JP2017516789A - エタノール過量放出に対して防護されている多粒子 - Google Patents

Abstract

本発明は、エタノール水溶液への過量放出に対して抵抗力を提供し、薬理活性成分をマトリックス材料に埋め込んで含む経口医薬剤形であって、マトリックス材料が、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖を含み、ヘテロ多糖とアルキルセルロースの相対的な重量比が、１：２０〜２０：１の範囲内であり、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖の総含有量が、剤形の総重量に対して少なくとも３５ｗｔ％である、経口医薬剤形に関する。

Description

本発明は、エタノール水溶液における過量放出（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）に対して抵抗力を提供し、マトリックス材料に埋め込まれた薬理活性成分、好ましくはオピオイドを含む経口医薬剤形であって、
−マトリックス材料が、アルキルセルロース、好ましくはエチルセルロースおよびヘテロ多糖、好ましくはキサンタンガムを含み、
−ヘテロ多糖とアルキルセルロースの相対的な重量比が、１：２０〜２０：１の範囲内であり、
−アルキルセルロースとヘテロ多糖の総含有量が、剤形の総重量に対して少なくとも３５ｗｔ％であり、
−好ましくは、アルキルセルロースの含有量が、剤形の総重量に対して少なくとも１０ｗｔ％である、および／または
−好ましくは、剤形中のアルキルセルロースの含有量が、剤形中のヘテロ多糖の含有量よりも高い
経口医薬剤形に関する。

多数の薬理活性物質は、意図的に、または意図的ではなく乱用または誤用される潜在性を有し、すなわち、意図される使用と一致しない効果を生じるために使用されうる。したがって、例えば、重度から極めて重度な疼痛の制御に優れた効力を示すオピオイドは、酩酊に類似した陶酔状態を誘導するために頻繁に乱用されている。特に、向精神効果を有する活性物質は、そのように乱用されている。

意図的に乱用できるように、医薬剤形またはカプセル剤などの対応する医薬剤形は、アルコールと共に服用されうる（経口乱用）。あるいは、剤形は、破砕され、例えば乱用者により摩砕され、活性物質が、このようにして得られた粉末から、好ましくは水性液体を使用し、任意選択で脱脂綿またはセルロースワッディング（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｗａｄｄｉｎｇ）を介して濾過した後に抽出され、得られた溶液が、非経口的に、特に静脈内に投与される。この種類の投与は、乱用者にとって望ましい結果、すなわち刺激を伴って、経口乱用と比較して活性物質のより素早い拡散をもたらす。粉末化された医薬剤形が経鼻的に投与された場合、すなわち鼻から吸い込まれた場合も、この刺激またはこれらの酩酊様陶酔状態が達成される。

しかし、時に患者は、アルコール飲料の同時摂取により、剤形の制御放出特性を意図せずに破壊し、それによって過量放出を誘発する。高い水への溶解度を有する活性成分を含有する剤形は、通常、エタノール過量放出に対して高い感受性を有する。

意図的な、および意図的ではない薬物乱用を避けるための様々な構想が開発されてきた。

医薬剤形が改変されたときに嫌悪および／または拮抗効果のみを生じるように、嫌悪剤および／または拮抗薬を医薬剤形に組み込むことが提案されている。しかし、そのような嫌悪剤の存在は、原則的に望ましくなく、嫌悪剤および／または拮抗薬に依存しないで十分な改変防止性を提供する必要がある。

乱用を防止する別の構想は、医薬剤形の機械的特性、特に破壊強さ（破砕に対する抵抗力）の増加に依存する。そのような医薬剤形の主な利点は、乳鉢における摩砕またはハンマーを用いる破断などの従来の手段による粉砕、特に微粉砕が不可能である、または少なくとも実質的に妨げられることである。したがって、潜在的な乱用者が通常利用可能な手段による医薬剤形の乱用のために必要な微粉砕は、防止され、または少なくとも複雑になる。そのような医薬剤形は、従来の手段により粉末化できず、したがって粉末化形態で、例えば経鼻的に投与することができないので、含有された薬理活性成分の薬物乱用を回避するために有用である。これらの医薬剤形の機械的特性、特に、高い破壊強さは、医薬剤形を改変防止性にする。そのような改変防止医薬剤形に関連して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）およびＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１０）を参照することができる。

しかしながら含有された薬物を乱用するために医薬剤形を改変することのほかに、経口製剤の改変された放出による薬物のインビボ放出（過量放出（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ））に対するエタノール同時摂取の潜在的な影響が近年ますます懸念されている。制御または改変放出製剤は、典型的には、即時放出の対応物と比べて多い量の薬理活性成分を含有する。製剤の制御放出部分が容易に打ち破られると、最終結果は、活性薬物への曝露の潜在的な増加および恐らくは安全性の問題である。安全性を改善するため、および意図的な改変（例えば、制御放出医薬剤形をエタノールに溶解して、薬物を抽出すること）を回避するため、そのような製剤の改変放出部分のエタノールへの溶解度の低減が有益でありうる。

モノリス型剤形では、エタノール媒体中であっても原薬（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の制御放出をある程度提供する、いくつかの製剤概念が知られている。しかし更に、モノリス型剤形は、そのまま嚥下する必要があるので、全ての患者群にとって適しているとは限らない。そのような製剤はサイズが大きいので、このことは、例えば高齢者および小児などの嚥下に困難を有する患者にとって可能ではない。これらの患者は、モノリス型剤形により窒息する高い危険性を有している。一方、これらの剤形を微粉砕することは、窒息の危険性は解決するが、原薬の潜在的中毒量の放出によって患者を危険に曝す。

嚥下の問題は、多微粒子剤形、例えば、薬物放出の制御を失うことなくサイズを個々の粒子のサイズに低減することができる、ＭＵＰＳ（多単位ペレット系）錠剤または制御放出顆粒が充填されたカプセル剤の使用によって克服することができる。上記のモノリス型製剤とは対照的に、多粒子製剤がエタノール媒体中で機能的堅牢性を得ることは難しい。モノリス型剤形の実施例は、親水性ポリマーマトリックスを含有し、薬物放出の制御は、製剤内の長い拡散路（ｌｏｎｇ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｗａｙ）によって達成される。多粒子形態では、個々の粒子の小さいサイズに起因して、長い拡散路は存在しない。この問題を克服する一般的な技術は、個々の粒子上に機能性バリアコーティング、例えばエチルセルロースを拡散制御のために適用することである。しかし、エチルセルロースは、アルコール可溶性であるので、これらの製剤手法は、エタノール過量放出に対して抵抗性がない。

したがって、アルコールにおける過量放出の潜在性が低減された新たな製剤を開発する必要性が存在する。

ＵＳ２００８／００８５３０４（特許文献１１）は、堅牢な持続放出製剤、堅牢な持続放出製剤を含む固体剤形、ならびにこれらの製剤および固体剤形を作製および使用する方法を提供することを開示している。持続放出製剤の堅牢性は、疎水性ガムの粒径に関連している。持続性放出製剤は、アルコールと共に摂取されたときに、過量放出に抵抗する。製剤は、状態、例えば疼痛を患っている患者の治療に有用である。製剤は少なくとも１つの薬物を含む。一実施形態において、薬物は、オピオイド、例えばオキシモルホンである。

ＷＯ２００９／０３４５４１（特許文献１２）は、１日１回投与に適したトリメタジジンの制御放出用の固体剤形に関し、剤形は、米国薬局方の装置Ｉ（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ）を１００ｒｐｍで使用して測定したとき、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液中のトリメタジジンの１６時間後のインビトロ制御放出の約７５％未満を示し、これによって、突発的放出または過量放出の発生率および重症度を減少している。

ＷＯ２０１３／０８４０５９（特許文献１３）は、延長放出マトリックス製剤の形態で混合物を含む医薬剤形に関し、混合物は、少なくとも（１）少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）、および（２）少なくとも１つのポリエチレンオキシド、および（３）少なくとも１つの活性剤を含む。剤形は、改変防止（ｔａｍｐｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）である、および活性剤の延長放出を提供すると言われている。しかし、ポリ（ε−カプロラクトン）は、ヨーロッパ薬局方および米国薬局方それぞれによると、経口使用のための医薬添加剤ではない。

ＷＯ２０１２／１６６４７４（特許文献１４）は、コアを封入するフィルムコーティング組成物を含む固体剤形に関し、コアは、少なくとも１つの医薬用、獣医用または栄養補助用の活性成分を含む活性成分を含み、フィルムコーティング組成物は、エチルセルロースおよびグアーガムを含み、グアーガムは、グアーガムおよびエチルセルロースの重量に基づいて５ｗｔ％を超える量で存在する。固体剤形は、活性成分の制御放出を提供する、およびエタノール抵抗性であると言われている。活性成分が埋め込まれているグリセリル（ジ）ベヘネート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯとして市販されている）を含有する脂質マトリックスを含む延長放出錠剤は、アルコール関連過量放出に対して感受性がないと言われている。原薬は、拡散により剤形から放出され、それによって、原則的には構造的に無傷の錠剤マトリックスを後に残すと言われている。しかし、このことは、あらゆる点において十分ではない。残りの「洗い流された」脂質錠剤は、***後にヒト糞便中に依然として肉眼で見える。この観察（「ゴースト発生（ｇｈｏｓｔｉｎｇ）」）は、患者による苦情の増加をもたらし、患者の服薬遵守の低減をもたらすことが知られている。更に、錠剤の機械的操作、例えばより容易な嚥下のために分割することは、拡散路の短縮によって加速した薬物放出をもたらし、最終的に、中毒レベルを含む原薬の高い血漿濃度という結果をもたらす。

しかし、これらの従来技術の医薬剤形の特性は、しかし、あらゆる点において十分ではない。

ＷＯ２００５／０１６３１３ ＷＯ２００５／０１６３１４ ＷＯ２００５／０６３２１４ ＷＯ２００５／１０２２８６ ＷＯ２００６／００２８８３ ＷＯ２００６／００２８８４ ＷＯ２００６／００２８８６ ＷＯ２００６／０８２０９７ ＷＯ２００６／０８２０９９ ＷＯ２００９／０９２６０１ ＵＳ２００８／００８５３０４ ＷＯ２００９／０３４５４１ ＷＯ２０１３／０８４０５９ ＷＯ２０１２／１６６４７４

薬理活性成分、好ましくはオピオイドを含有し、従来技術の製剤と比較して利点を有する、過量放出抵抗性医薬製剤を提供することが、本発明の目的である。

この目的は、特許請求の範囲によって達成される。

本発明の第１の態様は、水性エタノールにおける過量放出に対して抵抗力を提供し、薬理活性成分、好ましくはオピオイドをマトリックス材料に埋め込んで含む経口医薬剤形であって、
−マトリックス材料が、アルキルセルロース、好ましくはエチルセルロースおよびヘテロ多糖、好ましくはキサンタンガムを含み、
−ヘテロ多糖とアルキルセルロースの相対的な重量比が、１：２０〜２０：１の範囲内であり、
−アルキルセルロースとヘテロ多糖の総含有量が、剤形の総重量に対して少なくとも３５ｗｔ％であり、
−好ましくは、アルキルセルロースの含有量が、剤形の総重量に対して少なくとも１０ｗｔ％である、および／または
−好ましくは、剤形中のアルキルセルロースの含有量が、剤形中のヘテロ多糖の含有量よりも高い
経口医薬剤形に関する。

薬理活性成分、好ましくはオピオイド、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖を含む経口医薬製剤を調製することができ、当該製剤が、とりわけ、エタノール水溶液への薬理活性成分の過量放出に対する抵抗性に関して改変防止性を示すことが、驚きを持って見出された。

更に、剤形および粒子のそれぞれにおける薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量を、改変防止、崩壊時間および薬物放出、薬物負荷、加工性（とりわけ、医薬剤形形成性）、ならびに患者の服薬遵守に最良の折衷案を提供するために最適化できることが驚きを持って見出された。

なお更に、放出媒体がエタノールを追加的に含有するときに、エタノールを含有しない水性媒体における放出と比較して、剤形が遅延放出を提供することが驚きを持って見出された。アルキルセルロース、とりわけエチルセルロースがエタノールに対して良好な溶解度を有するため、この結果は全く予想外であった。

図１は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおけるカプセル剤の放出プロファイルを示す 図２は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおけるカプセル剤の放出プロファイルを示す。 図３は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおけるカプセル剤の放出プロファイルを示す。 図４は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおけるカプセル剤の放出プロファイルを示す 図５は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおけるカプセル剤の放出プロファイルを示す。

特に明確に記述されない限り、全ての百分率は重量に基づいている（ｗｔ％）。

本明細書で使用されるとき、用語「医薬剤形」および「剤形」は、それぞれ、薬理活性成分、好ましくはオピオイドを含み、かつ患者に実際に投与される、または患者により服用される、薬学的実体を指す。これは、製造の際に圧縮または成形されることがあり、ほとんどのサイズ、形状、重量および色のものでありうる。

剤形は、好ましくは固体または半固体である。

本発明の剤形の例には、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、サッシュ剤および発泡剤、散剤などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、剤形は充填カプセル剤または錠剤である。この実施形態によると、カプセル剤は、硬または軟ゼラチンカプセル剤でありうる。

大部分の医薬剤形は、全体が嚥下されるように意図されており、したがって、本発明の剤形は、経口投与用に設計される。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は粒子状である。この実施形態によると、剤形は、好ましくは多数の粒子または顆粒を含む。粒子状剤形の利点は、粒子を異なる量で混合して、それにより異なる強度の剤形を生じうることである。

別の好ましい実施形態において、本発明の剤形は、ＭＵＰＳ製剤（多単位ペレット系）とみなすことができる。好ましくは、本発明の剤形は、カプセル剤と比較して比較的高い密度を有する、高密度圧縮単位で全ての成分を含有する。これらの状況下では、本発明の剤形は、好ましくは、異なる形態および特性を有するサブ単位、すなわち薬物含有粒子、ならびに外側マトリックス材料を含み、粒子は、外側マトリックス材料内に非連続相を形成する。外側マトリックス材料の構成要素は、好ましくは、薬物含有粒子の構成要素と異なる。好ましくは、外側マトリックス材料は、薬理活性成分も、アルキルセルロースも、ヘテロ多糖も含有しない。

