CN104725292B - 一种(s)(‑)‑氨磺必利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备(S)(‑)‑氨磺必利的方法,该制备方法中引入R2基团,R2选自苄基、对甲氧苄基、2,4‑二甲氧苄基、对硝基苄基、对甲基苄基,一方面增加了空间位阻,避免了副反应的发生,另一方面R2基团活化了氨基、增加了氨基的亲核性,使缩合反应更容易在温和条件下进行。本发明具有原料低毒易得、反应条件温和的特点,避免了手性异构体右旋体的产生,更适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及抗精神病药(S)(-)-氨磺必利的制备方法。
背景技术
氨磺必利是由法国Sanofi-Sythelabo公司开发的一种新型非典型抗精神病药,可选择性作用于多巴胺D2和D3受体而发挥作用,在欧洲和世界范围内广泛用于临床的苯甲酰胺衍生物,2011年在中国上市,主要用于治疗急性或慢性精神***症的阳性及阴性症状,具有锥体外系副作用少、不会升高血糖等优点。其左旋体(S)(-)-氨磺必利药理活性是消旋体的2倍以上,毒副作用更小,安全性更高。(S)(-)-氨磺必利结构式为:
有文献报道的氨磺必利的合成方法有以下几类:
1)BE 0872585;ES 476755;FR 2415099;GB 2083458;JP 54145658;US 4294828;US 4401822;CN102838520;US6187807
2)FR 2460930;WO 9507877
3)WO2011158084
4)CN103819383,CN101898991
(S)(-)-氨磺必利可通过消旋的氨磺必利拆分获得,但其收率低,分离纯化困难。另一种合成方法是先合成关键中间体4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸(Ⅱ),再与(S)-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷(Ⅲ)缩合得到产物(Ⅰ)。
在上述各种文献报道中,对于关键中间体(Ⅱ)的合成有诸多的方法和专利保护,该中间体及另一个中间体(Ⅲ)都已国内工业化生产,但作为氨磺必利关键步骤的缩合工艺,大多使用到了剧毒试剂氯甲酸乙酯,毒性大,不利于工业化生产。
专利CN103819383和CN101898991中,虽然避免使用剧毒试剂,产品的收率和纯度也较高,但反应温度较高、放大效应明显,放大到公斤级别时,反应速度慢、反应时间长达数天才能到达实验室小试的水平,因此,也不易工业化生产。
因此,开发一条适用于工业化生产的工艺路线有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一条新的制备(S)(-)-氨磺必利的工艺路线,具有反应时间短、原料低毒易得、反应条件温和的优点。
所述方法包括:
(1)式(Ⅳ)所示化合物与式(Ⅴ)所示化合物在碱性条件下进行缩合反应,生成式(Ⅵ)所示化合物;
其中:R1选自1-4个碳原子的直连或支链烷基,或卤原子取代的1-4个碳原子的直连或支链烷基;R2选自苄基、对甲氧苄基、2,4-二甲氧苄基、对硝基苄基、对甲基苄基;
(2)式(Ⅵ)所示化合物脱去R2基团,制得式(Ⅰ)所示的产物(S)(-)-氨磺必利。
优选地,R1碳原子数选自1、2、3、4个;具体R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氯甲基、溴甲基;优选的,R1为叔丁基。
优选地,R2为2,4-二甲氧苄基。
在本发明的方法中,步骤(2)式(Ⅵ)所示化合物在酸性条件下脱去R2基团;所述的酸选自氯化氢甲醇溶液、盐酸和四氢呋喃组合体、盐酸和丙酮的组合体、甲磺酸或三氟乙酸。
其中化合物(Ⅳ)以市售4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸(Ⅱ)为起始原料,与化合物R1COX在碱性条件下反应制得,X为氯、溴原子或羟基。
优选地,步骤(1)的反应温度为10~20℃。
优选地,步骤(1)所用溶剂选自丙酮、乙腈、甲基异丁酮、甲苯中的一种或多种;优选的,溶剂为乙腈。
优选地,步骤(1)所述的碱选自三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地,步骤(1)中化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)的摩尔比为1:1.0~1.2。
优选地,步骤(1)中化合物(Ⅳ)的重量与溶剂乙腈的体积比为1:8~12。
本发明还涉及一种中间体,即化合物(Ⅴ)作为合成(S)(-)-氨磺必利的中间体,化合物(Ⅴ) 以市售的L-脯氨酸为原料,经溴乙烷取代、缩合、还原得到,具体路线如下:
其中,所述还原反应的还原剂选自氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、乙硼烷、钠/液氨;优选乙硼烷。
优选地,所述还原反应的溶剂为四氢呋喃、甲苯、二硫甲醚。
优选地,所述缩合反应的缩合剂选自N,N-羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦(Ph3P)的组合物、叔丁醇和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的组合物、三乙胺和特戊酰氯的组合物。
优选地,所述缩合反应的温度为-10~10℃。
优选地,所述缩合反应(S)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸和缩合剂的摩尔比为1:1.1~1.2。
具体实施方式
实施例一:(S)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸的制备
将L-脯氨酸75g、氢氧化钾131g和500ml无水乙醇投入到1000ml四口瓶中,于25℃搅拌至完全溶解,然后缓慢滴加溴乙烷85g和无水乙醇100ml的溶液。滴加完毕,继续搅拌反应4h,然后升温至35℃反应1.5h。反应完毕,用浓盐酸调pH至4~5,抽滤,减压回收乙醇,析出白色固体,干燥得目标产物88.1g,收率94.7%。
实施例二:(S)-N-(2,4-二甲氧苄基)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺的制备
将N,N-羰基二咪唑(CDI)112g、二氯甲烷400ml加入到1000ml四口瓶中,搅拌溶解,分批加入上步得到的(S)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸86g,室温搅拌3h,然后控温0~10℃滴加到2,4-二甲氧基苯甲胺110g和二氯甲烷100ml的溶液中,滴毕,升温到30℃反应过夜。加入300ml水,搅拌、静置、分层,有机层再用5%的碳酸氢钠300ml的水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除有机溶剂,得 淡黄色固体151.2g,收率86.3%。
实施例三:(S)-(2,4-二甲氧苯基)-N-【(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基】甲胺的制备
在氮气保护下,将上步得到的(S)-N-(2,4-二甲氧苄基)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺146g、无水四氢呋喃(THF)500ml加入到2000ml四口瓶中,降温至-15~-10℃,滴加1mol/L的乙硼烷的四氢呋喃溶液750ml,滴毕,升温至35℃搅拌反应过夜,然后降温至-15℃,滴加200ml冰水,放出大量气体。混合液用10%的氢氧化钾调pH至10~11,用500ml***提取3次,合并有机层,用饱和氯化钠水溶液50ml洗涤2次,用水500ml洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤,于25℃减压蒸除溶剂,得淡黄色油状物118.3g。收率85.1%。
实施例四:4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸特戊酸酐的制备
在氮气的保护下,将丙酮400ml、4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸100g加入到1000ml四口瓶中,搅拌、降温至0~10℃,滴加三乙胺43g,滴加完毕,搅拌15分钟,然后将反应液降温到-5~0℃,控温-5~5℃,滴加特戊酰氯55.8g和100ml丙酮的溶液,滴加完毕,搅拌反应1.5小时。反应液直接用于下步反应。
实施例五:(S)-N-(2,4-二甲氧苄基)-4-氨基-N-【(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基】-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯酰胺的制备
控温0~10℃,将得到的(S)-(2,4-二甲氧苯基)-N-【(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基】甲胺118g溶于丙酮100ml中,滴加到上步反应液中,滴毕,升温到10~20℃搅拌4小时。反应结束,减压回收大部分丙酮,加入500ml水,搅拌1小时,过滤,滤饼用水100ml淋洗,滤饼于50℃真空干燥6小时,得类白色晶体156.6g,收率78.2%
实施例六:(S)(-)-氨磺必利(Ⅰ)的制备
将上步得到的S)-N-(2,4-二甲氧苄基)-4-氨基-N-【(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基】-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯酰胺150g加入1.25mol/L的氯化氢甲醇溶液500ml中,室温搅拌2h,然后用40%氢氧化钠溶液调pH10~11,搅拌2h,用250ml二氯甲烷萃取3次,合并有机层,于25℃减压浓干,残余物用400ml水打浆2h,抽滤、烘干得(S)(-)-氨磺必利92.5g。
Claims (1)
1.一种(S)(-)-氨磺必利的制备方法,所述方法包括:
(1)式(Ⅳ)所示化合物与式(Ⅴ)所示化合物在碱性条件下进行缩合反应,生成式(Ⅵ)所示化合物;
其中:R1为叔丁基,R2为2,4-二甲氧苄基;
(2)式(Ⅵ)所示化合物脱去R2基团,制得产物(S)(-)-氨磺必利;
步骤(1)的反应温度为10~20℃;
上述步骤(2)式(Ⅵ)所示化合物在酸性条件下脱去R2基团,所述的酸选自氯化氢甲醇溶液、盐酸和四氢呋喃组合体、盐酸和丙酮的组合体、甲磺酸或三氟乙酸;
所述的碱选自三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
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