PL116532B1 - Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest isposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasu 2-metoksy-4- -ammo-5-altólosulfonylobenzoesowego o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, ety¬ lowa, propylowa lub allilowa, zas R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, ich 2-tlenków, czwartorzedowych soli aminowych, soli addycyjnych z kwasami dopuszczajacymi do stoso¬ wania w farmacji oraz ich prawo- i lewosikretnych izomerów, wykazujacych dzialanie psychotropowe.Zwiazki te maja budowe podobna do zwiazków opisanych w opisie patentowymi PRL nr 54435, ale róznia sie od mich przede wszystkim tym, ze maja grupe aminowa w pozycji 4 pierscienia fenylowego, a ponadto wykazuja znacznie wyzsza aktywnosc, zwlaszcza w odniesieniu do dzialania przeciwwy- miotnego i przeciwwrzodowego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub jego reaktywnej pochodnej ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lub z jego reaktywna po¬ chodna.Jako reaktywna pochodna zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2 stosuje sie pochodna taka jak halogenek kwa¬ sowy, ester alkilowy, ester aktywny taki jak na przyklad ester metoksymetylowy lub cyjanometylo- wy, ester aromatyczny lub N-hydroksyimidowy, bez- io wodnik symetryczny lub bezwodnik mieszany uzys¬ kany, na przyklad, przy uzyciu estru kwasu weglo¬ wego lub estru kwasu chloroweomrówkowego, azy¬ dek, hydrazyd, azolid; pochodne kwasu izotiocyja- ndanowego, trójchloroacetofenoniu lub trójfenylofos- finy. Jako reaktywna pochodna aminy o wzorze 3 mozna stosowac pochodna, taka jak, pochodna uzys¬ kana w wyniku reakcji aminy z chlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu, chlorofosforynem dwualkilu, dwuarylu lub o-fenylenu, dwuchlorofosforynem al- kilu lub arylu lub pochodna typu izotiocyjanianu, podstawionego mocmika lub sulfamidu, przy czym zakres wynalazku nie ogranicza sie do wymienio¬ nych powyzej pochodnych kwasu i aminy.Mozna równiez przeprowadzac reakcje pomiedzy wolnym kwasem i wolna amina w obecnosci czyn¬ nika kondensujacego, takiego jak czterochlorek krzemu, trójchlorofenylosilan, bezwodnik kwasu fos¬ forowego, karbodwuimid lub albóksyacetylen.Reakcje syntezy amidu przeprowadza sie ewen¬ tualnie w obecnosci rozpuszczalnika. Jako rozpusz¬ czalnika stosuje sie substancje obojetne w warunkach przeprowadzania syntezy amidu, takie jak alkohole, poliole, ketony, benzen, toluen, dioksan, chloroform lub dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego. Jako rozpuszczalnik mozna równiez stosowac nadmiar aminy uzywanej jako substrat. W czasie syntezy amidu, mieszanine reakcyjna korzystnie ogrzewa sie na przyklad, do temperatury wrzenia wymienionych rozpuszczalników. 116 532116 532 Zwiazki uzyskane sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie poddac reakcji z farmaceutycz¬ nie dopuszczalnym kwasem organicznym lub nieor¬ ganicznym, takim jak solny, bromowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy, szczawiowy, octowy, winowy, cy¬ trynowy lub metanosulfonowy w celu przeprowadze¬ nia ich w sole addycyjne.Ponadto zwiazki uzyskane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna ewentualnie poddac reakcji z halo¬ genkiem lub siarczanem alkilu w celu przeprowadze¬ nia ich w czwartorzedowe sole amoniowe. Zwiazki te mozna równiez utleniac przy uzyciu znanych spo¬ sobów na przyklad za pomoca nadtlenku wodoru lub dwutlenku manganu w celu przeksztalcenia ich w odpowiednie N-tlenki.Jak podano powyzej, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie interesujacym dzialaniem farmakologicznym, a mianowicie dziala¬ niem psychotropowym oraz niska toksycznoscia. Po¬ nizej przedstawiono wyniki przeprowadzonych badan farmakologicznych zwiazków o wzorze 1, a takze dla porównania podano niektóre wlasnosci zwiazków znanych z opisu patentowego PRL nr 54435, nie- podstawionych w pozycji 4 grupa aminowa.W