粒子は、典型的には、外側マトリックス材料の機械的特性と異なる機械的特性を有する。粒子は、好ましくは、固体核磁気共鳴分光法、ラスター電子顕微鏡法、テラヘルツ分光法などの従来の方法によって可視化されうる。

なお別の好ましい実施形態において、本発明の剤形はモノリス型である。この点においてモノリス型は、好ましくは、剤形が、継ぎ目もしくは縫い目を有さない材料から形成もしくは構成されること、または単一の単位からなる、もしくは構成されることを意味する。

本発明の剤形は、好ましくは０．０１〜１．５ｇの範囲、より好ましくは０．０５〜１．２ｇの範囲、なおより好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇの範囲、なおより好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇの範囲、最も好ましくは０．３ｇ〜０．８ｇの範囲の総重量を有する。好ましい実施形態において、剤形の総重量は、３５０±３００ｍｇ、より好ましくは３５０±２５０ｍｇ、なおより好ましくは３５０±２００ｍｇ、なおより好ましくは３５０±１５０ｍｇ、最も好ましくは３５０±１００ｍｇ、特に３５０±５０ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態において、剤形の総重量は、５００±４５０ｍｇ、より好ましくは５００±３００ｍｇ、なおより好ましくは５００±２００ｍｇ、なおより好ましくは５００±１５０ｍｇ、最も好ましくは５００±１００ｍｇ、特に５００±５０ｍｇの範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、剤形の総重量は、６００±４５０ｍｇ、より好ましくは６００±３００ｍｇ、なおより好ましくは６００±２００ｍｇ、なおより好ましくは６００±１５０ｍｇ、最も好ましくは６００±１００ｍｇ、特に６００±５０ｍｇの範囲内である。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は充填カプセル剤である。この実施形態の剤形は、好ましくは約４ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約６ｍｍ〜約２５ｍｍ、最も好ましくは約８ｍｍ〜約２３ｍｍ、特に約１０ｍｍ〜約２０ｍｍの長さ方向伸び（縦方向伸び）、および好ましくは約１ｍｍ〜約２０ｍｍ、より好ましくは約３ｍｍ〜約１７ｍｍ、最も好ましくは約５ｍｍ〜約１５ｍｍ、特に約７ｍｍ〜約１３ｍｍの範囲の内径を有する。

別の好ましい実施形態において、本発明の剤形は、円形の剤形である。この実施形態の剤形は、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、最も好ましくは約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、特に約７ｍｍ〜約１３ｍｍの範囲の直径、および好ましくは約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍ、より好ましくは約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、最も好ましくは約３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、特に約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲の厚さを有する。

なお別の好ましい実施形態において、本発明の剤形は、矩形の剤形である。この実施形態の剤形は、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、最も好ましくは約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、特に約７ｍｍ〜約２０ｍｍの長さ方向伸び（縦方向伸び）、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、最も好ましくは約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、特に約７ｍｍ〜約１３ｍｍの範囲の幅、および好ましくは約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍ、より好ましくは約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、最も好ましくは約３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、特に約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲の厚さを有する。

本発明の剤形がモノリス型の場合、好ましくは少なくとも２．０ｍｍ、より好ましくは少なくとも２．５ｍｍ、なおより好ましくは少なくとも３．０ｍｍ、なおより好ましくは少なくとも３．５ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも４．０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも４．５ｍｍ、特に少なくとも５．０ｍｍの任意の方向への伸びを有する。

剤形または粒子は、剤形が粒子状形態である場合、任意選択でコーティング、例えば化粧用コーティングを含んでもよい。コーティングは、好ましくは医薬剤形が形成された後に適用される。コーティングは、硬化プロセスの前または後に適用することができる。

好ましい実施形態において、剤形および粒子がそれぞれコーティングされている場合、前記コーティングは、エタノール水溶液における過量放出に対して何らの抵抗力も提供しない。この実施形態によると、エチルセルロースなどのアルキルセルロースおよび／またはキサンタンガムもしくはグアーガムなどのヘテロ多糖は、好ましくは、剤形および粒子のそれぞれに適用されうるコーティングに含有されない。

好ましい実施形態において、剤形はコーティングされない、および／または剤形が粒子状である場合、粒子はコーティングされない。

好ましくは、本発明の剤形は、従来のフィルムコーティング組成物によりフィルムコーティングされる。適切なコーティング材料は、例えば商標Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。

適切な材料の例には、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）などのセルロースエステルおよびセルロースエーテル；アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーなどのポリ（メタ）アクリレート；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートなどのビニルポリマー；ならびに天然膜形成剤が含まれる。

コーティングは、胃液に対して抵抗性があり、放出環境のｐＨ値の関数として溶解することができる。このコーティングを用いることによって、本発明の剤形が溶解しないで胃を通過し、活性化合物を腸にのみ放出することを確実にすることが可能である。胃液に抵抗性があるコーティングは、好ましくは５〜７．５のｐＨ値で溶解する。

コーティングは、例えば、剤形の審美的な印象および／または味覚、ならびにそれらを嚥下できる容易性を改善するために適用することもできる。本発明の剤形のコーティングは、他の目的、例えば安定性および貯蔵寿命を改善する役割を果たすこともできる。適切なコーティング製剤は、例えばポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロースなどの膜形成ポリマー、例えばグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの可塑剤、例えば二酸化チタンなどの乳白剤、例えばタルクなどの膜平滑化剤（ｆｉｌｍｓ ｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）を含む。適切なコーティング溶媒は、水、ならびに有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン、またはハロゲン化炭水化物、例えば塩化メチレンである。本発明のコーティング医薬剤形は、最初にコアを作製し、続いて前記コアをコーティングパンにおけるコーティングなどの従来の技術の使用によりコーティングすることによって、好ましくは調製される。

本明細書の目的において、用語「粒子」は、例えば２０℃または室温または周囲温度で固体である、材料の別個の塊を指す。好ましくは、粒子は２０℃で固体である。好ましくは、粒子はモノリス型である。好ましくは、薬理活性成分、好ましくはオピオイド、アルキルセルロース、好ましくはエチルセルロース、およびヘテロ多糖、好ましくはキサンタンガムは、アルキルセルロースおよび／もしくはヘテロ多糖の不在下で薬理活性成分が存在する、または薬理活性成分および／もしくはヘテロ多糖の不在下でアルキルセルロースが存在する、または薬理活性成分および／もしくはアルキルセルロースの不在下でヘテロ多糖が存在するかのいずれかのセグメントを粒子が含有しないように、粒子において密接に均一に分布されている。

剤形が粒子状である場合、好ましくは、薬理活性成分を含有する多数の、すなわち複数の粒子（薬物含有粒子）を含み、任意の薬理活性成分を含有しない粒子（薬物無含有粒子）を任意選択で更に含みうる。好ましくは、剤形が粒子状である場合、全ての粒子は薬物含有粒子である。好ましくは、粒子はフィルムコーティングされていない。

好ましい実施形態において、剤形は、好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも４個、なおより好ましくは少なくとも６個、なおより好ましくは少なくとも８個、さらにより好ましくは少なくとも１０個、最も好ましくは少なくとも１５個、特に少なくとも２０個、または少なくとも１００個、または少なくとも１０００個の薬物含有粒子を含む。別の好ましい実施形態において、剤形は、好ましくは最大で１０個、より好ましくは最大で９個、なおより好ましくは最大で８個、なおより好ましくは最大で７個、さらにより好ましくは最大で６個、最も好ましくは最大で５個、特に最大で４個、または３個、または２個の薬物含有粒子を含む。

粒子は、好ましくは巨視的サイズであり、典型的には、平均直径は、１００μｍ〜５，０００μｍ、好ましくは２００μｍ〜４，０００μｍ、より好ましくは３００μｍ〜３，０００μｍ、なおより好ましくは４００μｍ〜２，０００μｍ、最も好ましくは５００μｍ〜１，５００μｍ、特に５００μｍ〜１，０００μｍの範囲内である。好ましくは、剤形における粒子は、少なくとも５０μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ、なおより好ましくは少なくとも１５０μｍまたは少なくとも２００μｍ、なおより好ましくは少なくとも２５０μｍまたは少なくとも３００μｍ、最も好ましくは少なくとも４００μｍまたは少なくとも５００μｍ、特に少なくとも５５０μｍまたは少なくとも６００μｍの平均粒径を有する。好ましくは、剤形における粒子は、少なくとも７００μｍ、より好ましくは少なくとも８００μｍ、最も好ましくは少なくとも９００μｍの平均粒径を有する。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は、非連続相として粒子を含み、すなわち、粒子は、好ましくは連続相を形成する外側マトリックス材料に非連続相を形成する。この点において、非連続とは、１つ１つの粒子が別の粒子と密接に接続していることを意味せず、粒子が埋め込まれている外側マトリックス材料によって、粒子が互いに少なくとも部分的に離されていることを意味する。換言すると、粒子は、好ましくは、本発明の剤形内で単一の凝集塊を形成しない。

好ましくは、本発明の剤形が粒子状である場合、剤形は、外側マトリックス材料を含有しない。この実施形態によると、剤形は、好ましくは充填カプセル剤である。

好ましくは、剤形が粒子状である場合、本発明の剤形における粒子の含有量は、剤形の総重量に基づいて、最大で９５ｗｔ％、より好ましくは最大で９０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で８５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で８０ｗｔ％、最も好ましくは最大で７５ｗｔ％、特に最大で７０ｗｔ％である。

好ましくは、剤形が粒子状である場合、本発明の剤形における粒子の含有量は、剤形の総重量に基づいて、少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％または少なくとも２５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、少なくとも３５ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％または少なくとも４５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも５５ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％または少なくとも６５ｗｔ％、特に少なくとも７０ｗｔ％、少なくとも７５ｗｔ％、少なくとも８０ｗｔ％または少なくとも８５ｗｔ％である。

剤形が粒子状である場合、粒子の形状は特に制限されない。

好ましい実施形態において、粒子は、造粒により、好ましくは湿式、乾式または流動層式造粒により製造される。この実施形態によると、粒子は、好ましくは不規則な形状を有する。粒子が顆粒化により調製される場合、好ましくは３００μｍ〜５ｍｍ、より好ましくは４００μ〜４ｍｍ、なおより好ましくは５００μｍ〜３ｍｍ、なおより好ましくは６００μｍ〜２ｍｍ、最も好ましくは７００μ〜１．５ｍｍ、特に８５０μｍ〜１．２５ｍｍの範囲の粒径を有する。本発明の剤形が粒子状であり、粒子が造粒により製造される場合、好ましくは、剤形は充填カプセル剤である。

別の好ましい実施形態において、粒子は、熱溶融押出により製造される。この実施形態によると、粒子は、好ましくは一般に円筒形状を有する。したがってそのような粒子の直径は、円形断面の直径である。円筒形状は、押出プロセスによって生じ、それによると、円形断面の直径は押出ダイの関数であり、円筒の長さは、材料の押出ストランドが好ましくはある程度所定の長さの片に切断される切断長さの関数である。

熱溶融押出により製造される好ましい粒子は、約１，０００μｍ以下の平均長さおよび平均直径を有する。粒子が押出技術により製造される場合、粒子の「長さ」は、押し出しの方向に平行に粒子の寸法である。粒子の最小平均長さは、切断ステップにより決定され、例えば、４．０ｍｍ、３．０ｍｍ、２．０ｍｍ、２．５ｍｍ、２．０ｍｍ、１．５ｍｍ、１．０ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍまたは０．２ｍｍでありうる。

粒子の「直径」は、押し出しの方向に垂直な最大寸法である。粒子が熱溶融押出により製造される場合、好ましくは２００〜１５００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、なおより好ましくは４５０〜７００μｍ、なおより好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば約５００〜６００μｍの範囲の平均直径を有する。好ましくは、粒子が熱溶融押出により製造される場合、５００〜５０００μｍ、より好ましくは７５０〜４６００μｍ、なおより好ましくは１０００〜４２００μｍ、なおより好ましくは１２５０〜３８００μｍ、さらにより好ましくは１５００〜３４００μｍ、最も好ましくは１７５０〜３２００μｍ、特に２０００〜３０００μｍの範囲の平均長さを有する。別の好ましい実施形態において、熱溶融押出により製造される粒子は、２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、なおより好ましくは４５０〜７００μｍ、なおより好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば約５００〜６００μｍの範囲の平均長さを有する。

粒子のサイズは、当該技術において既知の任意の従来の手順、例えば、レーザー光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像分析によって決定することができる。

好ましくは、剤形が粒子状である場合、本発明の剤形に含有されている複数の粒子は、以下に「ａａｗ」と呼ばれている算術平均重量を有し、前記複数の粒子に含有されている個々の粒子の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、なおより好ましくは少なくとも８０％、なおより好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％、特に少なくとも９５％が、ａａｗ±３０％、より好ましくはａａｗ±２５％、なおより好ましくはａａｗ±２０％、なおより好ましくはａａｗ±１５％、最も好ましくはａａｗ±１０％、特にａａｗ±５％の範囲内の個々の重量を有する。例えば、本発明の剤形が１００個の複数粒子を含有し、前記複数の粒子のａａｗが１．００ｍｇである場合、少なくとも７５個の個々の粒子（すなわち、７５％）が、０．７０〜１．３０ｍｇ（１．００ｍｇ±３０％）の範囲内の個々の重量を有する。

好ましい実施形態において、粒子、より好ましくは薬物含有粒子は、それぞれ、２０ｍｇ未満、より好ましくは１８ｍｇ未満、なおより好ましくは１６ｍｇ未満、なおより好ましくは１４ｍｇ未満、なおより好ましくは１２ｍｇ未満または１０ｍｇ未満、最も好ましくは８ｍｇ未満、特に６または４ｍｇ未満の重量を有する。この実施形態によると、全ての個々の粒子は、それぞれ、好ましくは１〜１９ｍｇ、より好ましくは１．５〜１５ｍｇ、なおより好ましくは２．０〜１２ｍｇ、なおより好ましくは２．２〜１０ｍｇ、さらにより好ましくは２．５〜８ｍｇ、最も好ましくは２．８〜６ｍｇ、特に３〜５ｍｇの重量を有する。

