CN101898991B - 一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法 - Google Patents
一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合成方法,包括如下步骤:(1)2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯;(2)所得低级醇酯与(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯反应,得(S)(-)-氨磺必利;(3)(S)(-)-氨磺必利与D-(-)-酒石酸作用得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸。本发明工艺具有操作简便、条件温和、总收率高的优点,而且溶剂用量少且可回收套用,全部原料均无毒或低毒。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合成方法。
背景技术
(R,S)(-)-氨磺必利系第二代苯酰胺类抗精神病药;用于治疗精神***症和抑郁症,与其他抗精神病药相比有一定优势,疗效好,副作用小。本药具双重作用,既可治疗精神***症病人的急性阳性症状,又可治疗病人的阴性症状,锥体外系副作用较低,耐受性好。
(S)(-)-氨磺必利治疗效果与消旋物相比具有更高的安全性,副作用更小,剂量较低。因此临床应用前景更好,美国专利US 6,187,807阐述了它的一种合成方法,该方法以2-甲氧基-4-氨基-5-巯基苯甲酸为原料,先以硫酸二乙酯作为乙基化试剂,生成2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸,进一步氧化得2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸,然后使用氯甲酸乙酯和(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯,混合酸酐法反应得到(S)(-)-氨磺必利,最后与D-(-)-酒石酸成盐制得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐,该方法有一定局限性,在混合酸酐法反应中,涉及使用毒性大的光气化原料氯甲酸乙酯,并且合成溶剂量大,废液较多。
发明内容:
针对现有技术中存在的问题,本发明提供了一种合成(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的全新方法。由于2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸已有工业化产品,所以本发明的合成方法以市场易得的2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸为起始原料。
本发明(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸的新合成方法采用以下合成路线:
以2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸为原料,经酯化、缩合、成盐三步反应制得产品,合成步骤可描述如下:
(a)2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯;
(b)所得低级醇酯与(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯反应,得(S)(-)-氨磺必利;
(c)(S)(-)-氨磺必利与D-(-)-酒石酸作用得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸。
所述步骤(1)中,所述的低级醇选自C1~C6的直链或支链饱和烷基醇,优选C1~C3直链烷基醇,进一步优选为甲醇或乙醇,最优选为甲醇;反应在催化或不催化条件下进行,优选在催化条件下进行,优选浓硫酸;反应可以在25℃~回流温度下进行,优选回流;反应完毕,优选调节pH为碱性。
所述步骤(1)优选包括以下步骤:
(a)甲醇、浓硫酸、2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸混合,加热至回流,保温反应4-8小时,优选6小时;2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸∶甲醇∶浓硫酸=1∶3~5∶0.1~0.5
(b)反应毕,调PH为7.0-9.0,优选8.0;
(c)搅拌1~3小时,过滤,滤饼在50-70℃干燥得酯化物。
所述步骤(b)中,调节pH的碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液,优选碳酸钠的水溶液,优选浓度范围5~15%,进一步优选为10%;优选在冷却条件下进行,优选温度为0-10℃;所述步骤(c)中,优选在5℃下搅拌,所得滤饼在干燥前优选以冰水洗涤。
所述步骤(2),所述的反应在有溶剂存在或没有溶剂存在的条件下进行,优选在溶剂中进行;溶剂选自低级醇、低级多元醇、非质子极性溶剂,优选低级多元醇;低级醇为C1~C6的直链或支链饱和烷基醇,优选C1~C3直链烷基醇,进一步优选为甲醇或乙醇,最优选为乙醇;低级多元醇优选为丙三醇、丙二醇、乙二醇,最优选为丙三醇;所述的非质子极性溶剂优选为丙酮、乙腈;最优选为丙三醇。
所述步骤(2)优选包括以下步骤:
(a)丙三醇、(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯、酯化物混合,加热至70-110℃,保温反应8-18小时,优选10小时;
(b)降至0-5℃搅拌1~5小时;
(c)过滤,滤饼在50-70℃下干燥,得(S)(-)-氨磺必利。
所述步骤(3),所述的反应在有溶剂存在或没有溶剂存在的条件下进行,优选在溶剂中进行;溶剂选自C1~C6的直链或支链饱和烷基醇,优选C1~C3直链烷基醇,进一步优选为甲醇或乙醇,最优选为乙醇。
所述步骤(3)优选包括以下步骤:
(a)(S)(-)-氨磺必利溶解于乙醇中;
(b)加入D-(-)-酒石酸搅拌1~3小时,优选2小时;
(c)过滤,滤饼在50-70℃下干燥,得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸。
所述步骤(b)中,优选将D-(-)-酒石酸预溶于乙醇中,再加入步骤(a)所得溶液中。
本发明的有益效果在于:
1.工艺操作简便可行,条件温和;其中酯化,缩合、成盐反应为经典反应;操作较专利US 6,187,807的混合酸酐法缩合、成盐更简便,条件温和;
2.溶剂用量少且可回收套用;酯化,缩合、成盐溶剂均可回收套用,而文献US 6,187,807混合酸酐法缩合反应溶剂难回收套用,特别是溶剂丙酮用量较大;
3.避免了US 6,187,807高毒性光气化原料氯甲酸乙酯的使用,全部原料均无毒或低毒。
