HU227516B1 - Controlled release oxycodone compositions - Google Patents
Controlled release oxycodone compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU227516B1 HU227516B1 HU0400357A HU0400357A HU227516B1 HU 227516 B1 HU227516 B1 HU 227516B1 HU 0400357 A HU0400357 A HU 0400357A HU 0400357 A HU0400357 A HU 0400357A HU 227516 B1 HU227516 B1 HU 227516B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- controlled release
- oxycodone
- hours
- oxycodone hydrochloride
- dosage form
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 79
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 title abstract description 88
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 title abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 40
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 23
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 19
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 claims description 2
- VNDYKFYIHXSQGC-SEFXJERZSA-N Cl.C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@@]4(O)[C@@H](CC13)N(C)CC5.Cl.C5=CC(OC)=C1C=3[C@@]42[C@@H](O1)C(=O)CC[C@@]4(O)[C@@H](CC53)N(C)CC2 Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@@]4(O)[C@@H](CC13)N(C)CC5.Cl.C5=CC(OC)=C1C=3[C@@]42[C@@H](O1)C(=O)CC[C@@]4(O)[C@@H](CC53)N(C)CC2 VNDYKFYIHXSQGC-SEFXJERZSA-N 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 48
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 39
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 37
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 31
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 28
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 14
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- -1 gums Polymers 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000029618 autoimmune pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- COVKSLBAQCJQMS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenoxy)methoxy]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCOC1=CC=C(Cl)C=C1 COVKSLBAQCJQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZRCFAOMWRAFIC-UHFFFAOYSA-N 5-(tetradecyloxy)-2-furoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)O1 CZRCFAOMWRAFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004507 Abelmoschus esculentus Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000399119 Spio Species 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005315 distribution function Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940109615 oxy 10 Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000009991 scouring Methods 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Measuring Fluid Pressure (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon ^készítményt
A találmány tárgya szabályozott hatóanyag leadású oxlkodon-hidroklond adagolási forma humán pácienseknek orális beadásra.
A fájdalomcsillapítás napi dózisainak ellenőrzése során megállapították, hogy opioid anaígetlkumokból a felhasznált napi dózis a betegek 90%~a esetében nyolcszoros eltérést ís mutathat, Ez az igen tág határ a megfeleld adagolás beállítása érdekében szükséges tltráclös eljárást különösen hosszadalmassá és költségessé teszi, miközben e befog elfogadható fájdalomcsillapítás nélkül marad elfogadhatatlanul hosszú Ideig.
Az opioid analgetikumokkal végzett fájdalomcsillapítás ellátása során általános megfigyelésnek tekinthető és többen beszámoltak arról, hegy az egyes betegek igen különféle dózisokat Igényeinek ahhoz, hogy elfogadhatatlan mellékhatások nélkül következzen be az analgetlkus hatás. Ez igen nagy feladatot ró a klinikusokra, hogy az egyes páciensek esetében megállapítsák a megfelelő dózist. Szükséges ehhez a nagy időigényű tifrélés, amely mind a hatás, mind a mellékhatások gondos megállapítását Igényli napokon keresztül, sőt néha hosszabb időn át, mielőtt a megfelelő dózis megállapításra kerülhet. Az American φφ φ φ·
Pain Seolety ”Analgetikumok alkalmazása akut fájdalom és rákos fájdalom kezelésében című kiadványának harmadik kiadásában a következét, jelenti ki: tudatában keli lenni annak, hogy az optimális analgetikus dózis tekintetében az egyes páciensek között jelentős eltérés mutatkozik. Tanulmányok bizonyították, hogy valamennyi korosztályhoz tartozó csoportokban óriási eltérés mutatkozik a megkönnyebbülést hozó opioid dózisok szükséges nagysága között, még opioid naiv betegek között is, akik azonos sebészeti léziókkel bírtak.,, Ezek a nagy eltérések azzal járnak, hogy olyan analgetikus recepteket kell kiállítani, amelyek kiegészítő dózisokról is gondoskodnak és, hogy intravénás botosokat és infúziókat kell alkalmazni a súlyos fájdalom gyors feloldására.,.. Minden egyes analgetikumra nézve a megfelelő dózist títrálással kel! magáílapítanunk....míelőtt más gyógyszerre térhetnénk át.”
A kezelés hatékonyságát és minőségét tehát igen jelentősen javítaná egy olyan készítmény, illetve annak alkalmazása, amely elfogadhatóan csökkentené a fájdalmat, de jelentősen >b napi dózistartomány alkalmazása mellett.
Megfelelő beágyazóanyag (mátrix) alkalmazásával ismertek szabályozott hatóanyag-leadású készítmények például morfin, hídromorfon és sóik esetében. Például az US 4 990 341 számú szabadalmi leírás (Goldie és társai), amelynek szintén a jelen bejelentő a jogosultja, olyan hldromorfon készítményeket ismertet, ahol a dózisforma in vitro kioldódási sebessége, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerint! lapátos módszerrel 10Ü fordulat/perc mellett 900 ml vizes pufferben (pH 1,6 és 7,2 értékek között), 37 *C-on mérve a következő; 12,5 tőmeg% (a továbbiakban helyenként t%~nak jelöljük) és 42,5 t% közötti hldromorfon szabadul tel 1 óra elteltével, 25 t% és 55 t% közötti hldromorfon szabadul fe! 2 óra elteltével, 45t% és 75t% közötti hldromorfon szabadul fel 4 óra etekével, és 551% és 851% közötti hldromorfon szabadul fel 5 óra elteltével.
Az US 4 651 598 szabadalmi leírás 9,2 mg oxikodon szabad bázist tartalmazó készítményt ismertet,
A jelen találmány egyik célja olyan opioid készítmény biztosítása, amely jelentősen megjavítja a fájdalom ellátásának hatékonyságát és minőségét.
További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmények biztosítása, amelyek jelentősen .csökkentik azt a mintegy nyolcszoros értékig φ ΦΦΦΧ terjedő napi győgyszeradag-tartományt, amely a betegek mintegy 90 %-a esetében a fájdalom hatásos csillapítása érdekében szükséges.
További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmények biztosítása, amelyek jelentősen csökkentik a fájdalom csillapítására felhasználandó napi dózisok és készífménymennyíségek tekintetében fennálló eltéréseket gyakorlatilag valamennyi betegre vonatkoztatva.
További célja a jelen találmánynak olyan módszer és olyan készítmény(ek) biztosítása, amelyek jelentősen csökkentik azt az időt és azokat a költségeket, amelyek az opioid analgetikumokkai történő fájdalomcsillapításra szerűié betegekkel kapcsolatos tltráíások elvégzésére kellenek.
Célja továbbá a jelen találmánynak olyan készítmények biztosítása, amelyeknél jelentősen csökkent az egyes betegek közötti különbség az opioíd anaigetíkumok olyan dózisait illetően, amelyek szükségesek az elfogadhatatlan mellékhatások nélküli hatásos fájdalomcsillapításra.
A fenti célok mellett további eredményeket is biztosit találmányunk.
A találmány szabályozott hatóanyag leadásű oxikodon-hídroklorid adagolási formára vonatkozik humán pácienseknek orális beadásra, amely 10 - 4ö mg oxikodon-hídrokioridot tartalmaz, és tartalmaz a hatóanyag szabályozott felszabadítását (felszabadulását) biztosító mátrixot, amely tartalmaz
- oxikodon-hídrokioridot, és
- a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix anyagot, ahol a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix anyagot, amelyet a szabályozott hatóanyag leadásé adagolási forma tartalmaz, a következők által alkotott csoportból választjuk: zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsavak glicerin-észterei, növényi olajok és viaszok, és ahol az adagolási forma in vitro kioldódása az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszerrel, 37eC~on 10Ö fordulat/perc mellett, 900 ml vizes pufferban (pH 1,8 és 7,2 között) mérve· a kővetkező; 1 óra elteltével
12,5 tömeg% - 42,5 tömeg% oxikodon-hídroklorid szabadul fel, 2 óra elteltével 25 tömeg% - 58 tömeg% oxikodon-hídroklorid szabadul fel, 4 óra elteltével 45 tömeg% - 75 tö.meg% oxikodon-hídroklorid szabadul fel és 8 óra elteltével 55
ΧΦΦΦ
RÍ Φ φ Φ φ tömeg% - 85 tőmeg% oxikodon-hidroklorid szabadul fel, az ín-vitro felszabadulás független a pH-tél,
A találmány szehnti szabályozott hatóanyag leadásü oxikodon-hidroklorid adagolási forma bizonyos kiviteli alakjában a hatóanyag szabályozott falszabadulását biztosító mátrix tartalmaz továbbá hlgitószert, slkositóanyagot, kötőanyagot, granulálási segédanyagot, színezéket, ízesítőszert és/vagy csúsztaíőszert.
A találmány szerinti szabályozott hatóanyag leadásü oxikodon-hidroklorid orális adagolási forma előnyős kiviteli alakja 10 mg, 20 mg vagy 40 mg oxlkodonhldrokloridot tartalmaz.
Az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szehnti lapátos módszert (USP Paddle Módszer) például a XXII, (íOSŰ. évi) Amerikai Egyesült Álíamok-beli Gyógyszerkönyv Ismerteti
A jelen leírásban a “független a pH értéktől kifejezés azt jelenti, hogy bármely adott időpontban valamely pH értéken, például pH 1,8 értéken felszabadult oxlkodon mennyisége és bármely más pH értéken, például pH 7,2 értéken felszabadult oxlkodon mennyisége közötti különbség 10 t% vagy ennél kevesebb (in vitro 9Ü0 ml vizes pufféiban mérve az USP lapátos módszerrel, 100 fordulat/perc mellett). A felszabadult mennyiségeket minden esetben legalább bárom kísértet átlagából keli meghatározni.
A jelen találmány olyan módszert biztosit, amely jelentősen csökkenti azt a napi dózisfartományt, amely a betegek mintegy 8ö %-a esetében a fájdalom hatásos csillapítása érdekében szükséges, oly módon, hogy a betegeket egy olyan szilárd, orális, szabályozott hatóanyag leadásé adagolási készítménnyel kezeljük, amely kb, W és kb. 40 mg közötti mennyiségű oxikodont vagy annak valamely sóját tartalmazza és amely készítmény biztosítja, hogy a beadás után átlagosan kb. 2 - kb. 4,5 órával az oxlkodon átlagos maximális plazma koncentrációja kb. 6 ng/ml és kb, 80 ng/ml közötti legyen, és ismételt g12h (azaz minden 12 órában történő), stacioner körülmények között történő beadás után átlagosan kb, 10 - kb. 14 érával az átlagos minimális plazma koncentráció kb, 3 ng/ml és kb, 30 ng/ml között legyen.
φ φ
A Jelen találmány értelmében olyan oxikodon adagolási készítményt adunk be, amely mintegy 160 mg-íg terjedő mennyiségben tartalmaz oxikodonf vagy annak valamely sóját, és amely készítmény biztosítja, hogy mintegy 240 ng/mMg terjedő legyen az oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja átlagosan maximum kb. 2 - kb, 4,6 órával a beadás után, és hogy mintegy 120 ng/ml~ig terjedő legyen az átlagos minimális vérplazma koncentráció átlagosan kb, 10 ~ kb. 14 órával ismételt q12h (azaz minden 12 órában történő), stacioner körülmények között történő beadás után.
A találmány továbbá olyan szabályozott hatóanyag leadásó oxíkodon készítményekre is vonatkozik, amelyek mintegy 10 mg és mintegy 40 mg közötti mennyiségben tartalmaznak oxíkodont vagy annak valamely sóját, és amely készítmények biztosítják, hegy az oxikodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja mintegy 0 és mintegy 60 ng/mi érték közötti legyen átlagosan kb, 2 - kb, 4,5 órával a beadás után, és hogy 12 óránként ismételt, stacioner körülmények között történő beadás után kb. 10 ~ kb. 14 órával az átlagos minimális vérplazma koncentráció kb, 3 és kb, 30 ng/ml érték közötti legyen,
A találmány továbbá olyan szabályozott hatóanyag leadásé oxikodon készítményekre is vonatkozik, amelyek 160 mg mennyiségig tartalmaznak oxikodont vagy annak valamely sóját és amelyek biztosítják, hogy az oxíkodon átlagos maximális vérplazma koncentrációja mintegy 240 ng/ml-ig terjedő legyen átlagosan kb. 2 · kb. 4,5 órával a készítmény beadása után, és hogy 12 óránként Ismételt, stacioner körülmények között történő beadás után kb, 10 - kb, 14 órával az átlagos minimális vérplazma koncentráció kb. 120 ng/ml-ig terjedő legyen,
A leíráshoz tartozó csatok ábrák a találmány megvalósítási módjait szemléltetik és nőm céljuk, hogy korlátozzák a találmány oltalmi körét, amelyet az igénypontok határoznak meg.
Az 1-4. ábrák olyan diagrammok, amelyeken a 17, példához tartozó hatásgőrbék láthatók, és amelyek a fájdalom intenzitásának különbségeit, valamint a fájdalom megszűnését ábrázolják az idő függvényében.
Az 5. ábra olyan diagrammot mutat, amely az átlagos oxikodon vérplazma koncentrációt mutatja egyrészt egy 10 mg-os, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító oxlkodon készítménynél amelyet a jelen találmány szerint állítottunk elő. másrészt egy kísérleti célra előállított referencia standard készítmény esetén.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag felszabadítást biztosító oxlkodon készítmények elfogadhatóan csillapítják a fájdalmat a páciensek mintegy 90 %~a esetében egy jelentősen szőkébb, csupán négyszeres dózis-eltérést mutató tartományban (10 - 40 mg minden 12 órában történő folyamatos beadás esetén). Ez határozottan elfér attól a közel nyolcszoros eltérést mutató dózlstartománytól, amely az opíoid analgetikumokra nézve általában szükséges a betegek közel 90 %~ának ellátása esetében.
