PL116532B1 - Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- PL116532B1 PL116532B1 PL1979212899A PL21289979A PL116532B1 PL 116532 B1 PL116532 B1 PL 116532B1 PL 1979212899 A PL1979212899 A PL 1979212899A PL 21289979 A PL21289979 A PL 21289979A PL 116532 B1 PL116532 B1 PL 116532B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- amino
- methoxy
- ethyl
- amide
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 42
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 17
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 9
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC1CN JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- TYOUPXABLTXXGB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O TYOUPXABLTXXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- BVCKAIGDWABZIE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfanyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCSC1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N BVCKAIGDWABZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXAATSCRKQXOX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-propylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CCC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)CC)=C1OC OHXAATSCRKQXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEHBAYGWFHLKV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UJEHBAYGWFHLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-benzodioxaphosphole Chemical compound C1=CC=C2OP(Cl)OC2=C1 YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHYZXIUNHHXCHO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O AHYZXIUNHHXCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVZOLNGJGAOET-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 VMVZOLNGJGAOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUTBMATZUQWFSR-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KUTBMATZUQWFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZWENIMQLYTHI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C)C=C1C(O)=S JEZWENIMQLYTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTLUUCBHDLKKY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O PGTLUUCBHDLKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREAFQNIZXRSPF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-propylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CCCC1=CC(C(S)=O)=C(OC)C=C1N WREAFQNIZXRSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWLKTWQYURQLI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-sulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(S)C=C1C(O)=O QOWLKTWQYURQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNSNKQPRAMHHM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC1N(C)CCC1 IMNSNKQPRAMHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMAGHYQIANERY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-ethylsulfonylbenzoic acid Chemical compound NC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)S(=O)(=O)CC BPMAGHYQIANERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCUIMXDQQZOHJR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=O)=C(OC)C=C1N LCUIMXDQQZOHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFYWQQYIJTQQV-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C(C(O)=O)=C1 NBFYWQQYIJTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- KDQMXSAWHDSKTJ-UHFFFAOYSA-N CCS(C(C(N)=C1)=CC(C(N(CC2N(C)CCC2)O)=O)=C1OC)(=O)=O Chemical compound CCS(C(C(N)=C1)=CC(C(N(CC2N(C)CCC2)O)=O)=C1OC)(=O)=O KDQMXSAWHDSKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N [(2s)-1-prop-2-enylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1CC=C HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- NXHFDNWQWJQCNS-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC NXHFDNWQWJQCNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- ORVMIVQULIKXCP-UHFFFAOYSA-N trichloro(phenyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 ORVMIVQULIKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest isposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasu 2-metoksy-4- -ammo-5-altólosulfonylobenzoesowego o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, ety¬ lowa, propylowa lub allilowa, zas R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, ich 2-tlenków, czwartorzedowych soli aminowych, soli addycyjnych z kwasami dopuszczajacymi do stoso¬ wania w farmacji oraz ich prawo- i lewosikretnych izomerów, wykazujacych dzialanie psychotropowe.Zwiazki te maja budowe podobna do zwiazków opisanych w opisie patentowymi PRL nr 54435, ale róznia sie od mich przede wszystkim tym, ze maja grupe aminowa w pozycji 4 pierscienia fenylowego, a ponadto wykazuja znacznie wyzsza aktywnosc, zwlaszcza w odniesieniu do dzialania przeciwwy- miotnego i przeciwwrzodowego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub jego reaktywnej pochodnej ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lub z jego reaktywna po¬ chodna.Jako reaktywna pochodna zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2 stosuje sie pochodna taka jak halogenek kwa¬ sowy, ester alkilowy, ester aktywny taki jak na przyklad ester metoksymetylowy lub cyjanometylo- wy, ester aromatyczny lub N-hydroksyimidowy, bez- io wodnik symetryczny lub bezwodnik mieszany uzys¬ kany, na przyklad, przy uzyciu estru kwasu weglo¬ wego lub estru kwasu chloroweomrówkowego, azy¬ dek, hydrazyd, azolid; pochodne kwasu izotiocyja- ndanowego, trójchloroacetofenoniu lub trójfenylofos- finy. Jako reaktywna pochodna aminy o wzorze 3 mozna stosowac pochodna, taka jak, pochodna uzys¬ kana w wyniku reakcji aminy z chlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu, chlorofosforynem dwualkilu, dwuarylu lub o-fenylenu, dwuchlorofosforynem al- kilu lub arylu lub pochodna typu izotiocyjanianu, podstawionego mocmika lub sulfamidu, przy czym zakres wynalazku nie ogranicza sie do wymienio¬ nych powyzej pochodnych kwasu i aminy.Mozna równiez przeprowadzac reakcje pomiedzy wolnym kwasem i wolna amina w obecnosci czyn¬ nika kondensujacego, takiego jak czterochlorek krzemu, trójchlorofenylosilan, bezwodnik kwasu fos¬ forowego, karbodwuimid lub albóksyacetylen.Reakcje syntezy amidu przeprowadza sie ewen¬ tualnie w obecnosci rozpuszczalnika. Jako rozpusz¬ czalnika stosuje sie substancje obojetne w warunkach przeprowadzania syntezy amidu, takie jak alkohole, poliole, ketony, benzen, toluen, dioksan, chloroform lub dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego. Jako rozpuszczalnik mozna równiez stosowac nadmiar aminy uzywanej jako substrat. W czasie syntezy amidu, mieszanine reakcyjna korzystnie ogrzewa sie na przyklad, do temperatury wrzenia wymienionych rozpuszczalników. 