ponizszych tablicach oznaczenia literowe doty¬ cza nastepujacych zwiazków: A. N-(l-etylo-2-ptroilidylometylo)amid kwasu 2-me- toksy-4-ammo-5-etylosulfonylobenzoesowego, a. N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)amid kwasu 2- -metoksy-5-etylosulfionylobenzoesowego, B. N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)airnd kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, b. N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)amid kwasu 2- metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego, C. N-(l-allilo-2^pirolidylometylo)amid kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego. c. N-(l-allilo-2-pirolidylometylo)amid kwasu 2- metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego, D. N-{l-etylo-2npirolidylometylo)amid kwasu 2-me- toksy-4-amino-5^propylosulfonylobenzoesowego, d. N-(l-etylo-2-.pirolidylometylo)amid kwasu 2- -metoksy-5-piopylosulfionylobenzoesowego, E. N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)amid kwasu 2-me- 1xkBy-4-ainino-5-metylosulfonylobenizoesowego, e. N-(l-etylo-2-piroli)dylometylo)amid kwasu 2- metoksy-5-metylosulfonylobenzoesowego, F. N-(l-metylo-2Hpirolidylometylo)amid kwasu 2-me- toksy-4-amiino-5-metylosulcfonylobenzoeisowego, G. prawoskretny izomer winianu N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)aniidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- etylosulfonylobenzoesowego, H. lewoskretny izomer winianu N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)amidu kwasu 2Hmetoksy-4-amino-5- -etylosulfonylobenzoesowego, I. prawoskretny izomer N-(l-metylo-2-pirolidylome- tylo)amidu kwasu 2-me1xksy-4-amino-5-etylosul- fonylobenzoesowego.Ostra toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku badano na myszach. Uzys¬ kano wartosci LdM zamieszczono w tabeli 1.Tabela 1 Wartosci LD50 oznaczone na samcach myszy — wyrazone w mg/kg | Zwia¬ zek A B C D E F G H I Dozyl¬ nie 56—60 56—57 106—107 43—46,8 46,5—50 54 39,8 44,8 62—64 Dootrzew- nowo 175—180 210—217 216—217 160—165 234—238 200—216 188 122—128 304—322 Pod¬ skórnie 224—250 280 312—330 140—144 208—225 202,5 254—263 137—149 380—396 Doustnie 1024^1054 | '1326—1330 1 2232—2375 570—629 1 625—660 996—105 1 1564^1621 | 1109—1160 | 1186—1260 | Ponizej przedstawiono sposób badania dzialania kataleptycznego.Amidy kwasu benzoesowego podawano podskórnie samcom szczurów. Dla uznania stanu kataleptycz¬ nego przyjeto nastepujace kryterium: zwierze mu- sialo byc nieruchome przez 30 sekund z rozstawio¬ nymi tylnymi konczynami ulozonymi ostroznie na drewnianych kostkach o wysokosci 4 cm, co powo¬ dowalo ustawienie zwierzecia w pozycji niezwy¬ klej i niewygodnej.Dzialanie kataleptyczne mierzono w okresie ma¬ ksymalnego nasilenia, to znaczy w okresie 5—7 go¬ dzin po podaniu substancji.Po podaniu dawki 200 mg/kg podskurnie benzami- dy oznaczone A—G oraz I nie wykazaly zadnego dzialania kataleptycznego, zas zwiazek H wywolywal dzialanie 'kataleptyczne tylko u 30% badanych zwie¬ rzat po 7 godzinach po podaniu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddano takze innym badaniom farmakodynamicz- 40 nym, zwlaszcza oznaczono ich dzialanie przeciwwy- miotne w stosunku do apomorfiny. Badanie to prze¬ prowadzano na psach metoda Chena i Ensora.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, podawano podskórnie 30 minut przed podaniem apo- 45 morfiny, która podawano podskórnie w dawce 100 M&/kg» Uzyskane wyniki zestawiono w tablicy 2. 50 55 60 65 Tabe kla 2 Wartosci ED50 przeciwapomorfinowanego dzialania, mierzone u psów po podaniu podskórnie i wyrazone w p.