CZ608989A3 - preparation for transdermal application containing gestoden - Google Patents

Abstract

A composition for transdermal administration is characterised in that it contains gestodene where appropriate in combination with one or two oestrogen(s).

Description

Vynález se týká prostředku pro transdermál ní aplikaci s obsahem Gestodenu, popřípadě v kombinaci s jedním nebo větším počtem estrogenů.The invention relates to a composition for transdermal administration comprising Gestodene, optionally in combination with one or more estrogens.

Gestoden je 13-ethyl-173-hydroxy-18,19-dinor-17a-pregna-4,15-dien-3-on a je možno jej vyjádřit vzorcemGestodene is 13-ethyl-173-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna-4,15-dien-3-one and can be represented by the formula

Jde o známou látku s farmakologiekým účinkem, zejména se silně vyjádřeným gestagenním účinkem, která se užívá v kombinaci s estrogennlmi látkami k výrobě antikoncepčních prostředků pro perorální podání (Femovan ).It is a known substance with a pharmacological action, in particular with a pronounced gestagenic effect, which is used in combination with estrogenic substances for the production of oral contraceptives (Femovan).

Nyní bylo zjištěno, že je možno Gestoden v kombinaci s jedním nebo větším počtem estrogenů velmi dobře použít k výrobě prostředku pro transdermálni aplikaci účinné látky nebo směsi účinných látek·It has now been found that Gestoden, in combination with one or more estrogens, can be used very well in the manufacture of a composition for transdermal application of an active substance or a mixture of active substances.

Je známo, že transdermálné podávané prostřed ky mají obecně tu výhodu, že umožňují rovnoměrné uvolňování účinné látky v delším časovém období, rovnoměrnější, než jakého he možno zpravidla dosáhnout při použití jiných prostředků, například pro perorální podání. Tyto vlastnosti je možno využít zejména v celé řadě onemocnění žláz s vnitřní sekrecí. V případě steroidních hormonů, které jsou ve vodě nesnadno rozpustné, jako je tomu například v případě gestagenů je však obvykle velmi obtížné připravit transdermální systémy, které hy zajišťovaly dostatečný průnik kůží k dosa žení požadovaného léčebného výsledku.It is known that transdermal delivery devices generally have the advantage of allowing a uniform release of the active ingredient over a longer period of time, more uniform than that which can generally be achieved using other devices, for example, for oral administration. These properties are particularly useful in a variety of endocrine gland diseases. However, in the case of steroid hormones that are difficult to dissolve in water, such as gestagens, it is usually very difficult to prepare transdermal systems that provide sufficient penetration of the skin to achieve the desired therapeutic outcome.

Nyní bylo prokázáno, že při použití prostředku podle vynálezu je zcela neočekávaně možné dosáhnout rovnoměrné a dostatečné rychlosti průniku steroidních hormonů kůží, což bylo v případě dosud známých prostředků pro transdermální podáni steroidních hormonů možné jen omezeně, jak je zřejmé z evropských patentových spisů č. 137 278 a 275 716.It has now been found that, unexpectedly, it is possible to achieve a uniform and sufficient penetration rate of steroid hormones through the skin of the present invention, which has been limited to the previously known steroid hormone transdermal formulations, as is evident from European Patent Nos. 137 278 and 275 716.

Vhodnými estrogeny pro použití v prostředku podle vynálezu jsou například estradiol nebo estriol, ethinylestradion a jeho estery ( Evropský patentový spis č. 163 596) jako estradioldipropionát, estradioldihexanoát a estradioldidekanoát. Kombinační prostředek podle vynálezu obsahuje kromě Gestodenu ještě 1 až 3, zejména však 1 nebo 2 estrogeny.Suitable estrogens for use in the composition according to the invention are, for example, estradiol or estriol, ethinyl estradion and its esters (European Patent No. 163,596) such as estradiol dipropionate, estradiol dexanoate and estradiol dodecanoate. In addition to Gestodene, the combination preparation according to the invention also contains 1 to 3, in particular 1 or 2 estrogens.

Při výrobě farmaceutických prostředků, je možno účinnou látku nebo směs účinných látek rozpustit nebo uvést do suspenze ve vhodném těkavém rozpouštědle a/nebo v prostředku, který usnadňuje průnik. Získaný roztok nebo suspenze je pak možno mísit s běžnými pomocnými látkami,jako jsou látky, tvořící matrici, bakterizidhí látky a popřípadě sterilizovat. Je však také možno tyto roztoky nebo suspenze za přidání emulgátorů a vody dále zpracovávat na lotiony nebo masti. Je rovněž možno - popřípadě za přidání hnacího plynu- vyrobit spreje, které je pak možno plnit do obvyklých zásobníků pro uvolňování jednotlivých dávek.In the manufacture of pharmaceutical compositions, the active ingredient or mixture of active ingredients may be dissolved or suspended in a suitable volatile solvent and / or in a permeation enhancer. The solution or suspension obtained can then be mixed with conventional excipients, such as matrix forming agents, bacterizides, and optionally sterilized. However, these solutions or suspensions may also be further processed into lotions or ointments with the addition of emulsifiers and water. It is also possible, if desired with the addition of propellant gas, to produce sprays which can then be filled into conventional single dose dispensers.

