CN103415285A - 包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103415285A
CN103415285A CN2012800076033A CN201280007603A CN103415285A CN 103415285 A CN103415285 A CN 103415285A CN 2012800076033 A CN2012800076033 A CN 2012800076033A CN 201280007603 A CN201280007603 A CN 201280007603A CN 103415285 A CN103415285 A CN 103415285A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antagonist
layer
approximately
agonist
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012800076033A
Other languages
English (en)
Inventor
E·S·威尔森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alpharma Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Alpharma Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alpharma Pharmaceuticals LLC filed Critical Alpharma Pharmaceuticals LLC
Publication of CN103415285A publication Critical patent/CN103415285A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及包含多个多层小丸的药物组合物，所述多层小丸具有羟考酮层以及包含纳曲酮和封闭剂的隔离亚单元，具体而言，本发明涉及包含较高水平的纳曲酮的药物组合物以及例如在预防治疗剂滥用中使用的相关组合物和方法。本发明的组合物还具有长的羟考酮释放Tmax以及较为平坦的羟考酮随时间的释放曲线。

Description

包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物
发明领域
本发明涉及包含多个多层小丸的药物组合物，所述多层小丸具有羟考酮层以及包含纳曲酮和封闭剂的隔离(sequestering)亚单元，具体而言，本发明涉及包含较高水平的纳曲酮的药物组合物以及例如在预防治疗剂滥用中使用的相关组合物和方法。本文所述的组合物还具有长的羟考酮释放Tmax以及较为平坦的羟考酮随时间的释放曲线。
背景技术
阿片样物质也被称为阿片样激动剂，是一类表现出阿片样或***样性质的药物。阿片样物质最初用作中度至强度的镇痛剂，但还具有许多其它药理作用，包括嗜睡、呼吸抑制、情绪变化以及在不产生意识丧失的情况下的精神朦胧。由于这些其它药理作用，阿片样物质已经变成依赖性和滥用的对象。因此，与阿片样物质使用相关的主要问题是使非法使用者例如成瘾者中避开这些药物。
先前的控制与阿片样物质镇痛剂相关的滥用可能性的尝试包括例如以Talwin
Figure BDA00003614243800011
Nx(来自Sanofi-Winthrop,Canterbury,Australia)在美国市售的片剂形式的喷他佐辛和纳洛酮的组合。Talwin
Figure BDA00003614243800012
Nx包含相当于50mg碱的盐酸喷他佐辛和相当于0.5mg碱的盐酸纳洛酮。Talwin
Figure BDA00003614243800013
Nx适用于缓解中度至重度疼痛。当口服摄取时，该组合中存在的纳洛酮的量具有低活性，并且最低限度地干扰喷他佐辛的药理作用。然而，非肠道给药的该量的纳洛酮对麻醉镇痛药具有显著的拮抗作用。因此，包含纳洛酮旨在控制口服喷他佐辛的误用形式，所述误用在将该剂型溶解并注射时发生。因此，与先前的口服喷他佐辛制剂相比，该剂型具有更低的肠胃外误用的可能性。然而，其仍是患者通过口服途径误用和滥用(例如患者一次服用多个剂量)的对象。包含替利定(50mg)和纳洛酮(4mg)的固定组合疗法从1978年开始已经在德国用于控制重度疼痛(Valoron
Figure BDA00003614243800014
N,Goedecke)。这些药物组合的原理是有效的疼痛缓解以及在替利定受体处通过纳洛酮诱导的拮抗作用而预防替利定成瘾。新西兰于1991年引入丁丙诺啡和纳洛酮的固定组合(Terngesic
Figure BDA00003614243800021
Nx,Reckitt & Colman)来治疗疼痛。
Euroceltique,S.A.的第PCT/US01/04346(WO 01/58451)号国际专利申请记载了包含作为单独的亚单元的基本非释放性阿片样拮抗剂和释放性阿片样激动剂的药物组合物的用途，所述单独的亚单元组合成药物剂型，例如片剂或胶囊剂。然而，因为激动剂和拮抗剂分别在单独的亚单元中，所以它们可容易地分开。此外，在以单独的亚单元形式提供激动剂和拮抗剂的情况下，更难形成片剂，这归因于一些包含隔离剂的亚单元的机械敏感性。
对于提供了有价值的镇痛但容易被滥用的强阿片样激动剂(例如，***、氢***酮、羟考酮或氢可酮)，抗滥用剂型的益处特别大。这对于缓释阿片样激动剂产品是特别有益的，所述缓释阿片样激动剂产品在每一剂量单位中含有意图在一段时间内释放的大剂量的所需阿片样激动剂。药物滥用者服用这样的缓释产品，并且压碎、磨碎、提取或以其它方式破坏该产品以使该剂型的所有内含物变得可立即吸收。
这样的抗滥用缓释剂型已在现有技术中有述(参见例如第2003/0124185和2003/0044458号美国申请)。然而，认为大量的阿片样拮抗剂或在这些隔离形式中发现的其它拮抗剂随时间(通常小于24小时)而释放，这归因于当水渗透隔离形式进入核时在隔离形式的核中累积的渗透压。隔离形式的核内部的高渗透压导致阿片样拮抗剂或拮抗剂被推出隔离形式，从而导致所述阿片样拮抗剂或拮抗剂从隔离形式中释放。在阿片样拮抗剂已被隔离了任意延长的时间的程度上，被隔离的拮抗剂的量相对于隔离亚单元而言是小的。例如，第6,696,088号美国专利记载了包含2.3%的纳曲酮(占总共140mg中的3.3mg)的隔离亚单元。此外，当进行USP II型桨法试验和体外溶出方法时，该制剂在36小时内释放33%的纳曲酮。第2010/0098771号美国专利申请记载了包含2.1%的纳曲酮的隔离亚单元，其在24小时之后具有5.7%的渗漏。第7,682,633号美国专利提供了拮抗剂的隔离，但拮抗剂为隔离亚单元的2.6%。
此外，当隔离大量的阿片样拮抗剂时，在抗滥用缓释剂型的现有技术形式中隔离的阿片样拮抗剂的量受限于阿片样拮抗剂从剂型中的渗漏。参见例如第2003/0004177号美国专利申请。
鉴于前述的现有技术的隔离形式的缺点，本领域需要提供大量要隔离的拮抗剂的阿片样拮抗剂的隔离形式，其中所述拮抗剂在长时间内基本上不从所述隔离形式中释放。本文公开了这样的阿片样拮抗剂的隔离形式。从本文提供的描述中会清楚看出所公开主题的这种目的及优点和其它目的及优点以及其它特征。
发明概述
本文提供了包含拮抗剂、激动剂、密封包衣(seal coat)和隔离聚合物的药物组合物，其中所述拮抗剂、激动剂、密封包衣和至少一种隔离聚合物全部是单一单元的组分，并且其中所述密封包衣形成使所述拮抗剂与所述激动剂彼此物理分开的层。本文还提供了制备这样的药物组合物的方法。本文所述的药物组合物提供了与现有技术相比更大量的阿片样拮抗剂的隔离。
本发明提供了包含多个多层小丸的组合物，所述多层小丸包含：水溶性核；包覆所述核的包含盐酸纳曲酮的含拮抗剂层；包覆所述含拮抗剂层的隔离聚合物层；包覆所述隔离聚合物层的包含阿片样激动剂的激动剂层；以及包覆所述激动剂层的控释层；其中所述盐酸纳曲酮占所述阿片样激动剂重量的至少10重量%，并且其中，当向人类给药时，所述激动剂基本上被释放而所述盐酸纳曲酮基本上被隔离。
本文还提供了包含多个多层小丸的组合物，所述多层小丸包含：水溶性核；包覆所述核的包含盐酸纳曲酮的含拮抗剂层；包覆所述含拮抗剂层的隔离聚合物层；包覆所述隔离聚合物层的包含阿片样激动剂的激动剂层；以及包覆所述激动剂层的控释层；其中所述盐酸纳曲酮的重量占所述水溶性核、所述拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的至少5%，并且其中，当向人类给药时，所述激动剂基本上被释放而所述盐酸纳曲酮基本上被隔离。
附图简述
图1.速释羟考酮和延长释放羟考酮/纳曲酮组合物的平均羟考酮血浆浓度-时间曲线的图示。
图2.速释羟考酮和延长释放羟考酮/纳曲酮组合物的平均剂量标准化羟考酮血浆浓度-时间曲线的图示。
图3.速释羟考酮和延长释放羟考酮/纳曲酮组合物的平均去甲羟考酮(noroxycodone)血浆浓度-时间曲线的图示。
图4.原始分数的药物喜好双极VAS平均值(Drug Liking Bipolar VASMean)的图示(可评价群体)。
发明详述
本文提供用于向哺乳动物给药多种活性剂的组合物和方法，所述给药的形式和方式将任一活性剂在体内对另一活性剂的作用最小化。在某些实施方案中，将至少两种活性剂配制为药物组合物的一部分。第一活性剂可提供体内疗效。第二活性剂可以是第一活性剂的拮抗剂，并且可用于防止组合物的误用。例如，当第一活性剂为阿片样物质时，第二活性剂可以是所述阿片样物质的拮抗剂。所述组合物在患者的正常使用期间保持完整并且不释放所述拮抗剂。然而，当损坏(tamper)所述组合物时，可以释放所述拮抗剂，从而防止所述阿片样物质具有其意图的作用。在某些实施方案中，可将这两种活性剂都以层的形式包含在单一单元如小丸内。可将所述活性剂与基本不可渗透的屏障一起配制为例如控释组合物，以将所述拮抗剂从组合物中的释放降至最小。在某些实施方案中，所述拮抗剂在体外测定中释放，但在体内基本上不释放。所述活性剂从组合物中的体外和体内释放可通过多种已知技术中的任一种测量。例如，可通过测量所述活性剂或其代谢物的血浆水平(即，AUC，Cmax)来测定体内释放。
在某些实施方案中，所述活性剂之一为阿片样物质受体激动剂。数种阿片样激动剂是可商购的或处于临床试验，并且可以如本文所述的那样给药以将醇效应(alcohol effect)降至最小。阿片样激动剂包括例如：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄***、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索***、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢埃托啡、双氢***、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基***、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、***、氢可酮、氢***酮、羟哌替啶、异***、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡诺、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、***、美托酮、***、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可***、去甲左啡诺、去甲***、烯丙***、去甲***、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟***酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗啡他嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定、它们的衍生物或复合物、它们的药学可接受的盐、以及它们的组合。优选地，所述阿片样激动剂选自氢可酮、氢***酮、羟考酮、双氢可待因、可待因、双氢***、***、丁丙诺啡、它们的衍生物或复合物、它们的药学可接受的盐、以及它们的组合。最优选地，所述阿片样激动剂为***、氢***酮、羟考酮或氢可酮。与15mg剂量的氢可酮相比，这些阿片样物质的等镇痛剂量(equianalgesic dose)如下：羟考酮(13.5mg)、可待因(90.0mg)、氢可酮(15.0mg)、氢***酮(3.375mg)、左啡诺(1.8mg)、哌替啶(135.0mg)、***(9.0mg)和***(27.0mg)。
羟考酮在化学上被称为4,5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基***烷-6-酮，是主要治疗作用为镇痛的阿片样激动剂。羟考酮的其它疗效包括抗焦虑(anxiolysis)、欣快和放松感觉。其镇痛作用的准确机制还未知，但在整个脑和脊髓中已鉴定具有阿片样活性的内源性化合物的特异性CNS阿片受体，并且所述受体在该药物的镇痛作用中发挥作用。羟考酮在美国是可商购的，例如：Purdue Pharma L.P.(Stamford,Conn.)的Oxycotin