116 532116 532 Zwiazki uzyskane sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie poddac reakcji z farmaceutycz¬ nie dopuszczalnym kwasem organicznym lub nieor¬ ganicznym, takim jak solny, bromowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy, szczawiowy, octowy, winowy, cy¬ trynowy lub metanosulfonowy w celu przeprowadze¬ nia ich w sole addycyjne.Ponadto zwiazki uzyskane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna ewentualnie poddac reakcji z halo¬ genkiem lub siarczanem alkilu w celu przeprowadze¬ nia ich w czwartorzedowe sole amoniowe. Zwiazki te mozna równiez utleniac przy uzyciu znanych spo¬ sobów na przyklad za pomoca nadtlenku wodoru lub dwutlenku manganu w celu przeksztalcenia ich w odpowiednie N-tlenki.Jak podano powyzej, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie interesujacym dzialaniem farmakologicznym, a mianowicie dziala¬ niem psychotropowym oraz niska toksycznoscia. Po¬ nizej przedstawiono wyniki przeprowadzonych badan farmakologicznych zwiazków o wzorze 1, a takze dla porównania podano niektóre wlasnosci zwiazków znanych z opisu patentowego PRL nr 54435, nie- podstawionych w pozycji 4 grupa aminowa.W ponizszych tablicach oznaczenia literowe doty¬ cza nastepujacych zwiazków: A. N-(l-etylo-2-ptroilidylometylo)amid kwasu 2-me- toksy-4-ammo-5-etylosulfonylobenzoesowego, a. N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)amid kwasu 2- -metoksy-5-etylosulfionylobenzoesowego, B. N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)airnd kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, b. N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)amid kwasu 2- metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego, C. N-(l-allilo-2^pirolidylometylo)amid kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego. c. N-(l-allilo-2-pirolidylometylo)amid kwasu 2- metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego, D. N-{l-etylo-2npirolidylometylo)amid kwasu 2-me- toksy-4-amino-5^propylosulfonylobenzoesowego, d. N-(l-etylo-2-.pirolidylometylo)amid kwasu 2- -metoksy-5-piopylosulfionylobenzoesowego, E. N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)amid kwasu 2-me- 1xkBy-4-ainino-5-metylosulfonylobenizoesowego, e. N-(l-etylo-2-piroli)dylometylo)amid kwasu 2- metoksy-5-metylosulfonylobenzoesowego, F. N-(l-metylo-2Hpirolidylometylo)amid kwasu 2-me- toksy-4-amiino-5-metylosulcfonylobenzoeisowego, G. prawoskretny izomer winianu N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)aniidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- etylosulfonylobenzoesowego, H. lewoskretny izomer winianu N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)amidu kwasu 2Hmetoksy-4-amino-5- -etylosulfonylobenzoesowego, I. prawoskretny izomer N-(l-metylo-2-pirolidylome- tylo)amidu kwasu 2-me1xksy-4-amino-5-etylosul- fonylobenzoesowego.Ostra toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku badano na myszach. Uzys¬ kano wartosci LdM zamieszczono w tabeli 1.Tabela 1 Wartosci LD50 oznaczone na samcach myszy — wyrazone w mg/kg | Zwia¬ zek A B C D E F G H I Dozyl¬ nie 56—60 56—57 106—107 43—46,8 46,5—50 54 39,8 44,8 62—64 Dootrzew- nowo 175—180 210—217 216—217 160—165 234—238 200—216 188 122—128 304—322 Pod¬ skórnie 224—250 280 312—330 140—144 208—225 202,5 254—263 137—149 380—396 Doustnie 1024^1054 | '1326—1330 1 2232—2375 570—629 1 625—660 996—105 1 1564^1621 | 1109—1160 | 1186—1260 | Ponizej przedstawiono sposób badania dzialania kataleptycznego.Amidy kwasu benzoesowego podawano podskórnie samcom szczurów. Dla uznania stanu kataleptycz¬ nego przyjeto nastepujace kryterium: zwierze mu- sialo byc nieruchome przez 30 sekund z rozstawio¬ nymi tylnymi konczynami ulozonymi ostroznie na drewnianych kostkach o wysokosci 4 cm, co powo¬ dowalo ustawienie zwierzecia w pozycji niezwy¬ klej i niewygodnej.Dzialanie kataleptyczne mierzono w okresie ma¬ ksymalnego nasilenia, to znaczy w okresie 5—7 go¬ dzin po podaniu substancji.Po podaniu dawki 200 mg/kg podskurnie benzami- dy oznaczone A—G oraz I nie wykazaly zadnego dzialania kataleptycznego, zas zwiazek H wywolywal dzialanie 'kataleptyczne tylko u 30% badanych zwie¬ rzat po 7 godzinach po podaniu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddano takze innym badaniom farmakodynamicz- 40 nym, zwlaszcza oznaczono ich dzialanie przeciwwy- miotne w stosunku do apomorfiny. Badanie to prze¬ prowadzano na psach metoda Chena i Ensora.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, podawano podskórnie 30 minut przed podaniem apo- 45 morfiny, która podawano podskórnie w dawce 100 M&/kg» Uzyskane wyniki zestawiono w tablicy 2. 50 55 60 65 Tabe kla 2 Wartosci ED50 przeciwapomorfinowanego dzialania, mierzone u psów po podaniu podskórnie i wyrazone w p.$fkg Zwiazek 1 A 1 B 1 C 1 D 1 E F G H I ED50 0,29 0,8 0,65 1,6 2,7 7 12 0,28 8 Zwiazek a b c d e \\ EDM 2 4,5 1,7 8,2 4,1 j116 532 Wyniki tych badan wykazuja, ze badane zwiazki charakteryzuja sie antagonistycznym dzialaniem w stosunku do apomorfiny, silniejszym 5—20 razy niz znane zwiazki tego samego typu. Pozwala to przy¬ puszczac, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku cechuje silne dzialanie na centralny uklad nerwowy. Badania farmakologiczne obejmo¬ waly dzialanie pnzeciwsorotoninowe, zwlaszcza zwiazane z owrzodzeniem zoladka u szczurów i skurczami oskrzeli u swinek morskich.PrzeciwseTotoninowe dzialanie zwiazane z owrzo¬ dzeniem zoladka przeprowadzono na szczurach w nastepujacych warunkach: mg/kg serotoniny podawano podskórnie sami¬ com szczurów w dwóch etapach w odstepie czasu 16 godzin. Badany zwiazek podawano podskórnie, w tym samym czasie co serotonine, równiez w dwóch zwiekszonych dawkach. Kazda dawke podawano 30 zwierzetom, zas grupe 60 zwierzat traktowano jako grupe kontrolna. Po uplywie 2,2 godzin po podaniu pierwszej dawki serotoniny, zwierzeta zabijano, wy¬ dobywano ich zoladki i okreslano stopien rozwoju owrzodzenia. Okreslano stopien ochrony w %%. dla kazdej dawki, po czym graficznie okreslano wartosc ED50, czyli dawke ochraniajaca 50% zwierzat przed owrzodzeniem zoladka. Uzyskane wyniki zestawiono w ponizszej tablicy.Tabela 3 Wartosci ED50 oznaczone przeciwko owrzodzeniu zoladka u szczurów wywolanemu serotonina | wyrazone w mg/kg (podanie podskórne) Zwiazek A B C D E F G H I ED50 1 0,4 0,65 3,2 3 1,14 0,46 0,34—0,44 3,2 Zwiazek a b c d e ED50 58,9 53 200 % przy 100 mg/kg 52,4 Dzialanie przeciwserotoninowe w odniesieniu do skurczu oskrzeli u swinek morskich badano w na¬ stepujacych warunkach. Skurcz oskrzeli mierzono metoda Konzetfa i Roszlera, polegajaca na polacze¬ niu tchawicy z pompa sztucznego oddychania, która wprowadza do oskrzeli stala objetosc powietrza, nieznacznie wieksza niz oddechowa pojemnosc zwie¬ rzecia zgodnie z rytmem fizjologicznym. Nadmierna ilosc powietrza, która zmienia sie w zaleznosci od srednicy oskrzeli, wprowadzano do specjalnego urza¬ dzenia manometrycznego, w którym mierzono obje¬ tosc powietrza dla kazdego wdechu.Serotonine podawano swinkom morskim .dozylnie w dawkach 20 i^g/kg. Swinki morskie znieczulano karbaniinianem etylu i nastepnie wywolywano u nich skurcz oskrzeli. Badany zwiazek podawano dozylnie i nastepnie po uplywie jednej minuty powtarzano 40 45 50 55 6 podanie serotoniny. Stopien hamowania skurczu oskrzeli w %% okreslano dla kazdej dawki badane¬ go zwiazku i nastepnie obliczano wartosci ED50 dzialania przeciwko skurczowi oskrzeli u swinek morskich wywolanemu serotonina. Uzyskane wyniki zestawiono w ponizszej tablicy.Tabela 4 Wartosci ED50 oznaczone przeciwko skurczowi oskrzeli u swinek morskich wywolanemu serotonina po podaniu dozylnie wyrazone w mg/kg Zwiazek ED50 A 74 G 106 Wymienione przeciwserotoninowe wlasciwosci bar¬ dzo wyraznie odrózniaja zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku od sulpirydu, dla którego wartosc ED50 oznaczona na szczurach przeciwko owrzodzeniu zoladka wywolanemu serotonina wynosi 110 mg/kg.Niska toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku i brak jakichkolwiek nie¬ pozadanych efektów ubocznych, takich jak zwykle towarzysza zwiazkom tego typu, pozwolily na prze¬ prowadzenie badan klinicznych. Wykazaly one, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie silnymi wlasciwosciami psycho¬ tropowymi, przy czym ich oryginalnosc polega na polaczeniu dzialania przeciwmorfinowego i wlasci¬ wosci przeciwserotoninowych, w stopniu zaskaku¬ jacym w grupie zwiazków amidowych kwasu ben¬ zoesowego. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazaly nastepujace dzialania w bada¬ niach klinicznych; usuwanie zahamowania, zwlasz¬ cza korzystne dzialanie przeciwko oderwaniu od rze¬ czywistosci, przeciwdzialanie naglym atakom deli¬ rium, oraz przeciwdzialanie.migrenie.Ponadto wymienione pochodne wykazaly przydat¬ nosc w zwalczaniu narkomanii. Ze wzgledu na ich psychostymulujace wlasciwosci, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja niebezpie¬ czenstwo nawrotu w okresie niedoboru, który na¬ stepuje po przerwaniu przyjmowania narkotyku.Jednoczesnie omawiane zwiazki nie wywoluja leko- zaleznosci.Wymienione zwiazki nie wykazuja dzialania uspcH kajajacego i nie jest zalecane stosowanie ich w przy¬ padkach ostrych psychoz polaczonych z atakami nie¬ pokoju.Kliniczne badania przeprowadzono na kilkuset pa¬ cjentach, którym podawano zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku w dawkach 50—750 mg dziennie. Badania te potwierdzaja terapeutyczne wlasciwosci wymienionych pochodnych i wykazuja, ze sa one znakomicie tolerowane przez organizmy ludzkie.Na przyklad, zwiazek oznaczony A, podawano do¬ ustnie lub w iniekcji domiesniowej w ilosci 200 mg dziennie 30 pacjentom nalogowo zazywajacym al¬ kohol lub heroine. W 28 przypadkach zwiazek po¬ dzialal szybko i nalogowcy zadali podawania leku.Efekt ten róznil sie od uzyskanego przy uzyciu pre¬ paratów zawierajacych opium i glówne srodki usmie¬ rzajace ból. U pacjentów nie stwierdzono jakiegokol-116 532 8 wiek objawu lekozaleznosci po naglym przerwaniu podawania leku. Nie obserwowano u nich równiez neurologicznych efektów ubocznych. 41 pacjentów cierpiacym ma nagle ataki delirium podawano 350 mg dziennie zwiazku oznaczonego B, doustnie lub droga iniekcji domiesniowej. W 38 przy¬ padkach stwierdzono bardzo dobre dzialanie prze- ciwpsychozowe w naglych atakach delirium, jak równiez dzialanie przeciwdepresyjne oraz we wszyst¬ kich przypadkach dobra tolerancje. 