CZ277870B6

CZ277870B6 - Preparation containing gestoden for transdermal application

Info

Publication number: CZ277870B6
Application number: CS896089A
Authority: CZ
Inventors: Clemens Gunther; Ulrich Dr Tauber; Karin Dr Schmidt-Gollwitzer; Jutta Dr Riedl; Johannes Wilhelm Dr Tack
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-03-29
Filing date: 1989-10-27
Publication date: 1993-06-16
Also published as: PL282033A1; PL162410B1; DE3910578A1; SK278438B6; PL287526A1; RU2044541C1; SK608989A3; PL162400B1; CZ608989A3

Description

Vynález se týká prostředku pro transdermální aplikaci s obsahem Gestodenu, popřípadě v kombinaci s jedním nebo větším počtem estrogenů.

Gestoden je 13-ethyl-17p-hydroxy-18,19-di-nor-17a-pregna-4,15-dien-3-on a je možno jej vyjádřit vzorcem

Jde o známou látku s farmakologickým účinkem, zejména se silně vyjádřeným gestagenním účinkem, která se užívá v kombinaci s estrogenními látkami k výrobě antikoncepčních prostředků pro perorální podání (Femovan^R).

Nyní bylo zjištěno, že je možno Gestoden v kombinaci s jedním nebo větším počtem estrogenů velmi dobře použít k výrobě prostředku pro transdermální aplikaci účinné látky nebo směsi účinných látek.

Je známo, že transdermálně podávané prostředky mají obecně tu výhodu, že umožňují rovnoměrné uvolňování účinná látky v delším časovém období, rovnoměrnější, než jakého je možno , zpravidla dosáhnout při použití jiných prostředků, například pro perorální podání. Tyto vlastnosti je možno využít zejména v celé řadě onemocnění žláz s vnitřní sekrecí. V případě steroidních hormonů, které jsou ve vodě nesnadno rozpustné, jako je tomu například v případě gestagenů je však obvykle velmi obtížné připravit transdermální systémy, které by zajišťovaly dostatečný průnik kůži k dosažení požadovaného léčebného výsledku.

Nyní bylo prokázáno, že při použití prostředku podle vynálezu je zcela neočekávaně možné dosáhnout rovnoměrné a dostatečné rychlosti průniku steroidních hormonů kůží, což bylo v případě dosud známých prostředků pro transdermální podání steroidních hormonů možné jen omezeně, jak je zřejmé z evropských patentových spisů č. 137 278 a 275 716.

Vhodnými estrogeny pro použití v prostředku podle vynálezu jsou například estradiol nebo estriol, ethinylestradion a jeho estery (Evropský patentový spis č. 163 596) jako estradioldipropionát, estradioldihexanoát a estradioldidekanoát.

Kombinační prostředek podle vynálezu obsahuje kromě Gestodenu ještě 1 až 3, zejména však 1 nebo 2-estrogeny.

Při výrobě farmaceutických prostředků je možno účinnou látku nebo směs účinných látek rozpustit nebo uvést do suspenze ve vhodném těkavém rozpouštědle a/nebo v prostředku, který usnadňuje průnik. Získaný roztok nebo suspenze je potom možno mísit s běžnými pomocnými látkami, jako jsou látky, tvořící matrici, bakterizidní látky a popřípadě sterilizovat. Je však také možno tyto roztoky nebo suspenze za přidání emulgátorů a vody dále zpracovávat na lotiony nebo masti. Je také možno - popřípadě za přidání hnacího plynu - vyrobit spreje, které je potom možno plnit do obvyklých zásobníků pro uvolňování jednotlivých dávek.

Vhodnými těkavými rozpouštědly pro toto použití jsou například alkoholy, ketony nebo nižší estery karboxylových kyselin jako ethanol, isopropanol, aceton nebo ethylacetát, polární étery, jako tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky jako cyklohexan nebo benzin nebo také halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, trichlormethan, trichlortrifluorethan a trichlorfluormethyn. Je zřejmé, že je možno použít také směsi těchto rozpouštědel.