別の好ましい実施形態において、粒子、より好ましくは薬物含有粒子は、それぞれ２０ｍｇ以上の重量を有する。この実施形態によると、全ての個々の粒子は、それぞれ、好ましくは少なくとも３０ｍｇ、より好ましくは少なくとも４０ｍｇ、なおより好ましくは少なくとも５０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも６０ｍｇ、特に少なくとも１００ｍｇの重量を有する。好ましくは、全ての個々の粒子は、それぞれ、２０〜１０００ｍｇ、より好ましくは３０〜８００ｍｇ、なおより好ましくは４０〜６００ｍｇ、なおより好ましくは５０〜４００ｍｇ、さらにより好ましくは６０〜２００ｍｇ、最も好ましくは７０〜１５０ｍｇ、特に８０〜１２０ｍｇの重量を有する。この実施形態によると、剤形の粒子、より好ましくは剤形の薬物含有粒子は、好ましくはそれぞれ少なくとも２．０ｍｍまたは３．０ｍｍの任意の所定方向への伸びを有し、少なくとも２０ｍｇの重量を有する。

剤形が粒子状である場合、粒子は、例えばカプセル内に緩やかに含有されうる、または粒子は、外側マトリックス材料に組み込まれうる。巨視的な観点から、外側マトリックス材料は、好ましくは、粒子が非連続相として埋め込まれている連続相を形成する。

好ましくは、外側マトリックス材料は、好ましくは均一凝集塊、好ましくは固体構成要素の均一混合物であり、それに粒子が埋め込まれており、それにより粒子が互いに離されている。粒子の表面は、互いに接触している、または少なくとも非常に近接していることが可能であるが、複数の粒子を、好ましくは、剤形内の単一連続凝集性塊と考慮することはできない。

換言すると、剤形が粒子状であり、粒子が外側マトリックス材料に含有されている場合、本発明の剤形は、好ましくは、粒子を、薬理活性成分、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖が含有されている第１の種類の体積要素として、外側マトリックス材料を、粒子を形成する材料と異なる、好ましくは薬理活性成分も、アルキルセルロースも、ヘテロ多糖も含有しない第２の種類の体積要素として含む。

剤形が粒子状であり、粒子が外側マトリックス材料に含有されている場合、粒子と外側マトリックス材料の相対的な重量比は、特に制限されない。好ましくは、前記相対的な重量比は、１：１．００±０．７５、より好ましくは１：１．００±０．５０、なおより好ましくは１：１．００±０．４０、なおより好ましくは１：１．００±０．３０、最も好ましくは１：１．００±０．２０、特に１：１．００±０．１０の範囲内である。

好ましくは、外側マトリックス材料の含有量は、剤形の総重量に基づいて、少なくとも２．５ｗｔ％、少なくとも５ｗｔ％、少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％、少なくとも２５ｗｔ％、少なくとも３０ｗｔ％、少なくとも３５ｗｔ％または少なくとも４０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４５ｗｔ％または少なくとも５０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６５ｗｔ％または少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７５ｗｔ％または少なくとも８０ｗｔ％、特に少なくとも８５ｗｔ％または少なくとも９０ｗｔ％である。

好ましくは、外側マトリックス材料の含有量は、剤形の総重量に基づいて、最大で９０ｗｔ％または最大で８５ｗｔ％、より好ましく最大で８０ｗｔ％または最大で７５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で７０ｗｔ％または最大で６５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で６０ｗｔ％または最大で５５ｗｔ％、最も好ましくは最大で５０ｗｔ％または最大で４５ｗｔ％、特に最大で４０ｗｔ％または最大で３５ｗｔ％である。

好ましくは、外側マトリックス材料は、混合物、好ましくは少なくとも２つの異なる構成要素、より好ましくは少なくとも３つの異なる構成要素の均一混合物である。好ましい実施形態において、外側マトリックス材料の全ての構成要素は、外側マトリックス材料により形成される連続相の中に均一に分布されている。

好ましくは、外側マトリックス材料は粒子状形態でも提供され、すなわち、本発明の剤形の製造過程において、外側マトリックス材料の構成要素は、好ましくは粒子に加工され、続いて薬理活性成分、好ましくはオピオイド、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖を含有する粒子と混合され、次に剤形に圧縮される。

好ましくは、外側マトリックス材料の粒子の平均サイズは、薬理活性成分、好ましくはオピオイド、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖を含有する粒子の平均サイズの±６０％、より好ましくは±５０％、なおより好ましくは±４０％、なおより好ましくは±３０％、最も好ましくは±２０％、特に±１０％の範囲内である。

外側マトリックス材料の粒子は、顆粒化および圧縮などの、粉末混合物からの凝集体および集合体の調製のための従来の方法により製造することができる。

好ましい実施形態において、外側マトリックス材料の全ての構成要素の混合物は、ブレンドおよび予備圧縮され、それによって予備圧縮外側マトリックス材料を生じる。

外側マトリックス材料は、好ましくはいずれの薬理活性成分も含有しない。

好ましくは、外側マトリックス材料は、増量剤または結合剤を含む。多くの増量剤を結合剤と考慮することができ、その逆も同じであるので、本明細書の目的において、「増量剤／結合剤」は、増量剤、結合剤またはその両方として適する任意の添加剤を指す。したがって、外側マトリックス材料は、好ましくは増量剤／結合剤を含む。

好ましい増量剤（＝増量剤／結合剤）は、二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｅｍｏｃｅｌ（登録商標）、ＥｘＣｅｌ（登録商標）、Ｖｉｔａｃｅｌｌ（登録商標））；セルロースエーテル（例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ（登録商標））；マンニトール；デキストリン；デキストロース；リン酸水素カルシウム（例えば、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））；マルトデキストリン（例えば、Ｅｍｄｅｘ（登録商標））；ラクトース（例えば、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏｗ Ｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｔｏｓｅ（登録商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（登録商標））；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；サッカロース（例えば、Ｎｕ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｓｕｇａｒ Ｔａｂ（登録商標））；マグネシウム塩（例えば、ＭｇＣＯ_３、ＭｇＯ、ＭｇＳｉＯ_３）；デンプンおよび前処理デンプン（例えば、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００）からなる群から選択される。好ましい結合剤は、アルギン酸塩、キトサンおよび上記に記述された増量剤（＝増量剤／結合剤）のいずれかからなる群から選択される。

幾つかの増量剤／結合剤は、他の目的を果たすこともできる。例えば、二酸化ケイ素は滑剤として優れた機能を示すことが知られている。したがって、好ましくは、外側マトリックス材料は、二酸化ケイ素などの滑剤を含む。

好ましい実施形態において、外側マトリックス材料における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有量は、外側マトリックス材料の総重量に基づいて、１〜９９ｗｔ％、より好ましくは２５〜９０ｗｔ％の範囲内である。

好ましくは、増量剤／結合剤は、外側マトリックス材料に含有されているが、本発明の剤形の薬物含有粒子には含有されていない。

好ましくは、外側マトリックス材料は、好ましくは、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；グリセロールモノベヘネート（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））；Ｍｙｖａｔｅｘ（登録商標）；Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）；Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）Ａｔｏ５；フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、Ｐｒｕｖ（登録商標））；および滑石からなる群から選択される希釈剤または滑沢剤を含む。ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。好ましくは、外側マトリックス材料における滑沢剤の含有量は、外側マトリックス材料の総重量に基づいて、および剤形の総重量に基づいて、最大で１０．０ｗｔ％、より好ましくは最大で７．５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で５．０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で２．０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で１．０ｗｔ％、最も好ましくは最大で０．５ｗｔ％である。

特に好ましい実施形態において、外側マトリックス材料は、増量剤／結合剤と滑沢剤の組み合わせを含む。

本発明の剤形の外側マトリックス材料は、当該技術において慣用の他の添加剤、例えば、希釈剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、香味添加剤、滑剤、湿潤調整剤および崩壊剤を追加的に含有することができる。当業者は、これらの添加剤それぞれの適切な分量を容易に決定することができる。

本発明の剤形において、薬理活性成分、好ましくはオピオイドは、マトリックス材料に埋め込まれており、好ましくはマトリックス材料に分散されている。

本明細書の目的において、用語「マトリックス」は、好ましくは、埋め込まれた薬理活性成分を含むマトリックス材料を指し、用語「マトリックス材料」は、好ましくは、アルキルセルロース、ヘテロ多糖および任意選択で存在する添加剤の均一で密接な混合物を指す。

好ましい実施形態において、薬理活性成分、より好ましくはオピオイドは、アルキルセルロース、ヘテロ多糖、ならびに経口使用がヨーロッパ薬局方および米国薬局方のそれぞれにより承認された任意選択の添加剤からなるマトリックス材料に埋め込まれている。

好ましくは、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖を含むマトリックスは、エタノール水溶液における過量放出に対して抵抗力を提供する。

好ましくは、剤形は薬理活性成分の持続性放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）を提供する。特に好ましくは、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖を含むマトリックスは、それに埋め込まれている薬理活性成分の持続性放出を提供する。

好ましい実施形態において、マトリックスは、エタノール水溶液における過量放出に対して抵抗力を提供する、および／またはマトリックスは、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの持続性放出を提供する。

本発明の剤形が粒子状である、例えば顆粒またはペレットの形態である場合、粒子は、好ましくは、マトリックス材料と、医薬剤形に含有されている薬理活性成分の総量の少なくとも一部とを含む。好ましくは、粒子は、剤形に含有されている薬理活性成分の総量を含む。好ましくは、薬理活性成分、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖は、アルキルセルロースおよび／もしくはヘテロ多糖の不在下で薬理活性成分が存在する、または薬理活性成分および／もしくはヘテロ多糖の不在下でアルキルセルロースが存在する、または薬理活性成分および／もしくはアルキルセルロースの不在下でヘテロ多糖が存在するといういずれかのセグメントを粒子が含有しないように、粒子中に密接に均一に分布されている。

本発明の剤形が、好ましくは薬物含有粒子および外側マトリックス材料を含むＭＵＰＳ製剤と考慮されうる場合、外側マトリックス材料はマトリックス材料の構成要素ではなく、したがって、本発明の剤形のマトリックス材料と区別されるべきである。

本発明の剤形がモノリス型である場合、薬理活性成分、好ましくはオピオイドが埋め込まれているマトリックス材料は、好ましくは剤形の本体を形成する。好ましくは、薬理活性成分、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖は、アルキルセルロースおよび／もしくはヘテロ多糖の不在下で薬理活性成分が存在する、または薬理活性成分および／もしくはヘテロ多糖の不在下でアルキルセルロースが存在する、または薬理活性成分および／もしくはアルキルセルロースの不在下でヘテロ多糖が存在するといういずれかのセグメントをモノリス型剤形が含有しないように、モノリス型剤形中に密接に均一に分布されている。

好ましい実施形態において、薬理活性成分、好ましくはオピオイドとマトリックス材料の相対的な重量比は、１：１〜１：５０、より好ましくは１：１．５〜１：４５、なおより好ましくは１：２〜１：４０、さらにより好ましくは１：２．５〜１：３５、なおより好ましくは１：３〜１：３０、最も好ましくは１：３．５〜１：２５、特に１：４〜１：２０の範囲内である。

好ましくは、マトリックス材料の総含有量は、剤形の総重量に対して、少なくとも３５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、特に少なくとも６５ｗｔ％である。

好ましくは、マトリックス材料の総含有量は、剤形の総重量に対して、最大で９５ｗｔ％、より好ましくは最大で９０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で８５ｗｔ％、最も好ましくは最大で８０ｗｔ％、特に最大で７５ｗｔ％である。

好ましくは、マトリックス材料の総含有量は、剤形の総重量に対して、３５〜９５ｗｔ％、より好ましくは４５〜８５ｗｔ％、最も好ましくは５５〜８０ｗｔ％、特に６５〜７５ｗｔ％の範囲内である。

好ましくは、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖の総含有量は、マトリックス材料の総重量に対して、少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも９０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９５ｗｔ％、特に少なくとも９９．９９９ｗｔ％である。

好ましくは、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖の総含有量は、マトリックス材料の総重量に対して、最大で９９．９９９ｗｔ％、より好ましくは最大で９９ｗｔ％、なおより好ましくは最大で９７ｗｔ％、最も好ましくは最大で９５ｗｔ％、特に最大で９３ｗｔ％である。

好ましくは、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖の総含有量は、マトリックス材料の総重量に対して、５０〜９９．９９９ｗｔ％、より好ましくは６０〜９９．９９９ｗｔ％、なおより好ましくは７０〜９９．９９９ｗｔ％、最も好ましくは８０〜９９．９９９ｗｔ％、特に９０〜９９．９９９ｗｔ％の範囲内である。

アルキルセルロースおよびヘテロ多糖の総含有量は、剤形の総重量に対して、少なくとも３５ｗｔ％、好ましくは少なくとも４０ｗｔ％または少なくとも４５ｗｔ％または少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、特に少なくとも８５ｗｔ％である。

好ましくは、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖の総含有量は、剤形の総重量に対して、最大で９９ｗｔ％、より好ましくは最大で９７ｗｔ％、なおより好ましくは最大で９５ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で９３ｗｔ％、最も好ましくは最大で９１ｗｔ％、特に最大で９０ｗｔ％である。

好ましくは、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖の総含有量は、剤形の総重量に対して、３５〜９９ｗｔ％、より好ましくは４５〜９７ｗｔ％、なおより好ましくは５５〜９５ｗｔ％、さらにより好ましくは６５〜９３ｗｔ％、最も好ましくは７５〜９１ｗｔ％、特に８５〜９０ｗｔ％の範囲内である。

ヘテロ多糖とアルキルセルロースの相対的な重量比は、１：２０〜２０：１、好ましくは１：１９〜１５：１、より好ましくは１：１８〜１０：１、なおより好ましくは１：１８〜７：１または１：１４〜７：１、さらにより好ましくは１：１８〜４：１または１：１２〜４：１、なおより好ましくは１：１８〜２：１または１：１１〜２：１、最も好ましくは１：１８〜１：１または１：１０〜１：１、特に１：１８〜１：４または１：８〜１：４の範囲内である。

