CS226181B2 - Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylorthoanisamide derivatives - Google Patents
Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylorthoanisamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226181B2 CS226181B2 CS79443A CS44379A CS226181B2 CS 226181 B2 CS226181 B2 CS 226181B2 CS 79443 A CS79443 A CS 79443A CS 44379 A CS44379 A CS 44379A CS 226181 B2 CS226181 B2 CS 226181B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- acid
- ethyl
- methoxy
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 4-amino----lkylsulfonylorthoanisamidů obecného vzorce I conh-ch2 ,,°CH3 N (I) nh2 kde
R, znamená methyl , etly! , pjropyrl nebo allyl a
Rg . zněměná methyl , ethyl, piropyl nebo isopropyl, jakož i jejich N-oxidů, jejich kvarterních amoniových solí, solí s kyselinou, přijatenými z farmakologického hlediska a jejich pravotoS!^^ a levotočivých isomerů, vyzunčující se tím,že se působí na kyselinu 2-meths:χl-4-amino-5-merkaptoltozooeou alkyl símnem i alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, kyseina 2-meehosyl--aminoo--alУylthSobenzsová se oxiduje peroxidem vodíku a na takto získanou kyselinu 2-meehoзχy·4-aminoo5-alУlliuffonylbenzoovou obecného vzorce II j
COOH
I OCH3 nh2 (IX)
2261Q1 kde
R2 má svrchu uvedený význam, nebo na některý z jejích reaktivních derivátů se působí aminem obecného vzorce III
kde
R] má svrchu uvedený význam, <
nebo některým z jeho reaktivních derivátů.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je popřípadě možno uvést v reakci s kyselinami, přijaeelými z farmaceutického hlediska, a to anorganickými nebo organickými, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, štavelovou, octovou, vinnou, citrónovou, nebo methansulfonovou, čímž vznnkají ediční soli.s těmito kyselinami.
Výsledný produkt je v případě potřeby možno uvést v reakci s halogenidy nebo alkylsírany za vzniku kvarterních amoniových solí.
Výsledný produkt, je rovněž možno známým způsobem oxidovat, například peroxidem vodíku a kysličníkem mmrnannči-ým za vzniku odpooíddjících N-oxidů.
VvnHz bude osvětlen následujícími příklady.
Přikladl
N-(1 -ethnl-2-pyrroldnelmet]nel)-2-met0oJn-4aamilo-5~etlnгlsul0lnylelnammid
Kyslina 2-mmehoJχrn4-.aminlo5_βthnlthiobenzoová
159 g kyseliny 2-mmtho:xy-4-amino-5-merkaptobenzoové, 355 ml vody a 160 ml roztoku . hydroxidu sodného se vloží do reakční nádoby, opatřené chladičem. Pak se směs zahřívá až do rozpouštění pevného podílu, načež se přidá 123 g ethylsulfátu. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu varu pod zpětrým chladičem, přidá se 10 ml 30% roztoku ' hydroxidu sodného a směs se znovu hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětrým chladičem. Po zchlazení se přidá 800 ml vody a roztok se zfiltiuje. Sraženina, získaná přidáním 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti etheru se oddělí filtrací, promyje se vodou a usuší.
Tímto způsobem se získá 162 g kyseliny 2-meehoэχn4-aminl-55ethnlthiobenzoové ve výtěžku 88 %.
Kyyslina 2-meehosyn4_aI]ninlo5-et]ýlsuefolylbenzoová
123 g 2-meehoзχn4_aImnls5_et,hnlthiobenzssíé kyseliny se za horka rozpustí v 542 ml kyseliny octové. Získaný roztok se zchladí na 35.°C, načež se přidá po malých podílech 185 ml proxidu vodíku o koncennraci 11,7 M, přičemž teplota stoupne na 80 °C.
Teplota se sníží na 40 °C a směs se . na této teplotě udržuje několik hodin, ' načež se zchladí na - 10 °C.
Vzznklá sraženina se odddlí filtrací, promuje se kyselinou octovou a usuší, načež se rozpuutí ve srnmsi 600 ml vody a 100 ml 20% amoonaku.
226ΊΘ1
Sraženina, vzniklá přidáním 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zchladí, zfiltruje, promyje se vodou a usuší.
Získá se 61,5 g hydrátu kyseliny 2-meehoxy-4-aminOo5-eehylsulfonylbenzoové, výtěžek 42 %, teplota tání 95 až 10C °C.
N-(14ethyl-2-pyrroiidyiiethyl)24-ilethoxy444θnino-4-4ehhlsulfonylbenzamid
8.1 g kyseliny 24miehoэty-4-amiiOo4-.eethlsul:fooylbeozoové. a 297 ml acetonu se vloží do baňky, opatřené míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou, načež se přidá 33 g triethylaminu. Roztok se ochladí na 0 °C přidá se ještě po kapkách 30 g ethylchlozmravenčanu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 až 5 ‘C.
Po promíchání smmsi se po kapkácn přidá při teplotě 5 až 10 ‘ °C 51 g 1-ethyl-2-aminoieehhllprrolidiou. Směs se míchá nejprve při 10 0C a pak při teplotě míítnooti. Vysrážený treetlylliminhy’drlchlorid se oddělí filtrací ‘ a aceton se oddeesiluje. Odparek se rozpustí v 600 ml vody za přítomnooti roztoku hydroxidu sodného. yvykrysalizovaná zásada se oddělí filtrací, promyje se vodou a usuší.
Krystaly se čistí přes a překrystalováním z acetonu, čímž se ve výtěžku % získá 66 g N-(1-etlsl-2-psrroleSyimet^srl)-2-шelOoxy-4-amino-5-ellyySsulfoyylbonzlmidu o teplotě tání 126 až 127 °C. .