A jelen találmány kiváló jellegzetességeinek egyikére példaként szolgák hogy közei 10 mg-től kezel 40 mg-ig terjedő 12 óránkénti dózisokat alkalmazva a szabályozottan felszabaduló oxlkodon a betegek mintegy 90%-ában csillapítja a fájdalmat ellentétben más μ-agonisfe analgetíkumok tágabb adagolási tartományával, akár enyhébb, akár súlyos fájdalomról van sző. Azt is hangsúlyoznunk kell, begy a fennmaradó 10% beteg esetében is eredményesen oldható meg a 12 óránkénti, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxlkodonnal való kezelés, viszonylag szőkébb adagolási tartomány alkalmazásával, mint más, hasonló analgetlkumokkal való kezelés esetén. Lényegében valamennyi, a fennmaradó 10 %-hoz tartozó beteg, akikre nem válik be a fentiek szerinti 1Ö mg-tól 40 mg-ig terjedő dózisokkal való kezelés minden 12 órában, eredményesen kezelhető 40 mg-nál magasabb 12 éránként adagolt dózisokkal egészen a 12 óránként adott 100 mg dózisig, alkalmazva pl., a 10, 20. 40, 00 és 160 mg-os dózisegységek valamelyikét, vagy e dózisok többszörösét, illetve ezek kombinációját. Ezzel szemben, más hasonló analgefikumek, igy például morfin, alkalmazása a fennmaradó 10 % beteg esetében tágabb adagolási tartományokat igényelne. Megállapították például, hogy ez a szükséges tartomány orális morfin ekvivalensek napi dózisára nézve 1 grammtól 2Ö grammig terjedhet. Hasonlóképen tág határok között kell adagolni az orális hídronnorfont.
Morfint, amelyet az opíoid analgetíkumok prototípusának tekintenek, 12 órás, szabályozott hatóanyag leadást biztosító készítmények alakjában készítettek ki (például a Purdue Pbarma L.P. cég által kereskedelmileg forgalmazott MS
Centin^' tabletták). Annak ellenére, hogy mind a szabályozott hatóanyag kioldódást biztosító oxlkodont mind a szabályozott hatóanyag-kioldódást biztosító morfint 12 óránként folyamatosan adagolva kvalitatlve összemérhető klinikai farmakokinetíkaí jellemzők jelennek merj, a jelen találmány szerinti oxikodonkészítmények mintegy 1/2 dózistartományban használhatók, a kereskedelmi forgalomban kapható a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító morfin készítményekkel (mint amilyen az MS Centin4) összehasonlítva, ahhoz, hogy súlyos fajdalom csillapítását érjük el a betegek 90 %-ánál.
Ismételt dózistanulmányok szerint a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító: 12 éránként beadott oxíkodon-készífmények a 8 óránként beadott, azonnali hatóanyag-felszabadulást biztosító oxikodon készítményekkel összehasonlítva összemérhető abszorpciót és összemérhető maximális és minimális koncentrációkat eredményeznek. A maximális koncentráció közei 2 - 4,5 órával az orális beadás után lép fel a hatóanyagot szabályozottan felszabadító termék esetében, mig az azonnal felszabaduló hatóanyag esetében közel 1 órával a beadás után. Hasonló ismételt összehasonlító dózis-tanulmányokat végezve MS
Coníin^- tablettákkal és azonnali hatóanyag-felszabadulást biztosító morfinnal hasonló, összemérhető relatív eredményeket lehet elérni, mint a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító oxikodonkészítményekkel.
Oxikodon esetében a dózis-hatás görbék gyakorlatilag párhuzamosan futnak, akár a jelen találmány szerinti szabályozott hatóányag-felszabadülást biztosító oxikodon készítményekkel, akár az azonnali hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodonnal, vagy parenterális oxikodonnal hasonlítjuk össze az orális és parenterális opioidokat, amelyekkel az oxikodon dózis-hatás tanulmányok és a relatív analgetikus potenciál-mérések során összehasonlításra került. Beszámoltak arról, hogy hasonló lefutású összemérhető dózis-hatás görbék tapasztalhatók parenterális oxlkodont és parenterális morfint összehasonlítva, vagy ugyancsak összemérhető lefutású dózis-hatás görbéket írtak le orális és parenterális oxikodon összehasonlításakor (Beaver és társai: Rákos betegek analgetikus kezelés kodein és oxikodon alkalmazásával IL Intramuszkuláris * 4' .♦♦♦•χ oxikodon összehasonlítása intramuszkuláris morfinnal és kodeinnal”, d. Pharmacol and Exp.Ther·., Vol 207, No, 1, 101-108. oldal).
Dózis-hatás tanulmányok ás p-agonista opioid anaígetikumokkaí végzett relatív anaigetikus mérések áttekintése, amely kiterjed oxíkodonra, morfinra, hidromorfinra, ievorfanoíra, metadonra, meperidinre, heroinra, mind ezt mutatják, hogy nincs szignifikáns eltérés a dózis-hatás viszonylat párhuzamosságában. Ez olyannyira köztudott, hogy hangsúlyos elvvé vélt mind a relatív anaigetikus potencia faktorainak biztosítása terén, mind azon dózis arányok meghatározásánál, amelyeket általánosan alkalmaznak, amikor betegeket egyik p-agonista analgefikumról valamely másikra állítanak át, függetlenül attól, hogy mi volt az első beadás módja. Ha nem volnának párhuzamosak a dózis-hatás görbék, a konverziós faktorok nem lehetnének érvényesek abban a tág dozirozási tartományban, amely akkor játszik szerepet, amikor egyik gyógyszerrel egy másikra térnek ét,
A jelen találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító oxikodon-készítmény klinikai jelentősége abban van, hogy 12 óránkénti mintegy 10 és mintegy 40 mg közötti dózistartományban történő adagolással elfogadható tájdalomcsíliapító hatást biztosítva az enyhétől a súlyos fájdalomban szenvedő betegek mintegy 90%-ánál, más opioid analgetíkumokkaí összehasonlítva, amelyeknél közel kétszeres dózisra van szükség, jóval hatásosabb és humánusabb módszert nyújt olyan fájdalom csillapítására, amely ismételt adagolást követel meg, A jelen találmány szerinti, szabályozod hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodon készítmények hatékonysága folytán tehát lényegesen csökken az orvosok és betegápolók részéről megkívánt szakértelem és idő, valamint lényegesen lerövidül az az időtartam, amely alatt elfogadhatatlan fájdalmat kell elviselnie a betegeknek az opioid anaigetikus titrációs eljárás során.
Klinikailag jelentőséggel bír továbbá, hogy a szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító oxikodon készítmény mintegy 80 mg-os dózisa, 12 óránként ismételten adagolva biztosítja, hogy a fájdalom elfogadható módon csillapításra kerüljön, akár az enyhétől a súlyos fájdalomban szenvedő betegek közel 95 %-ánái, Ezen túlmenően, mintegy 180 mg dózisban való 12 óránkénti adagolást alkalmazva a szabályozott hatóanyag felszabadulást biztosító oxikodon φ φ * #
JÍ
V
Φ Φ X
Φ.»
Φ
V X Φ készítményekkel elfogadható fájdalofnosiilapítás érhető el gyakorlatilag valamennyi, enyhétől súlyos fájdalomban szenvedő betegnél.
Legalább 12 órés terápiás hatékonysággal rendelkező szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító adagolási forma előállítására szokásos volt a gyógyszerészeti szakmai ismeretek szerint az olyan készítmény formázása, amely
4-8 órával a szer beadása után adta a maximális vérplazma szintet (egyetlen adagolása vizsgálat esetén). A jelen találmány feltalálói meglepd módon azt találták, hogy oxlkodon esetében a maximális vérplazma színt 2 - 4,5 órával a beadás után legalább 12 órás fájdalomcsillapító hatást eredményez és, ami még meglepőbb, az a fájdalomcsillapító hatás, ami ezzel a készítménnyel érhető el, erősebb, mint az, amit akkor értek el, amikor olyan készítményekkel kezelték a betegeket, amelyeknél a maximális (oxlkodon) vérplazma szint a szokásos módon állt be, vagyis legfeljebb 2 órával a beadagolás után következett be,
A jelen találmány szerinti készítmény, amelynél az oxlkodon felszabadításának üteme gyakorlatilag független a pH értékétől, azt is eredményezi, hogy elkerüli a hatóanyag felgyülemlését az orális adagolást követően. Más szavakkal az oxlkodon a gyomor-bél traktus hosszában egyenletesen szabadul fel.
A találmány szerinti orális adagolási formák lehetnek például granulék, gömbök, szferoidok, szemcsék (labdacsok) kapszulában vagy bármely más megfelelő szilárd formában. Előnyős azonban, ba az orális adagolási forma tabletta.
A találmány szerinti orális adagolási forma előnyösen 1-5ÖÖ rng közötti, legelőnyösebben 10-160 mg közötti mennyiségű oxikodon-hidroklondot tartalmaz. Kívánt esetben a készítmény dózisformája moláris ekvivalens mennyiségben tartalmazhat egyéb oxikodon-sckaf vagy magát az oxlkodon bázist.
A találmány szerint alkalmazott beágyazöanyag (mátrix) lehet valamely olyan mátrix, amely in vitro biztosítja az oxlkodon olyan kioldódási (felszabadulási) sebességét, amely megfelel annak a szűk tartománynak, amelynél az oxlkodon a pH-tól független módon szabadul fel. Ez a beágyazóanyag előnyösen valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix, de olyan általánosan használt mátrixokat is lehet használni, amelyeket megfelelő védőburkolattal látunk
ΦΦΦΧ φ' X φ φ el a hatóanyag szabályozott felszabadításának biztosítására. Megfelelő anyagok, amelyek alkalmasak arra, hogy a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix komponenseiként szerepeljenek:
(a) Hidrofil polimerek, pl mézgák, cellulóz éterek, akrilgyanták és protein eredetű anyagok. Ezek közül a polimerek közül a cellulóz éterek, különösen a hidroxí-aíkiícellulózok és karboxi-alkil-cellulózok az előnyösebbek. Az orális adagolási forma 1 t% és 801% közötti mennyiségben tartalmazhat legalább egy hidrofil vagy hidrofób polimert.
(b) Emészthető, hosszú szénláncú (Cs~Cso, előnyösen helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, pl. zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsavak glicerinészterei, ásványi és növényi olajok és viaszok. Előnyösnek találtok az olyan szénhidrogéneket, amelyek olvadáspontja 28 X és 98 X közé esik. Ezek közül a hosszú láncú szánhidrogén anyagok közöl előnyösen alkalmazhatók az (alifás) zsíralkoholok. Az orális adagolási forma tartalmazhat egészen őö t% mennyiségig legalább egy emészthető hosszúláncú szénhidrogént.
fc) Polialkilén-glikolok. Az orális adagolási forma 80 t% mennyiségig tartalmazhat legalább egy polialkílén-glikolt.
Egy különösen előnyős mátrix legalább egy vízben oldható hídroxi-aíkilcellulózt, legalább egy CirCss, előnyösen Cm-C^ szénatomszámű alifás alkoholt, és adott esetben legalább egy poíialkiíén-glikolt tartalmaz.
Legalább egy hidroxi-alkil-cellulőzként előnyösen alkalmazható a hidroxí(CrCíj)aÍkii~ceÍ!nlóz, pl. a hidroxr-propíl-cellulóz, hidroxl-propll-metil-ceílulóz, és különösen a hidroxi-etil-celluíőz. A legalább egy hidroxí-aíkii-ceííulóz mennyisége a találmány szerinti orális adagolási formában attól függ többek között,, hogy a megkívánt oxrkodoo-felszabadításí sebesség pontosan mekkora. Előnyös azonban, ha az orális adagolási forrna δ t% és 26 f%< különösen 6,25t.% és 151% közötti mennyiségben tartalmaz legalább egy hldroxi-aíkll-celíuíózf.
Legalább egy alifás alkoholként alkalmazhatunk például laurií-aíkoholt, mírisztil-alkohoít, vagy szteerii-alkohojt. Különösen előnyös az a találmányunk szerinti orális adagolási forma, amely legalább egy alifás alkoholként cetiialkoholt, vagy cetosztearíl-aikoholt tartalmaz.
ΦΦΧΦ » * « *
A legalább egy alifás alkohol mennyisége a találmányunk szerinti orális adagolási fonna esetében attól függ, és annak alapján határozandó mag (mint ahogy azt fent már említettük), hogy milyen a megkívánt pontos oxikodonfelszabadítás! sebesség. Az alkohol pontos mennyisége attól is függ, hogy az orális adagolási forma tartalmaz-e legalább egy polialkilén-glikolt vagy sem. Ha a adagolási formában nincs legalább egy poliaikilén-glikol, akkor az előnyösen 20 t% és 58 t% közötti mennyiségben legalább egy alifás alkoholt tartalmaz. Amennyiben legalább egy poliaikilén-glikol van jelen az orális adagolási formában, akkor a legalább egy alifás alkohol és a legalább egy poliaikilén-glikol egyesített tömege a teljes készítmény tömegének előnyösen 28 t% és 58 t% közötti részét képezi.
Az egyik előnyös megvalósítási mód szerint a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító készítmény teljes tömege mintegy 5 és mintegy 25 t% közötti arányban tartalmaz akril-gyantát és mintegy 8 és mintegy 40 t% közötti arányban alifás alkoholt. Egyik különösen előnyös akhí-gyania az Eudragir RS PM anyagot tartalmazza, amelyet a Rohm Pharma cég hoz kereskedelmi forgalomba.
