PL162400B1 - Method for manufacturing a trans-skin therapeutical system - Google Patents

Abstract

A composition for transdermal administration is characterised in that it contains gestodene where appropriate in combination with one or two oestrogen(s).

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, zawierającego gestoden i ewentualnie estrogen lub estrogeny.The present invention relates to a method for the preparation of a transdermal therapeutic system containing gestodene and possibly estrogen or estrogens.

Gestoden, czyli 13-etylo-17p-hydroksy-l 8,19-dwunor-17a-pregnadien-l, 15-on-3, tzn. związek o wzorze przedstawionym na rysunku, jest znaną substancją farmakologicznie czynną o nadzwyczaj silnym działaniu gestagenowym, którą w połączeniu ze związkami estrogenowo czynnymi stosuje się do wytwarzania aplikowanych doustnie środków o działaniu antykoncepcyjnym /np. środek o nazwie handlowej Femovan/.Gestodene, i.e. 13-ethyl-17β-hydroxy-1 8,19-dinor-17a-pregnadien-1, 15-on-3, i.e. the compound of the formula shown in the figure, is a known pharmacologically active substance with an extremely strong gestagenic effect, which in combination with estrogen-active compounds is used to produce orally administered contraceptives / e.g. agent with the trade name Femovan /.

Stwierdzono obecnie, że gestoden ewentualnie w połączeniu z estrogenem lub estrogenami można bardzo łatwo stosować do wytwarzania środka do poprzezskórnego aplikowania substancji czynnej lub mieszaniny substancji czynnych.It has now been found that the gestodene, optionally in combination with estrogen or estrogens, can very easily be used for the preparation of a means for the transdermal administration of an active ingredient or a mixture of active ingredients.

Poprzezskómie aplikowane leki mają, jak wiadomo, tę zaletę, że umożliwiają one w ciągu długotrwałego okresu równomierniejsze uwalnianie substancji czynnej, niż to z reguły jest możliwe w przypadku innych, np. doustnie, aplikowanych środków. Właściwości te można z pożytkiem wykorzystać w szeregu schorzeń wewnątrzwydzielniczych. Dla trudno rozpuszczalnych w wodzie hormonów steroidowych, takich jak np. gestageny, jest jednak z reguły bardzo problematyczne stworzenie układów poprzezskómych, które zapewniałyby wystarczającą dla terapii penetrację substancji czynnej przez skórę.As is known, administered drugs have the advantage that they allow the active ingredient to be released more evenly over a prolonged period than is usually possible with other, e.g. orally administered, agents. These properties can be usefully used in a wide variety of endocrine disorders. However, for steroid hormones which are sparingly soluble in water, such as, for example, gestagens, it is generally very problematic to create transdermal systems which would ensure sufficient penetration of the active substance through the skin for therapy.

Sposób wytwarzania układów terapeutycznych, polegający na nakładaniu warstw, w tym również warstw zawierających gestageny i estrogeny, jest znany z opisów patentowych EP nr nr 279 977 i 285 563.A method for the production of therapeutic systems involving the application of layers, including layers containing gestagens and estrogens, is known from EP Patent Nos. 279,977 and 285,563.

Stwierdzono, obecnie że za pomocą środka wytworzonego sposobem według wynalazku możliwe jest uzyskanie terapeutycznie wystarczającej, bardzo równomiernej szybkości penetracji hormonów steroidowych przez skórę, co natomiast w przypadku znanych poprzezskómie aplikowanych środków zawierających hormony steroidowe jest możliwe tylko warunkowo /europejskie opisy nr 137 278; i nr 275 716/.It has now been found that, with the aid of the present invention, it is possible to obtain a therapeutically sufficient, very uniform penetration rate of steroid hormones through the skin, which, on the other hand, is only conditionally possible with percutaneously known percutaneous steroid hormone-containing agents (EPN 137 278); and No. 275,716 /.