好ましい実施形態において、ヘテロ多糖とアルキルセルロースの相対的な重量比は、１：１８〜２：１の範囲内である。

別の好ましい実施形態において、剤形中のアルキルセルロースの含有量は、剤形中のヘテロ多糖の含有量よりも高い。

剤形は、アルキルセルロースを含むマトリックス材料を含む。好ましい実施形態において、剤形およびマトリックス材料は、それぞれ、アルキルセルロースを１つだけ含有する。別の好ましい実施形態において、剤形およびマトリックス材料は、それぞれ、２つ以上のアルキルセルロースの混合物を含有する。

本明細書の目的において、用語「アルキルセルロース」（＝セルロースエーテル）は、いくつか、または全てのヒドロキシル基がアルキルエーテル基に転換されているセルロースに関連すると考えられ、ここでアルキル部分は、好ましくは非置換である。

好ましいアルキルセルロースは、Ｃ_１〜６−アルキルセルロース、より好ましくは非置換Ｃ_１〜６−アルキルセルロース、すなわち、Ｃ_１〜６−アルキル部分が置換されていないＣ_１〜６−アルキルセルロースから選択される。

好ましくは、アルキルセルロースは、８０ｗｔ％のトルエンおよび２０ｗｔ％のエタノールの５ｗｔ％溶液において２５℃でウベローデ粘度計により測定して、１ｍＰａ・ｓ〜１５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜７ｍＰａ・ｓ、または５ｍＰａ・ｓ〜１０ｍＰａ・ｓ、または７ｍＰａ・ｓ〜１３ｍＰａ・ｓ、または１５ｍＰａ・ｓ〜２５ｍＰａ・ｓ、または３８ｍＰａ・ｓ〜５２ｍＰａ・ｓ、または６０ｍＰａ・ｓ〜１４０ｍＰａ・ｓの範囲内の溶液粘度を有する。特に好ましい実施形態において、アルキルセルロースは、８０ｗｔ％のトルエンおよび２０ｗｔ％のエタノールの５ｗｔ％溶液において２５℃でウベローデ粘度計により測定して、７０ｍＰａ・ｓ〜１３０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは８０ｍＰａ・ｓ〜１２０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは９０ｍＰａ・ｓ〜１１０ｍＰａ・ｓの範囲内の溶液粘度を有する。

好ましくは、アルキルセルロースは、１０ｗｔ％〜８０ｗｔ％、より好ましくは２０ｗｔ％〜７０ｗｔ％、なおより好ましくは２２ｗｔ％〜４０ｗｔ％または４０ｗｔ％〜６０ｗｔ％、最も好ましくは２４ｗｔ％〜３５ｗｔ％または４４ｗｔ％〜５１ｗｔ％、特に２６ｗｔ％〜３３ｗｔ％または４８ｗｔ％〜４９．５ｗｔ％のアルコキシル含有量を有する。

好ましい実施形態において、アルキルセルロースは、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される。

好ましいアルキルセルロースは、エチルセルロース、メチルセルロースおよびエチルメチルセルロースである。特に好ましい実施形態において、アルキルセルロースはエチルセルロースである。

好ましくは、アルキルセルロースは、４０ｗｔ％〜６０ｗｔ％、より好ましくは４４ｗｔ％〜５１ｗｔ％、最も好ましくは４８ｗｔ％〜４９．５ｗｔ％のエトキシル含有量を有するエチルセルロースである。

特に好ましい実施形態において、アルキルセルロースは、８０ｗｔ％のトルエンおよび２０ｗｔ％のエタノールの５ｗｔ％溶液において２５℃でウベローデ粘度計により測定して、７０ｍＰａ・ｓ〜１３０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは８０ｍＰａ・ｓ〜１２０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは９０ｍＰａ・ｓ〜１１０ｍＰａ・ｓの範囲内の溶液粘度を有するエチルセルロースである。

特に好ましくは、アルキルセルロースは、
−４０ｗｔ％〜６０ｗｔ％のエトキシル含有量、および／または
−８０ｗｔ％のトルエンおよび２０ｗｔ％のエタノールの５ｗｔ％溶液において２５℃でウベローデ粘度計により測定して、７０ｍＰａ・ｓ〜１３０ｍＰａ・ｓの範囲内の溶液粘度
を有するエチルセルロースである。

好ましい市販のアルキルセルロースには、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、特にＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ １００ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ７ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ １０ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ２０ ＰｒｅｍｉｕｍおよびＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４５ Ｐｒｅｍｉｕｍが含まれる。

マトリックス材料におけるアルキルセルロースの含有量は、マトリックス材料の総重量に対して、好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、特に少なくとも７１ｗｔ％である。

マトリックス材料におけるアルキルセルロースの含有量は、マトリックス材料の総重量に対して、好ましくは最大で９５ｗｔ％、より好ましくは最大で９４ｗｔ％、なおより好ましくは最大で９３ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で９２ｗｔ％、最も好ましくは最大で９１ｗｔ％、特に最大で９０ｗｔ％である。

好ましくは、マトリックス材料におけるアルキルセルロースの含有量は、マトリックス材料の総重量に対して、２０〜９５ｗｔ％、より好ましくは３０〜９４ｗｔ％、なおより好ましくは４０〜９３ｗｔ％、さらにより好ましくは５０〜９２ｗｔ％、最も好ましくは６０〜９１ｗｔ％、特に７０〜９０ｗｔ％または７５〜９０ｗｔ％の範囲内である。

好ましい実施形態において、アルキルセルロースの含有量は、剤形の総重量に対して、少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、特に少なくとも４０ｗｔ％である。別の好ましい実施形態において、アルキルセルロースの含有量は、剤形の総重量に対して、少なくとも４５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、特に少なくとも６３ｗｔ％である。

好ましい実施形態において、アルキルセルロースの含有量は、剤形の総重量に対して、最大で９５ｗｔ％、より好ましくは最大で９３ｗｔ％、なおより好ましくは最大で９１ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で８９ｗｔ％、最も好ましくは最大で８７ｗｔ％、特に最大で８６ｗｔ％である。

好ましくは、アルキルセルロースの含有量は、剤形の総重量に対して、１０〜９５ｗｔ％、より好ましくは２５〜９３ｗｔ％、なおより好ましくは３５〜９１ｗｔ％、なおより好ましくは４５〜８９ｗｔ％、最も好ましくは５５〜８７ｗｔ％、特に６３〜８６ｗｔ％の範囲内である。

好ましい実施形態において、アルキルセルロースは、含有量が剤形の総重量に対して６３〜８６ｗｔ％の範囲内であるエチルセルロースである。

剤形に含有されているアルキルセルロースの含有量は、５０〜６００ｍｇ、より好ましくは１００〜５７５ｍｇ、なおより好ましくは１５０〜５５０ｍｇ、なおより好ましくは２００〜５２５ｍｇ、さらにより好ましくは２５０〜５００ｍｇ、最も好ましくは２７０〜４７５ｍｇ、特に２９０〜４５０ｍｇの範囲内である。

好ましくは、薬理活性成分、好ましくはオピオイドとアルキルセルロースの相対的な重量比は、１：３０〜１０：１、より好ましくは１：２５〜７：１、なおより好ましくは１：２２〜４：１、なおより好ましくは１：２０〜１：１、最も好ましくは１：１８〜１：３、特に１：１７〜１：５の範囲内である。

本発明の剤形は、ヘテロ多糖を含むマトリックス材料を含有する。好ましい実施形態において、剤形およびマトリックス材料は、それぞれ、ヘテロ多糖を１つだけ含有する。別の好ましい実施形態において、剤形およびマトリックス材料は、それぞれ、２つ以上のヘテロ多糖の混合物を含有する。

ヘテロ多糖は、２つ以上の異なる単糖に基づいている多糖である。

ヘテロ多糖は、酸性または中性でありうる。本明細書の目的において、用語「酸性ヘテロ多糖」には、例えば、塩、エステルおよびアミドなどの酸性ヘテロ多糖の任意の誘導体も含まれる。

好ましい実施形態において、ヘテロ多糖は酸性であり、好ましくは、キサンタンガム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ａｌｇｉｎａｔｅ）、アラビアゴム、λ−カラギーナン、κ−カラギーナン、ι−カラギーナン、フコイダン、フコガラクタン（ｆｕｃｏｇａｌａｃｔａｎ）（ＧＦＳ）、ゲランガム（ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）、ガッチガム（ｇｕｍ ｇｈａｔｔｉ）、カラヤガム（ｇｕｍ ｋａｒａｙａ）、ペクチン、サイリウムシードガム（ｐｓｙｌｌｉｕｍ ｓｅｅｄ ｇｕｍ）、トラガカントガム、ウエランガム（ｗｅｌａｎ ｇｕｍ）、これらの対応する塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態において、ヘテロ多糖は中性であり、好ましくは、キチン、キトサン、カードラン、デキストラン、グアーガム、イヌリン、アイボリーナットマンナン（ｉｖｏｒｙ ｎｕｔ ｍａｎｎａｎ）、コンニャクグルコマンナン、ラミナラン（ｌａｍｉｎａｒａｎ）、カラマツアラビノガラクタン、ローカストビーンガム（ｌｏｃｕｓｔ ｂｅａｎ ｇｕｍ）、プルラン、スクレログルカン（ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ）、タマリンドガム、タラガム（ｔａｒａ ｇｕｍ）、これらの誘導体、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましくは、ヘテロ多糖は、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ローカストビーンガムおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態において、ヘテロ多糖は、キサンタンガムまたはグアーガムである。特に好ましくは、ヘテロ多糖はキサンタンガムである。

好ましい市販のヘテロ多糖には、Ｘａｎｔｈａｎ Ｇｕｍ Ｔｙｐｅ ６０２が含まれる。

好ましくは、剤形は単一の種類のヘテロ多糖、好ましくはキサンタンガムのみを含有し、追加のヘテロ多糖を含有しない。好ましくは、剤形は、キサンタンガムとローカストビーンガムの組み合わせは含まない。

特に好ましい実施形態において、
−アルキルセルロースはエチルセルロースであり、および／または
−ヘテロ多糖はキサンタンガムである。

マトリックス材料におけるヘテロ多糖の含有量は、マトリックス材料の総重量に対して、好ましくは少なくとも１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも９ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、特に少なくとも１１ｗｔ％である。別の好ましい実施形態において、マトリックス材料におけるヘテロ多糖の含有量は、マトリックス材料の総重量に対して、好ましくは少なくとも１１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１３ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも１７ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１９ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも２１ｗｔ％、特に少なくとも２３ｗｔ％または少なくとも２５ｗｔ％である。

マトリックス材料におけるヘテロ多糖の含有量は、マトリックス材料の総重量に対して、好ましくは最大で９０ｗｔ％、より好ましくは最大で８０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で７０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で６０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で５０ｗｔ％、最も好ましくは最大で４０ｗｔ％、特に最大で３０ｗｔ％または最大で２９ｗｔ％である。

好ましくは、マトリックス材料におけるヘテロ多糖の含有量は、マトリックス材料の総重量に対して、１〜９０ｗｔ％、より好ましくは３〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは５〜７０ｗｔ％、さらにより好ましくは７〜６０ｗｔ％、なおより好ましくは８〜５０ｗｔ％、最も好ましくは９〜４０ｗｔ％、特に１０〜３０ｗｔ％または１１〜２９ｗｔ％の範囲内である。

好ましい実施形態において、ヘテロ多糖の含有量は、医薬剤形の総重量に対して、８０ｗｔ％未満、より好ましくは７０ｗｔ％未満、なおより好ましくは６５ｗｔ％未満、最も好ましくは５５ｗｔ％未満、特に５０ｗｔ％未満である。別の好ましい実施形態において、ヘテロ多糖の含有量は、剤形の総重量に対して、４５ｗｔ％未満、より好ましくは４０ｗｔ％未満、なおより好ましくは３５ｗｔ％未満、最も好ましくは３０ｗｔ％未満、特に２８ｗｔ％未満である。

好ましい実施形態において、ヘテロ多糖の含有量は、剤形の総重量に対して、１ｗｔ％超、より好ましくは３ｗｔ％超、なおより好ましくは５ｗｔ％超、最も好ましくは７ｗｔ％超または１０ｗｔ％超、特に９ｗｔ％超、または１５ｗｔ％超、または２０ｗｔ％超である。

好ましくは、ヘテロ多糖の含有量は、剤形の総重量に対して、２〜８０ｗｔ％、より好ましくは３〜７０ｗｔ％、なおより好ましくは４〜６０ｗｔ％、なおより好ましくは５〜５０ｗｔ％、さらにより好ましくは６〜４０ｗｔ％、最も好ましくは７〜３０ｗｔ％、特に８〜２８ｗｔ％の範囲内である。

好ましい実施形態において、ヘテロ多糖は、含有量が剤形の総重量に対して８〜２８ｗｔ％の範囲内であるキサンタンガムである。

剤形に含有されているヘテロ多糖の量は、５〜３００ｍｇ、より好ましくは１５〜２５０ｍｇ、なおより好ましくは２０〜２００ｍｇ、なおより好ましくは２５〜１８０ｍｇ、さらにより好ましくは３０〜１６０ｍｇ、最も好ましくは３５〜１４０ｍｇ、特に４０〜１３０ｍｇの範囲内である。

好ましくは、薬理活性成分、好ましくはオピオイドとヘテロ多糖の相対的な重量比は、１：１０〜１０：１、より好ましくは１：９〜９：１、なおより好ましくは１：７〜７：１、なおより好ましくは１：５〜５：１、最も好ましくは１：３〜３：１、特に１：２．５〜２．５：１の範囲である。

好ましい実施形態において、剤形は、１つの薬理活性成分、好ましくは１つのオピオイドのみを含有する。別の好ましい実施形態において、剤形は、２つ以上の薬理活性成分の組み合わせを含有する。

好ましい実施形態において、薬理活性成分は水溶性である。

好ましくは、薬理活性成分は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｎ］、より好ましくは［Ｎ０２］から選択される。

特に好ましくは、薬理活性成分はオピオイドである。本明細書の目的において、用語「オピオイド」は、任意のオピオイド、また、その任意の生理学的に許容可能な塩を指す。したがって、好ましくは、剤形は、オピオイドまたはその生理学的に許容可能な塩を含む。

オピオイドは、乱用される潜在性およびエタノールによる過量放出の潜在性を有する活性成分である。

ＡＴＣインデックスに従って、オピオイドは、天然のアヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体などに分けられる。好ましい実施形態において、薬理活性成分は、モルフィン、ヒドロモルホン、ニコモルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、ケトベミドン、ペチジン、フェナンチル（ｆｅｎａｎｔｙｌ）、デキストロモラミド、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、ベジトラミド、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、チリジン、トラマドール、デゾシン、メプタジノール、タペンタドール、およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、トラマドール、タペンタドール、ファキセラドール（ｆａｘｅｌａｄｏｌ）およびアキソマドール（ａｘｏｍａｄｏｌ）からなる群から選択される。

特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール、タペンタドール、モルフィン、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される。

なお別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にその半クエン酸塩；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのクエン酸塩；および１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロインドール、特にその半クエン酸塩からなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７およびＷＯ２００５／０６６１８３によって知られている。

好ましくは、薬理活性成分は、以下の化合物から選択される：アルフェンタニル、アリルプロジン（ａｌｌｙｌｐｒｏｄｉｎｅ）、アルファプロジン、アポコデイン、アキソマドール（ａｘｏｍａｄｏｌ）、ベミドン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、クロニタゼン、コカイン、コデイン、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、シプレノルフィン（ｃｙｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、デソモルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロモルホン、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルヒナン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎａｎ）、ケトベミドン、レバセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、レボメタドン（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎｅ）、ロフェンタニル（ｌｏｆｅｎｔａｎｉｌ）、メペリジン、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルフィン、メサドン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、メトポン、モルフィン、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブフィン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパヴェル・ソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ホルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、ピリトラミド、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン（シスおよびトランス）、トラマドール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール（好ましくはラセミ化合物として）、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性体化合物、それぞれの場合におけるその対応する誘導体、その生理学的に許容可能な鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、および生理学的に許容可能な誘導体、例えば、エーテル、エステルまたはアミド、およびそれぞれの場合におけるその生理学的に許容可能な化合物、特にその酸または塩基付加塩および溶媒和物、例えば塩酸塩。

別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０およびセバコイルジナルブフィン（ｓｅｂａｃｏｙｌ ｄｉｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）エステルからなる群から選択される。

別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ラベプラゾール、フェンタニル、リセドロネート、ニフェジピン、アンフェタミン塩、エベロリムス、アルプラゾラム、ロバスタチン、ゾルピデム、ダルファムプリジン、シクロベンザプリン、ブプロピオン、メサラミン、チプラナビル、ドネペジル、ジクロフェナク、アスピリン、スルファサラジン、モルフィン、デュタステリド、クラリスロマイシン、プラジカンテル、ビサコジル、イバンドロネート、ベラパミル、ニカルジピン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、セフロキシム、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、活性炭、シプロフロキサシン、ドクセート、コレスチポール、メチルフェニデート、ニコチン、カルベジロール、パンクレリパーゼ、インジナビル、デュロキセチン、シクロホスファミド、ガンシクロビル、ジバルプロエクス、トルテロジン、デクスランソプラゾール、ドキシラミン、ピリドキシン、ジルチアゼム、イソソルビド、オキシブチニン、エルゴカルシフェロール、ヒドロキシ尿素、イスラジピン、エリスロマイシン、重炭酸カリウム、ベンラファキシン、硫酸モルフィン、ダリフェナシン、ブデソニド、エルゴタミン、ビスモデギブ、ラロキシフェン、ヒドロモルホン、デフェラシロクス、ピロキシカム、フェンタニル、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、メトロニダゾール、タムスロシン、デクスメチルフェニデート、メトホルミン、アレンドロネート、イマチニブ、グリピジド、ガバペンチン、プロプラノロール、インドメタシン、エトラビリン、ゾルピデム、グアンファシン、パリペリドン、イソトレチノイン、ルキソリチニブ、デュタステリド、タムスロシン、シタグリプチン、ロピナビル、リトアビル（ｒｉｔｏａｖｉｒ）、デクスランソプラゾール、クロニジン、アログリプチン、レベチラセタム、テリスロマイシン、デスベンラファキシン、カリウム塩、ラモトリギン、フルバスタチン、アンブリセンタン、ヒヨスチアミン、リチウム塩、ブロムフェニラミン、フルボキサミン、ピリドスチグミン、塩化カリウム、プラミペキソール、アモキシシリン、イブプロフェン、グイアフェネシン（ｇｕｉａｆｅｎｅｓｉｎ）、ミコフェノール酸、ミラベグロン、メマンチン、ナプロキセン、エソメプラゾール、ニコチン酸、ニフェジピン、ニトログリセリン、オルフェナドリン、ジソピラミド、リトナビル、ポサコナゾール、タペンタドン（ｔａｐｅｎｔａｄｏｎｅ）、トラゾドン、ドキシサイクリン、オキシコドン、パンクレリパーゼ（ｐａｎｃｒｅａｌｉｐａｓｅ）、パロキセチン、ダビガトラン、フェロジピド（ｆｅｌｏｄｉｐｉｄｅ）、ランソプラゾール、オメプラゾール、フィナステリド、シプロフロキシシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘｉｃｉｎ）、パントプラゾール、フルオキセチン、レノラジン（ｒｅｎｏｌａｚｉｎｅ）、シロリムス、プレドニゾン、ガランタミン、セベラマー、セベラマー、炭酸塩、ロピニロール、レナリドミド、プロパフェノン、トラマドール、シナカルセト、クエチアピン、レボドパ、カルビドパ、ミノサイクリン、抱水クロラール、ダサチニブ、アトモキセチン、ニソルジピン、ヒヨスチアミン、ニロチニブ、ジルチアゼム、フマル酸ジメチル、カルバマゼピン、テモゾロミド、ベンゾナテート、テオフィリン、トピラメート、メトプロロール、フェソテロジン、ボセンタン、ペントキシフィリン、フェノフィブリン酸、アセトアミノフェン、ブデソニド、クエン酸カリウム、アルフゾシン、バルガンシクロビル、ジダノシン、ナプロキセン、エソメプラゾール、ネビラピン、アルブテロール、パゾパニブ、リバーロキサバン、オメプラゾール／ＮａＨＣＯ_３、ヒドロコドン、ボリノスタット、エベロリムス、ジロートン、ならびに対応する立体異性体化合物、それぞれの場合におけるその対応する誘導体、その生理学的に許容可能な鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、および生理学的に許容可能な誘導体、例えば、エーテル、エステルまたはアミド、およびそれぞれの場合におけるその生理学的に許容可能な化合物、特にその酸または塩基付加塩および溶媒和物、例えば塩酸塩からなる群から選択される。

薬理活性成分、好ましくはオピオイドは、生理学的に許容可能な塩、例えば生理学的に許容可能な酸付加塩の形態で存在しうる。

生理学的に許容可能な酸付加塩は、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの塩基形態を適切な有機および無機酸で処理することによって都合良く得ることができる、酸付加塩形態を含む。酸性プロトンを含有する薬理活性成分、好ましくはオピオイドを、適切な有機および無機塩基による処理によって、非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。付加塩という用語は、活性成分を形成することができる水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。

剤形および粒子のそれぞれにおける薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量を、改変防止、崩壊時間および薬物放出、薬物負荷、加工性（とりわけ、医薬剤形形成性）、ならびに患者の服薬遵守に最良の折衷案を提供するために最適化できることが、驚きを持って見出された。

薬理活性成分、好ましくはオピオイドは、剤形に治療有効量で存在する。治療有効量を構成する量は、使用される薬理活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および投与頻度によって変わる。

剤形における薬理活性成分の含有量は、制限されない。投与に適合される薬理活性成分、好ましくはオピオイドの用量は、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、さらにより好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい実施形態において、剤形に含有されている薬理活性成分、好ましくはオピオイドの総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、なおより好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、なおより好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。

好ましくは、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、剤形の総重量に基づいて、０．０１〜８０ｗｔ％、より好ましくは０．１〜５０ｗｔ％、なおより好ましくは１〜３５ｗｔ％の範囲内である。

好ましい実施形態において、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、それぞれの場合において剤形の総重量に基づいて、または剤形が粒子状である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に基づいて、５．０±４．５ｗｔ％、または１０±９．０ｗｔ％、または１５±１４ｗｔ％、または２０±１９ｗｔ％、または２５±２４ｗｔ％、より好ましくは５．０±４．０ｗｔ％、または１０±８．０ｗｔ％、または１５±１２ｗｔ％、または２０±１９ｗｔ％、または２５±２４ｗｔ％、なおより好ましくは５．０±３．５ｗｔ％、または１０±７．０ｗｔ％、または１５±１０ｗｔ％、または２０±１７ｗｔ％、または２５±２１ｗｔ％、なおより好ましくは５．０±３．０ｗｔ％、または１０±６．０ｗｔ％、または１５±８．０ｗｔ％、または２０±１５ｗｔ％、または２５±１８ｗｔ％、さらにより好ましくは５．０±２．５ｗｔ％、または１０±５．０ｗｔ％、または１５±６．０ｗｔ％、または２０±１３ｗｔ％、または２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５．０±２．０ｗｔ％、または１０±４．０ｗｔ％、または１５±４．０ｗｔ％、または２０±１１ｗｔ％、または２５±１２ｗｔ％、特に５．０±１．５ｗｔ％、または１０±３．０ｗｔ％、または１５±２．０ｗｔ％、または２０±９ｗｔ％、または２５±９ｗｔ％の範囲内である。

別の好ましい実施形態において、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、剤形の総重量に基づいて、または剤形が粒子状である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に基づいて、５±４ｗｔ％、より好ましくは５±３ｗｔ％、なおより好ましくは５±２ｗｔ％、最も好ましくは５±１ｗｔ％、特に５±０．５ｗｔ％の範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、剤形の総重量に基づいて、または剤形が粒子状である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に基づいて、１０±９ｗｔ％、より好ましくは１０±７ｗｔ％、なおより好ましくは１０±５ｗｔ％、なおより好ましくは１０±３ｗｔ％、最も好ましくは１０±１ｗｔ％、特に１０±０．５ｗｔ％の範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、剤形の総重量に基づいて、または剤形が粒子状である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に基づいて、１５±１４ｗｔ％、より好ましくは１５±１１ｗｔ％、なおより好ましくは１５±８ｗｔ％、なおより好ましくは１５±５ｗｔ％、最も好ましくは１５±２ｗｔ％、特に１５±０．５ｗｔ％の範囲内である。

当業者は、剤形に含まれる薬理活性成分、好ましくはオピオイドの適切な量を容易に決定することができる。例えば、鎮痛薬の場合、剤形中の薬理活性成分、好ましくはオピオイドの総量は、鎮痛を提供するのに十分なものである。用量中の、患者に投与される薬理活性成分、好ましくはオピオイドの総量は、薬理活性成分の性質、患者の体重、疼痛の重症度、投与される他の治療剤の性質などを含む多数の要因によって変わる。

好ましい実施形態において、薬理活性成分、好ましくはオピオイドは、剤形に、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、１５±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、３５±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、４５±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、５５±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、６５±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、７５±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、８５±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、９５±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇ、または３００±５ｍｇの量で含有されている。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分、好ましくはオピオイドは、剤形に、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇ、２５０±２．５ｍｇ、２５５±２．５ｍｇ、２６０±２．５ｍｇ、または２６５±２．５ｍｇの量で含有されている。

特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、トラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に５〜３００ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、トラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に１０〜５００ｍｇの総量で含有されている。

別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に１〜８０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に２〜３２０ｍｇの総量で含有されている。

なお別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に５〜４０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に１０〜８０ｍｇの総量で含有されている。

なお別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、タペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回または１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に２５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。

更に特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に２〜５２ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に４〜１０４ｍｇの総量で含有されている。

なお更に特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。

なお更に特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、モルヒネ、好ましくはそのＨＣｌまたはＨ_２ＳＯ_４塩であり、剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、モルヒネ、好ましくはそのＨＣｌまたはＨ_２ＳＯ_４塩であり、剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。

別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ブプレノルフィン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に１〜１２ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ブプレノルフィン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、剤形に２〜１２ｍｇの総量で含有されている。

医薬剤形が粒子状である場合、本発明の剤形に存在する粒子は、粒子の総重量に基づいて、好ましくは１〜７５ｗｔ％の薬理活性成分、好ましくはオピオイド、より好ましくは２〜６０ｗｔ％の薬理活性成分、好ましくはオピオイド、なおより好ましくは３〜４０ｗｔ％の薬理活性成分、好ましくはオピオイド、最も好ましくは４〜２５ｗｔ％の薬理活性成分、好ましくはオピオイド、特に４．５〜１７ｗｔ％の薬理活性成分、好ましくはオピオイドを含む。

剤形が粒子状である場合、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、粒子の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも４ｗｔ％、特に少なくとも５ｗｔ％である。

剤形が粒子状である場合、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、粒子の総重量に基づいて、好ましくは最大で７０ｗｔ％、より好ましくは最大で６５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で５０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で３５ｗｔ％、最も好ましくは最大で２０ｗｔ％である。

好ましい実施形態において、剤形が粒子状である場合、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、粒子の総重量に基づいて、５±４ｗｔ％、より好ましくは５±３ｗｔ％、なおより好ましくは５±２ｗｔ％、最も好ましくは５±１ｗｔ％、特に５±０．５ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、剤形が粒子状である場合、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、粒子の総重量に基づいて、１０±９ｗｔ％、より好ましくは１０±７ｗｔ％、なおより好ましくは１０±５ｗｔ％、なおより好ましくは１０±３ｗｔ％、最も好ましくは１０±１ｗｔ％、特に１０±０．５ｗｔ％の範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、剤形が粒子状である場合、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、粒子の総重量に基づいて、１５±１４ｗｔ％、より好ましくは１５±１１ｗｔ％、なおより好ましくは１５±８ｗｔ％、なおより好ましくは１５±５ｗｔ％、最も好ましくは１５±２ｗｔ％、特に１５±０．５ｗｔ％の範囲内である。

本発明の剤形の調製において含まれる薬理活性成分、好ましくはオピオイドは、好ましくは５００ミクロン未満、なおより好ましくは３００ミクロン未満、なおより好ましくは２００または１００ミクロン未満の平均粒径を有する。平均粒径に下限はなく、例えば５０ミクロンであってもよい。薬理活性成分の粒径は、当該技術において慣用の任意の技術、例えば、レーザー光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像分析によって決定することができる。剤形が粒子状である場合、薬理活性成分の粒子の最大寸法は、粒子のサイズ未満（粒子の最小寸法未満）であることが好ましい。

好ましい実施形態において、剤形は、薬理活性成分、好ましくはオピオイドと、オピオイドではない更なる薬理活性成分との組み合わせを含有する。

別の好ましい実施形態において、薬理活性成分、好ましくはオピオイド以外に、剤形は任意の更なる薬理活性成分を含有しない。

前記更なる薬理活性成分は、好ましくは、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。

好ましくは、更なる薬理活性成分は、アセチルサリチル酸、アロキシプリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサレート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリレート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサール、カルバサラートカルシウム、サリチル酸イミダゾール、フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン、パラセタモール、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネホパム、フルピルチン、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド、フルメドロキソン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、アセクロフェナク、ブフェキサマク、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノド、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ナブメトン、ニフルミン酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリサルフェート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルメート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸、オキシシンコフェン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、オーラノフィン、オーロチオグルコース、オーロチオプロール、ペニシラミン、ブシラミン、これらの生理学的に許容可能な塩、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。

剤形が更なる薬理活性成分を含む場合、前記更なる薬理活性成分は、好ましくは、剤形に治療有効量で存在する。治療有効量を構成する量は、使用される更なる薬理活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および投与頻度によって変わる。

剤形における更なる薬理活性成分の含有量は、制限されない。投与に適合される更なる薬理活性成分の用量は、好ましくは０．１ｍｇ〜４ｇの範囲である。

マトリックス材料および剤形は、それぞれ、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、可塑剤、増量剤、結合剤などの医薬剤形に従来含有される追加の医薬添加剤を従来の量で含有することができる。

好ましくは、マトリックス材料および剤形は、それぞれ、ヨーロッパ薬局方および米国薬局方のそれぞれにより経口使用が承認されている添加剤のみを含む。したがって、好ましい実施形態において、本発明の剤形は、経口使用が承認されていない任意の化合物を含有しない。より好ましくは、剤形は、ポリ（ε−カプロラクトン）を含有しない。

当業者は、適切な更なる添加剤、ならびにこれらの添加剤それぞれの分量を容易に決定することができる。薬学的に許容可能な担体および添加剤の特定の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ （１９８６）に記載されている。

好ましい実施形態において、剤形は、崩壊剤を含有しない。

好ましくは、マトリックス材料および剤形は、それぞれ、酸化防止剤を更に含む。適切な酸化防止剤には、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびこれらの誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレト酸、ガルス酸エステル、亜硫酸ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールおよびα−トコフェロールが含まれる。酸化防止剤は、剤形およびマトリックス材料それぞれの総重量に基づいて、好ましくは０．０１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、より好ましくは０．０３ｗｔ％〜５ｗｔ％、最も好ましくは０．０５ｗｔ％〜２．５ｗｔ％の量で存在する。

好ましい実施形態において、マトリックス材料および剤形は、それぞれ、酸、好ましくはクエン酸を更に含む。酸の量は、剤形およびマトリックス材料それぞれの総重量に基づいて、好ましくは０．０１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、より好ましくは０．０２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲、なおより好ましくは０．０５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは０．１ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％の範囲である。

好ましい実施形態において、マトリックス材料および剤形は、それぞれ、少なくとも１つの滑沢剤を含有する。

とりわけ好ましい滑沢剤は、
−ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸；
−グリセロールのモノ、ジおよびトリエステルと、２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジおよびモノエステル、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロロココエート（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｏｃｏｃｏａｔｅ）、マクロゴールグリセロールリノレエート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート、マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートおよびマクロゴールグリセロールリジノレエートとの混合物などの、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル；
−商標名「Ｌａｂｒａｓｏｌ」として知られており、市販されているものなどの、ポリグリコール化グリセリド；
−セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オールおよび２−ヘキシルデカン−１−オールなどの、直鎖または分岐鎖でありうる脂肪アルコール；ならびに
−１０，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレングリコール
から選択される。

好ましくは、滑沢剤の量は、剤形およびマトリックス材料それぞれの総重量に基づいて、０．０１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲、より好ましくは０．０５ｗｔ％〜約７．５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは０．１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲、特に０．１ｗｔ％〜約１ｗｔ％の範囲である。

好ましくは、マトリックス材料および剤形は、それぞれ、可塑剤を更に含む。可塑剤は、マトリックス材料を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ロウおよび／または微晶質ロウである。特に好ましい可塑剤は、ＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコールである。

好ましくは、可塑剤の含有量は、剤形およびマトリックス材料それぞれの総重量に基づいて、０．５〜３０ｗｔ％、より好ましくは１．０〜２５ｗｔ％、なおより好ましくは２．５ｗｔ％〜２２．５ｗｔ％、なおより好ましくは５．０ｗｔ％〜２０ｗｔ％、最も好ましくは６〜２０ｗｔ％、特に７ｗｔ％〜１７．５ｗｔ％の範囲内である。

可塑剤は、時々、滑沢剤として作用することができ、滑沢剤は、時々、可塑剤として作用することができる。

別の好ましい実施形態において、マトリックス材料および剤形は、それぞれ、酸化防止剤、および／または酸、および／または滑沢剤、および／または可塑剤を含有しない。より好ましくは、マトリックス材料および剤形は、それぞれ、添加剤を含有しない。

剤形の総重量に対する、薬理活性成分、好ましくはオピオイド、アルキルセルロース、ヘテロ多糖および添加剤の好ましい含有量を、本明細書下記の表に実施形態Ａ^１〜Ａ^１２としてまとめる。

好ましい実施形態において、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖を含む剤形、より好ましくはマトリックスは、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの持続性放出を提供する。別の好ましい実施形態において、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖を含む剤形、より好ましくはマトリックスは、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの即時放出を提供する。

用語「持続性放出」は、当業者に公知である。本明細書の目的において、用語「持続性放出」は、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため、または投与頻度を低減するなどの他の治療目的のために経時的に低減されている、製剤からの薬理活性成分の放出速度を、好ましくは指す。

用語「即時放出」は、当業者に公知である。本明細書の目的において、用語「即時放出」は、製剤からの薬理活性成分の比較的素早い、遅延されていない放出速度を好ましくは指す。

本発明の剤形において、薬理活性成分の放出は、好ましくは、剤形表面の浸食によって制御されない。本発明の剤形が粒子状である場合、薬理活性成分の放出は、好ましくは、粒子表面の浸食によっても、剤形表面の浸食によっても制御されない。

好ましい実施形態において、剤形は、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの持続性放出を提供する。好ましくは、マトリックスは、剤形からの薬理活性成分、好ましくはオピオイドの持続性放出を提供する。

好ましくは、インビトロ条件下において、剤形は、３０分後に薬理活性成分、好ましくはオピオイドの０．１〜７５％、２４０分後に０．５〜９９％、４８０分後に１．０〜１００％、７２０分後に２．５〜１００％を放出する。

適切なインビトロ条件は、当業者に知られている。この点において、例えばヨーロッパ薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件下において測定される。パドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１．０）または模擬腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）もしくはｐＨ４．５。別の好ましい実施形態において、パドルの回転速度は、７５ｒｐｍに増加される。別の好ましい実施形態において、放出プロファイルは、以下の条件：バスケット法、７５ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、または９００ｍＬのＳＩＦｓｐ（ｐＨ６．８）、または９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ＋４０ｖｏｌ％エタノールによって決定される。

好ましい放出プロファイルＲ^１〜Ｒ^７を、本明細書下記の表にまとめる［全てのデータは、放出された薬理活性成分のｗｔ％］。

特に好ましい実施形態では、ヨーロッパ薬局方に準じたパドル法を５０ｒｐｍで使用する、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．０）のインビトロ条件において、生理学的な条件下で１時間後、剤形は、剤形に元々含有されていた薬理活性成分の総量に対して、最大で８０％、より好ましくは最大で７０％、最も好ましくは最大で６５％、特に最大で６０％の薬理活性成分、好ましくはオピオイドを放出している。

別の好ましい実施形態において、剤形は、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの即時放出を提供する。好ましくは、マトリックスは、剤形からの薬理活性成分、好ましくはオピオイドの即時放出を提供する。

好ましくは、インビトロ条件下において、剤形は、１５分後に薬理活性成分、好ましくはオピオイドの２０〜９０％、３０分後に３５〜９９％、４５分後に５０〜９９％、６０分後に６０％超、または７０％超、または８０％超、または９０％超、または９５％超を放出する。

適切なインビトロ条件は、当業者に知られている。この点において、例えばヨーロッパ薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件下において測定される。パドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１．０）または模擬腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）もしくはｐＨ４．５。別の好ましい実施形態において、パドルの回転速度は、７５ｒｐｍに増加される。別の好ましい実施形態において、放出プロファイルは、以下の条件：バスケット法、７５ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、または９００ｍＬのＳＩＦｓｐ（ｐＨ６．８）、または９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ＋４０％エタノールによって決定される。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は、３００Ｎ未満、より好ましくは２００Ｎ未満の破壊強さを有し、または剤形が粒子状である場合、粒子は、３００Ｎ未満、より好ましくは２００Ｎ未満の破壊強さを有する。この実施形態によると、剤形は、好ましくは粒子状であり、充填カプセル剤の形態である。

別の好ましい実施形態において、本発明の剤形は、少なくとも２００Ｎ、より好ましくは少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する、または剤形が粒子状である場合、粒子は、少なくとも２００Ｎ、より好ましくは少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する。この実施形態によると、本発明の剤形、または粒子状である場合、薬理活性成分を含有する粒子は、好ましくは少なくとも３００Ｎ、少なくとも４００Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも８００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強さを有する。更に、この実施形態によると、好ましくは、剤形および粒子は、それぞれ、例えば、乳棒および乳鉢、ハンマー、木槌または他の微粉砕の手段などの従来の手段により、この目的のための開発された特定の装置（剤形破砕機）において力を適用することにより微粉砕することができない。この点において、「微粉砕」は、小さな粒子に崩すことを意味する。微粉砕の回避は、経口または非経口、特に静脈内または経鼻乱用を実質的に除外する。

剤形および粒子の「破壊強さ」（破砕に対する抵抗力）は、当業者に知られている。この点において、例えば、Ｗ．Ａ． Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２． Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２、Ｈ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ、Ｖｏｌ． ２、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第２版、１９９０およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第１版を参照することができる。

本明細書の目的において、破壊強さは、好ましくは、剤形および粒子をそれぞれ破断するために必要な力の量（＝破壊力）と定義される。したがって、本明細書の目的において、剤形および粒子は、それぞれ、破壊されるとき、すなわち互いに分離される少なくとも２つの独立した部分に破断されるとき、望ましい破壊強さを好ましく示していない。しかし別の好ましい実施形態において、剤形および粒子は、それぞれ、測定の際に測定された最高の力から力が２５％（閾値）減少する場合に、破壊されたと考慮される（下記を参照すること）。

破壊強さを測定する方法は、当業者に知られている。適切な装置は市販されている。

例えば、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、ヨーロッパ薬局方５．０，２．９．８または６．０，２．０９．８「医薬剤形の破砕に対する抵抗力」に従って測定することができる。粒子を、剤形と同じまたは同様の破壊強さ試験に付すことができる。試験は、破砕により分断するために必要な力で測定した、剤形および個々の粒子それぞれの破砕に対する抵抗力を、確定された条件下において決定することが意図される。デバイスは、互いに対向する、一方が他方に向かって移動する、２つのあごから構成される。あごの平坦面は、移動の方向に対して垂直である。あごの破砕面は、平坦であり、剤形および個々の粒子それぞれの接触区域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度の系を使用して目盛り付けされている。剤形および粒子は、適切な場合には各剤形および粒子それぞれの測定のために形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）および銘刻を、力の適用方向（および破壊強さが測定される伸びの方向）に対して同じように配列することを考慮して、それぞれあごの間に配置される。測定は、全ての破片がそれぞれの決定の前に除去されるように注意しながら、１０個の剤形および粒子それぞれに対して実施される。結果は、測定された力の平均、最小および最大値で表され、全てニュートンで表される。

破壊強さ（破壊力）についての同様の記載を米国薬局方において見出すことができる。破壊強さは、そこに記載されている方法に従って代替的に測定することができ、そこには、破壊強さは、剤形および粒子をそれぞれ特定の平面において破損（すなわち、破壊）させるために必要な力と記述されている。剤形および粒子は、それぞれ、一方が移動して剤形および粒子のそれぞれに十分な力を適用して破断を引き起こす、２つのプラテンの間に一般に配置される。従来の丸形（円形断面）剤形および粒子それぞれにおいて、荷重は、直径にわたって生じ（直径荷重（ｄｉａｍｅｔｒａｌ ｌｏａｄｉｎｇ）と呼ばれることもある）、破断は平面に生じる。剤形および粒子それぞれの破壊力は、薬学文献において一般的に硬度と呼ばれるが、この用語使用は誤解を招きやすい。材料科学では、硬度という用語は、小型プローブによる貫通または押込に対する表面の抵抗力を指す。破砕強さという用語も、圧縮荷重の適用に対する剤形および粒子それぞれの抵抗力を記載するために頻繁に使用されている。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を記載しているが、剤形および粒子それぞれが試験の際に実際に破砕することを示唆しているが、多くの場合にそのようなことはない。