A jelen találmány szerinti előnyös adagolási formában a legalább egy hldroH-aikil-ceiluióz vagy akni-gyanta aránya a legalább egy alifás alkohoi/polialkilén-glikolhoz jelentős mértékben meghatározza, hogy milyen az oxikodon felszabadulási sebessége a készítményből. A legalább egy hiöroxi-alkilcellulóznak a legalább egy alifás alkohoi/polialkilén-glikolhoz való aránya előnyösen 1.2 és 1:4 közötti, különösen előnyösen 1:3 és 1:4 közötti érték.
A legalább egy poliaikilén-glikol lehet például polipropiién-glikol vagy előnyösen poiietiién-gllkol. Az átlagos molekulatömeg a legalább egy poliaikilénglikol esetében előnyösen 1880 és 15880, különösen 1500 és 12808 közötti érték,
Egy másik előnyösen alkalmazható, a hatóanyag, szabályozott felszabadításét biztosító beágyazóanyag aikii-celluiózt (különösen etil-oeliulőzt), valamely Cis-Csg szénatomos alifás alkoholt és adott esetben valamely polialkilénglikolt tartalmaz.
A fenti anyagokon túlmenően a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító beágyazóanyag megfelelő mennyiségben tartalmazhat még más •'S ί adalékanyagokat is, igy például hígítókat, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granuláló segédanyagokat, színezéket, ízesítőket és csúsztatókat, amelyek a gyógyszeripar kikészítési műveletei során általában használatosak.
A hatóanyag szabályozott felszabadítását szolgáltató beágyazóanyag helyett alternatív megoldásként a hatóanyagot szokásosan felszabadító (normál) mátrix is szerepelhet, amelyet a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító bevonattal látunk el. A találmányunk szerinti megoldások közül az ilyen jellegűek közül igen előnyösek azok, amelyek filmbevonatos·, a hatóanyagot és vízben nem oldódó szferonizáló ágenst magában foglaló szteroidokat tartalmaznak. A “szferoid* szó a gyógyszerészeti iparban ismert és olyan szférikus granulál jelöl amelynek átmérője 0,5 mm és 2,5 mm közötti, különösen pedig 0,5 mm és 2 mm közötti.
Szferonizáló ágensként bármely, gyógyszerészetileg elfogadható anyag alkalmazható, amely a hatóanyaggal együtt szteroid alakra formázható (szferonizálható). Előnyös erre a óéira a mikrokristályos cellulóz.
Megfelelő mikrokristályos cellulóz például az Avicel^’ PH 101 anyag, amelyet az FMC Corporation eég forgalmaz. A jelen találmány egyik előnyős kiviteli alakja szerint a filmbevonatos szteroidok 70 t% és 99 t% közötti mennyiségben, különösen előnyösen 891% és 95 t% mennyiségben tartalmaznak szferonizáló ágenst, célszerűen mikrokristályos cellulózt
A hatóanyagon és szferonizáló anyagon túlmenően a szteroidok kötőanyagot is tartalmazhatnak. Megfelelő kötőanyagok, pi. az alacsony viszkozitásó, vízben oldható polimerek, jól Ismertek a gyógyszeripari szakemberek körében, igen előnyösen alkalmazható a vízben oldható hidroxi-frővid szénláncu aíkiíj-csoportot tartalmazó cellulóz, pl. a hidroxi-propil-cellulóz, Ezen túlmenően (vagy e helyett) a szteroidok valamely vízben nem oldódó polimert is tartalmazhatnak, különösen valamely akriípoíimert, vagy akril kopolimert, pi. matakrilsav/etíi-akrilát kopolimert, vegy etil-oeiiulózt.
A szteroidok előnyösen filmbevonatosak és olyan film borltja be azokat, amely biztosítja az oxikodon (vagy sójának) szabályozott' felszabadítását vizes közegben. A filmbevonatot úgy választjuk meg, hogy elérjük vele, a többi kompéΦ X <· X Φ φ X nenssel együtt, a fent már részletezett ín vitro felszabadítás! értékeket (1 óra elteltével 12,61% és 42,51% között! felszabadítás, stb,).
A fllmbevonat általában valamely vízben nem oldódó anyagot tartalmaz, Igy például tartalmazhat;
(a) valamely viaszt magában, vagy zsíralkohoíial elkeverve, (b) sellekkot vagy zeint, (o) valamely vízben nem oldódó cellulózt, különösen etil-cellulózt, (d) valamely polimetakrllátot, előnyösen Eudragitof1,
A -fllmbevonat előnyösen tartalmazhatja a vízben nem oldódó anyag és valamely vízben oldható anyag keverékét. A vízben nem oldódó és vízben oldható anyagok arányát több más faktorral együtt a hatóanyag megkívánt felszabadulási sebessége és a választott anyagok oldhatósági jellemzői határozzák meg.
A vízben oldható anyag lehet például polivlnil-plrrolldon vagy előnyösen vízben oldható cellulóz, különösen ΙιΙόΓΟχΙ-ρΓορΙΙ-πιοΙίΙ-οοΙΙοΙόζ.
Megfelelő, a fllmbevonat komponenseként való alkalmazásra szolgáló vízben nem oldódó és vízben oldható anyagokat tartalmazó kombinációk például sellakk és polivlnil-plrrolldon, vegy előnyösen etií-eeíkiióz és hidroxi-propil-metilcellulóz.
A jelen találmány szerinti szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolású oxlkodon készítményt ügy állíthatjuk elő, hogy az oxikodont vagy annak valamely sóját valamely, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrixba foglaljuk bele. A mátrixba veié beágyazást elvégezhetjük például a következőképen:
(a) granulákat készítünk, amelyek tartalmaznak legalább egy vízben oldható hidroxi-aíkíí-eeííulózt és oxikodont vagy valamely oxikodon-sót (b) a hidroxi-aikil-oellulózt tartalmazó granulákat legalább egy Ci2-Cs§ szénatomos alifás alkohollal keverjük el, és (c) kívánt esetben a granulákat összepréseljük és alakítjuk. A granulákat előnyösen úgy formázzuk, hegy a hidroxi-aikll-cellulóz/oxlkodont nedvesen granuláljuk vízzel. Különösen előnyösen ügy valósítható meg az eljárás, hogy a nedves granulálási lépés során beadagolt víz mennyisége ez oxlkodon száraz tömegére számolva 1,5 és δ-szörős mennyiségi határok, előnyösen 1,75 és 3,5szörős mennyiségi határok közötti.
A jelen találmány szerint szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolási forma fHmbevonatos szteroidok alakjában úgy is előállítható, hogy (a) oxikodont vagy valamely oxikodon-sőt és vízben nem oldódó szferonizáló ágenst tartalmazó keveréket összekeverünk, (b) extrudáljuk a keveréket, úgy, hogy egy extrudátum keletkezzen, (c) szferonizáljuk az extrudátumot, amíg szteroidok nem keletkeznek, és (dj a szteroid alakú grandiakat fiimbevonattal látjuk el.
A találmány szerinti szilárd, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális adagolási formát és az előállítására szolgáló eljárásokat példákkal fogjuk szemléltetni.
A találmányunk szerinti megoldás különféle szempontjait a következő példákban szemléltetjük. A példák célja semmiképpen sem az, hogy az igénypontokat bármilyen szempontból korlátozzák.
1. példa
A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító, 30 mg oxíkodonhidrokloridot (oxlkodon-sósavsót) tartalmazó tabletták (vizes elöáilllásmőó).
Kívánt mennyiségű oxikodon-hidrokiorídot, porlasztva szárított laktózt és Eudragít^ RS PM anyagot megfelelő méretű keverőbe adagolunk és körülbelül 5 percen át keverjük, miközben a keveréket annyi vízzel granuláljuk, amellyel nedves granulált masszát képez. A granulákat ezután fiuidágyas szántéban 90 ;'C-on megszárítjuk, és 2380 pm (8 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. Ezután a granulákat ismét, megszánfjuk és 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át A kívánt mennyiségű sztearíPalkoholi 90-70 ÖC köröli hőmérsékleten megolvasztjuk és a granulákhoz keverés közben hozzáadagoljuk az olvasztott sztearilalkoholt. A meleg granulákat ezután visszatápláljuk a keverőbe.
A bevont granulákat eltávolítjuk a keverőbői és lehűtjük. A granulákat 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. A granulátumot ezután
ΦΧΦΦ ΦΦΦ*
| 15 | φφ φ Φ X « * φφφ φ φ φ φ φφφφ Φ Φ Φί χ Λ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ | |
| kenőanyagként (sikosltőany | ágként) megfeleld mennyiségű t< | alkum és magnézium- |
| sztearát hozzákeverésével 1 | kezeljük megfelelő keverő berendezésben. Ezután a | |
| granulákat alkalmas tahiét | fázó berendezésben 375 mg | tömegű tablettákká |
| préseljük. Az 1, példa sze | nntí tabletták összetételét az t | alábbi 1. táblázatban |
| mutatjuk be. 1. táblázat öxíkodon-HCi 30 mg-os tabletták összetétele | ||
| Komponens | mg/fabletta | t% |
| oxíkodon -híd roklorid | 30,0 | 3 |
| laktóz (porlasztva szárított) | 213,75 | >\ 7' |
| Eudragit^RS PM | 45,0 | 12 |
| tisztított víz | szükséges mennyiségű* | ..... |
| szteani-elkohol | 75,0 | 20 |
| talkum | 7,5 | |
| magnézium-sztearát | 3,75 | 1 |
| Összesen | 375,0 | 100 |
*Α gyártás során kerül felhasználásra és a végtermékben csak a visszamaradó mennyiség mutatható ki nyomokban.
Az 1. példa szerinti tablettákat ezután az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel (ÜSP Basket Method) 37 &C-on 100 fordulat/perc mellett vizsgáljuk kioldódásra, első érában 700 ml gyomornedvnek megfelelő pH 1,2 értéken, majd ezt 900 mi-re cserélve ?,§ pH értéken. Az eredményeket az alábbi 2, táblázatban mutatjuk be.
2, táblázat mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztositő oxíkodon-Hül tabletták oldhatósága
| ka) | Kioldódott oxlkodon ( |
| •í > | 33,1 |
| 2 | 43,5 |
| 4 | 58,2 |
| 8 | 73,2 |
| 12 | 81,3 |
| 18 | 85,8 |
| 24 | 39,2 |
2. példa mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodonhidroklorid tabletta (szarvas slőáilításmőd}.
Az oxikodon-hidroklorid kívánt mennyiségét és porlasztva szárított laktózt megfelelő mérető keverőbe helyezünk és körülbelül 0 percen át keverjük. Az Eüdragíf® RS PM por kívánt mennyiségének körülbelül 40 t%~át eianolban diszpergáljuk, Miközben a porok keverednek, a porokat a diszperzióval granuláljuk, és a keverést mindaddig folytatjuk, amíg egy nedves granulált massza keletkezik. Ha szükséges, további etanolt adagolunk, amíg a granuláló» végpontját el nem érjük. A granulátumot ezután fluidágyas szárítóba visszük és 30 ÖC hőmérsékleten megszorítjuk, majd 1409 pm (12 mesh) finomságú szitán boceájtjuk át, A visszamaradó Eudragií^ RS PM port 90 rész etanolt és 10 rész tisztított vizet tartalmazó oldószerben diszpergáljak, majd 30 *C hőmérsékleten a fluidágyas granutáterban/szárítóhan lévő granulákra porlasztjuk, Ezután a granulátumot 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át A szfearll-alkohol kívánt mennyiségét kb. 69-70 ®C~on megolvasztjuk, A meleg granulátumot visszahelyezzük a keverébe, Keverés közben hozzáadjuk az olvasztott szfeahialkoholt. A bevonattal ellátott granulákat eltávolítjuk a keverőbői és engedjük lehűlni. Ezután 1-400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át.
fr fr X X X * fr fr
A fentieket kővetően megfelelő keverőben a granulátumhoz keverés kézben kenőanyagként a szükséges mennyiségű tslkumot és magnéziumsztearáfof adjuk hozzá. A granulátumot ezután 125 mg-os tablettákká préseljük megfelelő tablettázó berendezésben. A 2, példa (10 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletta) összetételét az alábbi 3. táblázatban mutatjuk be.
3. táblázat a hatóanyag szabályozott felszabadifásáf biztositő öxíkodon-HCI18 mg-os,
| Komponens | tabletták összetétele mg/tabletta | f% |
| oxikodon-hidroklorid | 18,0 | 8 |
| laktóz (porlasztva száritr | 3tt) 71,25 | 57 |
| Eodrogif5 RS PM | 15,8 | 12 |
| etanol | szükséges mennyiségű* | — |
| tisztított víz | szükséges mennyiségű* | ~~ |
| sztearil-alkohol | 25,0 | 20 |
| talkum | 2,5 | 2 |
| 1 25 | ||
| ί í íKaV^Í Ís\,a»Ísaj 5 ' \fr $. | ||
| Összesen | 125.0 | 100 |
*A gyártás során kerül felhasználásra és a végtermékben mennyiség mutatható ki nyomokban.
csak a visszamaradó
A 2. példa szerinti tabletták oldódását ezután megvizsgáljuk az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 37 *C hőmérsékleten 100 fordulat/perc mellett, az első órában 708 ml szimulált gyomomedvve! (pH 1,2), amelyet azután 000 ml pH 7,5 értékű oldatra cserélünk át. Az eredményeket az alábbi 4. táblázat tartalmazza.
ΦΦΧ-S ΧΧ-Φφ φφ
4. táblázat szabályozott felszabadítását biztosító lö mg-os oxikodon-HC tabletták oldódása
A ható φφ φ
* φφφX * ΧΦΦΦ
X * $· Φφ· φ φ
φ φφφ db (óra) Kioldódott oxikodon (%)
| 1 | 35,0 |
| 2 | 47,7 |
| 4 | 58,5 |
| 8 | 67,7 |
| 12 | 74.5 |
| 18 | 76,0 |
| 24 | 81,2 |
3, és 4. példa és 20 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták (vizes előállíiásmőd) .ΦΧ Λ\\
EudragiC RS 3ÖD és Tnacetin<? anyagokat 250 pm (60 mesh) finomságú szitán való átbocsátással összekeverünk, majd kíméletesen keverünk alacsony fordulatszám mellett kb, § percen át, vagy amíg egyenletes diszperziót nem kapunk.
