CN103304453A - 两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸 - Google Patents
两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,包括以下步骤:(a)将2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯与氯磺酸以摩尔比1:5~8在反应器中反应6~9小时,然后水解分离得到2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯;(b)将得到的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯与亚硫酸钠、硫酸二乙酯以摩尔比1:4~6:2~3在回流条件下反应6~9小时,最后经盐酸酸析等操作得到目的产物2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸。该方法工艺路线简单,产品收率高,总收率可达75%,纯度达99.5%,产品质量好且外观为白色;解决了原工艺中合成路线长、收率低、产品质量差等缺点,更适合工业化生产要求;为合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸提供了一种新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成方法,具体地说,是两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸。
背景技术
2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,又称4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸、阿米酸或2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸,分子式:C10H13NO5S,分子量:259.28,它是合成抗精神病药氨磺必利(amisulpride)的重要中间体。
关于2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸合成路线的报道很多,目前工业化生产运用的主要路线为:
该路线是以2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯(1)经脱乙酰基、硫氰化、乙基化、氧化、碱解得目标产物(6),经5步反应,但各步收率低,且质量较差,经验证,总收率45%左右。硫氰化过程中产生的副产物一直带到成品中,难以去除,得到的产品为浅黄色,经多次纯化仍无法转为白色,HPLC测得2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的纯度为98%左右。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中工艺路线长、收率低、产品质量差等缺点,提供一种两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的方法。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案是:
两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,包括以下步骤:
(a)将2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯与氯磺酸以摩尔比1:5~8在反应器中反应6~9小时,然后水解分离得到2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯;
(b)将得到的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯加入到含亚硫酸钠的水溶液中并保温1小时,冷却后再向反应液中滴加硫酸二乙酯,在回流条件下反应6~9小时,最后经盐酸酸析、超纯水溶解后脱色、重结晶、干燥得到目的产物2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯、亚硫酸钠与硫酸二乙酯的摩尔比为1:4~6:2~3。反应方程式为:
其中(1)是2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯,(2)是2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯,(3)是2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸。
步骤(a)中所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯与氯磺酸的反应温度为5~10℃。
步骤(a)中所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯与氯磺酸的摩尔比优选为1:6~7。
步骤(b)中所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯与亚硫酸钠保温温度为75~80℃。
步骤(b)中所述的滴加硫酸二乙酯时反应液的温度为35~40℃。
步骤(b)中所述的盐酸酸析的条件为:控制反应液40℃以下滴加盐酸至反应液pH为2~3。
步骤(b)中所述的超纯水溶解步骤中超纯水与反应产物的重量比为10倍。
步骤(b)中所述的脱色为活性炭脱色,所述的干燥为60℃真空干燥。
步骤(b)中所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯、亚硫酸钠与硫酸二乙酯的摩尔比优选为1:5:2~3。
步骤(b)中所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯、亚硫酸钠与硫酸二乙酯的摩尔比更优选为1:5:2.5。
本发明优点在于:
本发明方法是由2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯经两步反应得目标产物,工艺路线简单,产品收率高,总收率可达75%,纯度达99.5%,产品质量好且外观为白色;解决了原工艺中合成路线长、收率低、产品质量差等缺点,更适合工业化生产要求;为合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸提供了一种新的方法。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
将2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯201g(0.9mol)缓慢加入至10℃以下的含有氯磺酸839g(7.2mol)带氯化吸收***的1000mL四口反应瓶中,加料过程控制在10℃以下,加料完毕,在5~10℃下反应6小时。反应结束,将反应液倒入1500毫升的冰水中,固体析出,抽滤得2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品277g,水分10.6%,折干品247.7g(0.77mol),摩尔收率为85.6%。将2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品分批加入至75~80℃含亚硫酸钠582g(4.62mol)的1500mL水溶液的带回流冷凝器的2000毫升四口反应瓶中,加料完毕保温1小时。然后冷却到35~40℃,并保持此温度缓慢滴加硫酸二乙酯355.7g(2.3mol),硫酸二乙酯滴加完毕,升温至回流,并保持回流状态下反应9小时。反应结束,冷却到40℃以下,并控制反应液40℃以下滴加盐酸至反应液pH为2~3。进一步将反应液冷却到15℃以下抽滤分离,反应产物湿品用10倍重量比的超纯水升温溶解,活性炭脱色后冷却到15℃以下抽滤分离,最后60℃真空干燥得2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸173.7g(0.67mol),本步摩尔收率为87.01%。从2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯反应到2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,总摩尔收率为74.48%,产品为白色结晶,经HPLC检测2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的含量为99.71%。HPLC检测条件为:流动相为磷酸二氢钾缓冲液:乙腈=80:20(V/V),磷酸二氢钾缓冲液中磷酸二氢钾的质量浓度为6.8g/L,缓冲液用磷酸调pH=3.3;C18色谱柱,检测波长为230nm,流速为1.5mL/min,0.01g样品用流动相稀释至25毫升,进样量为5μL。
实施例2
将2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯100.5g(0.45mol)缓慢加入至10℃以下的含有氯磺酸262g(2.25mol)带氯化吸收***的1000mL四口反应瓶中,加料过程控制在10℃以下,加料完毕,在5~10℃下反应8小时。反应结束,将反应液倒入800毫升的冰水中,固体析出,抽滤得2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品144.6g,水分13.2%,折干品125.5g(0.39mol),摩尔收率为86.4%。将2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品分批加入至75~80℃含亚硫酸钠245.8g(1.95mol)的600mL水溶液的带回流冷凝器的2000毫升四口反应瓶中,加料完毕保温1小时。然后冷却到35~40℃,并保持此温度缓慢滴加硫酸二乙酯151g(0.98mol),硫酸二乙酯滴加完毕,升温至回流,并保持回流状态下反应8小时。反应结束,冷却到40℃以下,并控制反应液40℃以下滴加盐酸至反应液pH为2~3。进一步将反应液冷却到15℃以下抽滤分离,反应产物湿品用10倍重量比的超纯水升温溶解,活性炭脱色后冷却到15℃以下抽滤分离,最后60℃真空干燥得2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸90.7g(0.35mol),本步摩尔收率为89.7%。从2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯反应到2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,总摩尔收率为77.7%,产品为白色结晶,经HPLC检测2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的含量为99.53%,HPLC检测同实施例1。
实施例3
将2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯150g(0.67mol)缓慢加入至10℃以下的含有氯磺酸391g(3.36mol)带氯化吸收***的1000mL四口反应瓶中,加料过程控制在10℃以下,加料完毕,在5~10℃下反应7小时。反应结束,将反应液倒入1000毫升的冰水中,固体析出,抽滤得2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品220.6g,水分12.4%,折干品193.2g(0.60mol),摩尔收率为89.6%。将2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品分批加入至75~80℃含亚硫酸钠302.5g(2.4mol)的800mL水溶液的带回流冷凝器的2000毫升四口反应瓶中,加料完毕保温1小时。然后冷却到35~40℃,并保持此温度缓慢滴加硫酸二乙酯184.8g(1.2mol),硫酸二乙酯滴加完毕,升温至回流,并保持回流状态下反应6小时。反应结束,冷却到40℃以下,并控制反应液40℃以下滴加盐酸至反应液pH为2~3。进一步将反应液冷却到15℃以下抽滤分离,反应产物湿品用10倍重量比的超纯水升温溶解,活性炭脱色后冷却到15℃以下抽滤分离,最后60℃真空干燥得2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸129.6g(0.5mol),本步摩尔收率为83.3%。从2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯反应到2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,总摩尔收率为74.6%,产品为白色结晶,经HPLC检测2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的含量为99.63%,HPLC检测同实施例1。
实施例4
将2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯201g(0.9mol)缓慢加入至10℃以下的含有氯磺酸681.5g(5.85mol)带氯化吸收***的1000mL四口反应瓶中,加料过程控制在10℃以下,加料完毕,在5~10℃下反应9小时。反应结束,将反应液倒入1200毫升的冰水中,固体析出,抽滤得2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品288.7g,水分10.9%,折干品257.2g(0.8mol),摩尔收率为88.9%。将2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品分批加入至75~80℃含亚硫酸钠403.2g(3.2mol)的1100mL水溶液的带回流冷凝器的2000毫升四口反应瓶中,加料完毕保温1小时。然后冷却到35~40℃,并保持此温度缓慢滴加硫酸二乙酯308g(2mol),硫酸二乙酯滴加完毕,升温至回流,并保持回流状态下反应9小时。反应结束,冷却到40℃以下,并控制反应液40℃以下滴加盐酸至反应液pH为2~3。进一步将反应液冷却到15℃以下抽滤分离,反应产物湿品用10倍重量比的超纯水升温溶解,活性炭脱色后冷却到15℃以下抽滤分离,最后60℃真空干燥得2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸177.8g(0.6858mol),本步摩尔收率为85.7%。从2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯反应到2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,总摩尔收率为76.2%,产品为白色结晶,经HPLC检测2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的含量为99.75%,HPLC检测同实施例1。
实施例5
