RU2673818C2 - Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента - Google Patents

Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента Download PDF

Info

Publication number
RU2673818C2
RU2673818C2 RU2015124694A RU2015124694A RU2673818C2 RU 2673818 C2 RU2673818 C2 RU 2673818C2 RU 2015124694 A RU2015124694 A RU 2015124694A RU 2015124694 A RU2015124694 A RU 2015124694A RU 2673818 C2 RU2673818 C2 RU 2673818C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
acid
soluble
ingredient
active ingredient
Prior art date
Application number
RU2015124694A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015124694A (ru
Inventor
Альберт У. БЖЕЧКО
Р. Гэри ХОЛЛЕНБЕК
Original Assignee
Экьюра Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Экьюра Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Экьюра Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2015124694A publication Critical patent/RU2015124694A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2673818C2 publication Critical patent/RU2673818C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, препятствующей злоупотреблению фармацевтически активным ингредиентом, включающая фармацевтически активный ингредиент, растворимый в кислоте ингредиент и буферизирующий агент (варианты). Вышеописанная композиция позволяет уменьшить злоупотребление и минимизировать возможность развития физической или психологической зависимости. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл., 4 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США No.: 61/731901, поданной 30 ноября, озаглавленной "Способы и композиции для саморегулируемого высвобождения активного фармацевтического ингредиента", которая полностью включена в виде ссылки в настоящее описание.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Класс лекарственных средств, проявляющих опиум- или морфиноподобные свойства, называют опиоидами или опиоидными агонистами. Как агонисты определенные лекарственные средства характеризуются как взаимодействующие со стереоспецифическими и насыщаемыми сайтами связывания в головном мозге и других тканях и органах тела. Эндогенные опиоидоподобные пептиды присутствуют в областях центральной нервной системы, которые, вероятно, связаны с ощущением боли; движением, настроением и поведением; и регуляцией нейроэндокринных функций. Глубоко изучены три классических типа опиоидных рецепторов, мю (μ), дельта (δ) и каппа (κ). Каждый из указанных рецепторов обладает уникальным анатомическим распределением в головном мозге, спинном мозге и на периферии. Большинство клинически используемых опиоидов являются относительно селективными к μ рецепторам, отражая их сходство с морфином. Однако лекарственные средства, содержащие опиоиды, которые являются относительно селективными в отношении определенных подтипов рецепторов, в стандартных терапевтических дозах часто взаимодействуют с множеством подтипов рецепторов при введении в достаточно высоких дозах, приводя к возможным изменениям их фармакологического эффекта. Наиболее часто это наблюдается, когда дозы опиоидов повышают для преодоления устойчивости.
Потенциал развития резистентности, физической и/или психологической зависимости (т.е. зависимости) при повторном использовании опиоидов является характерной чертой большинства лекарственных средств, содержащих опиоидные анальгетики. Вероятность развития зависимости является одной из основных проблем применения опиоидов для лечения боли. Другой основной проблемой, связанной с применением опиоидов, является забор таких лекарственных средств от пациента с установленной болью для других лиц (непациентов) для развлекательных целей.
Злоупотребляющие лекарственными средствами и/или наркоманы обычно берут твердые лекарственные формы, предназначенные для перорального введения, содержащие один или более опиоидных анальгетиков, и разрушают, раскалывают, измельчают, разжевывают, растворяют и/или нагревают, экстрагируют или иным образом изменяют или повреждают лекарственную форму, так чтобы значительная часть или даже все количество активного лекарственного средства стало доступным для введения посредством 1) инъекции, 2) ингаляции и/или 3) перорального потребления в количествах, превосходящих обычные терапевтические дозы для таких лекарственных средств.
Существуют три основных варианта поведения, приводящих к злоупотреблению опиоидами. Первый включает лиц, чье употребление опиоидов началось в контексте утвержденного медицинского лечения и которые получают свои исходные запасы лекарственных средств в результате назначений соответствующим образом лицензированных работников здравоохранения. В результате незаметного процесса такие лица могут в конечном счете начать искать назначения запасов лекарственных средств, существенно превосходящих их утвержденные медицинские потребности, от нескольких поставщиков медицинских услуг и/или из противозаконных источников, отличающихся от иных легальных каналов распределения лекарственных средств. Второй вариант злоупотребления начинается с экспериментального или "развлекательного" потребления лекарственных средств лицами, ищущими "кайф", при отсутствии утвержденных медицинских показаний к применению пациентом лекарственных средств, подверженных злоупотреблению. Третий вариант злоупотребления включает потребителей, которые начинают одним или другим из предшествующих путей и в конечном счете переходят на пероральное введение лекарственных средств, получаемых из организованных и утвержденных программ лечения зависимости.
Существуют различные пути введения, которые наркоман может обычно использовать для злоупотребления лекарственными композициями, содержащими опиоид. Наиболее частые методы включают 1) парентеральный (например, внутривенная инъекция), 2) интраназальный (например, вдыхание), и 3) повторное пероральное потребление избыточных количеств, например, перорально вводимых таблеток или капсул. Один вид злоупотребления пероральными твердыми лекарственными формами включает экстракцию опиоидного компонента из лекарственной формы путем исходного смешивания лекарственной формы с подходящим растворителем (например, водой), и затем последующей экстракции опиоидного компонента из смеси для использования раствора, подходящего для внутривенной инъекции опиоида для достижения "кайфа".
Осуществляли попытки уменьшить возможность злоупотребления перорально вводимыми лекарственными средствами. Такие попытки обычно были направлены на включение пероральной лекарственной формы антагониста, который не является перорально активным, но который существенно блокирует эффект лекарственного средства, если кто-то пытается растворить лекарственное средство и ввести его парентерально.
Несмотря на все попытки, неправильное применение и злоупотребление фармацевтическими продуктами продолжает увеличиваться. Ясно, что существует нарастающая необходимость в новых и эффективных методах и композициях для сдерживания злоупотребления фармацевтическими продуктами (например, перорально вводимыми фармацевтическими продуктами), включая без ограничения композиции немедленного высвобождения, длительного или продленного высвобождения и отложенного высвобождения для лекарственных средств, подверженных злоупотреблению. В частности, такие методы и композиции будут полезными в отношении опиоидных анальгетиков для пациентов, ищущих лекарственную терапию, которая уменьшает злоупотребление и минимизирует или уменьшает возможность развития физической или психологической зависимости.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции, препятствующие злоупотреблению, включают фармацевтически активный ингредиент; растворимый в кислоте ингредиент; и буферный ингредиент. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте ингредиент и буферный ингредиент замедляют высвобождение фармацевтически активного ингредиента, когда композицию потребляют в избытке от предназначенной дозировки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически активный ингредиент представляет собой лекарственное средство, которое может вызвать зависимость. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически активным ингредиентом является лекарственное средство, имеющее узкий терапевтический индекс.
В некоторых вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте ингредиент может включать карбонат кальция, катионный сополимер или их комбинации. В определенных вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте ингредиент включает катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата. Растворимый в кислоте ингредиент может присутствовать в количестве от около 1 масс.% до около 40 масс.% фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически активный ингредиент содержится в матрице растворимого в кислоте ингредиента.
В определенных вариантах осуществления изобретения буферный ингредиент может включать карбонат кальция, бикарбонат натрия, оксид магния, трехосновный фосфат натрия или их комбинации. Буферный ингредиент может присутствовать в количестве от около 45 масс.% до около 95 масс.%.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Настоящее изобретение будет более понятно при изучении следующих чертежей, которые иллюстрируют определенные свойства настоящего изобретения, где:
На фиг. 1 показан эффект карбонатов кальция на pH среды для растворения в течение времени.
На фиг. 2 показан эффект среды для растворения на высвобождение активного ингредиента из гранул карбоната кальция.
На фиг. 3 показано высвобождение активного ингредиента из гранул катионного сополимера.
На фиг. 4 показаны вариации pH среды для растворения при добавлении многосоставных таблеток.
На фиг. 5 показано сравнение in vitro высвобождения активного ингредиента из одиночной или многосоставных вводимых таблеток.
Со ссылкой на чертежи характеристики, которые являются одинаковыми на чертежах, обозначены одинаковыми ссылочными номерами.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению созданы для блокады или пресечения эффектов, вызванных преднамеренным или непреднамеренным избыточным употреблением лекарственных продуктов. В условиях нормального введения композиции по изобретению могут допускать полную и/или биоэквивалентную пероральную доставку желаемой дозы лекарственного средства. Однако при употреблении избытка доз или намеренно или ненамеренно, композиции по изобретению могут работать или замедляя или блокируя высвобождение и последующую абсорбцию избыточных доз. Следовательно, в случае намеренной передозировки, когда наркозависимый потребляет избыточные дозы употребляемого лекарственного средства, чтобы испытать эйфорический эффект, эффект будет существенно меньше для композиций по изобретению по сравнению с дозами, которые легко высвобождают избыток лекарственного средства, которым злоупотребляют. Таким образом, композиция по изобретению может предупреждать злоупотребление композициями по изобретению с целью достижения эйфорического эффекта. Однако пациент, который использует изобретение, как назначено, получит желаемое терапевтическое лечение.