Ezután az oxikodon-hidroklorid, laktóz és povldon megfelelő mennyiségét fluidágyas szárítógranuiátor (FBD) tányérjába helyezzük és a szuszpenzlót a fluidágyban lévő porra permetezzük. Porlasztás után szükség esetén a granulátumot 1400 pm (12 mesh) szitán bocsátjuk át, hogy a göbök számát csökkentsük, A száraz granulátumot keveröbe helyezzük.
Közben a kívánt mennyiségű sztearil-alkobolt kb. 70 eC hőmérsékleten megolvasztok, Az olvasztott sztearíl-alkoholt is bevisszük a granulátumba keverés közben. A viaszozott granulátumot ezután fluidágyas szárítógranutátorba vagy tálcákra helyezzük és szobahőmérsékletre vagy az alatti hőmérsékletre lehűtjük. A hűtött, granulátumot eztán 1400 pm (12 mesh) szitán engedjük át. Ezt követően a viaszozott granulátumot keveröbe helyezzük és kenőanyagként megfelelő mennyiségű talkum és magnézium-sztearát hozzáadásával kezeljük kb. 3 percen *' φ ·*>'** ***'·* *
ΦΦ * Λ Φ ΦΦ φ φ « Φ Φ' Φ φ ΦΦΦΧ X β φ
Φ Φ * φ φ Φ χ<ί ét, végül a granulátumot 128 mg-os tablettákká préseljük megfelelő tablettázó berendezésben,
A 3. példa szerinti tabletták összetételét az alábbi 5, táblázatban mutatjuk be.
8. táblázat hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító tabletták összetétele mg-os oxikodon, a
| Komponens | mg/tabietta | t% |
| oxikodon-hídrckloríd | 10,0 | 3 |
| laktóz (porlasztva szárítót | t) 09,25 | 55,4 |
| povidon | 5,0 | 4,0 |
| Eudragtt^ RS 30D (száraz | tanyag) 1ö,0* | 8,0 |
| Trlaeeiín® | 2,0 | 1,8 |
| sztearii-aikohoi | 25,0 | 20,0 |
| talkum | 2,8 | 2,0 |
| magnézium-sztearát | 1,25 | 1,0 |
| összesen | 128.0 | 100 |
* Körülbelül
Endrééit®
33,33 mg Eudragít® RS 30D vizes ti 3S 3ÖD száraz anyaggal ziő egyenértékű 10 mg
A 3. példa szerinti tabletták oldódását ezután megvizsgáljuk az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 37 °C hőmérsékleten 1ÖÖ fordulat/perc mellett, az első órában 700 mi szimulált gyomomedvvel (pH 1,2), amelyet azután 900 ml pH 7,5 értékű oldatra cserélünk át Az eredményeket az alábbi 6, táblázat tartalmazza.
0. táblázat
A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító 10 mg-os oxikodon tabletták kioldódása idő (óra) Kioldódott oxikodon (%>)
33,0
47,5
62,0
79,3
91,1
Α 4. példa szerint előállított tabletták .összetételét az alábbi 7. táblázat ***Φ Φφ»χ mutatja be.
táblázat
| 20 mg-os oxikodon, a hatóanyag szabályozott | felszabadítását biztosító tabletták |
| ' Ró tt* Komponens | mgrtabletfa |
| oxlkodon-hidroklond | 20,0 |
| laktóz (porlasztva száritól | t) 59,25 |
| povidon | 5,0 |
| EudragiÖ RS 300 (száraz | anyag) HW |
| Triacefln^' | 2,0 |
| sztearii-alkohöl | 25.0 |
| falkum | 2,5 |
| magnézium-szíearát | i O V JJÍM-X* |
| Összesen | 125.0 |
| A 4. példa szerinti tabletták oldódását | ezután megvizsgáljuk az Amerikai |
| Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerin | iti kosaras módszerrel 37 ’C |
hőmérsékleten 100 fordulat/perc mellett, az első gyomomedwel (pH 1,2), amelyet azután 900 ml pH 7 át Az eredményeket az alábbi 8. táblázat tartalmazza.
órában 700 mi szimulált ,5 értékű oldatra cserélünk
8, táblázat mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon tabletták oldódása
Idő (óra) Kioldódott oxikodon (%)
| 2 | 31 44 |
| 4 | 57 |
| 8 | 71 |
| 4 .·χ | |
| 3 | t o |
| 18 | 88 |
| 24 | 89 |
δ. és 8, példa
Az 5, példa szerint 30 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-hidroklerid tablettákat állítunk elő az 1, példában megadott eljárással,
A 6. példa szerint 10 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-hidroklond tablettákat állítunk elő a 2. példában megadott eljárással.
Ezután az 5. és 6. példa szerinti tabletták kioldódását különféle pH értékek mellett vizsgáljuk meg, mégpedig pH 1,3, pH 4,86, pH 8,88 és pH 7,5 értéken.
Az eredményeket az alábbi 9. Illetve 10. táblázat tartalmazza.
9. táblázat (az 8. példához) mg-os oxikodon-hidroklond tablettákból kioldódott mennyiség az Idő függvényében (%)
| pH | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 éra |
| 1,3 | 20,8 | 43,7 | 81,8 | 78,8 | 91,0 | 97,0 | 97,1 |
| 4,68 | 34,4 | 40,1 | 88,4 | 82,0 | 95,8 | 89,4 | 101,1 |
| 8,88 | 33,8 | 47,1 | 84,4 | 81,9 | 92,8 | 100,8 | 105,0 |
| 7,5 | 27,0 | 38,8 | 83,8 | 70,0 | 81,8 | 88,7 | 98,8 |
10, táblázat (a 0, példához) mg-os oxikodon-hidroklond tablettákból kioldódott, mennyiség az Idő függvényében (%)
| pH | 1 | '7 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 |
| 1,3 | 25,0 | 41,5 | 58,5 | 73,5 | 85,3 | 90,7 | 94,2 |
| 4,58 | 37,8 | 44,2 | 59,4 | 78,8 | 88,2 | 91,2 | 08,7 |
| 8,88 | 34,7 | 45,2 | 80,0 | 75.5 | 81,4 | 90,3 | 03,9 |
| 7,5 | 33,2 | 40,1 | 51,5 | 88,3 | 75,2 | 81,7 | 88,8 |
X Φ * X φ
7-12. példák
A 7-12. példák szerint 4 mg-os és 10 mg-os oxikodon-hidroklond tablettákat állítunk elő azokat az összetételeket és eljárásokat alkalmazva, amelyeket a bejelentő US 4 990 341 szabadalmi leírása ismertet.
A 7. példa szerint oxikodon-hídrokloridot (10,09 g) nedvesen granulálunk laktóz-monohidráttal (417,5- g) és hidroxi-etii-ceHülózzai (100 g), majd a granulátumot 1400 pm (12 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át. A granulátumot ezután íiuidágyas szárítóban S.O °C~on megszáritjuk és 1190 pm (16 mesh) finomságú szitán bocsátjuk át.
Olvasztott cetosztearil-alkoholt (300,0 g) adunk a meleg, oxikodont tartalmazó granulátumhoz és az egészet alaposan összekeverjük. A keveréket
| levegőn lehűtjük, ismét granulálunk | és 1190 pm (13 | mesh) finomságú szitán |
| bocsátjuk át. | ||
| Ezután tisztított talkumot (1f | j,0 g) és magnézium-sztearátot (7,5 g) | |
| adagolunk be és keverünk össze | a granulátummal | , majd a granulátumot |
| tablettákká préseljük. | ||
| A 8. példa szerint ügy járunk $ | δΙ, mint a 7. példa | bán, azzal az eltéréssel, |
| hogy a készítményben 10 mg oxikod· | on-hidroklorld van | tablettánként. A 7. éa 8. |
| példa szerinti készítmények összetétel | ét a ll. és 12. táblázatban mutatjuk be. | |
| 11. | táblázat | |
| A 7. példa ? | szerinti összetétel | |
| Komponens | mg/fablettá | g/gyértási tétel |
| oxikodon-hld roklorid | 4,0 | 10,9 |
| laktóz monohídrát | 137,0 | 417,5 |
| hidroxietii-ceíiulóz | 40,9 | 100,0 |
| oetosztearil-aikohol | 120,0 | 300,0 |
| tisztított íaíkum | 6,0 | 15,9 |
| magnézium-sztearát | 3,0 | 7,5 |
| 23 | x« | * * X Φ φ φ φ 4. « * X Φ > * * V ΦΧΦΦ Φ 4 | |
| 12. tábla | zat | ||
| A 8. példa szedni | 1.1 összetétel | ||
| Komponens | mg/tabletta c | ^gyártási té | tel |
| oxíkodon-hidrokíond | 10,0 | 26,0 | |
| laktóz monohidrát | 187,0 | 417,5 | |
| hidroxíetil-ceílulóz | 40,0 | 100,0 | |
| cetosziea ri i~aikohoi | 120,0 | 300,0 | |
| talkum | 6,0 | 15,0 | |
| 3 0 | 7 | ||
| ί í ϊ í ví.·<·<«.·> <.x< | í jW | ||
| A 9, példa szennt 4 mg oxíkodon-hidroklorídot | tartalmaz? | > tablettákat | |
| állítunk elő olyan összetételű kötőanyaggal. | amelyet ez US 4 990 341 | szabadalmi | |
| leírás 2. példája ismertet. A gyártási élj; | •kés azonos ; | 3 fenti 7, | és 8. példa |
szerintivel. A 10, példa szerinti készítményt a 0> példa szerint állítjuk elő, de azzal az eltéréssel, hogy minden egyes tablettában 10 mg oxíkodon-hídroklorid van. A
9. és 10. példa szerinti készítmények összetételét a 13. és 14. táblázatban Ismertettük.
13. táblázat
| A 9. példa szenn | ti ősszetéfi | 3i |
| Komponens | mg/tablett; | a g/gyárt |
| oxikodon-hidroklodd | 4,0 | 10,0 |
| vízmentes laktóz | 167,0 | 417,5 |
| hídroxietii-celíulöz | 30,0 | 76,0 |
| cetoszfearíl-alkohol | 90,0 | 225,Ö |
| telkem | 6,0 | 15,0 |
| magnézium-sztearát | 3,0 | 7,6 |
« · Φ Φφφ φ Φ φι
14. táblázat
Α 10. példa szerinti összetétel
| Komponens | mg/fafeietta | g/gyártási tétel |
| oxikodon-hidroklorid | 10,0 | 20,0 |
| vízmentes laktóz | 107,0 | 417,5 |
| hidroxletií-cellulőz | 30,0 | 75,0 |
| cetosztearii-alkohol | 90,0 | 225,0 |
| talkum | 8,0 | 15,0 |
| magnézium-sztearát | 3,0 | 7,5 |
| A 11. példa szerint 4 mg oxlkodont tartalmazó, | a hatóanyag szabályozott | |
| felszabadítását biztosító tablettákat | állítunk elő, | ugyanolyan összetételű |
| kötőanyaggal, mint amelyet az ÜS 4 í | §90 341 szoba | dalmi leírás 3. példája is- |
| mértét. | ||
| 32,0 g oxiködon-hidrokloridöt | nedvesen grar | •julálunk 240,0 g laktóz- |
| monohidráttal, 80,0 g hidroxietii-cellulé | zzal és 240.0 ; | g metakrilsav kopollmerrel |
| A\\ (például EudragíC L-100-55 termékke | 1). A granulátu | mot 1400 pm (12 mesh) |
finomságú szítán bocsátjuk át. Ezután a granulátumot 50 °C-on fiuidágyes szárítóban megszárítjuk és 1190 pm (15 mesh) finomságú szítán engedjük át.
A meleg oxikodon-tartalmú granulákhoz 240,0 g olvasztott oetosztearilalkoholt adunk és ez egészet alaposan összekeverjük. A keveréket levegőn hagyjuk lehűlni, ismét granuláljuk, majd 1190 pm (10 mesh) -finomságú szitán átszitáljuk. Ezután a granulátumból tablettákat préselünk.
A 12. példa szerint úgy járunk el, mint a 11. példa szerint, de azzal az eltéréssel, hogy tablettánként 10 mg oxlkoden-hidrokloridot tartalmazó készítményt állítunk elé. A 11. és 12, példa szerinti készítmények összetételét a 15, és 10. táblázat mutatja he.
φ »·♦ * φ V φ ΦΦΧΧ «φφ φ
Φ Λ χ * * * ·*. Φ Φ φ
| Al | 15. táblázat 1, példa szerinti összetétel | |
| Komponens | mg/tabletta g/g; | /áriáéi |
| oxikodon-hídroklorid | 4,0 | 32,0 |
| laktőz monohidrát | 30,0 | 240,5 |
| hidroxíetil-eellulóz | 10.. 0 | 80,0 |
| metakrilsav kopolimer | 30,0 | 240,0 |
| cetosztea ril-alkohol | 30,0 | 240,0 |
| A 12. pc | 18. táblázat Hda szerinti összetétel | |
| Komponens >*>y ik aH αγϊ - Η í Η | mg/tabletta g/g; 1 ο n | jártáéi 30 0 |
| W»A > S \ '}Va> \φ<\ϊ·νφ{ ί\φ laktóz monohidrát | ÍVjV' 30,0 | 240,5 |
| hidroxíeiií-ceilulóz | 10,0 | 80,0 |
| metakrilsav kopolimer | 30,0 | 240,0 |
| cetosztearíl-alkohol | 30,0 | 240,0 |
Α 7-12, példák szerint előállított tabletták oldhatóságát a kosaras módszerrel vizsgáljuk, amelyet a XXII, (199Ö, évi) Amerikai Egyesült Államok-beli Gyógyszerkönyv ismertet A vizsgálatot 100 fordulat/perc mellett végezzük, a médium az első órában szimulált gyomomedv, majd szimulált bélnedv 37 aC~on. Az eredményeket a 17. táblázat tartalmazza.