4.总收率高,成本低。本发明三步收率达50%以上,文献US 6,187,807收率约47%。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的合成方法进一步说明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
在三口瓶中,依次加入甲醇300g,浓硫酸10g,2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸100g,升温至回流反应6小时,降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下,滴加10%碳酸钠溶液调PH,PH为8时,用冰水冷却搅拌1小时,过滤滤饼用自来水洗涤,滤饼在60℃干燥得到类白色固体,即为酯化物。收率93%,熔点:155~165℃;
在三口瓶中,依次加入丙三醇60g,(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯54g,酯化物90g;加毕搅拌均匀,升温至80-90℃反应12小时,反应完毕,降至0-5℃搅拌3小时,抽滤(母液单独收集),滤饼用少量冷乙醇洗涤,抽干,滤饼用乙醇重结晶,干燥得得(S)(-)-氨磺必利,收率86%;
将40g((S)(-)-氨磺必利溶于200ml乙醇中,然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液,加入晶种后产生结晶,得到的晶体用乙醇洗涤,然后干燥,用乙醇重结晶得到(S)-(-)-4-氨基-N-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸,即(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐。
收率为63%,熔点为98-108℃,[α]D 20=+7.5°(c=0.05,water);ee>98%
实施例2
在三口瓶中,依次加入甲醇400g,浓硫酸15g,2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸100g,升温至回流反应8小时,降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下,滴加10%碳酸钠溶液调PH,PH为7.5时,用冰水冷却搅拌1.5小时,过滤滤饼用自来水洗涤,滤饼在60℃下,干燥得到类白色固体,即为酯化物。收率94.5%,熔点:155~165℃;
在三口瓶中,依次加入丙三醇60g,(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯54g,酯化物90g;加毕搅拌均匀,升温至90-100℃反应9小时,反应完毕,降至0-5℃搅拌3小时,抽滤(母液单独收集),滤饼用少量冷乙醇洗涤,抽干,滤饼用乙醇重结晶,干燥得得(S)(-)-氨磺必利,收率89%;
将40g((S)(-)-氨磺必利溶于200ml乙醇中,然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液,加入晶种后产生结晶,得到的晶体用乙醇洗涤,然后干燥,用乙醇重结晶得到(S)-(-)-4-氨基-N-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸,即(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐。
收率为61%,熔点为98-108℃,[α]D 20=+7.5°(c=0.05,water);ee>98%
实施例3
在三口瓶中,依次加入乙醇350g,浓硫酸12g,2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸100g,升温至回流反应6小时,降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下,滴加10%碳酸钠溶液调PH,PH为8.5时,用冰水冷却搅拌1小时,过滤滤饼用自来水洗涤,滤饼在60℃下,干燥得到类白色固体,即为酯化物。收率91%;
在三口瓶中,依次加入乙二醇60g,(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯54g,酯化物90g;加毕搅拌均匀,升温至70-80℃反应16小时,反应完毕,降至0-5℃搅拌3小时,抽滤(母液单独收集),滤饼用少量冷乙醇洗涤,抽干,滤饼用乙醇重结晶,干燥得得(S)(-)-氨磺必利,收率90.5%;
将40g((S)(-)-氨磺必利溶于200ml乙醇中,然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液,加入晶种后产生结晶,得到的晶体用乙醇洗涤,然后干燥,用乙醇重结晶得到(S)-(-)-4-氨基-N-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸,即(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐。
收率为63.5%,熔点为98-108℃,[α]D 20=+7.5°(c=0.05,water);ee>98%
实施例4
在三口瓶中,依次加入甲醇450g,浓硫酸30g,2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸100g,升温至回流反应6小时,降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下,滴加15%碳酸钠溶液调PH,PH为8.5时,用冰水冷却搅拌2小时,过滤滤饼用自来水洗涤,滤饼在60℃下,干燥得到类白色固体,即为酯化物。收率95%,熔点:155~165℃;
在三口瓶中,依次加入丙三醇60g,(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯54g,酯化物90g;加毕搅拌均匀,升温至100-105℃反应16小时,反应完毕,降至0-5℃搅拌3.5小时,抽滤(母液单独收集),滤饼用少量冷乙醇洗涤,抽干,滤饼用乙醇重结晶,干燥得得(S)(-)-氨磺必利,收率92%;
将40g((S)(-)-氨磺必利溶于200ml乙醇中,然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液,加入晶种后产生结晶,得到的晶体用乙醇洗涤,然后干燥,用乙醇重结晶得到(S)-(-)-4-氨基-N-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸,即(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐。
收率为62.5%,熔点为98-108℃,[α]D 20=+7.5°(c=0.05,water);ee>98%
实施例5
在三口瓶中,依次加入甲醇400g,浓硫酸20g,2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸100g,升温至回流反应6小时,降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下,滴加10%碳酸钠溶液调PH,PH为8.5时,用冰水冷却搅拌2小时,过滤滤饼用自来水洗涤,滤饼在60℃下,干燥得到类白色固体,即为酯化物。收率92%,熔点:155~165℃;
在三口瓶中,依次加入丙三醇70g,(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯54g,酯化物90g;加毕搅拌均匀,升温至95-100℃反应13小时,反应完毕,降至0-5℃搅拌3小时,抽滤(母液单独收集),滤饼用少量冷乙醇洗涤,抽干,滤饼用乙醇重结晶,干燥得得(S)(-)-氨磺必利,收率88.5%;
将40g((S)(-)-氨磺必利溶于200ml乙醇中,然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液,加入晶种后产生结晶,得到的晶体用乙醇洗涤,然后干燥,用乙醇重结晶得到(S)-(-)-4-氨基-N-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸,即(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐。
收率为63.8%,熔点为98-108℃,[α]D 20=+7.5°(c=0.05,water);ee>98%。
Claims (7)
1.一种(s)-(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与甲醇反应得到其酯化物;
(2)所得酯化物与(S)-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯反应,得(s)-(-)-氨磺必利;
(3)(s)-(-)-氨磺必利与D-(-)-酒石酸作用得(s)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸;
所述步骤(1)中包括以下步骤:
(a)甲醇、浓硫酸、2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸混合,加热至回流,保温反应4-8小时;2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸∶甲醇∶浓硫酸的重量比为1∶3~5∶0.1~0.5;
(b)反应毕,调pH为7.5-8.5;
(c)0-10℃搅拌1~3小时,过滤,滤饼在50-70℃干燥得酯化物;
所述步骤(2)包括以下步骤:
(a)丙三醇、(S)-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯、酯化物混合,加热至70-110℃,保温反应8-18小时;
(b)降至0-5℃搅拌1~5小时;
(c)过滤,滤饼在50-70℃下干燥,得(s)-(-)-氨磺必利;
所述步骤(3)包括以下步骤:
(a)(s)-(-)-氨磺必利溶解于乙醇中;
(b)加入D-(-)-酒石酸,搅拌1~3小时;
(c)过滤,滤饼在50-70℃下干燥,得(s)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸。
2.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)中,(a)丙三醇、(S)-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯、酯化物混合,加热至70-110℃,保温反应10小时。
3.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中,调节pH的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液。
4.权利要求3所述的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中,调节pH的碱为5~15%碳酸钠的水溶液。
5.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中,步骤(b)在0-10℃的冷却条件下调节pH,步骤(c)在5℃下搅拌,并且所得滤饼在干燥前以冰水洗涤。
6.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)中,丙三醇可以替换为甲醇、乙醇、丙二醇、乙二醇、丙酮或乙腈。
7.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述步骤(3)中,将D-(-)-酒石酸预溶于乙醇中,再加入步骤(a)所得溶液中。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4401822A (en) * | 1978-01-20 | 1983-08-30 | Societe De'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De France | Derivatives of 4-amino-5-alkyl sulphonyl orthoanisamides |
WO2000003740A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Sanofi-Synthelabo | Use of (s) (-)-amisulpride for the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4401822A (en) * | 1978-01-20 | 1983-08-30 | Societe De'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De France | Derivatives of 4-amino-5-alkyl sulphonyl orthoanisamides |
WO2000003740A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Sanofi-Synthelabo | Use of (s) (-)-amisulpride for the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
朱占元,等.盐酸舒托必利的合成.《北京工商大学学报(自然科学版)》.2003,第21卷(第03期),第21-22页. * |
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