CN101898991B

CN101898991B - 一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法

Info

Publication number: CN101898991B
Application number: CN 200910069064
Authority: CN
Inventors: 杨国军; 黄春森; 朱占元
Original assignee: Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-05-31
Filing date: 2009-05-31
Publication date: 2013-09-25
Anticipated expiration: 2029-05-31
Also published as: CN101898991A

Abstract

本发明涉及(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合成方法，包括如下步骤：(1)2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯；(2)所得低级醇酯与(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯反应，得(S)(-)-氨磺必利；(3)(S)(-)-氨磺必利与D-(-)-酒石酸作用得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸。本发明工艺具有操作简便、条件温和、总收率高的优点，而且溶剂用量少且可回收套用，全部原料均无毒或低毒。

Description

一种(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合成方法。

背景技术

(R，S)(-)-氨磺必利系第二代苯酰胺类抗精神病药；用于治疗精神***症和抑郁症，与其他抗精神病药相比有一定优势，疗效好，副作用小。本药具双重作用，既可治疗精神***症病人的急性阳性症状，又可治疗病人的阴性症状，锥体外系副作用较低，耐受性好。

(S)(-)-氨磺必利治疗效果与消旋物相比具有更高的安全性，副作用更小，剂量较低。因此临床应用前景更好，美国专利US 6,187,807阐述了它的一种合成方法，该方法以2-甲氧基-4-氨基-5-巯基苯甲酸为原料，先以硫酸二乙酯作为乙基化试剂，生成2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸，进一步氧化得2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸，然后使用氯甲酸乙酯和(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯，混合酸酐法反应得到(S)(-)-氨磺必利，最后与D-(-)-酒石酸成盐制得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐，该方法有一定局限性，在混合酸酐法反应中，涉及使用毒性大的光气化原料氯甲酸乙酯，并且合成溶剂量大，废液较多。

发明内容：

针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种合成(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的全新方法。由于2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸已有工业化产品，所以本发明的合成方法以市场易得的2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸为起始原料。

本发明(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸的新合成方法采用以下合成路线：

以2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸为原料，经酯化、缩合、成盐三步反应制得产品，合成步骤可描述如下：

(a)2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯；

(b)所得低级醇酯与(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯反应，得(S)(-)-氨磺必利；

(c)(S)(-)-氨磺必利与D-(-)-酒石酸作用得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸。

所述步骤(1)中，所述的低级醇选自C1～C6的直链或支链饱和烷基醇，优选C1～C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选为甲醇；反应在催化或不催化条件下进行，优选在催化条件下进行，优选浓硫酸；反应可以在25℃～回流温度下进行，优选回流；反应完毕，优选调节pH为碱性。

所述步骤(1)优选包括以下步骤：

(a)甲醇、浓硫酸、2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸混合，加热至回流，保温反应4-8小时，优选6小时；2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸∶甲醇∶浓硫酸＝1∶3～5∶0.1～0.5

(b)反应毕，调PH为7.0-9.0，优选8.0；

(c)搅拌1～3小时，过滤，滤饼在50-70℃干燥得酯化物。

所述步骤(b)中，调节pH的碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液，优选碳酸钠的水溶液，优选浓度范围5～15％，进一步优选为10％；优选在冷却条件下进行，优选温度为0-10℃；所述步骤(c)中，优选在5℃下搅拌，所得滤饼在干燥前优选以冰水洗涤。

所述步骤(2)，所述的反应在有溶剂存在或没有溶剂存在的条件下进行，优选在溶剂中进行；溶剂选自低级醇、低级多元醇、非质子极性溶剂，优选低级多元醇；低级醇为C1～C6的直链或支链饱和烷基醇，优选C1～C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选为乙醇；低级多元醇优选为丙三醇、丙二醇、乙二醇，最优选为丙三醇；所述的非质子极性溶剂优选为丙酮、乙腈；最优选为丙三醇。

所述步骤(2)优选包括以下步骤：

(a)丙三醇、(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯、酯化物混合，加热至70-110℃，保温反应8-18小时，优选10小时；

(b)降至0-5℃搅拌1～5小时；

(c)过滤，滤饼在50-70℃下干燥，得(S)(-)-氨磺必利。

所述步骤(3)，所述的反应在有溶剂存在或没有溶剂存在的条件下进行，优选在溶剂中进行；溶剂选自C1～C6的直链或支链饱和烷基醇，优选C1～C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选为乙醇。

所述步骤(3)优选包括以下步骤：

(a)(S)(-)-氨磺必利溶解于乙醇中；

(b)加入D-(-)-酒石酸搅拌1～3小时，优选2小时；

(c)过滤，滤饼在50-70℃下干燥，得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸。

所述步骤(b)中，优选将D-(-)-酒石酸预溶于乙醇中，再加入步骤(a)所得溶液中。

本发明的有益效果在于：

1.工艺操作简便可行，条件温和；其中酯化，缩合、成盐反应为经典反应；操作较专利US 6,187,807的混合酸酐法缩合、成盐更简便，条件温和；

2.溶剂用量少且可回收套用；酯化，缩合、成盐溶剂均可回收套用，而文献US 6,187,807混合酸酐法缩合反应溶剂难回收套用，特别是溶剂丙酮用量较大；

3.避免了US 6,187,807高毒性光气化原料氯甲酸乙酯的使用，全部原料均无毒或低毒。

4.总收率高，成本低。本发明三步收率达50％以上，文献US 6,187,807收率约47％。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明的合成方法进一步说明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

在三口瓶中，依次加入甲醇300g，浓硫酸10g，2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10％碳酸钠溶液调PH，PH为8时，用冰水冷却搅拌1小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60℃干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率93％，熔点：155～165℃；

在三口瓶中，依次加入丙三醇60g，(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物90g；加毕搅拌均匀，升温至80-90℃反应12小时，反应完毕，降至0-5℃搅拌3小时，抽滤(母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨磺必利，收率86％；

将40g((S)(-)-氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结晶得到(S)-(-)-4-氨基-N-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，即(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐。

收率为63％，熔点为98-108℃，[α]_D ²⁰＝+7.5°(c＝0.05，water)；ee＞98％

实施例2

在三口瓶中，依次加入甲醇400g，浓硫酸15g，2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸100g，升温至回流反应8小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10％碳酸钠溶液调PH，PH为7.5时，用冰水冷却搅拌1.5小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60℃下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率94.5％，熔点：155～165℃；

在三口瓶中，依次加入丙三醇60g，(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物90g；加毕搅拌均匀，升温至90-100℃反应9小时，反应完毕，降至0-5℃搅拌3小时，抽滤(母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨磺必利，收率89％；

收率为61％，熔点为98-108℃，[α]_D ²⁰＝+7.5°(c＝0.05，water)；ee＞98％

实施例3

在三口瓶中，依次加入乙醇350g，浓硫酸12g，2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10％碳酸钠溶液调PH，PH为8.5时，用冰水冷却搅拌1小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60℃下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率91％；

在三口瓶中，依次加入乙二醇60g，(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物90g；加毕搅拌均匀，升温至70-80℃反应16小时，反应完毕，降至0-5℃搅拌3小时，抽滤(母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨磺必利，收率90.5％；

收率为63.5％，熔点为98-108℃，[α]_D ²⁰＝+7.5°(c＝0.05，water)；ee＞98％

实施例4

在三口瓶中，依次加入甲醇450g，浓硫酸30g，2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加15％碳酸钠溶液调PH，PH为8.5时，用冰水冷却搅拌2小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60℃下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率95％，熔点：155～165℃；

在三口瓶中，依次加入丙三醇60g，(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物90g；加毕搅拌均匀，升温至100-105℃反应16小时，反应完毕，降至0-5℃搅拌3.5小时，抽滤(母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨磺必利，收率92％；

收率为62.5％，熔点为98-108℃，[α]_D ²⁰＝+7.5°(c＝0.05，water)；ee＞98％

实施例5

在三口瓶中，依次加入甲醇400g，浓硫酸20g，2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10％碳酸钠溶液调PH，PH为8.5时，用冰水冷却搅拌2小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60℃下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率92％，熔点：155～165℃；

在三口瓶中，依次加入丙三醇70g，(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物90g；加毕搅拌均匀，升温至95-100℃反应13小时，反应完毕，降至0-5℃搅拌3小时，抽滤(母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨磺必利，收率88.5％；

收率为63.8％，熔点为98-108℃，[α]_D ²⁰＝+7.5°(c＝0.05，water)；ee＞98％。

Claims

1.一种(s)-(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与甲醇反应得到其酯化物；

(2)所得酯化物与(S)-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯反应，得(s)-(-)-氨磺必利；

(3)(s)-(-)-氨磺必利与D-(-)-酒石酸作用得(s)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸；

所述步骤(1)中包括以下步骤：

(a)甲醇、浓硫酸、2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸混合，加热至回流，保温反应4-8小时；2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸∶甲醇∶浓硫酸的重量比为1∶3～5∶0.1～0.5；

(b)反应毕，调pH为7.5-8.5；

(c)0-10℃搅拌1～3小时，过滤，滤饼在50-70℃干燥得酯化物；

所述步骤(2)包括以下步骤：

(a)丙三醇、(S)-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯、酯化物混合，加热至70-110℃，保温反应8-18小时；

(b)降至0-5℃搅拌1～5小时；

(c)过滤，滤饼在50-70℃下干燥，得(s)-(-)-氨磺必利；

所述步骤(3)包括以下步骤：

(a)(s)-(-)-氨磺必利溶解于乙醇中；

(b)加入D-(-)-酒石酸，搅拌1～3小时；

(c)过滤，滤饼在50-70℃下干燥，得(s)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸。

2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，(a)丙三醇、(S)-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯、酯化物混合，加热至70-110℃，保温反应10小时。

3.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，调节pH的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液。

4.权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，调节pH的碱为5～15％碳酸钠的水溶液。

5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，步骤(b)在0-10℃的冷却条件下调节pH，步骤(c)在5℃下搅拌，并且所得滤饼在干燥前以冰水洗涤。

6.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，丙三醇可以替换为甲醇、乙醇、丙二醇、乙二醇、丙酮或乙腈。

7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，将D-(-)-酒石酸预溶于乙醇中，再加入步骤(a)所得溶液中。