Figure BDA00003614243800051
其为包含10mg、20mg、40mg或80mg盐酸羟考酮的用于口服给药的控释片剂；以及例如来自Purdue Pharma L.P.的OxyIRTM，其为包含5mg盐酸羟考酮的速释胶囊剂。本发明包括所有这样的制剂，其包含阿片样拮抗剂和/或作为包含阿片样激动剂的亚单元的一部分的隔离形式的拮抗剂。
口服氢***酮在美国是可商购的，例如Abbott Laboratories(Chicago,Ill.)的Dilaudid口服***在美国是可商购的，例如Faulding Laboratories(Piscataway,N.J.)的Kadian
Figure BDA00003614243800053
在所述阿片样激动剂包括氢可酮的实施方案中，缓释口服剂型可包含每剂量单位约8mg至约50mg氢可酮的镇痛剂量。在氢***酮是治疗活性阿片样物质的缓释口服剂型中，以约2mg至约64mg盐酸氢***酮的量包含氢***酮。在另一实施方案中，所述阿片样激动剂包含***，并且本文所述的缓释口服剂型以重量计可包含约2.5mg至约800mg的***。在又一实施方案中，所述阿片样激动剂包含羟考酮，并且本文所述的缓释口服剂型可包含约2.5mg至约800mg的羟考酮。在某些优选实施方案中，所述缓释口服剂型包含约5mg至约200mg的羟考酮。所述剂型的优选实施方案可包含10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg和120mg的羟考酮或其药学可接受的盐。控释羟考酮制剂是本领域已知的。下列文献描述了多种适于本文所述用途的控释羟考酮制剂及其制备方法：例如第5,266,331；5,549,912；5,508,042；和5,656,295号美国专利，其援引加入本文。所述阿片样激动剂可包含曲马多，并且所述缓释口服剂型可包含每剂量单位约25mg至800mg的曲马多。
在某些实施方案中，在所述组合物内包含的另一种活性剂可以是阿片受体拮抗剂。在某些实施方案中，所述激动剂和拮抗剂分开地或作为单一药物单元而一起给药。在当治疗剂为阿片样激动剂的实例中，所述拮抗剂优选为阿片样拮抗剂，例如纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛(cyclazacine)、左洛啡烷、它们的衍生物或复合物、它们的药学可接受的盐、以及它们的组合。更优选地，所述阿片样拮抗剂为纳洛酮或纳曲酮。“阿片样拮抗剂”表示包括一种或多种单独的或组合的阿片样拮抗剂，并且还表示包括部分拮抗剂、其药学可接受的盐、其立体异构体、其醚、其酯、以及它们的组合。在一个优选实施方案中，当拮抗剂为纳曲酮时，优选地，完整的剂型在24小时内释放少于0.125mg或更少的纳曲酮，并且当剂型被压碎或咀嚼时，在1小时后释放0.25mg或更多的纳曲酮。
在一个优选实施方案中，所述阿片样拮抗剂包括纳曲酮。在之前对阿片样物质成瘾的患者的治疗中，纳曲酮已经以大口服剂量(超过100mg)使用以防止阿片样激动剂的欣快作用。已报道相对于δ位点，纳曲酮对μ位点施加强的优先阻断作用。纳曲酮被认为是不具有阿片样激动剂性质的羟***酮的合成同源物，并且通过由环丙基甲基替代位于羟***酮的氮原子上的甲基而在结构上与羟***酮不同。纳曲酮的盐酸盐可溶于水，溶解度高达约100mg/cc。在多种动物和临床研究中评价纳曲酮的药理性质和药代动力学性质。参见例如Gonzalez等人，Drugs 35:192-213(1988)。在口服给药之后，纳曲酮被迅速吸收(在1小时内)并具有5-40%的口服生物利用度。纳曲酮的蛋白结合为约21%，并且在单剂量给药之后的分布体积为16.1L/kg。
纳曲酮的片剂形式是可商购的(Revia
Figure BDA00003614243800071
DuPont(Wilmington,Del.))，其用于治疗酒精依赖和阻断外源性给药的阿片样物质。参见例如Revia(盐酸纳曲酮片剂),Physician′s Desk Reference,51版,Montvale,N.J.;以及MedicalEconomics51:957-959(1997)。50mg剂量的Revia阻断25mg静脉内注射给药的***的药理作用长达24小时。已知当长期与***、***或其它阿片样物质共同给药时，纳曲酮阻断对阿片样物质的身体依赖的形成。认为纳曲酮阻断***效应的方法是通过在阿片受体处竞争性结合。纳曲酮已用来通过完全阻断阿片样物质的效应来治疗麻醉剂成瘾。已发现纳曲酮对麻醉剂成瘾最成功的用途是对于具有良好预后的麻醉剂成瘾者，作为包括行为控制或其它增加依从性的方法的综合性职业或复职项目的一部分。对于使用纳曲酮的麻醉剂依赖的治疗，期望的是患者持续至少7-10天不服用阿片样物质。针对此目的，纳曲酮的初始剂量通常为约25mg，如果没有出现戒断体征，则剂量可以增加至每天50mg。50mg的日剂量被认为产生肠胃外给药的阿片样物质的作用的充分临床阻断。纳曲酮还用于治疗酒精中毒，辅助社会和精神疗法。
其它优选的阿片样拮抗剂包括例如环佐辛和纳曲酮，二者均具有氮上的环丙基甲基取代基，通过口服途径保留了大部分的功效，并且持续更久，在口服给药之后持续时间达到24小时。
在一个实施方案中，提供了包含阿片样拮抗剂和封闭剂的隔离亚单元，其中封闭剂在超过24小时的时期内基本上防止阿片样拮抗剂在胃肠道中从隔离亚单元释放。该隔离亚单元被并入还包含阿片样激动剂的单一药物单元中。该药物单元由此包含应用阿片样拮抗剂的核部分。然后在拮抗剂上任选地应用密封包衣。然后在密封包衣上应用包含药物活性剂的组合物。然后可应用包含相同或不同封闭剂的额外层，由此阿片样激动剂在消化道中随时间释放(即控释)。因此，阿片样拮抗剂和阿片样激动剂二者均包含在通常为小丸形式的单一药物单元内。
如本文所用，术语“隔离亚单元”是指用于包含拮抗剂并当完整时(即当未损坏时)防止或基本上防止所述拮抗剂在胃肠道中释放的任意手段。如本文所用，术语“封闭剂”是指隔离亚单元能够借以基本上防止拮抗剂释放的手段。所述封闭剂可以是隔离聚合物，如以下详述。
如本文所用，术语“基本上防止”、“防止”或源于其的任何词语表示拮抗剂在胃肠道中基本上不从隔离亚单元释放。“基本上不释放”表示当如所意图的将剂型向宿主如哺乳动物(例如人类)口服给药时，拮抗剂可能少量释放，但释放的量不影响或不显著影响镇痛功效。如本文所用，术语“基本上防止”、“防止”或源于其的任何词语并不必然意味着完全或100%的防止。相反，存在本领域技术人员视为具有潜在益处的不同程度的防止。就此而言，封闭剂基本上防止或防止拮抗剂释放至这样的程度，即：防止至少约80%的拮抗剂在超过24小时的时期内在胃肠道中从隔离亚单元释放。优选地，封闭剂在超过24小时的时期内防止至少约90%的拮抗剂在胃肠道中从隔离亚单元释放。更优选地，封闭剂防止至少约95%的拮抗剂从隔离亚单元释放。最优选地，封闭剂在超过24小时的时期内防止至少约99%的拮抗剂在胃肠道中从隔离亚单元释放。
对于本发明的目的，口服给药后释放的拮抗剂的量可在体外通过美国药典(USP26)第<711>章溶出度中所描述的溶出度测试来测量。例如，在37℃使用900mL的0.1N HCl、装置2(桨式)、75rpm来测量不同时间从剂量单位的释放。其他用于在给定时间段内测定从隔离亚单元的拮抗剂释放的方法是本领域已知的(参见例如USP26)。
不受限于任何特定理论，相信本文所述的隔离亚单元克服了本领域已知的拮抗剂隔离形式的局限性，因为本文所述的隔离亚单元降低了拮抗剂从隔离亚单元的渗透驱动性释放。此外，相信与本领域已知的拮抗剂隔离形式相比，本发明的隔离亚单元以更长时间(例如超过24小时)降低了拮抗剂的释放。本文所述的隔离亚单元提供了更长时间的防止拮抗剂释放这一事实是特别重要的，因为在治疗剂释放并且发挥作用的时间之后，可发生催促戒断。众所周知个体的胃肠道转运时间在群体内差别巨大。因此，剂型的残留可以在肠胃道内保持超过24小时，在某些情况下超过48小时。另外众所周知阿片样物质镇痛剂引起降低的肠蠕动，进一步延长胃肠道转运时间。目前，食品和药品管理局已批准了在24小时时期内具有效果的缓释形式。对此，当未被损坏时，本发明的隔离亚单元以超过24小时的时期防止拮抗剂释放。
本文所述的隔离亚单元被设计为当完整时基本上防止拮抗剂的释放。“完整”表示剂型还未经历损坏。术语“损坏”表示包括机械的、热的和/或化学手段的任何处理，其改变剂型的物理性质。损坏可以是例如压碎、剪切、研磨、咀嚼、在溶剂中溶解、加热(例如超过45℃)或它们的任意组合。当本文所述的隔离亚单元被损坏时，拮抗剂可以从隔离亚单元中立即释放。
“亚单元”意指包括组合物、混合物、颗粒等，其当与另一亚单元结合时能够提供剂型(例如口服剂型)。所述亚单元可以是小珠、小丸、颗粒、球体等形式，且可以胶囊剂、片剂等形式与额外的相同或不同的亚单元组合，从而提供剂型例如口服剂型。所述亚单元还可以是较大的单一单元的一部分，形成所述单元的一部分，例如层。例如，所述亚单元可以是被拮抗剂和密封包衣包覆的核；然后，该亚单元可被包含药物活性剂如阿片样激动剂的额外组合物包覆。
所述封闭剂防止或基本上防止拮抗剂在胃肠道中释放，持续的时间段为大于24小时，例如24小时至25小时、30小时、35小时、40小时、45小时、48小时、50小时、55小时、60小时、65小时、70小时、72小时、75小时、80小时、85小时、90小时、95小时或100小时等。优选地，防止或基本上防止拮抗剂在胃肠道中的释放所持续的时间段为至少约48小时。更优选地，所述封闭剂防止或基本上防止释放所持续的时间段为至少约72小时。
本发明的隔离亚单元的封闭剂可为包含第一拮抗剂不渗透材料和核的***。“拮抗剂不渗透材料”表示拮抗剂基本上不渗透，以使拮抗剂基本上不从隔离亚单元释放的任何材料。如本文所用，术语“基本上不渗透”并不必然意味着完全或100%的不渗透性。相反，存在本领域技术人员认为具有潜在益处的不同程度的不渗透性。就此而言，所述拮抗剂不渗透材料基本上防止或防止拮抗剂的释放至这样的程度，即：防止至少约80%的拮抗剂在超过24小时的时期内在胃肠道中从隔离亚单元释放。优选地，所述拮抗剂不渗透材料在超过24小时的时期内防止至少约90%的拮抗剂在胃肠道中从隔离亚单元释放。更优选地，所述拮抗剂不渗透材料防止至少约95%的拮抗剂从隔离亚单元释放。最优选地，所述拮抗剂不渗透材料在超过24小时的时期内防止至少约99%的拮抗剂在胃肠道中从隔离亚单元释放。所述拮抗剂不渗透材料在超过24小时(期望地至少约48小时)的时期内防止或基本上防止拮抗剂在胃肠道中的释放。更期望地，所述拮抗剂不渗透材料在至少约72小时的时期内防止或基本上防止反向作用剂(adversive agent)从隔离亚单元释放。
优选地，所述第一拮抗剂不渗透材料包括疏水性材料，以使在未被损坏的情况下，当意图口服给药时，拮抗剂在其转运通过胃肠道期间不释放或基本上不释放。用于本文所述用途的合适的疏水性材料可以包括以下所述的那些。所述疏水性材料优选为药学可接受的疏水性材料。优选地，所述药学可接受的疏水性材料包括纤维素聚合物。
优选地，所述第一拮抗剂不渗透材料包括在胃肠道中不溶的聚合物。本领域技术人员认识到，在消化隔离亚单元时，在胃肠道中不溶的聚合物会防止拮抗剂的释放。所述聚合物可为纤维素聚合物或丙烯酸聚合物。期望地，所述纤维素选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、三醋酸纤维素、以及它们的组合。乙基纤维素包括例如乙氧基含量为约44%至约55%的乙基纤维素。乙基纤维素可以水性分散体、醇溶液或在其它合适的溶剂中的溶液形式而使用。纤维素可在脱水葡萄糖单元具有上大于0且至多为3(包括3在内)的取代度(D.S.)。“取代度”表示纤维素聚合物的脱水葡萄糖单元上的被取代基替代的羟基的平均数。代表性的材料包括选自下列的聚合物：酰化纤维素(cellulose acylate)、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、烷基化单纤维素(monocellulose alkanylate)、烷基化二纤维素、烷基化三纤维素、烯基化单纤维素、烯基化二纤维素、烯基化三纤维素、芳酰化单纤维素(monocellulose aroylate)、芳酰化二纤维素以及芳酰化三纤维素。
更特别的纤维素包括：D.S.为1.8、丙基含量为39.2%至45%且羟基含量为2.8%至5.4%的丙酸纤维素；D.S.为1.8、乙酰基含量为13%至15%且丁酰基含量为34%至39%的乙酸丁酸纤维素；乙酰基含量为2%至29%、丁酰基含量为17%至53%且羟基含量为0.5%至4.7%的乙酸丁酸纤维素；D.S.为2.9至3的三酰化纤维素，例如三乙酸纤维素、三戊酸纤维素、三月桂酸纤维素、三棕榈酸纤维素、三琥珀酸纤维素和三辛酸纤维素；D.S.为2.2至2.6的二酰化纤维素，例如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二戊酸纤维素，以及纤维素的共聚酯(coester)，例如乙酸丁酸纤维素、乙酸辛酸丁酸纤维素和乙酸丙酸纤维素。
可用于制备本文所述的隔离亚单元的其它纤维素聚合物可包括乙醛二甲基纤维素乙酸酯(acetaldehyde dimethyl cellulose acetate)、乙酸纤维素乙基氨基甲酸酯、乙酸纤维素甲基氨基甲酸酯和乙酸纤维素二甲基氨基纤维素乙酸酯(cellulose acetate dimethylaminocellulose acetate)。