φ X φ
φ φφφφ
17. táblázat
Kioldás! adatok a 7-12. példák szedni Kioldódott oxlkodon (%)
| óra) | 7. példa | 8, példa | 0. példa | 10. példa | 11. példa | 12. példs |
| 23,3 | 26,5 | 28,1 | 29,3 | 31,3 | 40,9 | |
| 2 | 35,6 | 37,5 | 41,5 | 43,2 | 44,9 | 55,6 |
| 4 | 52,9 | 66,4 | 81,2 | 83,6 | 62,1 | 74,2 |
| 8 | 75,3 | 79,2 | 83,7 | 88,0 | 82,0 | 93,0 |
| -> | 90,7 | 04,5 | 05,2 | 100,0 | 91,4 | 100,0 |
13-16. példák Klinikai vizsgálatok A 13-18, példákb· szúrópróbaszerű, keresztezett bíohozzáférhetőségí (crossover bioavalbbllityj vizsgálatokat végeztünk a 2. példa szerinti összetételű·., szerves módszerrel készült és a 3, példa szerinti összetételű, vizes módszerrel készült készítmények alkalmazásával
A 13, példa szerint egyetlen dózis adagolásával végzett ébgyomn/evás utáni vizsgálatot folytattunk 24 személyen, a 3. példa szerint előállítóit oxlkodon tabletták felhasználásával.
A 14. példa szerint stacioner állapotú vizsgálatot végeztünk 23 személyen, 12 órával a 2. példa szerint előállított oxlkodon tabletta beadása után, 5 mg dózisú, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxlkodon oldattal összehasonlítva.
A 16. példában egyetlen dózis adagolásával folytatott vizsgálatot végeztünk 22 személyen a 3. példa szerinti oxikedon tabletták alkalmazáséval, 20 mg dózisű, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxlkodon oldattal összehasonlítva.
A 16, példában olyan vizsgálatot mutatunk be,, amelyben 12 személynek 3x10 mg egyszeri dózis oxlkodon tablettákat adtunk, amelyeket a 3. példa szerint állítottunk elő, 30 mg dózisé, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxlkodon oldattal összehasonlítva.
A 13-18. példák szerinti eredményeket a 18. táblázat tartalmazza.
χ-φφφί « φ φ φ *·* φ φφ*φ -φ
Példa
13,
14,
15,
16,
13, táblázat
| Beadás | AUC | Cmax | Tm |
| ng/mí/óra | ng/mi | éra | |
| 10 mg CR éhgyomri 53 | 64 | 3,8 | |
| 10 mg CR evés ut. | 63 | 7,1 | 3,8 |
| 5 mg IR/öóra | 121 | 17 | 1,2 |
| 10 mg CR/12óra | 130 | 17 | 3,2 |
| 20 mg ÍR | 188 | 40 | 1,4 |
| 2x10mgCR | 197 | 18 | 2,6 |
| 30 mg ÍR | 306 | 53 | 1,2 |
| 3 x 10 mg CR | 350 | 35 | 2,5 |
| 30 mg CR | 352 | 38 | 2,9 |
a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodon oldat a hatóanyagot szabályozottan felszabadító tabletta
CR
Klinikai vizsgálatok
A 17, példában egyszeri dózisokkal duplavak randomizált (szúrópróbaszerű) vizsgálatot végeztünk, amellyel meghatároztuk a relatív analgetikus hatékonyságot, az elfogadhatóságot és a hatás relatív időtartamát a kővetkező készítmények orális adagolása eseten; 10, 20 és 30 mg-os, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmény, amely a jelen találmány szerint készült (CR OXY), összehasonlítva 15 mg-os, a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodonnal (IR OXY), azonnali hatóanyagfelszabaditásű oxikodon 10 mg-jának és 550 mg acetaminofénnek a kombinációjával (IR ÖXY/APÁR), valamint píacebóval, 180 betegen hasüreg! vagy nőgyógyászati sebészeti beavatkozást követő enyhe vagy súlyos fájdalom esetén.
A betegek fájdalmuk Intenzitását ás a fájdalom enyhülését óránként jelezték az adagolást követően 12 őrén át. A kezeléseket a fájdalom intenzitásának és a fájdalomcsillapítás mértékének megállapítására általánosan használatos skálákon értékeltük ki, a fájdalom újrakezdődésének és a fájdalomcsillapítás időtartamának regisztrálása mellett.
Az. óránkénti mérések nagy hányadában szignifikánsan jobb volt az aktív kezelés, mind a fájdalom összességének Intenzitására vonatkozó különbségek (SPÍO), mind a teljes fájdalom megszüntetése szempontjából (TÖTPAR), mint a ' ·>· χ Φ φ .Φ φ φ placebóval való kezelés. Dőzisfüggést lehetett megállapítani CR ÖXY esetén a 3 dózisszínf esetén a fájdalom megszüntetésére vonatkozóan, és a fájdalom intenzitásának maximumára vonatkozó különbségre (FID), a 20 mg és 30 mg-os CR OXY dózisok szignifikánsan jobbak, mint. a 10 mg-os dózis.. Áz IR ÖXY szignifikánsan jobbnak bizonyult, mint a 10 mg CR OXY az 1. ós 2. órában. IR OXY/APAP szignifikánsan jobb vök, mint a CR OXY 3 dózisa 1 óra múlva, és mint a 10 mg-os CR OXY 2-5 óra múlva, A fájdalomcsillapítás lényegesen hamarabb kezdődött meg IR OXY és IR OXY/APAR-pal kezeit csoportok esetén, mint a három CR OXY-val kezelt csoportoknál. A fájdalomcsillapító hatás Időtartamának eloszlásfüggvénye azt mutatta, hogy a fájdalomcsillapítás Időtartama szignifikánsan hosszabb a három CR OXY dózis esetén, mint az IR ÖXY és IR esetében. Semmiféle komoly kedvezőtlen hatás nem volt tapasztaleredményekef részletesebben mutatja az alábbi 10. táblázat, amely táblázatban az A - H betűk a következő csoportokat jelölik:
D
E
F
G
H
Szúrópróbaszerűen kiválasztva és vizsgálatra előkészítve Vizsgálat kezelési fázisát megkezdte Vizsgálatot befejezte
Megfigyelés megszakítva
Hatásosság? analízisből kihagyva (beadás után kb. 1 órán belül hányt) Vizsgálat alatt véletlenül más segítséget is kapott Biztonság és hatékonyság szempontjából értékelhető Biztonság szempontjából értékelhető * V * Χφφφ.
19. táblázat eoeloszlás
| ÍR OXY F | ’íacebó | CR OXY | 2 Per* Ossz | |
| 15 mg | 19 mg 29 mg 39 mg | |||
| A | 31 | 31 | 30 30 30 | 30 182 |
| 8 | 31 | 31 | 30 30 39 | 39 182 |
| C | 31 | 30 | 30 30 30 | 30 181 |
| D | 0 | 1 | 0 0 0 | 0 1 |
| E | 9 | 1 | 0 0 9 | 0 1 |
| F | 1 | 0 | 0 9 0 | 0 1 |
| G | 39 | 30 | 30 39 30 | 39 180 |
| R | 31 | 31 | 30 39 30 | 30 182 |
| * Ké | í tabletta Percooef8* bead | égolása | ||
| A fájdalor | n Intenzitá | Sára vonatkozó ídö/h | Xás görbék· |
intenzitás! különbségeket és a fájdalomcsillapítást az 1-4. ábrákon mutatjuk be. A 19 mg CR OXY a 3-11. érás mérések során szignifikánsan (ρ<9,95) alacsonyabb fájdalom-intenzitási pontszámokat hozott, mint a placebóval kezelt betegek, és a 19. órában alacsonyabb fájdalom-értékeket, mint a 15 mg IR OXY és a Percoeef'í A 20 mg CR OXY szignifikánsan (p«ö,05) alacsonyabb fájdalom Intenzitás! értékeket mutat a 2-11. órás méréseknél, mint a placebó, és a 9-11. órás méréseknél szignifikánsan (p<0,06) alacsonyabb fájdalomértékekef, mint a 19 mg CR OXY, 15 mg IR OXY és Pereccel, A 2-11, órás méréseknél a 39 mg CR OXY szignifikánsan alacsonyabb (p<0,05) fájdalom értékeket mutatott, mint a placebó, és a 2., 3. és 5. órás mérés alacsonyabb fájdalom értékeket ad, mint a 10 mg OR OXY és a 19. órában mérve kisebb értékeket ad, mint a PercooeF.
Az óránkénti fájdalomcsillapítás! értékeket kategorikus és vizuális analóg skálákon (CAT és VAS) értékelve azt; találtuk, hogy a 10 mg CR OXY szignifikánsan (p<8,05) magasabb fájdalomcsillapítás! értékeket mutatott mint a placebó a 3-11. órákban, és magasabb fájdalomcsillapítás! értékeket, mint az IR ÖXY és a Percocef’’ a 19, órában (és a PercoeeC a 11, órában). A 29 mg CR OXY szignifikánsan (p<ö,05) magasabb fájdalomcsillapítás! értékeket mutat, mint a piacebó a 2-12. órákban ás magasabb csillapítási értékeket, mint a PercoceC a 9-12. érákban. Ezen túlmenően a CR OXY szignifikánsan (p<0,05) erősebb fájdalomcsillapítást mutat, mint az IR OXY a 10-12. órákban. A 30 mg CR OXY szignifikánsan (p<0,05) magasabb fájdalomosillapltásl értékeket adott, mint a piacebó a 2-12, órákban és magasabb értékeket, mint a Porcosét1'1 a 9-12. órákban, valamint a 15 mg IR OXY a 10. órában.
Mindén kezeit csoport szignifikánsan (p<ö,05) jobb volt, mint a piacebó a fájdalom intenzitás! különbségek összege (SPID) és a teljes fájdalomcsillapítás (TOTPAR) vonatkozásában.
A fájdalomcsillapítás időtartamának ellenőrzése - a betegek által stopper órával mérve - azt eredményezte, hogy 10 mg, 20 mg és 30 mg CR OXY hatása szignifikánsan (ρχΟ,Οδ) hosszabb ideig tartott, mint 15 mg ÍR OXY és a kát tabletta Porceoat®, Ezen túlmenően a három szabályozott, hatóanyagfelszabadítást biztosító készítmény esetén szignifikánsan (p<ö,05) hosszabb idő után vélt szükségessé az újbóli gyógyszerezés, mint a Perc-ecet® esetében.
Újbóli gyógyszerezés előtt összesen 104 (57 %) beteg 123 kedvezőtlen tapasztalatról számolt be. Ezek között az aiuszékonyság, láz, kábultság és fejfájás voltak a legáltalánosabbak.
A fenti vizsgálatokból azt a következtetést vonjuk le, hogy a jelen találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodonkészítmények csillapítják a fájdalmat, az enyhétől a súlyos posztoperatlv fájdalomig, igy például a hasi vagy nőgyógyászati műtétek utáni fájdalmakat. A válasz dőzisfúggése állapítható meg, amelynél a piacebó <13 mg < 20· mg < 30 mg CR OXY egyszeri dózisban adva. A hatás 1 óra múlva állt be, és a csúcsbatásról a 2-5, órák közötti idő elteltével számoltak be, míg a hatás 10-12 órán át tart. Krónikus fajdalom esetében a stacioner beadás meghosszabbíthatja ezt a hatást Mellékhatásokkal számolni kell és azok könnyen kezelhetők. A fejfájás a dózistól függhet. Kábultságré! és aiuszékonyságróí számoltak be.
A '15 mg IR OXY esetében közbenső csúcshatás figyelhető meg a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztositó oxikodonnal összehasonlítva. A
Pereccel® elég hatásos a hatás kezdete, a csúcshatás és a biztonság szempontjából. A hatás Időtartama 6-6 óra.
Χ-444 «X « * 4 4 4
X 4 4 4 X 4
4 4 X 4 4 4 4
44 χ Λ· <. 44 4 összefoglalva megállapítható, hogy a CR OXY nyilvánvalóan hatásos orális analgetlkumnak bizonyult, amelynél a hatás lassabban indul be, de amelynél a hatás tartama hosszabb, mint akár az ÍR OXY. akár az IR ÖXY/APAP esetében.
18, példa
Klinikai vizsgálatok
A 18. példa szerint stacioner (állandósult állapotú) crossover vizsgálatot végeztünk el 21 egészséges férfin, ahol a következők kerültek összehasonlításra:
a. 10 mg CR OXY,, amelyet 12 óránként adagoltunk (q12h) és
b. orális Roxícodone^' oldatának δ mg-os dózisa (ROX), amely 8 óránként került beadásra (q6h).
A b, kezelés volt a vizsgálat referencia-standardja, az átlagos életkor 34 év, magasság 178 cm és testtömeg 76 kg. A csoporttal kapcsolatban szokatlan megfigyelést nem jegyeztek fel.
Az 5. ábra mutatja az átlagos oxikodon plazma-koncentrációt a két készítmény esetében a 12 órás adagolási tartam idején. Az eredményeket a 20, táblázatban foglaljuk össze, aritmetikai illetve geometriai átlagértékek arányai és 98 %-os konfidencia határok mellett.