P říkl. a d 2 ,
N-( 14iee^hS.-2-pyrrllieylmethsl)42-methoxy-4-aminoo5-ethylsulLlonylbenzamid
144 g kyseliny 2-methooQr-4-aminoo45et)lsl sulfonylbenzoová, 440 ml acetonu a 44,5 ‘g trietSyliminu se vloží do baňky, opatřené míchadlem, tepOoměrem a kapací nálevkou. Roztok se zchladí na 0 °C, načež ‘ se po kapkách při udržování teplotního rozmezí 0 až 15 °C přidá 48 g etlylchlormraveočanu.
Získaná směs se 30 minut míchá při teplotním rozmezí 0 až 5 °C, načež se při udržování teplotního rozmezí 5 až 10 °C po kapkách přidá 67 g 14mit]lrl-24aminomitelhSpysroOidinu. Směs se míchá nejprve při teplotě 10 °C a pak při teplotě mítincos!. Získaný produkt se oddělí filtrací, promyje se acetonem, pak se pro^je 500 ml vody oddělí filtrací, znovu se promyje vodou a pak se vysuší.
Získaný výsledný prodlet se nechá překrystalovat z absolutního alkohlu a pak se čistí převedením na hydrochlorid. Po dalším překryštelování .z absolutního alkoholu se tímto způsobem získá 101 g N-4(-methhS-4-4ysrolidylmee^lг l)-2-me thoэχs4_aIImnoo5-etihSsulfolOfl4 benzamidu o teplotě tání 157 až 158 °C.
Příklad _ 3
N-( 1-all;rl4-2-psrroleSylπletlLyl·)-2-metloxy-4-aminoo454eih/,Ssulfonylbeozamie
132 1 g kyseliny 44meehooys4-aminoo454eihrltulfonylbenzoové, 510 ml acetonu a 51,5 g triethylaminu se vloží do baňky, opatřené míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou. Vzniklý roztok se zchladí na teplotu 0 °C, načež se po kapkách při udržování teplotního rozmezí 0 až 5 °C přidá 55,5 g ethylchlomravenčanu.
Směs se míchá 30 minut při teplotě 5 °C, nečež se po kapkách přidá 96 g 1-β1/11-2-θ^nomiehhSlyyro0ieiou, přičemž se teplota sí^í^zí udržuje na hodnotě 5 až 10 °C. .Pak se směs dále míchá pří teplotě 10 °C a pak pří teplotě místnoosi.
«
Vysrážený triety/laminhydrochlorid se oddělí filtrací a promyje acetonem, načež se aceton oddesSiluje. Odparek se rozpustí ve vodě s přísadou 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, takto získaný roztok se zfiltruje a přidá se 30% roztok hydroxidu sodného. Vzniklá olejovitá kapalina se extrahuje meetylenchloridem, alkalický roztok se vysuší uhličitanem draseným a meehySenchlorid se oddesSilsjs.
Po dalším čištění se ve výtěžku 67 % získá 13' g N-(1-lllyl-2-pyгr¢lidylmetУyl)-2-metУo:χr-4-amino-5-etУylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 111 až- 112 °C.
Příklad 4
Pravotočivý vinen N-(1-sthyl-2-psτroliSylmethyl)-2-metnoxy-4-eшioo-5-st^y,lsulfinybeizzamids
Pravotočivý N-(l-st^yl-2ppyrrlliSylsttУyl)-2-stthoxy-4lamino-5-ethylsulfiyybSinaэmid
Způsobem podle příkladu 1 se rozpustí 95 g kyseliny 2-meShooys---a]iУi-5-eSiySsulfonylbenzoové ve 370 ml acetonu za přítomnosti 37 g triet]lsllamiiu a tento roztok se uvede v reakci se 40 g eihylchlormraveičanu a pak s 57 g pravotočivého 1-stlyl-2laminomet]yslpyrrolidinu. (
Tímto způsobem se ve výtěžku 84 % získá 115 g pravsisčivého N-(l-siУyl-2-psrrolidsl» methyl.) -2-metУo]χs-4-amino-5-etУylsulfonybbenzamidu.
Pravotočivý vinan N-(1-etУyl-2-pyrroliSylmetly/l)-2-meУhoxy-4-amino-5-st^sllsulfiУybSoУlamid
133 g provotočivého N-( 1 -stУsl-2-ps.rrolidylmethyl)-2-methoχs-4-aminio5-eSiy'Ssulfolnslbsinlmidu se rozpětí v 500 ml methanolu a k takto získanému roztoku se přidá 54 g pravo točivé kyseliny vinné, rozpuštěné v 80 ml meehanolu. K^j^s^s^i^^Iízics se vyvolá přidáním malého množív! krystalků, takto získaný krystalický produkt se oddělí filtrací, promj se meihanolem a vysuší.
Po přskrystllsvání z methanolu se tímto způsobem ve výtěžku 56 % získá 106 g pravotočivého vinanu N-(1-ethyl-2-pyrroliSylmet^yll)---πlethOJy-4-amino-5-st^ylsuffiSybSinzamidu o teplotě tání 98 až 100 °C.
[a] 20 °C v 5% vodném roztoku = +7°, 5.
Příklad 5
Levotočivý vinan - N-(1-siУsl-2-psгroiiSylmetl¾ll)---metho]s--4-amino-5-ethylsuffosybSinzθmid
Levotočivý N-(1-sihsl-2-pyrгoldSylmet^Sll)--msetho]s--4-amiiO-5-sthslsul0iyylSinzamid
Způsobem podle příkladu 1 se rozpuutí 104 g kyseliny - 2-meehoxys---alini-5-βeihSsulfonylbsnnoové ve 380 ml acetonu za přítomosii 38 g trietlylaamios a na vzniklý roztok se působí nejprve 41 g eiУylctLLoraravenčanu a pak 58 g levotočivého 1-etysl-2-lmiУOoSiyrSpysro0idinu.
Tímto - způsobem se ve výtěžku 100 % získá 140 g levotočivého N-((-etiyS-2-pysrolidylmeeivl)-2-metho:m-4-amino o5-ethylsulfonylbe zamidu.