Vhodnými těkavými rozpouštědly pro toto použití jsou například alkoholy, ketony nebo nižší estery karboxylových kyselin jako ethanol, isopropanol, aceton nebo ethylacetát, polární étery, jako tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky jako cyklohexan nebo benzin nebo také halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, trichlormethan, trichlortrifluorethan a trichlorfluormethyn. Je zřejmé, že je možno použít také směsi těchto rozpouštědel.Suitable volatile solvents for this use are, for example, alcohols, ketones or lower carboxylic acid esters such as ethanol, isopropanol, acetone or ethyl acetate, polar ethers such as tetrahydrofuran, lower hydrocarbons such as cyclohexane or gasoline or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, trichlorotrifluoroethane and trichlorotrifluoroethane. It will be understood that mixtures of these solvents may also be used.

Vhodným prostředkem pro usnadnění průniku kůží je nap/říklad alkohol jako 1,2-propandiol nebo benzylalkohol, nasycené a nenasycené alifatické alkoholy o 8 až 18 atomech uhlíku, jako laurylakohol nebo cetylalkohol, uhlovodíky, jako minerální oleje , nasycené a nenasycené alifatické kyseliny o 8 až 18 atomech uhlíku, jako kyselina olejová nebo stearová, estery alifatických kyselin obecného vzorceA suitable means for facilitating the penetration of the skin is, for example, an alcohol such as 1,2-propanediol or benzyl alcohol, saturated and unsaturated aliphatic alcohols having 8 to 18 carbon atoms, such as lauryl alcohol or cetyl alcohol, hydrocarbons such as mineral oils, saturated and unsaturated aliphatic acids. up to 18 carbon atoms, such as oleic or stearic acid, esters of aliphatic acids of the general formula

CH₃ - (CH₂)_fi - COOR kdeCH ₃ - (CH ₂ ) _fi - COOR where

a. znamená číslo 8 až 18 aa. stands for the number 8 to 18; and

R znamená alkylový zbytek o nejvýš 6 atomech uhlíku, nebo diestery dikarboxylových kyselin obecného vaorceR represents an alkyl radical of at most 6 carbon atoms or diesters of the dicarboxylic acids of the general formula

R'0C0(CH„) coor' a m kde m znamená číslo 4 až 8 aR < 10 > CO (CH3) coor ' and m wherein m is 4 to 8 a

R' znamená alkylový zbytek o nejvýš 6 atomech uhliku.R 'represents an alkyl radical of at most 6 carbon atoms.

Estery alifatických kyselin, které jsou vhodné pro použití v prostředku podle vynálezu jsou například estery kyseliny laurové, myristové, stearové a palmitové, například methylester, ethylester, propylester, isopropyl6 ester, butylester, sek. butylester, isobutylester těchto kyselin. Zvláště výhodnými estery jsou estery kyseliny myristové, jako methylester a zejména isopropylester. Vhodnými estery dikarboxylových kyselin jsou například diisopropyladipát, diisobutyladipát a diisopropylsebakát. Je zcela saozrejmé, %e je možno stejně dobře použít také směsi uvedených sloučenin.Aliphatic acid esters which are suitable for use in the composition of the invention are, for example, lauric, myristic, stearic and palmitic esters, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ester, butyl, sec-butyl, isobutyl esters. Particularly preferred esters are myristic acid esters, such as the methyl ester, and in particular the isopropyl ester. Suitable dicarboxylic acid esters are, for example, diisopropyl adipate, diisobutyl adipate and diisopropyl sebacate. It will be understood that mixtures of the compounds may also be used equally well.

Koncentrace, při níž se účinná látka nebo směs účinných látek optimálně rozpouští nebo uvádí do suspenze v rozpouštědlě je pro Gestoden 0,01 až 25 % hmotnostních. V případě estrogenů je tato koncentrace závislá na povaze použité sloučeniny a na požadované velikosti jednotlivé dávky, takže je nutno ji určit od případu k případu pomoci předběžných pokusů, které může provést každý odbora nik, jako je například stanovení dosažitelné koncentrace učinné látky v krevní plasmě při použití zvolených koncentrací jednotlivých účinných látek. Obecně se také v případě estrogenů používá koncentrací 0,01 až 25 % hmotnostních. Hmotnostní poměr Gestodenu k estrogenů nebo estrogenům se pohybuje v rozmezí 5:1 až 1:10.The concentration at which the active compound or active compound mixture is optimally dissolved or suspended in the solvent is 0.01 to 25% by weight for Gestoden. In the case of estrogens, this concentration is dependent on the nature of the compound used and the desired single dose size, so it must be determined on a case-by-case basis using preliminary experiments that can be performed by any person skilled in the art. use of selected concentrations of the individual active ingredients. In general, concentrations of 0.01 to 25% by weight are also used for estrogens. The weight ratio of Gestodene to estrogens or estrogens ranges from 5: 1 to 1:10.

Stanovení rychlosti vstřebávání kůží při použití prostředku podle vynálezu je možno provést například při použití radioaktivně značených steroidních hormonů.The rate of skin absorption using the composition of the invention can be determined, for example, using radiolabeled steroid hormones.