丙烯酸聚合物优选地选自甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸与甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、以及它们的组合。可用于制备本文所述的隔离亚单元的丙烯酸聚合物可包括丙烯酸树脂，其包含由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯合成的共聚物(例如丙烯酸低级烷基酯和甲基丙烯酸低级烷基酯的共聚物)，每摩尔所用的丙烯酸单体和甲基丙烯酸单体包含约0.02摩尔至约0.03摩尔的三(低级烷基)铵基团。合适的丙烯酸树脂的实例为甲基丙烯酸铵(ammoniomethacrylate)共聚物NF21，即由Rohm Pharma GmbH,Darmstadt,Germany制备并以Eudragit商标销售的聚合物。Eudragit RS30D是优选的。Eudragit
Figure BDA00003614243800112
是丙烯酸乙酯(EA)、甲基丙烯酸甲酯(MM)和甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵(trimethylammoniumethyl methacrylate chloride,TAM)的水溶性共聚物，其中TAM与其余组分(EA和MM)的摩尔比为1:40。丙烯酸树脂例如Eudragit
Figure BDA00003614243800113
可以水性分散体或在合适溶剂中的溶液形式使用。
在另一优选实施方案中，所述拮抗剂不渗透材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、以及它们的组合。在某些其它实施方案中，所述疏水性材料包括生物可降解的聚合物，其包括聚(乳酸/乙醇酸)(“PLGA”)、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚原酸酯、聚己酸内酯、聚膦腈、多糖、蛋白质聚合物、聚酯、聚二噁烷酮、聚葡糖酸酯(polygluconate)、聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物、聚(羟基丙酸酯)、聚磷酸酯(polyphosphoester)、或它们的组合。
优选地，所述生物可降解的聚合物包含分子量为约2,000道尔顿至约500,000道尔顿的聚(乳酸/乙醇酸)，即乳酸和乙醇酸的共聚物。乳酸与乙醇酸的比率优选为约100:1至约25:75，更优选地，乳酸与乙醇酸的比率为约65:35。
可通过第4,293,539号美国专利(Ludwig等人)中所述的操作制备聚(乳酸/乙醇酸)，该专利援引加入本文。简言之，Ludwig通过在易移除的聚合催化剂(例如强离子交换树脂，如Dowex HCR-W2-H)的存在下缩合乳酸和乙醇酸而制备所述共聚物。催化剂的量对于聚合而言并非关键的，但通常相对于乳酸和乙醇酸组合的总重量为约0.01重量份至约20重量份。聚合反应可在无溶剂的情况下，在约100℃至约250℃的温度下，优选在减压下进行约48小时至约95小时，从而有利于移除水和副产物。然后，通过在有机溶剂如二氯甲烷或丙酮中过滤熔融的反应混合物，并随后滤出催化剂，从而回收聚(乳酸/乙醇酸)。
还可将合适的增塑剂例如乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或癸二酸二丁酯与用于制备隔离亚单元的聚合物混合。还可使用添加剂(例如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁以及其它添加剂)来制备本发明的隔离亚单元。
在某些实施方案中，可在所述组合物中包含添加剂以改善隔离亚单元的隔离特性。如下所述，可以调整添加剂或组分相对于其它添加剂或组分的比率，从而增强或延迟改善所述亚单元内包含的药剂的隔离。可以包含各种量的功能性添加剂(即电荷中和添加剂)以改变拮抗剂的释放，特别是在使用水溶性核(即糖球)的情况下。例如，已确定，相对于隔离聚合物，包含少量的电荷中和添加剂(以重量计)可导致拮抗剂的释放降低。
在某些实施方案中，表面活性剂可用作电荷中和添加剂。在某些实施方案中，这样的中和通过水合其中所包含的带正电荷的基团而降低了隔离聚合物的溶胀。表面活性剂(离子型的或非离子型的)还可用于制备隔离亚单元。优选地，表面活性剂为离子型的。合适的示例性物质包括例如烷基芳基磺酸酯、硫酸醇、磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酰胺酸酯、肌氨酸盐或牛磺酸盐等。另外的实例包括但不限于乙氧基化蓖麻油、苯扎氯铵、聚乙二醇甘油酯(polyglycolyzed glyceride)、乙酰化甘油单酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、其甘油单酯或乙氧基化衍生物、其甘油二酯或聚氧乙烯衍生物、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基肌氨酸钠和甲基椰油酰基牛磺酸钠、十二烷基硫酸镁、三乙醇胺、西三溴铵、蔗糖月桂酸酯和其它蔗糖酯、葡萄糖(右旋糖)酯、二甲基硅油、辛苯昔醇(ocoxynol)、二辛基磺基琥珀酸钠、聚乙二醇甘油酯、十二烷基苯磺酸钠、二烷基磺基琥珀酸钠、脂肪醇(如月桂醇、鲸蜡醇和硬脂醇)、甘油酯、胆酸或其衍生物、卵磷脂和磷脂。这些物质通常特征为离子的(即阴离子的或阳离子的)或非离子的。在本文所述的某些实施方案中，优选使用阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠(SLS)(第5,725,883号美国专利；第7,201,920号美国专利；EP502642A1；Shokri等人，Pharm.Sci.2003，The effect of sodium lauryl sulphate on the release ofdiazepam from solid dispersions prepared by cogrinding technique；Wells等人，Effect of Anionic Surfactants on the Release of Chlorpheniramine Maleate Froman Inert,Heterogeneous Matrix，Drug Development and Industrial Pharmacy18(2)(1992):175-186；Rao等人，"Effect of Sodium Lauryl Sulfate on theRelease of Rifampicin from Guar Gum Matrix"，Indian Journal ofPharmaceutical Science(2000):404-406;Knop等人，Influence of surfactants ofdifferent charge and concentration on drug release from pellets coated with anaqueous dispersion of quaternary acrylic polymers，STP Pharma Sciences,Vol.7,No.6,(1997)507-512)。其它合适的表面活性剂是本领域已知的。
如本文所示，当隔离亚单元在糖球基质上形成时，SLS与Eudragit RS的组合特别有用。相对于隔离聚合物(即Eudragit RS)，以重量计包含少于约6.3%的SLS可提供电荷中和功能(理论上分别为20%和41%中和)，从而显著减缓由此包封的活性剂(即拮抗剂纳曲酮)的释放。相对于隔离聚合物，包含超过约6.3%的SLS表现出增加拮抗剂从隔离亚单元的释放。对于与
Figure BDA00003614243800141
RS联合使用的SLS，优选地，相对于隔离聚合物(即
Figure BDA00003614243800142
RS)，以w/w计，存在约1%、2%、3%、4%或5%并通常少于6%的SLS。在一个优选实施方案中，相对于隔离聚合物，可存在约1.6%或约3.3%的SLS。如上所讨论的，许多物质(即表面活性剂)可替代本文公开的组合物中的SLS。
其它可用的物质包括那些可以物理阻断拮抗剂从亚单元迁移和/或增强屏障的疏水性的物质。一个示例性物质为滑石，其常用于药物组合物中(Pawar等人，Agglomeration of Ibuprofen With Talc by NovelCrystallo-Co-Agglomeration Technique，AAPS PharmSciTech.2004；5(4):article55)。如实施例所示，滑石特别用于隔离亚单元在糖球核上形成的情况。可以使用任何形式的滑石，只要其不有害地影响组合物的功能。大部分滑石是由在过量溶解的二氧化硅(SiO2)的存在下改变白云石(CaMg(CO3)2)或菱镁土(MgO)而产生，或通过改变蛇纹石或石英岩而产生的。滑石可包括矿物质，例如透闪石(CaMg3(SiO3)4)、蛇纹石(3MgO·2SiO2·2H2O)、直闪石(Mg7·(OH)2·(Si4O11)2)、菱镁土、云母、绿泥石、白云石，碳酸钙(CaCO3)的方解石形式、氧化铁、碳、石英和/或氧化镁。在本文所述的组合物中，此类杂质的存在是可接受的，只要保持滑石的功能。优选地，该滑石为USP级。如上所述，本文所述的滑石的功能是增强疏水性，由此增强隔离聚合物的官能度。本文所述的组合物中可以使用如可由本领域技术人员所确定的许多滑石的取代物。
已确定，滑石与隔离聚合物的比率可在本文所述的组合物的官能度方面产生显著差异。例如，下述实施例证明，滑石与隔离聚合物的比率(w/w)对于设计为防止纳曲酮从其中释放的组合物而言是重要的。其中还证明，包含大致等量(以重量计)的滑石和
Figure BDA00003614243800143
RS导致非常低的纳曲酮释放曲线。相反，显著更低或更高(低的为69%w/w并且高的为151%w/w)的滑石与
Figure BDA00003614243800144
RS的比率导致纳曲酮释放的增加。由此，当使用滑石和
Figure BDA00003614243800145
RS时，优选地，相对于
Figure BDA00003614243800146
RS，存在约75%、80%、85%、90%、95%、100%、105%、110%、115%、120%、125%、142%或150%w/w中的任一百分比的滑石。如上所述，对于其它添加剂或组分，最有益的比率会变化，并可使用标准实验操作来确定。
在某些实施方案中，例如在使用水溶性核的情况下，包括可影响组合物渗透压的物质(即渗透压调节剂)是有用的(一般参见与
Figure BDA00003614243800151
相关的WO 2005/046561 A2和WO 2005/046649 A2)。渗透压调节剂的使用可取决于激动剂或拮抗剂的选择以及所选的激动剂和拮抗剂的形式(盐)。在对于具体组合物选择渗透压调节剂的程度上，优选地将所述物质施加到上述RS/滑石层上。在包含被活性剂(即控释激动剂制剂)覆盖的隔离亚单元的药物单元中，所述渗透压调节剂优选直接位于活性剂层下方。合适的渗透压调节剂可以包括例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或氯离子(即来自NaCl)、或HPMC和氯离子(即来自NaCl)的组合。可使用的其它离子包括溴离子或碘离子。例如，可以在水中或在乙醇和水的混合物中制备氯化钠和HPMC的组合。HPMC常用于药物组合物中(参见例如第7,226,620和7,229,982号美国专利)。在某些实施方案中，HPMC可以具有约10000至约1500000，通常为约5000至约10000(低分子量HPMC)的分子量。HPMC的比重通常为约1.19至约1.31，平均比重为约1.26，并且粘度为约3600至5600。HPMC可以是水溶性合成聚合物。合适的可商购的羟丙基甲基纤维素聚合物的实例包括Methocel K100 LV和Methocel K4M(Dow)。其它HPMC添加剂是本领域已知的，并且可以适于制备本文所述的组合物。在某些实施方案中，优选地，以重量计，所包含的电荷中和添加剂(即NaCl)为所述组合物的小于约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。在其它优选实施方案中，以重量计，电荷中和添加剂以所述组合物的约4%存在。
因此，在一实施方案中，提供在糖球基质上形成的隔离亚单元，所述隔离亚单元包含与数种优化剂(optimizing agent)组合的隔离聚合物(即RS)，所述优化剂包括作为通过水合聚合物上的带正电荷的基团而降低膜溶胀的电荷中和物质的十二烷基硫酸钠(SLS)；用于对穿过膜的纳曲酮转运产生固体不渗透障碍物并作为疏水性增强物质的滑石；以及作为渗透压降低物质的氯离子(即NaCl形式)。令人惊讶地发现，每一额外的成分相对于隔离聚合物的比率对于隔离亚单元的功能是重要的。例如，实施例提供了这样的隔离亚单元，其包含隔离聚合物；以及相对于Eudragit RS以w/w计小于6%、优选1-4%、甚至更优选1.6%或3.3%的优化剂SLS；其量约等于
Figure BDA00003614243800161
RS(以w/w计)的滑石；以及以w/w计以约4%存在的NaCl。