I tak wytworzony sposobem według wynalazku poprzezskómy układ terapeutyczny /skrót TTS=transdermales therapeutisches System/, jest szczególnie odpowiedni do poprzezskórnego aplikowania tej substancji czynnej, co potwierdzają badania własne, przeprowadzone przez V. Trauber’a i C. Gunther’a. Otrzymany rezultat dowodzi, że wytworzony sposobem według wynalazku układ TTS o powierzchni 10 cm² /mający średnicę około 3,5 cm/ uwalnia około 25% niezbędnej dawki dziennej gestodenu.Thus, the transdermal therapeutic system produced by the method according to the invention (abbreviation TTS = transdermales therapeutisches System) is particularly suitable for the transdermal administration of this active ingredient, which is confirmed by the own research carried out by V. Trauber and C. Gunther. The obtained result proves that the 10 cm ² TTS system prepared according to the invention (having a diameter of about 3.5 cm) releases about 25% of the required daily dose of Gestodene.

W przeciwieństwie do tego jednakowy układ TTS, zawierający Levonogestrel, uwalnia tylko 6% niezbędnej dawki dziennej; układy TTS zawierające Cyproteron, Dihydrospirovenon i Progesteron wykazały pomijalnie niskie przezskórne przepływy gestagenu.In contrast, the same TTS system containing Levonogestrel releases only 6% of the daily necessary dose; TTS systems containing Cyproterone, Dihydrospirovenon and Progesterone showed negligibly low transcutaneous gestagen flows.

162 400162 400

Te niezwykle korzystne właściwości penetracyjne gestodenu są dla fachowców zupełnie nieoczekiwane. Tak wysoki, w porównaniu z omówionymi substancjami, przepływ gestodenu przez skórę z jednostki powierzchni układu TTS świadczy dobitnie o tym, że zastosowanie gestodenu w układzie TTS nie mogło być oczywiste.These extremely advantageous penetration properties of Gestodene are completely unexpected to those skilled in the art. Such a high flow of gestodene through the skin from the surface unit of the TTS system, as compared to the discussed substances, clearly proves that the use of gestodene in the TTS system could not be obvious.

Estrogenami odpowiednimi dla środka wytwarzanego sposobem według wynalazku są np. estradiol, estriol, etynyloestradiol i ich estry /europejski opis nr 163 596/, takie jak dwupropionian estradiolu, dwukapronian estradiolu i dwukaprynian estradiolu.Estrogens suitable for the preparation according to the invention are, for example, estradiol, estriol, ethinylestradiol and their esters (European specification No. 163,596), such as estradiol dipropionate, estradiol diproate and estradiol dicaprate.

Złożone preparaty, wytworzone sposobem według wynalazku, zawierają obok gestodenu korzystnie 1-3, zwłaszcza 1 lub 2 estrogeny.The combined preparations according to the invention preferably contain 1 to 3, in particular 1 or 2, estrogens in addition to gestodene.

W celu wytwarzania preparatów farmaceutycznych można substancję czynną lub mieszaninę substancji czynnych rozpuszczać lub przeprowadzać w stan zawiesiny w odpowiednich lotnych rozpuszczalnikach i/lub środkach wzmagających penetrację. Otrzymane roztwory lub zawiesiny można zadawać znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak substancje tworzące matrycę i bakteriobójcze, a ewentualnie po wyjałowieniu pakować w znane zasobniki dozujące.For the preparation of pharmaceutical preparations, the active ingredient or mixture of active ingredients can be dissolved or suspended in suitable volatile solvents and / or penetration enhancers. The obtained solutions or suspensions can be added with known auxiliary substances, such as matrix-forming and bactericidal substances, and optionally, after sterilization, packaged in known dispensing containers.

Odpowiednimi lotnymi rozpuszczalnikami są dla przykładu niższe alkohole, ketony lub niższe estry kwasu karboksysowego, takie jak etanol, izopropanol, aceton lub octan etylowy, polarne etery, takie jak tetrahydrofuran, niższe węglowodory, takie jak cykloheksan lub benzyna lub też chlorowcowęglowodory, takie jak dwuchlorometan, trój chlorometan, trójchlorotrójfluoroetan i trójchlorofluorometan. Również mieszaniny tych rozpuszczalników mogą być stosowane.Suitable volatile solvents are, for example, lower alcohols, ketones or lower carboxy acid esters such as ethanol, isopropanol, acetone or ethyl acetate, polar ethers such as tetrahydrofuran, lower hydrocarbons such as cyclohexane or gasoline or else halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, trichlorotrifluoroethane and trichlorofluoromethane. Also mixtures of these solvents can be used.

Odpowiednimi środkami wzmagającymi penetrację są np. alkohole, takie jak propanodiol-1,2 lub alkohol benzylowy, nasycone i nienasycone alkohole tłuszczowe o 8-18 atomach węgla, takie jak alkohol laurylowy lub cetylowy, węglowodory, takie jak kwas stearynowy lub kwas oleinowy, estry kwasu tłuszczowego o ogólnym wzorze CH3-/CH2/1-COOH, w którym n oznacza liczbę 8-18, a R oznacza rodnik alkilowy o co najmniej 6 atomach węgła, albo dwuestry kwasu dwukarboksylowego o ogólnym wzorze ROCO/CtWmCOOR’, w którym m oznacza liczbę 4-8, a każdy z symboli R’ oznacza rodnik alkilowy o co najwyżej 6 atomach węgla.Suitable penetration enhancers are, for example, alcohols such as 1,2-propanediol or benzyl alcohol, saturated and unsaturated fatty alcohols with 8-18 carbon atoms such as lauryl or cetyl alcohol, hydrocarbons such as stearic acid or oleic acid, esters a fatty acid of the general formula CH3- / CH2 / 1-COOH, where n is 8-18 and R is an alkyl radical of at least 6 carbon atoms, or dicarboxylic acid diesters of the general formula ROCO / CtWmCOOR ', in which m represents the number 4-8, and each R 'represents an alkyl radical of at most 6 carbon atoms.

Estrami kwasów tłuszczowych, nadającymi się do środków wytwarzanych sposobem według wynalazku, są np. estry kwasu laurynowego, mirystynowego, stearynowego i palmitynowego, takie jak estry metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, Π-rz.-butylowe i izobutylowe tych kwasów. Szczególnie korzystnymi estrami są estry kwasu mirystynowego, takie jak jego ester metylowy i zwłaszcza jego ester izopropylowy. Odpowiednimi dwuestrami kwasu dwukarboksylowego są dla przykładu adypinian dwuizopropylowy, adypinian dwuizobutylowy i sebacynian dwuizopropylowy. Również mieszaniny tych środków wzmagających penetrację nadają się do wytwarzania środków sposobem według wynalazku.Suitable fatty acid esters for the compositions according to the invention are, for example, esters of lauric, myristic, stearic and palmitic acid, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, α-butyl and isobutyl esters of these acids. Particularly preferred esters are esters of myristic acid, such as its methyl ester and especially its isopropyl ester. Suitable dicarboxylic acid dieesters are, for example, diisopropyl adipate, diisobutyl adipate and diisopropyl sebacate. Mixtures of these penetration enhancers are also suitable for the preparation of the compositions according to the invention.

Stężenie, w jakim substancję czynną lub mieszaninę substancji czynnej optymalnie rozpuszcza się lub przeprowadza się w stan zawiesiny w rozpuszczalniku, wynosi dla gestodenu zwykle 0,01-25% wagowych. W przypadku estrogenów stężenie to jest naturalnie zależne od rodzaju stosowanej substancji czynnej i od zamierzonej dawki pojedynczej. Dla wybranych środków wytwarzanych sposobem według wynalazku należy stężenie to w poszczególnych przypadkach określić za pomocą zrozumiałych dla fachowca prób wstępnych, takich jak np. oznaczanie osiągalnego stężenia substancji czynnej w osoczu krwi. Na ogół wystarczającymi będą tu także stężenia substancji czynnej równe 0,01-25% wagowych estrogenu. Stosunek wagowy gestodenu do estrogenu lub do estrogenów w preparatach złożonych jest równy od 5:1 do 1:10.The concentration at which the active ingredient or active ingredient mixture is optimally dissolved or suspended in the solvent is usually from 0.01 to 25% by weight for Gestodene. In the case of oestrogens, this concentration naturally depends on the type of active ingredient used and the single dose to be used. For the selected compositions according to the invention, this concentration must be determined in individual cases by means of preliminary tests which are understandable to the person skilled in the art, such as, for example, the determination of the achievable concentration of the active ingredient in the blood plasma. In general, active ingredient concentrations of 0.01 to 25% by weight of estrogen will also suffice. The weight ratio of Gestodene to estrogen or to estrogens in combination preparations is 5: 1 to 1:10.

Oznaczanie wielkości szybkości resorpcji przezskómej środka wytworzonego sposobem według wynalazku może następować np. za pomocą radioaktywnie znaczonych hormonów steroidowych.The determination of the percutaneous absorption rate of the agent according to the invention can be carried out, for example, by means of radioactively labeled steroid hormones.

Świeżo przygotowaną, od podskórnego tłuszczu uwolnioną skórę brzucha bezwłosej myszy rozpina się w komórce dyfuzyjnej Franz’a, która jako ciecz wychwytującą zawiera izotoniczny roztwór glikolu polietylenowego /0 masie cząsteczkowej 400/ lub roztwór buforu fosforanowego o pH=7. Następnie wprowadza się 2 μΐ roztworu testowego na tę skórę i poFreshly prepared, freed from subcutaneous fat, abdominal skin of hairless mice is spread in a Franz diffusion cell, which contains an isotonic polyethylene glycol solution (0 molecular weight 400) or a phosphate buffer solution at pH = 7 as the trapping liquid. Then 2 μΐ of the test solution is applied to this skin and po

162 400 upływie 24,28 i 72 godzin za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego określa się zawartość hormonów steroidowych, które przeszły do cieczy wychwytującej.After 24, 28 and 72 hours, the content of steroid hormones passed into the scenting liquid is determined by a liquid scintillation counter.

Zbadano 2% wagowo roztwór gestodenu w mirystynianie izopropylowym /próba A/ i w parafinie /próba B/. Wyniki tych prób zestawiono w niżej podanej tabeli 1.A 2% by weight solution of Gestodene in isopropyl myristate (trial A) and paraffin (trial B) was tested. The results of these tests are summarized in Table 1 below.

T a b e 1a,1T a b e 1a, 1

Przezskómy przepływ w ng gestodenu na 1cm powierzchni skóry i na 1 godzinęTranscutaneous flow in ng of Gestodene per 1 cm of skin surface and for 1 hour

Przedział czasowy The time interval Próba A Przepływ przezskómy Attempt A Transcutaneous flow PróbaB Przepływ przezskómy Attempt B. Transcutaneous flow 00 - 24 godzin 00 - 24 hours 546 546 755 755 24 - 48 godzin 24 - 48 hours 48 - 72 godzin 48 - 72 hours 379 379 245 245 287 287 100 100

Można nadto dowieść, że gestoden w nieradioaktywnie znaczonej postaci, rozpuszczony w propanoidolu-1,2 /próba C/ lub w mirystynianie izopropylowym /próba D/, wykazuje w przypadku kobiet w okresie pokłimakterycznym wystarczającą resorpcję przezskómą.It can also be proved that Gestodene in a non-radioactively labeled form, dissolved in 1,2-propanoidol (trial C / or in isopropyl myristate (trial D), shows sufficient transdermal resorption in women in the post-mimic period.

Przetestowano 0,4 mg gestodenu, rozpuszczonego każdorazowo w 200 μΐ odpowiedniego środka nadającego postać lekowi, który na okres 48 godzin aplikuje się na powierzchnię 10 cm² skóry. Wyniki tych prób zestawiono w niżej podanej tabeli 2.0.4 mg of Gestodene, each dissolved in 200 μΐ of an appropriate drug forming agent, was tested and applied to 10 cm ^{2 of} skin for 48 hours. The results of these tests are summarized in Table 2 below.

Tabe 1a 2Tabe 1a 2

Przezskómy przepływ w ng gestodenu na 1 cm powierzchni skóry i na 1 godzinęTranscutaneous flow in ng of Gestodene per 1 cm of the skin area and for 1 hour

Stan ustalony Poziom osocza pg/ml Steady state Plasma level pg / ml Przepływ przezskómy ngcm^godzmę przy 24 - 48 godzinach Transcutaneous flow ngcm ^ hour at 24 - 48 hours Próba C Attempt C. 250 250 43 43 Próba D Attempt D 337 337 57 57

Jeszcze równomiemiejsze aplikowanie z nastawionym dozowaniem substancji czynnej lub mieszaniny substancji czynnych można osiągnąć wtedy, gdy tę substancję czynną lub tę mieszaninę umieści się w poprzezskómym układzie terapeutycznym /TTS/. Odpowiednimi poprzezskórnymi układami terapeutycznymi są takie układy, które zwykle stosuje się do poprzezskómej aplikacji substancji czynnych [Yie W. Chien: Transdermal Controlled Systemie Medications, Marcel Dekker, Inc., Nowy Jork i Bazylea, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 i Analysis of Recent Transdermal Delivary Patents, 1984-1986 and Enhancers Membranę Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 /415/ 328-2228],An even smoother application with a set dosing of the active ingredient or mixture of active ingredients can be achieved if the active ingredient or the mixture is placed in a transdermal therapeutic system (TTS). Suitable transdermal therapeutic systems are those systems that are conventionally used for the transdermal application of active ingredients [Yie W. Chien: Transdermal Controlled System Medications, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 and Analysis of Recent Transdermal Delivary Patents, 1984-1986 and Enhancers Membranę Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025/415 / 328-2228],

Sposób wytwarzania poprzezskómego układu terapeutycznego, stanowiącego prosty układ matrycowy, polega na pokrywaniu nieprzepuszczalnej warstwy grzbietowej warstwą lekową, zawierającą gestageny, ewentualnie estrogen lub estrogeny i ewentualnie środek wzmagający penetrację, rozproszone w kleju tworzywowym, ewentualnie również zawierającym środek wzmagający penetrację, i następnie nałożeniu zdzieralnej warstwy ochronnej.The method of producing a transdermal therapeutic system, constituting a simple matrix system, consists in coating the impermeable dorsal layer with a drug layer containing gestagens, possibly estrogen or estrogens and optionally a penetration enhancer, dispersed in a plastic adhesive, optionally also containing a penetration enhancer, and then applying a peelable layer. protective.

Sposób ten polega według wynalazku na tym, że jako warstwę lekową stosuje się warstwę zawierającą roztwór lub zawiesinę 1-25% wagowych gestodenu i ewentualnie estrogenów, 0-40% wagowych środka wzmagającego penetrację i 30-70% wagowych kleju dopuszczalnego medycznie, uzupełnione do 100% wagowych odpowiednim rozpuszczalnikiem lotnym. Jeśli stosuje się rozpowszechnioną w medycynie, substancję tworzącą matrycę, która po wyschnięciu układu nie przylepia się lub niewystarczająco przylepia się do skóry, to układ ten można przedAccording to the invention, the method consists in the fact that a layer containing a solution or suspension of 1-25% by weight of Gestodene and possibly estrogens, 0-40% by weight of penetration enhancer and 30-70% by weight of medically acceptable adhesive, supplemented by 100% by weight, is used as the drug layer. % by weight of a suitable volatile solvent. If a matrix-forming substance, common in medicine, which does not stick or does not stick to the skin sufficiently after drying, the matrix can be used before

162 400 nałożeniem warstwy zdzieralnej jeszcze dodatkowo okryć lub otoczyć naskómym klejem przylepcowym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami i środkami wzmagającymi penetrację są dla przykładu już wyżej wspomniane ciecze. Jako kleje dopuszcalne medycznie nadają się np. poliakrylany, silikony, poliueretany, oraz naturalne lub syntetyczne kauczuki. Jako dalsze substancje tworzące natrycę wchodzą w rachubę etery celulozy, związki poliwinylowe lub krzemiany. Jako warstwy ochronne nadają się wszelkie folie, które zwykle stosuje się w przypadku poprze skórnych układów terapeutycznych. Takie folie są np. silikonowane lub powlekane polimerami fluorowymi. Jako warstwę grzbietową można w przypadku tego układu stosować folie o grubości 10-100 μηι z polietylenu lub poliestru, pigmentowane lub metalizowane. Na nich naniesiona warstwa lekowa posiada grubość korzystnie 20-500 μτη. Uwalnianie su^bstancjⁱ cz^ynn^yc^h następuje korzystnie na powterz^ni SIO⁰ cm².¹ tak ^dro^gą ^łatw^yc^h zmhn różnych parametrów można wytwarzać poprzezskóme układy terapeutyczne o różnej szybkości uwalniania substancji czynnej lub mieszaniny substancji czynnych, które to układy dla celów przechowywania można opakowywać w folię aluminiową.After applying the peel-off layer, additionally cover or surround with skin-based pressure sensitive adhesive. Suitable solvents and penetration enhancers are, for example, the liquids already mentioned above. Suitable medically acceptable adhesives are, for example, polyacrylates, silicones, polyurethanes, and natural or synthetic rubbers. Possible other spray-forming substances are cellulose ethers, polyvinyl compounds or silicates. Suitable protective layers are all films that are customary for transdermal therapeutic systems. Such films are e.g. siliconized or coated with fluoropolymers. Pigmented or metallized polyethylene or polyester films with a thickness of 10-100 μηι can be used as the back layer for this system. The drug layer applied thereon has a thickness of preferably 20-500 μτη. The release su ^b stancja ^and part nn ^{y s} c ^h followed preferably powterz ^ SIO than ⁰ cm ^{2. 1} as ^d ro ^g and ^L ATW ^y c ^h zmhn different parameters can be prepared poprzezskóme therapeutic systems with different release rate of the active ingredient or mixture of active substances which are systems for storage can wrap in aluminum foil.

Środki do poprze zskómego aplikowania, wytworzone sposobem według wynalazku, można stosować do leczenia takich samych schorzeń, z jakim stosowano poprzednio znane, np. doustnie aplikowane środki, zawierające silnie czynne gestageny. Nadto wytworzone sposobem według wynalazku, ewentualnie estrogen zawierające środki mogą znaleźć zastosowanie również do zapobiegania ciąży. Specjalne zalety wykazują środki, wytworzone sposobem według wynalazku, w przypadku leczenia schorzeń, wymagających długotrwałego traktowania dość wysokimi dawkami substancji czynnych. Można tu częstotliwość aplikowania znacznie zmniejszyć i osiągnąć znacznie równomierniejszy poziom w osoczu krwi. Nadto korzystnym jest to, że nie należy oczekiwać ubocznych działań żołądkowo-jelitowych i w przypadku zawierających estrogen preparatów złożonych omija się przejście do wątroby. Istnieje również możliwość zmniejszenia dawki estrogenu.The preparations for skin administration according to the invention can be used for the treatment of the same conditions as previously known, e.g. orally administered preparations containing highly active gestagens. Moreover, the agents according to the invention, or estrogen containing agents, can also be used for the prevention of pregnancy. The agents according to the invention exhibit special advantages in the treatment of diseases which require long-term treatment with rather high doses of active ingredients. The frequency of application can be significantly reduced here and a much more uniform blood plasma level can be achieved. It is furthermore advantageous that gastrointestinal side effects are not to be expected and the passage to the liver is avoided in the case of estrogen-containing combined preparations. It is also possible to reduce the dose of estrogen.

Zalety te pozwalają na uznanie bezestrogenowych monoterapeutyków, wytworzonych sposobem według wynalazku, za szczególnie odpowiednie dla leczenia np. gruczolistości, zależnych od gestodenu guzów łagodnych schorzeń piersi lub syndromu przedmiesiączkowego.These advantages make it possible to consider the non-estrogenic monotherapeutic agents according to the invention as particularly suitable for the treatment of e.g. endometriosis, Gestodene-dependent tumors, benign breast diseases or premenstrual syndrome.

Poprzezskóme stosowanie estrogenów w kombinacji z gestodenem posiadają specjalne zalety, np. w leczeniu dolegliwości klimakterycznych, w zapobieganiu osteoporozie, w regulowaniu cyklu i w stabilizacji cyklu.The transcutaneous use of estrogens in combination with gestodene has special advantages, e.g. in the treatment of climacteric ailments, in the prevention of osteoporosis, in regulating the cycle and in stabilizing the cycle.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku. Stosuje się następujące produkty handlowe: folię poliestrową o grubości 0,074 mm /o nazwie SkotchPak 1009/ producenta 3M; folię polipropylenową /o nazwie Celgard 2500/ producenta Celanese; folię liniową o nazwie SkotchPak 1022 i 1360 producenta 3M; klej o nazwie Transferkleber 9871 producenta 3M; klej poliakrylanowy typu Sichello J 6610-21 producenta Henkel KG; klej silikonowy typu K-7-2960 producenta Dow Corning i hydroksypropylocelulozę typu Klucel HXF producenta Hercules.The examples below illustrate the process according to the invention in more detail. The following commercial products are used: polyester film with a thickness of 0.074 mm / called SkotchPak 1009 / manufactured by 3M; polypropylene film / named Celgard 2500 / by Celanese; a linear foil called SkotchPak 1022 and 1360 from the 3M manufacturer; glue named Transferkleber 9871 by 3M; Sichello J 6610-21 polyacrylate adhesive from Henkel KG; silicone adhesive K-7-2960 type Dow Corning and hydroxypropyl cellulose type Klucel HXF manufacturer Hercules.

Przykład I. W 62,4 g 50% roztworu kleju silikonowego w benzynie mieszając kolejno rozpuszcza się lub przeprowadza w stan zawiesiny 0,8 g gestodenu i 8,0 g propanodiolu-1,2 /nie można pewnie stwierdzić, czy zachodzi całkowite rozpuszczenie, gdyż kleje są mętne/. Po odgazowaniu szarży roztwór/zawiesinę nanosi się folię poliestrową za pomocą powlekającego urządzenia w taki sposób, żeb^ po odpędzeniu lotnego rozpuszczalnika powstała równomierna powłoka o gramaturze 40 g/m² substancji stałej. Następnie skleja się z liniową folią poliestrową powleczoną polimerem fluorowym. Tak otrzymany laminat dzieli się za pomocą urządzenia wykrojnikowe^go na poje^dyncze pUstry o powterzchni ¹⁰ cm^{2 i} o^pakowuje ^fo^lią atamimową. ^Po oderwaniu folii liniowej plaster przyczepia się do skóry.Example I. In 62.4 g of a 50% solution of silicone glue in gasoline, 0.8 g of Gestodene and 8.0 g of 1,2-propanediol are dissolved or suspended in a state of suspension, while stirring successively. because adhesives are cloudy /. After the batch has been degassed, the solution / suspension is applied to the polyester film by means of a coating apparatus such that a uniform coating of 40 g / m ² solids is formed after the volatile solvent has been stripped off. Then it is glued to a linear polyester film coated with a fluorine polymer. The thus obtained laminate is divided by means of a blanking ^g of ^errors on the cap ncze pUstry powterzchni about ¹⁰ cm ^{2 and} for ^p akowuje ^{F Lia} atamimową. ^P isolation foil liner patch sticks to the skin.

Zawartość gestodenu w środku o równomiernym rozdziale substancji czynnej wynosi 0,08 mg/cm². Plaster ten nadto charakteryzuje się zdolnością uwalniania in-vitro w wodzie w ciągu 30 godzin w temperaturze 32°C. Z typowego przebiegu uwalniania matrycy oblicza się po linearyzacji szybkość uwalniania gestodenu równą 0,4 g/cm2/h.The content of gestodene in the agent with uniform active substance distribution is 0.08 mg / cm ² . Moreover, the patch has an in-vitro release capacity in water within 30 hours at 32 ° C. From the typical matrix release pattern, a Gestodene release rate of 0.4 g / cm2 / h is calculated after linearization.

162 400162 400

Przykład Π. W 170 g 50% roztworu kleju poliakrylanowego w układzie aceton/benzyna mieszając kolejno rozpuszcza się lub przeprowadza się w stan zawiesiny 5,0 g gestodenu i 10,0 g mirystanianu izopropylowego. Po odgazowaniu szarży roztwór/zawiesinę nanosi się na folię poliestrową za pomocą powlekającego urządzenia w taki sposób, żeby po odpędzeniu lotnego rozpuszczalnika powstała równomierna powłoka o gramaturze 100 g/m² substancji stałej. Następnie skleja się z silikonowaną folią liniową, nie zawierającą substancji czynnej. Tak otrzymany laminat dzieli się za pomocą urządzenia wykrojnikowego na pojedyncze plastry o powierzchni 10 cm2 i opakowuje folią aluminiową. Po oderwaniu folii liniowej plaster przyczepia się do skóry.Example Π. 5.0 g of Gestodene and 10.0 g of isopropyl myristate are dissolved or suspended in 170 g of a 50% solution of polyacrylate adhesive in the acetone / gasoline system, while stirring successively. After degassing the batch of solution / suspension applied to the polyester film by a coating device in such a way that, when stripping a volatile solvent form a homogenous coating having a basis weight of 100 g / m ² solids. Then it is glued to a siliconized linear film, free of active substance. The laminate obtained in this way is divided with a punching device into individual slices with an area of 10 cm2 and wrapped with aluminum foil. After the liner foil has been peeled off, the plaster sticks to the skin.

Zawartość ^gestodenu w śro^dku w^ynosi ^0,5 mg/cm². Śretoia sz^ybkość uwaMania gesto^denu o^dpowⁱa^da ^0,3 ^g/cm^2/h. ^G estodenu content in Wed ^d to ^y bears ^0.5 mg / cm ^2. Śretoia s ^ybk spear uwaMania densely ^d ene head ^{dp and d} and ^0, 3 ^g / cm ^{2 /} h.

Przykład IH. W 112 g 50% roztworu kleju poliakrylanowego w układzie aceton/benzyna mieszając kolejno rozpuszcza się lub przeprowadza się w stan zawiesiny 3,5 g estradiolu, 3,5 g gestodenu i 7,0 g propanodiolu-1,2 o zawartości 10% dodekanolu-1. Po odgazowaniu szarży roztwór/zawiesinę nanosi się na folię poliestrową za pomocą powlekającego urządzenia w taki sposób, żeby po odpędzeniu lotnego rozpuszczalnika powstała równomierna powłoka o gramaturze 70 g/m2 substancji stałej. Następnie skleja się z silikonowaną folią Eniową, nie zawierającą substancji czynnej. Tak otrzymany laminat dzieli się za pomocą urządzenia wykrojnikowego na pojedyncze plastry o powierzchni 10 cm2 i opakowuje folią aluminiową. Po oderwaniu folii liniowej plaster przyczepia się do skóry.Example IH. In 112 g of a 50% solution of polyacrylate glue in the acetone / gasoline system, 3.5 g of estradiol, 3.5 g of Gestodene and 7.0 g of 1,2-propanediol with 10% dodecanol are dissolved or suspended while mixing. 1. After the batch has been degassed, the solution / suspension is applied to the polyester film by means of a coating device in such a way that a uniform coating of 70 g / m2 solids is formed after stripping off the volatile solvent. Then it sticks to the siliconized Eniowa foil, which does not contain the active substance. The laminate obtained in this way is divided with a punching device into individual slices with an area of 10 cm2 and wrapped with aluminum foil. After the liner foil has been peeled off, the plaster sticks to the skin.

^Zawarto^ść estratóotó i ^gestodenu wynosⁱ równomiernie ^po ^0,35 mg/cm². ^In awarto ^Sc and estratóotó ^g estodenu away ^and evenly ^p of ^0.35 mg / cm ^2.

Z tego plastra w ciągu 48 godzin w próbie in vitro w wodzie w temperaturze 32°C osiąga się w obliczu 0,6 μg/cm2/h dla estradiolu wyższą szybkość uwalniania niż dla gestodenu, dla którego ta warto^ść w^ynosi ^0,4 Ug/cm^2/h.For the patch for 48 hours in an in vitro test in water at 32 ° C is achieved in the face of 0.6 micrograms / cm2 / h of estradiol for a higher release rate than for gestodene, for which the value ^{of y} carries ^0.4 Ug / cm ^{2 / h} .

OHOH

Zakład Wydawnictw OPRP. Nakład 90 egz.Department of OPRP Publishing. Circulation of 90 copies

Cena 10 000 złPrice: PLN 10,000

Claims (1)

Zastrzeżenie patentowePatent claim Sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, polegający na pokrywaniu nieprzepuszczalnej warstwy grzbietowej warstwą lekową, zawierającą gestageny ewentualnie estrogen lub estrogeny i ewentualnie środek wzmagający penetrację, rozproszone w kleju tworzywowym, ewentualnie również zawierający środek wzmagający penetrację, i następnie nałożeniu zdzieralnej warstwy ochronnej, znamienny tym, że jako warstwę lekową stosuje się warstwę zawierającą roztwór lub zawiesinę 1-25% wagowych gestodenu i ewentualnie estrogenów, 0-40% wagowych środka wzmagającego penetrację i 30-70% wagowych kleju dopuszczalnego medycznie, uzupełnione do 100% wagowych odpowiednim rozpuszczalnikiem lotnym.A method of producing a transdermal therapeutic system, which consists in coating the impermeable dorsal layer with a drug layer containing gestagens, possibly estrogen or estrogens, and optionally a penetration enhancer, dispersed in a plastic adhesive, possibly also containing a penetration enhancer, and then applying a peelable protective layer, characterized in that the drug layer is a layer containing a solution or suspension of 1-25% by weight of Gestodene and optionally estrogens, 0-40% by weight of a penetration enhancer and 30-70% by weight of a medically acceptable adhesive, supplemented to 100% by weight with a suitable volatile solvent.