PL162400B1

PL162400B1 - Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznego PL

Info

Publication number: PL162400B1
Application number: PL28203389A
Authority: PL
Inventors: Clemens Gunther; Ulrich Tauber; Gollwitzer Karin Schmidt; Jutta Riedl; Johannes Wilhelm Tack
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-03-29
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 1993-11-30
Also published as: PL287526A1; DE3910578A1; SK608989A3; PL162410B1; CZ277870B6; RU2044541C1; CZ608989A3; PL282033A1; SK278438B6

Abstract

Sposób wytwarzania poprzezskóm ego ukladu terapeutycznego, polegajacy na po- k ry w an iu n ie p rz e p u sz c z a ln e j w arstw y grzbietowej warstwa lekowa, zawierajaca ge- stageny ewentualnie estrogen lub estrogeny i ewentualnie srodek wzmagajacy penetracje, rozproszone w kleju tworzywowym, ewentu- alnie równiez zawierajacy srodek wzmagajacy penetracje, i nastepnie nalozeniu zdzieralnej warstwy ochronnej, znamienny tym, ze jako warstwe lekowa stosuje sie warstwe zawiera- jaca roztwór lub zawiesine 1-25% wagowych gestodenu i ewentualnie estrogenów, 0-40% wagowych srodka wzmagajacego penetracje i 30-70% wagowych kleju dopuszczalnego medycznie, uzupelnione do 100% wagowych odpowiednim rozpuszczalnikiem lotnym. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, zawierającego gestoden i ewentualnie estrogen lub estrogeny.

Gestoden, czyli 13-etylo-17p-hydroksy-l 8,19-dwunor-17a-pregnadien-l, 15-on-3, tzn. związek o wzorze przedstawionym na rysunku, jest znaną substancją farmakologicznie czynną o nadzwyczaj silnym działaniu gestagenowym, którą w połączeniu ze związkami estrogenowo czynnymi stosuje się do wytwarzania aplikowanych doustnie środków o działaniu antykoncepcyjnym /np. środek o nazwie handlowej Femovan/.

Stwierdzono obecnie, że gestoden ewentualnie w połączeniu z estrogenem lub estrogenami można bardzo łatwo stosować do wytwarzania środka do poprzezskórnego aplikowania substancji czynnej lub mieszaniny substancji czynnych.

Poprzezskómie aplikowane leki mają, jak wiadomo, tę zaletę, że umożliwiają one w ciągu długotrwałego okresu równomierniejsze uwalnianie substancji czynnej, niż to z reguły jest możliwe w przypadku innych, np. doustnie, aplikowanych środków. Właściwości te można z pożytkiem wykorzystać w szeregu schorzeń wewnątrzwydzielniczych. Dla trudno rozpuszczalnych w wodzie hormonów steroidowych, takich jak np. gestageny, jest jednak z reguły bardzo problematyczne stworzenie układów poprzezskómych, które zapewniałyby wystarczającą dla terapii penetrację substancji czynnej przez skórę.

Sposób wytwarzania układów terapeutycznych, polegający na nakładaniu warstw, w tym również warstw zawierających gestageny i estrogeny, jest znany z opisów patentowych EP nr nr 279 977 i 285 563.

Stwierdzono, obecnie że za pomocą środka wytworzonego sposobem według wynalazku możliwe jest uzyskanie terapeutycznie wystarczającej, bardzo równomiernej szybkości penetracji hormonów steroidowych przez skórę, co natomiast w przypadku znanych poprzezskómie aplikowanych środków zawierających hormony steroidowe jest możliwe tylko warunkowo /europejskie opisy nr 137 278; i nr 275 716/.

I tak wytworzony sposobem według wynalazku poprzezskómy układ terapeutyczny /skrót TTS=transdermales therapeutisches System/, jest szczególnie odpowiedni do poprzezskórnego aplikowania tej substancji czynnej, co potwierdzają badania własne, przeprowadzone przez V. Trauber’a i C. Gunther’a. Otrzymany rezultat dowodzi, że wytworzony sposobem według wynalazku układ TTS o powierzchni 10 cm² /mający średnicę około 3,5 cm/ uwalnia około 25% niezbędnej dawki dziennej gestodenu.