あるいは、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、ＷＯ２００８／１０７１４９に従って測定することができ、ヨーロッパ薬局方に記載されている方法の改変と考慮することができる。測定に使用される装置は、好ましくは「Ｚｗｉｃｋ Ｚ２．５」材料試験器であり、Ｆ_ｍａｘ＝２．５ｋＮであり、最大延伸の１１５０ｍｍを有し、１本のカラムと１個のスピンドルが設置され、後部すきまは１００ｍｍであり、試験速度は０．１〜８００ｍｍ／分の間で調節可能であり、ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウエアを伴っている。測定は、ねじ込み式インサートを有する圧力ピストン、およびシリンダー（直径１０ｍｍ）、Ｆ_ｍａｘ １ｋＮ、直径＝８ｍｍ、クラス０．５では１０Ｎから、クラス１では２ＮからＩＳＯ７５００−１、ＤＩＮ５５３５０−１８に準じた製造会社の検査証Ｍを有する力変換器を使用して実施され（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆ_ｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置は、Ｚｗｉｃｋ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ，Ｕｌｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）、試験器の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９であり、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ００５０Ｎ．Ｐ０１であり、心立デバイスの注文番号はＢＯ７００００Ｓ０６である。

好ましい実施形態において、剤形および粒子は、それぞれ、少なくとも２つの別個の片に破断されると、破壊されたと考慮される。

本発明の剤形は、エタノール水溶液における過量放出に対する抵抗力に関して改変防止性を提供する。

好ましい実施形態において、剤形、より好ましくはマトリックスは、溶媒抽出に対する抵抗力、および／または摩砕に対する抵抗力を更に提供する。

好ましくは、剤形、より好ましくはマトリックスは、改変防止性を提供する。改変防止性とは、好ましくは、剤形およびマトリックスが、それぞれ、
（ｉ）エタノール水溶液における過量放出に対する抵抗力を提供すること、
（ｉｉ）好ましくは、溶媒抽出に対する抵抗力を提供すること、および／または
（ｉｉｉ）好ましくは、摩砕に対する抵抗力を提供すること
を意味する。

したがって、剤形およびマトリックスは、それぞれ、抵抗力（ｉ）を示す以外に、抵抗力（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を更に示す必要はないが、好ましくはその組み合わせ、すなわち（ｉ）と（ｉｉ）のみの組み合わせ、（ｉ）と（ｉｉｉ）のみの組み合わせ、または（ｉ）と（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の組み合わせを示してもよい。

本明細書で使用されるとき、用語「改変防止」は、従来の手段による、特に経鼻および／または静脈内投与による誤使用または乱用に適した形態への変換に対する抵抗力がある剤形またはセグメントを指す。

本発明の剤形は、エタノール水溶液における過量放出に対する抵抗力を提供する。好ましくは、マトリックスは、エタノール水溶液における過量放出に対して抵抗力を有する剤形を提供する。

剤形は、０．１Ｎ ＨＣｌと４０ｖｏｌ％のエタノールを使用してインビトロで試験して、アルコール抽出性を評価することができる。試験は、好ましくは、存在する薬理活性成分の検出のために適切な波長のＵＶをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ／ＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０で使用し、標準的な手順、例えば、米国薬局方の装置１（バスケット）または米国薬局方の装置２（パドル）を、例えば３７℃で９００ｍＬの媒体において例えば５０ｒｐｍにより使用して実施される。試料時点には、好ましくは０．５および１時間が含まれる。

好ましくは、０．１Ｎ ＨＣｌにおける３７℃でのインビトロ放出プロファイルを、３７℃での０．１Ｎ ＨＣｌ／エタノール（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出プロファイルと比較すると、０．１Ｎ ＨＣｌ／エタノール（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、０．１Ｎ ＨＣｌにおけるインビトロ放出と比較して、好ましくは実質的に加速されていない。好ましくは、この点において、「実質的に」とは、任意の所定の時点での０．１Ｎ ＨＣｌ／エタノール（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、０．１Ｎ ＨＣｌにおけるインビトロ放出と、＋１５％以下、より好ましくは＋１０％以下、なおより好ましくは＋８％以下、なおより好ましくは＋６％以下、さらにより好ましくは＋４％以下、最も好ましくは＋２％以下、特に＋１％以下または＋０．５％以下または＋０．１％以下の相対的偏差があることを意味する。

好ましくは、本発明の剤形を用いると、０．１Ｎ ＨＣｌにおけるインビトロ放出と比較して、０．１Ｎ ＨＣｌ／エタノール（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出の実質的な相対的減速が観察される。特に好ましい実施形態では、任意の所定の時点での０．１Ｎ ＨＣｌ／エタノール（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、０．１Ｎ ＨＣｌにおけるインビトロ放出と、少なくとも−０．０１％、より好ましくは少なくとも−０．０５％、なおより好ましくは少なくとも−０．１％、最も好ましくは少なくとも−０．５％、特に少なくとも−１％の相対的偏差がある。

更に、剤形は、０％、２０％および４０％のエタノール／模擬胃液を使用してインビトロで試験して、アルコール抽出性を評価することができる。試験は、好ましくは、存在する薬理活性成分の検出のために適切な波長のＵＶをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ／ＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０で使用し、標準的な手順、例えば、米国薬局方の装置１（バスケット）または米国薬局方の装置２（パドル）を、例えば３７℃で９００ｍＬの媒体において例えば５０ｒｐｍにより使用して実施される。試料時点には、好ましくは０．５および１時間が含まれる。

好ましくは、模擬胃液における３７℃でのインビトロ放出プロファイルを、３７℃でのエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出プロファイルと比較すると、エタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、模擬胃液におけるインビトロ放出と比較して、好ましくは実質的に加速されていない。好ましくは、この点において、「実質的に」とは、任意の所定の時点でのエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、模擬胃液におけるインビトロ放出と、＋１５％以下、より好ましくは＋１０％以下、なおより好ましくは＋８％以下、なおより好ましくは＋６％以下、さらにより好ましくは＋４％以下、最も好ましくは＋２％以下、特に＋１％以下の相対的偏差があることを意味する。

好ましくは、本発明の剤形を用いると、模擬胃液におけるインビトロ放出と比較して、エタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出の実質的な相対的減速が観察される。特に好ましい実施形態では、任意の所定の時点でのエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、模擬胃液におけるインビトロ放出と、少なくとも−０．０１％、より好ましくは少なくとも−０．０５％、なおより好ましくは少なくとも−０．１％、最も好ましくは少なくとも−０．５％、特に少なくとも−１％の相対的偏差がある。

本発明の剤形は、好ましくは、溶媒抽出に対して抵抗力を示す。好ましくは、マトリックスは、溶媒抽出に対して抵抗力を有する本発明の剤形を提供する。

好ましくは、静脈内投与による乱用に適した製剤を調製するために医薬剤形の改変を試みると、シリンジを用いて室温で残部から分離することができる製剤の液体部分は、可能な限り少なく、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの元々の含有量の、好ましくは４５または４０ｗｔ％以下、より好ましくは３５ｗｔ％以下、なおより好ましくは３０ｗｔ％以下、なおより好ましくは２５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは２０ｗｔ％以下、最も好ましくは１５ｗｔ％以下、特に１０ｗｔ％以下を含有する。

好ましくは、この特性は、（ｉ）無傷であるか、または手作業で粉砕されている剤形を、精製水またはエタノール水溶液（４０ｖｏｌ％）のいずれかの溶媒５ｍｌにスプーン２杯の量を分散すること、（ｉｉ）分散体を室温で１０分間放置すること、（ｉｉ）高温の液体をシリンジ（タバコフィルターを備えた針２１Ｇ）に引き込むこと、（ｉｖ）シリンジ内の液体に含有された薬理活性成分の量を決定することによって試験される。

好ましい実施形態において、剤形は、摩砕に対して抵抗力を示す。別の好ましい実施形態において、剤形は、摩砕に対して抵抗力を示さない。

好ましくは、本発明の剤形は粒子状であり、粒子は、湿式造粒、乾燥造粒または流動層式造粒により得られる。

本発明の更なる態様は、本明細書に記載されている経口医薬剤形を製造する方法であって、
（ｉ）薬理活性成分、好ましくはオピオイド、アルキルセルロース、ヘテロ多糖および任意選択でエタノールを混合するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得た混合物を顆粒化するステップと
を含む方法に関する。

好ましくは、方法は、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た顆粒を、好ましくは１，０００μｍのメッシュサイズを有する篩により篩分けするステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得た篩分顆粒を乾燥するステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で得た乾燥顆粒をカプセルに充填するステップと、
（ｖｉ）任意選択でフィルムコーティングを提供するステップと
を更に含む。

別の好ましい実施形態において、好ましくはステップ（ｉｉ）〜（ｉｖ）のいずれかにおいて、好ましくは外側マトリックス材料と組み合わせて得られた顆粒は、錠剤に圧縮される。

なお別の好ましい実施形態において、剤形、または粒子状の場合、薬理活性成分を含有する粒子は、好ましくは溶融押出により、好ましくは熱成形されるが、第１のステップにおいて従来の圧縮により製造され、次に第２のステップにおいてマトリックス材料の軟化温度を超えて加熱されて、破壊抵抗性の硬化圧縮体、すなわちモノリス型剤形または粒子をそれぞれ形成する、圧縮体の高温または加熱下でのプレス成形などの他の熱成形方法も有用でありうる。この点において、熱成形とは、熱を適用する後、前または間に塊を形成または成形することを好ましくは意味する。好ましくは、熱成形は熱溶融押出により実施される。

好ましい実施形態において、剤形が粒子状であり、粒子が熱溶融押し出しされる場合、剤形は充填カプセル剤である。

好ましい実施形態において、熱溶融押出は、二軸スクリュー押出機を用いて実施される。溶融押出は、好ましくはモノリスに切断され、次に任意選択で圧縮および形成される溶融押出ストランドを好ましくは提供する。好ましくは、圧縮は、ダイおよびパンチを用いて、好ましくは、溶融押出によって得られるモノリスの塊から達成される。溶融押出によって得られる場合、圧縮ステップは、周囲温度、すなわち、２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリス型の塊により好ましくは実施される。

剤形および粒子が、それぞれ熱成形により製造される場合、これらは異なるプロセスによって製造されうる。幾つかの適切なプロセスは、従来技術において既に記載されている。この点において、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、およびＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）を参照することができる。

好ましい実施形態において、剤形が錠剤の形態である場合、これは圧縮により調製される。したがって、剤形が粒子状である場合、本明細書前記に定義された粒子は、好ましくは、外側マトリックス材料と混合、例えばブレンドおよび／または顆粒化（例えば、湿式顆粒化）され、得られたミックス（例えば、ブレンドまたは顆粒）は、次に、好ましくは成形型において圧縮されて、剤形を形成する。本明細書に記載されている粒子が、溶融顆粒化（例えば、脂肪アルコール、および／もしくは水溶性ロウ、および／もしくは水不溶性ロウを使用する）、または高剪断顆粒化、続く圧縮などの他のプロセスを使用して、マトリックスに組み込まれうることも想定される。

本発明の剤形が、偏心プレスを用いて製造される場合、圧縮力は、好ましくは５〜１５ｋＮの範囲内である。本発明の剤形が、回転プレスを用いて製造される場合、圧縮力は、好ましくは５〜４０ｋＮの範囲内であり、ある特定の実施形態では＞２５ｋＮであり、他の実施形態では約１３ｋＮである。

本発明の別の態様は、上記に記載されたプロセスのいずれかにより得られる剤形に関する。

好ましくは、放出プロファイル、薬理活性成分、アルキルセルロース、ヘテロ多糖および任意選択で存在する医薬添加剤は、貯蔵において、好ましくは高温、例えば４０℃での密閉容器中に３か月間の貯蔵において安定している。

放出プロファイルに関連して、「安定」とは、好ましくは、初期放出プロファイルを貯蔵後の放出プロファイルと任意の所定の時点で比較すると、放出プロファイルが、２０％以下、より好ましくは１５％以下、なおより好ましくは１０％以下、なおより好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下の偏差を互いに有することを意味する。

薬理活性成分、アルキルセルロース、ヘテロ多糖、任意選択で存在する更なる薬理活性成分および、任意選択で存在する医薬添加剤に関して、「安定」は、好ましくは、剤形が医薬品の貯蔵寿命に関するＥＭＥＡの要件を満たしていることを意味する。

好ましくは４週間、より好ましくは６か月間の４０℃および７５％の相対湿度での貯蔵後、本発明の剤形の薬理活性成分、好ましくはオピオイドの含有量は、貯蔵前の元々の含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、なおより好ましくは少なくとも９９．０％、なおより好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％の量になる。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は、鼻道および／または咽頭を刺激する物質、すなわち、鼻道および／または咽頭を介して投与されたとき、患者が投与の継続を望まない、もしくは投与の継続が不可能であるほど不快である身体的反応、例えば灼熱をもたらす、または例えば鼻汁もしくはくしゃみの増加に起因して摂取した対応する活性化合物に対する生理学的反作用をもたらす物質を含有しない。鼻道および／または咽頭を刺激する物質の更なる例は、灼熱、掻痒、くしゃみの切迫感、分泌物形成の増加、またはこれらの刺激の少なくとも２つの組合せを引き起こすものである。対応する物質およびその慣用的に使用される分量は、当業者に公知である。鼻道および／または咽頭を刺激する物質の幾つかは、したがって、ホットサブスタンスドラッグ（ｈｏｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｄｒｕｇ）の１つもしくは複数の構成要素または１つもしくは複数の植物部分に基づいている。対応するホットサブスタンスドラッグは、それ自体当業者に公知であり、例えば、Ｐｒｏｆ． Ｄｒ． Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ − Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、第２版、改訂版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２、８２頁以降に記載されている。対応する記載は、参照として本明細書に導入され、開示の一部と認められる。

本発明の剤形は、更に好ましくは、薬理活性成分、好ましくはオピオイドおよび任意選択で存在する更なる薬理活性成分への拮抗薬、好ましくは向精神物質に対する拮抗薬、特にオピオイドに対する拮抗薬を含有しない。所定の薬理活性成分に適した拮抗薬は、当業者に公知であり、そのまま、または対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態、またはそれぞれの場合において、対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特にその塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明の剤形は、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィンまたはナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群のうちから選択される拮抗薬を、それぞれの場合において、任意選択で対応する生理学的に許容可能な化合物、特に塩基、塩または溶媒和物の形態で好ましくは含有せず、神経遮断薬、例えばハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールを含む群のうちから選択される化合物を好ましくは含有しない。