В общем, и как описано более подробно в настоящем описании фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть созданы с одним или более компонентами для регуляции высвобождения и/или абсорбции активного фармацевтического ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция может быть получена с возможностью регуляции pH и/или с характеристиками рН-зависимой растворимости. Способность модификации рН может влиять на высвобождение и/или абсорбцию активного ингредиента путем модификации pH желудочного окружения в зависимости от того, принимают ли фармацевтическую композицию в соответствующих дозах или в избытке. Способность модификации рН может быть обеспечена путем включения одного или более буферных и/или антацидных ингредиентов в фармацевтическую композицию. Способность pH зависимой растворимости может влиять на растворение и/или абсорбцию активного ингредиента, содержа или высвобождая активный фармацевтический ингредиент в зависимости от рН желудочного окружения. Характеристика pH зависимой растворимости может быть обеспечена путем включения одного или более растворимых в кислоте ингредиентов в фармацевтическую композицию.
Компоненты
Активные фармацевтические ингредиенты
Любое лекарственное средство, терапевтически приемлемая соль лекарственного средства, производное лекарственного средства, аналог лекарственного средства, гомолог или полиморф лекарственного средства могут быть использованы в настоящем изобретении. Подходящие лекарственные средства для применения в настоящем изобретении могут быть обнаружены в Physician's Desk Reference, 59th Edition, содержание которого таким образом включено в виде ссылки. В одном варианте осуществления изобретения лекарственным средством является лекарственное средство, вводимое перорально.
В определенных вариантах осуществления изобретения используют лекарственные средства, подверженные злоупотреблению. Лекарственные средства, подверженные злоупотреблению, включают психоактивные лекарственные средства и анальгетики, включая, без ограничения, опиоиды, опиаты, стимуляторы, транквилизаторы, седативные, анксиолитики, наркотики и лекарственные средства, которые могут вызывать психологическую и/или физическую зависимость. В одном варианте осуществления изобретения лекарственное средство для применения в настоящем изобретении может включать амфетамины, амфетаминоподобные соединения, бензодиазепины и метилфенидат или их комбинации. В другом варианте осуществления настоящее изобретение может включать любой из выделенных изомеров лекарственных средств, описанных в настоящем описании, и/или их соли.
Лекарственным средством для применения в настоящем изобретении, подверженным злоупотреблению, может быть одно или более из следующего: алфетанил, амфетамины, бупренорфин, бутторфанол, карфентанил, кодеин, дезоцин, диацетилморфин, дигидрокодеин, дигидроморфин, дифеноксилат, дипренорфин, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, β-гидрокси-3-метилфентанил, лево-α-ацетилметадол, леворфанол, лофентанил, меперидин, метадон, метилфенидат, морфин, налбуфин, налмефен, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин, и трамодол, их соли, производные, аналоги, гомологи, полиморфы и смеси любого из вышеперечисленного.
В другом варианте осуществления изобретения лекарственное средство для применения с настоящим изобретением, подверженное злоупотреблению, включает одно или более из следующего: декстрометорфан (3-метокси-17-метил-9a,13a,14a-морфина гидробромида моногидрат), N-{1-[2-(4-этил-5-оксо-2-тетразолин-1-ил)этил]-4-метоксиметил-4-пиперидил}пропионанилид (алфетанил), 5,5-диаллилбарбитуровая кислота (аллобарбитал), аллилпродин, альфа-продин, 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин (алпразолам), 2-диэтиламинопропиофенон (амфепрамон), (±)-α-метилфенетиламин (амфетамин), 2-(α-метилфенетиламино)-2-фенилацетонитрил (амфетаминил), 5-этил-5-изопентилбарбитуровая кислота (амобарбитал), анилеридин, апокодеин, 5,5-диэтилбарбитуровая кислота (барбитал), бензилморфин, безитрамин, 7-бром-5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)он (бромазепам), 2-бром-4-(2-хлорфенил)-9-метил-6H-тиено[3,2-f[1,2,4]-триазоло[4,3-a][1,4]диазепин (бротизолам), 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-7α[(S)-1-гидрокси- 1,2,2-триметилпропил]-6-метокси-6,14-эндо-этаноморфинан-3-ол (бупренорфин), 5-бутил-5-этилбарбитуровая кислота (бутобарбитал), буторфанол, (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-3-ил)диметилкарбамат (камазепам), (1S,25)-2-амино-1-фенил-1-пропанол (катин/D-норпсевдоэфедрин), 7-хлор-N-метил-5-фенил-3H-1,4-бензодиазепин-2-иламин-4 оксид (хлордиазепоксид), 7-хлор-1-метил-5-фенил-1H-1,5-бензодиазепин-2,4(3H,5H)-дион (клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (клоназепам), клонитазен, 7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-карбоновая кислота (клоразепат), 5-(2-хлорфенил)-7-этил-1-метил-1H-тиено[2,3-e][1,4]-диазепин-2(3H)-он (клотиазепам), 10-хлор-11b-(2-хлорфенил)-2,3,7,11b-тетрагидрооксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6(5H)-он (клоксазолам), (-)-метил-[3β-бензоилокси-2β(1αН,5αH)-тропан карбоксилат (кокаин), 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-7-морфинен-6α-ол (кодеин), 5-(1-циклогексенил)-5-этилбарбитуровая кислота (циклобарбитал), циклорфан, ципренорфин, 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (делоразепам), дезоморфин, декстроморамид, (+)-(1-бензил-3-диметиламино-2-метил-1-фенилпропил) пропионат (декстропропоксифен), дезоцин, диампромид, диаморфон, 7-хлор-1-метил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (диазепам), 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-6α-морфинанол (дигидрокодеин), 4,5α-эпокси-17-метил-3,6a-морфинандиол (дигидроморфин), дименоксадол, димефетамол [так - Tr.Ed.], диметил тиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, (6aR,10aR)-6,6,9-триметил-3-пентил-6a,7,8,10a-тетрагидро-6H-бензо[c]хромен-1-ол (дронабинол), эптазоцин, 8-хлор-6-фенил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин (эстазолам), этогептазин, этилметилтиамбутен, этил-[7-хлор-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-2-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-карбоксилат] (этил лофлазепат), 4,5α-эпокси-3-этокси-17-метил-7-морфинен-6α-ол (этилморфин), этонитразен, 4,5α-эпокси-7-(1-гидрокси-1-метилбутил)-6-метокси-17-метил-6,14-эндо-этеноморфинан-3-ол (эторфин), N-этил-3-фенил-8,9,10-тринорборнан-2-иламин (фенкамфамин), 7-[2-(α-метилфенетиламино)этил]теофиллин (фенетиллин), 3-(α-метилфенетиламино)пропионитрил (фенпропорекс), N-(1-фенетил-4-пиперидил)пропионанилид (фентанил), 7-хлор-5-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (флудиазепам), 5-(2-фторфенил)-1-метил-7-нитро-1H-1,4-бензодиазепин-2-(3H)-он (флунитразепам), 7-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил)-5-(2-фторфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (флуразепам), 7-хлор-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (галазепам), 10-бром-11b-(2-фторфенил)-2,3,7,11b-тетрагидро[1,3]оксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6(5H)-он (галоксазолам), героин, 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-6-морфинанон (гидрокодон), 4,5α-эпокси-3-гидрокси-17-метил-6-морфинанон (гидроморфон), гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, 11-хлор-8,12b-дигидро-2,8-диметил-12b-фенил-4H-[1,3]оксазино[3,2-d][1,4]бензодиазепин-4,7(6H)-дион (кетазолам), 1-[4-(3-гидроксифенил)-1-метил-4-пиперидил]-1-пропанон (кетобемидон), (3S,6S)-6-диметиламино-4,4-дифенилгептан-3-илацетат (левацетилметадол (LAAM)), (-)-6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (левометадон), (-)-17-метил-3-морфинанол (леворфанол), левофенацил морфан, лофентанил, 6-(2-хлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинилметилен)-8-нитро-2Н-имидазо[1,2a][1,4]бензодиазепин-1(4H)-он (лорпразолам), 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (лоразепам), 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-1-метил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (лорметазепам), 5-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-3H-имидазо[2,1-α]изоиндол-5-ол (мазиндол), 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин (медазепам), N-(3-хлорпропил)-α-метилфенетиламин (мефенорекс), меперидин, 2-метил-2-пропил триметилена дикарбамат (мепробамат), мептазинол, метазоцин, метилморфин, N,α-диметилфенетиламин (метамфетамин), (±)-6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (метадон), 2-метил-3-o-толил-4(3H)-хиназолинон (метаквалон), метил-[2-фенил-2-(2-пиперидил)ацетат](метилфенидат), 5-этил-1-метил-5-фенил барбитуровая кислота (метилфенобарбитал), 3,3-диэтил-5-метил-2,4-пиперидиндион (метиприлон), метопон, 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-имидазо[1,5-α][1,4]бензодиазепин (мидазолам), 2-(бензгидрилсульфурил)ацетамид (модафинил), 4,5α-эпокси-17-метил-7-морфинен-3,6α-диол (морфин), мирофин, (±)-транс-3-(1,1-диметилгептил)-7,8,10,10α-тетрагидро-1-гидрокси-6,6-диметил-6H-дибензо[b,d]пиран-9(6αH)-он (набилон), налбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, 1-метил-7-нитро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (ниметазепам), 7-нитро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (нитразепам), 7-хлор-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-(3H)-он (нордазепам), норлевотанол, 6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гексанон (нонметадон), норморфин, норпипанон, коагулированный сок растений, принадлежащих к виду Papaver somniferum (опиум), 7-хлор-3-гидрокси-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-(3H)-он (оксазепам), (цис-транс)-10-хлор-2,3,7,11b-тетрагидро-2-метил-11b-фенилоксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6-(5H)-он (оксазолам), 4,5α-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-метил-6-морфинанон (оксикодон), оксиморфон, растения и части растений, принадлежащих к виду Papaver somniferum (включая подвид setigerum) (Papaver somniferum), пантопон, 2-имино-5-фенил-4-оксазолидинон (пемолин), 1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-3-(3-метил-2-бутенил)-2,6-метано-3-бензазоцин-8-ол (пентазоцин), 5-этил-5-(1-метилбутил) барбитуровая кислота (пентобарбитал), этил-(1-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат) (петидин), фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолкодеин, 3-метил-2-фенил морфолин (фенметразин), 5-этил-5-фенил барбитуровая кислота (фенобарбитал), α,α-диметилфенетиламин (фентермин), 7-хлор-5-фенил-1-(2-пропинил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (пиназепам), α-(2-пиперидил)бензгидриловый спирт (пипрадол), 1'-(3-циано-3,3-дифенилпропил)[1,4'-бипиперидин]-4'-карбоксамид (пиритрамид), 7-хлор-1-(циклопропилметил)-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (празепам), профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил) пропионамид, метил-{3-[4-метоксикарбонил-4-(N-фенилпропанамидо)пиперидино]пропраноат} (ремифентанил), 5-втор-бутил-5-этилбарбитуровая кислота (втор-бутабарбитал), 5-аллил-5-(1-метилбутил)барбитуровая кислота (секобарбитал), N-{4-метоксиметил-1-[2-(2-тиенил)этил]-4-пиперидил}пропионанилид (суфентанил), 7-хлор-2-гидроксиметил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-(3H)-он (темазепам), 7-хлор-5-(1-циклогексенил)-1-метил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (тетразепам), этил-(2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексан-1-карбоксилат) (тилидин (цис и транс)), трамадол, 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]1,4]бензодиазепин (триазолам), 5-(1-метилбутил)-5-винилбарбитуровая кислота (винилбитал), (1R*,2R*)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-[диметиламино)метил-4-(п-фторбензилокси)-1-(m-метоксифенил)циклогексанол, каждый необязательно в форме соответствующих стереоизомерных соединений, а также соответствующих производных, особенно сложных или простых эфиров, и все физиологически совместимые соединения, особенно соли и сольваты.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает один или более опиоидов, таких как гидрокодон, гидроморфон, морфин и оксикодон и/или их соли, а также терапевтически активный ингредиент. Обычно при преобразовании в подходящую лекарственную форму, как описано более подробно ниже, лекарственное средство может присутствовать в таких лекарственных формах в обычно назначаемых количествах, обычно от около 0,5 до около 25 процентов сухой массы, на основании общей массы композиции.
В отношении анальгетиков в стандартной лекарственной форме такие лекарственные средства могут присутствовать в фармацевтически приемлемом количестве; стандартные дозировки таких лекарственных средств обычно известны в области техники и описаны, например, в United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 36-NF 31). Rockville, MD: United States Pharmacopeia Convention; 2013, которая включена в виде ссылки полностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие лекарственные средства могут присутствовать в количестве около 5, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 или 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство может присутствовать в количестве от около 500 мг до около 5 до около 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственная форма содержит соответствующее количество лекарственного средства для обеспечения терапевтического эффекта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически активный ингредиент может включать лекарственное средство, имеющее узкий терапевтический индекс. Лекарственные средства, имеющие узкий терапевтический индекс, могут включать, без ограничения, аминофиллин, карбамазепин, клиндамицин, клонидин, дигоксин, дизопирамид, дифиллин, ксантидин, изоэтарина мезилат, изопротеренол, левотироксин, карбонат лития, метапротеренол, миноксидил, окситрифиллин, фенитоин, пазозин, примидон, прокаинамид, хинидина глюконат, теофиллин, вальпроевая кислота, вальпроат натрия и варфарин натрия и подобные. В отношении лекарственных средств, имеющих узкую терапевтическую дозу в стандартной лекарственной форме, такие лекарственные средства могут присутствовать в фармацевтически приемлемом количестве; стандартные дозы таких лекарственных средств обычно известны в области техники и описаны, например, в United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 36-NF 31). Rockville, MD: United States Pharmacopeia Convention; 2013, которая включена в настоящее описание в виде ссылки полностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие лекарственные средства могут присутствовать в количестве около 0,025, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7,5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, и 250 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство может присутствовать в количестве от около 0,01 до около 1000 мг или от около 0,05 до около 500 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственная форма содержит соответствующее количество лекарственного средства для обеспечения терапевтического эффекта.
Компонент, растворимый в кислых растворах
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают один или более компонентов, которые являются растворимыми в кислых растворах. Кислыми растворами могут расцениваться таковые, имеющие pH от около 1 до около 4. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте компонент является менее растворимым в немного кислых, нейтральных и/или основных растворах, т.е. таковых, имеющих pH более чем около 4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте компонент включают в фармацевтическую композицию в форме матрицы частиц с активным фармацевтическим ингредиентом. Растворимый в кислоте ингредиент может быть включен в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для образования матрицы. В некоторых вариантах осуществления изобретения активный ингредиент секвестрируют с растворимым в кислоте компонентом. Растворимый в кислоте компонент влияет на высвобождение активного фармацевтического ингредиента в зависимости от pH окружения, которое повышают или поддерживают при помощи буферного и/или антацидного ингредиента, как функцию количества потребляемой фармацевтической композиции: когда фармацевтическую композицию потребляют в соответствующей дозировке, ингредиент буфер pH присутствует в количестве, недостаточном для изменения или существенного повышения pH желудочно-кишечного тракта, и растворимый в кислоте ингредиент растворяется и высвобождает активный фармацевтический ингредиент; когда фармацевтический компонент потребляют в избыточном количестве ингредиент буфер pH присутствует в количестве, повышающем рН желудочно-кишечного тракта, таким образом предотвращая растворение растворимого в кислоте ингредиента и высвобождение активного фармацевтического ингредиента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте компонент включают в фармацевтическую композицию в количестве от около 1 масс.% до около 50 масс.%; от около 1 масс.% до около 48 масс.%; от около 1 масс.% до около 46 масс.%; от около 1 масс.% до около 44 масс.%; от около 1 масс.% до около 42 масс.%; от около 1 масс.% до около 40 масс.%; от около 2 масс.% до около 38 масс.%; от около 4 масс.% до около 36 масс.%; от около 6 масс.% до около 34 масс.%; от около 8 масс.% до около 32 масс.%; от около 10 масс.% до около 30 масс.%; от около 12 масс.% до около 28 масс.%; от около 14 масс.% до около 26 масс.%; от около 16 масс.% до около 24 масс.%; от около 18 масс.% до около 22 масс.%; от около 1 масс.% до около 2 масс.%; от около 4 масс.%; от около 6 масс.% до около 8 масс.%; около 10 масс.%; около 12 масс.%; около 14 масс.%; около 16 масс.%; около 18 масс.%; около 20 масс.%; около 22 масс.%; около 24 масс.%; около 26 масс.%; около 28 масс.%; около 30 масс.%; около 32 масс.%; около 34 масс.%; около 36 масс.%; около 38 масс.%; около 40 масс.%; около 42 масс.%; около 44 масс.%; около 46 масс.%; около 48 масс.%; или около 50 масс.%.
Примеры подходящих растворимых в кислоте компонентов включают карбонат кальция, хитозан, катионные сополимеры диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилат и метилметакрилат, такие как, например, Eudragit® E PO Eudragit® E100 и Eudragit® E 12.5, двух и трехосновный фосфат кальция и гидроксид магния.
Буферы и/или антацидные ингредиенты
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают один или более буферов и/или антацидных ингредиентов. Такой ингредиент может приводить к повышению рН желудка, если фармацевтическую композицию потребляют в адекватных количествах. В некоторых вариантах осуществления изобретения такой ингредиент может приводить к быстрому и постоянному повышению рН желудка более чем около 4, когда фармацевтическую композицию потребляют в адекватных количествах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения буфер и/или антацидный ингредиент может быть включен в количестве, не влияющим на рН желудка, когда фармацевтическую композицию потребляют в соответствующих терапевтических количествах, но так, что рН желудка может быть повышен, когда фармацевтическую композицию потребляют в избыточных количествах. В некоторых вариантах осуществления изобретения буфер и/или антацидный ингредиент включают в фармацевтическую композицию в количестве от около 45 масс.% до около 95 масс.%; от около 50 масс.% до около 90 масс.%; от около 55 масс.% до около 85 масс.%; от около 60 масс.% до около 80 масс.%; от около 65 масс.% до около 75 масс.%; около 45 масс.%; около 50 масс.%; около 55 масс.%; около 60 масс.%; около 65 масс.%; около 70 масс.%; около 75 масс.%; около 80 масс.%; около 85 масс.%; около 90 масс.%; или около 95 масс.%.
Примеры подходящих буферов и/или антацидных ингредиентов включают, без ограничения гидроксид алюминия, алюминат висмута, карбонат висмута, субкарбонат висмута, субгаллат висмута, субнитрат висмута, карбонат кальция, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, аминоацетат дигидроксиалюминия, дигидроксиалюмокарбонат натрия, глицин, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, тартрат натрия калия, трехосновный фосфат натрия и фосфат трикальция.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один ингредиент может действовать и как растворимый в кислоте ингредиент, и как буфер и/или антацидный ингредиент. Примеры таких подходящих ингредиентов включают карбонат кальция, двух и трехосновный фосфат кальция и гидроксид магния.
Дополнительные ингредиенты
Настоящее изобретение также может необязательно включать другие ингредиенты для улучшения производства лекарственной формы из фармацевтической композиции по настоящему изобретению и/или изменения профиля высвобождения лекарственной формы, включающей фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают один или более фармацевтически приемлемых наполнителей/разбавителей. В одном варианте осуществления изобретения, Avicel PH (макрокристаллическая целлюлоза) представляет собой наполнитель, используемый в композиции. Avicel PH может иметь средний размер частиц, варьирующийся от около 20 до около 200 мкм, предпочтительно около 100 мкм. Плотность варьируется от 1,512-1,668 г/см3. Avicel PH должна иметь молекулярную массу около 36000. Эффективность Avicel PH является оптимальной, когда она присутствует в количестве от около 10 до 65 процентов по массе на основе твердого вещества композиции. Типичные наполнители могут присутствовать в количествах от 10 до 65 процентов по массе на основании сухой массы всей композиции. Другие ингредиенты могут включать сахара и/или полиолы. Лактоза, имеющая размер частиц от около 20 до около 400 микрон и плотность от около 0,3 до около 0,9 г/мл также может быть включена.
В некоторых вариантах осуществления изобретения наполнители, которые могут присутствовать в количестве от около 10 до 65 процентов по массе на основании сухого веса, также действуют как вяжущие вещества в том, что они не только оказывают когезивные свойства на материал в композиции, но также могут увеличивать объемную массу непосредственно прессуемой композиции (как описано ниже) для достижения приемлемой массы композиции для прямого прессования. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительные наполнители не должны обеспечивать тот же уровень когезивных свойств, как выбранные вяжущие вещества, но могут быть способны влиять на текучесть композиции или профиль растворения образующихся таблеток.
В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение может включать одно или более фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих веществ. Такие дезинтегрирующие вещества известны специалисту в области техники. В настоящем изобретении дезинтегрирующие вещества могут включать, без ограничения, гликолат крахмала натрия (Explotab®), имеющий размер частиц около 104 микрон и плотность около 0,756 г/мл, крахмал (например, Starch 21), имеющий размер частиц от около 2 до около 32 микрон и плотность около 0,462 г/мл, Crospovidone® имеющий размер частиц около 400 микрон и плотность около 1,22 г/мл, и кроскармеллозу натрия (Ac-Di-Sol) имеющую размер частиц от около 37 до около 73,7 микрон и плотность около 0,529 г/мл. Выбираемое дезинтегрирующее вещество должно влиять на прессуемость, текучесть и гомогенность композиции. Кроме того, дезинтегрирующее вещество может минимизировать сегрегацию и обеспечивать профиль немедленного высвобождения композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения дезинтегрирующее вещество(а) присутствует в количестве от около 2 до около 25 процентов по массе на основании твердого вещества непосредственно прессуемой композиции. Более того антациды, добавляемые к композициям, могут способствовать разрушению таблетки, когда таблетку вводят в окружение с низким рН в результате шипучести антацидного ингредиента, таким образом потенциально снижая требования в дополнительных дезинтегрирующих веществах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение может включать один или более фармацевтически приемлемых глидантов, включая, без ограничения коллоидный диоксид кремния. В одном варианте осуществления изобретения коллоидный диоксид кремния (Cab-O-Sil®), имеющий плотность от около 0,029 до около 0,040 г/мл, может быть использован для улучшения характеристик текучести композиции. Такие глиданты могут быть обеспечены в количестве от около 0,1 до около 1 процента по массе композиции на основании твердого вещества. Однако на основании настоящего изобретения понимают, что тогда как коллоидный диоксид кремния является одним определенным глидантом, другие глиданты, имеющие сходные свойства, которые известны или которые надо разрабатывать, могут быть использованы с условием, что они совместимы с другими вспомогательными веществами и активным ингредиентом в композиции и которые достоверно не влияют на текучесть, гомогенность и прессуемость композиции.
В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение может включать одно или более фармацевтически приемлемых смазывающих веществ, включая, без ограничения стеарат магния. В одном варианте осуществления изобретения стеарат магния имеет размер частиц от около 450 до около 550 микрон и плотность от около 1,00 до около 1,80 г/мл. В одном варианте осуществления изобретения стеарат магния может участвовать в уменьшении трения между стенкой матрицы и фармацевтической композицией по настоящему изобретению во время прессования и может облегчать извлечение таблеток, таким образом облегчая обработку. В некоторых вариантах осуществления изобретения смазывающее вещество противодействует адгезии к форме и штампам и/или способствует току порошка в воронку и/или штамп. В одном варианте осуществления настоящего изобретения стеарат магния, имеющий размер частиц от около 5 до около 50 микрон и плотность от около 0,1 до около 1,1 г/мл, используют в фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления изобретения смазывающее вещество должно составлять от около 0,1 до около 2 процентов по массе композиции на основании твердого вещества. Подходящие смазывающие вещества являются стабильными и не полимеризуются в композиции при смешивании. Другие смазывающие вещества, известные в области техники или разрабатываемые, которые проявляют приемлемые или сравнимые свойства, включают стеариновую кислоту, гидрогенизированные масла, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли и Lubritab®.
В определенных вариантах осуществления изобретения наиболее важными критериями выбора вспомогательных веществ являются таковые, что вспомогательные вещества должны достигать достаточной однородности содержимого и высвобождения активного ингредиента, как желательно. Вспомогательные вещества, имея превосходные вяжущие свойства и гомогенность, а также хорошую прессуемость, связность и текучесть в измельченной форме, минимизируют разделение порошков в воронке во время прессования.
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением лекарственного средства
Как описано в настоящем описании, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть рецептированы для замедления или блокады высвобождения и последующей абсорбции избыточных доз активного фармацевтического ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция может быть создана со способностью модификации pH и/или способностью рН зависимой растворимости. Способность модификации рН может влиять на высвобождение и/или абсорбцию активного ингредиента путем модификации pH желудочного окружения на основании того, принимают ли фармацевтическую композицию в соответствующей дозировке или в избытке. Способность модификации pH может быть обеспечена путем включения одного или более буферов и/или антацидных ингредиентов в фармацевтической композиции. Способность pH-зависимой растворимости может влиять на высвобождение и/или абсорбцию активного ингредиента путем включения или высвобождения активного фармацевтического ингредиента в зависимости от pH желудочно-кишечного окружения. Способность pH зависимой растворимости может быть обеспечена путем включения одного или более pH растворимых ингредиентов в фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция может быть рецептирована так, что когда композицию принимают в соответствующих количествах, способность модификации pH оказывает минимальное влияние (т.е. pH желудочного окружения существенно не меняется или поддерживается на желаемом уровне) и способность pH зависимой растворимости оказывает минимальный эффект (т.е. высвобождается активный фармацевтический ингредиент), таким образом допуская высвобождение и/или абсорбцию активного ингредиента. Однако, когда фармацевтическую композицию потребляют в избытке, в некоторых вариантах осуществления изобретения композицию рецептируют так, что способность модификации pH оказывает минимальное влияние (т.е. pH желудочного окружения повышается) и способность pH зависимой растворимости оказывает минимальное влияние (т.е. растворимый в кислоте ингредиент не является растворимым и, следовательно, не растворяется), таким образом мешая высвобождению и/или абсорбции активного ингредиента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция может быть получена путем тщательного перемешивания активного фармацевтического ингредиента с растворимым в кислоте ингредиентом(ами) посредством любого подходящего процесса (т.е. сухого или влажного гранулирования, экструзии расплава и др.), так что матрица частиц образуется в форме аэрозоля. Высвобождение лекарственного средства из такой матрицы затем может регулироваться непосредственным рН окружением, окружающим матрицу, когда фармацевтическую композицию потребляют. В окружении с низким pH (т.е. pH 1-4) матрица растворяется и быстро высвобождает лекарственное средство; однако, в окружении с более высоким рН (т.е. pH>4) матрица, вероятно, является нерастворимой и высвобождение лекарственного средства откладывается и потенциально неполное, таким образом уменьшая уровень абсорбированного лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления изобретения для стандартной лекарственной формы требуемое количество лекарственной растворимой в кислоте матрицы дополнительно смешивали с буферным и/или антацидными ингредиентами(ом) в количестве, достаточном, чтобы при потреблении разовой дозы буфер и/или антацидные ингредиент(ы) нейтрализовали рН желудка до значения, при котором рН желудка остается в диапазоне между pH 1-4. Смесь лекарственной растворимой в кислоте матрицы/антацида/буфера может быть преобразована в пероральную твердую лекарственную форму, такую как таблетка или капсула, но без ограничения указанными лекарственными формами.
В результате может быть рецептирована фармацевтическая композиция, имеющая способность модификации pH и способность рН зависимой растворимости, так что в условиях нормального введения (т.е. одна или две таблетки), когда потребляют разовую дозу, буфер/антацидный ингредиент(ы) нейтрализуют часть кислоты желудка, однако, кислотность желудка остается в диапазоне между pH 1-4. В указанных условиях растворимая в кислоте лекарственная матрица является растворимой в кислом окружении желудка и лекарственное средство может быстро высвобождаться в желудке и абсорбироваться в кровоток.
В условиях, когда потребляют избыточные дозы, намеренно или ненамеренно (т.е. три таблетки или более), количество буферов и/или антацидного ингредиента(ов) при избыточном потреблении может быть достаточным, чтобы вызвать быстрое и стойкое повышение pH желудка (> pH 4). Следовательно, лекарственная матрица, растворимая в кислоте, может быть менее растворимой в более высоком рН окружении желудка и высвобождение лекарственного средства из матрицы может быть подавлено. В некоторых вариантах осуществления изобретения подавление лекарственного средства из растворимой в кислоте матрицы дополнительно осуществляется транзитом по желудочно-кишечному тракту, который может переносить частицы растворимой в кислоте матрицы в кишечник и нижние отделы желудочно-кишечного тракта, которые имеют биологически регулируемое высокое рН окружение (т.е. pH 5,5-8). Общее подавление высвобождения лекарственного средства при избыточном потреблении приводит к фармакокинетическому профилю с увеличением Tmax и снижением Cmax при сравнении с равной пероральной дозой, которая высвобождает лекарственное средство в нормальном рН желудка (т.е. pH 1-4).
Подходящие композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению включают, без ограничения порошки, каплеты, пилюли, суппозитории, гели, мягкие желатиновые капсулы, капсулы и прессуемые таблетки, производимые из фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Лекарственные формы могут иметь любую форму, включая правильную и неправильную форму в зависимости от необходимости специалиста.
Прессуемые таблетки, включающие фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть непосредственно прессованными таблетками или опосредованно прессованными таблетками. В одном варианте осуществления изобретения лекарственная форма по настоящему изобретению может быть получена путем влажного гранулирования и сухого гранулирования (например, комкования или роллерного прессования). Способ получения и тип вспомогательных веществ выбирают для получения таблетированной композиции с желаемыми физическими характеристиками, которые допускают быстрое прессование таблеток. После прессования таблетки должны иметь ряд дополнительных характеристик, таких как внешний вид, прочность, способность к дезинтеграции и приемлемый профиль растворимости.
Выбор наполнителей и других вспомогательных веществ обычно зависит от химических и физических свойств лекарственного средства, поведения смеси во время обработки и свойств конечных таблеток. Понимают, что регуляция таких параметров находится в рамках общих знаний специалиста в связанной области техники. Подходящие наполнители и вспомогательные вещества описаны более подробно выше.
Получение лекарственной формы по настоящему изобретению может включать прямое прессование и методы влажного и сухого гранулирования, включая комкование и роллерное прессование.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или более компонентов могут быть секвестрированы, как описано в публикации патентной заявки США No. 2012/0202839, которая включена в виде ссылки в настоящее описание полностью.
Настоящее изобретение может быть использовано для производства композиций с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением лекарственного средства. Композиции с контролируемым высвобождением могут включать лекарственные формы отложенного высвобождения, бимодального и тримодального высвобождения, продленного и непрерывного высвобождения.
Как используется в настоящем описании термин "около" понимают как обозначающий +10% контрольного значения. Например, "около 45%" понимают, как буквально означающее 40,5-49,5%.
Как используется в настоящем описании термин "биоэквивалентность" понимают как обозначающий одно или более из Cmax, Tmax, или площадь под кривой концентрации "AUC" лекарственного средства находится в диапазоне 75-120% того же показателя для контрольного лекарственного средства.
Определенные аспекты настоящего изобретения могут быть более понятны, как проиллюстрировано следующими примерами, которые представлены в качестве иллюстрации, а не ограничения.
Пример 1
Получали два сосуда для растворения: один сосуд содержал 25 мЭкв HCl и одну коммерчески доступную антацидную таблетку карбоната кальция (Turns®), и другой сосуд содержал 25 вЭкв HCl и пять антацидных таблеток карбоната кальция. pH в каждом сосуде мониторировали и результаты показаны на фиг. 1. Для одной таблетки таблетка полностью реагировала в течение около 30 минут, и растворение одной таблетки показало отсутствие изменений pH. Однако введение пяти таблеток приводило к относительно быстрому повышению в течение 10 минут до pH более чем 4,5 и через 90 минут в сосуде наблюдали значительное количество нерастворившегося твердого вещества. Следовательно, было показано, что карбонат кальция в небольшом количестве (500 мг) может полностью растворяться с небольшим эффектом на pH, но при избыточных количествах карбоната кальция возникает быстрое повышение pH окружения, при котором карбонат кальция проявляет низкую растворимость. Карбонат кальция показал свою способность модифицировать рН и рН зависимую растворимость.
Пример 2
Проблемой, касающейся саморегулирующейся лекарственной формы является установление регуляции (т.е. замедленное или неполное высвобождение) при повышенном pH, без влияния на желаемую быструю скорость высвобождения, свойственную таблеткам немедленного высвобождения, когда принимают разовую дозу. Карбонат кальция оценивали и в таблетках с непосредственно смешанной матрицей и сухих гранулированных таблеток, содержащих альпразолам, где гранулы содержали карбонат кальция для регуляции высвобождения лекарственного средства и карбонат кальция вне гранулы для воздействия на изменение pH. Оба подхода приводили к замедлению высвобождения альпразолама в одиночных таблетках при более высоком pH (приблизительно pH 6) по сравнению с низким рН (pH1), однако, в указанном случае разделение высвобождения не было таким высоким, как желательно (фиг. 2). Однако результаты демонстрируют, что гранулы могут быть использованы для регуляции высвобождения лекарственного средства в зависимости от окружения pH. Гранулы могут состоять из лекарственного средства вместе с функциональным компонентом, который ингибирует разложение или дезинтеграцию при повышенном pH, способствуя замедленному и/или неполному высвобождению лекарственного средства. Экстрагранулярная часть таблетки может преимущественно содержать средства, регулирующие рН, которые должны высвобождаться и быстро реагировать.
Пример 3
Eudragit® E PO (EPO) представляет собой катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата. Техническая литература показывает, что такой полимер является растворимым в кислоте, до pH 5; выше pH 5 он скорее набухает, чем растворяется. Получали сухие гранулы, содержащие 5% альпразолама в EPO полимере, и собирали фракции по размерам с ситом -16 и +20 (16/20) и ситом -20 и +30 (20/30). Проводили растворение фракций гранул по размерам и при низком pH (pH 1,5), когда EPO является растворимым, и при высоком pH (pH 6), когда EPO является менее растворимым. Результаты показаны на фиг. 3. При низком рН, вне зависимости от размера частиц, быстрое и полное высвобождение альпразолама развивалось в течение 15 минут. Однако при высоком рН высвобождение альпразолама было достоверно ниже и неполным для обеих размерных фракций, но слегка повышено для меньшей фракции. Необходимо отметить, что такая симуляция растворения представляет собой статическое pH состояние при потенциальных рН границах, если таблетку принимают, как назначено (pH 1) и в избытке (pH 6). В следующем примере изучали систему модификации рН, которая не влияет на рН при потреблении, как назначено, но быстро повышает рН при избыточном употреблении.
Пример 4
Последующие исследования применения карбоната кальция в качестве первичного средства, модифицирующего pH, приводили к относительно быстрому высвобождению альпразолама в течение 15 минут из гранул 5% альпразолама/EPO (60%). Хотя изменение pH до pH 5, ранее наблюдаемое для карбоната кальция в течение 10 минут (фиг. 1), может восприниматься быстрым, с условием, что высвобождение альпразолама также является быстрым и полным в течение 15 минут, карбонат кальция может не влиять на изменение рН достаточно быстро для гранул альпразолама/EPO. В более ранних экспериментах было показано, что бикарбонат натрия оказывает более быстрый рН эффект, повышая кислую среду от pH 1 до pH 6 в течение менее чем 2 минут. Следовательно, бикарбонат натрия добавляли к композиции прототипу преимущественно для регуляции быстрого повышения pH и карбонат кальция для более длительного контроля повышенного pH. Характерная композиция изобретения показана в таблице ниже:
Компонент Масс.% Масса (мг)
Альпразолам (5%) в Eudragit E PO (20/30) 3,195 20,00
Бикарбонат натрия 79,87 500,0
Карбонат кальция DC 15,97 100,0
Стеарат магния 0,958 6,0
Всего 100 626,0
Композицию прототип таблетировали и проводили динамический тест, при котором средства, модифицирующие pH, содержались в таблетках и динамически реагировали в среде 0,55 Н HCl (около pH 1,6). Дозы многосоставных таблеток с или без саморегуляции, а также разовую дозу с саморегуляцией тестировали и сравнивали. Отслеживали рН среды для растворения и высвобождения лекарственного средства. Как показано на фиг. 4, быстрое повышение рН в многосоставных таблетках-прототипах наблюдали с повышением до pH 6, развивающимся в течение менее чем двух минут. Следовательно, на быстрое повышение рН можно влиять средствами, модифицирующими рН, содержащимися в таблетке.