čestvě připravená kůže břicha bezsrstých myší, zbavená podkožního tuku se napne do Franzovy buňky pro sledování difuse, která obsahuje jako kapalinu isotonický poiyethylenglykol β molekulovou hmotností 400 nebo fosfátový pufr o pH 7. Pak se přidají 2 yul zkoumaného roztoku na kůži a výsledek se měří po 24, 48 a 72 hodinách pomocí kapalinové scintilace, čímž se stanoví obsah steroidního hormonu v kapalině·Freshly prepared abdominal skin of hairless mice, deprived of subcutaneous fat, is stretched into Franz's diffusion-tracking cell, which contains isotonic polyethylene glycol β molecular weight 400 or phosphate buffer at pH 7 as a liquid. Then 2 µl of test solution is added to the skin and measured. 24, 48 and 72 hours by liquid scintillation to determine the steroid hormone content in the liquid ·

Zkoumán byl roztok s obsahem 2 % hmotnostní Gestodenu v Isopropylmyristátu ( pokus A) a parafinu ( pokus B).A solution containing 2% by weight of Gestodene in Isopropyl myristate (Experiment A) and paraffin (Experiment B) was examined.

Výsledky, získané těmito pokusy jsou uvedeny v následující tabulce 1,The results obtained by these experiments are shown in Table 1 below.

Tabulka 1 oTable 1 o

Perkutání transport v ng Gestodenu na cm plochy za hodinuPercutaneous transport in ng Gestodene per cm area per hour

časový interval time interval pokus A attempt pokus B experiment B 00 - 24 h 00 - 24 hrs 546 546 755 755 24 - 48 h 24 - 48 hrs 379 379 245 245 48 - 72 h 48 - 72 h 287 287 100 100 ALIGN!

Je dále možno prokázat, že Gestoden v rádioaktovně neznačené formě, v roztoku v 1,2-pro pandi olu (pokus C) nebo v isopropyImyristátu ( pokus D) se u žen po menopause dostatečně vstřebává kůží·Furthermore, it can be shown that Gestodene in radiolabelled form, in solution in 1,2-pandiol (Experiment C) or isopropyl myristate (Experiment D) is sufficiently absorbed by the skin after menopause.

Bylo použito 0,4 mg Gestodenu v roztoku vždy ve 200 /ul odpovídajícího prostředí, toto množství bylo ap20.4 mg of Gestodene in solution was used in 200 µl of the corresponding medium, this amount was ap2

Ukováno v průběhu 48 hodin na 10 cm plochy kůže.Forged in 48 hours on 10 cm skin area.

Takto získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2«The results so obtained are summarized in Table 2 below.

Tabulka oTable o

Perkutánní transport v ng Gestodenu na cm plochy za hodinu pokus hodnota v plasmě po celé období perkutánní transport ng/cm²/h v době 24 až 48 hodinPercutaneous transport in ng Gestodene per cm area per hour experiment plasma value throughout period Percutaneous transport ng / cm ² / h for 24 to 48 hours

250250

337337

Ještě rovnoměrnější aplikace s přesně nastavenou dávkou účinné látky nebo směsi účinných látek je možno dosáhnout v případě, že se účinná látka nebo směs těchto látek uloží do transdermálního therapeutického systému (TTS) Vhodné transdermálni therapeutické systémy jsou takové, jaké se obvykle používají k perkutánní aplikaci účinných látek a jak byly popsány například v publikacích W. chien: “Tansdermal controlled systemic Medications“, Marcel Dekker, lne. New York and Basel, 1987 a Dr. Richard Baker: ” Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 a “Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents“, 1984-1986, Membráně Technology a Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415), 328-2228.Even more uniform application with a precisely adjusted dose of the active ingredient or the active ingredient mixture can be achieved when the active ingredient or mixture thereof is placed in a transdermal therapeutic system (TTS). Suitable transdermal therapeutic systems are those typically used for percutaneous delivery of active ingredients. substances and as described, for example, in W. chien: "Tansdermal controlled systemic Medications", Marcel Dekker, Inc. New York and Basel, 1987; Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 and" Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents ", 1984-1986, Membrane Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415), 328-2228.

Je tedy například možno použít takový transdermální therapeutický systém, který sestává ne/Thus, for example, a transdermal therapeutic system may be used which consists of

a) z propustné krycí vrstvy, z vyrstvy, lnoucí ke krycí vrstvě a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě ještě činid lo k usnadnění průniku kůží, tato vrstva je pro uvedené složky propustná a sama je přilnavá nebo je opatřena vrst vou lepidla, které rovněž může obsahovat látku, usnadňující průnik kůží a odstranitelné ochranné vrstvy, nebo(a) of a permeable cover layer, of a layer adhering to the cover layer and containing Gestodene and / or estrogen or estrogens and, optionally, a skin penetration agent, which layer is permeable to said components and is self-adhering or coated with an adhesive; which may also contain a skin penetration enhancer and a removable protective layer; or

b) z nepropustné krycí vrstvy, ze zásobní vrstvy, uložené na krycí vrstvě nebo v ní a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě činidlo, usnadňující průnik kůží, z polymerní vrstvy, propustné pro uvedené složky, z propustné vrstvy lepidla, vhodného pro použití na kůži a popřípadě obsahujícího činidlo, usnadňující průnik účinných složek kůží a odstranitelné ochranné vrstvy.(b) an impermeable cover layer, a storage layer disposed on or in the cover layer and containing a Gestodene or estrogen or estrogens and optionally a skin permeation agent, a polymer layer permeable to said components, a permeable adhesive layer suitable for for use on the skin and optionally comprising an agent to facilitate penetration of the active ingredients through the skin and a removable protective layer.