Výhodným prostředkem pro usnadnění průniku kůží je například alkohol jako 1,2-propandiol nebo benzylalkohol, nasycené a nenasycené alifatické alkoholy o 8 až 18 atomech uhlíku, jako laurylakohol nebo cetylalkohol, uhlovodíky, jako minerální oleje, nasycené a nenasycené alifatické kyseliny o 8 až 18 atomech uhlíku, jako kyselina olejová nebo stearová, estery alifatických kyselin obecného vzorce

CH₃ - (CH₂)_n - COOR kde n znamená číslo 8 až 18 a

R znamená alkylový zbytek o nejvýš 6 atomech uhlíku, nebo diestery dikarboxylových kyselin obecného vzorce

R'OCO(CH₂)_mCOOR' kde m znamená číslo 4 až 8 a R' znamená alkylový zbytek o nejvýš 6 atomech uhlíku.

Estery alifatických kyselin, které jsou vhodné pro použití v prostředku podle vynálezu jsou například estery kyseliny laurové, myristové, stearové a palmitové, například methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, sekudární butylester, isobutylester těchto kyselin. Zvláště výhodnými estery jsou estery kyseliny myristové, jako methylester a zejména isopropylester. Vhodnými estery dikarboxylových kyselin jsou například diisopropyladipát, diisobutyladipát a diisopropyl sebakát. Je zcela samozřejmé, že je možno stejně dobře použít také směsi uvedených sloučenin.

Koncentrace, při níž se účinná látka nebo směs účinných látek optimálně rozpouští nebo uvádí do suspenze v rozpouštědle je pro Gestoden 0,01 až 25 % hmot. V případě estrogenů je tato koncentrace závislá na povaze použité sloučeniny a na požadované velikosti jednotlivé dávky, takže je nutno ji určit od případu k případu pomocí předběžných pokusů, které může provést každý odborník, jako je například stanovení dosažitelné koncentrace účinné látky v krevní plasmě při použití zvolených koncentrací jednotlivých účinných látek. Obecně se také v případě estrogenů používá koncentrací 0,01 až 25 % hmot. Hmot, poměr Gestodenu k estrogenů nebo estrogenům se pohybuje v rozmezí 5 : 1 až 1 : 10.

Stanovení rychlosti vstřebávání kůži při použití prostředku podle vynálezu je možno provést například při použití radioaktivně značených steroidních hormonů.

Čerstvě připravená kůže břicha bezsrstých myší, zbavená podkožního tuku se napne do Franzovy buňky pro sledování difuse, která obsahuje jako kapalinu isotonický polyethylengylkol s molekulovou hmot. 400 nebo fosfátový pufr o pH 7. Potom se přidají 2 μΐ zkoumaného roztoku na kůži a výsledek se měří po 24, 48 a 72 hodinách pomocí kapalinové scintilace, čímž se stanoví obsah steroidního hormonu v kapalině.

Zkoumán byl roztok s obsahem 2 % hmot. Gestodenu v Isopropylmyristátu (pokus A) a parafinu (pokus B).

Výsledky, získané těmito pokusy jsou uvedeny v následující tabulce 1.

Tabulka 1

Perkutanni transport v ng Gestodenu na cm plochy za hodinu časový interval pokus A pokus B

00	až	24	h	546	755
24	až	48	h	379	245
48	až	72	h	287	100

Je dále možno prokázat, že Gestoden v radioaktivně neznačené formě, v roztoku v 1,2-propandiolu (pokus c) nebo v isopropylmyristátu (pokus d) se u žen po menopause dostatečně vstřebává kůží.

Bylo použito 0,4 mg Gestodenu v roztoku vždy ve 200 μΐ odpovídajícího prostředí, toto množství bylo aplikováno v průběhu 48 hodin na 10 cm² plochy kůže.

Takto získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.