将2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯100.5g(0.45mol)缓慢加入至10℃以下的含有氯磺酸366.9g(3.15mol)带氯化吸收***的1000mL四口反应瓶中,加料过程控制在10℃以下,加料完毕,在5~10℃下反应7.5小时。反应结束,将反应液倒入1300毫升的冰水中,固体析出,抽滤得2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品145.87g,水分12.8%,折干品127.2g(0.395mol),摩尔收率为87.9%。将2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品分批加入至75~80℃含亚硫酸钠248.85g(1.975mol)的1300mL水溶液的带回流冷凝器的2000毫升四口反应瓶中,加料完毕保温1小时。然后冷却到35~40℃,并保持此温度缓慢滴加硫酸二乙酯121.66g(0.79mol),硫酸二乙酯滴加完毕,升温至回流,并保持回流状态下反应7小时。反应结束,冷却到40℃以下,并控制反应液40℃以下滴加盐酸至反应液pH为2~3。进一步将反应液冷却到15℃以下抽滤分离,反应产物湿品用10倍重量比的超纯水升温溶解,活性炭脱色后冷却到15℃以下抽滤分离,最后60℃真空干燥得2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸87.38g(0.337mol),本步摩尔收率为85.3%。从2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯反应到2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,总摩尔收率为74.9%,产品为白色结晶,经HPLC检测2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的含量为99.68%,HPLC检测同实施例1。
实施例6
将2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯150g(0.67mol)缓慢加入至10℃以下的含有氯磺酸468.3g(4.02mol)带氯化吸收***的1000mL四口反应瓶中,加料过程控制在10℃以下,加料完毕,在5~10℃下反应7小时。反应结束,将反应液倒入1100毫升的冰水中,固体析出,抽滤得2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品213.1g,水分11%,折干品189.68g(0.59mol),摩尔收率为88.05%。将2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯湿品分批加入至75~80℃含亚硫酸钠371.7g(2.95mol)的1000mL水溶液的带回流冷凝器的2000毫升四口反应瓶中,加料完毕保温1小时。然后冷却到35~40℃,并保持此温度缓慢滴加硫酸二乙酯272.5g(1.77mol),硫酸二乙酯滴加完毕,升温至回流,并保持回流状态下反应7.5小时。反应结束,冷却到40℃以下,并控制反应液40℃以下滴加盐酸至反应液pH为2~3。进一步将反应液冷却到15℃以下抽滤分离,反应产物湿品用10倍重量比的超纯水升温溶解,活性炭脱色后冷却到15℃以下抽滤分离,最后60℃真空干燥得2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸130.46g(0.503mol),本步摩尔收率为85.25%。从2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯反应到2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,总摩尔收率为75.1%,产品为白色结晶,经HPLC检测2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的含量为99.59%,HPLC检测同实施例1。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,其特征在于,包括以下步骤:
(a)将2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯与氯磺酸以摩尔比1:5~8在反应器中反应6~9小时,然后水解分离得到2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯;
(b)将得到的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯加入到含亚硫酸钠的水溶液中并保温1小时,冷却后再向反应液中滴加硫酸二乙酯,在回流条件下反应6~9小时,最后经盐酸酸析、超纯水溶解后脱色、重结晶、干燥得到目的产物2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸,所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯、亚硫酸钠与硫酸二乙酯的摩尔比为1:4~6:2~3。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(a)中所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯与氯磺酸的反应温度为5~10℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(a)中所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯与氯磺酸的摩尔比为1:6~7。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(b)中所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯与亚硫酸钠保温温度为75~80℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(b)中所述的滴加硫酸二乙酯时反应液的温度为35~40℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(b)中所述的盐酸酸析的条件为:控制反应液40℃以下滴加盐酸至反应液pH为2~3。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(b)中所述的超纯水溶解步骤中超纯水与反应产物的重量比为10倍。
8.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(b)中所述的脱色为活性炭脱色,所述的干燥为60℃真空干燥。
9.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(b)中所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯、亚硫酸钠与硫酸二乙酯的摩尔比为1:5:2~3。
10.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(b)中所述的2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-磺酰氯基苯甲酸甲酯、亚硫酸钠与硫酸二乙酯的摩尔比为1:5:2.5。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130918 |