$fkg Zwiazek 1 A 1 B 1 C 1 D 1 E F G H I ED50 0,29 0,8 0,65 1,6 2,7 7 12 0,28 8 Zwiazek a b c d e \\ EDM 2 4,5 1,7 8,2 4,1 j116 532 Wyniki tych badan wykazuja, ze badane zwiazki charakteryzuja sie antagonistycznym dzialaniem w stosunku do apomorfiny, silniejszym 5—20 razy niz znane zwiazki tego samego typu. Pozwala to przy¬ puszczac, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku cechuje silne dzialanie na centralny uklad nerwowy. Badania farmakologiczne obejmo¬ waly dzialanie pnzeciwsorotoninowe, zwlaszcza zwiazane z owrzodzeniem zoladka u szczurów i skurczami oskrzeli u swinek morskich.PrzeciwseTotoninowe dzialanie zwiazane z owrzo¬ dzeniem zoladka przeprowadzono na szczurach w nastepujacych warunkach: mg/kg serotoniny podawano podskórnie sami¬ com szczurów w dwóch etapach w odstepie czasu 16 godzin. Badany zwiazek podawano podskórnie, w tym samym czasie co serotonine, równiez w dwóch zwiekszonych dawkach. Kazda dawke podawano 30 zwierzetom, zas grupe 60 zwierzat traktowano jako grupe kontrolna. Po uplywie 2,2 godzin po podaniu pierwszej dawki serotoniny, zwierzeta zabijano, wy¬ dobywano ich zoladki i okreslano stopien rozwoju owrzodzenia. Okreslano stopien ochrony w %%. dla kazdej dawki, po czym graficznie okreslano wartosc ED50, czyli dawke ochraniajaca 50% zwierzat przed owrzodzeniem zoladka. Uzyskane wyniki zestawiono w ponizszej tablicy.Tabela 3 Wartosci ED50 oznaczone przeciwko owrzodzeniu zoladka u szczurów wywolanemu serotonina | wyrazone w mg/kg (podanie podskórne) Zwiazek A B C D E F G H I ED50 1 0,4 0,65 3,2 3 1,14 0,46 0,34—0,44 3,2 Zwiazek a b c d e ED50 58,9 53 200 % przy 100 mg/kg 52,4 Dzialanie przeciwserotoninowe w odniesieniu do skurczu oskrzeli u swinek morskich badano w na¬ stepujacych warunkach. Skurcz oskrzeli mierzono metoda Konzetfa i Roszlera, polegajaca na polacze¬ niu tchawicy z pompa sztucznego oddychania, która wprowadza do oskrzeli stala objetosc powietrza, nieznacznie wieksza niz oddechowa pojemnosc zwie¬ rzecia zgodnie z rytmem fizjologicznym. Nadmierna ilosc powietrza, która zmienia sie w zaleznosci od srednicy oskrzeli, wprowadzano do specjalnego urza¬ dzenia manometrycznego, w którym mierzono obje¬ tosc powietrza dla kazdego wdechu.Serotonine podawano swinkom morskim .dozylnie w dawkach 20 i^g/kg. Swinki morskie znieczulano karbaniinianem etylu i nastepnie wywolywano u nich skurcz oskrzeli. Badany zwiazek podawano dozylnie i nastepnie po uplywie jednej minuty powtarzano 40 45 50 55 6 podanie serotoniny. Stopien hamowania skurczu oskrzeli w %% okreslano dla kazdej dawki badane¬ go zwiazku i nastepnie obliczano wartosci ED50 dzialania przeciwko skurczowi oskrzeli u swinek morskich wywolanemu serotonina. Uzyskane wyniki zestawiono w ponizszej tablicy.Tabela 4 Wartosci ED50 oznaczone przeciwko skurczowi oskrzeli u swinek morskich wywolanemu serotonina po podaniu dozylnie wyrazone w mg/kg Zwiazek ED50 A 74 G 106 Wymienione przeciwserotoninowe wlasciwosci bar¬ dzo wyraznie odrózniaja zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku od sulpirydu, dla którego wartosc ED50 oznaczona na szczurach przeciwko owrzodzeniu zoladka wywolanemu serotonina wynosi 110 mg/kg.Niska toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku i brak jakichkolwiek nie¬ pozadanych efektów ubocznych, takich jak zwykle towarzysza zwiazkom tego typu, pozwolily na prze¬ prowadzenie badan klinicznych. Wykazaly one, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie silnymi wlasciwosciami psycho¬ tropowymi, przy czym ich oryginalnosc polega na polaczeniu dzialania przeciwmorfinowego i wlasci¬ wosci przeciwserotoninowych, w stopniu zaskaku¬ jacym w grupie zwiazków amidowych kwasu ben¬ zoesowego. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazaly nastepujace dzialania w bada¬ niach klinicznych; usuwanie zahamowania, zwlasz¬ cza korzystne dzialanie przeciwko oderwaniu od rze¬ czywistosci, przeciwdzialanie naglym atakom deli¬ rium, oraz przeciwdzialanie.migrenie.Ponadto wymienione pochodne wykazaly przydat¬ nosc w zwalczaniu narkomanii. Ze wzgledu na ich psychostymulujace wlasciwosci, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja niebezpie¬ czenstwo nawrotu w okresie niedoboru, który na¬ stepuje po przerwaniu przyjmowania narkotyku.Jednoczesnie omawiane zwiazki nie wywoluja leko- zaleznosci.Wymienione zwiazki nie wykazuja dzialania uspcH kajajacego i nie jest zalecane stosowanie ich w przy¬ padkach ostrych psychoz polaczonych z atakami nie¬ pokoju.Kliniczne badania przeprowadzono na kilkuset pa¬ cjentach, którym podawano zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku w dawkach 50—750 mg dziennie. Badania te potwierdzaja terapeutyczne wlasciwosci wymienionych pochodnych i wykazuja, ze sa one znakomicie tolerowane przez organizmy ludzkie.Na przyklad, zwiazek oznaczony A, podawano do¬ ustnie lub w iniekcji domiesniowej w ilosci 200 mg dziennie 30 pacjentom nalogowo zazywajacym al¬ kohol lub heroine. W 28 przypadkach zwiazek po¬ dzialal szybko i nalogowcy zadali podawania leku.Efekt ten róznil sie od uzyskanego przy uzyciu pre¬ paratów zawierajacych opium i glówne srodki usmie¬ rzajace ból. U pacjentów nie stwierdzono jakiegokol-116 532 8 wiek objawu lekozaleznosci po naglym przerwaniu podawania leku. Nie obserwowano u nich równiez neurologicznych efektów ubocznych. 41 pacjentów cierpiacym ma nagle ataki delirium podawano 350 mg dziennie zwiazku oznaczonego B, doustnie lub droga iniekcji domiesniowej. W 38 przy¬ padkach stwierdzono bardzo dobre dzialanie prze- ciwpsychozowe w naglych atakach delirium, jak równiez dzialanie przeciwdepresyjne oraz we wszyst¬ kich przypadkach dobra tolerancje. 21 pacjentom cierpiacym na katatoniczna hebe¬ frenie podawano zwiazek oznaczony A w dawce 100—300 mg dziennie doustnie lub w injekcji do¬ miesniowej. W 13 przypadkach obserwowano usu¬ niecie zahamowania, czasami ze zmiana nastroju umozliwiajaca nawiazanie kontaktu z pacjentem.Pacjentce cierpiacej na czeste migreny podawano zwiazek oznaczony A, w ilosci trzech tabletek dzien¬ nie {300 mg). Migreny te zmuszaly chora do przery¬ wania jakiejkolwiek zawodowej dzialalnosci na prze¬ ciag trzech — czterech dni w.miesiacu. Migreny zmniejszaly sie w pierwszym miesiacu i zanikaly cal¬ kowicie w drugim miesiacu, w którym kontynuowa¬ no podawane w ilosci tylko jednej tabletki dzien¬ nie (100 mg).Zwiazek oznaczony A, podawano w trzech por¬ cjach, lacznie 300 mg dziennie, dwóm braciom bliz¬ niaczym, cierpiacym w kazdym miesiacu na ataki migreny polaczone z wymiotami. U jednego z braci migrena ustapila natychmiast. U drugiego ból usta¬ pil w drugim miesiacu kuracji i nastapilo tylko kil¬ ka ataków nudnosci.Zwiazek oznaczony B, ciagle podawano w ilosci dwóch tabletek dziennie (200 mg), kobiecie cierpiacej na ataki migreny od czterech lat. Ataki po przepro¬ wadzeniu kuracji {ergotamina i kofeina) i leczenia zapobiegawczego nie zmniejszyly sie. Zmniejszono czestotliwosc ataków <1 lufo 2 razy w miesiacu w po¬ równaniu z 10—15) zmniejszyla sie ich intensywnosc oraz mozna bylo calkowicie je zlikwidowac za po¬ moca dwóch tabletek ergotaminy i kofeiny.Zwiazek oznaczony B podawano w ilosci trzech ta¬ bletek (300 mg) dziennie kobiecie cierpiacej na rze¬ komy ciagly potyliczny ból glowy i kilka razy w ty¬ godniu na ataki migreny saczone z bólem po pra¬ wej stronie glowy, swiatlowstret i nudnosci. W trze¬ cim tygodniu kuracji ataki migreny ustapily calko¬ wicie.W celu zilustrowania wynalazku zamieszczono po¬ nizsze przyklady jego wykonania.Przyklad I. Wytwarzanie N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)-amidu kwasu 2^metoksy-4-amino-5-ety- losulfonylobenzoesowego.Najpierw sporzadzono kwas 2-metoksy-4-amino-5- -etylosulfonylobenzoesowy ; postepujac nastepujaco: W kolbie zaopatrzonej w chlodnice zwrotna umie¬ szczono 159 a kwasu 2-metoksy-4-amino-5-markap- tobenzoesowego, 355 ml wody i 160 ml roztworu wo¬ dorotlenku sodowego.Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia az do rozpuszczenia dal stalych, po czym dodano 123 g siar¬ czanu etylu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wgceiga .poA choJdnica zwrotna, dodano l&rol 30% roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewano dalej w temperaturze wrzenia w ciagu jednej godziny. Po oziebieniu dodano 800 ml wody i przesaczono. Do przesaczu dodano 100 ml, stezonego kwasu solnego i eter. Uzyskany osad odsaczono, przemyto woda i osuszono. Otrzymano 162 g kwasu 2-metoksy-4- -amiino-5-etylotiobenzoesowego {wydajnosc 88%).Kwas 2-metoksy-4-amiino-5-etylosulfonylolbenzoeso- wy 123 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylotiobenzo- esowego rozpuszczono w 542 ml goracego kwasu oc¬ towego. Uzyskany roztwór oziebiono do temperatury °C i w malych porcjach dodano do niego 185 ml 131 objetosciowo nadtlenku wodoru tak aby tempe¬ ratura wzrosla do 80^0.Nastepnie temperature obnizono do 40°C, calosc utrzymywano w tej temperaturze przez kilka godzin, po czym oziebiono do temperatury 10°C.Wytracony osad oddzielono, przemyto kwasem octowym, nastepnie rozpuszczono w 600 ml wody i 100 ml 20% amoniaku. Do roztworu dodano 70 ml stezonego kwasu solnego, oziebiono i oddzielono wy¬ tracony osad, który nastepnie przemyto woda i osu¬ szono.Uzyskano 61,5 g wodzianu kwasu 2-metoksy-4- -amino^5-etylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc — —42%) — o temperaturze topnienia 95—100°C.N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-amid kwasu 2-meto- ksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz umieszczono 81 g kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-etylosulfonyloibenzoesowego, w 297 ml ace¬ tonu, po czym dodano 33 g trójetyloaminy. Roztwór oziebiono do temperatury 0°C i wkroplono do niego g chloromrówczanu etylu utrzymujac temperature w zakresie 0—5°C.Po wymieszaniu wkroplono do calosci 51 g 1-ety- io-2-aminometylopirolidyny utrzymujac temperature w granicach 5—10°C. Calosc mieszano w tempera¬ turze 10°C i nastepnie w temperaturze pokojowej. *o Odsaczono wytracony chlorowodorek trójetyloaminy i oddestylowano aceton. Pozostalosc rozpuszczono w 600 ml wody w obecnosci roztworu wodorotlenku sodowego. Po zaszczepieniu krystalizowala wolna za¬ sada, która odsaczono, przemyto woda i osuszono. 45 Krystaliczny produkt oczyszczono przez przeprowa¬ dzenie go w chlorowodorek i ponowna krystalizacje z acetonu. Uzyskano 66 g N-(l-etylo-2-pirolidylome- tylo)amidu kwasu 2^metoksy-4-amino-5-etylosulfony- lobenzoesoweigo (wydajnosc 61%) w temperaturze 90 topnienia 126—127°C.P rz y k l a d II. Wytwarzanie N-(l-metylo-2-piroli- dylometylo)-amidu kwasu 2-metoksjr-4-amino-5Tety- losulfonylobenzoesowego.» W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz umieszczono 144 g kwasu 2-metoksy-4- -animo-5retylosulfonylobenzoesowego, 440 ml aceto¬ nu i 44,5 g trójetyloaminy. Roztwór oziebiono do temperatury 0°C i utrzymujac temperature w gra- 6Q nicach 0—15°C wkroplono 40 g chloromrówczanu etylu. n Calosc mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze w granicach fc—5°C, po czym wkroplono 67 g 1-tne- tylo-2-a«ninometylopiiralidyny w temperaturze 5— •* -r-10°C. Po wkropleniu mieszano poczatkowo w tern-9 peraturze 10°C i nastepnie w temperaturze pokojo¬ wej. Uzyskany produkt odsaczono, przemyto aceto¬ nem, zadano 500 ml wody, przesaczono, przemyto woda i osuszono.Uzyskany produkt ponownie przekrystalizowano z absolutnego alkoholu i oczyszczono przez przepro¬ wadzenie w chlorowodorek. Nastepnie przeprowa¬ dzono kolejna krystalizacje z absolutnego alkoholu i otrzymano 101 g N-(l-metylo-2-pirolidylonietylO')- amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylo- benzoesowego o temperaturze topnienia 157—158°C.Przyklad III. Wytwarzanie N-(-l-allilo-2-piro- lidylometylo)-amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-ety- losulfonylobenzoesowego.W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz umieszczono 132 g kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, 510 ml aceto¬ nu i 51,5 g trójetyloaminy. Uzyskany roztwór ozie¬ biono do temperatury O^C i wkroplono 55,5 g chloro¬ mrówczanu etylu w temperaturze w zakresie 0—5°C.Calosc mieszano przez 30 minut w temperaturze °C, po czym w temperaturze 5—10°C wkroplono 96 g l-allilo-2-aminometylopirolidyny i mieszano w temperaturze 10°C a nastepnie w temperaturze poko¬ jowej.Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsaczo¬ no, przemyto acetonem, po czym z przesaczu i z roz¬ tworu z przemycia oddestylowano aceton. Pozosta¬ losc rozpuszczono w wodzie, dodano 60 ml stezonego kwasu solnego, otrzymamy roztwór przesaczono i pod¬ dano dzialaniu 30% roztworu wodorotlenku sodowe¬ go. Utworzony olej ekstrahowano chlorkiem metyle¬ nu, roztwór organiczny osuszono nad weglanem po¬ tasowym, i oddestylowano chlorek metylenu.Po oczyszczeniu otrzymano 131 g N-(l-allilo-2Hpi- rolidylometylo)amido kwasu 2-metoksy-4-amiino-5- -etylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc 67%) o tem¬ peraturze topnienia 111—112°C.Przyklad IV. Wytwarzanie prawoskretnego izo¬ meru winianu N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoeso- wego.Prawoskretny izomer N-(l-etylo-2-pirolidylomety- lo)amid kwasu 2-metoksy-4-aniino-5-etylosulfonylo- benzoesowego Sposobem opisanym w przykladzie I, 95 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonyloben1zoesowego rozpuszczono w 370 ml acetonu i w obecnosci 37 g trójetyloamimy zadano 40 g 'Chloromrówczanu etylu a nastepnie 57 g prawoskretnego izomeru l-etylo-2- -amiinometylopirolidyny.Uzyskano 115 g prawoskretnego izomeru N-(l-ety- lo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-nletoksy-4-ami- no-5-etylosulfc^ylóbenzoesowego (wydajnosc — 84%l).Prawoskretny izomer winianu N-(l-etylo-2^piroli- dylometylo)amidu kwasu 2-metaksy-4-amino^5-ety- losulfonylobenzoesowego. 133 g prawoskretnego izomeru N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-aimmo-5-etylo- sulfonylobenzoesowego rozpuszczono w 500 ml meta¬ nolu i polaczono z roztworem 54 g prawoskretnego kwasu winowego w 80 ml metanolu. Po zaszczepieniu otrzymano krystaliczny produkt, który odsaczono, przemyto metanolem i osuszono. 532 Po ponownej krystalizacji z metanolu uzyskano 106 g prawoskretnego izomeru winianu N-(l-etylo-2- pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metofcsy-4-aimno-5- -etylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc 56%) o tem- peraturze topnienia 98—1<08°C oraz skrecalnosci wlasciwej [a] = + 7,5°, w temperaturze 20°C w 5% roztworze wodnym.Przyklad V. Wytwarzanie lewoskretnego izo¬ meru winianu N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metxksy-4Hamino-5-etylosulfonylobenzoeso- wego.Lewoskretny izomer N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylo- benzoesowego.Sposobem opisanym w przykladzie I, 104 g kwasu 2-metoksy-4-amiino-5-etylosulfonylobenzoesowego rozpuszczono w 380 ml acetonu i w obecnosci 38 g trójetyloaminy zadano 41 g chloromrówczanu etylu i nastepnie 58 g lewoskretnego izomeru l-etylo-2- -aminometylopirolidyny.Uzyskano 140 g lewoskretnego izomeru N-(l-etylo- -2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4^ami- no-5-etylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc 100%).Lewoskretny izomer winianu N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo/amidu 'kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosul- fonylobenzoesowego. 136 g lewoskretnego izomeru N-(l-etylo-2^pirolidy- lometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4^amino-5-etylo- sulfonylobenzoesowego rozpuszczono w 500 ml me¬ tanolu, nastepnie dodano 58 g lewoskretnego kwasu winowego, rozpuszczono w 70 ml metanolu. Uzyska¬ ny krystaliczny produkt odsaczono, przemyto meta¬ nolem i osuszono.Po krystalizacji z metanolu uzyskano 103 g lewo¬ skretnego izomeru winianu N-(l-etylo-2-pirolidylo- metylo)amid,u kwasu 2-metOksy-4-amino-5/etylosul- fonylobenzoesowego (wydajnosc 54%J) o temperaturze topnienia 100°C i skrecalnosci wlasciwej [a] =6,3 (w 40 temperaturze 20°C w 5% roztworze wodnym).Przyklad VI. Wytwarzanie prawoskretnego izo¬ meru N-(l-metylo-2-iiirolidylometylo)amidu kwasu 2-metOksy-4^amino-5-«tylosulfonylobenzoesowego. 45 Sposobem opisanym w przykladzie I, 117 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylotoenzoesowe(go rozpuszczono w 450 ml acetonu, w obecnosci 46 g trójetyloaminy, zadano z 49 g chloromrówczanu etylu i nastepnie 69 g iprawoskretnego izomeru l-metylo-2- w -aminometyloplTolidyTiy.Uzyskano 69 g prawoskretnego izomeru N-(lnme- tylo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-«tylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc — 44%), o temperaturze topnienia 125—126°C oraz 55 o skrecalnosci wlasciwej [a] w temperaturze 20°C, w 5% roztworze w dwumetylosulfotlenku) wynosza¬ cej + 35,3°C.Przyklad VII. Wytwarzanie N-(l-metylo-2-pi- roladylometylo)-amidu kwasu 2Hmetoksy-4-amino-5- 60 -propylosulfonylobenzoesowego.Kwas 27metokBy-4^mino-5-propylotioJbenzoesowy Sposobem opisanym w przykladzie I, wychodzac z kwasu 2^metoksy-4-amino-5-merkaptobenzoesowe- gó, uzyskano kwas 2-metoksy-4^amino-5-propyloitio- 85 benzoesowy o temperaturze topnienia 104—105°C. \116 532 ll 12 Kwas 2-metoksy-4-amino-5-propylosulfoiiyloiben- zoesowy Sposobem opisanym w przykladzie I, 137 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-propylotiobenzoesowego roz¬ puszczono w 570 ml kwasu octowego i zadano 233 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru.Uzyskano 108 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-pro- pylosulfonylobeinzoesowego (wydajnosc 69%fl o tem¬ peraturze topnienia 165—166°C.N-{l-etylo-2npirolidylometylo)amid kwasu 2-meto- ksy-4-amino-5-propylosulfonylobenzoesowego Sposobem opisanym w przykladzie I, 160 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-propylosulfonyloberizoesowego rozpuszczono w 590 ml acetonu i w obecnosci 59 g trójetyloaminy zadano 64 g chloromrówczanu etylu i nastepnie 101 g l-etylo-2-aminometylopirolidyny.Po oczyszczeniu uzyskano 151 g (N-l-etylo-2-piro- lidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-pro- pylosulfonylóbenzoesowego (wydajnosc — 67%) o temperaturze topnienia 105—106eC.Przy k l a d VIII. Wytwarzanie N-(l-metylo-2-pi- rolidylometylo)-amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- metylosulfonylobenzoesowego Kwas 2-metoksy-4-amino-5-metylotiobenzoesowy Sposobem opisanym w przykladzie I, wychodzac z kwasu 2-metotosy-4-amino-5-merkaptobenzoesowe- go uzyskano kwas 2-metoksy-4-amino-5-metylotio- benzoesowy o temperaturze topnienia 151—152°C.Kwas 2-metoksy-4-amino-5-metylosulfonylobenzo- esowy Sposobem opisanym w przykladzie I, 158 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-metylotiobeinzoesowego roz¬ puszczono w 742 ml kwasu octowego i zadano 310 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru., Uzyskano 114,5 g kwasu 2- tylo-sulfonylobenzoesowego (wydajnosc — 63%) o temperaturze topnienia 178—180°C.N-(l-metylo-2^pirolidylometylo)amid kwasu 2-me- toksy-4Taimlno-5-metylosulfonylobeinzoesowego Sposobem opisanym w przykladzie I, 131 g kwasu 2-metOks^-4-ammo-5-meftylosulfonylobenzoesowego rozpuszczono w 538 ml acetonu i w obecnosci 54 g trójetyloaminy zadano 58;5 g chloromrówczanu etylu i nastepnie 73 g l-metylo-2-aminometylopirolidyny. • ¦ v Po oczyszczeniu otrzymano 1J4 g N-(l-metylo-2-pi- rolidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- metylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc —62%) o temperaturze topnienia 190—191°C.Przyklad IX. Wytwarzanie N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)-amidu kwasu 2-mefoksy-4-amino-5-me- tylosulfonylobenzoesowego.Sposobem opisanym w przykladzie I, 129 g kwasu 2-metc4ffiy-4-amino-5-metylosulfonylobenzoesowego rozpuszczono w 526 ml acetonu i w obecnosci 53 g trójetyloaminy zadano 57 g chloromrówczanu etylu i nastepnie 81 g l-etylo-2Haminometylopirolidyny.Po oczyszczeniu uzyskano 96 g N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-me- tylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc —' 52%) o temperaturze