Tabulka 2

„ o Perkutánní transport v ng Gestodenu na cm plochy za hodinu
pokus	hodnota v plasmě po celé období	perkutánní transport ng/cm /h v době 24 až 48 hodin
. C	250	43
D	337	57

Ještě rovnoměrnější aplikace s přesně nastavenou dávkou účinné látky nebo směsi účinných látek je možno dosáhnout v případě, že se účinná látka nebo směs těchto látek uloží do transdermální therapeutického systému (TTS). Vhodné transdermální therapeutické systémy jsou takové, jaké se obvykle používají k perkutánní aplikaci účinných látek a jak byly popsány například v publikacích W. Chien: Transdermal controlled systemic Medications, Marcel Dekker, lne., New York and Basel, 1987 a Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 a Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986, Membrane Technology a Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415), 328-2228.

Je tedy například možno použít takový transdermální therapeutický systém, který sestává

a) z nepropustné krycí vrstvy, z vrstvy, lnoucí ke krycí vrstvě a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě ještě činidlo k usnadnění průniku kůží, tato vrstva je pro uvedené složky propustná a sama je přilnavá nebo je opatřena vrstvou lepidla, které také může obsahovat látku, usnadňující průnik kůží a odstranitelné ochranné vrstvy nebo

b) z nepropustné krycí vrstvy, ze zásobní vrstvy, uložené na krycí vrstvě nebo v ní a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě činidlo, usnadňující průnik kůží, z polymerní vrstvy, propustné pro uvedené složky, z propustné vrstvy lepidla, vhodného pro použití na kůži a popřípadě obsahujícího činidlo, usnadňující průnik účinných složek kůží a odstranitelné ochranné vrstvy.

Transdermální therapeutický systém podle provedení a) představuje jednoduchý matricový systém. Je možno jej získat například následujícím způsobem:

Roztok nebo suspenze s obsahem 1 až 25 % hmot, účinné látky nebo směsi účinných látek, 0 až 40 % hmot, činidla, usnadňujícího průnik kůži, 30 až 70 % hmot, vhodného lepidla pro lékařské použití, zbytek do 100 % je tvořen těkavým rozpouštědlem. Směs se nanese na plochou nerozpustnou krycí vrstvu a po usušení se opatří odstranitelnou ochrannou vrstvou.

V případě, že se použije lékařsky vhodný prostředek pro tvorbu matrice, který po usušení dostatečně nelne ke kůži, je možno celý systém před nanesením ochranné odstranitelné vrstvy ještě opatřit vrstvou lepidla, vhodného pro použití na kůži'.

Vhodnými rozpouštědly a prostředky, usnadňujícími průnik kůží jsou již svrchu uvedené látky pro toto použití.

Jako lepidla, vhodného z lékařského hlediska je možno použít například polyakryláty, silikony, polyurethany, jakož i přírodní a synthetické kaučuky. Jako další látky, vhodné pro tvorbu matrice je možno použít ještě étery celulózy, polyvinylové sloučeniny nebo silikáty.

Jako ochranná vrstva jsou vhodné všechny fólie, které se běžně používají u transdermálních therapeutických systémů. Tyto fólie mohou být popřípadě opatřeny vrstvou silikonu nebo fluorovaného polymeru.

Jako krycí vrstvu je možno použít fólie o tlouštce 10 až 100 μη z polyethylenu nebo polyesteru, které mohou být pigmentované nebo metalizované. Nanesená vrstva účinných látek může mít tlouštku 20 až 500 μιη. Uvolňování účinné látky má probíhat na ploše 5 až 100 cm².

Transdermální therapeutický systém podle varianty b) je možno získat například následujícím způsobem:

Nepropustná fólie se působením tepla nebo tahu vytvaruje tak, aby bylo vytvořeno vyhloubení s obsahem 0,1 až 3 ml. Toto vyhloubení se naplní roztokem nebo suspenzí· s obsahem 1 až 50 % hmot, účinné látky nebo směsi účinných látek v prostředku, usnadňujícím průnik kůží. Tento roztok nebo suspenze může také být zahuštěn až 10 % materiálu pro tvorbu matrice.