Transdermální therapeutický systém podle provedení a) představuje jednoduchý matricový systém. Je možno jej získat například následujícím způsobem:The transdermal therapeutic system of embodiment a) is a simple matrix system. It can be obtained, for example, as follows:

Roztok nebo suspenze s obsahem 1 až 25 % hmotnostních účinné látky nebo směsi účinných látek, 0 až 40 % hmotnostních činidla, usnadňujícího průnik kůži , 30 až 70% hmotnostních vhodného lepidla pro lékařské použití, zbytek do 100 % je tvořen těkavým rozpouštědlem. Směs se nanese na plochou nerozpustnou krycí vrstvu a po usušeni se opatří odstranitelnou ochrannou vrstvou.A solution or suspension containing 1 to 25% by weight of the active ingredient or active compound mixture, 0 to 40% by weight of the skin penetration enhancer, 30 to 70% by weight of a suitable adhesive for medical use, the remainder to 100% being a volatile solvent. The mixture is applied to a flat insoluble cover layer and, after drying, provided with a removable protective layer.

V případě, že se použije lékařsky vhodný pro středek pro tvorbu matrice, který po usušení dostatečně nelne ke kůži, je možno celý systém před naneseních ochranné odstranitelné vrstvy ještě opatřit vrstvou lepidla, vhodného pro použití na kůži.If a medically suitable matrix-forming agent is used which does not adhere sufficiently to the skin after drying, the entire system may be coated with a suitable skin adhesive prior to application of the protective removable layer.

Vhodnými rozpouštědly a ^prostředky, usnadňujícími průnik kůží jsou již svrchu uvedené látky::ppo toto použití. Jako lepidla, vhodného z lékařského hlediska je možno použít například polyakryláty, silikony, polyurethany jakož i přírodní a synthetické kaučuky. Jako další látky, vhodné pro tvorbu matrice je možno použít ještě étery celulózy, polyvinylové sloučeniny nebo silikáty.Suitable solvents and skin penetration enhancers are those already mentioned above. Suitable adhesives which are medically suitable are, for example, polyacrylates, silicones, polyurethanes as well as natural and synthetic rubbers. Cellulose ethers, polyvinyl compounds or silicates may also be used as matrix-forming materials.

Jako ochranná vrstÝa jsou vhodné všechny folie, které se běžně používají u transdermálních therapeutic kých systémů. Tyto folie mohou být popřípadě opatřeny vrstvou silikonu nebo fluorovaného polymeru.Suitable films are all films commonly used in transdermal therapeutic systems. These films may optionally be provided with a layer of silicone or fluorinated polymer.

Jako krycí vrstvu je možno použít folie o tlouštce 10 až 100 yum z polyethylenu nebo polyesteru, které mohou být pigmentované nebo metalizované. Nanesená vrstva účinných látek může mít tlouštku 20 až 500 yum. Uvolnování účinné látky má probíhat na ploše 5 až 100 cm ·10 to 100 µm of polyethylene or polyester, which may be pigmented or metallized, may be used as the cover layer. The applied active ingredient layer may have a thickness of 20 to 500 .mu.m. The release of the active substance should take place over an area of 5 to 100 cm ·

Transdermální therapeutický systém podle varianty b) je možno získat například následujícím způsobem:The transdermal therapeutic system according to variant b) can be obtained, for example, as follows:

Nepropustná folie se působením tepla nebo tahu vytvaruje tak, aby bylo vytvořeno vyhloubení s obsahem 0,1 až 3 ml. Toto vyhloubení se naplní roztokem nebo suspenzí s obsahem 1 až 50 % hmotnostních účinné látky nebo směsi účinných látek v prostředku, usnadňujícím průnik kůží. Tento roztok nebo suspenze může také být zahuštěn až 10 % materiálu pro tvorbu matrice.The impermeable sheet is shaped by heat or tension to form a recess containing 0.1 to 3 ml. This recess is filled with a solution or suspension containing 1 to 50% by weight of the active ingredient or active ingredient mixture in the skin penetration enhancing composition. This solution or suspension may also be thickened up to 10% of the matrix forming material.

Jako vrstva, oddělující tuto zásobní vrstvu od kůže se užije v tomto případě navařená nebo nalepená propustná pólyměrní vrstva, na niž se pak nanese propustná vrstva lepidla, vhodného pro použití na kůži a odstranitelná krycí vrstva.The layer separating the storage layer from the skin is in this case a welded or glued permeable polymer layer, on which a permeable layer of adhesive suitable for use on the skin and a removable cover layer are then applied.

v případě tohoto systému je možno použít svrchu uvedených činidel pro usnadněni průniku účinných látek kůží. Jako propustná polymerní vrstva se užije například 20 až 200 /um silná folie z esteru celulózy, éteru celulózy, silikonu nebo polyolefinových sloučenin. Změnami této polymerní vrstvy je možno měnit rychlost difuse účinné látky nebo směsi účinných látek v širokém rozmezí.in the system, the above agents may be used to facilitate penetration of the active ingredients through the skin. For example, a 20 to 200 µm thick film of cellulose ester, cellulose ether, silicone or polyolefin compounds is used as the permeable polymer layer. By varying this polymer layer, the diffusion rate of the active ingredient or active ingredient mixture can be varied within a wide range.

Jako lepidla a ochranné vrstvy je vhodně možno použít tytéž materiály, které byly popsány v případě transdermálního systému podle varianty a}..The adhesives and protective layers may suitably be those of the transdermal system of variant (a).

Je tedy možno jednoduchými změnami různých parametrů transdermálních therapeutických systémů získat systémy s různou rychlostí uvolňováni účinných látek nebo směsi účinných látek, které mohou být pro skladováni baleny například do hliníkových folií.Thus, by simply varying the various parameters of the transdermal therapeutic systems, it is possible to obtain systems with different release rates or mixtures of active substances which can be packaged for example in aluminum foils for storage.

Bylo již uvedeno, že prostředek podle vynálezu pro transdermální podání může být připraven také jako lotio, mast nebo sprej. Prostředky tohoto typu mají tu výhodu, že není požadována žádná okluse.It has already been mentioned that the transdermal composition of the invention may also be formulated as a lotion, ointment or spray. Compositions of this type have the advantage that no occlusion is required.

Gel s obsahem emulze pro transdermální aplikaci sestává například z účinné látky nebo směsi účinných látek, činidla, usnadňujícího průnik, emulgátorů (přičemž amphifilní prostředky pro usnadnění průniku mohou sloužit jako emulgátory) a popřípadě prostředku k vytvoření matrice. Typucké složení je 0,1 až 25 % hmornostních účinné látky nebo směsi účinných látek, 0 až 10 % hmotnostních emulgátoru, 0 až 5 % hmotnostních látky pro tvorbu matrice, Θ, až 50 % hmotnostních prostředku pro zasílení průniku a voda do 100 %,hmotnostních. Prostředek se emulguje obvyklým způsobem a v případě potřeby se přidávají antioxidainí činidla, konservační látky apod.An emulsion-containing gel for transdermal administration consists, for example, of an active ingredient or a mixture of active ingredients, a penetration enhancer, emulsifiers (wherein the amphiphilic penetration enhancers may serve as emulsifiers) and optionally a matrix forming agent. Typical composition is 0.1 to 25% by weight of active ingredient or active ingredient mixture, 0 to 10% by weight of emulsifier, 0 to 5% by weight of matrix-forming agent, Θ, up to 50% by weight of penetration enhancer and water up to 100%, % by weight. The composition is emulsified in a conventional manner and, if desired, antioxidant agents, preservatives and the like are added.

Jednofázové gely je možno získat například tak, že se účinná látka rozpustí nebo uvede do suspenze v rozpouštěelde jako vodě, nižších alkoholech nebo jejich směsích, popřípadě za přidání činidla zesilujícího průnik a zahuštění látkou pro tvorbu matrice.Single-phase gels can be obtained, for example, by dissolving or suspending the active ingredient in a solvent such as water, lower alcohols or mixtures thereof, optionally with the addition of a penetration enhancer and a thickening agent.

Typicky obsahují takové gely 0,01 až 25 % hmotnostních účinné látky nebo směsi účinných látek, 1 až 20 % hmotnostních látky pro tvorbu matrice, 0 až 40 % hmotnostních činidla zesilujícího průnik, směs se doplní na 100 % hmotnostních rozpouštědlem.Typically, such gels contain 0.01 to 25% by weight of the active ingredient or active ingredient mixture, 1 to 20% by weight of matrix former, 0 to 40% by weight of penetration enhancer, and make up to 100% by weight with a solvent.

Také tyto gely mohou popřípadě obsahovat antioxidační činidla, konservační látky apod.Also, these gels may optionally contain antioxidants, preservatives and the like.

Sprej má typicky následující složení:The spray typically has the following composition:

až 25 % hmotnostních účinné látky nebo směsi účinných látek, 0 až 20 % látky pro tvorbu matrice, až 60 % hmotnostních činidla pro zesílení průniku, směs se doplní rozpouštědlem a popřípadě hnacím prostředkem na 100 %. V případě, že se užije tlakového balení, může hnací prostředek édpadnout.up to 25% by weight of the active ingredient or active ingredient mixture, 0 to 20% by weight of the matrix-forming agent, up to 60% by weight of the penetration enhancer, the mixture is supplemented to 100% with solvent and optionally propellant. If a pressure pack is used, the propellant may fall off.

Prostředky podle vynálezu pro transdermální podání Gestodenu je možno použít k léčbě stejných onemocnění jako známé prostředky, například pro, perorální podání, které obsahují vysoce účinné gestageny. Z tohoto důvodu je možno prostředky podle vynálezu s případným obsahem estrogenů použít také k zábraně početí. Zvlášní výhody mají prostředky podle vynálezu při léčbě onemocnění, která vyžadují dlouhodobou léčbu poměrně vysokými dávkami účinné látky. V těchto případech je možno podstatně snížit častost aplikace a dosáhnout podstatně rovnoměrnější hladiny v krevní plasmě. Dále je výhodné také to, že není nutno očekávat gastrointestinální vedlejší účinky a při kombinačních prostředcích s obsahem estrogenů se obchází první průchod játry, takže je možno snížit dávku estrogenů.Compositions of the invention for transdermal administration of Gestodene may be used to treat the same diseases as known formulations, for example, for oral administration that contain highly potent progestagens. For this reason, the estrogen-containing compositions of the invention may also be used to prevent conception. The compositions of the invention have particular advantages in the treatment of diseases which require long-term treatment with relatively high doses of the active ingredient. In such cases, the frequency of administration can be substantially reduced and the blood plasma levels can be substantially more uniform. Furthermore, it is also advantageous that gastrointestinal side effects are not to be expected and that estrogen-containing combination formulations bypass the first passage through the liver so that the dose of estrogen can be reduced.

V případě prostředku podle vynálezu s obsahem jediné účinné látky, prostého estrogenů, je tato výhoda zvláště vyjádřená například v případě léčby endometriózy, nádorů, závislých na gestagenech, benigních onemocněních prsu nebo při léčbě premenstruálního syndromu.In the case of a single estrogen-free formulation according to the invention, this advantage is particularly pronounced for example in the treatment of endometriosis, gestagen-dependent tumors, benign breast diseases or in the treatment of premenstrual syndrome.

Transdermální podání estrogenů postupně nebo kontinuálně v kombinaci s Gestodenem nabízí zvláštní výhody například při léčbě klimakterických obtíží, při prevenci os teoporózy, při regulaci cyklu a při stabilizaci cyklu·Transdermal administration of estrogens gradually or continuously in combination with Gestodene offers particular advantages in the treatment of, for example, climacteric problems, the prevention of theoporosis axes, cycle regulation and cycle stabilization ·

Následující příklady provedení mají sloužit k bližšímu osvětlení vynalezu. V těchto příkladech bude použito následujících komerčních produktů:The following examples are intended to illustrate the invention in greater detail. The following commercial products will be used in these examples:

Polyesterová folie o tlouštce 0,074 mm (SkotchPak^R 1009)^3M).polypropylenová folie Celgard^R 2500 (Celanese), obalová folie SkotchPak^R 1022 a 1360 (3M), leβ pidlo 9871 (3M), polyakrylesterové lepidlo typu Sichello J 6610-21 (Henkel KG), silikonové lepidlo typu X-7-2960 (Doe Corning) a hydroxypropylcelulóza typu Klucel^R HXF (Hercules).Polyester film 0.074 mm (SkotchPak ^R 1009) (3M). Celgard ^R 2500 Polypropylene film (Celanese), SkotchPak ^R 1022 and 1360 packaging film (3M), 9871 adhesive tape (3M), Sichello J 6610-21 polyacrylester adhesive (Henkel KG), silicone adhesive type X-7-2960 (Doe Corning) and hydroxypropyl cellulose Klucel ^R HXF (Hercules).

Příklad 1Example 1

Do 62,4 g 50% roztoku silikonového lepidla v benzinu se za míchání postupně rozpustí nebo uvede do suspenzeTo 62.4 g of a 50% solution of a silicone adhesive in gasoline is gradually dissolved or suspended under stirring

0,8 g Gestodenu a0.8 g Gestodene a

8,0 g 1,2-propandiolu.8.0 g of 1,2-propanediol.

Vzhledem k tomu, že lepidla jsou zakalená, není možné s jistotou zjistit, zda jde o úplný roztok. Po odstranění plynů se roztok/suspenze pomocí příslušného zařízení nanese na polyesterovou folii ve formě vrstvy tak, že po odstranění těkavého rozpouštědla vznikne rovnoměrný film 40 g/m pevné látky. Nakonec se materiál potáhne polyesterovou obalovou folií s vrstvou fluorovaného polymeru na povrchu. Takto získaný laminátAse dělí pomocí lisovacího zařízení na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm a balí do hliníkové folie. Po odstranění obalové folie lne náplast na kůži.Since the adhesives are cloudy, it is not possible to determine with certainty whether this is a complete solution. After removal of the gases, the solution / suspension is applied to the polyester film in the form of a layer by means of an appropriate device such that a uniform film of 40 g / m @ 2 of solid is formed after removal of the volatile solvent. Finally, the material is coated with a polyester wrapping film with a fluorinated polymer layer on the surface. The laminate thus obtained is separated by means of a pressing device into individual patches with an area of 10 cm and packed in aluminum foil. After removing the packaging film, the patch adheres to the skin.

Toto složení prostředku zajišťuje rovnoměrné uvolňování účinné látky 0,08 mg/cm . Náplast byla dále zkoušena in vitro ve vodě po 30 hodin při 32°C na uvolňování.This formulation ensures a uniform release of the active ingredient of 0.08 mg / cm. The patch was further tested in vitro in water for 30 hours at 32 ° C for release.

Z typického průběhu uvolňování z matrice bylo možno po linearizaci vypočítat rychlost uvolňování pro gestoden velikosti 0,4 /Ug/cm /h.The release rate for gestodene of 0.4 / Ug / cm / h could be calculated from the typical matrix release course after linearization.

Příkl_ad 2Example _a d 2

Ve 170 g 50% roztoku polyakrylesterového le pidla ve směsi acetonu a benzinu se po sobě za míchání rozpustí nebo uvedou do suspenzeIn 170 g of a 50% solution of polyacrylic ester solvent in a mixture of acetone and petrol, they are dissolved or suspended in succession with stirring

5,0 g Gestodenu a 10,0 g isopropylmyristátu.5.0 g of Gestodene and 10.0 g of isopropyl myristate.

Po odstranění plynů se roztok/suspenze nanese pomocí příslušného zařízení na polyesterovou folii tak, že po odstra nění těkavého rozpouštědla vznikne rovnoměrný film s obsao hem 100 g/m pevné látky. Pak se na film uloží silikoniso váná, účinné látky prostá obalová folie. Takto získaný laminát se pomocí lisovacího zařízení dělí na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm? a balí do hliníkové folie. Po odstranění obalové folie lne náplast na kůži.After the gases have been removed, the solution / suspension is applied to the polyester foil by means of an appropriate device such that, after removal of the volatile solvent, a uniform film of 100 g / m @ 2 solids is formed. The siliconized active substance-free coating film is then applied to the film. The laminate thus obtained is divided into individual patches with a surface area of 10 cm by means of a pressing device. and wrapped in aluminum foil. After removing the packaging film, the patch adheres to the skin.

Obsah Gestodenu v prostředku je 0,5 mg/cm. Střední rychlost uvolňování gestodenu je 0,3 /Ug/cm^/h.The content of Gestodene in the composition is 0.5 mg / cm. The mean release rate of gestodene is 0.3 / µg / cm 2 / h.

Příklad 3Example 3

Ke 112 g 50% roztoku polyakrylesterového lepidla ve směsi acetonu a benzinu se po sobě za míchání rozpustí nebo uvedou do suspenzeTo 112 g of a 50% solution of polyacrylic ester adhesive in a mixture of acetone and gasoline are dissolved or suspended in succession with stirring

3,5 g e&radiolu3.5 g e & radiol

3,5 g Gestodenu a3.5 g Gestodene a

7,0 g 1,2-propandiolu s 10 % 1-dodekanolu.7.0 g of 1,2-propanediol with 10% 1-dodecanol.

Po odstranění plynů ze směsi se roztok/suspenze pomocí příslušného zařízení navrství na polyesterovou folii tak, že po odstranění těkavého rozpouštědla vznikne stejnoměrný pAfter the gases have been removed from the mixture, the solution / suspension is laminated onto the polyester foil by means of an appropriate device so that a uniform p

film s obsahem 70 g/m pevné látky. Pak se na tuto vrstvu uloží obalová folie, silikonizovaná a prostá účinné látky.a film containing 70 g / m 2 of solids. Thereafter, a silicone-coated and film-free coating film is deposited on this layer.

Takto získaný laminát se pomocí lisovacího zařízení rozdělí o na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm ₉ oačež se balí do hliníkové folie. Po odstranění obalové folie náplast lne ke kůži.The laminate thus obtained is separated by means of a pressing device into individual patches with a surface area of 10 cm @ ₉ and wrapped in aluminum foil. After removing the packaging film, the patch adheres to the skin.

Obsah estradiolů a gestodenu je stejný a je 0,35 mg/cm²·The estradiol and gestodene content is the same and is 0.35 mg / cm ² ·

Při prováděni pokusu in vitro ve vodě při teplotě 32°C bylo možno u této náplasti dosáhnout v průběhu 48 hodin vyšší rychlosti uvolňování 0,6 /Ug/cm /h pro estradiol než pro Gestoden, pro který byla uvedená hodnota 0,4/Ug/cm /hWhen conducted in vitro in water at 32 ° C, this patch achieved a release rate of 0.6 / µg / cm / h for estradiol over 48 hours than for Gestodene, which was 0.4 / µg. / cm / h

Příklad 4Example 4

Polyesterová folie s průměrem 7,4 mm se pomocí tahu a působení tepla zformuje tak, že se vytvoří vy19 hloubeni okrouhlého tvaru s plochou 10 cm . Toto vyhloubení se naplní 1 ml suspenze, sestávající zA 7.4 mm diameter polyester film is formed by pulling and applying heat to form a 10 cm round shaped excavation. This well is filled with 1 ml of a suspension consisting of

2,5 mg estradiolu a2.5 mg estradiol a

2,5 mg gestodenu v 1,2-propandiolu, který obsahuje 10 % kyseliny laurové.2.5 mg gestodene in 1,2-propanediol containing 10% lauric acid.

Na okraje se privaří folie z polypropylenu nebo z acetátbutyrátu celulózy. V závislosti na tlaku za jednotku času se teplota při sváření pohybuje v rozmezí 70 až 100° C.Foils made of polypropylene or cellulose acetate butyrate are welded to the edges. Depending on the pressure per unit time, the welding temperature is between 70 and 100 ° C.

Na propustnou polymerní vrstvu se pak nanese folie s obsahem lepidla. Náplast se opatří obalovou folií a balí do hli níkové folie.The adhesive-containing film is then applied to the permeable polymer layer. The patch is wrapped with foil and wrapped in aluminum foil.

Z této náplasti bylo dosaženo pro obě účinné látky rovnoměrné rychlosti uvolňování in vitro ve vodě při teplotě 32°C, a to 0,02 až 0,08 _/zUg/cm²/h.From this patch was achieved for both active ingredients even in vitro release rates in water at 32 ° C, and 0.02 to 0.08 _/ Zug / cm ² / h.

Příklad 5Example 5

V 76,78 g ethanolu (96%) nebo isopropanolu se následně rozpustíIt is then dissolved in 76.78 g of ethanol (96%) or isopropanol

0,2 g estradiolu,0,2 g estradiol,

0,02 g Gestodenu,0,02 g Gestodene,

10,0 g 1,2-propandiolu a 10,0 g isopropylmyristátu.10.0 g of 1,2-propanediol and 10.0 g of isopropyl myristate.

Pak se k roztoku přidají 3 g hydroxypropylcelulózy a odstraní se vzduch· Po 2 hodinách bobtnání se gel plní do hliníkových tub s trojí ochrannou vrstvou laku uvnitř.3 g of hydroxypropylcellulose are then added to the solution and the air is removed. After 2 hours of swelling, the gel is filled into aluminum tubes with a triple protective lacquer layer inside.

Je možno prokázat homogenní rozdělení účinné látky v celém obsahu gelu s hodnotami 95 až 105 % hodnoty pro sol.A homogeneous distribution of the active ingredient throughout the gel content of 95 to 105% of the sol value can be demonstrated.

Příklad 6Example 6

20,0 g gestodenu se rozpustí v 1 000 g iso propylmyristátu, roztok se sterilizuje filtrací a pak se za aseptických podmínek plní do lékovek s obsahem 5 ml.Dissolve 20.0 g of gestodene in 1000 g of iso propyl myristate, filter sterilize and then fill into a 5 ml vial under aseptic conditions.

ADVOX Π3 04 ns<ADVOX Π3 04 ns <

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKY χPATENT REQUIREMENTS χ 1. Prostředek pro transdermáíni aplikaci, s^v vyznačující se tím, že obsahuje Gestoden popřípadě v kombinaci s alespoň jedním estrogenem. , , vi1. A composition for transdermáíni target application characterized ⁱⁿ that it comprises gestodene, optionally in combination with at least one estrogen. ,, vi 2.Prostředek pro transdermál^í^aplfkaci podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako estrogen obsahuje estradiol, estriol, 17a-ethinylestradiol nebo estery uvedených sloučenin·2. A composition according to claim 1, wherein the estrogen is estradiol, estriol, 17a-ethinylestradiol or esters of said compounds. 3. Prostředek pro transdermální aplikaci podle bodu 1 a 2, vyznačující se tlm, že jde o transdermální therapeutický systém (TTS).3. A composition for transdermal administration according to claim 1 or claim 2, wherein the composition is a transdermal therapeutic system (TTS). 4, Prostředek pro transdermální aplikaci podle bodu 3, vyznačující se tím, že transdermální therapeutický systém sestává4. The transdermal delivery device of claim 3 wherein the transdermal therapeutic system comprises: a) z nepropustné krycí vrstvy, z vrstvy, lnoucí ke krycí vrstvě a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě činidlo k usnadněni průniku kůží, tato vrstva je pro uvedené složky propustná a sama je přilnavá nebo je opatřena vrstvou lepidla, které rovněž může obsahovat látku, usnadňující průnik kůži a z odstranitelné ochranné vrstvy, nebo(a) an impermeable covering layer, a layer adhering to the covering layer and containing Gestodene, optionally estrogen or estrogens, and optionally a skin penetration agent, which layer is permeable to said components and is itself adhesive or provided with an adhesive layer which may also contain a skin - penetrating substance and a release liner; or b) z nepropustné krycí vrstvy, ze zásobní vrstvy, uložené na krycí vrstvě nebo v ní a obsahující Gestoden, popřípadě estrogen nebo estrogeny a popřípadě činidlo, usnadňující průnik kůží, z polymerní vrstvy, propustné pro uvedené složky, z propustné vrstvy, lepidla, vhodného pro použití na kůži a popřípadě obsahujícího činidlo, usnadňující průnik účinných složek kůží a z odstranitelné ochranné vrstvy.(b) an impermeable cover layer, a storage layer deposited on or in the cover layer and comprising a Gestodene or estrogen or estrogens and optionally a skin permeation agent, a polymeric layer permeable to said components, a permeable layer, an adhesive suitable for use on the skin and optionally comprising an agent to facilitate penetration of the active ingredients through the skin and from the removable protective layer. 5. Použití Gestodenu popřípadě v kombinaci s jednímxnebo větším počtem estrogenů k výrobě prostředku pro transdermální aplikaci účinných látek nebo/směsí účinných látek.Use of Gestodene, optionally in combination with one or more estrogens, for the manufacture of a composition for the transdermal application of the active substances or / mixtures of active substances. 6. Použití Gestodenu v kombinaci s jedním nebo větším počtem estrogenů k^ýrobě prostředku podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako ebtrogeny použijí estradiol, * estriol, 17<x-ethinýlestradiol nebo estery těchto sloučenin.6. Use of Gestodene in combination with one or more estrogens for the preparation of a composition according to claim 1, wherein the estrogens used are estradiol, estriol, 17-ethinyl estradiol or esters thereof. . 7. Použití Gestodenu popřípadě v kbmbinaci s jedním nebo větším počtem estrogenů k výrobě prostředku. Use of Gestodene, optionally in combination with one or more estrogens, for the manufacture of a composition