CN101628886B - 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 - Google Patents

一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法。本发明涉及一种抗精神病药阿米舒必利的重要中间体2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，本方法以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料，经氨基保护、磺化、脱氨基保护、氯化、还原、乙基化，酯水解、结晶得到。该方法采用了简单易得的普通试剂作为反应介质，反应条件也简单，所得产品纯度高，收率高，适合工业化生产。

Description

一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗精神病药阿米舒必利的重要中间体2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法。属医药技术领域。
背景技术
2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸是合成抗精神病药阿米舒必利的重要中间体。随合成所选用的初始原料不同或反应路径不同，目前已报道的合成方法有：
Figure G2009101693285D00011
线路1
Figure G2009101693285D00012
线路2
线路3
上述方法中各有优缺点。线路1中，此方法操作简单，两步即可得到产品，反应周期短，条件温和，操作简单。其缺点是反应原料太贵，第二步收率低。线路2中所涉及到的溶剂氯磺酸和硫酸二乙酯挥发性强，对人体的危害性很大。线路3虽只需三步即可得到所需中间体，但其第一步的收率很低，而且每步都涉及到纯化问题，操作起来比较繁琐。
发明内容
针对上述情况，本发明提供一种能适合工业化生产和更具商业化价值的制备上述2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成新方法。
本发明的技术方案以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料与醋酐氨基保护、浓硫酸磺化、五氯化磷氯化、亚硫酸钠还原、溴乙烷乙基化、甲酯水解，重结晶得到产物。如线路4：
线路4
具体实施方案
实施例1：2-甲氧基-4-乙酰胺基-5-磺酰基苯甲酸甲酯的合成
在250ml的三口瓶中加入2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯50g，醋酐72.5g，醋酸105g，控制温度20-30度，快速滴加浓硫酸24.5g，滴加完后升温反应1h，降温过滤得到白色产物60g。
实施例2：2-甲氧基-4-胺基-5-磺酰基苯甲酸甲酯的合成
在500的三口瓶中加实施例1中所得产物60g，甲醇600g于20-25度反应12h，抽滤干燥的产物47g。
实施例3：2-甲氧基-4-胺基-5-氯磺酰基苯甲酸甲酯的合成
在500ml的三口瓶中加入实施例2中所得产物47g，五氯化磷50g，乙腈78g，升温至84度，回流1小时，反应完毕，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，静止分层，得到目标产物的乙酸乙酯溶液，无水硫酸镁干燥过滤。
实施例4：2-甲氧基-4-胺基-5-亚磺酰基苯甲酸甲酯的合成
在500ml的三口瓶中加亚硫酸钠45g，碳酸氢钠94g，水188g，搅拌，滴加实施例3的乙酸乙酯溶液，有大量气泡冒出。加完后，升温反应2h。反应完毕，静止降温分层，得到目标产物的水溶液。
实施例5：2-甲氧基-4-胺基-5-乙砜基苯甲酸甲酯的合成
在500ml的三口瓶中加入实施例4的水溶液，乙酸乙酯150g，丙酮100g，四丁基溴化铵1g，搅拌下加入硫代硫酸钠15g，溴乙烷50g，50度反应3h，反应完毕降温分层，水层用乙酸乙酯提取3次，每次50ml，合并乙酯层，水洗三次，饱和食盐水洗一次。于70度减压蒸干乙酸乙酯得到固体，固体加入到50ml无水乙醇回流0.5h，冷却结晶，得目标产物21g。
实施例6：2-甲氧基-4-胺基-5-乙砜基苯甲酸的合成
在250ml的三口瓶中加实施例5产物21g，水105g，氢氧化钠12.6g。加热回流2h。冷却至室温，用浓盐酸调PH值至2-3，搅拌析出白色固体，过滤水洗至中性，得到目标产物14g。
实施例7：实施例6目标产物重结晶
将实施例6的目标产物14加热溶于52ml的甲醇中，搅拌加水52ml，缓慢析出白色固体，过滤干燥得目标产物10g。

Claims (7)

1.一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于通过如下合成路线及中间体以达到目标产物的合成：
Figure FSB00000896526500011
2.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中间体(I)的合成是以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料，在醋酸中加入醋酐，快速滴加浓硫酸，控制温度在20～30度之间，反应1.5h得到。
3.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中间体(II)的合成是以甲醇水解中间体(I)脱去氨基保护得到。
4.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中间体(III)的合成是中间体(II)在乙腈中以五氯化磷为氯化剂回流1h，反应结束降温至0度在冰水中分解处理用乙酸乙酯提取得到。
5.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中间体(IV)的合成是以碳酸氢钠为吸酸剂，以亚硫酸钠为还原剂在水中滴加中间体(III)的乙酸乙酯溶液还原得到。
6.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中间体(VI)的合成是中间体(V)在12％的氢氧化钠中回流水解，浓盐酸调pH值至2～3析出固体得到。
7.根据权利要求1或6所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中间体(VI)的结晶所选用溶剂为50％甲醇/水精制结晶。
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