Jako vrstva, oddělující tuto zásobní vrstvu od kůže se užije v tomto případě navařená nebo nalepená propustná polymerní vrstva, na niž se potom nanese propustná vrstva lepidla, vhodného pro použití na kůži a odstranitelná krycí vrstva.

I v případě tohoto systému je možno použít shora uvedených činidel pro usnadnění průniku účinných látek kůží. Jako propustná polymerní vrstva se užije například 20 až 200 μιη silná fólie z esteru celulózy, éteru celulózy, silikonu nebo polyolefinových sloučenin. Změnami této polymerní vrstvy je možno měnit rychlost difuse účinné látky nebo směsi účinných látek v širokém rozmezí.

Jako lepidla a ochranné vrstvy je vhodně možno použít stejné materiály, které byly popsány v případě transdermálního systému podle varianty a).

Je tedy možno jednoduchými změnami různých parametrů transdermálních therapeutických systémů získat systémy s různou rychlostí uvolňování účinných látek nebo směsi účinných látek, které mohou být pro skladování baleny například do hliníkových fólií.

Bylo již uvedeno, že prostředek podle vynálezu pro transdermálni podání může být připraven také jako lotio, mast nebo sprej. Prostředky tohoto typu mají tu výhodu, že není požadována žádná okluse.

Gel s obsahem emulze pro transdermálni aplikaci sestává například z účinné látky nebo směsi účinných látek, činidla, usnadňujícího průnik, emulgátorů (přičemž amphifilní prostředky pro usnadnění průniku mohou sloužit jako emulgátory) a popřípadě prostředku k vytvoření matrice. Typické složení je 0,1 až 25 % hmot, účinné látky nebo směsi účinných látek, 0 až 10 % hmot, emulgátoru, 0 až 5 % hmot, látky pro tvorbu matrice, 0 až 50 % hmot, prostředku pro zesílení průniku a voda do 100 % hmot. Prostředek se emulguje obvyklým způsobem a v případě potřeby se přidávají antioxidační činidla, konzervační látky a podobně.

Jednofázové gely je možno získat například tak, že se účinná látka rozpustí nebo uvede do suspenze v rozpouštědle jako vodě, nižších alkoholech nebo jejich směsích, popřípadě za přidání činidla zesilujícího průnik a zahuštění látkou pro tvorbu matrice.

Typicky obsahují takové gely 0,01 až 25 % hmot, účinné látky nebo směsi účinných látek, 1 až 20 % hmot, látky pro tvorbu matrice, 0 až 40 % hmot, činidla zesilujícího průnik, směs se doplní na 100 % hmot, rozpouštědlem.

Také tyto gely mohou popřípadě obsahovat antioxidační činidla, konzervační látky a podobně.

Sprej má typicky následující složení:

až 25 % hmot, účinné látky nebo směsi účinných látek, 0 až 20 % látky pro tvorbu matrice, 0 až 60 % hmot, činidla pro zesílení průniku, směs se doplní rozouštědlem a popřípadě hnacím prostředkem na 100 %. V případě, že se užije tlakového balení, může hnací prostředek odpadnout.

Prostředky podle vynálezu pro transdermálni podání Gestodenu je možno použít k léčbě stejných onemocnění jako známé prostředky, například pro perorální podání, které obsahují vysoce účinné gestageny. Z tohoto důvodu je možno prostředky podle vynálezu s případným obsahem estrogenů použít také k zábraně početí. Zvláštní výhody mají prostředky podle vynálezu při léčbě onemocnění, která vyžadují dlouhodbou léčbu poměrně vysokými dávkami účinné látky. V těchto případech je možno podstatně snížit častost aplikace a dosáhnout podstatně rovnoměrnější hladiny v krevní plazmě. Dále je výhodné také to, že není nutno očekávat gastrointestinální vedlejší účinky a při kombinačních prostředcích s obsahem estrogenů se obchází první průchod játry, takže je možno snížit dávku estrogenů.

V případě prostředku podle vynálezu s obsahem jediné účinné látky, prostého estrogenů, je tato výhoda zvláště vyjádřená například v případě léčby endometriózy, nádorů, závislých na gestagenech, benigních onemocněních prsu nebo při léčbě premenstruálního syndromu.

Transdermální podání estrogenů postupně nebo kontinuálně v kombinaci-s Gestodenem nabízí zvláštní výhody například při léčbě klimakterických obtíží, při prevenci osteoporózy, při regulaci cyklu a při stabilizaci cyklu.

Následující příklady provedení mají sloužit k bližšímu osvětlení vynálezu. V těchto příkladech bude použito následujících komerčních produktů:

Polyesterová fólie o tlouštce 0,074 mm (SkotchPak^R 1009) (3M), polypropylenová fólie Celgard^R 2500 (Celanese), obalová fólie SkotchPak^R 1022 a 1360 (3M), lepidlo 9871 (3M), polyakrylesterové lepidlo typu Sichello^R J 6610-21 (Henkel KG), silikonové lepidlo typu X-7-2960 (Doe Corning) a hydroxypropylcelulóza typu Klucel^R HXF (Hercules).

Příklad 1

Do 62,4 g 50% roztoku silikonového lepidla v benzinuz se za míchání postupně rozpustí nebo uvede do suspenze

0,8 g Gestogenu a

8,0 g 1,2-propandiolu.

Vzhledem k tomu, že lepidla jsou zakalená, není možné s jistotou zjistit, zda jde o úplný roztok. Po odstranění plynů se roztok/suspenze pomocí příslušného zařízení nanese na polyesterovou fólii ve formě vrstvy tak, že po odstranění těkavého rozpouštědla vznikne rovnovměrný film 40 g/m pevné látky. Nakonec se materiál potáhne polyesterovou obalovou fólií s vrstvou fluorovaného polymeru na povrchu. Takto získaný laminát se dělí pomocí lisovacího zařízení na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm a balí se do hliníkové fólie. Po odstranění obalové fólie lne náplast na kůži.

Toto složení prostředku zajišťuje rovnoměrné uvolňování účinné látky 0,08 mg/cm . Náplast byla dále zkoušena in vitro ve vodě po 30 hodin při 32 °C na uvolňování. Z typického průběhu uvolňování z matrice bylo možno po linearizaci vypočítat rychlost o uvolňování pro gestoden velikosti 0,4 μg/cm /h.

Příklad 2

Ve 170 g 50% roztoku polyakrylesterového lepidla ve směsi acetonu a benzinu se po sobě za míchání rozpustí nebo uvedou do suspenze

5,0 g Gestodenu a

10,0 g isopropylmyristátu.

Po odstranění plynů se roztok/suspenze pomocí příslušného zařízení nanese na polyesterovou fólii ve formě vrstvy tak, že po odstranění těkavého rozpouštědla vznikne rovnovměrný film 100 g/m pevné látky. Potom se na film uloží silikonizovaná, účinné látky prostá obalová fólie. Takto získaný laminát se pomocí lisovacího zařízení dělí na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm a balí do hliníkové fólie. Po odstranění obalové fólie lne náplast na kůži.

Obsah Gestodenu v prostředku je 0,5 mg/cm. Střední rychlost uvolňování gestodenu je 0,3 μg/cm²/h.

Příklad 3

Ke 112 g 50% roztoku polyakrylesterového lepidla ve směsi acetonu a benzinu se po sobě za míchání rozpustínebo uvedou do suspenze

3,5 g estradiolu

3.5 g Gestodenu a

7,0 g 1,2-propandiolu s 10 % 1-dodekanolu.