21 pacjentom cierpiacym na katatoniczna hebe¬ frenie podawano zwiazek oznaczony A w dawce 100—300 mg dziennie doustnie lub w injekcji do¬ miesniowej. W 13 przypadkach obserwowano usu¬ niecie zahamowania, czasami ze zmiana nastroju umozliwiajaca nawiazanie kontaktu z pacjentem.Pacjentce cierpiacej na czeste migreny podawano zwiazek oznaczony A, w ilosci trzech tabletek dzien¬ nie {300 mg). Migreny te zmuszaly chora do przery¬ wania jakiejkolwiek zawodowej dzialalnosci na prze¬ ciag trzech — czterech dni w.miesiacu. Migreny zmniejszaly sie w pierwszym miesiacu i zanikaly cal¬ kowicie w drugim miesiacu, w którym kontynuowa¬ no podawane w ilosci tylko jednej tabletki dzien¬ nie (100 mg).Zwiazek oznaczony A, podawano w trzech por¬ cjach, lacznie 300 mg dziennie, dwóm braciom bliz¬ niaczym, cierpiacym w kazdym miesiacu na ataki migreny polaczone z wymiotami. U jednego z braci migrena ustapila natychmiast. U drugiego ból usta¬ pil w drugim miesiacu kuracji i nastapilo tylko kil¬ ka ataków nudnosci.Zwiazek oznaczony B, ciagle podawano w ilosci dwóch tabletek dziennie (200 mg), kobiecie cierpiacej na ataki migreny od czterech lat. Ataki po przepro¬ wadzeniu kuracji {ergotamina i kofeina) i leczenia zapobiegawczego nie zmniejszyly sie. Zmniejszono czestotliwosc ataków <1 lufo 2 razy w miesiacu w po¬ równaniu z 10—15) zmniejszyla sie ich intensywnosc oraz mozna bylo calkowicie je zlikwidowac za po¬ moca dwóch tabletek ergotaminy i kofeiny.Zwiazek oznaczony B podawano w ilosci trzech ta¬ bletek (300 mg) dziennie kobiecie cierpiacej na rze¬ komy ciagly potyliczny ból glowy i kilka razy w ty¬ godniu na ataki migreny saczone z bólem po pra¬ wej stronie glowy, swiatlowstret i nudnosci. W trze¬ cim tygodniu kuracji ataki migreny ustapily calko¬ wicie.W celu zilustrowania wynalazku zamieszczono po¬ nizsze przyklady jego wykonania.Przyklad I. Wytwarzanie N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)-amidu kwasu 2^metoksy-4-amino-5-ety- losulfonylobenzoesowego.Najpierw sporzadzono kwas 2-metoksy-4-amino-5- -etylosulfonylobenzoesowy ; postepujac nastepujaco: W kolbie zaopatrzonej w chlodnice zwrotna umie¬ szczono 159 a kwasu 2-metoksy-4-amino-5-markap- tobenzoesowego, 355 ml wody i 160 ml roztworu wo¬ dorotlenku sodowego.Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia az do rozpuszczenia dal stalych, po czym dodano 123 g siar¬ czanu etylu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wgceiga .poA choJdnica zwrotna, dodano l&rol 30% roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewano dalej w temperaturze wrzenia w ciagu jednej godziny. Po oziebieniu dodano 800 ml wody i przesaczono. Do przesaczu dodano 100 ml, stezonego kwasu solnego i eter. Uzyskany osad odsaczono, przemyto woda i osuszono. Otrzymano 162 g kwasu 2-metoksy-4- -amiino-5-etylotiobenzoesowego {wydajnosc 88%).Kwas 2-metoksy-4-amiino-5-etylosulfonylolbenzoeso- wy 123 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylotiobenzo- esowego rozpuszczono w 542 ml goracego kwasu oc¬ towego. Uzyskany roztwór oziebiono do temperatury °C i w malych porcjach dodano do niego 185 ml 131 objetosciowo nadtlenku wodoru tak aby tempe¬ ratura wzrosla do 80^0.Nastepnie temperature obnizono do 40°C, calosc utrzymywano w tej temperaturze przez kilka godzin, po czym oziebiono do temperatury 10°C.Wytracony osad oddzielono, przemyto kwasem octowym, nastepnie rozpuszczono w 600 ml wody i 100 ml 20% amoniaku. Do roztworu dodano 70 ml stezonego kwasu solnego, oziebiono i oddzielono wy¬ tracony osad, który nastepnie przemyto woda i osu¬ szono.Uzyskano 61,5 g wodzianu kwasu 2-metoksy-4- -amino^5-etylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc — —42%) — o temperaturze topnienia 95—100°C.N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-amid kwasu 2-meto- ksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz umieszczono 81 g kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-etylosulfonyloibenzoesowego, w 297 ml ace¬ tonu, po czym dodano 33 g trójetyloaminy. Roztwór oziebiono do temperatury 0°C i wkroplono do niego g chloromrówczanu etylu utrzymujac temperature w zakresie 0—5°C.Po wymieszaniu wkroplono do calosci 51 g 1-ety- io-2-aminometylopirolidyny utrzymujac temperature w granicach 5—10°C. Calosc mieszano w tempera¬ turze 10°C i nastepnie w temperaturze pokojowej. *o Odsaczono wytracony chlorowodorek trójetyloaminy i oddestylowano aceton. Pozostalosc rozpuszczono w 600 ml wody w obecnosci roztworu wodorotlenku sodowego. Po zaszczepieniu krystalizowala wolna za¬ sada, która odsaczono, przemyto woda i osuszono. 45 Krystaliczny produkt oczyszczono przez przeprowa¬ dzenie go w chlorowodorek i ponowna krystalizacje z acetonu. Uzyskano 66 g N-(l-etylo-2-pirolidylome- tylo)amidu kwasu 2^metoksy-4-amino-5-etylosulfony- lobenzoesoweigo (wydajnosc 61%) w temperaturze 90 topnienia 126—127°C.P rz y k l a d II. Wytwarzanie N-(l-metylo-2-piroli- dylometylo)-amidu kwasu 2-metoksjr-4-amino-5Tety- losulfonylobenzoesowego.» W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz umieszczono 144 g kwasu 2-metoksy-4- -animo-5retylosulfonylobenzoesowego, 440 ml aceto¬ nu i 44,5 g trójetyloaminy. Roztwór oziebiono do temperatury 0°C i utrzymujac temperature w gra- 6Q nicach 0—15°C wkroplono 40 g chloromrówczanu etylu. n Calosc mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze w granicach fc—5°C, po czym wkroplono 67 g 1-tne- tylo-2-a«ninometylopiiralidyny w temperaturze 5— •* -r-10°C. Po wkropleniu mieszano poczatkowo w tern-9 peraturze 10°C i nastepnie w temperaturze pokojo¬ wej. Uzyskany produkt odsaczono, przemyto aceto¬ nem, zadano 500 ml wody, przesaczono, przemyto woda i osuszono.Uzyskany produkt ponownie przekrystalizowano z absolutnego alkoholu i oczyszczono przez przepro¬ wadzenie w chlorowodorek. Nastepnie przeprowa¬ dzono kolejna krystalizacje z absolutnego alkoholu i otrzymano 101 g N-(l-metylo-2-pirolidylonietylO')- amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylo- benzoesowego o temperaturze topnienia 157—158°C.Przyklad III. Wytwarzanie N-(-l-allilo-2-piro- lidylometylo)-amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-ety- losulfonylobenzoesowego.W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz umieszczono 132 g kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, 510 ml aceto¬ nu i 51,5 g trójetyloaminy. Uzyskany roztwór ozie¬ biono do temperatury O^C i wkroplono 55,5 g chloro¬ mrówczanu etylu w temperaturze w zakresie 0—5°C.Calosc mieszano przez 30 minut w temperaturze °C, po czym w temperaturze 5—10°C wkroplono 96 g l-allilo-2-aminometylopirolidyny i mieszano w temperaturze 10°C a nastepnie w temperaturze poko¬ jowej.Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsaczo¬ no, przemyto acetonem, po czym z przesaczu i z roz¬ tworu z przemycia oddestylowano aceton. Pozosta¬ losc rozpuszczono w wodzie, dodano 60 ml stezonego kwasu solnego, otrzymamy roztwór przesaczono i pod¬ dano dzialaniu 30% roztworu wodorotlenku sodowe¬ go. Utworzony olej ekstrahowano chlorkiem metyle¬ nu, roztwór organiczny osuszono nad weglanem po¬ tasowym, i oddestylowano chlorek metylenu.Po oczyszczeniu otrzymano 131 g N-(l-allilo-2Hpi- rolidylometylo)amido kwasu 2-metoksy-4-amiino-5- -etylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc 67%) o tem¬ peraturze topnienia 111—112°C.Przyklad IV. Wytwarzanie prawoskretnego izo¬ meru winianu N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoeso- wego.Prawoskretny izomer N-(l-etylo-2-pirolidylomety- lo)amid kwasu 2-metoksy-4-aniino-5-etylosulfonylo- benzoesowego Sposobem opisanym w przykladzie I, 95 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonyloben1zoesowego rozpuszczono w 370 ml acetonu i w obecnosci 37 g trójetyloamimy zadano 40 g 'Chloromrówczanu etylu a nastepnie 57 g prawoskretnego izomeru l-etylo-2- -amiinometylopirolidyny.Uzyskano 115 g prawoskretnego izomeru N-(l-ety- lo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-nletoksy-4-ami- no-5-etylosulfc^ylóbenzoesowego (wydajnosc — 84%l).Prawoskretny izomer winianu N-(l-etylo-2^piroli- dylometylo)amidu kwasu 2-metaksy-4-amino^5-ety- losulfonylobenzoesowego. 133 g prawoskretnego izomeru N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-aimmo-5-etylo- sulfonylobenzoesowego rozpuszczono w 500 ml meta¬ nolu i polaczono z roztworem 54 g prawoskretnego kwasu winowego w 80 ml metanolu. Po zaszczepieniu otrzymano krystaliczny produkt, który odsaczono, przemyto metanolem i osuszono. 532 Po ponownej krystalizacji z metanolu uzyskano 106 g prawoskretnego izomeru winianu N-(l-etylo-2- pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metofcsy-4-aimno-5- -etylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc 56%) o tem- peraturze topnienia 98—1<08°C oraz skrecalnosci wlasciwej [a] = + 7,5°, w temperaturze 20°C w 5% roztworze wodnym.Przyklad V. Wytwarzanie lewoskretnego izo¬ meru winianu N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metxksy-4Hamino-5-etylosulfonylobenzoeso- wego.Lewoskretny izomer N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylo- benzoesowego.Sposobem opisanym w przykladzie I, 104 g kwasu 2-metoksy-4-amiino-5-etylosulfonylobenzoesowego rozpuszczono w 380 ml acetonu i w obecnosci 38 g trójetyloaminy zadano 41 g chloromrówczanu etylu i nastepnie 58 g lewoskretnego izomeru l-etylo-2- -aminometylopirolidyny.Uzyskano 140 g lewoskretnego izomeru N-(l-etylo- -2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4^ami- no-5-etylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc 100%).Lewoskretny izomer winianu N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo/amidu 'kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosul- fonylobenzoesowego. 136 g lewoskretnego izomeru N-(l-etylo-2^pirolidy- lometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4^amino-5-etylo- sulfonylobenzoesowego rozpuszczono w 500 ml me¬ tanolu, nastepnie dodano 58 g lewoskretnego kwasu winowego, rozpuszczono w 70 ml metanolu. Uzyska¬ ny krystaliczny produkt odsaczono, przemyto meta¬ nolem i osuszono.Po krystalizacji z metanolu uzyskano 103 g lewo¬ skretnego izomeru winianu N-(l-etylo-2-pirolidylo- metylo)amid,u kwasu 2-metOksy-4-amino-5/etylosul- fonylobenzoesowego (wydajnosc 54%J) o temperaturze topnienia 100°C i skrecalnosci wlasciwej [a] =6,3 (w 40 temperaturze 20°C w 5% roztworze wodnym).Przyklad VI. Wytwarzanie prawoskretnego izo¬ meru N-(l-metylo-2-iiirolidylometylo)amidu kwasu 2-metOksy-4^amino-5-«tylosulfonylobenzoesowego. 45 Sposobem opisanym w przykladzie I, 117 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylotoenzoesowe(go rozpuszczono w 450 ml acetonu, w obecnosci 46 g trójetyloaminy, zadano z 49 g chloromrówczanu etylu i nastepnie 69 g iprawoskretnego izomeru l-metylo-2- w -aminometyloplTolidyTiy.Uzyskano 69 g prawoskretnego izomeru N-(lnme- tylo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-«tylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc — 44%), o temperaturze topnienia 125—126°C oraz 55 o skrecalnosci wlasciwej [a] w temperaturze 20°C, w 5% roztworze w dwumetylosulfotlenku) wynosza¬ cej + 35,3°C.Przyklad VII. Wytwarzanie N-(l-metylo-2-pi- roladylometylo)-amidu kwasu 2Hmetoksy-4-amino-5- 60 -propylosulfonylobenzoesowego.Kwas 27metokBy-4^mino-5-propylotioJbenzoesowy Sposobem opisanym w przykladzie I, wychodzac z kwasu 2^metoksy-4-amino-5-merkaptobenzoesowe- gó, uzyskano kwas 2-metoksy-4^amino-5-propyloitio- 85 benzoesowy o temperaturze topnienia 104—105°C. \116 532 ll 12 Kwas 2-metoksy-4-amino-5-propylosulfoiiyloiben- zoesowy Sposobem opisanym w przykladzie I, 137 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-propylotiobenzoesowego roz¬ puszczono w 570 ml kwasu octowego i zadano 233 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru.Uzyskano 108 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-pro- pylosulfonylobeinzoesowego (wydajnosc 69%fl o tem¬ peraturze topnienia 165—166°C.N-{l-etylo-2npirolidylometylo)amid kwasu 2-meto- ksy-4-amino-5-propylosulfonylobenzoesowego Sposobem opisanym w przykladzie I, 160 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-propylosulfonyloberizoesowego