Более того, как показано на фиг. 5, одиночная таблетка высвобождает альпразолам в течение 15 минут, показывая, что на характеристики немедленного высвобождения одной таблетки не влияет встроенная саморегулирующаяся система. Однако многосоставные таблетки с саморегуляцией продемонстрировали высвобождение приблизительно одной дозы в течение 15 минут с отложенным высвобождением избытка альпразолама в течение приблизительно 2 часов. При сравнении, многосоставные таблетки без саморегуляции продемонстрировали, что полная доза альпразолама (приблизительно 9 мг) высвобождается в течение приблизительно 15 минут, тогда как только 20% альпразолама высвобождается из многосоставных таблеток с саморегуляцией в той же самой временной точке. Четко было показано, что прототип саморегулирующихся таблеток альпразолама высвобождает разовую дозу альпразолама, как предназначено, но многосоставные таблетки продемонстрировали задержку высвобождения избыточной дозы по сравнению с избыточными дозами без саморегуляции дозы.
Специалист в области техники понимает, что множество вариаций и/или модификаций могут быть осуществлены в изобретении, показанном в специфических вариантах осуществления изобретения, без отклонения от тенденции и рамок изобретения, как широко описано. Кроме того, все и каждая ссылки, цитированные выше, таким образом включены в виде ссылки, как полностью представлено в настоящем описании.

Claims (22)

1. Фармацевтическая композиция, препятствующая злоупотреблению фармацевтически активным ингредиентом, включающая:
a. фармацевтически активный ингредиент, выбранный из алфентанила, амфетамина, бурпренорфина, буторфанола, карфентанила, кодеина, дезоцина, диацетилморфина, дигидрокодеина, дигидроморфина, дифеноксилата, дипренорфина, эторфина, фентанила, гидрокодона, гидроморфона, β-гидрокси-3-метилфентанила, лево-α-ацетилметадола, леворфанола, лофентанила, меперидина, метадона, метилфенидата, морфина, налбуфина, налмефена, оксикодона, оксиморфона, пентазоцина, петидина, пропоксифена, ремифентанила, суфентанила, тилидина, и трамодола, и их солей;
b. растворимый в кислоте ингредиент, где растворимый в кислоте ингредиент содержит катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата и, где растворимый в кислоте ингредиент растворим в желудочной среде с рН от 1 до 4; и
c. буферизующий агент;
где, когда композицию потребляют в избытке от предназначенной дозировки, буферизующий агент присутствует в количестве, достаточном для повышения рН желудка до выше рН 4 и, где повышение рН желудка делает растворимый в кислоте ингредиент менее растворимым и замедляет высвобождение фармацевтически активного ингредиента.
2. Композиция по п. 1, где фармацевтически активный ингредиент включает лекарственное средство, подверженное злоупотреблению.
3. Композиция по п. 1, где фармацевтически активный ингредиент включает лекарственное средство с узким терапевтическим индексом.
4. Композиция по п. 1, где фармацевтически активный ингредиент содержится в матрице растворимого в кислоте ингредиента.
5. Композиция по п. 1, где растворимый в кислоте ингредиент присутствует в количестве от 1 мас.% до 40 мас.% фармацевтической композиции.
6. Композиция по п. 1, где буферизующий агент присутствует в количестве от 45 мас.% до 95 мас.%.
7. Композиция по п. 1, где буферизующий агент содержит один или более из карбоната кальция, бикарбоната натрия, оксида магния, трехосновного фосфата натрия или их комбинации.
8. Фармацевтическая композиция, препятствующая злоупотреблению фармацевтически активным ингредиентом, включающая:
a. фармацевтически активный ингредиент, выбранный из амфетаминов, амфетаминоподобных соединений, бензодиазепинов и метилфенидата;
b. растворимый в кислоте ингредиент, где растворимый в кислоте ингредиент содержит катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата и, где растворимый в кислоте ингредиент растворим в желудочной среде с рН от 1 до 4; и
c. буферизующий агент;
где, когда композицию потребляют в избытке от предназначенной дозировки, буферизующий агент присутствует в количестве, достаточном для повышения рН желудка до выше рН 4 и, где повышение рН желудка делает растворимый в кислоте ингредиент менее растворимым и замедляет высвобождение фармацевтически активного ингредиента.
9. Композиция по п. 8, где фармацевтически активный ингредиент включает бензодиазепин.
10. Композиция по п. 8, где фармацевтически активный ингредиент включает альпразолам.
11. Композиция по п. 8, где фармацевтически активный ингредиент содержится в матрице растворимого в кислоте ингредиента.
12. Композиция по п. 8, где растворимый в кислоте ингредиент присутствует в количестве от 1 мас.% до 40 мас.% фармацевтической композиции.
13. Композиция по п. 8, где буферизующий агент присутствует в количестве от 45 до 95 мас.%.
14. Композиция по п. 8, где буферизующий агент содержит один или несколько из карбоната кальция, бикарбоната натрия, оксида магния, трехосновного фосфата натрия или их комбинации.
RU2015124694A 2012-11-30 2013-11-27 Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента RU2673818C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261731901P 2012-11-30 2012-11-30
US61/731,901 2012-11-30
PCT/US2013/072249 WO2014085599A1 (en) 2012-11-30 2013-11-27 Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018141241A Division RU2018141241A (ru) 2012-11-30 2013-11-27 Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015124694A RU2015124694A (ru) 2017-01-10
RU2673818C2 true RU2673818C2 (ru) 2018-11-30

Family

ID=50826034

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018141241A RU2018141241A (ru) 2012-11-30 2013-11-27 Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
RU2015124694A RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2013-11-27 Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018141241A RU2018141241A (ru) 2012-11-30 2013-11-27 Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента

Country Status (11)

Country Link
US (8) US9101636B2 (ru)
EP (2) EP2925304B1 (ru)
JP (7) JP5922851B2 (ru)
CN (3) CN108743549A (ru)
AU (4) AU2013352162B2 (ru)
CA (1) CA2892908C (ru)
ES (1) ES2691982T3 (ru)
IL (1) IL238713A0 (ru)
MX (2) MX366159B (ru)
RU (2) RU2018141241A (ru)
WO (1) WO2014085599A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004084868A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Egalet A/S Morphine controlled release system
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
CA2751667C (en) 2009-02-06 2016-12-13 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
NZ597283A (en) 2009-06-24 2013-07-26 Egalet Ltd Controlled release formulations
MX366159B (es) * 2012-11-30 2019-07-01 Acura Pharmaceuticals Inc Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo.
EP2968178B1 (en) * 2013-03-15 2019-10-09 Inspirion Delivery Sciences LLC Pharmaceuticals comprising a ph-dependent component and ph-raising agent
WO2015120201A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
AU2015237723B2 (en) 2014-03-26 2018-04-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form
EP3151819B1 (en) 2014-06-09 2020-08-05 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for interfering with extraction or conversion of a drug susceptible to abuse
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
EP3169316A4 (en) * 2014-07-15 2018-01-24 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
CA2955477A1 (en) * 2014-09-27 2016-03-31 Jayendrakumar Dasharathlal PATEL Pharmaceutical abuse deterrent composition
EP3229788A4 (en) * 2014-12-08 2018-06-13 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms
EP3210596A1 (en) 2016-02-29 2017-08-30 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical composition
EP3231420A1 (en) 2016-02-29 2017-10-18 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical compositions
EP3210630A1 (en) 2016-02-29 2017-08-30 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical compositions
US11554114B2 (en) * 2017-03-31 2023-01-17 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredients
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
EP3641734A4 (en) 2017-06-23 2021-03-17 Sun Pharma Advanced Research Company Limited ANTI-ABUSE ORAL SOLID DOSAGE FORM
JP7370125B2 (ja) * 2018-11-09 2023-10-27 日本化薬株式会社 エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
JP7370126B2 (ja) * 2018-11-27 2023-10-27 日本化薬株式会社 エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
US10792262B1 (en) * 2019-07-29 2020-10-06 Saol International Limited Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
WO2008011595A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system
EP2494961A1 (en) * 2003-05-12 2012-09-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential

Family Cites Families (222)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065143A (en) 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
US3260646A (en) 1962-10-19 1966-07-12 Ferring Ab Medication with mechanism to prevent overdosage
GB1428361A (en) 1972-02-15 1976-03-17 Grant A Safeguarded medicinal compositions
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4221778A (en) 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4459278A (en) 1983-03-07 1984-07-10 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
JPS59193831A (ja) * 1983-04-18 1984-11-02 Sankyo Co Ltd 腸溶性製剤の製造法
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4610870A (en) 1984-10-05 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4666705A (en) 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4800083A (en) * 1986-10-20 1989-01-24 R. P. Scherer Corporation Sustained release method and product
US4801461A (en) 1987-01-28 1989-01-31 Alza Corporation Pseudoephedrine dosage form
US4915952A (en) 1987-02-27 1990-04-10 Alza Corporation Composition comprising drug, HPC, HPMC and PEO
US5073380A (en) 1987-07-27 1991-12-17 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5059600A (en) 1989-03-31 1991-10-22 Yale University Treating habit disorders
US5114942A (en) 1989-03-31 1992-05-19 Yale University Treating habit disorders
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
US5284662A (en) 1990-10-01 1994-02-08 Ciba-Geigy Corp. Oral osmotic system for slightly soluble active agents
US5098715A (en) 1990-12-20 1992-03-24 Burroughs Wellcome Co. Flavored film-coated tablet
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5405617A (en) 1991-11-07 1995-04-11 Mcneil-Ppc, Inc. Aliphatic or fatty acid esters as a solventless carrier for pharmaceuticals
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5431916A (en) 1993-04-29 1995-07-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical compositions and process of manufacture thereof
US5484606A (en) 1994-01-24 1996-01-16 The Procter & Gamble Company Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5395626A (en) 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
WO1995033446A1 (en) 1994-06-03 1995-12-14 The Procter & Gamble Company Fast dissolving dosage forms
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
NZ280610A (en) 1994-12-29 1997-08-22 Mcneil Ppc Inc Soft gelatin-like pharmaceutical carrier: gelled polyethylene glycol and dispersed active agent
US5660859A (en) 1994-12-29 1997-08-26 Mcneil-Ppc, Inc. Gelling agent for polyethylene glycol
IL139728A (en) 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
US5556879A (en) 1995-03-01 1996-09-17 Rhone Merieux, Inc. Aqueous spectinomycin borate solutions
US5558879A (en) 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5807579A (en) 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
PT894010E (pt) 1996-04-10 2003-11-28 Warner Lambert Co Desnaturantes para sais de amina simpaticomimetica
US5858409A (en) 1996-04-17 1999-01-12 Fmc Corporation Hydrolyzed cellulose granulations for pharmaceuticals
ES2325046T3 (es) 1996-06-26 2009-08-24 The Board Of Regents, The University Of Texas System Formulacion farmaceutica extruible por fusion en caliente.