治疗剂可以是阿片样激动剂。“阿片样物质”表示包括具有镇静、麻醉或其它与含阿片物质或其天然或合成衍生物类似的效应的天然或合成的药物、激素或其它化学或生物物质。在本文中有时与术语“阿片样物质”和“阿片样物质镇痛剂”互换使用的“阿片样激动剂”表示包括单独的或组合的一种或多种阿片样激动剂，且进一步意指包括阿片样物质的碱、混合或组合的激动剂-拮抗剂、部分激动剂、其药学可接受的盐、其立体异构体、其醚、其酯、以及它们的组合。
阿片样激动剂包括例如：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄***、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索***、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢埃托啡、双氢***、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基***、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、***、氢可酮、氢***酮、羟哌替啶、异***、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡诺、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、***、美托酮、***、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可***、去甲左啡诺、去甲***、烯丙***、去甲***、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟***酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗啡他嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定、它们的衍生物或复合物，它们的药学可接受的盐、以及它们的组合。优选地，所述阿片样激动剂选自氢可酮、氢***酮、羟考酮、双氢可待因、可待因、双氢***、***、丁丙诺啡、它们的衍生物或复合物、它们的药学可接受的盐、以及它们的组合。最优选地，所述阿片样激动剂是***、氢***酮、羟考酮或氢可酮。在一个优选实施方案中，所述阿片样激动剂包含羟考酮或氢可酮，且以约15mg至约45mg的量存在于剂型中，并且所述阿片样拮抗剂包含纳曲酮，且以约0.5mg至约5mg的量存在于剂型中。
本文所讨论的拮抗剂或激动剂的药学可接受的盐包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
在阿片样激动剂包含氢可酮的实施方案中，所述缓释口服剂型可包含每剂量单位约8mg至约50mg氢可酮的镇痛剂量。在氢***酮是治疗活性阿片样物质的缓释口服剂型中，以约2mg至约64mg盐酸氢***酮的量包含氢***酮。在另一实施方案中，所述阿片样激动剂包含***，并且本文所述的缓释口服剂型以重量计可包含约2.5mg至约800mg的***。在又一实施方案中，所述阿片样激动剂包含羟考酮，并且本文所述的缓释口服剂型以重量计可包含约2.5mg至约800mg的羟考酮。在某些优选实施方案中，所述缓释口服剂型包含约20mg至约30mg的羟考酮。控释羟考酮制剂是本领域已知的。下列文献描述了多种适于本文所述用途的控释羟考酮制剂及其制备方法：例如第5,266,331；5,549,912；5,508,042；和5,656,295号美国专利，其援引加入本文。所述阿片样激动剂可包含曲马多，并且所述缓释口服剂型可包含每剂量单位约25mg至800mg的曲马多。
本文所讨论的拮抗剂或激动剂的药学可接受的盐包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
在阿片样激动剂包含氢可酮的实施方案中，所述缓释口服剂型可包含每剂量单位约8mg至约50mg氢可酮的镇痛剂量。在氢***酮是治疗活性阿片样物质的缓释口服剂型中，以约2mg至约64mg盐酸氢***酮的量包含氢***酮。在另一实施方案中，所述阿片样激动剂包含***，并且所述缓释口服剂型以重量计可包含约2.5mg至约800mg的***。在又一实施方案中，所述阿片样激动剂包含羟考酮，并且所述缓释口服剂型包含约2.5mg至约800mg的羟考酮。在某些优选实施方案中，所述缓释口服剂型包含约20mg至约30mg的羟考酮。控释羟考酮制剂是本领域已知的。下列文献描述了多种适于本文所述用途的控释羟考酮制剂及其制备方法：例如第5,266,331；5,549,912；5,508,042；和5,656,295号美国专利，其援引加入本文。所述阿片样激动剂可包含曲马多，并且所述缓释口服剂型可包含每剂量单位约25mg至800mg的曲马多。
在一个优选实施方案中，可配制口服剂型，以提供允许每天给药一次的增加的治疗作用持续时间。通常，延迟释放(release-retarding)材料用于提供增加的治疗作用持续时间。优选地，由所述剂型提供每天一次的给药。在某些实施方案中，所述激动剂的血液水平在给药后约8-24小时达到其最大浓度(Tmax)。在一个优选的实施方案中，在给药后约10小时至约16小时达到Tmax。在某些实施方案中，C24(在24小时的血液中激动剂的浓度)与Cmax(血液中激动剂的最大浓度)的比为约0.2至0.8。
优选的延迟释放材料包括丙烯酸聚合物、烷基纤维素、虫胶、玉米蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油以及它们的组合。在某些优选实施方案中，所述延迟释放材料为药学可接受的丙烯酸聚合物，包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在某些优选的实施方案中，所述丙烯酸聚合物包含一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物。甲基丙烯酸铵共聚物是本领域公知的，并且在由United StatesPharmacopeial Convention Inc.(Rockville,Md.)出版的NF21，即第21版National Formulary中有述，其作为具有低含量季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物。在其它优选实施方案中，所述延迟释放材料是烷基纤维素材料，例如乙基纤维素。本领域技术人员会认识到，包括其它烷基纤维素聚合物在内的其它纤维素聚合物可部分或完全取代乙基纤维素。
还可使用影响延迟释放材料的释放性质的释放调节剂(release-modifying agent)。在一个优选的实施方案中，所述释放调节剂用作致孔剂。致孔剂可以是有机或无机的，并且包括可在使用环境中从包衣中溶出、提取或滤出的材料。上述致孔剂可包含一种或多种亲水性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素。在某些优选的实施方案中，所述释放调节剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、金属硬脂酸盐、以及它们的组合。
所述延迟释放材料还可包括促蚀剂(erosion-promoting agent)，例如淀粉和树胶；用于在使用环境中形成微孔薄层的释放调节剂，例如包含碳酸的线性聚酯的聚碳酸酯(其中碳酸酯基团重新出现在聚合物链中)；和/或半渗透聚合物。
对于本发明的组合物，所述组合物优选为口服剂型。“口服剂型”表示包括包含亚单元的规定或意图用于口服给药的单位剂型。期望地，所述组合物包含被可释放形式的治疗剂包覆的隔离亚单元，由此形成包含隔离亚单元和治疗剂的复合亚单元。因此，本发明还提供了包含多个这样的复合亚单元的适于口服给药的胶囊剂。
或者，所述口服剂型可包含与治疗剂亚单元组合的本文所公开的任何隔离亚单元，其中所述治疗剂亚单元包含可释放形式的治疗剂。就此而言，提供了包含多个本发明的隔离剂亚单元和多个治疗剂亚单元的适于口服给药的胶囊剂，每一个所述治疗剂亚单元包含可释放形式的治疗剂。对于本文公开的组合物，所述组合物可优选为口服剂型。“口服剂型”表示包括包含亚单元的规定或意图用于口服给药的单位剂型。期望地，所述组合物包含被可释放形式的治疗剂包覆的隔离亚单元，由此形成包含隔离亚单元和治疗剂的复合亚单元。因此，还提供了包含多个这样的复合亚单元的适于口服给药的胶囊剂。
或者，所述口服剂型可包含与治疗剂亚单元组合的任何隔离亚单元，其中所述治疗剂亚单元包含可释放形式的治疗剂。就此而言，提供了包含多个本发明的隔离剂亚单元和多个治疗剂亚单元的适于口服给药的胶囊剂，每一个所述治疗剂亚单元包含可释放形式的治疗剂。
当所述封闭剂为包含第一拮抗剂不渗透材料和核的***时，所述隔离亚单元可为多个不同形式之一。例如，所述***还可包含第二拮抗剂不渗透材料，在这种情况下所述隔离单元包含拮抗剂、第一拮抗剂不渗透材料、第二拮抗剂不渗透材料以及核。在该实例中，所述核被第一拮抗剂不渗透材料包覆，所述第一拮抗剂不渗透材料又被拮抗剂包覆，所述拮抗剂又被第二拮抗剂不渗透材料包覆。所述第一拮抗剂不渗透材料和第二拮抗剂不渗透材料在超过24小时的时间段内基本上防止拮抗剂在胃肠道中从所述隔离亚单元释放。在一些实例中，优选地，所述第一拮抗剂不渗透材料与所述第二拮抗剂不渗透材料相同。在其它实例中，所述第一拮抗剂不渗透材料与所述第二拮抗剂不渗透材料不同。本领域技术人员能够决定所述第一和第二拮抗剂不渗透材料是否应当相同或不同。影响所述第一和第二拮抗剂不渗透材料是否应当相同或不同的决定的因素可包括：欲置于所述拮抗剂不渗透材料上的层是否在施加下一层时需要某些防止溶解部分或全部拮抗剂不渗透层的性质，或促进欲施加在所述拮抗剂不渗透层上的层的粘合的性质。
或者，可将拮抗剂掺入核中，并且所述核可被第一拮抗剂不渗透材料包覆。在该情况中，可以提供包含拮抗剂、核和第一拮抗剂不渗透材料的隔离亚单元，其中所述拮抗剂被掺入核中，并且所述核被第一拮抗剂不渗透材料包覆，并且其中所述第一拮抗剂不渗透材料在超过24小时的时间段内基本上防止拮抗剂在胃肠道中从隔离亚单元释放。如本文所用，“掺入”及源于其的词语表示包括任何掺入手段，例如将拮抗剂在整个核中均匀分散、在核顶部包覆的单层拮抗剂、或包含所述核的拮抗剂的多层***。
在另一备选实施方案中，所述核包含水不溶性材料，并且所述核被拮抗剂包覆，所述拮抗剂又被第一拮抗剂不渗透材料包覆。在该情况中，提供了包含拮抗剂、第一拮抗剂不渗透材料和包含水不溶性材料的核的隔离亚单元，其中所述核被拮抗剂包覆，所述拮抗剂又被第一拮抗剂不渗透材料包覆，并且其中所述第一拮抗剂不渗透材料在超过24小时的时间段内基本上防止所述拮抗剂在胃肠道中从隔离亚单元释放。如本文所用，术语“水不溶性材料”表示基本上不溶于水的任何材料。术语“基本上不溶于水的”并不必然意味着完全或100%的水不溶性。相反，存在本领域技术人员认为具有潜在益处的不同程度的水不溶性。优选的水溶性材料包括例如微晶纤维素、钙盐和蜡。钙盐包括但不限于磷酸钙(例如羟磷灰石、磷灰石等)、碳酸钙、硫酸钙、硬脂酸钙等。蜡包括例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、石油蜡、小烛树蜡等。
在一个实施方案中，所述隔离亚单元包含拮抗剂和密封包衣，其中所述密封包衣形成将隔离亚单元内的拮抗剂与层积(layer)在隔离亚单元上的激动剂物理分开的层。在一个实施方案中，所述密封包衣包含渗透压调节剂、电荷中和添加剂、增强隔离聚合物疏水性的添加剂以及第一隔离聚合物(各自均已在上文描述)中的一个或多个。在这样的实施方案中，优选地，所述渗透压调节剂、电荷中和添加剂和/或增强隔离聚合物疏水性的添加剂(若分别存在的话)与第一隔离聚合物成比例地存在，以使不超过10%的拮抗剂从完整的剂型中释放。当阿片样拮抗剂用于隔离亚单元并且完整的剂型包含阿片样激动剂时，优选地，所述渗透压调节剂、电荷中和添加剂和/或增强隔离聚合物疏水性的添加剂(若分别存在的话)相对于第一隔离聚合物的比率使得当所述组合物处于其完整剂型时或在患者的正常消化过程中不削弱所述阿片样激动剂的生理效应。可以如上所述的那样，使用USP桨法(任选地使用包含表面活性剂如Triton X-100的缓冲液)来测定释放，或由向进食或未进食状态的患者给药后的血浆来测量释放。在一个实施方案中，测定血浆纳曲酮水平；在其它实施方案中，测定血浆6-β纳曲醇水平。标准测试可用于确定拮抗剂对激动剂功能(即减轻疼痛)的作用。
当所述封闭剂为包含第一拮抗剂不渗透材料和核的***时，所述隔离亚单元可为多个不同形式之一。例如，所述***还可包含第二拮抗剂不渗透材料，在这种情况下所述隔离单元包含拮抗剂、第一拮抗剂不渗透材料、第二拮抗剂不渗透材料以及核。在该实例中，所述核被第一拮抗剂不渗透材料包覆，所述第一拮抗剂不渗透材料又被拮抗剂包覆，所述拮抗剂又被第二拮抗剂不渗透材料包覆。所述第一拮抗剂不渗透材料和第二拮抗剂不渗透材料在超过24小时的时间段内基本上防止拮抗剂在胃肠道中从隔离亚单元释放。在一些实例中，优选地，所述第一拮抗剂不渗透材料与所述第二拮抗剂不渗透材料相同。在其它实例中，所述第一拮抗剂不渗透材料与所述第二拮抗剂不渗透材料不同。本领域技术人员能够决定所述第一和第二拮抗剂不渗透材料是否应当相同或不同。影响所述第一和第二拮抗剂不渗透材料是否应当相同或不同的决定的因素可包括：欲置于所述拮抗剂不渗透材料上的层是否在施加下一层时需要某些防止溶解部分或全部拮抗剂不渗透层的性质，或促进欲施加在所述拮抗剂不渗透层上的层的粘合的性质。