Po odstranění plynů se roztok/suspenze pomocí příslušného zařízení nanese na polyesterovou fólii ve formě vrstvy tak, že po odstranění těkavého rozpouštědla vznikne rovnovměrný film 70 g/m² pevné látky. Potom se na tuto vrstvu uloží obalová fólie, silikonizovaná a prostá účinné látky. Takto získaný laminát se pomocí lisovacího zařízení dělí na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm² a balí do hliníkové fólie. Po odstranění obalové fólie lne náplast na kůži.

Obsah estradiolu a gestrodenu je stejný a je 0,35 mg/cm².

Při provádění pokusu in vitro ve vodě při teplotě 32 °C bylo možno u této náplasti dosáhnout v průběhu 48 hodin vyšší rychlosti uvolňování 0,6 μg/cm²/h pro estradiol než pro Gestoden, pro který byla uvedená hodnota 0,4 μg/cm²/h.

Příklad 4

Polyesterová fólie s průměrem 7,4 mm se pomocí tahu a působení tepla zformuje tak, že se vytvoří vyhloubení okrouhlého tvaru s plochou 10 cm². Toto vyhloubení se naplní1 ml suspenze, sestávající z

2.5 g estradiolu a

2,5 mg gestodenu v 1,2-propandiolu, který obsahuje 10 % kyseliny laurové.

Na okraje se přivaří fólie z polypropylenu nebo z acetátbutyrátu celulózy. V závislosti na tlaku za jednotku času se teplota při sváření pohybuje v rozmezí 70 až 100 °C. Na propustnou polymerní vrstvu se potom nanese fólie s obsahem lepidla. Náplast se opatří obalovou fólií a balí do hliníkové fólie.

Z této náplasti bylo dosaženo pro obě účinné látky rovnoměrné rychlosti uvolňování in vitro ve vodě při teplotě 32 °C, a to 0,02 až 0,08 μg/cm²/h.

Příklad 5

V 76,78 g ethanolu (96%) nebo isopropanolu se následně rozpustí

0,2 g estradiolu,

0,02 g Gestodenu, 10,0 g 1,2-propandiolu a 10,0 g isopropylmyristátu.

CZ 277870 Ββ

Potom se k roztoku přidají 3 g hydroxypropylcelulózy a odstraní se vzduch. Po 2 hodinách botnání se gel plní do hliníkových tub s trojí ochrannou vrstvou laku uvnitř.

Je možno prokázat homogenní rozdělení účinné látky v celém obsahu gelu s hodnotami 95 až 105 % hodnoty pro sol.

Příklad 6

20,0 g gestodenu· se rozpustí v 1 000 g isopropylmyristátu, roztok se sterilizuje filtrací a potom se za aseptických podmínek plní do lékovek s obsahem 5 ml.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Prostředek pro transdermální aplikaci, vyznačující se tím, že obsahuje Gestoden popřípadě v kombinaci s alespoň jedním estrogenem.

2. Prostředek pro transdermální aplikaci podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako estrogen obsahuje estradiol, estriol, 17a-ethinylestradiol nebo estery uvedených sloučenin.

3. Prostředek pro transdermální aplikaci podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že jde o transdermální therapeutický systém (TTS).

4. Prostředek pro transdermální aplikaci podle bodu 3, vyznačující se tím, že transdermální therapeutický systém sestává

a) z nepropustné krycí vrstvy, z vrstvy, lnoucí ke krycí vrstvě a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě činidlo k usnadnění průniku kůží, tato vrstva je pro uvedené složky propustná a sama je přilnavá nebo je opatřena vrstvou lepidla, které také může obsahovat látku, usnadňující průnik kůží a z odstranitelné ochranné vrstvy nebo

b) z nepropustné krycí vrstvy, ze zásobní vrstvy, uložené na krycí vrstvě nebo v ní a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě· činidlo, usnadňující průnik kůží, z polymerní vrstvy, propustné pro uvedené složky, z propustné vrstvy, lepidla, vhodného pro použití na kůži a popřípadě obsahujícího činidlo, usnadňující průnik účinných složek kůží a z odstranitelné ochranné vrstvy.