US6024980A (en) 1996-06-28 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Multiphase soft gelatin dosage form
US5919481A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Ncneil-Ppc, Inc. Fill material for soft gelatin pharmaceutical dosage form
US6361796B1 (en) 1996-10-25 2002-03-26 Shire Laboratories, Inc. Soluble form osmotic dose delivery system
US6027746A (en) 1997-04-23 2000-02-22 Warner-Lambert Company Chewable soft gelatin-encapsulated pharmaceutical adsorbates
US6210710B1 (en) 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
JP3950175B2 (ja) 1997-05-30 2007-07-25 オスモティカ・コーポレイション 多層浸透デバイス
US6153621A (en) 1997-06-23 2000-11-28 The University Of Kentucky Research Foundation Combined antagonist compositions
US5895663A (en) 1997-07-31 1999-04-20 L. Perrigo Company Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets
DE19740983A1 (de) 1997-09-18 1999-04-08 Warner Lambert Co N D Ges D St Verfahren zur Erschwerung der Extraktion von Wirkstoffen aus Tabletten
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US5955107A (en) 1997-12-12 1999-09-21 Fmc Corporation Pharmaceutical suspension tablet compositions
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
HUP0100310A3 (en) 1997-12-22 2002-11-28 Euro Celtique Sa A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6432442B1 (en) 1998-02-23 2002-08-13 Mcneil-Ppc, Inc. Chewable product
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6177101B1 (en) 1998-06-11 2001-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Delavirdine high strength tablet formulation
ES2251246T3 (es) 1998-07-01 2006-04-16 Warner-Lambert Company Llc (-)-pseudoefedrina como farmaco simpatomimetico.
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GT199900148A (es) 1998-09-10 2001-02-28 Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas.
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
US7906143B1 (en) 1998-10-05 2011-03-15 Intellipharmaceutics Corp Controlled release pharmaceutical delivery device and process for preparation thereof
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
AU1937700A (en) 1998-12-15 2000-07-03 Wm. Wrigley Jr. Company Controlling release of active agents from a chewing gum coating
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US20030170181A1 (en) 1999-04-06 2003-09-11 Midha Kamal K. Method for preventing abuse of methylphenidate
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6340471B1 (en) 1999-12-30 2002-01-22 Alvin Kershman Method for preparing solid delivery system for encapsulated and non-encapsulated pharmaceuticals
US6541025B1 (en) 1999-12-30 2003-04-01 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Method for preparing solid delivery system for encapsulated and non-encapsulated pharmaceuticals
US6613357B2 (en) 2000-01-13 2003-09-02 Osmotica Corp. Osmotic device containing pseudoephedrine and an H1 antagonist
US6491949B2 (en) 2000-01-14 2002-12-10 Osmotica Corp. Osmotic device within an osmotic device
US6352721B1 (en) 2000-01-14 2002-03-05 Osmotica Corp. Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
US6277409B1 (en) 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
DE10010524C2 (de) * 2000-03-07 2002-08-29 Freudenberg Carl Kg Abstreifer mit integrierter Dichtung
US6551617B1 (en) 2000-04-20 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Taste masking coating composition
AU7458501A (en) * 2000-06-21 2002-01-02 Otsuka Pharma Co Ltd Preparations for measruing gastric ph value and method of measuring gastric ph value by using the same
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
US20100010101A1 (en) 2000-07-05 2010-01-14 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-Melt Compositions and Methods of Making Same
US6375982B1 (en) 2000-07-05 2002-04-23 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same
WO2003009834A1 (en) 2000-08-17 2003-02-06 Battey Alyce S Oral delivery of pharmaceuticals via encapsulation
US20030049320A1 (en) 2000-12-18 2003-03-13 Wockhardt Limited Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system
US20020119196A1 (en) 2000-12-21 2002-08-29 Narendra Parikh Texture masked particles containing an active ingredient
US6800668B1 (en) 2001-01-19 2004-10-05 Intellipharmaceutics Corp. Syntactic deformable foam compositions and methods for making
US6559159B2 (en) 2001-02-01 2003-05-06 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
EP1240897B1 (en) 2001-03-14 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical tablet and process for making thereof
UA81224C2 (ru) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
ATE345112T1 (de) 2001-05-11 2006-12-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
WO2002096392A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Cima Labs Inc. Taste-masking of highly water-soluble drugs
US6524618B1 (en) 2001-06-12 2003-02-25 Vijai Kumar Directly compressible extended-release matrix formulation for metformin hydrochloride
US20030021841A1 (en) 2001-07-02 2003-01-30 Matharu Amol Singh Pharmaceutical composition
WO2003013481A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Bakulesh Mafatlal Khamar The process of manufacturing pharmaceutical composition with increased content of poorly soluble pharmaceutical ingredients
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
EP1429728A1 (en) 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Sustained release preparations
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US20030050620A1 (en) 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
CA2459976A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
EP1438026B1 (en) 2001-10-22 2011-04-13 Taro Pharmaceutical Industries Limited Taste masking spill-resistant formulation
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030125347A1 (en) 2001-11-02 2003-07-03 Elan Corporation Plc Pharmaceutical composition
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
AU2003224419A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Strides Arcolab Limited Orally administrable pharmaceutical formulation
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
US7708771B2 (en) 2002-02-26 2010-05-04 Endovascular Technologies, Inc. Endovascular graft device and methods for attaching components thereof
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
WO2003101431A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
EP1524963A2 (en) 2002-06-26 2005-04-27 Cadila Healthcare Ltd. Novel floating dosage form
EP1545468A4 (en) 2002-09-20 2007-06-20 Alpharma Inc SUSTAINED RELEASE OPIOID PREPARATIONS AND METHODS OF USE
EP2422773A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20040081695A1 (en) 2002-09-28 2004-04-29 Sowden Harry S Dosage forms having an inner core and an outer shell
MXPA05004410A (es) 2002-10-25 2005-11-23 Labopharm Inc Composiciones de liberacion controlada.
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
JP4307387B2 (ja) 2002-11-13 2009-08-05 ジンテーズ ゲゼルシャフト ミト ベシュレンクテル ハフツング 小関節面干渉ねじ
EP1603593A4 (en) 2002-11-15 2007-08-01 Branded Products For The Futur PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US20040109889A1 (en) 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
US8293799B2 (en) 2003-12-29 2012-10-23 Osmotica Keresleedelmo és Szolgáltató KFT Osmotic device containing a venlafaxine salt and a salt having an ion in common
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
ATE399538T1 (de) 2003-03-26 2008-07-15 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
US7749533B2 (en) 2003-05-07 2010-07-06 Akina, Inc. Highly plastic granules for making fast melting tablets
US20040265372A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
KR20060095863A (ko) 2003-08-06 2006-09-04 니르말 뮬레 수용성 의약을 함유하는 제약학적 조성물
AU2004264974A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Arius Two, Inc. Adhesive bioerodible transmucosal drug delivery system
US7611728B2 (en) 2003-09-05 2009-11-03 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
TWI365880B (en) 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
ES2439572T3 (es) 2004-05-21 2014-01-23 Accu-Break Technologies, Inc. Comprimidos farmacéuticos de liberación inmediata de mayor altura que anchura
US20080287456A1 (en) 2004-05-28 2008-11-20 Imaginot Pty Ltd Oral Therapeutic Compound Delivery System
US7045425B2 (en) 2004-06-30 2006-05-16 Texas Instruments Incorporated Bird's beak-less or STI-less OTP EPROM
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
WO2006017159A1 (en) 2004-07-09 2006-02-16 Drugtech Corporation Controlled phase composition technology as an improved process for protection of drugs
US20090232867A1 (en) 2004-07-19 2009-09-17 Elutex Ltd. Modified conductive surfaces having active substances attached thereto
US20060018837A1 (en) 2004-07-26 2006-01-26 Victory Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for the prevention of drug misuse
US20060093631A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060110327A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
EP1868567A4 (en) 2005-03-29 2010-09-29 Mcneil Ppc Inc COMPOSITIONS WITH HYDROPHILIC DRUGS IN A HYDROPHOBIC MEDIUM
EP1906937B1 (en) 2005-07-22 2016-10-19 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel dispersible tablet composition
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
WO2007054976A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd. Lipid based controlled release pharmaceutical composition
JP2009517346A (ja) 2005-11-28 2009-04-30 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 治療用化合物の経口送達系
US20070134493A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Kanji Meghpara Compositions and capsules with stable hydrophilic layers
DE602006007038D1 (de) 2005-12-08 2009-07-09 Koninkl Philips Electronics Nv System und verfahren zur ermöglichung der auswahl einer bildregistrations-transformation
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
FR2898056B1 (fr) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
KR101495146B1 (ko) 2006-03-16 2015-02-24 트리스 파마 인코포레이티드 약물 - 이온교환 수지 복합체를 함유하는 변형 방출 제제
MX2008012299A (es) 2006-03-31 2008-11-18 Rubicon Res Private Ltd Tabletas de desintegracion oral.