Levotočivý vinan N-(1-syУl-2-psrroliSylmsthyl)---metho]ty-4-amino-5-st^!yrl8ulfilylbSonzamid
136 g - levotočivého N-(1-ethyl-2-pyгroliSylmetl'Sll)---metho^y-4-lminó-5-etУylsslfonylbsnz^idu se rozpustí v 500 ml metanolu, - k takto získiniému roztoku se přidá 58 g levotočivé kyseliny vinné, rozpuštěné v 70 ml meehanolu. VzT^klé krystalky se o<dděH filtrací, promyyí methann^m a - usuší.
Po překrystalování z methanolu se tímto způsobem ve výtěžku 54 % získá 103 g levotočivéto viněnu N-í 1 -et^ř^^l'2?-p;/rrc^:^:^c^.ylm€^h^hl)L)“mn^<^i^o^ox3^4Z^.^E^mioo-^5--etyllsl^.ionyylbnzg8ni^du o teplotě tání 100 °C.
[aj 20 °C v 5% vodném roztoku ~ -6°, 3. ,
Příklad 6
Pravotočivý N(1-meehtlcS-pyrrolidyliettyD^-iettooy^-aiino^-ettylsulfonylbenzaiid
Způsob podle příkladu 1 se rozpustí 117 g kyseliny 2-ieehG3oy~4~ramlnno-5ettylsulťonyl benzoové ve 450 ml acetonu za přítomností 46 g triethyli.ainu a na získaný roztok se působí 49 g ettyichlormravenčanu a pak 69 g pravotočivéto 1“lethyУ-2-llinoeUtгУlУУrolidiouβ
Tímto způsobem se ve výtěžku 44 % získá 69 g pravotočivéto m®e^hrl)-2~metto:χy~4-amino·-5-ethylθuCfonylbenzam;Ldu o teplotě tání 125 až 126 °C.
[«] 210 °C v 5% roztoku v dimettylfommamidu ~ +35,3°. .
Příklad 7
H-1-ettyl~2-pyrrllidylmetУyl)-2-methoxy-4-alino-5-'proyylзulfonylbenzamid
Ksslina 2-mlttoзo--4·-amino--5propylthiobenzoová
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 a jako výchozí látka se užije kyselina 2-mettoxy-”4-amino~5“m£rkaptobenzoová, čímž se získá kyselina 2-meehox.y~4’amiiiO-5“propylttiobenzo“ ová o teplotě t-ání. 104 až 105 °C. KysslinR 2-mlthoзo-4“amino-5~propylsulfonylbenzoová
Způsobem podle příkladu 1 se rozpustí 137 g kyseliny 2~meehoxχs4-aπmno-55pprpylthiobenzoové v 570 ml kyseliny octové a na získaný roztok se působí 233 ml peroxidu vodíku o koncennraci 9,8 M.
Tímto způsobem se ve výtěžku 69 % z^ská 108 g kyseliny 2~mlehoxχ-4-amino-5-pУOpylsullo~· nylbenzoové o teplotě tání 165 až 166 °C.
Μ- (1 ~ettyl-2·^yyrrolidylleth7i) -2“·mettoχy-4“amiioo-5“proyylsul:OonylbenzQmid
Postupuje se obdobným způsobem jako v p^íkl^u 1 tak, že se rozpustí 160 g kyseliny l·-πietOoxχ-4-mLnno-5-pryyySsl0nonylnznooové v 590 ml acetonu za pří 59 g triettylaminu a takto získaný roztok se uvede v reakci s 64 g ettylchlormravenčanu a pak se 101 g C-^eUyyl-2·-alinoléthtlppyrolidinu.
Po čištění se tímto způsobem ve výtěžku 67 % získá 151 g N-í 1 “ettyl-2·~pyrrУlLdχCllthyl)-2-Inlthtoyy4-amino-5-propylsullonylbenzamLdu o tep^tě tání 105 až 106 °C.
Příklade
N-( 1 -mβethFl‘~2-pyrroC.idylmettyl)-2-mβtho}φ'“4·-amLno~5-mettylsulf (orψΊЪenzalíd
Kyselina 2-mltho:or-4“amino-5-met^hflthiobenzoová
Postupuje se způsobem pw^^le příkladu 1, jako v^cJtosz látka se užije kyselina 2-mettoxy-4-amino-5-merkaytobenzoová, Čímž se získá kyselina 2-mlttoxy*4-aIlino-·5~’metitlttiobeozoová o teplotě tání 151 až 152 °C.
Kyselina 2-methoxy~4-amino-5-metlhlsulfonylbenzoová
Způsobem podle příkladu 1 ee rozpustí 158 g kyseliny 2-eetho5Qrs4-aminoo5-.methySthiobeozoové v 742 ml kyseliny octové a na vzniklý roztok ee působí 310 ml peroxidu vodíku o konccnnraci 9,8 M.
Tímho způsobem ee vt výtěžku 63 % získá 114,5 g kyseliny 2-methO3Qr-4-twino-5-methhrl“ sulfonylbenzoové o teplotě tání 178 až 180 °C.
N- (1 -eethyl-2-pyrrsliУylmethyl(-2-methóxý-4naeins-5-eehhylsulSonylbonzaeid
Postupuje ee obdobným způsobem jako v příkladu 1, přičemž ee rozpustí 131 g kyseliny 2-eethoxyy4-aeino-5-eeetlhУeulťonylbenzoové v 530 ml acetonu za přítomnosti 54 g triethylaminu a vzniklý roztok ee uvede v reakci s 58,5 g ethylchlorernvtočaou a pak ee 73 g 1-meehhУ“2·-aeinooethhУpyyroOidinu1>
Takto získaný výsledný produkt ee čistí, čímž ee ve výtěžku 62 % získá 114 g N-(1- . -eethyl-2-pyгrsliУyleehhyl)-2“mhhSo:yy'-4-eшinS“5·“eehhylsulSonyltonzmidu o teplotě tání 190 až 191 °C.