W przeciwieństwie do tego jednakowy układ TTS, zawierający Levonogestrel, uwalnia tylko 6% niezbędnej dawki dziennej; układy TTS zawierające Cyproteron, Dihydrospirovenon i Progesteron wykazały pomijalnie niskie przezskórne przepływy gestagenu.

162 400

Te niezwykle korzystne właściwości penetracyjne gestodenu są dla fachowców zupełnie nieoczekiwane. Tak wysoki, w porównaniu z omówionymi substancjami, przepływ gestodenu przez skórę z jednostki powierzchni układu TTS świadczy dobitnie o tym, że zastosowanie gestodenu w układzie TTS nie mogło być oczywiste.

Estrogenami odpowiednimi dla środka wytwarzanego sposobem według wynalazku są np. estradiol, estriol, etynyloestradiol i ich estry /europejski opis nr 163 596/, takie jak dwupropionian estradiolu, dwukapronian estradiolu i dwukaprynian estradiolu.

Złożone preparaty, wytworzone sposobem według wynalazku, zawierają obok gestodenu korzystnie 1-3, zwłaszcza 1 lub 2 estrogeny.

W celu wytwarzania preparatów farmaceutycznych można substancję czynną lub mieszaninę substancji czynnych rozpuszczać lub przeprowadzać w stan zawiesiny w odpowiednich lotnych rozpuszczalnikach i/lub środkach wzmagających penetrację. Otrzymane roztwory lub zawiesiny można zadawać znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak substancje tworzące matrycę i bakteriobójcze, a ewentualnie po wyjałowieniu pakować w znane zasobniki dozujące.

Odpowiednimi lotnymi rozpuszczalnikami są dla przykładu niższe alkohole, ketony lub niższe estry kwasu karboksysowego, takie jak etanol, izopropanol, aceton lub octan etylowy, polarne etery, takie jak tetrahydrofuran, niższe węglowodory, takie jak cykloheksan lub benzyna lub też chlorowcowęglowodory, takie jak dwuchlorometan, trój chlorometan, trójchlorotrójfluoroetan i trójchlorofluorometan. Również mieszaniny tych rozpuszczalników mogą być stosowane.

Odpowiednimi środkami wzmagającymi penetrację są np. alkohole, takie jak propanodiol-1,2 lub alkohol benzylowy, nasycone i nienasycone alkohole tłuszczowe o 8-18 atomach węgla, takie jak alkohol laurylowy lub cetylowy, węglowodory, takie jak kwas stearynowy lub kwas oleinowy, estry kwasu tłuszczowego o ogólnym wzorze CH3-/CH2/1-COOH, w którym n oznacza liczbę 8-18, a R oznacza rodnik alkilowy o co najmniej 6 atomach węgła, albo dwuestry kwasu dwukarboksylowego o ogólnym wzorze ROCO/CtWmCOOR’, w którym m oznacza liczbę 4-8, a każdy z symboli R’ oznacza rodnik alkilowy o co najwyżej 6 atomach węgla.

Estrami kwasów tłuszczowych, nadającymi się do środków wytwarzanych sposobem według wynalazku, są np. estry kwasu laurynowego, mirystynowego, stearynowego i palmitynowego, takie jak estry metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, Π-rz.-butylowe i izobutylowe tych kwasów. Szczególnie korzystnymi estrami są estry kwasu mirystynowego, takie jak jego ester metylowy i zwłaszcza jego ester izopropylowy. Odpowiednimi dwuestrami kwasu dwukarboksylowego są dla przykładu adypinian dwuizopropylowy, adypinian dwuizobutylowy i sebacynian dwuizopropylowy. Również mieszaniny tych środków wzmagających penetrację nadają się do wytwarzania środków sposobem według wynalazku.

Stężenie, w jakim substancję czynną lub mieszaninę substancji czynnej optymalnie rozpuszcza się lub przeprowadza się w stan zawiesiny w rozpuszczalniku, wynosi dla gestodenu zwykle 0,01-25% wagowych. W przypadku estrogenów stężenie to jest naturalnie zależne od rodzaju stosowanej substancji czynnej i od zamierzonej dawki pojedynczej. Dla wybranych środków wytwarzanych sposobem według wynalazku należy stężenie to w poszczególnych przypadkach określić za pomocą zrozumiałych dla fachowca prób wstępnych, takich jak np. oznaczanie osiągalnego stężenia substancji czynnej w osoczu krwi. Na ogół wystarczającymi będą tu także stężenia substancji czynnej równe 0,01-25% wagowych estrogenu. Stosunek wagowy gestodenu do estrogenu lub do estrogenów w preparatach złożonych jest równy od 5:1 do 1:10.