Amint a 20, táblázat értékelése során látható, a két készítmény között szignifikáns különbség (egyetlen kivétellel) nem volt megállapítható. Az egyetlen kivétel a CR ÖXY esetében 3.18 óra múlva bekövetkező átlagos tmax volt, amely szignifikánsan meghaladta az átlagos ROX értéket, amely 1,38 órás. Az átlagos AUC alapú biohozzáférhetőség (ROX ~ 100 %) értéke 104,4 % volt, ahol a 00 %os konfidencia értekek 90,8 és 117,9 % közöttiek, így az PDA előírásoknak (± 20 %) megfelel, úgy, hogy a vizsgálat eredményei alátámasztják az egyenlő oxikodon-hozzáférhetőség követelményét.
φφ-φφ φ * * φ * φ φ φ
X φφφ geom, átlag
Φ Φ ΦφΧ
Φ X X * φ X φ φ φ Φ χ χ χ
ΧΦΦ φ φ
20. táblázat
Farmakokínetíkaí paraméterek 10 mg/12 óra CR OXY és δ mg/6 óra orális Roxícodone^ oldat
CR OXY
Roxícodone® oldat ÖXY;
(%)
Cl
15,11 (4,89) 15,57 (4,41) 14,43 15,01
56,59-108,60
Ctnfe (ng/ml) árit. átlag (SD) geom, átlag
8,24(2,84) 8,47 (3,07) 96, ),15-112,74
6,0Z
98,· bfiax (óra) árit. átlag (SD)
3,18(2,21) 1,38 (0,71)* 230,17 180,71-203,71
AUC (0-12 óra) árit, átlag (SD) geom, átlag
103,50 (40,03) 90,10 (35,04)
37,01
93,97
104,44
103,29
90,02-117,94
0/ árit átlag (SÖ) 176,36(139,0) 179,0 (124,25) 93,53 82,86-134,92 % fluktuáció ant. átlag (SD) 106,89 (38,77) 117,75 (52,47)
02,22 76.81 -107.67 végpont árit átlag (SD) -1,88(2,78) i,88 (2,19)
90.97 'S 4 Λ?· '·?·'>' '-Ϊ-Ύ /,/ / -2z,2u * 90 % konfidencia intervallum; szígnífikancía p<0,Ö5 * 1ÖQ « <Cmx~ ω/Cmin i Λ na * * *»*♦ Χφφφ ϊ X # φ ψ * Φ * Φ X
Φ ΦΦΧΦ Φ φ φφφ φ φ φ «φφφφ
19. példa
Klinikai vizsgálatok átlagos egészséges férfit választottunk ki egy szúrópróbaszerű egyszeri dózisé, kétirányú keresztvizsgálat céljára, hogy összehasonlítsuk a mért vérplazma oxikodon-koncentrácíókat két, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító 10 mg~os oxikodon-tabíetta, illetve 20 mg (5 mg/5 ml oldatból 20 ml) a hatóanyagot azonnal felszabadító (IR) oxikodon-hidroklorid oldat beadása esetén. A vizsgálatot 23 személyen tudtuk befejezni, és ezeket tudtuk kiértékelni.
A vérplazma oxikodon-koncentrációját HPLC módszerrel' határoztuk meg, Az aritmetíkus átlagos Cmax. W. abszorpció (AUC) és felezési idő adatokat, amelyeket az individuális vérplazma oxikodon-koncentrácíónak az idő függvényében mért adataiból számítottuk ki, a 21. táblázatban mutatjuk be.
21. táblázat
| Farmokra kinetikus | Referencia ÍR oxikodon | Tesztelt CR oxikodon | 90% konfidencia | |
| paraméter | 20 mg | 2x10 mg | F.(%) | Intervallum |
| Cmsx (ng/ml) | 41,60 | 18,62 | 44,75 | 32,5- 57,0 |
| CwK (óra) | 1,30 | 2,82 | 200,83 | 169,8-232,8 |
| AUC (0-36) | 194,36 | 199,82 | 102,71 | 80,5-115,9 |
| λ <?í<a/isb/ AUC (Ö~«y | 194,38 | 208,93 | 107,49 | 92,9-121,9 |
| (ng x óra/ml) | ||||
| tl/2(sS?n)tÓfa) | 3,21 | 7,98* | 249,15 | 219,0-278,8 |
| tincsre (óra) | 0,35 | 0,02* | 284,17 | 216,0-310,7 |
F. % ~ orális biohozzáférhetóség (CR oxikodon 2x10 mg/ÍR oxikodon 20 mg) * statisztikailag szignifikáns (p~0,ÖÖQ1) *<·# :« χ » « φ
A fenti Csvssx, és h^u értékekre nézve statisztikailag szignifikáns különbségeket észleltünk a CR OXY és IR OXY készítmények között. Nem találtunk statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelés között az abszorpció tekintetében [AUC (0, 36), AUC (ö, «)l· A 90 % konfidencia-intervallum CR OXY esetén IR OXY-hcz viszonyítva 89,5 % - 115,9 % AUC (0,36) eseten és 92,0 % -121,9 % AUC (0, M esetén.
A 90 %-os konfidencia-intervallum analízisre alapítva a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon tabletták ekvivalensnek mutatkoztak az abszorpció mértékében (AUC ü,36) a hatóanyagot azonnal felszabadító oxikodon oldattal A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon-abszorpclö megközelítőleg 1,3 órával lassabb volt. Nem volt tapasztalható szignifikáns különbség a két kezelés között a kellemetlen tapasztalatok vonatkozásában, amelyek egyike sem volt klinikaiíag szokatlannak tekinthető opiáfok esetében hasonló vizsgálatok során.
A fenti vizsgálatok azt mutálták, hogy szignifikáns dózisfüggő összefüggés van a találmány szerinti, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmények alkalmazásakor 19, 20, és 30 mg dózisokban. A görbék nem térnek el a párhuzamostól, azon görbékkel összehasonlítva, amelyeket MS Confln!í'· esetére írtak le hasonlóan megtervezett és jói ellenőrzött analgetikus hatástani vizsgálatok során, amelyeket Kaiko R.S., Van Wagoner Brown 3. és társaik írtak le (Szabályozott hatóanyag-felszabadítást biztosító orális morfin (MS Centin tabletták, MSC) posztoperatív fájdalom esetén”, Pain Suppl, 5;S149, (1999)1, akik 30, 89, 90 és 120 mg MS ContirT-t hasonlítottak Össze 10 mg intramuszkuláris morfinnal és piacebóval. Hasonló eredményt kaptak Bloomfield és társai (”Két orális, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító morfin készítmény analgetikus hatásossága és erőssége, Clin, Pharm. & Ther. (nyomdában)], akik 30 és 99 mg MS ContínY-t hasonlítottak össze 30 éa 90 mg egy másik, a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító orális morfin készítménnyel, a 39 mg-os Öramorph SR tablettákkal.
> ·*
Φ « X φ φ φ χ <·
A fenti példákat nem kizárólagossági szándékkal mutattuk be. A jelen találmánynak sok más kiviteli alakja nyilvánvaló a szakember számára, amelyek szintén a következő igénypontok által meghatározott oltalmi körbe tartoznak.
φφ
X
X φφ φ φ φ φφφ φ «*φ φφφίφ φ φ φφ φ * φ * φ
Φ Φ X φ·
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontokSzabályozott hatóanyag leadású oxikodon-hldrokiorid adagolási forma humán pácienseknek orális beadásra, amely 10- 40 mg oxlkodon-hidrokíorídot tartalmaz, és tartalmaz a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrixot, amely tartalmaz- oxikodon-hidrokloridot, és-a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix anyagot, ahol a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix anyagot, amelyet a szabályozott hatóanyag leadású adagolási forma tartalmaz, a kővetkezőkből álló csoportból választjuk; zsírsavak, zsíraíkoholok, zsírsavak glicerin-észterei, növényi olajok és viaszok, és ahol az adagolási forma az adagolási forrna következő in vitro kioldódását biztosítja az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszerrel, 37aC~on 100 fordulat/perc mellett, SÖÖ mi vizes pufferben (pH 1,6 és 7,2 között) mérve; 1 óm elteltével 12,6 tömeg% ~ 42,5 tömeg% oxikodon-hidroklorid szabadul fel, 2 ára elteltével 25 tömeg% szabadul fel, 4 óra elteltével 45 tömeg% szabadul fel és 5 óra elteltével 55 tőmeg%55 tömeg% oxikodon-hidroklorid 75 tömeg% oxikodon-hidroklorid85 tömeggé oxikodon-hidroklorid szabadul fel, az In-vitro felszabadulás független a pH-tól.
- 2. Az 1. Igénypont szerinti szabályozott hatóanyag leadásé oxikodonhidroklorid adagolási forma, ahol a hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító mátrix tartalmaz továbbá hígítószert, síkosítóanyagot, kötőanyagot, granulálási segédanyagot, színezéket, ízesítőszert és/vagy csúsztatószert.Φ Λ
- 3. Az jeffet igénypontiig bármeíyiM szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon-hidroklorid adagolási forma, ahol az adagolási forma 10 mg, 20 mg vagy 40 mg oxíkodon-hídrokioridot tartalmaz.
- 4. Az Hozd igénypontok bármelyike szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon-hidroklorid adagolási forma, ahol az adagolási forma 1ö mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaz.
- 5. Az Hozd- igénypontok bármelyike szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon-hidroklorid adagolási forma, ahol az adagolási fonna 20 rng oxikodon-hidrokloridot tartalmaz.t4 »
- 8. Az feitW igénypontok bármelyike szerinti szabályozott hatóanyag leadású oxikodon-hidroklorid adagolási torma, ahol az adagolási forma 40 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/800,549 US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1991-11-27 | Controlled release oxycodone compositions |
| PCT/US1992/010146 WO1993010765A1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0400357D0 HU0400357D0 (en) | 2004-04-28 |
| HU227516B1 true HU227516B1 (en) | 2011-07-28 |
Family
ID=25178688
Family Applications (10)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301517A HU224075B1 (hu) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmények |
| HU0302920A HU228058B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400227A HU0400227D0 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400226A HU227515B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400227A HU226929B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0303097A HU227517B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0401532A HU227815B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone composition |
| HU0400225A HU227518B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400357A HU227516B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400224A HU227514B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
Family Applications Before (8)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301517A HU224075B1 (hu) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | A hatóanyag szabályozott felszabadítását biztosító oxikodon készítmények |
| HU0302920A HU228058B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400227A HU0400227D0 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400226A HU227515B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0400227A HU226929B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0303097A HU227517B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
| HU0401532A HU227815B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone composition |
| HU0400225A HU227518B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400224A HU227514B1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (13) | US5266331A (hu) |
| EP (15) | EP1438959B1 (hu) |
| JP (2) | JP3375960B2 (hu) |
| KR (1) | KR100280973B1 (hu) |
| CN (2) | CN1165307C (hu) |
| AT (9) | ATE365041T1 (hu) |
| AU (1) | AU657027B2 (hu) |
| BG (1) | BG61753B1 (hu) |
| BR (1) | BR9205498A (hu) |
| CA (1) | CA2098738C (hu) |
| CZ (4) | CZ298499B6 (hu) |
| DE (10) | DE69233640T2 (hu) |
| DK (10) | DK1327446T4 (hu) |
| ES (9) | ES2339392T3 (hu) |
| FI (5) | FI113152B (hu) |
| GR (1) | GR3022273T3 (hu) |
| HK (6) | HK1058474A1 (hu) |
| HU (10) | HU224075B1 (hu) |
| IL (1) | IL103909A (hu) |
| MX (1) | MX9302968A (hu) |
| NO (6) | NO307028B3 (hu) |
| PH (1) | PH31679A (hu) |
| PL (2) | PL173574B1 (hu) |
| PT (8) | PT1810679E (hu) |
| RO (1) | RO115112B1 (hu) |
| RS (3) | RS50054B (hu) |
| RU (1) | RU2122411C1 (hu) |
| SK (1) | SK280295B6 (hu) |
| WO (1) | WO1993010765A1 (hu) |
| YU (1) | YU49495B (hu) |
| ZA (1) | ZA929227B (hu) |
Families Citing this family (297)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5656295A (en) * | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5266331A (en) † | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
| IL119660A (en) * | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
| US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
| US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
| IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| EP0647448A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US6210714B1 (en) * | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US20020006438A1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
| US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
| GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
| US5811126A (en) * | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
| CN100475210C (zh) * | 1996-03-08 | 2009-04-08 | 尼科梅德丹麦有限公司 | 改进释放的多单位剂量组合物 |
| WO1997045091A2 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Euro-Celtique, S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
| JPH1050306A (ja) * | 1996-07-31 | 1998-02-20 | Toyota Autom Loom Works Ltd | 水素吸蔵合金電極の製造方法 |
| DE19710008A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
| RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
| ES2412409T3 (es) | 1997-12-22 | 2013-07-11 | Euro-Celtique S.A. | Forma farmacéutica para dosificación oral que comprende una combinación de un agonista opiáceo y un antagonista opiáceo |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| JP2001526229A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法 |
| EP0955048A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-11-10 | Akzo Nobel N.V. | Making dosage units using low shear granulation |
| IL128818A0 (en) * | 1998-03-12 | 2000-01-31 | Akzo Nobel Nv | Making dosage units using low shear granulation |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| US8545880B2 (en) * | 1999-02-26 | 2013-10-01 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Controlled release oral dosage form |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| ES2374717T3 (es) | 1999-10-29 | 2012-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada. |
| SK287105B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
| SK287684B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2011-06-06 | Schering Corporation | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním |
| GEP20053614B (en) | 2000-02-08 | 2005-09-26 | Euro Celtique Sa | Compositions for Oral Administration Containing Opioid Agonist |
| WO2002036099A1 (en) | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
| UA81224C2 (uk) * | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
| CA2446550C (en) | 2001-05-11 | 2012-03-06 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| CA2449519A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
| WO2003004030A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| BR0210855A (pt) * | 2001-07-06 | 2006-10-24 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Método de fabricação de formulações de liberação prolongada |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| WO2003007802A2 (en) | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
| WO2003013433A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
| AU2002321879A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-03 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
| AU2002323032B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-24 | Euro-Celtique S.A. | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
| EP1429744A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
| JP2005523876A (ja) * | 2001-09-26 | 2005-08-11 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 乱用の可能性が低減したオピオイド製剤 |
| PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
| US7927628B2 (en) * | 2002-02-21 | 2011-04-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release preparations and process for producing the same |
| US7666876B2 (en) * | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
| CA2708900C (en) | 2002-04-05 | 2019-06-04 | Purdue Pharma | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
| AU2003234216A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Alza Corporation | Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone |
| US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
| RU2004134728A (ru) * | 2002-05-31 | 2005-06-10 | Алза Корпорейшн (Us) | Дозированные формы и композиции для осмотической доставки различных дозировок оксикодона |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US20040058946A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-03-25 | Buchwald Stephen L. | Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals |
| CA2491572C (en) * | 2002-07-05 | 2010-03-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US7168140B2 (en) * | 2002-08-08 | 2007-01-30 | Milliken & Company | Flame resistant fabrics with improved aesthetics and comfort, and method of making same |
| US7534888B2 (en) * | 2002-08-15 | 2009-05-19 | Noramco, Inc. | Oxycodone polymorphs |
| AU2003272601B2 (en) * | 2002-09-20 | 2009-05-07 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
| DK1551372T3 (en) * | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SEQUERATION SUBSTANCES AND RELATED COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
| US20040110781A1 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| WO2004054542A2 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| DE602004024963D1 (de) * | 2003-03-13 | 2010-02-25 | Controlled Chemicals Inc | Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer |
| EP1782834A3 (en) * | 2003-03-13 | 2007-08-01 | Controlled Chemicals, Inc. | Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action |
| US8877241B2 (en) | 2003-03-26 | 2014-11-04 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
| US20040202717A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| MXPA05011071A (es) | 2003-04-21 | 2005-12-12 | Euro Celtique Sa | Forma de dosificacion resistente a la alteracion que comprende particulas co-extrusionadas de agente adverso y proceso de fabricacion de las misma. |
| MY135852A (en) * | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
| US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
| US20060105036A1 (en) | 2003-05-12 | 2006-05-18 | Stephen Peroutka | Threo-dops controlled release formulation |
| TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
| HUE031092T2 (hu) * | 2003-07-17 | 2017-07-28 | Banner Life Sciences Llc | Szabályozott hatóanyag-leadású készítmények |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| NZ545202A (en) * | 2003-08-06 | 2010-03-26 | Gruenenthal Chemie | Abuse-proofed dosage form comprising opiods and a high molecular weight polyethylene oxide |