Příklad 9
N-(1-tthyl-2-ρyrrslidyleethyS)-2-eβthoχy-4-aeino-5-methhУsulfonylbenzamid
Postupuje ee způeobem podle příkladu 1 tek, že ee rozpuutí 129 g kyseliny Z-mothoxy-4-neioo-5-eet.hylsulfonylben20ové v 526 ml acetonu za přítoшlosti 53 g hгiehhylaeinu a takto získaný roztok ee uvede v reakci nejprve s 57 g ethylchlor-mravenčanu a pak s 8Í g 1“tthyl-2-aeinomethhУpyУΓoOidiou.
Takto získaný výsledný produkt e.e dále čistí běžným způsobem, čímž ee ve výtěžku 52 % . získá 96 g N( l-tthyl-2-py.rrslidyleetlvS)-2-eethoxy-4“aeino-5-motlhslsulfonylbenzamidu o teplot t-ání 151 až I5,5 °C.
Přikladlo .
N-oxld-N-( 1 -ehhyl(-2-pyrroliУyemetУyl )‘“--mehho}yr-4-вeios-5-etl’yΊsulSoyyltonzaeidu
258 g N·(1-ehhyl(2-pyrsoliУyemhtУyl)-2~me!thO2y-4-aeino-5-ehhylsulfonylbenzaeldu a
875 ml absolutního ethanolu se vloží do banky o obsahu 2 litry, opatřené míchadlem a teploměrem, nčež ee za stálého míchání přidá 142 ml peroxidu vodíku o koncentraci 9,8 M. Směs ee zahřívá na ' 45 °C několik hodin, pak se zchladí na 40 °C a po částech se přidají 2 g kysličníku mangannččtého.
Po přidání rost^nného uhlí a filtraci ee rozpouštědlo ve vakuu. Získaný odparek se rozpustí ve 200 ml ethanolu a 150 ml acetonu, roztok se zfiltruje a filtrát se vlije do 2 litrů ethyletheru. Vznnklé krystalky se ocddli filtrací, promni etherem a usuší.
Tímto způsobem se.ve výtěžku 52 % získá 140 g N-oxidu N-(l-ethyl-2-pyrrsliάyleethyl)-2-eethoxy-4-neino-5-(ethylsulSolyllbenzaeidu o teplotě tání 190 °C za rozkladu.
I
Příklad ’ 11
N-oxid N-( 1 -eet^hУl(2-pyrrolidylmethyl(“--eethoχy-4-aeioo-5-ethylsulSolylltonzaeidu
24β·,5 g . N-(1-meehhУl2-pyrrolidyleehhyl)-^-‘eethsxy-4-aeioo-5-thhylsulSotyllbenZĚmidu a
875 ml absolutního ethanolu se vloží do baňky o obsahu 2 litry, opatřené míchadlem a teploměrem, načež se přidá za stálého míchání 142 ml peroxidu vodíku o koncentraci 9,8 M. Směs se zahřívá na teplotu 45 °C několik hodin, pak se zchladí na teplotu 40 °C a po jednotlivých podílech se přidají 2 g kysličníku manganičitého.
Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu. Získaný odparek se zahustí v 500 ml acetonu» Vzniklé krystalky se oddělí filtrací a usuší, načež se za horka rozpustí v 1 litru ethanolu.
Přidá se 20 g rostlinného uhlí, roztok se zchladí a vlije se do Г litru ethylethertL Vzniklé krystalky se odfiltrují, promyjí a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 73 % získá 190 g N-oxidu N-(1-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-шеthoxy-4-amino-5~.ethylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 200 až 210 °C za rozkladu.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podlefvynálezu je možno zpracovat na kapsle, tabletys pilulky, granuláty nebo na injekční roztoky. Příprava těchto lékových forem je sama o sobě známa. Jako dalších přísad je možno užít látek, které jsou inertní vzhledem ke sloučeninám podle vyhálzeu, jako je například levilit, laurylsíran alkalických kovů, sacharóza a další nosiče, běžně užívané к těmto účelům.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v dávkách 5θ ež 750 mg denně najednou nebo v několika dílčích dávkách. Výhodná dávka je 150 až 200 mg denně.
V následujících příkladech jsou posány farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou látku některou ze sloučenin, vyrobený způsobem podle vynálezu.
Příklad 12
Tablety
Tabletu je možno vyrobit z následující směsi:
Složka mg
| N-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid | 100 |
| suchý Škrob | 20 |
| laktóza | 100 |
| methylcelulóza 1500 cps | 1,5 |
| levilit | 9,5 |
| stearan hořečnatý | 4 |
Příklad 13
Tablety
Tabletu je možno vyrobit z následující směsi:
| Složka | mg |
| N-( 1 -ppehyl-2-pylrsliillineelhl^“2- | |
| -πlpehosyl4-aminoo5-eehyllulfoInřl“ | |
| benzamid | 50 |
| laktoza | 50 |
| sušený škrob | 10 |
| meethlcelulóza 1500 cps | |
| (3 % vody) | 0,687 |
| levi-lit | 6,803 |
| stearan hořečnatý | 2,51 |
Příkladu
Injekční roztok
Injekční roztok je možno připravit z následujících složek:
| Složka | . mg |
| N-(1-allli-2-plrrsiidylpeth<l)“2- | |
| -peeho}χгl4-amino-5-eehylιujfsnyl- | |
| benzamid | 100 |
| 1 N kyselina chlorovodíková | 0,26 |
| chlorid sodný | 8 |
Uvedená směs se doplní vodou, určenou pro přípravu injekčních lékových forem na objem 2 ml.
Při přípravě tablet se zvolený účinná látka smísí se škrobem a laktózou a získaná směs se granuluje s přísadou meetvlcelulózy. Leeiiit, stearan hořečnatý a mastek se ke granulátu přidají před lisováním.
Meethlcelulózu je možno nahradit jskýmcoliv jiným granulačním činidlem jako je meeivl-c elulóza, polyvinilpyrrolidon nebo škrobová pasta. .
Stearan hořečnatý je možno napadl, t kyselinou stearovou. Při přípravě injekčních roztoků ' je možno rozppusit účinnou látku v kyselině chlorovodíkově, levulové, glukonové nebo glukoheptanové.
Roztok, připravený za stejzých podmínek se změní na isotonický roztok přidáním chloridu alkalického kovu, například chlridu sodného a pak se přidá konzervační . činidlo. Je možno také konzervační činidlo vy nedrat. Anpule se plní v dusíkové atmooféře a sterilizují 30 minut při teplotě 100 °C.
Aluuní toxicita sloučenin podle vynálezu byla studována u mrlí. LD^q pro mlí samce je.uvedena v následující tabulce:
pro myší samce v mg/kg
| Sloučenina | Nitrožilně | Intraperitoneálně | Podkožně | Perorálně |
| 1 | 56 až 60 | 175 až 180 | 224 až 250 | 1 024 až 1 054 |
| 2 | 56 až 57 | 210 až 217 | 280 | 1 326 až 1 330 |
| 3 | 106 až 107 | 216 až 217 | 312 až 330 | 2 232 až 2 375 |
| 4 | 39,8 | 188 | 254 až 263 | 1 564 ež 1 621 |
| 5 | 44,8 | 122 až 128 | 137 až 149 | 1 109 až 1 160 |
| 6 | 62 až 64 | 304 až 322 | 380 až 396 | 1 186 až 1 260 |
| 7 | 43 až 46,8 | 160 až 165 | 140 až 144 | 570 až 629 |
| 8 | 46,5 až 50 | 234 až 238 | 208 až 225 | 625 až 660 |
| 9 | 54 | 200 až 216 | 202,5 | 996 až 1 050 |
1. N-( 1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
2. N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethy1)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
3. N-(1 -allyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy~4-amino-5~ethylsulfonylbenzBmid
4. právotočivý N-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4amino-’5-ethylsulfonylbenzamidtartrát
5· levotočivý N-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamidtartrát
6. pravotočivý N-(1-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
7. N-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy~4-amino-5-propylsulfonylbenzamid
8. N-(1 -ethyl-2-pyrrolidylmethyl )-2-methoxy-4-amino-5--methylsulfonylbenzamid
9. N-(1-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzainide
Kataleptické působení bylo sledováno následujícím způsobem.
/ .
)
Benzamidy byly podávány podkožně krysím samcům. Kritériem pro kataleptický stav byla nehybnost zvířete, trvající 30 sekund, přičemž zvíře mělo zadní tlapky roztažené a bylo uloženo na dřevěných špalcích o výšce 4 cm, to jest do nezvyklé a nepohodlné polohy.
Kataleptické působení se měří ve svém maximu, to jest 5 až 7 hodin po podání účinné látky.
V podkožní dávce 200 mg/kg nemají benzamidy 1 až 4 a 6 až 8 naprosto Žádné kataleptické působení, sloučenina č. 5 vyvolává kataleptický stav pouze u 30 % pokusných zvířat po 7'hodinách.
Se sloučeninami podle vynálezu byly prováděny i další farmakodynamické pokusy, zejména pokud jde o jejich protizvracivý účinek ve srovnání s apomorfinem.
Pokus byl prováděn na psech způsobem podle Chena a Ansora.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají podkožně 30 minut před apomorfinem, který se podává rovněž podkožně v dávce 100 /ig/kg.
Výsledky jsou’uvedeny v následující tabulce.
pro entiapornorfinový účinek u psů při podkožní dávce, vyjádřené v
| Sloučenina 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
| ED50 | 0,29 | 0,8 | 0,65 | 12 | 0,28 | 8 | 1 >6 | 2,7 | 7 |
Výsledky tohoto testu prokazují antagonismus k apomořfinu, který je 5 až 20x větší než antagonismus, známých sloučenin, což vedlo k názoru, že sloučeniny podle vynálezu silně působí na ústřední nervový systém. Dále byly provedeny pokusy na antiserotoninový účinek, například na žaludečních vředech u krys a na křečích průdušek u ooočat.
Antiserotoninový· účinek na žaludeční vředy u krys byl studován za podmínek.
mg/kg semt-minu bylo podáno krysím samicím podkožně ve dvou podílech v rozmezí 16 hodin. Studovaná účinná látka byla podána podkožně ve stejné době jako serotonin, rovněž ve dvou podílech . ve zvyšuuících se dávkách. Pro každou dávku byla užita skupina 30 zvířat, jako kontrolní skupina bylo užito 60 zvířat. Zvířata byla usmrcena 22 hodin po první injekci serotoninu a po vynětí byly žaludky prozkoumány.
Stupeň ochrany pro každou dávku byl stanoven v procentech, načež byla stanovena ΕΟ^θ, to jest dávka, chránící 50 % pokusných zvířat před vznikem žaluděčního vředu.
Výýledky jsou uvedeny v n^í^led\^J^:£cí tabulce.
ED^0 pro antisetoninovs účinek na vznik žaludečních vředů u krys, vyjádřené v mg/kg při podkožním podání účinné látky
| Sloučenina 1 | 1 2 | 3 | 4 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| ED50 1 | 1 0,4 | 0,65 | 0,46 | 0,34-0,44 | 3,2 | 3 | 1.14 |
AAltiserotoninový účinek na křeče průdušek byl sledován u morčat za následujících podmínek.
K^eč průdušek byla zaznamenána způsobem podle Konneeta a Rooslera, při němž se průdušnice moočete připojí na čerpadlo, které zajišťuje umělé dýchání a dodává stálý objem vzduchu, který je o něco vyšší než je respirační kapaaita zvířete ve fyziologckkéo rytmu. Přebytek vzduchu, který se podle průměru průdušek se odvádí na zvláštní monomotr, který oOří objem vzduchu při každém vdechu.
Moočata se anessetizují ethylkarbamáteo, načež se jio podá titrržiltě sem^nin v dávce 20 ^g/kg, čímž vznikne křeč průdušek.
Zkoumaná látka se podává n^roži^ě a po 1 minutě se .podá sem^nin. Procento inhibice průduškových křečí se oOří pro každou dávku účinné dávky, načež se stanoví ED^q pro attiserorontnovS účinek při průduškových křečích u moočete.
Výýledky jsou uvedeny v tabulce:
: i
22618;
ED^ Pro ant j.scrctoninový účinek při průduškových křečích u morčete, vyjádřená v jig/kg při nitrožilním podání
Sloučenina 1 4 £D.n 74 106
Antišerotóninové vlastnosti jasně odlišují sloučeniny podle vynálezu od sulpyridu, pro tuto látku je ED^^ pro antiserotoninový účinek při žaludečních vředech u krys
I10 mg/kg.
Nízká toxicita sloučenin podle vynálezu a nepřítomnost jakýchkoliv nežádoucích vedlejších účinků, například katalexie, která běžně doprovází podání tohoto typu sloučenin umožnila použít uvedené látky při klinických zkouškách- Tyto zkoušky potvrdily silné psychotropní vlastnosti sloučenin podle vynálezu, a to zejména pokud jde o kombinaci antiapomorfinového a antiserotoninového účinku, která je ve zjištěném stupni překvapující, úde zejména o následující typy účinku:
- vliv na odstranění různých stavů spojených s nehybností, například v případě autismu,
- léčba náhlých záchvatů deliřia,
-antimigrénové působení.
Mimoto je sloučenin podle vynálezu možno užít při odstraňování návyků n.a léky.
Pro své psycho stimulační účinky snižují sloučeniny podle vyná?^ezu nebezpečí relapsu při odebírání látky, na níž vznikl návyk. Sloučeniny podle vynálezu sasay návyk nevyvolávají.
Uvedené látky .rovněž nemají sedativní účinek a nejsou proto určeny ani doporučovány pro léčbu akutních psychotických $tavů s excitací.
Klinické zkoušky byly prováděny na několika stech nemocných při denních dávkách 50 až 750 mg a potvrdily léčebné vlastnosti sloučenin podle vynálezu* přičemž uvedené dávky byly velmi dobře snášeny.
Bylo například užito dávky 200 mg denně v případě sloučeniny 1 per orálně nebo nitro•svalově u 30 nemoaných3 alkoholiků, nebo s návykem na heroin. Ve 28 případech došlo к velmi rychlému účinku a nemocní požadovali další dávky sloučenin podle vynálezu. Přitom účinek sloučenin podle vynálezu je odlišný od opiátů a látek, snižujících bolest. Nemocní přitom nebyly na sloučeninách podle vynálezu závislí při jejich náhlém vysazení. Nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky neurologické povahy.
nemocných s náhlými záchvaty deliria bylo léčeno denní dávkou 350 mg sloučeniny 2 při perorálnínf nebo nitrosvalovém podání* Ve 38 případech bylo možno pozorovat velmi dobrý protipsychotický účinek při náhlých záchvatech deliria. Došlo rovněž к antidepresivnímu účinku při velmi dobré snášenlivosti ve všech případech.
nemocných s katatonickou hebefrenií bylo léčeno sloučeninou č. 1 v dávce 100 až 300 mg denně při perorálním nebo nitrosvalovém podání. Ve 13 případech bylo možno pozoro® vat odstranění nehybnosti, někdy i se zlepšením psychického stavu s možností navázat s nemocným .kontakt.
Sloučenina 1 byla podána v dávce 300 mg denně nemocnému s častými migrénami. Tyto migrény bránily 3 až 4 dny měsíčně v jakékoliv práci. Častost migrény se snižovala již první měsíc a migréna zcela zmizela od druhého měsíce, přičemž bylo možno užívat pouze 100 mg denně.
Sloučenina 1 byla podávána v denní dávce 300 mg, podané ve třech jednotlivých dávkách bratřím dvojčatům, kteří trpěli každý měsíc migrénou, spojenou se zvracením. U jednoho z dvojčat migréna zmizela okamžitě, u dráho z nich bolest úplně zmizela od druhého měsíce a dostavilo se ještě několik záchvatů zvracení.
Sloučenina 2 byla podávána kontinuálně v dávce 2 tablety denně, to jest v denní dávce 200 mg ženě, která trpěla záchvaty migrény 4 roky. Tyto záchvaty nebylo možno léčit ergotaminem a kofeinem ani žádným preventivním způsobem.
Po podání sloučeniny podle vynálezu se dostavovaly pouze 1 až 2 záchvaty měsíčně místo původních 10 až 15, přičemž intenzita těchto záchvatů se snižovala a bylo možno je zcela odstranit 2 tabletami ergotaminu a kofeinu.
Sloučenina 2 byla podána v dávce 300 mg denně Ženě s téměř stálou okcipitální bolestí hlavy a s migrénou napravo s přecitlivělostí na světlo a nauseou. Od třetího týdne migréna zcela zmizela.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů obecného vzorce I kdeR^ znamená methyl, ethyl, propyl nebo allyl a znamená methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, jakož i jejich N-oxidů, jejich kvarterních amoniových solí, solí s kyselinou, přijatelnými z farmakologického hlediska a jejich pravotočivých a levotočivých isomerů, vyznačující se tím, že se působí na kyselinu 2-methoxy-4-amino-5-merkaptobenzoovou alkylsírenem s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, kyselina 2-methoxy-4-amino-5-alkyIthiobenzoová se oxiduje peroxidem vodíku a na takto získanou kyselinu 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzóovou obecného vzorce II (II) kdeRg má svrchu uvedený význam, nebo na některý z jejích reaktivních derivátů se působí aminem obecného vzorce III h2n-ch2—(ζρ (III)IRi kdeR^ má svrchu uvedený výanam, nebo některým z jeho Neaktivních derivátů a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na její N-oxid, sole přijatelné z farmakologického hlediska nebo její pravotoČivé a levotočivé isomery.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS825654A CS226200B2 (cs) | 1979-01-19 | 1982-07-26 | Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7801632A FR2415099A1 (fr) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226181B2 true CS226181B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=9203689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79443A CS226181B2 (en) | 1978-01-20 | 1979-01-19 | Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylorthoanisamide derivatives |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4294828A (cs) |
| JP (1) | JPS6049192B2 (cs) |
| AR (2) | AR221354A1 (cs) |
| AT (1) | AT377977B (cs) |
| AU (1) | AU528561B2 (cs) |
| BE (1) | BE872585A (cs) |
| BG (2) | BG31496A3 (cs) |
| CA (1) | CA1101430A (cs) |
| CH (1) | CH637927A5 (cs) |
| CS (1) | CS226181B2 (cs) |
| CY (1) | CY1201A (cs) |
| DD (1) | DD141520A5 (cs) |
| DE (1) | DE2901181C2 (cs) |
| DK (1) | DK158346C (cs) |
| EG (1) | EG14045A (cs) |
| ES (2) | ES476755A1 (cs) |
| FI (1) | FI71126C (cs) |
| FR (1) | FR2415099A1 (cs) |
| GB (2) | GB2012765B (cs) |
| GR (1) | GR64431B (cs) |
| HK (1) | HK12184A (cs) |
| HU (1) | HU179793B (cs) |
| IE (1) | IE47798B1 (cs) |
| IL (1) | IL56411A (cs) |
| IN (1) | IN150226B (cs) |
| IT (1) | IT1164655B (cs) |
| LU (1) | LU80786A1 (cs) |
| MC (1) | MC1232A1 (cs) |
| MX (2) | MX5793E (cs) |
| NL (1) | NL191707C (cs) |
| NO (1) | NO151320C (cs) |
| NZ (1) | NZ189378A (cs) |
| OA (1) | OA06156A (cs) |
| PH (2) | PH15725A (cs) |
| PL (2) | PL116532B1 (cs) |
| PT (1) | PT69068A (cs) |
| RO (2) | RO76393A (cs) |
| SE (2) | SE448874B (cs) |
| SU (1) | SU820659A3 (cs) |
| YU (2) | YU42172B (cs) |
| ZA (1) | ZA79219B (cs) |
| ZM (1) | ZM579A1 (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| ZA818221B (en) * | 1980-12-12 | 1982-10-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compounds |
| FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
| FR2574795B1 (fr) * | 1984-12-18 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide |
| FR2584401B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique |
| US5260319A (en) * | 1989-12-26 | 1993-11-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
| US5227388A (en) * | 1989-12-26 | 1993-07-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
| FR2678266A1 (fr) * | 1991-06-28 | 1992-12-31 | Delagrange Laboratoires | Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques. |
| FR2699533A1 (fr) * | 1992-12-21 | 1994-06-24 | Mouhtaram Mohamed | Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications. |
| FR2753376B1 (fr) * | 1996-09-18 | 1998-10-16 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques |
| FR2762213B1 (fr) * | 1997-04-18 | 1999-05-14 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a retention gastrique |
| US6169094B1 (en) * | 1998-07-14 | 2001-01-02 | Sanofi-Synthelabo | Compositions of (S) (-)-amisulpride |
| US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| BRPI0410271A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-05-16 | Pfizer Prod Inc | combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas |
| FR2857263B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2005-09-09 | Sanofi Synthelabo | Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l'amisulpride |
| BRPI0510942A (pt) * | 2004-05-11 | 2007-07-17 | Pfizer Prod Inc | combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b |
| EP1879569A2 (en) * | 2005-04-22 | 2008-01-23 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders |
| SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| US7825156B2 (en) * | 2007-02-02 | 2010-11-02 | Copharms | Method of treating bipolar depression with a benzamide derivative |
| JP2011526881A (ja) * | 2008-06-25 | 2011-10-20 | ファイザー・インク | ジアリール化合物およびそれらの使用 |
| US20100105755A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-04-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide modulators of dopamine receptor |
| DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| CN101898991B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-09-25 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法 |
| CN101628886B (zh) * | 2009-08-25 | 2012-12-12 | 北京紫萌同达科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 |
| GB201004020D0 (en) | 2010-03-11 | 2010-04-21 | Acacia Pharma Ltd | New therapeutic use |
| AU2016216578B2 (en) * | 2010-03-11 | 2017-11-23 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
| AU2014202535B2 (en) * | 2010-03-11 | 2016-05-26 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
| EP2582665A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-24 | Lupin Limited | An improved process for preparation of amisulpride |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN103304453A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-18 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸 |
| CN103319384A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-25 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 制备2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的方法 |
| CN103450058B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-10-14 | 广安凯特医药化工有限公司 | 一种氨磺必利酸的制备方法 |
| CN104725292B (zh) * | 2015-03-23 | 2017-07-25 | 湖北荆江源制药股份有限公司 | 一种(s)(‑)‑氨磺必利的制备方法 |
| GB201618425D0 (en) * | 2016-11-01 | 2016-12-14 | Acacia Pharma Ltd | method |
| CN111233731B (zh) * | 2016-11-28 | 2021-05-14 | Lb制药公司 | 精神药剂及其用途 |
| US11377421B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-07-05 | Lb Pharmaceuticals Inc. | Psychotropic agents and uses thereof |
| CN106995397B (zh) * | 2016-12-12 | 2020-01-14 | 河北医科大学 | R-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途 |
| GB201702250D0 (en) | 2017-02-10 | 2017-03-29 | Acacia Pharma Ltd | Method |
| CN112236138B (zh) | 2017-12-05 | 2024-05-31 | 赛诺维信制药公司 | 晶体形式及其制备方法 |
| CA3084953A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Nonracemic mixtures and uses thereof |
| CN110790693A (zh) * | 2018-08-02 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利的制备方法 |
| SG11202113266YA (en) | 2019-06-04 | 2021-12-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Modified release formulations and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| FR2244760B1 (cs) * | 1973-09-25 | 1980-06-27 | Ile De France | |
| FR2299862B1 (fr) * | 1975-02-07 | 1978-07-21 | Ile De France | Nouveau |
| FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
| DE2556457C3 (de) * | 1974-12-18 | 1981-02-12 | Synthelabo S.A., Paris | N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1978
- 1978-01-20 FR FR7801632A patent/FR2415099A1/fr active Granted
- 1978-12-07 BE BE1009179A patent/BE872585A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-10 BG BG7942018A patent/BG31496A3/xx unknown
- 1979-01-10 AR AR275115A patent/AR221354A1/es active
- 1979-01-10 BG BG7943588A patent/BG31497A3/xx unknown
- 1979-01-11 IL IL56411A patent/IL56411A/xx unknown
- 1979-01-11 YU YU50/79A patent/YU42172B/xx unknown
- 1979-01-11 IN IN21/CAL/79A patent/IN150226B/en unknown
- 1979-01-11 ES ES476755A patent/ES476755A1/es not_active Expired
- 1979-01-12 PT PT69068A patent/PT69068A/pt unknown
- 1979-01-13 DE DE2901181A patent/DE2901181C2/de not_active Expired
- 1979-01-15 CH CH37379A patent/CH637927A5/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-15 AU AU43373/79A patent/AU528561B2/en not_active Expired
- 1979-01-15 LU LU80786A patent/LU80786A1/xx unknown
- 1979-01-15 GR GR58090A patent/GR64431B/el unknown
- 1979-01-15 NZ NZ189378A patent/NZ189378A/xx unknown
- 1979-01-16 RO RO7996297A patent/RO76393A/ro unknown
- 1979-01-16 SE SE7900380A patent/SE448874B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-16 RO RO79103170A patent/RO80311A/ro unknown
- 1979-01-16 MC MC791357A patent/MC1232A1/xx unknown
- 1979-01-17 CY CY1201A patent/CY1201A/xx unknown
- 1979-01-17 GB GB791690A patent/GB2012765B/en not_active Expired
- 1979-01-17 EG EG29/79A patent/EG14045A/xx active
- 1979-01-17 GB GB8118999A patent/GB2083458B/en not_active Expired
- 1979-01-18 DK DK020979A patent/DK158346C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-18 US US06/004,397 patent/US4294828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-18 IT IT47706/79A patent/IT1164655B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-18 NO NO790180A patent/NO151320C/no unknown
- 1979-01-18 ZM ZM5/79A patent/ZM579A1/xx unknown
- 1979-01-19 HU HU79SO1241A patent/HU179793B/hu unknown
- 1979-01-19 PL PL1979212899A patent/PL116532B1/pl unknown
- 1979-01-19 CS CS79443A patent/CS226181B2/cs unknown
- 1979-01-19 JP JP54005483A patent/JPS6049192B2/ja not_active Expired
- 1979-01-19 AT AT0039879A patent/AT377977B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 ZA ZA79219A patent/ZA79219B/xx unknown
- 1979-01-19 NL NL7900457A patent/NL191707C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 PL PL1979224894A patent/PL118151B1/pl unknown
- 1979-01-19 OA OA56717A patent/OA06156A/xx unknown
- 1979-01-19 FI FI790182A patent/FI71126C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 CA CA319,969A patent/CA1101430A/en not_active Expired
- 1979-01-19 MX MX797669U patent/MX5793E/es unknown
- 1979-01-19 MX MX7911208U patent/MX7623E/es unknown
- 1979-01-19 SU SU792714652A patent/SU820659A3/ru active
- 1979-01-22 DD DD79210583A patent/DD141520A5/de unknown
- 1979-01-30 IE IE92/79A patent/IE47798B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-02-16 ES ES477782A patent/ES477782A1/es not_active Expired
- 1979-08-16 AR AR277738A patent/AR220574A1/es active
- 1979-11-06 PH PH23252A patent/PH15725A/en unknown
-
1980
- 1980-08-20 PH PH24465A patent/PH22287A/en unknown
-
1981
- 1981-10-09 US US06/310,336 patent/US4401822A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-04 YU YU254/83A patent/YU41278B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK121/84A patent/HK12184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 SE SE8603773A patent/SE460968B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS226181B2 (en) | Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylorthoanisamide derivatives | |
| SU1060112A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты или их солей | |
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| EP0208210B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| PL192864B1 (pl) | Pochodna pirazyny i środek farmaceutyczny | |
| SK280822B6 (sk) | Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
| CZ285799B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| SK285165B6 (sk) | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| EP0040401B1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0892796A1 (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| EP0326106B1 (en) | Alkylene diamines | |
| EP1003735A1 (en) | Quinolizine carboxylic acid derivatives | |
| CA1116629A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives and process therefor | |
| EP0383318A2 (en) | Aralkylamine compounds | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| WO2007067709A1 (en) | Process to prepare substituted imidazopyrazine compounds | |
| EP0550016A1 (en) | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same | |
| SK281980B6 (sk) | Kryštallický (+)l-hydrogenvínan, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4734414A (en) | Anti-inflammatory and anti-arthritic pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| ES2232147T3 (es) | Derivados de lk6-a. | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| JPS63166876A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| KR820001020B1 (ko) | 4-아미노 5-알킬설포닐 오르토-아니스 아미드 유도체의 제조방법 |