Oznaczanie wielkości szybkości resorpcji przezskómej środka wytworzonego sposobem według wynalazku może następować np. za pomocą radioaktywnie znaczonych hormonów steroidowych.

Świeżo przygotowaną, od podskórnego tłuszczu uwolnioną skórę brzucha bezwłosej myszy rozpina się w komórce dyfuzyjnej Franz’a, która jako ciecz wychwytującą zawiera izotoniczny roztwór glikolu polietylenowego /0 masie cząsteczkowej 400/ lub roztwór buforu fosforanowego o pH=7. Następnie wprowadza się 2 μΐ roztworu testowego na tę skórę i po

162 400 upływie 24,28 i 72 godzin za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego określa się zawartość hormonów steroidowych, które przeszły do cieczy wychwytującej.

Zbadano 2% wagowo roztwór gestodenu w mirystynianie izopropylowym /próba A/ i w parafinie /próba B/. Wyniki tych prób zestawiono w niżej podanej tabeli 1.

T a b e 1a,1

Przezskómy przepływ w ng gestodenu na 1cm powierzchni skóry i na 1 godzinę

Przedział czasowy	Próba A Przepływ przezskómy	PróbaB Przepływ przezskómy
00 - 24 godzin	546	755
24 - 48 godzin
48 - 72 godzin	379	245
	287	100

Można nadto dowieść, że gestoden w nieradioaktywnie znaczonej postaci, rozpuszczony w propanoidolu-1,2 /próba C/ lub w mirystynianie izopropylowym /próba D/, wykazuje w przypadku kobiet w okresie pokłimakterycznym wystarczającą resorpcję przezskómą.

Przetestowano 0,4 mg gestodenu, rozpuszczonego każdorazowo w 200 μΐ odpowiedniego środka nadającego postać lekowi, który na okres 48 godzin aplikuje się na powierzchnię 10 cm²skóry. Wyniki tych prób zestawiono w niżej podanej tabeli 2.

Tabe 1a 2

Przezskómy przepływ w ng gestodenu na 1 cm powierzchni skóry i na 1 godzinę

	Stan ustalony Poziom osocza pg/ml	Przepływ przezskómy ngcm^godzmę przy 24 - 48 godzinach
Próba C	250	43
Próba D	337	57

Jeszcze równomiemiejsze aplikowanie z nastawionym dozowaniem substancji czynnej lub mieszaniny substancji czynnych można osiągnąć wtedy, gdy tę substancję czynną lub tę mieszaninę umieści się w poprzezskómym układzie terapeutycznym /TTS/. Odpowiednimi poprzezskórnymi układami terapeutycznymi są takie układy, które zwykle stosuje się do poprzezskómej aplikacji substancji czynnych [Yie W. Chien: Transdermal Controlled Systemie Medications, Marcel Dekker, Inc., Nowy Jork i Bazylea, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 i Analysis of Recent Transdermal Delivary Patents, 1984-1986 and Enhancers Membranę Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 /415/ 328-2228],

Sposób wytwarzania poprzezskómego układu terapeutycznego, stanowiącego prosty układ matrycowy, polega na pokrywaniu nieprzepuszczalnej warstwy grzbietowej warstwą lekową, zawierającą gestageny, ewentualnie estrogen lub estrogeny i ewentualnie środek wzmagający penetrację, rozproszone w kleju tworzywowym, ewentualnie również zawierającym środek wzmagający penetrację, i następnie nałożeniu zdzieralnej warstwy ochronnej.