| DE10336400A1 (de) * | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US20050053659A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-10 | Pace Gary W. | Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness |
| WO2005034859A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Elite Laboratories Inc. | Extended release formulations of opioids and method of use thereof |
| US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| US8883204B2 (en) | 2003-12-09 | 2014-11-11 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
| DK1691892T3 (da) * | 2003-12-09 | 2007-06-25 | Euro Celtique Sa | Anbrudsbestandig, coekstruderet doseringsform, der indeholder et aktivt middel og et modvirkende middel, og fremgangsmåde til fremstilling af samme |
| GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| TWI483944B (zh) | 2004-03-30 | 2015-05-11 | Euro Celtique Sa | 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
| RS50817B (sr) | 2004-03-30 | 2010-08-31 | Euro-Celtique S.A. | Dozni oblik otporan na promene koji sadrži adsorbenti i sredstvo sa suprotnim dejstvom |
| US20050226929A1 (en) * | 2004-04-12 | 2005-10-13 | Jianbo Xie | Controlled release opioid analgesic formulation |
| EP1604667A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| CA2569961A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc | Controlled release pharmaceutical formulation |
| WO2005123039A1 (en) | 2004-06-12 | 2005-12-29 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102004032103A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| KR20080046751A (ko) * | 2004-09-01 | 2008-05-27 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 용량 비례적 정상 상태 Ｃａｖｅ및 ＡＵＣ를 갖고, 용량비례적 단일 용량 Ｃｍａｘ보다 작은 오피오이드성 제형 |
| ES2602273T3 (es) | 2004-09-17 | 2017-02-20 | Durect Corporation | Composición anestésica local prolongada que contiene Saib |
| US20080152595A1 (en) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
| RU2401125C2 (ru) | 2004-12-27 | 2010-10-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Способ стабилизации лекарственного средства против деменции |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| KR20090029856A (ko) | 2005-01-28 | 2009-03-23 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 알코올 저항성 제형 |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| US20060281775A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
| EP1896002A4 (en) | 2005-06-27 | 2009-11-25 | Biovail Lab Int Srl | BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| PL116330U1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
| EP1849460A3 (en) * | 2005-10-31 | 2007-11-14 | ALZA Corporation | Methods of reducing alcohol-induced dose dumping for opioid sustained release oral dosage forms |
| CN1957909B (zh) * | 2005-10-31 | 2013-09-11 | 阿尔扎公司 | 降低***样物质持续释放口服剂型的由醇诱导的剂量突然释放的方法 |
| US20090317355A1 (en) * | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
| US20090022798A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
| US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
| PT1993559T (pt) | 2006-02-03 | 2016-09-26 | Opko Renal Llc | Tratamento da insuficiência e deficiência de vitamina d com 25-hidroxivitamina d2 e 25-hidroxivitamina d3 |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| CN101400731A (zh) * | 2006-03-15 | 2009-04-01 | 城北化学工业株式会社 | 稳定化的聚烯烃类树脂和聚烯烃类树脂的稳定化方法 |
| US20070281017A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation | Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and metal hydroxide |
| US20070281016A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation | Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and surfactant |
| US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| EP2526932B1 (en) | 2006-06-19 | 2017-06-07 | Alpharma Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical composition |
| SI2037936T1 (sl) | 2006-06-21 | 2014-11-28 | Opko Renal, Llc | Postopek zdravljenja in prepreäśevanja sekundarnega hiperparatiroidizma |
| NZ574544A (en) * | 2006-08-04 | 2011-12-22 | Ethypharm Sa | Granule and orally disintegrating tablet comprising oxycodone |
| BRPI0714484A2 (pt) * | 2006-08-16 | 2013-04-24 | Auspex Pharmaceuticals Inc | composto, mÉtodo de tratar um mamÍfero sofrendo de uma doenÇa ou condiÇço, mÉtodo de tratar um memÍfero sofrendo de uma doenÇa, desordem, sintoma ou condiÇço e composiÇço farmacÊutica |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US8653066B2 (en) | 2006-10-09 | 2014-02-18 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| PL2117521T3 (pl) | 2006-11-03 | 2012-11-30 | Durect Corp | Transdermalne systemy dostarczania zawierające bupiwakainę |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| KR101495578B1 (ko) | 2007-04-25 | 2015-02-25 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법 |
| EP2148683A4 (en) | 2007-04-25 | 2012-09-12 | Proventiv Therapeutics Llc | METHOD FOR THE SAFE AND EFFECTIVE TREATMENT AND PREVENTION OF SECONDARY HYPERPARATHYREOSIS IN CHRONIC KIDNEY DISEASE |
| CA2943032C (en) | 2007-04-25 | 2019-05-07 | Cytochroma Inc. | Oral controlled release compositions comprising vitamin d compound and waxy carrier |
| US8202542B1 (en) | 2007-05-31 | 2012-06-19 | Tris Pharma | Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings |
| US8821928B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-09-02 | Egalet Ltd. | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| US20080318994A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
| US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
| MX336861B (es) * | 2007-09-13 | 2016-02-04 | Cima Labs Inc | Formulacion de farmaco resistente al abuso. |
| PT2057984E (pt) | 2007-11-09 | 2010-03-10 | Acino Pharma Ag | Comprimidos retard com hidromorfona |
| WO2009075782A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Durect Corporation | Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition |
| US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
| AU2008346870A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-07-16 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| US8124126B2 (en) | 2008-01-09 | 2012-02-28 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| CA2713128C (en) | 2008-01-25 | 2016-04-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form |
| US20090246276A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-10-01 | Graham Jackson | Pharmaceutical Compositions |
| JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
| KR101094231B1 (ko) | 2008-02-18 | 2011-12-14 | 하나제약 주식회사 | 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법 |
| JP5607550B2 (ja) | 2008-03-11 | 2014-10-15 | ディポメド，インコーポレイティド | 非オピオイド鎮痛剤及びオピオイド鎮痛剤の組合せを含む胃保持性持続放出剤形 |
| US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| CA2714996C (en) | 2008-04-02 | 2020-04-07 | Cytochroma Inc. | Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders |
| US20090271347A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
| US9282927B2 (en) * | 2008-04-24 | 2016-03-15 | Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for modifying bioactive agent use |
| US9064036B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
| US20100041964A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
| US9449150B2 (en) | 2008-04-24 | 2016-09-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment selection methods and systems |
| US20100081860A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational System and Method for Memory Modification |
| US20100004762A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-07 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US9026369B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-05-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for presenting a combination treatment |
| US20100042578A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US20090271009A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination treatment modification methods and systems |
| US20100081861A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-01 | Searete Llc | Computational System and Method for Memory Modification |
| US9649469B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-05-16 | The Invention Science Fund I Llc | Methods and systems for presenting a combination treatment |
| US20090271122A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
| US9662391B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-05-30 | The Invention Science Fund I Llc | Side effect ameliorating combination therapeutic products and systems |
| US20100022820A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US20090312668A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-12-17 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US9560967B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-02-07 | The Invention Science Fund I Llc | Systems and apparatus for measuring a bioactive agent effect |
| US8930208B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-01-06 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for detecting a bioactive agent effect |
| US20100041958A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
| US20100063368A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-11 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Computational system and method for memory modification |
| US20090269329A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination Therapeutic products and systems |
| US20090270688A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for presenting a combination treatment |
| US8876688B2 (en) * | 2008-04-24 | 2014-11-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment modification methods and systems |
| US20100100036A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-22 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational System and Method for Memory Modification |
| US20100280332A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-11-04 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
| US20100130811A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-05-27 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
| US20100076249A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-25 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US20100017001A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-21 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| US20090270694A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
| US20100069724A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-18 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
| US20090312595A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-12-17 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | System and method for memory modification |
| US9239906B2 (en) * | 2008-04-24 | 2016-01-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment selection methods and systems |
| US20090271375A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination treatment selection methods and systems |
| US20100125561A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-05-20 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
| KR101690094B1 (ko) | 2008-05-09 | 2016-12-27 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법 |
| AU2009203070A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-12-10 | Qrxpharma Limited | Dual opioid pain therapy |
| PE20110422A1 (es) * | 2008-07-07 | 2011-07-01 | Euro Celtique Sa | Composicion farmaceutica que comprende antagonistas opioides |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| US9005660B2 (en) | 2009-02-06 | 2015-04-14 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| EP3045043B1 (en) | 2009-02-26 | 2020-04-29 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
| PT2405915T (pt) | 2009-03-10 | 2019-01-29 | Euro Celtique Sa | Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona |
| US8811578B2 (en) * | 2009-03-23 | 2014-08-19 | Telemanager Technologies, Inc. | System and method for providing local interactive voice response services |
| EP2445487A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
| EP3311667A1 (en) | 2009-07-08 | 2018-04-25 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| BR112012001466A2 (pt) * | 2009-07-22 | 2020-08-11 | Grünenthal GmbH | forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem |
| NZ596667A (en) | 2009-07-22 | 2013-09-27 | Gruenenthal Chemie | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
| US20110046173A1 (en) * | 2009-08-24 | 2011-02-24 | Warren Charles Stern | Combination analgesic opioid pain therapy |
| BR112012004525A2 (pt) * | 2009-08-31 | 2016-03-22 | Depomed Inc | composição farmacêuticas gástrico-rententivas para liberação imediata ou prolongada de acetaminofeno |
| US8901113B2 (en) | 2009-09-30 | 2014-12-02 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
| US20110104272A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-05 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US9579285B2 (en) * | 2010-02-03 | 2017-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
| BR112012022797A2 (pt) * | 2010-03-09 | 2018-02-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | composição farmacêutica resistente a álcool, e, método para tratar uma doença com uma formulação de agente ativo resistente a álcool |
| US11672809B2 (en) | 2010-03-29 | 2023-06-13 | Eirgen Pharma Ltd. | Methods and compositions for reducing parathyroid levels |
| EP2568977A1 (en) | 2010-05-11 | 2013-03-20 | Cima Labs Inc. | Alcohol-resistant metoprolol-containing extended- release oral dosage forms |
| CA2801620A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Gruenenthal Gmbh | Novel gastro-retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid |
| CA2808219C (en) | 2010-09-02 | 2019-05-14 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
| PE20131126A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-10-21 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
| ES2444591T3 (es) | 2010-10-28 | 2014-02-25 | Acino Pharma Ag | Medicamento con el principio activo hidromorfona con estabilidad al almacenamiento mejorada |
| MY166034A (en) | 2010-12-22 | 2018-05-21 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
| US9233073B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-01-12 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| MX2013008225A (es) | 2011-02-02 | 2013-08-12 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Composicion farmaceutica que comprende agonistas de opioide y antagonista secuestrado. |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| ES2644942T3 (es) | 2011-03-23 | 2017-12-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno por déficit de atención |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
| US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
| US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| ES2616115T3 (es) * | 2011-06-30 | 2017-06-09 | Develco Pharma Schweiz Ag | Forma farmacéutica oral de liberación controlada que comprende oxicodona |
| CA2839123A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| MX348054B (es) | 2011-07-29 | 2017-05-25 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco. |
| EP2819656A1 (en) | 2012-02-28 | 2015-01-07 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| WO2013153451A2 (en) * | 2012-04-09 | 2013-10-17 | QRxPharma Ltd. | Controlled release formulations of opioids |
| CA2868413C (en) | 2012-04-17 | 2021-07-20 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
| SI2838512T1 (sl) | 2012-04-18 | 2018-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Pred posegi in prehitrim sproščanjem odporna farmacevtska oblika odmerka |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| CN104684548A (zh) | 2012-07-06 | 2015-06-03 | 埃格勒特有限责任公司 | 防止滥用的控释药物组合物 |
| CA2877774C (en) | 2012-07-12 | 2017-07-18 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
| AU2013352162B2 (en) | 2012-11-30 | 2018-08-16 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| ES2851175T3 (es) | 2013-02-05 | 2021-09-03 | Purdue Pharma Lp | Formulaciones farmacéuticas resistentes a manipulación |
| WO2014144975A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| CA2913209A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
| US10154966B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-12-18 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
| EP3024461B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-05-13 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| JP6539274B2 (ja) | 2013-08-12 | 2019-07-03 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド | 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤 |
| US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
| BR112016010482B1 (pt) | 2013-11-26 | 2022-11-16 | Grünenthal GmbH | Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem |
| WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| AU2015237721B2 (en) | 2014-03-26 | 2018-04-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form |
| CN106572980A (zh) | 2014-05-12 | 2017-04-19 | 格吕伦塔尔有限公司 | 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂 |
| EP3148512A1 (en) | 2014-05-26 | 2017-04-05 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
| TW202136296A (zh) | 2014-06-27 | 2021-10-01 | 美商Ｃ２Ｎ醫療診斷有限責任公司 | 人類化抗-tau抗體 |
| DK3169315T3 (da) | 2014-07-17 | 2020-08-10 | Pharmaceutical Manufacturing Res Services In | Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse |
| AU2015298858A1 (en) | 2014-08-07 | 2017-03-02 | Opko Ireland Global Holdings Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D |
| US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
| EP3209282A4 (en) | 2014-10-20 | 2018-05-23 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| CA2902911C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| CA2983642A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
| WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
| WO2017152130A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| CR20180510A (es) | 2016-03-28 | 2019-05-15 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Método de tratamiento con vitamina d |
| US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
| EP3703724A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-09-09 | NatureCeuticals Sdn. Bhd. | Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
| EP3965733A4 (en) | 2019-05-07 | 2023-01-11 | Clexio Biosciences Ltd. | ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE |
| KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
| CN115702888B (zh) * | 2021-08-13 | 2024-05-28 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种盐酸羟考酮渗透泵缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US291883A (en) * | 1884-01-15 | Faucet | ||
| US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
| US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
| NL263733A (hu) * | 1960-04-19 | 1900-01-01 | ||
| US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| US3458622A (en) * | 1967-04-07 | 1969-07-29 | Squibb & Sons Inc | Controlled release tablet |
| US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| GB1405088A (en) | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
| US3773920A (en) * | 1971-07-14 | 1973-11-20 | Nikken Chemicals Co Ltd | Sustained release medicinal composition |
| US3965256A (en) * | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US3922339A (en) * | 1974-06-20 | 1975-11-25 | Kv Pharm Co | Sustained release medicant |
| GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
| US3946899A (en) * | 1975-02-07 | 1976-03-30 | Allain Charles V | Sugar cane planter |
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| DE2966893D1 (en) * | 1978-10-02 | 1984-05-17 | Purdue Research Foundation | Foods and pharmaceutical coating composition, method of preparation and products so coated |
| IE48715B1 (en) * | 1978-12-22 | 1985-05-01 | Elan Corp Plc | New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same |
| FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| US4369172A (en) † | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| DE3208791A1 (de) * | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
| DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
| US4548990A (en) * | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
| US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
| US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
| JPS61152765A (ja) * | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Nippon Ekishiyou Kk | シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法 |
| US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
| NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
| DE3687541T2 (de) * | 1985-05-13 | 1993-05-13 | Miles Inc | Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome. |
| GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| DE3750145T2 (de) † | 1986-06-10 | 1994-11-03 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein. |
| US4970075A (en) † | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US5266311A (en) * | 1987-05-28 | 1993-11-30 | Immunex Corporation | Bovine interleukin-1α |
| US5219575A (en) * | 1987-06-26 | 1993-06-15 | Duphar International Research B.V. | Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions |
| DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
| US5068110A (en) * | 1987-09-29 | 1991-11-26 | Warner-Lambert Company | Stabilization of enteric coated dosage form |
| US4862598A (en) * | 1987-10-01 | 1989-09-05 | Perceptron, Inc. | Quick connect/disconnect repeatable sensor mounting apparatus |
| US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
| US5024842A (en) * | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
| JPH01287019A (ja) * | 1988-05-12 | 1989-11-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 徐放性製剤 |
| JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
| JP2850376B2 (ja) * | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
| US4983730A (en) * | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
| US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
| US5330766A (en) * | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
| US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
| US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
| FR2648020B1 (fr) * | 1989-06-12 | 1992-03-13 | Rhone Poulenc Sante | Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants |
| DK161743C (da) * | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| US5248516A (en) * | 1989-12-19 | 1993-09-28 | Fmc Corporation | Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
| IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
| US5206030A (en) * | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
| JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
| DK0472502T3 (da) * | 1990-08-24 | 1995-10-09 | Spirig Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af pellets |
| JP2669945B2 (ja) * | 1991-02-05 | 1997-10-29 | ファナック株式会社 | ならい制御装置 |
| US5132142A (en) * | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
| DE69222847T3 (de) * | 1991-04-16 | 2005-09-15 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung einer festen dispersion |
| KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
| US5215758A (en) * | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
| US5656295A (en) * | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5266331A (en) † | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5273760A (en) † | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
| SE9202250D0 (sv) * | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
| US5324351A (en) * | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
| US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| CA2115792C (en) * | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
| SE9301057L (sv) * | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
| IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
| US5460826A (en) * | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US5811126A (en) * | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
| US6419960B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
-
1991
- 1991-11-27 US US07/800,549 patent/US5266331A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-25 HU HU9301517A patent/HU224075B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 EP EP04005576A patent/EP1438959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES07100188T patent/ES2339392T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP92925406A patent/EP0576643B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES02008249T patent/ES2213720T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 WO PCT/US1992/010146 patent/WO1993010765A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-25 EP EP96102992.3A patent/EP0722730B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PL PL92315835A patent/PL173574B1/pl unknown
- 1992-11-25 BR BR9205498A patent/BR9205498A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-25 DK DK03006022T patent/DK1327446T4/da active
- 1992-11-25 PT PT07100188T patent/PT1810679E/pt unknown
- 1992-11-25 DE DE69233640T patent/DE69233640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP03006022A patent/EP1327446B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP09164377A patent/EP2106797A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 EP EP03006020A patent/EP1325746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK04005576T patent/DK1438959T3/da active
- 1992-11-25 EP EP09164375A patent/EP2106796A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 HU HU0302920A patent/HU228058B1/hu unknown
- 1992-11-25 AT AT04026291T patent/ATE365041T1/de active
- 1992-11-25 JP JP51022393A patent/JP3375960B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK96102992.3T patent/DK0722730T4/da active
- 1992-11-25 HU HU0400227A patent/HU0400227D0/hu unknown
- 1992-11-25 HU HU0400226A patent/HU227515B1/hu unknown
- 1992-11-25 RO RO93-00878A patent/RO115112B1/ro unknown
- 1992-11-25 ES ES04005576T patent/ES2286523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP10181156A patent/EP2340833A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 RU RU93051780A patent/RU2122411C1/ru active
- 1992-11-25 ES ES92925406T patent/ES2096781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP04026291A patent/EP1502592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE69232837.8T patent/DE69232837T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT04026291T patent/PT1502592E/pt unknown
- 1992-11-25 DE DE69233326T patent/DE69233326T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK03006020T patent/DK1325746T3/da active
- 1992-11-25 DE DE69233327T patent/DE69233327T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT03006022T patent/PT1327446E/pt unknown
- 1992-11-25 ES ES03006021T patent/ES2215983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES96102992T patent/ES2186737T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK03006021T patent/DK1327445T3/da active
- 1992-11-25 DK DK92925406T patent/DK0576643T5/da active
- 1992-11-25 DE DE69233778T patent/DE69233778D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 KR KR1019930702201A patent/KR100280973B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 DE DE69214802T patent/DE69214802T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP10181116.4A patent/EP2289517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE69233699T patent/DE69233699T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT03006020T patent/PT1325746E/pt unknown
- 1992-11-25 ES ES03006020T patent/ES2268189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 US US08/081,302 patent/US5549912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT07100188T patent/ATE454150T1/de active
- 1992-11-25 EP EP03006021A patent/EP1327445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE69233328T patent/DE69233328T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT02008249T patent/PT1258246E/pt unknown
- 1992-11-25 AT AT02008249T patent/ATE261725T1/de active
- 1992-11-25 PL PL92300145A patent/PL172236B1/pl unknown
- 1992-11-25 DK DK02008249T patent/DK1258246T3/da active
- 1992-11-25 AT AT92925406T patent/ATE144418T1/de active
- 1992-11-25 AT AT03006022T patent/ATE261727T1/de active
- 1992-11-25 HU HU0400227A patent/HU226929B1/hu unknown
- 1992-11-25 HU HU0303097A patent/HU227517B1/hu unknown
- 1992-11-25 AT AT03006020T patent/ATE332691T1/de active
- 1992-11-25 ES ES03006022T patent/ES2215984T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT03006021T patent/PT1327445E/pt unknown
- 1992-11-25 DK DK07100188.7T patent/DK1810679T3/da active
- 1992-11-25 MX MX9302968A patent/MX9302968A/es unknown
- 1992-11-25 AT AT96102992T patent/ATE226822T1/de active
- 1992-11-25 HU HU0401532A patent/HU227815B1/hu unknown
- 1992-11-25 HU HU0400225A patent/HU227518B1/hu unknown
- 1992-11-25 CA CA002098738A patent/CA2098738C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK04026291T patent/DK1502592T3/da active
- 1992-11-25 EP EP10165398A patent/EP2243484A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 DE DE9219234U patent/DE9219234U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT04005576T patent/ATE360421T1/de active
- 1992-11-25 AT AT03006021T patent/ATE261726T1/de active
- 1992-11-25 AU AU31476/93A patent/AU657027B2/en not_active Expired
- 1992-11-25 DE DE69233691T patent/DE69233691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT96102992T patent/PT722730E/pt unknown
- 1992-11-25 CZ CS20032327A patent/CZ298499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 HU HU0400357A patent/HU227516B1/hu unknown
- 1992-11-25 HU HU0400224A patent/HU227514B1/hu unknown
- 1992-11-25 PT PT04005576T patent/PT1438959E/pt unknown
- 1992-11-25 CZ CS20041129A patent/CZ300183B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 EP EP02008249A patent/EP1258246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES04026291T patent/ES2287625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP07100188A patent/EP1810679B1/en not_active Revoked
- 1992-11-25 EP EP07100187A patent/EP1774969A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 CZ CZ19931764A patent/CZ286913B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 SK SK922-93A patent/SK280295B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 ZA ZA929227A patent/ZA929227B/xx unknown
- 1992-11-27 IL IL10390992A patent/IL103909A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-21 PH PH46222A patent/PH31679A/en unknown
- 1993-05-21 YU YU35893A patent/YU49495B/sh unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0408A patent/RS50054B/sr unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0409A patent/RS50055B/sr unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0410A patent/RS50056B/sr unknown
- 1993-05-25 CN CNB931063787A patent/CN1165307C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-25 CN CNB011354526A patent/CN1245958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 BG BG97973A patent/BG61753B1/bg unknown
- 1993-07-23 NO NO19932661A patent/NO307028B3/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 FI FI933330A patent/FI113152B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,584 patent/US5508042A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-14 GR GR970400044T patent/GR3022273T3/el unknown
-
1999
- 1999-04-01 CZ CZ19991153A patent/CZ292849B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 NO NO19996447A patent/NO318890B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-08 DK DK200000364U patent/DK200000364U3/da active
-
2001
- 2001-02-16 US US09/784,888 patent/US20010008639A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-20 US US09/933,411 patent/US20020018810A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-05 US US10/163,484 patent/US20030099704A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-11 JP JP2002169981A patent/JP4016074B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-09 HK HK04100081A patent/HK1058474A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK03102581A patent/HK1051803A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK04100077A patent/HK1059210A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK05100220A patent/HK1068004A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK05105981A patent/HK1073255A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK04100076A patent/HK1059209A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 US US10/706,496 patent/US20040105887A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-12 US US10/706,371 patent/US20040096500A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-22 FI FI20031888A patent/FI118250B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031891A patent/FI118252B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031889A patent/FI116658B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031890A patent/FI118251B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 US US10/809,766 patent/US20040185098A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-22 NO NO20041939A patent/NO325483B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-22 NO NO20041662A patent/NO323334B1/no unknown
- 2004-04-22 NO NO20041667A patent/NO322378B1/no unknown
- 2004-08-04 NO NO20043264A patent/NO20043264L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-08-17 US US11/207,144 patent/US20060057210A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-16 US US11/303,553 patent/US20060099255A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-12 US US11/332,632 patent/US20060165791A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 US US11/332,644 patent/US20060165792A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227516B1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| US5656295A (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| US20100092570A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| US20070275062A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| US20070275065A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| HU228055B1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
| NZ247671A (en) | Pharmaceutical (sustained release) compositions of oxycodone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MUNDIPHARMA MEDICAL GMBH, CH Free format text: FORMER OWNER(S): EURO-CELTIQUE S.A., LU |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): FRANKNE DR. MACHYTKA DAISY, GOEDOELLE, KEKES, MESZAROS & SZABO SZABADALMIES VEDJEGY IRODA, HU Representative=s name: GOEDOELLE,KEKES,MESZAROS ES SZABO SZABADALMI E, HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: FRANKNE DR. MACHYTKA DAISY, GOEDOELLE, KEKES, , HU |