或者，可将拮抗剂掺入核中，并且所述核可被第一拮抗剂不渗透材料包覆。在该情况中，可以提供包含拮抗剂、核和第一拮抗剂不渗透材料的隔离亚单元，其中所述拮抗剂被掺入核中，并且所述核被第一拮抗剂不渗透材料包覆，并且其中所述第一拮抗剂不渗透材料在超过24小时的时间段内基本上防止拮抗剂在胃肠道中从隔离亚单元释放。如本文所用，“掺入”及源于其的词语表示包括任何掺入手段，例如将拮抗剂在整个核中均匀分散、在核顶部包覆的单层拮抗剂、或包含所述核的拮抗剂的多层***。
在另一备选实施方案中，所述核包含水不溶性材料，并且所述核被拮抗剂包覆，所述拮抗剂又被第一拮抗剂不渗透材料包覆。在该情况中，提供了包含拮抗剂、第一拮抗剂不渗透材料和包含水不溶性材料的核的隔离亚单元，其中所述核被拮抗剂包覆，所述拮抗剂又被第一拮抗剂不渗透材料包覆，并且其中所述第一拮抗剂不渗透材料在超过24小时的时间段内基本上防止拮抗剂在胃肠道中从隔离亚单元释放。如本文所用，术语“水不溶性材料”表示基本上不溶于水的任何材料。术语“基本上不溶于水的”并不必然意味着完全或100%的水不溶性。相反，存在本领域技术人员认为具有潜在益处的不同程度的水不溶性。优选的水溶性材料包括例如微晶纤维素、钙盐和蜡。钙盐包括但不限于磷酸钙(例如羟磷灰石、磷灰石等)、碳酸钙、硫酸钙、硬脂酸钙等。蜡包括例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、石油蜡、小烛树蜡等。
在一个实施方案中，所述隔离亚单元包含拮抗剂和密封包衣，其中所述密封包衣形成将隔离亚单元内的拮抗剂与层积在隔离亚单元上的激动剂物理分开的层。在一个实施方案中，所述密封包衣包含渗透压调节剂、电荷中和添加剂、增强隔离聚合物疏水性的添加剂以及第一隔离聚合物(每一均已在上文描述)中的一个或多个。在这样的实施方案中，优选地，所述渗透压调节剂、电荷中和添加剂和/或增强隔离聚合物疏水性的添加剂(若分别存在的话)与第一隔离聚合物成比例地存在，以使不超过10%的拮抗剂从完整的剂型中释放。当阿片样拮抗剂用于隔离亚单元并且完整的剂型包含阿片样激动剂时，优选地，所述渗透压调节剂、电荷中和添加剂和/或增强隔离聚合物疏水性的添加剂(若分别存在的话)相对于第一隔离聚合物的比率使得当所述组合物处于其完整剂型时或在患者的正常消化过程中不削弱所述阿片样激动剂的生理效应。可以如上所述的那样，使用USP桨法(任选地使用包含表面活性剂如Triton X-100的缓冲液)来测定释放，或由向进食或未进食状态的患者给药后的血浆来测量释放。在一个实施方案中，测定血浆纳曲酮水平；在其它实施方案中，测定血浆6-β纳曲醇水平。标准测试可用于确定拮抗剂对激动剂功能(即减轻疼痛)的作用。
在某些实施方案中，基于在损坏(例如通过压碎或咀嚼)后实现的释放相对于从完整制剂释放的量的比率来表达隔离亚单元或组合物的拮抗剂的释放。因此，该比率表达为[压碎的]:[全部的]，并且期望的是，该比率具有至少约4:1或更大的数值范围(例如，在1小时内压碎释放/24小时中的完整释放)。在某些实施方案中，在隔离亚单元中存在的治疗剂和拮抗剂的比率为约1:1至约50:1(以重量计)，优选为约1:1至约20:1(以重量计)或15:1至约30:1(以重量计)。治疗剂与拮抗剂的重量比是对活性成分的重量而言。因此，例如，治疗剂的重量不包括包衣、基质或其它使拮抗剂被隔离的组分、或其它与拮抗剂颗粒相关的可能的赋形剂的重量。在某些优选实施方案中，所述比率为约1:1至约10:1(以重量计)。因为在某些实施方案中所述拮抗剂为隔离形式，所以剂型内的这样的拮抗剂的量与治疗剂/拮抗剂组合剂型(其中二者均可在给药时释放)相比可变动更大，因为该制剂不依赖于差异代谢(differential metabolism)或肝清除率以合适地起作用。出于安全的原因，选择存在于基本上不可释放的形式中的拮抗剂的量以使其对人类无害(即使在损害条件下完全释放的情况下)。
本发明提供组合物，其包含多个多层小丸，所述多层小丸包含：水溶性核；包覆所述核的包含盐酸纳曲酮的含拮抗剂层；包覆所述含拮抗剂层的隔离聚合物层；包覆所述隔离聚合物层的包含阿片样激动剂的激动剂层；以及包覆所述激动剂层的控释层；其中所述盐酸纳曲酮的重量占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的至少5%，并且其中，当向人类给药时所述激动剂基本上被释放而所述盐酸纳曲酮基本上被隔离。在某些实施方案中，所述盐酸纳曲酮占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的约5%至约30%。在其它实施方案中，所述盐酸纳曲酮占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的约5%至约20%。在一个优选实施方案中，所述盐酸纳曲酮占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的约5%至约10%。在其它优选实施方案中，所述盐酸纳曲酮占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的约6%至约10%或约7%至约10%或约8%至约10%。
本发明的组合物特别适用于防止治疗剂的滥用。就此而言，本发明提供防止人类滥用治疗剂的方法。所述方法包括将所述治疗剂掺入本文所述的任何组合物中。当向人类给药本文所述的组合物时，在超过24小时的时间段内基本上防止所述拮抗剂在胃肠道中释放。然而，如果人损坏所述组合物，则机械上易碎的隔离亚单元会破坏并由此使拮抗剂释放。因为隔离亚单元的机械易碎性与可释放形式的治疗剂相同，所以拮抗剂将与治疗剂混合，以使得几乎不可能分离这两种组分。
通常通过以下方法测量慢性中度至重度疼痛(集中在髋部或膝部的骨关节炎)的治疗有效性：平均疼痛的日志简明疼痛量表(Brief Pain Inventory,BPI)分数的平均变化(在7天内平均的平均疼痛的每日分数；临床BPI和/或每日日志BPI(最严重的、最低的以及当前的疼痛))、WOMAC骨关节炎指数、医学结果研究(Medical Outcomes Study,MOS)睡眠评分、Beck抑郁症量表(Beck Depression Inventory)以及患者整体变化印象(PGIC)。使用不良事件(AE)、临床实验数据、生命体征以及阿片戒断的两个测量值：主观阿片戒断评分(SOWS)和临床阿片戒断评分(COWS)，从而将阿片样药物如Kadian NT的安全性和耐受性与安慰剂进行比较。
本文所描述的组合物可包含多个多层小丸，所述多层小丸包含：水溶性核；包覆所述核的包含盐酸纳曲酮的含拮抗剂层；包覆所述含拮抗剂层的隔离聚合物层；包覆所述隔离聚合物层的包含阿片样激动剂的激动剂层；以及包覆所述激动剂层的控释层；其中所述盐酸纳曲酮的重量占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的至少5%，并且其中，当向人类给药时所述激动剂基本上被释放并且所述盐酸纳曲酮基本上被隔离。
本文所引用的所有文献以其整体援引加入本文。下列非限制性实施例描述了本文所述的组合物和方法的具体实施方案。
实施例
实施例1
20%羟考酮制剂
筛分的糖球
在密封包覆之前，筛分糖球以除去尺寸不足的小球。收集尺寸可接受的糖球并用于密封包覆过程。
密封包覆的糖球
负载
600μm至710μm目糖球
密封包覆分散体 溶液 固体 施加
SD3A乙醇 80.00% --- 4532.8g
癸二酸二丁酯NF 0.50% 2.50% 28.3g
乙基纤维素50NF 5.00% 25.00% 283.3g
硬脂酸镁 2.00% 10.00% 113.3g
滑石USP 12.50% 62.50% 708.3g
总计 100.00% 100.00% 5666.0g
密封包覆的糖球的制备包括制备密封包覆分散体并将该分散体喷涂在筛分的糖球上。
通过首先将癸二酸二丁酯和乙基纤维素溶解在乙醇中来制备密封包覆分散体。然后，在密封包覆操作之前，添加滑石和硬脂酸镁并均匀分散在溶液中。持续混合直至施加所有分散体。
在流化床中使用Wurster插件将密封包覆分散体喷射在筛分的糖球上。在预定的工艺参数设置下进行涂覆(coat application)。在已经喷射了所有密封包覆分散体之后，将乙醇喷射在产品上以冲洗泵管和喷嘴。一旦冲洗完成，则干燥、排出、称重并筛分产品小丸。随后丢弃尺寸过大和尺寸过小的小球。进一步处理尺寸可接受的小球进入下一步骤。
盐酸纳曲酮小丸概述
盐酸纳曲酮小丸的制备开始于将盐酸纳曲酮(NT)药物层积在密封包覆的糖球上以形成纳曲酮核(NT药物层积表示约18.5%的总重量增加)。随后，使这些纳曲酮核进行隔离膜(还称为屏蔽包衣)的两步包覆，这表现出约122.6%的总重量增加。在装备有Wurster插件的流化床中进行所有的药物层积和涂覆。在屏障包覆的每一步骤之后，在烘箱中进行固化，并且对最终固化的成品小丸进行筛分。
NT核
负载
密封包覆的糖球(-18/+30目)：1700g
盐酸纳曲酮分散体 溶液 固体 施加
SD3A乙醇 63.07% ---- 956.7g
纯化水USP 16.22% --- 246g
抗坏血酸USP 1.16% 5.60% 17.6g
HPC NF(75-150cps) 2.24% 10.82% 34.0g
盐酸纳曲酮USP 11.81% 57.02% 179.2g
滑石USP 5.50% 26.57% 83.5g
总计 100.00% 100.00% 1517.0g
纳曲酮核
通过将抗坏血酸和羟丙基纤维素溶解在乙醇和纯化水中来首先制备纳曲酮分散体。然后，添加盐酸纳曲酮和滑石，并均匀分散在溶液中。持续混合直至施加所有分散体。
在流化床中使用Wurster插件将纳曲酮分散体喷射在密封包覆的糖球上。在预定的工艺参数设置下进行药物涂覆。在已经喷射了所有纳曲酮分散体之后，将乙醇喷射在产品上以冲洗泵管和喷嘴。一旦冲洗完成，则干燥和排出产品核。
NT中间体小丸
盐酸纳曲酮核(-18/+30目)：1700g
中间体分散体 溶液 固体 施加
SD3A乙醇 62.34% --- 3249.8g
纯化水USP 17.67% --- 921g
SLS NF 0.64% 3.20% 33.4g
癸二酸二丁酯NF 0.96% 4.79% 49.9g
Eudragit RS 7.59% 37.99% 395.9g
滑石USP 10.80% 54.02% 563.0g
滑石USP(粉化) --- --- 11.6g
总计 100.00% 100.00% 5213.0g
NT成品小丸
负载
盐酸纳曲酮中间体小丸(-16/+25目)：1700.0g
中间体分散体 溶液 固体 施加
SD3A乙醇 62.34% --- 3249.8g
纯化水USP 17.67% --- 921g
SLS NF 0.64% 3.20% 33.4g
癸二酸二丁酯NF 0.96% 4.79% 49.9g
Eudragit RS 7.59% 37.99% 395.9g
滑石USP 10.80% 54.02% 563.0g
滑石USP(粉化) --- --- 11.6g
总计 100.00% 100.00% 5213.0g
纳曲酮小丸(中间体和成品)
以两步法进行屏障包覆过程，所述两步法即第一步制备纳曲酮中间体小丸(基于纳曲酮核有61.3%的重量增加)，并且第二步制备成品小丸(基于纳曲酮核有总计122.6%的重量增加)。
以相同方式制备用于中间体小丸和成品小丸二者的屏障包覆分散体。首先将十二烷基硫酸钠、癸二酸二丁酯、甲基丙烯酸铵共聚物B型(Eudragit
Figure BDA00003614243800271
RS)溶解在乙醇和纯化水中。将滑石分散在该溶液中，然后开始屏障包覆。持续混合直至施加所有分散体。
对于纳曲酮中间体小丸，在流化床中使用Wurster插件将屏障包覆分散体喷射在纳曲酮核上。在预定的工艺参数设置下进行涂覆。在已经喷射了所有屏障包覆分散体之后，将乙醇喷射在产品上以冲洗泵管和喷嘴。一旦冲洗完成，则干燥产品小丸并用滑石粉化。然后，将中间体小丸转移到烘箱托盘上以进行固化。在固化之后，称重并筛分中间体小丸。随后丢弃尺寸过大和尺寸过小的小丸。将尺寸可接受的纳曲酮中间体小丸进一步处理为成品纳曲酮小丸。
对于成品纳曲酮小丸，在流化床中使用Wurster插件将屏障包覆分散体喷射在固化的纳曲酮中间体小丸上。进行与中间体小丸相同的操作(喷射、乙醇冲洗、干燥、粉化、固化和筛分)。随后丢弃尺寸过大和尺寸过小的小丸。进一步处理尺寸可接受的成品纳曲酮小丸至下一步骤。
ALO-02核
负载
盐酸纳曲酮小丸(-14/+25目)：2000g
盐酸羟考酮分散体 溶液 固体 施加
SD3A乙醇 80.35% --- 2408.7g
HPC NF(75-150cps) 2.69% 13.70% 80.7g
盐酸羟考酮USP 11.31% 57.54% 339.0g
滑石USP 5.65% 28.77% 169.5g
具有隔离的盐酸纳曲酮的盐酸羟考酮核
具有隔离的盐酸纳曲酮的盐酸羟考酮核的制备包括制备盐酸羟考酮药物分散体并将该分散体喷涂在盐酸纳曲酮小丸上。
通过首先将羟丙基纤维素溶解在乙醇中来制备盐酸羟考酮药物分散体。在药物层积之前，添加盐酸羟考酮并均匀分散在溶液中。持续混合直至施加所有分散体。
在流化床中使用Wurster插件将盐酸羟考酮药物分散体喷射在盐酸纳曲酮小丸上。在预定的工艺参数设置下进行药物层涂覆。在已经喷射了所有药物分散体之后，将乙醇喷射在产品上以冲洗泵管和喷嘴。一旦冲洗完成，则干燥和排出产品小丸。然后，称重并筛分核。丢弃尺寸过大和尺寸过小的核。进一步处理最终的尺寸可接受的核至下一步骤。
ALO-02小丸
负载
盐酸羟考酮核：2250.0g
顶部包衣分散体 溶液 固体 施加
SD乙醇 85.71% --- 2762.3g
邻苯二甲酸二乙酯NF 1.05% 7.34% 33.8g
PEG6000 1.84% 12.85% 59.2g
Eudragit L100-55 0.74% 5.19% 23.9g
乙基纤维素50NF 5.90% 41.24% 190.0g
滑石USP 4.77% 33.38% 153.8g
滑石USP(粉化) --- --- 11.6g
总计 100.00% 100.00% 3223.0g
终产物小丸-具有隔离的盐酸纳曲酮的盐酸羟考酮延长释放制剂
具有隔离的盐酸纳曲酮的盐酸羟考酮延长释放制剂的制备包括制备包覆分散体并将该分散体喷涂在具有隔离的纳曲酮的盐酸羟考酮核上。
通过首先将邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇(PEG)、甲基丙烯酸共聚物C型(Eudragit
Figure BDA00003614243800291
L100-55)以及乙基纤维素溶解在乙醇中来制备包覆分散体。然后，添加滑石并均匀分散在包覆溶液中。持续混合直至完全喷射了所有分散体。
在流化床中利用Wurster插件将包覆分散体喷射在具有隔离的纳曲酮的盐酸羟考酮核上。在预定的工艺参数设置下进行涂覆。在已经喷射了所有包覆分散体之后，将乙醇喷射在产品上以冲洗泵管和喷嘴。一旦冲洗完成，则干燥产品小丸并用滑石粉化。然后，称重并筛分小丸。丢弃尺寸过大和尺寸过小的小丸。进一步处理最终的尺寸可接受的小丸至下一步骤。
盐酸羟考酮和盐酸纳曲酮延长释放胶囊剂
基于终产物小丸的盐酸羟考酮的部分功效(fractional potency)和胶囊强度来计算单个胶囊的目标填充重量。计算可接受的重量限制，其必须为目标填充重量的±5%。分配指定的胶囊壳和小丸。手动地或由自动包囊机用小丸填充胶囊。
下表中示出批量生产中各组分的总量(以重量和百分比计)以及每个胶囊的各组分的重量：
盐酸羟考酮和盐酸纳曲酮组合物延长释放胶囊剂，40mg/8mg
1对于功效和/或湿度，可以修正向批次负载的量。
2尽管盐酸纳曲酮是活性成分，但制剂被设计为隔离盐酸纳曲酮以使其不释放。
3在制备中使用的处理剂。
实施例2
20%羟考酮的羟考酮溶出曲线
通过将如实施例1所述制备的羟考酮/纳曲酮小丸的六个样品胶囊剂置于0.1N HCl中并持续1小时然后置于0.05M pH7.5的磷酸盐中并持续72小时来测试所述胶囊剂的体外溶出。结果在下表中示出。
实施例3
20%羟考酮的纳曲酮溶出曲线
通过将如实施例1所述制备的羟考酮/纳曲酮小丸的六个样品胶囊剂置于0.1N HCl中并持续一小时然后置于0.05M pH7.5的磷酸盐中并持续72小时来测试该胶囊剂的体外溶出。结果在下表中示出。
实施例4
乙醇中20%羟考酮的羟考酮溶出曲线
通过将如实施例1所述制备的羟考酮/纳曲酮小丸的六个样品胶囊剂置于0.1N HCl中并持续一小时然后置于0.05M pH7.5的磷酸盐中并持续72小时来测试该胶囊剂的体外溶出。结果在下表中示出。
Figure BDA00003614243800323
Figure BDA00003614243800331
实施例5
20%羟考酮制剂的体内单剂量研究
该研究是在健康志愿者中的非盲(open-label)、单剂量、随机的2周期交叉研究。将二十四(24)名受试者登记并随机分配到两个治疗顺序之一。每一受试者在整个研究过程内接受这两种治疗。二十二(22)名受试者完成这两个给药时期，包括所有的给药后药代动力学(PK)评价。
·治疗A=4×5mg盐酸羟考酮IR片剂(总的盐酸羟考酮剂量=20mg)(参比)
·治疗B=1×盐酸羟考酮(40mg)和盐酸纳曲酮(8mg)ER胶囊即(ALO-02)(测试)
受试者完成筛选阶段、由两个给药时期组成的治疗阶段以及研究结束阶段。在开始治疗阶段之前的30天内，基于门诊患者进行筛选阶段。
在每一给药时期过程中，允许受试者在给药前(第1天)的晚上进入临床研究单位(CRU)。在每一给药时期的第1天向受试者给药并限制在CRU中48小时(在第3天放出)。
在给药之后的最初48小时内，对住院患者进行静脉血连续采样，并且此后直至给药后120小时对门诊患者进行静脉血连续采样。在规定时间进行生命体征、不良事件(AE)评价、临床实验评价以及脉搏血氧测定法。在第3天将受试者从CRU放出，在给药后48小时获得样品，并且所有临床评价是研究人员完全满意的。受试者返回至CRU以进行给药后120小时对门诊患者的血液采样。然后，在至少7天的清除期之后，在给药时期2临床检查患者。在给药时期2结束(研究结束)时，进行最终安全评价。
总计登记24名健康成年男性和女性受试者(30%-60%为女性)以确保完成18名受试者的最小量。将二十四(24)名受试者登记，并且22名受试者完成这两个给药时期。对于药代动力学(PK)分析，将从完全完成至少1个给药时期的24名患者中获得的数据纳入PK人群清单和概述中、治疗比较的统计学分析中、以及羟考酮、剂量标准化羟考酮和去甲羟考酮的图中。受试者#1和受试者#21接受这两种治疗，但分别在时期1和时期2中，在用IR片剂(参比)给药之后小于2小时内经历呕吐。受试者#21停止给药时期2，而受试者#1在时期2给药。对于受影响的治疗，从汇总统计中排除这些数据。受试者#2、#10和#21在接受ER胶囊剂(测试)之后在给药时期1中经历呕吐，并且对于受影响的治疗，从汇总统计中排除这些数据。受试者#1返回以进行阶段2，并且按照方案进行给药，该受试者在给药ER胶囊剂(测试)之后呕吐。在汇总统计中包括该受试者(时期2)的药代动力学数据，因为呕吐时间发生在间隔为12小时的给药结束的一分钟内。在安全分析中包括所有的24名受试者。
羟考酮和去甲羟考酮的PK参数包括最大观测血浆浓度(Cmax)、血浆浓度-时间曲线下面积(AUClast和AUCinf)、一阶矩曲线下面积(AUMClast和AUMCinf)、达到最大观测血浆浓度的时间(Tmax)、半衰期(T1/2)、表观终端消除速率常数(apparent terminal elimination rate constant)(λz)以及平均转运时间(MTT)。对于纳曲酮没有可计算的PK参数，因为仅有两名受试者表现出任何可测量的纳曲酮水平，并且仅有4名受试者具有对6-β-纳曲醇评估的PK参数(仅为Cmax、AUClast和AUCinf)。
提供羟考酮、去甲羟考酮和6-β-纳曲醇浓度以及PK参数的描述性统计。对剂量标准化ln-转换(ln-transformed)血浆羟考酮PK参数AUClast、AUCinf和Cmax进行方差分析(ANOVA)。将
Figure BDA00003614243800351
(第9.1.3版)的PROCMIXED与顺序、治疗和时期一起使用作为固定效应，并且将嵌套在顺序内的受试者作为随机效应。提供几何最小二乘均值(Geometric least-squaresmeans,LSM)、平均比以及90%置信区间(CI)。目标比较为测试ER胶囊剂(ER1×40mg盐酸羟考酮和盐酸纳曲酮胶囊剂)与参比IR片剂(IR4×5mg盐酸羟考酮片剂，剂量标准化为40mg盐酸羟考酮)。
安全评价包括发病率、强度、与研究药物的关系和AE严重性、以及生命体征的变化、12导联心电图(ECG)、临床实验测试值(化学、血液学、尿分析)以及体格检查。
使用第12.1版监管活动医药字典(Medical Dictionary for RegulatoryActivities)
Figure BDA00003614243800352
来编码不良事件。将治疗紧急不良事件(TEAE)的发生率制表并且在各治疗之间进行比较。提供临床实验、生命体征和ECG结果的描述性总结。
血浆羟考酮
羟考酮在血浆中的PK参数的描述性统计在下表中示出。
血浆羟考酮的药代动力学参数
Figure BDA00003614243800361
羟考酮Cmax和Tmax的平均值表明ER胶囊剂中的羟考酮的吸收速率基本低于IR片剂中的羟考酮的吸收速率，如与片剂的剂量标准化PK数据相比更低的平均Cmax值(22.6 ng/mL对77.8 ng/mL)和延长的中值Tmax (14.0小时对1.0小时)所证实的。就AUClast和AUCinf的平均值而言，没有证据表明ER胶囊剂的羟考酮生物利用度下降。ER胶囊剂的AUC平均稍微高于IR片剂。鉴于使用了不同的剂量，平均生物利用度结果表明ER胶囊剂中羟考酮的整体递送至少与市售IR片剂相当。
对于每一治疗的消除阶段表现出充分表征，ER胶囊剂和IR片剂的平均半衰期值分别为12.0小时和3.7小时。同样，ER胶囊剂的平均羟考酮转运时间(MTT)与IR片剂相比更长(25.6小时对6.2小时)。
血浆中羟考酮的统计学分析(剂量标准化PK参数)
进行ANOVA以比较治疗B(40mg ER胶囊剂，测试)和治疗A(20mgIR片剂，参比，值被剂量标准化为40mg)的PK参数Cmax、AUClast和AUCinf。统计学比较的结果在下表中示出。
羟考酮PK参数的统计学分析(剂量标准化的)
Figure BDA00003614243800371
基于几何LSM比评估，统计学分析的结果表明ER胶囊剂的Cmax仅为IR片剂的27.8%，这表明羟考酮的峰浓度已被延长释放技术钝化了约72%。没有证据表明与市售IR参比片剂相比，ER测试胶囊的生物利用度下降。事实上，ER胶囊剂的AUClast比IR片剂高9.56%且ER胶囊剂的AUCinf比IR片剂高19.04%。鉴于受试者数量和在本研究使用的不同剂量，这些总生物利用度(即，AUC)的轻微差异不被认为是临床显著的。
血浆去甲羟考酮
去甲羟考酮在血浆中的PK参数的统计总结在下表中示出。
血浆去甲羟考酮的药代动力学参数
Figure BDA00003614243800381
与IR片剂(参比)相比，ER胶囊剂(测试)表现出更低的去甲羟考酮Cmax(尽管在羟考酮的两倍高的剂量下给出)以及更长的Tmax(14小时对1小时)。40mg ER胶囊剂(测试)的去甲羟考酮暴露(AUCinf)的总体程度为20mg IR片剂(参比)的羟考酮剂量的去甲羟考酮暴露的约1.8倍。
消除阶段表现出充分表征，ER胶囊剂(测试)和IR片剂(参比)的半衰期值分别为14.5小时和6.51小时。IR片剂(参比)的去甲羟考酮MTT为10小时，与之相比，ER胶囊剂(测试)的去甲羟考酮MTT为30小时。ER胶囊剂(测试)到达峰值的平均时间为给药后14小时，相对地，IR片剂(参比)为给药后1小时。
血浆纳曲酮和6-β-纳曲醇
在给药ER胶囊剂(8mg纳曲酮)之后长达120小时，收集血浆纳曲酮和6-β-纳曲醇的血液样品。在所收集的288个纳曲酮血浆样品中，仅2名受试者具有高于测定的量化下限(LLOQ)(4pg/mL)的可量化血浆纳曲酮浓度。受试者#2在给药后120小时具有4.59pg/mL的纳曲酮浓度，而受试者#17在给药后72小时具有5.13pg/mL的纳曲酮浓度。包括由于呕吐而从统计学分析除去的受试者在内，288个纳曲酮样品中的286个(99.3%)被报道低于量化测定限度。
与纳曲酮相反，在15名受试者中量化6-β-纳曲醇的血浆浓度。通常，在给药的48-120小时之内，出现低水平的代谢物，并且在给药的第一个24小时内，在任何受试者中没有可检测的水平。对于6-β-纳曲醇，24名受试者中的4名(受试者1、4、17和23)具有超过2个可测量浓度，并且仅对那些受试者计算PK参数。
6-β-纳曲醇在血浆中的PK参数的描述性统计在下表中示出。
6-β-纳曲醇的描述性统计
Figure BDA00003614243800391
最高观测6-β-纳曲醇血浆浓度为161pg/mL，出现在受试者#17中给药后72小时(表14.2.4.1)。然而，在给药后72小时的6-β-纳曲醇浓度平均值为12.52pg/mL，并且在所有时间点(除了给药后96小时(2.16pg/mL))的中值浓度为0pg/mL。通常，与仅痕量浓度的纳曲酮组合的6-β-纳曲醇的低水平表明，在整个产品的胃肠道转运中，纳曲酮在核内很大程度地保持完整，这对于产品性能而言是期望的结果。
在该研究期间没有报道严重的AE(SAE)。一(1)名受试者由于被认为与药物相关的呕吐AE而中断。24(100%)名受试者报道了总计210例AE，与ER胶囊剂(测试)相比，IR片剂(参比)的AE发生率稍微更高。头疼是最常见的AE，由15(63%)名受试者报道，然后是头晕(54%)、恶心(50%)和疲倦(50%)。所有AE在没有后遗症的情况下消退。在210例AE中，205例的强度是轻度的，5例是中度的。研究人员认为187例AE与研究药物有关。在临床实验、生命体征或ECG参数中没有观察到临床相关或治疗相关的差异。
结论
1×40mg的盐酸羟考酮和盐酸纳曲酮ER胶囊剂(测试)的羟考酮暴露的总体程度比参比IR制剂(4×5mg的剂量标准化为40mg的盐酸羟考酮片剂)高约19%。与IR片剂(参比)相比，ER胶囊剂(测试)的Cmax低约72%。
ER胶囊剂(测试)的达到羟考酮和去甲羟考酮峰浓度的时间中值为给药后14小时，相对地，IR片剂(参比)为给药后1小时。
发现ER胶囊剂(测试)的半衰期值(羟考酮为12.0小时，并且去甲羟考酮为14.5小时)比参考IR片剂(羟考酮为3.74小时，并且去甲羟考酮为6.51小时)更高。
在给药在其内核中包含盐酸纳曲酮的盐酸羟考酮ER胶囊剂(测试)之后，纳曲酮的血浆浓度低于量化限度(除了各自具有一个恰高于量化限度的可测量值(4.00pg/mL)的两名受试者之外)。大部分6-β-纳曲醇血浆浓度低于量化限度，并且在15名受试者中，在给药后48-120小时观察到低6-β-纳曲醇水平。
总体地，该研究的PK结果表明与市售的羟考酮IR制剂相比，ALO-02可递送治疗量的羟考酮，并且纳曲酮全身暴露水平低。
在该研究中给药的盐酸羟考酮IR片剂(参比)以及盐酸羟考酮和盐酸纳曲酮ER胶囊剂(测试)二者的单剂量通常表现为安全的，并且被这些健康男性和女性受试者同样良好地耐受。最频繁的AE是通常与阿片样物质给药相关的那些AE，包括头疼、头晕、恶心和疲倦。尽管ER的羟考酮剂量更高，但这些AE的分布与IR制剂相似或有时更大，这表明诸如欣快的一些AE可与羟考酮的峰浓度(Cmax)而非其总体暴露水平(AUC)有关。在临床实验、生命体征或ECG参数中没有观察到临床相关或治疗相关的差异。
实施例6
12%羟考酮制剂
筛分的糖丸
在密封包覆之前，筛分糖球以除去尺寸不足的小球。收集尺寸可接受的糖球并用于密封包覆过程。
密封包覆的糖球
负载
600至710μm目糖球(约30目):1700g
密封包覆分散体 溶液 固体 施用
SD3A乙醇 80.00% --- 4533.3g
癸二酸二丁酯NF 0.50% 2.50% 28.3g
乙基纤维素50NF 5.00% 25.00% 283.3g
硬脂酸镁 2.00% 10.00% 113.3g
滑石USP 12.50% 62.50% 708.3g
总计 100.00% 100.00% 5666.7g
密封包覆的糖球的制备包括制备密封包覆分散体并将该分散体喷涂在筛分的糖球上。
通过首先将癸二酸二丁酯和乙基纤维素溶解在乙醇中来制备密封包覆分散体。然后，在密封包覆操作之前，添加滑石和硬脂酸镁并均匀分散在溶液中。持续混合直至施加所有分散体。
在流化床中使用Wurster插件将密封包覆分散体喷射在筛分的糖球上。在预定的工艺参数设置下进行涂覆。在已经喷射了所有密封包覆分散体之后，将乙醇喷射在产品上以冲洗泵管和喷嘴。一旦冲洗完成，则干燥、排出、称重和筛分产品球。随后丢弃尺寸过大和尺寸过小的球。进一步处理尺寸可接受的球进入下一步骤。
盐酸纳曲酮小丸概述
盐酸纳曲酮小丸的制备开始于将盐酸纳曲酮(NT)药物层积在密封包覆的糖球上以形成纳曲酮核。随后，使这些纳曲酮核进行隔离膜(还称为屏蔽包衣)的两步包覆。在装备有Wurster插件的流化床中进行所有的药物层积和涂覆。在屏障包覆的每一步骤之后，在烘箱中进行固化，并且对最终固化的成品小丸进行筛分。
NT核
负载
密封包覆的糖球(-18/+30目)：1700g
盐酸纳曲酮分散体 溶液 固体 施用
SD3A乙醇 63.07% ---- 534.5g
纯化水USP 16.21% --- 137.4g
抗坏血酸USP 1.16% 5.61% 9.8g
HPC NF(75-150cps) 2.24% 10.81% 19.0g
盐酸纳曲酮USP 11.81% 57.01% 100.1g
滑石USP 5.50% 26.57% 46.7g
总计 100.00% 100.00% 847.5g
纳曲酮核
通过将抗坏血酸和羟丙基纤维素溶解在乙醇和纯化水中来首先制备纳曲酮分散体。然后，添加盐酸纳曲酮和滑石，并均匀分散在溶液中。持续混合直至施加所有分散体。
在流化床中使用Wurster插件将纳曲酮分散体喷射在密封包覆的糖球上。在预定的工艺参数设置下进行药物涂覆。在已经喷射了所有纳曲酮分散体之后，将乙醇喷射在产品上以冲洗泵管和喷嘴。一旦冲洗完成，则干燥和排出产品核。
NT中间体小丸
盐酸纳曲酮核(-18/+30目)：1700g
中间体分散体 溶液 固体 施加
SD3A乙醇 62.34% --- 3249.8g
纯化水USP 17.67% --- 921g
SLS NF 0.64% 3.20% 33.4g
癸二酸二丁酯NF 0.96% 4.79% 49.9g
Eudragit RS 7.60% 37.99% 395.9g
滑石USP 10.80% 54.02% 563.0g
滑石USP(粉化) --- --- ---
总计 100.00% 100.00% 5212.9g
NT成品小丸
负载
盐酸纳曲酮中间体小丸(-16/+25目)2000.0g
中间体分散体 溶液 固体 施加
SD乙醇 62.34% --- 3823.3g
纯化水USP 17.67% --- 1083.5g
SLS NF 0.64% 3.20% 39.2g
癸二酸二丁酯NF 0.96% 4.79% 58.7g
Eudragit RS 7.60% 37.99% 465.8g
滑石USP 10.80% 54.02% 662.3g
滑石USP(粉化) --- --- ---
总计 100.00% 100.00% 6132.8g
纳曲酮小丸(中间体和成品)
以两步法进行屏障包覆过程，所述两步法即第一步制备纳曲酮中间体小丸，并且第二步制备成品小丸。
以相同方式制备用于中间体小丸和成品小丸二者的屏障包覆分散体。首先将十二烷基硫酸钠、癸二酸二丁酯、甲基丙烯酸铵共聚物B型(Eudragit
Figure BDA00003614243800431
RS)溶解在乙醇和纯化水中。将滑石分散在该溶液中，然后开始屏障包覆。持续混合直至施加所有分散体。
对于纳曲酮中间体小丸，在流化床中使用Wurster插件将屏障包覆分散体喷射在纳曲酮核上。在预定的工艺参数设置下进行涂覆。在已经喷射了所有屏障包覆分散体之后，将乙醇喷射在产品上以冲洗泵管和喷嘴。一旦冲洗完成，则干燥产品小丸并用滑石粉化。然后，将中间体小丸转移到烘箱托盘上以进行固化。在固化之后，称重并筛分中间体小丸。随后丢弃尺寸过大和尺寸过小的小丸。将尺寸可接受的纳曲酮中间体小丸进一步处理为成品纳曲酮小丸。
对于成品纳曲酮小丸，在流化床中使用Wurster插件将屏障包覆分散体喷射在固化的纳曲酮中间体小丸上。进行与中间体小丸相同的操作喷射、乙醇冲洗、干燥、粉化、固化和筛分)。随后丢弃尺寸过大和尺寸过小的小丸。进一步处理尺寸可接受的成品纳曲酮小丸至下一步骤。
ALO-02核
负载
盐酸纳曲酮小丸(-14/+25目)：2250g
盐酸羟考酮分散体 溶液 固体 施加
SD乙醇 80.05% --- 2680.6g
HPC NF(75-150cps) 2.73% 13.69% 91.5g
盐酸羟考酮USP 11.48% 57.54% 384.4g
滑石USP 5.74% 28.77% 192.2g
具有隔离的盐酸纳曲酮的盐酸羟考酮核
具有隔离的盐酸纳曲酮的盐酸羟考酮核的制备包括制备盐酸羟考酮药物分散体并将该分散体喷涂在盐酸纳曲酮小丸上。
通过首先将羟丙基纤维素溶解在乙醇中来制备盐酸羟考酮药物分散体。在药物层积之前，添加盐酸羟考酮并均匀分散在溶液中。持续混合直至施加所有分散体。
在流化床中使用Wurster插件将盐酸羟考酮药物分散体喷射在盐酸纳曲酮小丸上。在预定的工艺参数设置下进行药物层涂覆。在已经喷射了所有药物分散体之后，将乙醇喷射在产品上以冲洗泵管和喷嘴。一旦冲洗完成，则干燥和排出产品小丸。然后，称重并筛分核。丢弃尺寸过大和尺寸过小的核。进一步处理最终的尺寸可接受的核至下一步骤。
ALO-02小丸
负载
盐酸羟考酮核：2000.0g
顶部包衣分散体 溶液 固体 施加
SD乙醇 85.71% --- 2454.5g
邻苯二甲酸二乙酯NF 1.05% 7.33% 30.0g
PEG6000 1.84% 12.86% 59.6g
Eudragit L100-55 0.74% 5.20% 21.3g
乙基纤维素50NF 5.89% 41.24% 168.8g
滑石USP 4.77% 33.38% 136.6g
滑石USP(粉化) --- --- 11.6g
总计 100.00% 100.00% 2863.9g
终产物小丸-具有隔离盐酸纳曲酮的盐酸羟考酮的延长释放制剂
具有隔离的盐酸纳曲酮的盐酸羟考酮延长释放制剂的制备包括制备包覆分散体并将该分散体喷涂在具有隔离的纳曲酮的盐酸羟考酮核上。
通过首先将邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇(PEG)、甲基丙烯酸共聚物C型(Eudragit
Figure BDA00003614243800451
L100-55)以及乙基纤维素溶解在乙醇中来制备包覆分散体。然后，添加滑石并均匀分散在包覆溶液中。持续混合直至完全喷射所有分散体。
在流化床中利用Wurster插件将包覆分散体喷射在具有隔离的纳曲酮的盐酸羟考酮核上。在预定的工艺参数设置下进行涂覆。在已经喷射了所有包覆分散体之后，将乙醇喷射在产品上以冲洗泵管和喷嘴。一旦冲洗完成，则干燥产品小丸并用滑石粉化。然后，称重并筛分小丸。丢弃尺寸过大和尺寸过小的小丸。进一步处理最终的尺寸可接受的小丸至下一步骤。
盐酸羟考酮和盐酸纳曲酮延长释放胶囊剂
基于终产物小丸的盐酸羟考酮部分功效和胶囊强度来计算单个胶囊的目标填充重量。计算可接受的重量限制，其必须为目标填充重量的±5%。分配指定的胶囊壳和小丸。手动地或由自动包囊机用小丸填充胶囊。
下表中示出批量生产中各组分的总量(以重量和百分比计)以及每个胶囊的各组分的重量：
盐酸羟考酮和盐酸纳曲酮组合物延长释放胶囊剂，40mg/4.8mg
Figure BDA00003614243800461
1对于功效和/或湿度，可以修正向批次负载的量。
2尽管盐酸纳曲酮是活性成分，但制剂被设计为隔离盐酸纳曲酮以使其不释放。

Claims (21)

1.包含多个多层小丸的组合物，所述多层小丸包含：
a.水溶性核；
b.包覆所述核的包含盐酸纳曲酮的含拮抗剂层；
c.包覆所述含拮抗剂层的隔离聚合物层；
d.包覆所述隔离聚合物层的包含阿片样激动剂的激动剂层；以及
e.包覆所述激动剂层的控释层；
其中所述盐酸纳曲酮占所述阿片样激动剂重量的至少10重量%，并且其中，当向人类给药时，所述激动剂基本上被释放而所述盐酸纳曲酮基本上被隔离。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述盐酸纳曲酮占所述阿片样激动剂重量的约10重量%至约30重量%。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述盐酸纳曲酮占所述阿片样激动剂重量的约10重量%至约25重量%。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述盐酸纳曲酮占所述阿片样激动剂重量的约10重量%至约20重量%。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述阿片样激动剂为羟考酮。
6.包含多个多层小丸的组合物，所述多层小丸包含：
a.水溶性核；
b.包覆所述核的包含盐酸纳曲酮的含拮抗剂层；
c.包覆所述含拮抗剂层的隔离聚合物层；
d.包覆所述隔离聚合物层的包含阿片样激动剂的激动剂层；以及
e.包覆所述激动剂层的控释层；
其中所述盐酸纳曲酮的重量占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的至少5%，并且其中，当向人类给药时，所述激动剂基本上被释放而所述盐酸纳曲酮基本上被隔离。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述盐酸纳曲酮的重量占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的约5%至约30%。
8.如权利要求6所述的组合物，其中所述盐酸纳曲酮的重量占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的约6%至约25%。
9.如权利要求6所述的组合物，其中所述盐酸纳曲酮的重量占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的约7%至约15%。
10.如权利要求6所述的组合物，其中所述盐酸纳曲酮的重量占所述水溶性核、所述含拮抗剂层和所述隔离聚合物层的合并重量的约8%至约10%。
11.如权利要求6所述的组合物，其中所述阿片样激动剂为羟考酮。
12.包含盐酸羟考酮和隔离的盐酸纳曲酮的剂型，其中以重量计，所述盐酸纳曲酮以盐酸羟考酮的量的约10%至约30%的量存在，其中如通过以下方法所测得的，所述剂型隔离了100%的所述盐酸纳曲酮，所述方法包括：首先，使用USP桨法以100转/分钟，在37℃将所述组合物置于500ml的0.1N HCl溶液中并持续1小时，然后，使用USP桨法以100转/分钟在37℃将所述组合物置于500mL的pH7.5的0.05M磷酸盐缓冲液中并持续72小时，随后在第73小时测定隔离的盐酸纳曲酮的量。
13.如权利要求12所述的剂型，其中以重量计，所述盐酸纳曲酮以盐酸羟考酮的量的约12%的量存在。
14.如权利要求12所述的剂型，其中以重量计，所述盐酸纳曲酮以盐酸羟考酮的量的约12%的量存在。
15.包含多个多层小丸的组合物，所述多层小丸包含：
a.水溶性核；
b.包覆所述核的包含盐酸纳曲酮的含拮抗剂层；
c.包覆所述含拮抗剂层的隔离聚合物层；
d.包覆所述隔离聚合物层的包含阿片样激动剂的激动剂层；以及
e.包覆所述激动剂层的控释层；
其中所述盐酸纳曲酮占所述阿片样激动剂重量的至少10重量%，并且其中，当向人类给药时，所述激动剂基本上被释放并且达到最大观测血浆浓度的时间(Tmax)超过约10小时，而所述盐酸纳曲酮基本上被隔离。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述Tmax超过约12小时。
17.如权利要求15所述的组合物，其中所述Tmax超过约14小时。
18.如权利要求15所述的组合物，其中所述Tmax为约10小时至约16小时。
19.如权利要求15所述的组合物，其中所述Tmax为约12小时至约16小时。
20.在有需要的患者中治疗中度至重度慢性疼痛的方法，其包括向所述患者给药多层药物组合物，所述多层药物组合物包含：
a.水溶性核；
b.包覆所述核的包含盐酸纳曲酮的含拮抗剂层；
c.包覆所述含拮抗剂层的隔离聚合物层；
d.包覆所述隔离聚合物层的包含阿片样激动剂的激动剂层；以及
e.包覆所述激动剂层的控释层；
其中所述盐酸纳曲酮占所述阿片样激动剂重量的至少10重量%，并且其中，当向人类给药时，所述激动剂基本上被释放并且达到最大观测血浆浓度的时间(Tmax)超过约10小时，而所述盐酸纳曲酮基本上被隔离。
21.在有需要的患者中治疗中度至重度慢性疼痛的方法，其包括向所述患者给药多层药物组合物，所述多层药物组合物包含：
a.水溶性核；
b.包覆所述核的包含盐酸纳曲酮的含拮抗剂层；
c.包覆所述含拮抗剂层的隔离聚合物层；
d.包覆所述隔离聚合物层的包含阿片样激动剂的激动剂层；以及
e.包覆所述激动剂层的控释层；
其中所述盐酸纳曲酮占所述阿片样激动剂重量的至少10重量%，并且其中所述激动剂基本上被释放，在给药后24小时的所述激动剂的血浆浓度(C24)与最大观测血浆浓度(Cmax)的比为约0.2至约0.8。
CN2012800076033A 2011-02-02 2012-01-25 包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物 Pending CN103415285A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161438882P 2011-02-02 2011-02-02
US61/438,882 2011-02-02
PCT/IB2012/050348 WO2012104752A1 (en) 2011-02-02 2012-01-25 Pharmaceutical composition comprising opioid agonist and sequestered antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103415285A true CN103415285A (zh) 2013-11-27

Family

ID=45607315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012800076033A Pending CN103415285A (zh) 2011-02-02 2012-01-25 包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20140141090A1 (zh)
EP (1) EP2670400A1 (zh)
JP (3) JP2014504630A (zh)
KR (4) KR20180027641A (zh)
CN (1) CN103415285A (zh)
AU (3) AU2012213056A1 (zh)
BR (1) BR112013019431A2 (zh)
CA (1) CA2824835A1 (zh)
IL (1) IL227770A0 (zh)
MX (1) MX2013008225A (zh)
RU (1) RU2013136350A (zh)
SG (1) SG191872A1 (zh)
WO (1) WO2012104752A1 (zh)
ZA (1) ZA201305108B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111629758A (zh) * 2017-10-09 2020-09-04 罗兹制药公司 药物树脂化物组合物及其制备和使用方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2092936B1 (en) 2000-02-08 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
MX2012011022A (es) 2010-03-24 2013-02-26 Jazz Pharmaceuticals Inc Formas de dosis de liberacion controlada para substancias de farmaco de alta dosis, solubles en agua e higroscopicas.
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
KR20210094513A (ko) * 2018-11-19 2021-07-29 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 알코올-내성 약물 제형
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
KR20230071228A (ko) 2021-11-16 2023-05-23 김명진 가상공간에 사용자가 마시는 주류를 적용하기 위한 방법 및 장치
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1183048A (zh) * 1996-01-08 1998-05-27 阿斯特拉公司 含质子泵抑制剂和nsaid的口服药物剂型
CN2423892Y (zh) * 2000-04-30 2001-03-21 尹为民 分隔式药物胶囊
CN101461809A (zh) * 2007-12-18 2009-06-24 重庆药友制药有限责任公司 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法
US20100152221A1 (en) * 2007-12-17 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
EP2092936B1 (en) 2000-02-08 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
CA2778114A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
MXPA04001210A (es) * 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
DE10353196A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
MXPA06012788A (es) 2004-05-04 2007-04-02 Rhodia Fosfato de tricalcio directamente compresible.
US8158156B2 (en) 2006-06-19 2012-04-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Abuse-deterrent multi-layer pharmaceutical composition comprising an opioid antagonist and an opioid agonist
US20080233156A1 (en) * 2006-10-11 2008-09-25 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
US20090196890A1 (en) * 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
WO2012056402A2 (en) * 2010-10-26 2012-05-03 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Formulations and methods for attenuating respiratory depression induced by opioid overdose

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1183048A (zh) * 1996-01-08 1998-05-27 阿斯特拉公司 含质子泵抑制剂和nsaid的口服药物剂型
CN2423892Y (zh) * 2000-04-30 2001-03-21 尹为民 分隔式药物胶囊
US20100152221A1 (en) * 2007-12-17 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
CN101461809A (zh) * 2007-12-18 2009-06-24 重庆药友制药有限责任公司 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111629758A (zh) * 2017-10-09 2020-09-04 罗兹制药公司 药物树脂化物组合物及其制备和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013019431A2 (pt) 2020-10-27
KR20180027641A (ko) 2018-03-14
SG191872A1 (en) 2013-08-30
AU2012213056A1 (en) 2013-07-25
JP2017081942A (ja) 2017-05-18
JP2014504630A (ja) 2014-02-24
IL227770A0 (en) 2013-09-30
EP2670400A1 (en) 2013-12-11
JP2018109059A (ja) 2018-07-12
US20140141090A1 (en) 2014-05-22
WO2012104752A1 (en) 2012-08-09
KR20130124551A (ko) 2013-11-14
RU2013136350A (ru) 2015-03-27
MX2013008225A (es) 2013-08-12
KR20190014577A (ko) 2019-02-12
AU2016200708A1 (en) 2016-02-25
AU2017204639A1 (en) 2017-07-27
ZA201305108B (en) 2014-09-25
CA2824835A1 (en) 2012-08-09
KR20160031038A (ko) 2016-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103415285A (zh) 包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物
EP2283842B1 (en) Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
AU2013257508B2 (en) Pharmaceutical compositions
EP2755638B1 (en) Tamper resistant immediate release formulations
US20160354364A1 (en) Pharmaceutical Compositions
US20140328930A1 (en) Pharmaceutical Compositions
JP2010506833A (ja) 医薬組成物
AU2017239533A1 (en) Pharmaceutical compositions
AU2014250614A1 (en) A multilayer pharmaceutical composition comprising an antagonist in a first layer and an agonist in a second layer
EP3193873A1 (en) Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
AU2013211445A1 (en) Pharmaceutical Compositions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1191570

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20131127

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1191570

Country of ref document: HK