rozpuszczono w 590 ml acetonu i w obecnosci 59 g trójetyloaminy zadano 64 g chloromrówczanu etylu i nastepnie 101 g l-etylo-2-aminometylopirolidyny.Po oczyszczeniu uzyskano 151 g (N-l-etylo-2-piro- lidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-pro- pylosulfonylóbenzoesowego (wydajnosc — 67%) o temperaturze topnienia 105—106eC.Przy k l a d VIII. Wytwarzanie N-(l-metylo-2-pi- rolidylometylo)-amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- metylosulfonylobenzoesowego Kwas 2-metoksy-4-amino-5-metylotiobenzoesowy Sposobem opisanym w przykladzie I, wychodzac z kwasu 2-metotosy-4-amino-5-merkaptobenzoesowe- go uzyskano kwas 2-metoksy-4-amino-5-metylotio- benzoesowy o temperaturze topnienia 151—152°C.Kwas 2-metoksy-4-amino-5-metylosulfonylobenzo- esowy Sposobem opisanym w przykladzie I, 158 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-metylotiobeinzoesowego roz¬ puszczono w 742 ml kwasu octowego i zadano 310 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru., Uzyskano 114,5 g kwasu 2- tylo-sulfonylobenzoesowego (wydajnosc — 63%) o temperaturze topnienia 178—180°C.N-(l-metylo-2^pirolidylometylo)amid kwasu 2-me- toksy-4Taimlno-5-metylosulfonylobeinzoesowego Sposobem opisanym w przykladzie I, 131 g kwasu 2-metOks^-4-ammo-5-meftylosulfonylobenzoesowego rozpuszczono w 538 ml acetonu i w obecnosci 54 g trójetyloaminy zadano 58;5 g chloromrówczanu etylu i nastepnie 73 g l-metylo-2-aminometylopirolidyny. • ¦ v Po oczyszczeniu otrzymano 1J4 g N-(l-metylo-2-pi- rolidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- metylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc —62%) o temperaturze topnienia 190—191°C.Przyklad IX. Wytwarzanie N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)-amidu kwasu 2-mefoksy-4-amino-5-me- tylosulfonylobenzoesowego.Sposobem opisanym w przykladzie I, 129 g kwasu 2-metc4ffiy-4-amino-5-metylosulfonylobenzoesowego rozpuszczono w 526 ml acetonu i w obecnosci 53 g trójetyloaminy zadano 57 g chloromrówczanu etylu i nastepnie 81 g l-etylo-2Haminometylopirolidyny.Po oczyszczeniu uzyskano 96 g N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-me- tylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc —' 52%) o temperaturze topnienia 151—151,5°C.Przyklad X. Wytwarzanie N-tlenku N-(l-ety- lo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-metoksy-4-ami- no-5-etylosulfonylobenzoesowego W kolbie o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr, umieszczono 258,3 g N-(l-ety- lo-2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-etylosulfonyloibenzoesowego i 875 ml abso¬ lutnego etanolu, i w czasie mieszania dodano 142 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru. Calosc ogrzewa¬ lo no w temperaturze 45°C przez kilka godzin nastep¬ nie oziebiono do temperatury 40°C i porcjami dodano 2 g dwutlenku manganu.Do mieszaniny reakcyjnej dodano wegiel aktywny pochodzenia roslinnego, przesaczono i z przesaczu od- destylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml etano¬ lu i 150 ml acetonu, przesaczono i przesacz wylano do 2 litrów eteru. Uzyskany osad odsaczono, prze¬ myto eterem i osuszono. Otrzymano 140 g N-tlenku N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-meto- ksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, (wydaj- nosc — 52%) o temperaturze 190°C (z rozkladem).Przyklad XI. Wytwarzanie N-tlenku N-(l-me- tylo-2-pirolidylometylo)amidu kwasu 2-meto'ksy-4- -amino-5-etylosulfonylobenzoesowego.W kolbie o pojemnosci 2 litry, zaopatrzonej w mie¬ szadlo i termometr umieszczono 248,5 g N-(l-metylo- -2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 2-metoksy-4-ami- no-5-etylosulfonylobenzoesowego i 875 ml obsolutne- go etanolu, po czym w czasie mieszania dodano 142 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru. Calosc ogrzewano w temperaturze 45°C przez kilka godzin, nastepnie oziebiono do temperatury 40°C i porcjami dodano 2 g dwutlenku manganu.Roztwór przesaczono i z przesaczu oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w 500 ml acetonu, po czym utworzone krysztaly odsaczono, osuszono i rozpusz¬ czono w 1 litrze goracego etanolu. 40 Do roztworu dodano 20 g aktywnego wegla pocho¬ dzenia roslinnego, roztwór oziebiono i wylano do 1 litra eteru. Utworzone krysztaly odsaczono, prze¬ myto i osuszono.Utworzono 190 g N-tlenku N-(metylo-2-pirolidylo- 45 metylo)-amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosul- fonylobenzoesowego (wydajnosc 73%) o temperaturze topnienia 200—210°C) z rozkladem). 50 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasu 2-metoksy-4-amino-5^alkilosulfonylobenzoeso- wego o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe me¬ tylowa, etylowa, propylowa ,lub alkilowa zas R2 55 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izo- propylowa, ich soli addycyjnych z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych, N-tlenków oraz lewo- i prawo- storetnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek 89 o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ima wyzej podane znaczenie lub jego pochodna reaktywna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lob jego reaktywna pocho¬ dna, korzystnie w obecnosci czynnika kondensuja- 09 cego.116 532 R^S CONH-CHz-C^] OCH3 k NH, Wzór/ COOH 0CH3 z Wiór Z NH HgN-O^ ^ Wzór 3 PL PL PL
Claims (1)
1.Zastrzezenie patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasu2. -metoksy-4-amino-5^alkilosulfonylobenzoeso- wego o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe me¬ tylowa, etylowa, propylowa ,lub alkilowa zas R2 55 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izo- propylowa, ich soli addycyjnych z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych, N-tlenków oraz lewo- i prawo- storetnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek 89 o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ima wyzej podane znaczenie lub jego pochodna reaktywna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lob jego reaktywna pocho¬ dna, korzystnie w obecnosci czynnika kondensuja- 09 cego.116 532 R^S CONH-CHz-C^] OCH3 k NH, Wzór/ COOH 0CH3 z Wiór Z NH HgN-O^ ^ Wzór 3 PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7801632A FR2415099A1 (fr) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL212899A1 PL212899A1 (pl) | 1980-01-14 |
PL116532B1 true PL116532B1 (en) | 1981-06-30 |
Family
ID=9203689
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1979212899A PL116532B1 (en) | 1978-01-20 | 1979-01-19 | Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid |
PL1979224894A PL118151B1 (en) | 1978-01-20 | 1979-01-19 | Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid-4-amino-5-alkilosul'fonilobenzojjnojj kisloty |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1979224894A PL118151B1 (en) | 1978-01-20 | 1979-01-19 | Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid-4-amino-5-alkilosul'fonilobenzojjnojj kisloty |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4294828A (pl) |
JP (1) | JPS6049192B2 (pl) |
AR (2) | AR221354A1 (pl) |
AT (1) | AT377977B (pl) |
AU (1) | AU528561B2 (pl) |
BE (1) | BE872585A (pl) |
BG (2) | BG31496A3 (pl) |
CA (1) | CA1101430A (pl) |
CH (1) | CH637927A5 (pl) |
CS (1) | CS226181B2 (pl) |
CY (1) | CY1201A (pl) |
DD (1) | DD141520A5 (pl) |
DE (1) | DE2901181C2 (pl) |
DK (1) | DK158346C (pl) |
EG (1) | EG14045A (pl) |
ES (2) | ES476755A1 (pl) |
FI (1) | FI71126C (pl) |
FR (1) | FR2415099A1 (pl) |
GB (2) | GB2012765B (pl) |
GR (1) | GR64431B (pl) |
HK (1) | HK12184A (pl) |
HU (1) | HU179793B (pl) |
IE (1) | IE47798B1 (pl) |
IL (1) | IL56411A (pl) |
IN (1) | IN150226B (pl) |
IT (1) | IT1164655B (pl) |
LU (1) | LU80786A1 (pl) |
MC (1) | MC1232A1 (pl) |
MX (2) | MX5793E (pl) |
NL (1) | NL191707C (pl) |
NO (1) | NO151320C (pl) |
NZ (1) | NZ189378A (pl) |
OA (1) | OA06156A (pl) |
PH (2) | PH15725A (pl) |
PL (2) | PL116532B1 (pl) |
PT (1) | PT69068A (pl) |
RO (2) | RO76393A (pl) |
SE (2) | SE448874B (pl) |
SU (1) | SU820659A3 (pl) |
YU (2) | YU42172B (pl) |
ZA (1) | ZA79219B (pl) |
ZM (1) | ZM579A1 (pl) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
ZA818221B (en) * | 1980-12-12 | 1982-10-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compounds |
FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
FR2574795B1 (fr) * | 1984-12-18 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide |
FR2584401B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique |
US5260319A (en) * | 1989-12-26 | 1993-11-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
US5227388A (en) * | 1989-12-26 | 1993-07-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
FR2678266A1 (fr) * | 1991-06-28 | 1992-12-31 | Delagrange Laboratoires | Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques. |
FR2699533A1 (fr) * | 1992-12-21 | 1994-06-24 | Mouhtaram Mohamed | Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications. |
FR2753376B1 (fr) * | 1996-09-18 | 1998-10-16 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques |
FR2762213B1 (fr) * | 1997-04-18 | 1999-05-14 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a retention gastrique |
US6169094B1 (en) * | 1998-07-14 | 2001-01-02 | Sanofi-Synthelabo | Compositions of (S) (-)-amisulpride |
US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
BRPI0410271A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-05-16 | Pfizer Prod Inc | combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas |
FR2857263B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2005-09-09 | Sanofi Synthelabo | Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l'amisulpride |
BRPI0510942A (pt) * | 2004-05-11 | 2007-07-17 | Pfizer Prod Inc | combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b |
EP1879569A2 (en) * | 2005-04-22 | 2008-01-23 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
US7825156B2 (en) * | 2007-02-02 | 2010-11-02 | Copharms | Method of treating bipolar depression with a benzamide derivative |
JP2011526881A (ja) * | 2008-06-25 | 2011-10-20 | ファイザー・インク | ジアリール化合物およびそれらの使用 |
US20100105755A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-04-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide modulators of dopamine receptor |
DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
CN101898991B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-09-25 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法 |
CN101628886B (zh) * | 2009-08-25 | 2012-12-12 | 北京紫萌同达科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 |
GB201004020D0 (en) | 2010-03-11 | 2010-04-21 | Acacia Pharma Ltd | New therapeutic use |
AU2016216578B2 (en) * | 2010-03-11 | 2017-11-23 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
AU2014202535B2 (en) * | 2010-03-11 | 2016-05-26 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
EP2582665A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-24 | Lupin Limited | An improved process for preparation of amisulpride |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CN103304453A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-18 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸 |
CN103319384A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-25 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 制备2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的方法 |
CN103450058B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-10-14 | 广安凯特医药化工有限公司 | 一种氨磺必利酸的制备方法 |
CN104725292B (zh) * | 2015-03-23 | 2017-07-25 | 湖北荆江源制药股份有限公司 | 一种(s)(‑)‑氨磺必利的制备方法 |
GB201618425D0 (en) * | 2016-11-01 | 2016-12-14 | Acacia Pharma Ltd | method |
CN111233731B (zh) * | 2016-11-28 | 2021-05-14 | Lb制药公司 | 精神药剂及其用途 |