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
JP2009541337A (ja) 2006-06-19 2009-11-26 マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド 活性成分を含有する腸溶性の被覆された粒子
CA2658170A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations
WO2008008120A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Fmc Corporation Solid form
US20100009969A1 (en) * 2006-07-27 2010-01-14 Ucb Pharma, S.A. Fused Oxazoles & Thiazoles As Histamine H3- Receptor Ligands
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
RU2420268C2 (ru) 2006-09-04 2011-06-10 Панацея Биотек Лимитед Способ программируемой плавучей доставки
US20080260837A1 (en) 2007-04-20 2008-10-23 Qpharma, L.L.C. Physically stable aqueous suspensions of active pharmaceuticals
BRPI0811303A2 (pt) 2007-05-08 2015-01-27 Hercules Inc Formulação de comprimido de desintegranção rápida robusta
WO2008140459A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
WO2008140460A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US8273798B2 (en) 2007-06-04 2012-09-25 Shear Kershman Laboratories Tamper resistant lipid-based oral dosage form for opioid agonists
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
SI2200588T1 (sl) 2007-09-25 2019-08-30 Solubest Ltd. Sestavki, ki obsegajo lipofilne aktivne spojine, in postopek za njihovo pripravo
US20090081291A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
KR101626873B1 (ko) 2007-10-01 2016-06-02 라보라토리오스 레스비, 에스.엘. 구강붕해정제
US20110020440A1 (en) 2007-11-19 2011-01-27 Cadila Pharmaceuticals Limited Stable solutions of sparingly soluble actives
RU2010129907A (ru) 2007-12-17 2012-01-27 Лабофарм Инк. (CA) Лекарственная форма с контролируемым высвобождением, предотвращающая неправильное употребление
EP2229156B1 (en) 2007-12-20 2016-11-09 Fertin Pharma A/S Chewing gum tablet and method of dosing pharmaceutically active ingredients in such chewing gum tablet
DK2229157T3 (en) 2007-12-20 2016-12-05 Fertin Pharma As Compressed chewing gum tablet
DK2229158T3 (en) 2007-12-20 2016-12-12 Fertin Pharma As Compressed chewing gum tablet
KR20100134557A (ko) 2008-01-11 2010-12-23 씨아이피엘에이 엘티디. 고체 약제학적 투여 제형
WO2009092601A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
WO2009122431A2 (en) 2008-02-15 2009-10-08 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Oral controlled release tablet
US8420700B1 (en) 2008-06-04 2013-04-16 James M. Bausch Tamper resistant lipid-based oral dosage form for sympathomimetic amines
JP4706785B2 (ja) * 2008-09-30 2011-06-22 アステラス製薬株式会社 経口投与用粒子状医薬組成物
AU2009303979A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Mcneil Ab Multi portion intra-oral dosage form and use thereof
US20100099696A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
SE533001C2 (sv) 2008-10-17 2010-06-08 Scania Cv Abp En anslutningsanordning
EP2198859A1 (en) 2008-12-17 2010-06-23 Losan Pharma GmbH Melt-coated pharmaceutical composition with fast release
EP2403482B1 (en) * 2009-03-04 2017-12-27 Emplicure AB Abuse resistant formulation
US20100260842A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Rashmi Nair Pseudoephedrine pharmaceutical formulations
WO2010127346A1 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Eurand, Inc. Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of non-opioid and opioid analgesics
EP2437733A4 (en) * 2009-06-02 2014-01-08 Dow Global Technologies Llc RETARD-PHARMACEUTICAL FORM
MX2012003082A (es) 2009-09-17 2012-04-19 Cadila Healthcare Ltd Composiciones farmaceuticas para reducir la absorcion rapida de la dosis inducida por el alcohol.
CA2775890C (en) 2009-09-30 2016-06-21 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
WO2011066980A2 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Lars Holger Hermann Oral dosage forms with reduced potential for drug abuse
WO2011079074A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Acura Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for deterring misuse, abuse, and diversion
US9125867B2 (en) 2010-02-24 2015-09-08 Invincible Biotechnology Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same
WO2011121824A1 (ja) * 2010-03-29 2011-10-06 アステラス製薬株式会社 口腔内崩壊錠
US20120202838A1 (en) * 2010-11-04 2012-08-09 Abbott Laboratories Drug formulations
MX366159B (es) 2012-11-30 2019-07-01 Acura Pharmaceuticals Inc Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo.
EP2968178B1 (en) * 2013-03-15 2019-10-09 Inspirion Delivery Sciences LLC Pharmaceuticals comprising a ph-dependent component and ph-raising agent
CN205269008U (zh) * 2013-05-06 2016-06-01 未来动力公司 电动交通工具、电动滑板和自平衡电动交通工具
DE112016002158T5 (de) * 2015-05-11 2018-01-18 Panasonic Intellectual Property Management Co., Ltd. Metallisierter folienkondensator

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2494961A1 (en) * 2003-05-12 2012-09-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
WO2008011595A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUVALL R.N. et al. Comparison of reactivity of amphetamine, methamphetamine, and dimethylamphetamine with lactose and related compounds // Journal of Pharmaceutical Sciences, 54 (4), 1965, 607-611. СИНЕЛЬНИКОВ Б.М. и др. Лактоза и ее производные, СПб.: Профессия, 2007, стр. 31. NORDSTROM F.L. et al. Phase equilibria and thermodynamics of p-hydroxybenzoic acid // Journal of Pharmaceutical Sciences, 95 (4), 2006, 748-760. PIFFERI G. et al. The safety of pharmaceutical excipients // Il Farmaco 58, 2003, 541-550. *
ЗАЙЦЕВ О.С. Химия. Современный краткий курс. Учебное пособие. - М.: Агар, 1997, стр. 329. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018070657A (ja) 2018-05-10
CN107595793B (zh) 2020-11-13
JP2022025125A (ja) 2022-02-09
US9320796B2 (en) 2016-04-26
JP2019112441A (ja) 2019-07-11
JP6974378B2 (ja) 2021-12-01
RU2018141241A3 (ru) 2021-11-16
CN107595793A (zh) 2018-01-19
CA2892908A1 (en) 2014-06-05
AU2018260929B2 (en) 2020-04-30
EP3446685A1 (en) 2019-02-27
EP2925304A4 (en) 2016-05-11
US20200376123A1 (en) 2020-12-03
US20160199388A1 (en) 2016-07-14
RU2015124694A (ru) 2017-01-10
CA2892908C (en) 2016-04-12
JP2016166225A (ja) 2016-09-15
US11083794B2 (en) 2021-08-10
CN104968333B (zh) 2018-07-10
JP2016501231A (ja) 2016-01-18
WO2014085599A1 (en) 2014-06-05
US10688184B2 (en) 2020-06-23
JP6272434B2 (ja) 2018-01-31
AU2023200124A1 (en) 2023-02-09
JP2023175780A (ja) 2023-12-12
US11857629B2 (en) 2024-01-02
US10441657B2 (en) 2019-10-15
JP6027283B2 (ja) 2016-11-16
US20140155388A1 (en) 2014-06-05
MX366159B (es) 2019-07-01
MX2015006613A (es) 2015-11-16
US20170239354A1 (en) 2017-08-24
CN108743549A (zh) 2018-11-06
ES2691982T3 (es) 2018-11-29
US9101636B2 (en) 2015-08-11
US20180326065A1 (en) 2018-11-15
EP2925304A1 (en) 2015-10-07
US20240108726A1 (en) 2024-04-04
AU2018260929A1 (en) 2018-11-29
AU2013352162B2 (en) 2018-08-16
MX2019007956A (es) 2019-09-04
EP2925304B1 (en) 2018-09-05
JP5922851B2 (ja) 2016-05-24
JP2017036315A (ja) 2017-02-16
US20150374821A1 (en) 2015-12-31
CN104968333A (zh) 2015-10-07
RU2018141241A (ru) 2019-01-24
US9662393B2 (en) 2017-05-30
US20210330793A1 (en) 2021-10-28
AU2020210206A1 (en) 2020-08-20
IL238713A0 (en) 2015-06-30
AU2020210206B2 (en) 2022-10-13
AU2013352162A1 (en) 2015-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020210206B2 (en) Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
AU2021282479B2 (en) Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceuticals ingredients
US11103581B2 (en) Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient