NO803911L - 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav - Google Patents

3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav

Info

Publication number
NO803911L
NO803911L NO803911A NO803911A NO803911L NO 803911 L NO803911 L NO 803911L NO 803911 A NO803911 A NO 803911A NO 803911 A NO803911 A NO 803911A NO 803911 L NO803911 L NO 803911L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
pyridinone
acid
acyl
amino
Prior art date
Application number
NO803911A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yoke Lesher
Chester Joseph Opalka Jr
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO803911L publication Critical patent/NO803911L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

En 3-acylamino-5-[4(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinonforbindelse hvor acyl er 2-acetoksypropanoyl, acetoacetyl eller acetoksyacetyl, eller et syreaddisjonssalt derav, som er egnet for økning av hjerte-kontraktilitet, fremstilles ved omsetning av 3-amino-5-[4 (eller 3)-pyridinyl-2(1H)-pyridinon med et acyleringsmiddel som gir acyl, hvor acyl har den ovenfor angitte betydning, og, om ønsket, omdannelse av en oppnådd fri base til et syreaddisjonssalt derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner som er egnet som kardiotoniske midler,
samt fremgangsmåte til deres fremstilling.
US-patentene nr. 4.004.012 og 4.072.746 beskriver kardiotonisk virksomme 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridi-noner og deres tilsvarende 3-(lavere-alkanoylamino)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinonderivater, som fremstilles ved omsetning av nevnte 3-amino-forbindelse med et lavere alkanoyleringsmiddel.
Oppfinnelsen består i en 3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinonforbindelse eller et syreaddisjonssalt derav, hvor acyl er 2-acetoksypropanoyl, acetoacetyl eller acetoksyacetyl. Disse forbindelsene er nyttige som kardiotoniske midler som bestemt ved hjelp av standard farmakologiske bedømmelsesmetoder. Foretrukne utførelser er de ovenfor angitte forbindelser hvor acyl er 2-acetoksypropanoyl og acetoacetyl.
Man kan omsette en 3-amino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinonforbindelse med et acyleringsmiddel som gir acyl som definert ovenfor, for dannelse av 3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinoner ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen består også i et kardiotonisk preparat
for økning, av hjerte-kontraktilitet, idet preparatet omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv bestanddel,
et kardiotonisk virksomt 3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor acyl har den ovenfor angitte betydning.
Man kan øke hjerte-kontraktilitet hos en pasient som har behov for en slik behandling ved administrasjon av en effektiv mengde av en kardiotonisk virksom 3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinonforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor acyl har den ovenfor angitte betydning.
3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon-forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige både i den frie baseform og i form av syreaddisjonssalter, og begge former omfattes av oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene representerer
en mer hensiktsmessig anvendelsesform, og i praksis vil bruken av saltet si det samme som bruken av baseformen. Syrene som kan anvendes for fremstilling av syreaddisjonssaltene, omfatter fortrinnsvis de som kombinert med den frie basen
gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige for dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de nyttige kardiotoniske egenskapene til den frie basen ikke ødelegges av bivirkninger som skyldes anionene. Ved utførelse av oppfinnelsen er det hensiktsmessig å anvende hydrokloridet. Andre passende farmasøytisk akseptable salter som omfattes av oppfinnelsen,er imidlertid de avledet fra mineralsyrer slik som svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulf-aminsyre, kininsyre og lignende, hvilke gir sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet, respektivt.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles enten ved oppløsning av den frie base i vandig eller vandig-alkoholoppløsning eller andre passende oppløsningsmidler inneholdende den passende syren og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved omsetning av den frie basen og syre i et organisk oppløs-ningsmiddel hvorved saltet utskilles direkte eller kan oppnås ved konsentrasjon av oppløsningen.
Selv om farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, omfattes alle syre-addis j onssalter av oppfinnelsen. Alle syreaddisjbnssalter er nyttige som kilder,for den frie baseformen selv om det spesielle salt per se bare er ønsket som et mellomprodukt som f.eks. når saltet kun dannes for rensings- eller identi-fikasjonsformål, eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ionevekslingsmetoder.
Molekylstrukturene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt på basis av resultater oppnådd ved infrarødt-, kjernemagnetisk- og massespektrum, og ved til-svarighet fra beregnede og funnede verdier for elementær-analysen.
Foreliggende oppfinnelse skal i det følgende beskrives
mer detaljert:
En foretrukken metode for acylering av 3-amino-5-
[4 (eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon utføres ved behandling ved romtemperatur, dvs. ca. 20-30°C, av 3-aminoforbindelsen med det passende acylhalogenid, fortrinnsvis 2-acetoksypropanoylklorid, acetoacetylklorid eller acetoksyacetylklorid, i pyridin. En foretrukken acylering med et acetoacetylerings-middel foretas ved omsetning av 3-aminoforbindelsen med
diketen i et egnet aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran; reaksjonen utføres fortrinnsvis ved blanding av reaktantene avkjølt i et isbad og deretter oppvarming av reaksjonsblandingen på et dampbad.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1
3-[ 2-( acetoksy) propanoylamino]- 5-( 4- pyridinyl- 2( 1H)-pyridinon - Til en omrørt oppslemming inneholdende 18,7 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og 300 ml pyridin ved romtemperatur ble det dråpevis og iløpet av ca. 1 time tilsatt 16., 5 g 2-acetoksypropanoylklorid og den resulterende blanding ble avkjølt på et isbad. Produktet som utskilte seg ble oppsamlet, vasket med eter, tørket, omkrystallisert fra metanol, vasket suksessivt med etanol og eter og tørket for dannelse av et blekgult fast stoff, nemlig 12,5 g av 3-[2-(acetoksy)propanoylamino]-5-(4-pyridinyl-2(1H)-pyridinon-hydroklorid, smp. 294-295°C med dekomponering. Eksempel 2
3-( acetoacetylamino)- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H)- pyridinon, alternativt betegnet N-(1,6-dihydro-6-okso-[3,4'-bipyridin]-5-yl)-3-oksobutanamid - Til en omrørt suspensjon inneholdende 9,4 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon suspendert i 250 ml tetrahydrofuran avkjølt i et isbad, ble det dråpevis og iløpet av 5 minutter tilsatt 6,3 g diketen og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 10 minutter i kald tilstand. Isbadet ble erstattet med et dampbad og
reaksjonsblandingen ble forsiktig tilbakeløpskokt under om-røring i 1. time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og det utskilte faste stoff ble oppsamlet, vasket godt med eter og lufttørket og dette ga 12,1 g 3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 208-210°C med dekomponering .
Syreaddisjonssalter av 3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon fremstilles hensiktsmessig ved at man til en blanding av 0,5 g 3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i ca. 10 ml vandig metanol, til-setter den passende syren, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på ca. 2-3, avkjøler blandingen etter delvis inndampning og oppsamler det utfelte salt, f.eks. dimetansulfonatet,
sulfatet, fosfatet, respektivt. Syreaddisjonssaltet fremstilles også hensiktsmessig i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molarekvivalente mengder av 3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og den passende syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for dannelse henholdsvis av laktatet eller hydrokloridsaltet av 3-(aceto-acetylamino) -5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i vandig opp-løsning.
Eksempel 3
3-( 2- acetoksypropanoylamino)- 5-( 3- pyridinyl)- 2( 1H)-pyridinon - Ved å følge metoden i eksempel 1, men under anvendelse av en molarekvivalent mengde 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon isteden for 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, kan man oppnå det tilsvarende 3-(2-acetoksypropanoyl-amino) -5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Eksempel 4
3-( acetoacetylamino)- 5-( 3- pyridinyl)-( 1H)- pyridinon - Ved å følge metoden som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse av en molarekvivalent mengde 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon isteden for 3-amino-5-(4-pyridinyl)- (1H)-pyridinon, kan man oppnå det tilsvarende 3-(acetoacetylamino)-5-(3-pyridinyl)-(1H)-pyridinon.
Eksempel 5
3-(acetoksyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon - Til en omrørt blanding inneholdende 9,35 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og 100 ml tørket pyridin
under en nitrogenatmosfære (boblet langsomt gjennom reaksjonsblandingen), ble det dråpevis under omrøring og iløpet av ca. 8 minutter tilsatt 8,22 g acetoksyacetylklorid hvorved reaksjonstemperaturen steg fra 22°C til 44°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 1/2 time og ble hensatt ved romtemperatur natten over under nitrogen. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt aceton (200 ml) og blandingen ble godt om-rørt. Det utskilte faste stoff ble oppsamlet, vasket med aceton, lufttørket og deretter tørket i vakuum ved 80°C og dette ga 16,3 g råprodukt som dets hydrokloridsalt. 6,5 g av produktet ble oppløst i varm eddiksyre hvortil det ble tilsatt en liten mengde hydrogenklorid i etanol (assistert opp-løsning) . Den varme oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull, filtrert for oppnåelse av et sterkt gulfarget filtrat hvorfra krystaller utskilte seg. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og hensatt natten over. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 90°C i ca. 40 timer og dette ga 5,2 g 3-(acetoksyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon som dets monohydrokloridhemiacetat, smp. 267-290°C med dekomponering.
Forbindelsen fra eksempel 6 nedenfor er gitt for sammenligningsformål. Det nye produkt i dette eksempel, som ikke utgjør noen del av foreliggende oppfinnelse, har lav kardiotonisk aktivitet ved den høyeste dosen som benyttet i den nedenfor beskrevne katte-forkammertesten, men dens kardiotoniske aktivitet er betydelig mindre enn det som er funnet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 6
3-( hydroksyacetylamino)- 5-( 4- pyridinyl)- 2( 1H) - pyridinon - En blanding inneholdende 6,5 g 3-(acetoksy-acetylamino) -5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon og -50 ml konsentrert vandig ammoniakk, ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Den resulterende klare oppløsning ble fortynnet
med vann og den resulterende oppløsning ble avkjølt natten over. Oppløsningen ble deretter oppvarmet i vakuum på et dampbad for å fjerne en del av vannet. Etter delvis fjerning av vannet (ca. 100 ml av oppløsningen var tilbake), dannet det seg et tungt gult bunnfall. Blandingen ble avkjølt og det utskilte produkt ble oppsamlet, vasket med kaldt vann og lufttørket og dette ga 4,6 g råprodukt. Dette materiale ble kombinert med ytterligere 1,4 g råprodukt fremstilt i et annet forsøk og de resulterende 6,0 g ble omkrystallisert fra metanol (750 ml), vasket med kald metanol og tørket ved 80-85°C i vakuum og dette ga 4,55 g 3-(hydroksyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 271-274°C med dekomponering.
Brukbarheten av foreliggende forbindelser som kardiotonisk virksomme midler demonstreres ved deres effektivitet i standard farmakologiske testmetoder, f.eks. ved at de bevirker en betydelig økning i den kontraktile kraft hos iso-lert katte-forkammer og papillærmuskel og ved at de bevirker en betydelig økning i hjerte-kontraktilkraften hos bedøvet hund med små eller minimale forandringer i hjertehastighet og blodtrykk. Disse kjente testmetoder er beskrevet i f.eks. US-patent nr. 4.072.746.
Ved undersøkelse ved hjelp av nevnte metode med iso-lert katte-forkammer og papillærmuskel, ble foreliggende forbindelser ved testing ved doser på 100 yg/ml funnet å bevirke betydeligøkning, dvs. over 25% i papillærmuskelkraft og en betydelig økning, dvs. over 25%, i høyre forkammerkraft, mens de bevirket en lavere prosentvis økning pr. dose i høyre forkammerhastighet enn den prosentvise økning i høyre forkammer- eller papillærmuskelkraft. Foretrukne utførelser, dvs. forbindelsene i eksemplene 1 og 2, ble ved testing ved 30 yg/ml ved denne metode, hver funnet å bevirke en økning i papillærmuskelkraft på ca. 34-35%. I motsetning til dette ble det funnet at forbindelsen i eksempel 6 ved testing med denne metode, var inaktiv ved 30 yg/ml og at den bare forårsaket en økning i papillærmuskelkraft på ca. 18% ved en. dose på 100 yg/ml sammenlignet med 71% og 185% respektivt for forbindelsene i eksemplene 1 og 2, og 57% for forbindelsen
i eksempel 5.
Ved undersøkelse ved hjelp av metoden med bedøvet hund, ble det funnet at forbindelsene i eksemplene 1 og 2 ved intravenøs administrasjon i en dose på 3,0 og 10,0 mg/ kg, forårsaket en betydelig økning, dvs. over 25%, i hjerte-kontraktilkraft eller hjerte-kontraktilitet med bare små eller minimale forandringer i hjertehastighet og blodtrykk.
Foreliggende oppfinnelse omfatter et kardiotonisk preparat for øking av hjerte-kontraktilitet, og preparatet omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv komponent, den kardiotonisk virksomme 3-acylamino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon (hvor acyl har den ovenfor angitte betydning) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Ved øking av hjerte-kontraktilitet hos en pasient som krever en slik behandling, administreres en effektiv mengde av nevnte 3-acylamino-5-[4(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse normalt administreres oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.
Faste preparater for oral administrasjon omfatter komprimerte tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste preparater er minst en av de aktive forbindelsene blandet med minst et inert fortynningsmiddel slik som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Disse preparater kan også inneholde ytterligere stoffer andre enn inerte fortynningsmidler, f.éks. smøremidler, slik som magnesiumstearat, talk og lignende.
Flytende preparater for oral administrasjon omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende vanlig benyttede inerte fortynningsmidler slik som vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde hjelpestoffer slik som fukte- og suspensjonsmidler, og søtningsstoffer, smaksstoffer, parfymerings- og preser-veringsmidler. Ifølge oppfinnelsen omfatter også forbindelsene for oral administrasjon kapsler av absorberbart materiale slik som gelatin, inneholdende nevnte aktive for bindelse med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller eksipienter.
Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral administrasjon omfatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspensjonsmedia er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer slik som olivenolje og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Disse preparater kan også inneholde hjelpestoffer slik som stabiliserings-, preserverings-, fukte-, emulgerings-og dispergeringsmidler.
De kan steriliseres f.eks. ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliseringsmidler i preparatene ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentandelene av aktiv komponent i nevnte preparat og metode for øking av hjerte-kontraktilitet kan varieres slik at en passende dosering kan oppnås. Dosen som administreres til en spesiell pasient varierer avhengig av legens bedømmelse under anvendelse av følgende kriterier: administrasjonsvei, behandlingsvarighet, pasientens størrelse og tilstand, virkningsgraden for den aktive komponent og pasientens reaksjon overfor denne. En effektiv doserings-mengde av aktiv komponent kan således bare bestemmes av at legen tar i betraktning alle kriterier og anvender sin beste bedømmelse på pasientens vegne.

Claims (2)

1. fremgangsmåte til fremstilling av en 3-acylamino-5-[4(eller 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon, hvor acyl er 2-acetoksypropanoyl, acetoacetyl eller acetoksyacetyl, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man omsetter 3-amino-5-[4-(eller 3)-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon med et acyleringsmiddel som gir acyl, hvor acyl har den ovenfor angitte betydning, og, om ønsket, om-danner en oppnådd fri base til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3-(2-acetoksypropanoyl-amino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon eller 3-(acetoacetyl-amino) - (4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon eller et syreaddisjonssalt derav.
NO803911A 1979-12-26 1980-12-22 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav NO803911L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/106,764 US4271168A (en) 1979-12-26 1979-12-26 Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO803911L true NO803911L (no) 1981-06-29

Family

ID=22313122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803911A NO803911L (no) 1979-12-26 1980-12-22 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4271168A (no)
JP (1) JPS56103164A (no)
KR (1) KR830004291A (no)
AR (1) AR230435A1 (no)
AT (1) AT373876B (no)
AU (1) AU6556680A (no)
BE (1) BE886766A (no)
CA (1) CA1131231A (no)
DE (1) DE3048635A1 (no)
DK (1) DK550480A (no)
ES (1) ES8201136A1 (no)
FI (1) FI803973L (no)
FR (1) FR2472563A1 (no)
GB (1) GB2066251B (no)
IE (1) IE50523B1 (no)
IL (1) IL61690A (no)
IT (1) IT1134860B (no)
LU (1) LU83032A1 (no)
NL (1) NL8006824A (no)
NO (1) NO803911L (no)
NZ (1) NZ195878A (no)
PH (1) PH15974A (no)
PT (1) PT72264B (no)
SE (1) SE8009134L (no)
ZA (1) ZA807864B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS587411A (ja) * 1981-07-07 1983-01-17 Mitsui Toatsu Chem Inc 薄肉射出成形用プロピレン／エチレン共重合体の製造方法
US4432979A (en) * 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
BE896678A (fr) * 1982-05-18 1983-11-07 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2 (1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
IT8367883A0 (it) * 1982-08-23 1983-08-22 Rorer Int Overseas Composti cardiotonici del 2 piridone 5 biciclico eteroaril sostituito e relative composizioni farmaceutiche
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
CA2591413A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
AU6556680A (en) 1981-07-02
FI803973L (fi) 1981-06-27
NZ195878A (en) 1982-11-23
CA1131231A (en) 1982-09-07
IL61690A0 (en) 1981-01-30
IT8026876A0 (it) 1980-12-22
ZA807864B (en) 1981-12-30
US4271168A (en) 1981-06-02
DK550480A (da) 1981-06-27
ATA629380A (de) 1983-07-15
JPS56103164A (en) 1981-08-18
PH15974A (en) 1983-05-11
SE8009134L (sv) 1981-06-27
ES498144A0 (es) 1981-12-01
PT72264B (en) 1981-11-05
LU83032A1 (fr) 1981-07-23
IT1134860B (it) 1986-08-20
GB2066251A (en) 1981-07-08
KR830004291A (ko) 1983-07-09
AT373876B (de) 1984-02-27
PT72264A (en) 1981-01-01
IL61690A (en) 1983-11-30
NL8006824A (nl) 1981-07-16
AR230435A1 (es) 1984-04-30
ES8201136A1 (es) 1981-12-01
BE886766A (fr) 1981-06-19
IE802619L (en) 1981-06-26
DE3048635A1 (de) 1981-09-17
FR2472563A1 (fr) 1981-07-03
IE50523B1 (en) 1986-04-30
GB2066251B (en) 1983-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4199586A (en) Di-(lower-alkyl) N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-3-pyridinyl]amino-methylanemalonates
EP0233051A2 (en) Antiarrhythmic Agents
US20070238759A1 (en) Novel Polymorph V of Torasemide
JPS6032630B2 (ja) ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤
DE3032137A1 (de) 6-pyridazinone, deren herstellung und deren verwendung als kardiotonika
NO803911L (no) 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav
US4504482A (en) [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
NO851066L (no) Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav
US4317827A (en) 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics
US4225601A (en) 3-Hydroxy or hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation
US4362734A (en) 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use
US4376775A (en) N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use
US4377585A (en) Use of 4-[4(or 3)-aminophenyl]pyridines as cardiotonic agents
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4473571A (en) 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use
US4304776A (en) 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
LU83840A1 (fr) Derives de 1,2-dihydro-5(pyridinyl)nicotinamide, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques et intermediaires.;
US4362735A (en) 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
NO803735L (no) 6-(pyridinyl)pyridaziner og fremgangsmaate til deres fremstilling
US4363911A (en) 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles
US4366319A (en) Process for preparing 5-(pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-ones
US4361569A (en) 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof
US4310531A (en) 5-(Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-ones and their use as cardiotonics
US4354026A (en) 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines