CN104725292B - 一种(s)(‑)‑氨磺必利的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备(S)(‑)‑氨磺必利的方法，该制备方法中引入R2基团，R2选自苄基、对甲氧苄基、2,4‑二甲氧苄基、对硝基苄基、对甲基苄基，一方面增加了空间位阻，避免了副反应的发生，另一方面R2基团活化了氨基、增加了氨基的亲核性，使缩合反应更容易在温和条件下进行。本发明具有原料低毒易得、反应条件温和的特点，避免了手性异构体右旋体的产生，更适于工业化生产。

Description

一种(S)(-)-氨磺必利的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及抗精神病药(S)(-)-氨磺必利的制备方法。
背景技术
氨磺必利是由法国Sanofi-Sythelabo公司开发的一种新型非典型抗精神病药，可选择性作用于多巴胺D2和D3受体而发挥作用，在欧洲和世界范围内广泛用于临床的苯甲酰胺衍生物，2011年在中国上市，主要用于治疗急性或慢性精神***症的阳性及阴性症状，具有锥体外系副作用少、不会升高血糖等优点。其左旋体(S)(-)-氨磺必利药理活性是消旋体的2倍以上，毒副作用更小，安全性更高。(S)(-)-氨磺必利结构式为：
有文献报道的氨磺必利的合成方法有以下几类：
1)BE 0872585；ES 476755；FR 2415099；GB 2083458；JP 54145658；US 4294828；US 4401822；CN102838520；US6187807
2)FR 2460930；WO 9507877
3)WO2011158084
4)CN103819383，CN101898991
(S)(-)-氨磺必利可通过消旋的氨磺必利拆分获得，但其收率低，分离纯化困难。另一种合成方法是先合成关键中间体4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸(Ⅱ)，再与(S)-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷(Ⅲ)缩合得到产物(Ⅰ)。
在上述各种文献报道中，对于关键中间体(Ⅱ)的合成有诸多的方法和专利保护，该中间体及另一个中间体(Ⅲ)都已国内工业化生产，但作为氨磺必利关键步骤的缩合工艺，大多使用到了剧毒试剂氯甲酸乙酯，毒性大，不利于工业化生产。
专利CN103819383和CN101898991中，虽然避免使用剧毒试剂，产品的收率和纯度也较高，但反应温度较高、放大效应明显，放大到公斤级别时，反应速度慢、反应时间长达数天才能到达实验室小试的水平，因此，也不易工业化生产。
因此，开发一条适用于工业化生产的工艺路线有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一条新的制备(S)(-)-氨磺必利的工艺路线，具有反应时间短、原料低毒易得、反应条件温和的优点。
所述方法包括：
(1)式(Ⅳ)所示化合物与式(Ⅴ)所示化合物在碱性条件下进行缩合反应，生成式(Ⅵ)所示化合物；
其中：R1选自1-4个碳原子的直连或支链烷基，或卤原子取代的1-4个碳原子的直连或支链烷基；R2选自苄基、对甲氧苄基、2,4-二甲氧苄基、对硝基苄基、对甲基苄基；
(2)式(Ⅵ)所示化合物脱去R2基团，制得式(Ⅰ)所示的产物(S)(-)-氨磺必利。
优选地，R1碳原子数选自1、2、3、4个；具体R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氯甲基、溴甲基；优选的，R1为叔丁基。
优选地，R2为2,4-二甲氧苄基。
在本发明的方法中，步骤(2)式(Ⅵ)所示化合物在酸性条件下脱去R2基团；所述的酸选自氯化氢甲醇溶液、盐酸和四氢呋喃组合体、盐酸和丙酮的组合体、甲磺酸或三氟乙酸。
其中化合物(Ⅳ)以市售4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸(Ⅱ)为起始原料，与化合物R1COX在碱性条件下反应制得，X为氯、溴原子或羟基。
优选地，步骤(1)的反应温度为10～20℃。
优选地,步骤(1)所用溶剂选自丙酮、乙腈、甲基异丁酮、甲苯中的一种或多种；优选的，溶剂为乙腈。
优选地，步骤(1)所述的碱选自三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地,步骤(1)中化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)的摩尔比为1:1.0～1.2。
优选地,步骤(1)中化合物(Ⅳ)的重量与溶剂乙腈的体积比为1:8～12。
本发明还涉及一种中间体，即化合物(Ⅴ)作为合成(S)(-)-氨磺必利的中间体，化合物(Ⅴ) 以市售的L-脯氨酸为原料，经溴乙烷取代、缩合、还原得到，具体路线如下：
其中，所述还原反应的还原剂选自氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、乙硼烷、钠/液氨；优选乙硼烷。
优选地，所述还原反应的溶剂为四氢呋喃、甲苯、二硫甲醚。
优选地，所述缩合反应的缩合剂选自N,N-羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦(Ph3P)的组合物、叔丁醇和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的组合物、三乙胺和特戊酰氯的组合物。
优选地，所述缩合反应的温度为-10～10℃。
优选地，所述缩合反应(S)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸和缩合剂的摩尔比为1:1.1～1.2。
具体实施方式
实施例一：(S)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸的制备
将L-脯氨酸75g、氢氧化钾131g和500ml无水乙醇投入到1000ml四口瓶中，于25℃搅拌至完全溶解，然后缓慢滴加溴乙烷85g和无水乙醇100ml的溶液。滴加完毕，继续搅拌反应4h，然后升温至35℃反应1.5h。反应完毕，用浓盐酸调pH至4～5，抽滤，减压回收乙醇，析出白色固体，干燥得目标产物88.1g，收率94.7％。
实施例二：(S)-N-(2,4-二甲氧苄基)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺的制备
将N,N-羰基二咪唑(CDI)112g、二氯甲烷400ml加入到1000ml四口瓶中，搅拌溶解，分批加入上步得到的(S)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸86g，室温搅拌3h，然后控温0～10℃滴加到2，4-二甲氧基苯甲胺110g和二氯甲烷100ml的溶液中，滴毕，升温到30℃反应过夜。加入300ml水，搅拌、静置、分层，有机层再用5％的碳酸氢钠300ml的水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得 淡黄色固体151.2g，收率86.3％。
实施例三：(S)-(2,4-二甲氧苯基)-N-【(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基】甲胺的制备
在氮气保护下，将上步得到的(S)-N-(2,4-二甲氧苄基)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺146g、无水四氢呋喃(THF)500ml加入到2000ml四口瓶中，降温至-15～-10℃，滴加1mol/L的乙硼烷的四氢呋喃溶液750ml，滴毕，升温至35℃搅拌反应过夜，然后降温至-15℃，滴加200ml冰水，放出大量气体。混合液用10％的氢氧化钾调pH至10～11，用500ml***提取3次，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液50ml洗涤2次，用水500ml洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，于25℃减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物118.3g。收率85.1％。
实施例四：4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸特戊酸酐的制备
在氮气的保护下，将丙酮400ml、4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸100g加入到1000ml四口瓶中，搅拌、降温至0～10℃，滴加三乙胺43g，滴加完毕，搅拌15分钟，然后将反应液降温到-5～0℃，控温-5～5℃，滴加特戊酰氯55.8g和100ml丙酮的溶液，滴加完毕，搅拌反应1.5小时。反应液直接用于下步反应。
实施例五：(S)-N-(2,4-二甲氧苄基)-4-氨基-N-【(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基】-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯酰胺的制备
控温0～10℃，将得到的(S)-(2,4-二甲氧苯基)-N-【(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基】甲胺118g溶于丙酮100ml中，滴加到上步反应液中，滴毕，升温到10～20℃搅拌4小时。反应结束，减压回收大部分丙酮，加入500ml水，搅拌1小时，过滤，滤饼用水100ml淋洗，滤饼于50℃真空干燥6小时，得类白色晶体156.6g，收率78.2％
实施例六：(S)(-)-氨磺必利(Ⅰ)的制备
将上步得到的S)-N-(2,4-二甲氧苄基)-4-氨基-N-【(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基】-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯酰胺150g加入1.25mol/L的氯化氢甲醇溶液500ml中，室温搅拌2h，然后用40％氢氧化钠溶液调pH10～11，搅拌2h，用250ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，于25℃减压浓干，残余物用400ml水打浆2h，抽滤、烘干得(S)(-)-氨磺必利92.5g。

Claims (1)

1.一种(S)(-)-氨磺必利的制备方法，所述方法包括：
(1)式(Ⅳ)所示化合物与式(Ⅴ)所示化合物在碱性条件下进行缩合反应，生成式(Ⅵ)所示化合物；
其中：R1为叔丁基，R2为2,4-二甲氧苄基；
(2)式(Ⅵ)所示化合物脱去R2基团，制得产物(S)(-)-氨磺必利；
步骤(1)的反应温度为10～20℃；
上述步骤(2)式(Ⅵ)所示化合物在酸性条件下脱去R2基团，所述的酸选自氯化氢甲醇溶液、盐酸和四氢呋喃组合体、盐酸和丙酮的组合体、甲磺酸或三氟乙酸；
所述的碱选自三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
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