本発明の剤形は、更に好ましくは催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者に公知であり、そのまま、または対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態、またはそれぞれの場合において、対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特にその塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明の剤形は、イペカクアンハ（ｉｐｅｃａｃｕａｎｈａ）（吐）根の１つまたは複数の構成要素に基づいた、例えば構成要素エメチンに基づいた催吐薬を好ましくは含有せず、例えば、Ｐｒｏｆ． Ｄｒ． Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ − Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、第２版、改訂版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２に記載されているとおりである。対応する文献の記載は、参照として本明細書に導入され、開示の一部と認められる。本発明の剤形は、好ましくは、催吐薬としてアポモルフィンも含有しない。

最後に、本発明の剤形は、好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質および使用有効量は、ＵＳ２００３／００６４０９９Ａ１において見出すことができ、対応する開示は、本出願の開示と認められるべきであり、参照として本明細書に導入される。苦味物質の例は、ペパーミント油、ユーカリ油、クヘントウ油、メントール、果実香気物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツもしくはこれらの混合物の香気物質などの芳香油、および／または安息香酸デナトニウム（ｄｅｎａｔｏｎｉｕｍ ｂｅｎｚｏａｔｅ）である。

本発明の剤形は、好ましくは、鼻道および／または咽頭を刺激する物質も、薬理活性成分への拮抗薬も、催吐薬も、苦味物質も含有しない。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は、１日１回、好ましくは経口での投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明の剤形は、１日２回の、好ましくは経口での投与に適合されている。なお別の好ましい実施形態において、本発明の剤形は、１日３回の、好ましくは経口での投与に適合されている。なお別の好ましい実施形態において、本発明の剤形は、１日３回より頻繁な、例えば、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回または１日８回の、それぞれの場合に好ましくは経口での投与に適合されている。

本明細書の目的において、「１日２回」は、個々の投与の間の、等しい、またはほぼ等しい時間間隔、すなわち約１２時間毎、または異なる時間間隔、例えば８および１６時間もしくは１０および１４時間を意味する。

本明細書の目的において、「１日３回」は、個々別の投与の間の、等しい、またはほぼ等しい時間間隔、すなわち約８時間毎、または異なる時間間隔、例えば６、６および１２時間もしくは７、７および１０時間を意味する。

本発明の剤形を薬に、例えば鎮痛薬に使用することができる。したがって剤形は、疼痛の治療または管理に特に適している。

本発明の更なる態様は、疼痛の治療に使用される、上記に記載された剤形に関する。

本発明の更なる態様は、疼痛を治療する上記に記載された剤形の製造のための、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの使用に関する。

本発明の更なる態様は、疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に上記に記載された剤形を投与することを含む方法に関する。

本発明の更なる態様は、含有された薬理活性成分、好ましくはオピオイドの故意ではない過量服用を避ける、または妨げるための、上記に記載された剤形の使用に関する。

この点において、本発明は、また、エタノール水溶液における過量放出に特に起因する薬理活性成分、好ましくはオピオイドの過量服用を防止することによる障害の予防および／または治療における、上記に記載された剤形の使用に関する。

特に好ましい実施形態において、剤形は、粒子状であり、充填カプセル剤の形態であり、
−薬理活性成分は、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール、タペンタドール、モルフィン、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択され、
−アルキルセルロースはエチルセルロースであり、
−ヘテロ多糖はキサンタンガムであり、
−キサンタンガムとエチルセルロースの相対的な重量比は、１：１８〜１：１の範囲内である。

特に好ましい実施形態において、
−ヘテロ多糖とアルキルセルロースの重量比は、１：１８〜１：１の範囲内である、ならびに／あるいは
−アルキルセルロースおよびヘテロ多糖の総含有量は、マトリックス材料の総重量に対して少なくとも９５ｗｔ％である、またはマトリックス材料は、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖からなる、ならびに／あるいは
−アルキルセルロースは、非置換Ｃ_１〜６−アルキルセルロースから選択される、ならびに／あるいは
−アルキルセルロースは、４０ｗｔ％〜６０ｗｔ％のエトキシル含有量を有する、および／もしくは、８０ｗｔ％のトルエンおよび２０ｗｔ％のエタノールの５ｗｔ％溶液において２５℃でウベローデ粘度計により測定して、７０ｍＰａ・ｓ〜１３０ｍＰａ・ｓの範囲内の溶液粘度を有する、エチルセルロースである、ならびに／あるいは
−マトリックス材料におけるアルキルセルロースの含有量は、マトリックス材料の総重量に対して最大で９０ｗｔ％である、ならびに／あるいは
−アルキルセルロースの含有量は、剤形の総重量に対して４５〜８９ｗｔ％の範囲内である、ならびに／あるいは
−ヘテロ多糖は、酸性ヘテロ多糖から選択される、ならびに／あるいは
−ヘテロ多糖はキサンタンガムである、ならびに／あるいは
−マトリックス材料におけるヘテロ多糖の含有量は、マトリックス材料の総重量に対して少なくとも１０ｗｔ％である、ならびに／あるいは
−ヘテロ多糖の含有量は、剤形の総重量に対して８〜２７ｗｔ％の範囲内である、ならびに／あるいは
−剤形は、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール、タペンタドール、モルフィン、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される１つの薬理活性成分のみを含有する、ならびに／あるいは
−薬理活性成分、好ましくはオピオイドは、剤形に治療有効量で存在する、ならびに／あるいは
−薬理活性成分、好ましくはオピオイド以外に、剤形は、任意の更なる薬理活性成分を含有しない、ならびに／あるいは
−剤形は、２００Ｎ未満の破壊強さを有する、または剤形が粒子状である場合、粒子は、２００Ｎ未満の破壊強さを有する、ならびに／あるいは
−任意の所定の時点での０．１Ｎ ＨＣｌ／エタノール（４０ｖｏｌ％）における剤形からの薬理活性成分、好ましくはオピオイドのインビトロ放出は、０．１Ｎ ＨＣｌにおけるインビトロ放出と、＋１％以下または少なくとも−１％の相対的偏差がある、ならびに／あるいは
−剤形は、薬理活性成分、好ましくはオピオイドの持続性放出を提供する、ならびに／あるいは
−剤形は粒子状であり、粒子は、顆粒化により製造される、ならびに／あるいは
−剤形は、充填カプセル剤である、ならびに／あるいは
−剤形、および剤形が粒子状である場合、粒子は、コーティングされない、ならびに／あるいは
−剤形は、任意の外側マトリックス材料を含有しない。

例
一般手順：
粉末形態の成分（トラマドールＨＣｌ、ヨーロッパ薬局方エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ １００ Ｐｒｅｍｉｕｍ）、Ｘａｎｔｈａｎ Ｇｕｍ Ｔｙｐｅ ６０２）の混合物を、乳鉢および乳棒の使用により７０％（ｖ／ｖ）エタノールで顆粒化した。湿潤顆粒を篩分けし（メッシュサイズ１，０００μｍ）、このようにして得られた粒子を乾燥キャビネットにより１７〜１８時間乾燥した。その後、粒子をカプセル（ＤＢｃａｐｓ ＡＡ）に充填した。

キサンタンガムは、６ｃｍのアクリルコーン（１°）を使用して１分間平衡にした後に剪断速度５０ｓ^−１回転により１％水溶液において２０℃で測定して、２８１ｍＰａ・ｓの粘度を有することが見出され、ここで剪断は、２９秒間かけて２５段階で１〜５０ｓ^−１に直線的に勾配させた。

放出プロファイルは、ＬａｂＳｗｉｓｓシンカーを有する７５ｒｍｐの米国薬局方の装置２（パドル）において、６００ｍＬの媒体中の、４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加を伴う、および伴わない０．１Ｎ ＨＣｌにより３７℃でＨＰＬＣ法を使用して決定した。移動相は、流速２．５ｍＬ／分で５４０ｍＬのメタノールを伴う１４６０ｍＬのリン酸二水素カリウム緩衝液、ｐＨ２．７から構成された。固定相は、３５℃に調整された、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−８ ＤＢ ５μｍ １５０^＊４．６ｍｍクロマトグラフィーカラムであった。注入量は、３０μＬであり、検出は、２１５ｎｍの波長のＵＶ吸収によって実施した。

得られた放出データを、長時間素早く撹拌した後に測定した最高値が常に１００％値（「無限大値」）となるように正規化した。

例１：
下記の表１にまとめられている組成を有するカプセル剤を、一般手順に従って調製した。

図１は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおけるカプセル剤の放出プロファイルを示す。

図１から分かるように、活性成分の放出は持続性であり、エタノールの添加によって影響を受けない。

例２：
下記の表２にまとめられている組成を有するカプセル剤を、一般手順に従って調製した。

図２は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおけるカプセル剤の放出プロファイルを示す。データを表１０にもまとめる。

図２から分かるように、活性成分の放出は僅かに持続性であり、エタノールの添加は、放出に遅延の影響を有する。

例３：
下記の表３にまとめられている組成を有するカプセル剤を、一般手順に従って調製した。

図３は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおけるカプセル剤の放出プロファイルを示す。データを表１０にもまとめる。

図３から分かるように、活性成分の放出は持続性でない。しかし、エタノールの添加は、放出に対して遅延の影響を有する。

例４：
下記の表４にまとめられている組成を有するカプセル剤を、一般手順に従って調製した。

図４は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおけるカプセル剤の放出プロファイルを示す。データを表１０にもまとめる。

図４から分かるように、両方の媒体において、活性成分の放出は明確に持続性であり、エタノールの添加によって更に遅延される。

例５：
下記の表５にまとめられている組成を有するカプセル剤を、一般手順に従って調製した。

図５は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおけるカプセル剤の放出プロファイルを示す。データを表１０にもまとめる。

図５から分かるように、０．１Ｎ ＨＣｌにおける放出は持続性でない（すなわち、即時放出）。しかし、エタノールの存在下では、放出は明確に持続性である。

まとめると、持続放出プロファイルは、例１〜５の全てでは観察されなかった。しかし、全ての例において、放出はエタノールの添加により更に遅延された。この結果は、マトリックス材料エチルセルロースのエタノールにおける溶解度のため、全く予想外のことであった。

最適な持続放出プロファイルが、例４において観察された。

例６：
下記の表６にまとめられている組成を有するカプセル剤を、一般手順に従って調製した。

０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおける溶解試験から得たデータを、表１０にまとめる。

例７：
下記の表７にまとめられている組成を有するカプセル剤を、一般手順に従って調製した。

０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおける溶解試験から得たデータを、表１０にまとめる。

例８：
下記の表８にまとめられている組成を有するカプセル剤を、一般手順に従って調製した。

０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおける溶解試験から得たデータを、表１０にまとめる。

プロセスパラメーター
プロセスパラメーターを下記の表９にまとめる。

放出プロファイル
０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１Ｎ ＨＣｌと４０％エタノールの混合物のそれぞれにおける溶解試験から得たデータを、下記の表１０にまとめる。

Claims (21)

1. エタノール水溶液における過量放出に対する抵抗力を提供し、マトリックス材料に埋め込まれた薬理活性成分を含む経口医薬剤形であって、
   −マトリックス材料が、アルキルセルロースおよびヘテロ多糖を含み、
   −ヘテロ多糖とアルキルセルロースの相対的な重量比が、１：２０〜２０：１の範囲内であり、
   −アルキルセルロースとヘテロ多糖の全含有量が、剤形の全重量に対して少なくとも３５重量％である、
   経口医薬剤形。
2. −アルキルセルロースがエチルセルロースであり、および／または
   −ヘテロ多糖がキサンタンガムである、
   請求項１に記載の剤形。
3. 薬理活性成分の持続性放出を提供する、請求項１または２に記載の剤形。
4. ヘテロ多糖とアルキルセルロースの相対的な重量比が、１：１８〜２：１の範囲内である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の剤形。
5. 剤形中のアルキルセルロースの含有量が、剤形中のヘテロ多糖の含有量よりも高い、請求項１〜４のいずれか一つに記載の剤形。
6. 剤形中のアルキルセルロースの含有量が、剤形中のヘテロ多糖の含有量よりも高い、請求項１〜５のいずれか一つに記載の剤形。
7. アルキルセルロースの含有量が、剤形の全重量に対して少なくとも１０重量％である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の剤形。
8. アルキルセルロースの含有量が、剤形の全重量に対して少なくとも４５重量％である、請求項７に記載の剤形。
9. ヘテロ多糖の含有量が、剤形の全重量に対して４５重量％未満である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の剤形。
10. ヘテロ多糖の含有量が、剤形の全重量に対して３０重量％未満である、請求項９に記載の剤形。
11. アルキルセルロースおよびヘテロ多糖の全含有量が、剤形の全重量に対して少なくとも４０重量％である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の剤形。
12. アルキルセルロースおよびヘテロ多糖の全含有量が、剤形の全重量に対して少なくとも７０重量％である、請求項１１に記載の剤形。
13. アルキルセルロースが、４０重量％〜６０重量％のエトキシル含有量を有するエチルセルロースである、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の剤形。
14. アルキルセルロースが、８０重量％のトルエンおよび２０重量％のエタノールの５重量％溶液において２５℃でウベローデ粘度計により測定して、７０ｍＰａ・ｓ〜１３０ｍＰａ・ｓの範囲内の溶液粘度を有するエチルセルロースである、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の剤形。
15. 薬理活性成分がオピオイドである、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の剤形。
16. 薬理活性成分が、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール、タペンタドール、モルヒネ、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１５に記載の剤形。
17. 粒子状である、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の剤形。
18. 充填カプセル剤または錠剤である、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の剤形。
19. 粒子状であり、充填カプセル剤の形態であり、
    −薬理活性成分が、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール、タペンタドール、モルヒネ、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択され、
    −アルキルセルロースがエチルセルロースであり、
    −ヘテロ多糖がキサンタンガムであり、
    −キサンタンガムとエチルセルロースの相対的な重量比が、１：１８〜１：１の範囲内である、
    請求項１〜１８のいずれか一つに記載の剤形。
20. 疼痛の治療に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の剤形。
21. 請求項１〜２０のいずれか一つに記載の経口医薬剤形を製造するための方法であって、
    （ｉ）薬理活性成分、アルキルセルロース、ヘテロ多糖および任意選択的にエタノールを混合するステップと、
    （ｉｉ）ステップ（ｉ）で得た混合物を造粒するステップと
    を含む方法。

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