US11377421B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-07-05 | Lb Pharmaceuticals Inc. | Psychotropic agents and uses thereof |
CN106995397B (zh) * | 2016-12-12 | 2020-01-14 | 河北医科大学 | R-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途 |
GB201702250D0 (en) | 2017-02-10 | 2017-03-29 | Acacia Pharma Ltd | Method |
CN112236138B (zh) | 2017-12-05 | 2024-05-31 | 赛诺维信制药公司 | 晶体形式及其制备方法 |
CA3084953A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Nonracemic mixtures and uses thereof |
CN110790693A (zh) * | 2018-08-02 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利的制备方法 |
SG11202113266YA (en) | 2019-06-04 | 2021-12-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Modified release formulations and uses thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
FR2244760B1 (pl) * | 1973-09-25 | 1980-06-27 | Ile De France | |
FR2299862B1 (fr) * | 1975-02-07 | 1978-07-21 | Ile De France | Nouveau |
FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
DE2556457C3 (de) * | 1974-12-18 | 1981-02-12 | Synthelabo S.A., Paris | N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1978
- 1978-01-20 FR FR7801632A patent/FR2415099A1/fr active Granted
- 1978-12-07 BE BE1009179A patent/BE872585A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-10 BG BG7942018A patent/BG31496A3/xx unknown
- 1979-01-10 AR AR275115A patent/AR221354A1/es active
- 1979-01-10 BG BG7943588A patent/BG31497A3/xx unknown
- 1979-01-11 IL IL56411A patent/IL56411A/xx unknown
- 1979-01-11 YU YU50/79A patent/YU42172B/xx unknown
- 1979-01-11 IN IN21/CAL/79A patent/IN150226B/en unknown
- 1979-01-11 ES ES476755A patent/ES476755A1/es not_active Expired
- 1979-01-12 PT PT69068A patent/PT69068A/pt unknown
- 1979-01-13 DE DE2901181A patent/DE2901181C2/de not_active Expired
- 1979-01-15 CH CH37379A patent/CH637927A5/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-15 AU AU43373/79A patent/AU528561B2/en not_active Expired
- 1979-01-15 LU LU80786A patent/LU80786A1/xx unknown
- 1979-01-15 GR GR58090A patent/GR64431B/el unknown
- 1979-01-15 NZ NZ189378A patent/NZ189378A/xx unknown
- 1979-01-16 RO RO7996297A patent/RO76393A/ro unknown
- 1979-01-16 SE SE7900380A patent/SE448874B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-16 RO RO79103170A patent/RO80311A/ro unknown
- 1979-01-16 MC MC791357A patent/MC1232A1/xx unknown
- 1979-01-17 CY CY1201A patent/CY1201A/xx unknown
- 1979-01-17 GB GB791690A patent/GB2012765B/en not_active Expired
- 1979-01-17 EG EG29/79A patent/EG14045A/xx active
- 1979-01-17 GB GB8118999A patent/GB2083458B/en not_active Expired
- 1979-01-18 DK DK020979A patent/DK158346C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-18 US US06/004,397 patent/US4294828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-18 IT IT47706/79A patent/IT1164655B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-18 NO NO790180A patent/NO151320C/no unknown
- 1979-01-18 ZM ZM5/79A patent/ZM579A1/xx unknown
- 1979-01-19 HU HU79SO1241A patent/HU179793B/hu unknown
- 1979-01-19 PL PL1979212899A patent/PL116532B1/pl unknown
- 1979-01-19 CS CS79443A patent/CS226181B2/cs unknown
- 1979-01-19 JP JP54005483A patent/JPS6049192B2/ja not_active Expired
- 1979-01-19 AT AT0039879A patent/AT377977B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 ZA ZA79219A patent/ZA79219B/xx unknown
- 1979-01-19 NL NL7900457A patent/NL191707C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 PL PL1979224894A patent/PL118151B1/pl unknown
- 1979-01-19 OA OA56717A patent/OA06156A/xx unknown
- 1979-01-19 FI FI790182A patent/FI71126C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 CA CA319,969A patent/CA1101430A/en not_active Expired
- 1979-01-19 MX MX797669U patent/MX5793E/es unknown
- 1979-01-19 MX MX7911208U patent/MX7623E/es unknown
- 1979-01-19 SU SU792714652A patent/SU820659A3/ru active
- 1979-01-22 DD DD79210583A patent/DD141520A5/de unknown
- 1979-01-30 IE IE92/79A patent/IE47798B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-02-16 ES ES477782A patent/ES477782A1/es not_active Expired
- 1979-08-16 AR AR277738A patent/AR220574A1/es active
- 1979-11-06 PH PH23252A patent/PH15725A/en unknown
-
1980
- 1980-08-20 PH PH24465A patent/PH22287A/en unknown
-
1981
- 1981-10-09 US US06/310,336 patent/US4401822A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-04 YU YU254/83A patent/YU41278B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK121/84A patent/HK12184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 SE SE8603773A patent/SE460968B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL116532B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid | |
KR910004450B1 (ko) | 3-아크릴아미노메틸이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제법 및 그를 포함하는 의약조성물 | |
CA1150253A (en) | Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
JP3238397B2 (ja) | 新規のスルホニル化合物 | |
US4064247A (en) | Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2002523499A (ja) | ピラジン化合物 | |
FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
EP1053235A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
US4588526A (en) | Bronchodilatory azepino(1,2-A)pyrimidine derivatives and acid addition salts thereof and bronchodilating pharmaceutical compositions containing same | |
EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
JPS596851B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
KR800000304B1 (ko) | 티아졸로[3, 4-b] 이소퀴놀린 유도체의 제법 | |
EP0171912B1 (en) | Pyrrolizidine compounds, methods for their production, and their uses | |
US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
US3668205A (en) | Benzylamino quinazolinyl formamidine compounds | |
KR820001020B1 (ko) | 4-아미노 5-알킬설포닐 오르토-아니스 아미드 유도체의 제조방법 | |
US4626522A (en) | Benzoxazocines intermediates | |
IE920513A1 (en) | Neuroprotectant agents | |
FR2593181A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |