SK278438B6

SK278438B6 - The composition for transdermal application with gestodene content

Info

Publication number: SK278438B6
Application number: SK608989A
Authority: SK
Inventors: Clemens Guenther; Ulrich Taeuber; Karin Schmidt-Gollwitzer; Jutta Riedl; Johannes W Tack
Original assignee: Clemens Guenther; Ulrich Taeuber; Karin Schmidt-Gollwitzer; Jutta Riedl; Tack Johannes W.
Priority date: 1989-03-29
Filing date: 1989-10-27
Publication date: 1997-05-07
Also published as: PL282033A1; PL162410B1; DE3910578A1; PL287526A1; CZ277870B6; RU2044541C1; SK608989A3; PL162400B1; CZ608989A3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka prostriedku na transdermálnu aplikáciu s obsahom gestodénu, prípadne v kombinácii s jedným alebo väčším počtom estrogénov.

Doterajší stav techniky

Gestodén je 13-etyl-17p-hydroxv-18,19-dinor-17a-pregna-4,15-dién-3-ón a je možné ho vyjadriť vzorcom

Ide o známu látku s farmakologickým účinkom, hlavne so silne vyjadreným gestagénnym účinkom, ktorá sa používa v kombinácii s estrogénnymi látkami na výrobu antikoncepčných prostriedkov na perorálne podanie (Femovan*).

V súčasnosti bolo zistené, že je možné gestodén v kombinácii s jedným alebo väčším počtom estrogénov veľmi dobre použiť na výrobu prostriedku na transdermálnu aplikáciu účinnej látky alebo zmesi účinných látok.

Je známe, že transdermálne podávané prostriedky majú všeobecne tú výhodu, že umožňujú rovnomerné uvoľňovanie účinnej látky v dlhšom časovom období, rovnomernejšie, než aké je možné spravidla dosiahnuť pri použití iných prostriedkov, napríklad na perorálne podanie. Tieto vlastnosti je možné využiť najmä v celom rade ochorení žliaz s vnútornou sekréciou. V prípade steroidných hormónov, ktoré sú vo vode neľahko rozpustné, ako je to napríklad v prípade gestagénov, je však zvyčajne veľmi ťažké pripraviť transdermálne systémy, ktoré by zaisťovali dostatočný prienik kožou na dosiahnutie požadovaného liečebného výsledku.

Podstata vynálezu

Teraz bolo preukázané, že pri použití prostriedku podľa vynálezu je celkom neočakávane možné dosiahnuť rovnomernú a dostatočnú rýchlosť prieniku steroidných hormónov cez kožu, čo bolo v prípade doteraz známych prostriedkov na transdermálne podanie steroidných hormónov možné len obmedzene, ako je zrejmé z európskych patentových spisov č. 137 278 a 275 716.

Vhodne cstrogény na použitie v prostriedku podľa vynálezu sú napríklad estradiol alebo estriol, etinylestradión a jeho estery (európsky patentový spis č. 163 596) ako estradioldipropionát, estradioldihexanoát a estradioldidekanoát. Kombinačný prostriedok podľa vynálezu obsahuje okrem gestodénu ešte 1 až 3, hlavne však 1 alebo 2 estrogény.

Pri výrobe farmaceutických prostriedkov je možné účinnú látku alebo zmes účinných látok rozpustiť alebo uviesť do suspenzie vo vhodnom prchavom rozpúšťadle a/alebo v prostriedku, ktorý uľahčuje prienik. Získaný roztok alebo suspenziu je potom možné miešať s bežnými pomocnými látkami, ako sú látky tvoriace matricu, baktericídne látky a prípadne sterilizovať. Je však tiež možné tieto roztoky alebo suspenzie s pridaním emulgátorov a vody ďalej spracovávať na lotiony alebo masti. Je tiež možné - prípadne s pridaním hnacieho plynu - vyrobiť spreje, ktoré je potom možné plniť do bežných zásobníkov na uvoľňovanie jednotlivých dávok.

Vhodné prchavé rozpúšťadlá na toto použitie sú napríklad alkoholy, ketóny alebo nižšie estery karboxylových kyselín ako etanol, izopropanol, acetón alebo etylacetát, poláme étery, ako tetrahydrofurán, nižšie uhľovodíky ako cyklohexán alebo benzín alebo tiež halogénované uhľovodíky ako dichlórmetán, trichlórmetán, trichlótrifluóretán a trichlórfluórmetán. Je zrejmé, že je možné použiť tiež zmesi týchto rozpúšťadiel.

Vhodným prostriedkom na uľahčenie prieniku kožou je napríklad alkohol ako 1,2-propándiol alebo benzylalkohol, nasýtené a nenasýtené alifatické alkoholy s 8 až 18 atómami uhlíka ako laurylalkohol alebo cetylalkohol, uhľovodíky ako minerálne oleje, nasýtené a nenasýtené alifatické kyseliny s 8 až 18 atómami uhlíka, ako kyselina olejová alebo stearová, estery alifatických kyselín všeobecného vzorca

CH₃—(CH₂)_n—COOR, kde n znamená čislo 8 až 18 a

R znamená alkylový zvyšok s najviac 6 atómami uhlíka, alebo diestery dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca

R’OCO(CH,)_mCOOR’, kde m znamená číslo 4 až 8 a

R’ znamená alkylový zvyšok s najviac 6 atómami uhlíka.

Estery alifatických kyselín, ktoré sú vhodné na použitie v prostriedku podľa vynálezu, sú napríklad estery kyseliny laurovej, myristovej, stearovej a palmitovej, napríklad metylester, etylester, propylester, izopropylester, butylester, sek. butylester, izobutylester týchto kyselín. Obzvlášť výhodné estery sú estery kyseliny myristovej, ako metylester a najmä izopropylester. Vhodné estery dikarboxylových kyselín sú napríklad diizopropyladipát, diizobutyladipát a diizopropylsebakát. Je úplne samozrejmé, že je možné rovnako dobre použiť tiež zmesi uvedených zlúčenín.

Koncentrácia, pri ktorej sa účinná látka alebo zmes účinných látok optimálne rozpúšťa alebo uvádza do suspenzie v rozpúšťadle, je pre gestodén 0,01 až 25 % hmotn. V prípade estrogénov je táto koncentrácia závislá od povahy použitej zlúčeniny a od požadovanej veľkosti jednotlivej dávky, takže je nevyhnutné ju určiť z prípadu na prípad pomocou predbežných pokusov, ktoré môže vykonať každý odborník, ako je napríklad stanovenie dosiahnuteľnej koncentrácie účinnej látky v krvnej plazme pri použití zvolených koncentrácií jednotlivých účinných látok. Všeobecne sa tiež v prípade estrogénov používajú koncentrácie 0,01 až 25 % hmotn. Hmotn. pomer gestodénu k estrogénu alebo estrogénom sa pohybuje v rozmedzí 5:1 až 1:10.

Stanovenie rýchlosti vstrebávania kožou pri použití

SK 278438 Β6 prostriedku podľa vynálezu je možné vykonať napríklad s použitím rádioaktívne značených steroidných hormónov.

Čerstvo pripravená koža brucha bezsrstnatných myší, zbavená podkožného tuku, sa napne do Franzovej bunky na sledovanie difúzie, ktorá obsahuje ako kvapalinu izotonický polyetylénglykol s molekulovou hmotn. 400 alebo fosfátový pufer s pH 7. Potom sa pridajú 2 pl skúmaného roztoku na kožu a výsledok sa meria po 24, 48 a 72 hodinách pomocou kvapalinovej scintilácie, čím sa stanoví obsah steroidného hormónu v kvapaline.

Bol skúmaný roztok s obsahom 2 % hmotn. gestodénu v izopropylmyristáte (pokus A) a parafíne (pokus B).

Výsledky získané týmito pokusmi sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1 Perkutánny transport v pg gestodénu na cm²plochy za hodinu

Časový interval	Pokus A	Pokus B
00 - 24 hod.	546	755
24 - 48 hod.	379	245
48 - 72 hod.	287	100

Ďalej je možné preukázať, že gestodén v rádioaktívne neznačenej forme, v roztoku v 1,2-propándiole (pokus C) alebo v izopropylmyristáte (pokus D) sa u žien po mcnopauzc dostatočne vstrebáva kožou.

Bolo použitých 0,4 mg gestodénu v roztoku vždy v 200 pl zodpovedajúceho prostredia, toto množstvo bolo aplikované v priebehu 48 hodín na 10 cm² plochy kože.

Takto získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 2.

Tabuľka 2 Perkutánny transport v pg gestodénu na cm²plochy za hodinu

Pokus	Hodnota v plazme po celé obdobie	Perkutánny transport pg/enr/hod. v čase 24 až 48 hodín
C	250	43
D	337	57

Ešte rovnomernejšiu aplikáciu s presne nastavenou dávkou účinnej látky alebo zmesi účinných látok je možné dosiahnuť v prípade, že sa účinná látka alebo zmes týchto látok uloží do transdermálneho terapeutického systému (TTS). Vhodné transdermálne terapeutické systémy sú také, aké sa bežne používajú na perkutánnu aplikáciu účinných látok a ako boli opísané napríklad v publikáciách W. Chien: Transdermal Controlled Systematic Medications, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987 a Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 a Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984 - 1986, Membráne Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415), 328 - 2228.

Je teda napríklad možné použiť taký transdermálny terapeutický systém, ktorý pozostáva a) z nepriepustnej krycej vrstvy , z vrstvy lipnúcej ku krycej vrstve a obsahujúcej gestodén, prípadne estrogén alebo estrogény a prípadne ešte činidlo na uľahčenie prieniku kožou, táto vrstva uvedené zložky prepúšťa a sama je priľnavá alebo je vybavená vrstvou lepidla, ktoré rovnako môže obsahovať látku, uľahčujúcu prienik kožou, a z odstrániteľnej ochrannej vrstvy, alebo

b) z nepriepustnej krycej vrstvy, zo zásobnej vrstvy, uloženej na krycej vrstve alebo v nej a obsahujúcej gestodén, prípadne estrogén alebo estrogény a pripadne činidlo, uľahčujúce prienik kožou, z polymémej vrstvy, prepúšťajúcej uvedené zložky, z priepustnej vrstvy lepidla, vhodného na použitie na kožu a prípadne obsahujúceho činidlo, uľahčujúce prienik účinných zložiek kožou, a z odstrániteľnej ochrannej vrstvy.

Transdermálny terapeutický systém podľa vyhotovenia a) predstavuje jednoduchý matricový systém. Je možné ho získať napríklad nasledujúcim spôsobom:

Roztok alebo suspenzia s obsahom 1 až 25 % hmotn. účinnej látky alebo zmesi účinných látok, 0 až 40 % hmotn. činidla, uľahčujúceho prienik kožou, 30 až 70 % hmotn. vhodného lepidla na lekárske použitie, zvyšok do 100 % je tvorený prchavým rozpúšťadlom. Zmes sa nanesie na plochú nerozpustnú kryciu vrstvu a po usušení sa vybaví odstrániteľnou ochrannou vrstvou.

V prípade, že sa použije lekársky vhodný prostriedok na tvorbu matrice, ktorý po usušení dostatočne nelipne ku koži, je možné celý systém pred nanesením ochrannej odstrániteľnej vrstvy ešte vybaviť vrstvou lepidla, vhodného na použitie na kožu.

Vhodnými rozpúšťadlami a prostriedkami, uľahčujúcimi prienik kožou, sú už uvedené látky na toto použitie. Ako lepidlo, vhodne z lekárskeho hľadiska, je možné použiť napríklad polyakryláty, silikóny, polyuretány, ako i prírodné a syntetické kaučuky. Ako ďalšie látky, vhodné na tvorbu matrice, je možné použiť ešte ctcry celulózy, polyvinylovč zlúčeniny alebo silikáty.

Ako ochranná vrstva sú vhodné všetky fólie, ktoré sa bežne používajú pri transdermálnych terapeutických systémoch. Tieto fólie môžu byť prípadne vybavené vrstvou silikónu fluórovaného polyméru.

Ako kryciu vrstvu je možné použiť fólie s hrúbkou 10 až 100 pm z polyetylénu alebo polyesteru, ktoré môžu byť pigmentované alebo metalizované. Nanesená vrstva účinných látok môže mať hrúbku 20 až 500 pm. Uvoľňovanie účinnej látky má prebiehať na ploche 5 až 100 cm².

Transdermálny terapeutický systém podľa variantu b) je možné získa napríklad nasledujúcim spôsobom:

Nepriepustná fólia s pôsobením tepla alebo ťahu vytvaruje tak, aby bolo vytvorené vyhĺbenie s obsahom 0,1 až 3 ml. Toto vyhĺbenie sa naplní roztokom alebo suspenziou s obsahom 1 až 50 % hmotn. účinnej látky alebo zmesi účinných látok v prostriedku, uľahčujúcim prienik kožou. Tento roztok alebo suspenzia môžu byť tiež zahustené až 10 % materiálu na tvorbu matrice.

Ako vrstva, oddeľujúca túto zásobnú vrstvu od kože, sa použije v tomto prípade navarená alebo nalepená priepustná polyméma vrstva, na ktorú sa potom nanesie priepustná vrstva lepidla, vhodného na použitie na kožu a odstrániteľná krycia vrstva.

I v prípade tohto systému je možné použiť uvedené činidlá na uľahčenie prieniku účinných látok kožou. Ako priepustná polyméma vrstva sa použije napríklad 20 až 200 pm hrubá fólia z esteru celulózy, éteru celulózy, silikónu alebo polyolefínových zlúčenín. Zmenami tejto polymémej vrstvy je možné meniť rýchlosť

SK 278438 Β6 difúzie účinnej látky alebo zmesi účinných látok v širokom rozmedzí.

Ako lepidlá a ochranné vrstvy je vhodné použiť tie isté materiály, ktoré boli opísané v prípade transdermálneho systému podľa variantu a). 5

Je teda možné jednoduchými zmenami rôznych parametrov transdermálnych terapeutických systémov získať systémy s rôznou rýchlosťou uvoľňovania účinných látok alebo zmesi účinných látok, ktoré môžu byť na skladovaniu balené napríklad do hliníkových fólií. 10

Bolo už uvedené, že prostriedok podľa vynálezu na transdermálne podanie môže byť pripravený tiež ako lotion, masť alebo sprej. Prostriedky tohto typu majú tú výhodu, že nie je požadovaná žiadna oklúzia.

Gél s obsahom emulz.ie na transdermálnu aplikáciu 15 pozostáva napríklad z účinnej látky alebo zmesi účinných látok, činidla, uľahčujúceho prienik, emulgátorov (pričom ampifilné prostriedky na uľahčenie prieniku môžu slúžiť ako emulgátory) a prípadne prostriedku na vytvorenie matrice. Typické zloženie je 0,1 až 25 % hmotn. 20 účinnej látky alebo zmesi účinných látok, 0 až 10 % hmotn. emulgátora, 0 až 5 % hmotn. látky na tvorbu matrice, 0 až 50 % hmotn. prostriedku na zosilnenie prieniku a voda do 100 % hmotn. Prostriedok sa emulguje bežným spôsobom a v prípade potreby sa pridávajú 25 antioxidačné činidlá, konzervačné látky a pod.

Jednofázové gély je možné získať napríklad tak, že sa účinná látka rozpustí alebo uvedie do suspenzie v rozpúšťadle ako vode, nižších alkoholoch alebo ich zmesiach, prípadne s pridaním činidla zosilňujúceho prienik 30 a zahustenie látkou na tvorbu matrice.

Typicky obsahujú takéto gély 0,01 až 25 % hmotn. účinnej látky alebo zmesi účinných látok, 1 až 20 % hmotn. látky na tvorbu matrice, 0 až 40 % hmotn. činidla zosilňujúceho prienik, zmes sa doplní na 100 % hmotn. 35 rozpúšťadlom.

Tiež tieto gély môžu prípadne obsahovať antioxidačné činidlá, konzervačné látky a pod.

Sprej má typicky nasledujúce zloženie:

až 25 % hmotn. účinnej látky alebo zmesi účinných 40 látok, 0 až 20 % hmotn. látky na tvorbu matrice, 0 až 60 % hmotn. činidla na zosilnenie prieniku, zmes sa doplní rozpúšťadlom, a prípadne hnacím prostriedkom na 100 % hmotn. V prípade, že sa použije tlakové balenie, môže sa hnací prostriedok vynechať. 45

Prostriedky podľa vynálezu na transdermálne podanie gestodénu je možné použiť na liečenie rovnakých ochoreni ako známe prostriedky, napríklad na perorálne podania, ktoré obsahujú vysokoúčinné gestagény. Z tohto dôvodu je možné prostriedky podľa vynálezu s pri- 50 pádnym obsahom estrogénov použiť tiež na zabránenie počatia. Zvláštne výhody majú prostriedky podľa vynálezu pri liečení ochorení, ktoré vyžadujú dlhodobú liečbu pomerne vysokými dávkami účinnej látky. V týchto prípadoch je možné podstatne znížiť častosť aplikácie a 55 dosiahnuť podstatne rovnomernejšie hladiny v krvnej plazme. Ďalej je výhodné tiež to, že nie je nevyhnutné očakávať gastrointestinálne vedľajšie účinky a pri kombinačných prostriedkoch s obsahom estrogénov sa obchádza prvý priechod pečeňou, takže je možné znížiť dávku 60 estrogénu.

V prípade prostriedku podľa vynálezu s obsahom jedinej účinnej látky, zbaveného estrogénov, je táto výhoda obzvlášť vyjadrená napríklad v prípade liečenia endometriózy, nádorov, závislých od gestagénov, beníg- 65 nych ochorení prsníka alebo pri liečení premenštruačného syndrómu.

Transdermálne podanie estrogénov postupne alebo kontinuálne v kombinácii s gestodénom ponúka zvláštne výhody napríklad pri liečení klimakterických ťažkostí, pri prevencii osteoporózy, pri regulácii cyklu a pri stabilizácii cyklu.

Nasledujúce príklady uskutočnenia majú slúžiť na bližšie osvetlenie vynálezu. V týchto príkladoch budú použité nasledujúce komerčné produkty:

Polyesterová fólia s hrúbkou 0,074 mm (SkotchPak^R 1009) (3M), polypropylénová fólia Celgard⁵ 2500 (Celanese), obalová fólia SkotchPak^R 1022 a 1360 (3M), lepidlo 9871 (3M), polyakrylesterové lepidlo typu Sichello” J 6610-21 (Henkel KG), silikónové lepidlo typu X-7-2960 (Doe Corning) a hydroxypropylcelulóza typu Klucel^R HXF (Hercules).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do 62,4 g 50 % roztoku silikónového lepidla v benzíne sa počas miešania postupne rozpustí alebo uvedie do suspenzie

0,8 g gestodénu a

8,0 g 1,2-propándiolu.

Vzhľadom na to, že lepidlá sú zakalené, nie je možné s istotou zistiť, či ide o úplný roztok. Po odstránení plynov sa roztok/suspenzia pomocou príslušného zariadenia nanesie na polyesterovú fóliu vo forme vrstvy tak, že po odstránení prchavého rozpúšťadla vznikne rovnomerný film 40 g/m² pevnej látky. Nakoniec sa materiál potiahne polyesterovou obalovou fóliou s vrstvou fluórovaného polyméru na povrchu. Takto získaný laminát sa delí pomocou lisovacieho zariadenia na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm² a balí sa do hliníkovej fólie. Po odstránení obalovej fólie prilipne náplasť na kožu.

Toto zloženie prostriedku zaisťuje rovnomerné uvoľňovanie účinnej látky 0,08 mg/cnr. Náplasť bola ďalej skúšaná in vitro vo vode počas 30 hodín pri 32 °C na uvoľňovanie. Z typického priebehu uvoľňovania z matrice bolo možné po linearizácii vypočítať rýchlosť uvoľňovania gestodénu 0,4 pg/cm²/hod.

Príklad 2

V 170 g 50 % roztoku polyakrylesterového lepidla v zmesi acetónu a benzínu sa po sebe počas miešania rozpustia alebo uvedú do suspenzie

5,0 g gestodénu a

10,0 g izopropylmyristátu.

Po odstránení plynov sa roztok/suspenzia nanesie pomocou príslušného zariadenia na polyesterovú fóliu tak, že po odstránení prchavého rozpúšťadla vznikne rovnomerný film s obsahom 100 g/m² pevnej látky. Potom sa na film uloží silikonizovaná, účinnej látky zbavená obalová fólia. Takto získaný laminát sa pomocou lisovacieho zariadenia delí na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm² a balí sa do hliníkovej fólie. Po odstránení obalovej fólie prilipne náplasť na kožu.

Obsah gestodénu v prostriedku je 0,5 mg/cm². Stredná rýchlosť uvoľňovania gestodénu je 0.3 pg/enr/hod.

Príklad 3

K 112 g 50 % roztoku polyakrylesterového lepidla v zmesi acetónu a benzínu sa po sebe počas miešania rozpustia alebo uvedú do suspenzie

3,5 g estradiolu

3.5 g gestodénu a

7,0 g 1,2-propándiolu s 10 % 1-dodekanolu.

Po odstránení plynov zo zmesi sa roztok/suspenzia pomocou príslušného zariadenia navrství na polyesterovú fóliu tak, že po odstránení prchavého rozpúšťadla vznikne rovnomerný film s obsahom 70 g/m² pevnej látky. Potom sa na túto vrstvu uloží obalová fólia, silikonizovaná a zbavená účinnej látky. Takto získaný laminát sa pomocou lisovacieho zariadenia rozdelí na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm² a balí sa do hliníkovej fólie. Po odstránení obalovej fólie náplasť prilipne ku koži.

Obsah estradiolu a gestodénu je rovnaký a je 0,35 mg/cm².

Pri vykonávaní pokusu in vitro vo vode pri teplote 32 °C bolo možné, aby táto náplasť dosiahla v priebehu 48 hodín vyššiu rýchlosť uvoľňovania 0,6 pg/cm²/hod. estradiolu ako gestodénu, ktorého rýchlosť uvoľňovania dosiahla hodnotu 0,4 pg/cm²/hod.

Príklad 4

Polycsterová fólia s priemerom 7,4 mm sa pomocou ťahu a pôsobenia tepla sformuje tak, že sa vytvorí vyhĺbenie okrúhleho tvaru s plochou 10 cm². Toto vyhĺbenie sa naplní 1 ml suspenzie pozostávajúcej z

2.5 mg estradiolu a

2,5 mg gestodénu v 1,2-propándiole, ktorý obsahuje 10 % kyseliny laurovej. Na okraje sa privarí fólia z polypropylénu alebo zacetátbutyrátu celulózy. V závislosti od tlaku za jednotku času sa teplota pri zváraní pohybuje v rozmedzí 70 až 100 °C. Na priepustnú polymérnu vrstvu sa potom nanesie fólia s obsahom lepidla. Náplasť sa vybaví obalovou fóliou a balí sa do hliníkovej fólie.

Z tejto náplasti bola dosiahnutá rovnomerná rýchlosť uvoľňovania obidvoch účinných látok in vitro vo vode pri teplote 32 °C, a to 0,02 až 0,08 pg/cm²/hod.

Príklad 5

V 76,78 g etanolu (96 %) alebo izopropanole sa následne rozpustí

0,2 g estradiolu,

0,02 g gestodénu,

10,0 g 1,2-propándiolu a

10,0 g izopropylmyristátu.

Potom sa k roztoku pridajú 3 g hydroxypropylcelulózy a odstráni sa vzduch. Po 2 hodinách napučiavania sa gél plní do hliníkových túb s trojitou ochrannou vrstvou laku vo vnútri.

Je možné preukázať homogénne rozdelenie účinnej látky v celom obsahu gélu s hodnotami 95 až 105 % hodnoty pre soľ.

Príklad 6

20,0 g gestodénu sa rozpustí v 1000 g izopropylmyristátu, roztok sa sterilizuje filtráciou a potom sa za aseptických podmienok plní do liekoviek s obsahom 5 ml.

Claims

1. Prostriedok na transdermálnu aplikáciu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje gestodén, prípadne v kombinácii s aspoň jedným estrogénom.

2. Prostriedok na transdermálnu aplikáciu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako estrogén obsahuje estradiol, estriol, 17a-etinylestradiol alebo estery uvedených zlúčenín.

3. Prostriedok na transdermálnu aplikáciu podľa nárokov la 2, vyznačujúci sa tým, že ide o transdermálny terapeutický systém (TTS).

4. Prostriedok na transdermálnu aplikáciu podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že transdermálny terapeutický systém pozostáva

a) z nepriepustnej krycej vrstvy, z vrstvy lipnúcej ku krycej vrstve a obsahujúcej gestodén, prípadne estrogén alebo estrogény a prípadne činidlo na uľahčenie prieniku kožou, táto vrstva uvedené zložky prepúšťa a sama je priľnavá alebo je vybavená vrstvou lepidla, ktoré rovnako môže obsahovať látku, uľahčujúcu prienik kožou, a z odstrániteľnej ochrannej vrstvy, alebo

b) z nepriepustnej krycej vrstvy, zo zásobnej vrstvy, uloženej na krycej vrstve alebo v nej a obsahujúcej gestodén, prípadne estrogén alebo estrogény a prípadne činidlo, uľahčujúce prienik kožou, z polymémej vrstvy, prepúšťajúcej uvedené zložky, z priepustnej vrstvy lepidla, vhodného na použitie na kožu a prípadne obsahujúceho činidlo, uľahčujúce prienik účinných zložiek kožou, a z odstrániteľnej ochrannej vrstvy.