Sposób ten polega według wynalazku na tym, że jako warstwę lekową stosuje się warstwę zawierającą roztwór lub zawiesinę 1-25% wagowych gestodenu i ewentualnie estrogenów, 0-40% wagowych środka wzmagającego penetrację i 30-70% wagowych kleju dopuszczalnego medycznie, uzupełnione do 100% wagowych odpowiednim rozpuszczalnikiem lotnym. Jeśli stosuje się rozpowszechnioną w medycynie, substancję tworzącą matrycę, która po wyschnięciu układu nie przylepia się lub niewystarczająco przylepia się do skóry, to układ ten można przed

162 400 nałożeniem warstwy zdzieralnej jeszcze dodatkowo okryć lub otoczyć naskómym klejem przylepcowym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami i środkami wzmagającymi penetrację są dla przykładu już wyżej wspomniane ciecze. Jako kleje dopuszcalne medycznie nadają się np. poliakrylany, silikony, poliueretany, oraz naturalne lub syntetyczne kauczuki. Jako dalsze substancje tworzące natrycę wchodzą w rachubę etery celulozy, związki poliwinylowe lub krzemiany. Jako warstwy ochronne nadają się wszelkie folie, które zwykle stosuje się w przypadku poprze skórnych układów terapeutycznych. Takie folie są np. silikonowane lub powlekane polimerami fluorowymi. Jako warstwę grzbietową można w przypadku tego układu stosować folie o grubości 10-100 μηι z polietylenu lub poliestru, pigmentowane lub metalizowane. Na nich naniesiona warstwa lekowa posiada grubość korzystnie 20-500 μτη. Uwalnianie su^bstancjⁱ cz^ynn^yc^h następuje korzystnie na powterz^ni SIO⁰ cm².¹ tak ^dro^gą ^łatw^yc^h zmhn różnych parametrów można wytwarzać poprzezskóme układy terapeutyczne o różnej szybkości uwalniania substancji czynnej lub mieszaniny substancji czynnych, które to układy dla celów przechowywania można opakowywać w folię aluminiową.

Środki do poprze zskómego aplikowania, wytworzone sposobem według wynalazku, można stosować do leczenia takich samych schorzeń, z jakim stosowano poprzednio znane, np. doustnie aplikowane środki, zawierające silnie czynne gestageny. Nadto wytworzone sposobem według wynalazku, ewentualnie estrogen zawierające środki mogą znaleźć zastosowanie również do zapobiegania ciąży. Specjalne zalety wykazują środki, wytworzone sposobem według wynalazku, w przypadku leczenia schorzeń, wymagających długotrwałego traktowania dość wysokimi dawkami substancji czynnych. Można tu częstotliwość aplikowania znacznie zmniejszyć i osiągnąć znacznie równomierniejszy poziom w osoczu krwi. Nadto korzystnym jest to, że nie należy oczekiwać ubocznych działań żołądkowo-jelitowych i w przypadku zawierających estrogen preparatów złożonych omija się przejście do wątroby. Istnieje również możliwość zmniejszenia dawki estrogenu.

Zalety te pozwalają na uznanie bezestrogenowych monoterapeutyków, wytworzonych sposobem według wynalazku, za szczególnie odpowiednie dla leczenia np. gruczolistości, zależnych od gestodenu guzów łagodnych schorzeń piersi lub syndromu przedmiesiączkowego.

Poprzezskóme stosowanie estrogenów w kombinacji z gestodenem posiadają specjalne zalety, np. w leczeniu dolegliwości klimakterycznych, w zapobieganiu osteoporozie, w regulowaniu cyklu i w stabilizacji cyklu.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku. Stosuje się następujące produkty handlowe: folię poliestrową o grubości 0,074 mm /o nazwie SkotchPak 1009/ producenta 3M; folię polipropylenową /o nazwie Celgard 2500/ producenta Celanese; folię liniową o nazwie SkotchPak 1022 i 1360 producenta 3M; klej o nazwie Transferkleber 9871 producenta 3M; klej poliakrylanowy typu Sichello J 6610-21 producenta Henkel KG; klej silikonowy typu K-7-2960 producenta Dow Corning i hydroksypropylocelulozę typu Klucel HXF producenta Hercules.

Przykład I. W 62,4 g 50% roztworu kleju silikonowego w benzynie mieszając kolejno rozpuszcza się lub przeprowadza w stan zawiesiny 0,8 g gestodenu i 8,0 g propanodiolu-1,2 /nie można pewnie stwierdzić, czy zachodzi całkowite rozpuszczenie, gdyż kleje są mętne/. Po odgazowaniu szarży roztwór/zawiesinę nanosi się folię poliestrową za pomocą powlekającego urządzenia w taki sposób, żeb^ po odpędzeniu lotnego rozpuszczalnika powstała równomierna powłoka o gramaturze 40 g/m² substancji stałej. Następnie skleja się z liniową folią poliestrową powleczoną polimerem fluorowym. Tak otrzymany laminat dzieli się za pomocą urządzenia wykrojnikowe^go na poje^dyncze pUstry o powterzchni ¹⁰ cm^{2 i} o^pakowuje ^fo^lią atamimową. ^Po oderwaniu folii liniowej plaster przyczepia się do skóry.

Zawartość gestodenu w środku o równomiernym rozdziale substancji czynnej wynosi 0,08 mg/cm². Plaster ten nadto charakteryzuje się zdolnością uwalniania in-vitro w wodzie w ciągu 30 godzin w temperaturze 32°C. Z typowego przebiegu uwalniania matrycy oblicza się po linearyzacji szybkość uwalniania gestodenu równą 0,4 g/cm2/h.

162 400

Przykład Π. W 170 g 50% roztworu kleju poliakrylanowego w układzie aceton/benzyna mieszając kolejno rozpuszcza się lub przeprowadza się w stan zawiesiny 5,0 g gestodenu i 10,0 g mirystanianu izopropylowego. Po odgazowaniu szarży roztwór/zawiesinę nanosi się na folię poliestrową za pomocą powlekającego urządzenia w taki sposób, żeby po odpędzeniu lotnego rozpuszczalnika powstała równomierna powłoka o gramaturze 100 g/m² substancji stałej. Następnie skleja się z silikonowaną folią liniową, nie zawierającą substancji czynnej. Tak otrzymany laminat dzieli się za pomocą urządzenia wykrojnikowego na pojedyncze plastry o powierzchni 10 cm2 i opakowuje folią aluminiową. Po oderwaniu folii liniowej plaster przyczepia się do skóry.

Zawartość ^gestodenu w śro^dku w^ynosi ^0,5 mg/cm². Śretoia sz^ybkość uwaMania gesto^denu o^dpowⁱa^da ^0,3 ^g/cm^2/h.

Przykład IH. W 112 g 50% roztworu kleju poliakrylanowego w układzie aceton/benzyna mieszając kolejno rozpuszcza się lub przeprowadza się w stan zawiesiny 3,5 g estradiolu, 3,5 g gestodenu i 7,0 g propanodiolu-1,2 o zawartości 10% dodekanolu-1. Po odgazowaniu szarży roztwór/zawiesinę nanosi się na folię poliestrową za pomocą powlekającego urządzenia w taki sposób, żeby po odpędzeniu lotnego rozpuszczalnika powstała równomierna powłoka o gramaturze 70 g/m2 substancji stałej. Następnie skleja się z silikonowaną folią Eniową, nie zawierającą substancji czynnej. Tak otrzymany laminat dzieli się za pomocą urządzenia wykrojnikowego na pojedyncze plastry o powierzchni 10 cm2 i opakowuje folią aluminiową. Po oderwaniu folii liniowej plaster przyczepia się do skóry.

^Zawarto^ść estratóotó i ^gestodenu wynosⁱ równomiernie ^po ^0,35 mg/cm².

Z tego plastra w ciągu 48 godzin w próbie in vitro w wodzie w temperaturze 32°C osiąga się w obliczu 0,6 μg/cm2/h dla estradiolu wyższą szybkość uwalniania niż dla gestodenu, dla którego ta warto^ść w^ynosi ^0,4 Ug/cm^2/h.

OH

Zakład Wydawnictw OPRP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, polegający na pokrywaniu nieprzepuszczalnej warstwy grzbietowej warstwą lekową, zawierającą gestageny ewentualnie estrogen lub estrogeny i ewentualnie środek wzmagający penetrację, rozproszone w kleju tworzywowym, ewentualnie również zawierający środek wzmagający penetrację, i następnie nałożeniu zdzieralnej warstwy ochronnej, znamienny tym, że jako warstwę lekową stosuje się warstwę zawierającą roztwór lub zawiesinę 1-25% wagowych gestodenu i ewentualnie estrogenów, 0-40% wagowych środka wzmagającego penetrację i 30-70% wagowych kleju dopuszczalnego medycznie, uzupełnione do 100% wagowych odpowiednim rozpuszczalnikiem lotnym.