topnienia 151—151,5°C.Przyklad X. Wytwarzanie N-tlenku N-(l-ety- lo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-ami- no-5-etylosulfonylobenzoesowego W kolbie o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr, umieszczono 258,3 g N-(l-ety- lo-2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-etylosulfonyloibenzoesowego i 875 ml abso¬ lutnego etanolu, i w czasie mieszania dodano 142 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru. Calosc ogrzewa¬ lo no w temperaturze 45°C przez kilka godzin nastep¬ nie oziebiono do temperatury 40°C i porcjami dodano 2 g dwutlenku manganu.Do mieszaniny reakcyjnej dodano wegiel aktywny pochodzenia roslinnego, przesaczono i z przesaczu od- destylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml etano¬ lu i 150 ml acetonu, przesaczono i przesacz wylano do 2 litrów eteru. Uzyskany osad odsaczono, prze¬ myto eterem i osuszono. Otrzymano 140 g N-tlenku N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-meto- ksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, (wydaj- nosc — 52%) o temperaturze 190°C (z rozkladem).Przyklad XI. Wytwarzanie N-tlenku N-(l-me- tylo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-meto'ksy-4- -amino-5-etylosulfonylobenzoesowego.W kolbie o pojemnosci 2 litry, zaopatrzonej w mie¬ szadlo i termometr umieszczono 248,5 g N-(l-metylo- -2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 2-metoksy-4-ami- no-5-etylosulfonylobenzoesowego i 875 ml obsolutne- go etanolu, po czym w czasie mieszania dodano 142 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru. Calosc ogrzewano w temperaturze 45°C przez kilka godzin, nastepnie oziebiono do temperatury 40°C i porcjami dodano 2 g dwutlenku manganu.Roztwór przesaczono i z przesaczu oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w 500 ml acetonu, po czym utworzone krysztaly odsaczono, osuszono i rozpusz¬ czono w 1 litrze goracego etanolu. 40 Do roztworu dodano 20 g aktywnego wegla pocho¬ dzenia roslinnego, roztwór oziebiono i wylano do 1 litra eteru. Utworzone krysztaly odsaczono, prze¬ myto i osuszono.Utworzono 190 g N-tlenku N-(metylo-2-pirolidylo- 45 metylo)-amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosul- fonylobenzoesowego (wydajnosc 73%) o temperaturze topnienia 200—210°C) z rozkladem). 50 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasu 2-metoksy-4-amino-5^alkilosulfonylobenzoeso- wego o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe me¬ tylowa, etylowa, propylowa ,lub alkilowa zas R2 55 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izo- propylowa, ich soli addycyjnych z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych, N-tlenków oraz lewo- i prawo- storetnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek 89 o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ima wyzej podane znaczenie lub jego pochodna reaktywna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lob jego reaktywna pocho¬ dna, korzystnie w obecnosci czynnika kondensuja- 09 cego.116 532 R^S CONH-CHz-C^] OCH3 k NH, Wzór/ COOH 0CH3 z Wiór Z NH HgN-O^ ^ Wzór 3 PL PL PL

Claims (1)

1.Zastrzezenie patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasu2. -metoksy-4-amino-5^alkilosulfonylobenzoeso- wego o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe me¬ tylowa, etylowa, propylowa ,lub alkilowa zas R2 55 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izo- propylowa, ich soli addycyjnych z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych, N-tlenków oraz lewo- i prawo- storetnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek 89 o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ima wyzej podane znaczenie lub jego pochodna reaktywna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lob jego reaktywna pocho¬ dna, korzystnie w obecnosci czynnika kondensuja- 09 cego.116 532 R^S CONH-CHz-C^] OCH3 k NH, Wzór/ COOH 0CH3 z Wiór Z NH HgN-O^ ^ Wzór 3 PL PL PL