Nouveaux dérivés de la 2(lH)-pyridinone, leur
préparation et leur utilisation comme médicaments La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 2(1H)-pyridinone, leur préparation et leur utilisation thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
En particulier, l'invention concerne les dérivés de-la 2(1H)-pyridinone de formule I
<EMI ID=1.1>
R signifie cyano, carbamoyleou amino et a) R, signifie i) phénylemono-substitué ou indépendamment di-substitué par un groupe
-(CH2)mX ou -(CH2)nY où m signifie 0 ou un nombre entier
de 1 à 4,
n signifie un nombre entier de 1 à 4, X signifie cyano, carboxy, al coxycar-
bonyledont le reste alcoxy est en Cl-C4, carbamoyleou alkylsulfinyle
<EMI ID=2.1>
Y signifie un halogène ayant un nombre
atomique de 9 à 35, hydroxy, alcoxy
<EMI ID=3.1>
ii) phényledi-substitué par un groupe
-(CH2)mX ou -(CH2)nY où m, n, X et Y sont tels que définis ci-dessus, et <EMI ID=4.1> a les significations indiquées sous a) ci-dessus pour R. et
R2 a les significations indiquées sous a) ci-dessus
<EMI ID=5.1>
Ces composés seront désignés par la suite composés de l'invention. Pour des raisons de simplicité, les composés de l'invention ont été définis dans la présente description en se référant à la forme tautomère représentée par la formule I. Cependant, l'invention comprend toutes les formes tautomères des composés de l'invention, comme par exemple la forme iminol.
R signifie de préférence cyano ou amino, spécialement cyano. R, est de préférence tel que dé-
<EMI ID=6.1>
sous a) ci-dessus, il a de préférence la signification i). Lorsque R. est tel que défini sous b) ci-dessus, il signifie de préférence l'hydrogène ou alkyle, spé-
<EMI ID=7.1> a) ci-dessus, il signifie de préférence alkyle. Lorsque R2 est tel que défini sous b) ci-dessus, il possède de préférence la signification i).
Les cycles phényle sont de préférence monosubstitués. Lorsqu'un cycle phényle est mono-substitué, le substituant est de préférence en position para. Lorsque le cycle phényle est di-substitué, les substituants sont de préférence en position méta et para.
Lorsque le cycle phényle est di-substitué et/ou lors-
<EMI ID=8.1>
tuants du cycle phényle sont de préférence identiques.
La signification i) est préférée à la signification ii). La signification i) est de préférence phénylemono-substitué ou indépendamment di-substitué
<EMI ID=9.1>
préférence phényle indépendamment di-substitué par
un groupe -(CH2)mX et par alkyle, alcoxy ou halogène.
m signifie de préférence 0, 1 ou 2, spécialement 0 ou 1, spécialement 0. n signifie de préférence 1 ou 2, spécialement 1. X signifie de préférence cyano ou carboxy, spécialement cyano. Y signifie de préférence hydroxy ou amino, spécialement hydroxy.
<EMI ID=10.1>
du groupe alcoxycarbonyleet/ou le reste alkylsulfinyle contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, spécialement 1 atome de carbone. Halogène signifie de préférence le chlore ou le brome, spécialement le chlore.
Un groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule la
<EMI ID=11.1>
dans laquelle R est tel que défini précédemment et
<EMI ID=12.1>
tuants du cycle phényle sont identiques lorsqu'ils ont une signification autre que l'hydrogène.
Un sous-groupe préféré des composés de formule la comprend les composés de formule Iaa
<EMI ID=13.1>
dans laquelle R a la signification donnée précédemment,
<EMI ID=14.1>
Dans un sous-groupe de composés de formule Iaa, R signifie cyano. Dans un autre sous-groupe,
R signifie amino. Dans un autre sous-groupe, tous les substituants du cycle phényle sont identiques lorsqu'ils ont une signification autre que l'hydrogène.
Un sous-groupe préféré de composés de formule Iaa comprend les composés de formule Iaaa
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
m' signifie 0, 1 ou 2
n' signifie 1 ou 2
<EMI ID=17.1>
dessus. Dans un autre sous-groupe, R signifie cyano. Dans un autre sous-groupe, R signifie amino. Dans un autre sous-groupe, m' signifie 0 et n' signifie 1. Dans un autre sous-groupe, Xa signifie cyano. Dans un autre sous-groupe, Ya signifie hydroxy. Dans un autre sous-groupe, tous les substituants du cycle phényle sont identiques lorsqu'ils ont une signification autre que l'hydrogène.
Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ib
<EMI ID=18.1>
dans laquelle R a la signification donnée précédemment
<EMI ID=19.1>
substituants du cycle phényle sont identiques lorsqu'ils ont une signification autre que l'hydrogène.
Un autre groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule le
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
données ci-dessus pour R, R. et R2, X devant signifier cyano et Y hydroxy ou alcoxy en Cl-C4 lorsque
<EMI ID=22.1>
Dans un sous-groupe de composés de formule le, Rc signifie cyano ou carbamoyle.
Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ipa
<EMI ID=23.1>
dans laquelle Rpa signifie cyano ou carbamoyle et <EMI ID=24.1>
un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou
iii) phénylemono-substitué par cyano ou
carboxy et
<EMI ID=25.1>
Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ipb
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ipc
<EMI ID=28.1>
dans laquelle R a la signification donnée précédemment et <EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> sède la signification donnée sous a) ci-dessus pour Rpc et
<EMI ID=31.1>
étant identiques.
Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Is
<EMI ID=32.1>
dans laquelle
R a la signification donnée précédemment,
R� signifie i) phényle mono-substitué par un groupe <EMI ID=33.1> ms signifie 0, 1 ou 2 ns signifie 1 ou 2 et
<EMI ID=34.1>
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de l'invention, lequel procédé comprend a) pour la préparation d'un composé de formule I'
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
nées précédemment et R' signifie cyano ou carbamoyle, la réaction d'un composé correspondant de formule II
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
avec un composé correspondant de formule III
<EMI ID=39.1>
dans laquelle R' a la signification donnée ci-dessus, ou b) pour la préparation d'un composé de formule I"
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
nées précédemment, l'amination d'un composé correspondant de formule IV
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1> tible d'être transformé en groupe amino primaire.
Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes habituelles pour la préparation de dérivés
<EMI ID=44.1>
di(alkyle inférieur)-amino, spécialement diméthylamino ou diéthylamino, utilisé pour la cyclisation avec un acétamide. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte tel que l'éthanol. Les températures de réaction appropriées peuvent être comprises entre la température ambiante et environ la température d'ébullition du mélange réactionnel. On opère de préférence sous des conditions fortement alcalines.
La réaction peut cependant être effectuée également en milieu acide, par exemple en présence d'acide acétique. Dans ce cas, on peut obtenir directement un composé de formule I' dans laquelle R' signifie carbamoyleen partant d'un composé correspondant de formule III dans laquelle R' signifie cyano.
<EMI ID=45.1>
sation avec un substituant du cycle phényle, tel que le groupe cyano-méthyle, sous la forme d'un précurseur tel que le groupe bromo-méthyle, et de transformer le substituant précurseur en substituant désiré lorsque la cyclisation est terminée, par exemple transformer
<EMI ID=46.1>
Le procédé b) peut être effectué selon les méthodes classiques pour la préparation de dérivés ana-
<EMI ID=47.1>
radical habituel utilisé pour la transformation en groupe amino primaire, tel que nitro et spécialement
<EMI ID=48.1>
les conditions de réaction d'une dégradation d'Hofmann peuvent être utilisées. La réaction est effectuée de préférence sous des conditions fortement alcalines,
par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et de brome. De préférence, on utilise de l'eau comme solvant. Les températures de réaction appropriées peuvent être comrises entre environ 50[deg.] et environ
100[deg.], avantageusement d'environ 100[deg.].
Il peut être indiqué d'effectuer l'amination avec un substituant du cycle phényle, tel que le groupe carbamoyle ou cyano, sous la forme d'un précurseur tel que le groupe cyano ou le brome, respectivement, et de transformer le substituant précurseur en substituant désiré lorsque l'ami nation est terminée, par exemple transformer le groupe cyano en groupe carbamoyle ou le brome en groupe cyano.
Les composés de l'invention peuvent être isolés du mélange réactionnel et être purifiés de manière analogue aux méthodes connues.
Les composés de l'invention peuvent se trouver sous forme libre ou sous la forme de sels. Les formes libres peuvent être transformées en sels selon les méthodes connues et inversément. Les acides appropriés pour la formation de sels d'addition d'acides comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malônique, l'acide p-toluènesulfonique et l'acide méthanesulfonique. Les bases appropriées pour la formation de sels anioniques comprennent l'hydroxyde de sodium et de potassium. Lorsqu'ils sont sous forme de sels anioniques, les composés possèdent en général essentiellement la forme iminol.
Les produits de départ peuvent être obtenus selon les méthodes connues, à partir de produits connus.
<EMI ID=49.1> signifie di(alkyle inférieur)-amino peuvent être obtenus par exemple en faisant réagir un composé cor-
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
précédemment, avec un N,N-di(alkyle inférieur)-formamide-di(alkyle inférieur)-acétal, de préférence l'acétal diméthylique ou diéthylique du N,N-diméthyl-formamide.
Les composés de formule V peuvent être obtenus selon les méthodes connues. Les composés de for-
<EMI ID=52.1>
être obtenus par exemple selon le schéma réactionnel suivant, les étapes réactionnelles pouvant être répétées pour la préparation de composés dans lesquels m et/ou n signifient un nombre allant jusqu'à 4 et le groupe carbonyle étant de préférence sous forme protégée, par exemple sous forme d'acétal.
<EMI ID=53.1>
D'autres composés de formule V peuvent être obtenus de manière analogue. Un substituant alkylsulfinylepeut être obtenu par oxydation d'un substituant alkylthio, par exemple avec l'eau oxygénée
<EMI ID=54.1>
Lorsqu'on ne décrira pas en détail la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connuou qui peut être préparé de manière connue à partir d'un produit connu ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.
Exemple 1
<EMI ID=55.1>
pyridine-3-carbonitrile
On ajoute 6,2 g de cyanacétamide à une solution fraîchement préparée de 1,14 g de sodium dans 200 ml d'éthanol absolu. On ajoute 10,6 g de 4-diméthylamino-3-(4-cyanophényl)-3-butène-2-one et on agite la solution pendant 5 heures à la température d'ébullition; le sel sodique du composé du titre cristallise rapidement. On laisse refroidir le mélange, on filtre le produit cristallisé et on le lave à l'éthanol et à l'éther; le sel sodique fond au-dessus de 300[deg.] et la forme libre au-dessus de 300[deg.].
<EMI ID=56.1>
butène-2-one (E = 155-160[deg.]/0,005 mm Hg), utilisée comme produit de départ, est obtenuepar chauffage de la
<EMI ID=57.1>
Exemple 2
Acide 4-(3-cyano-1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxopyridine5-yl)-phényl-acétique
On fait réagir 11 g de 4-diméthylamino3-(4-méthoxycarbonylméthylphényl)-3-butène-2-one avec le cyanacétamide comme décrit à l'exemple 1. On obtient ainsi le comosé du titre; il fond à 280-282[deg.] après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol.
Le produit de départ est obtenu comme suit :
On chauffe le 4-(2-oxopropyl)benzonitrile pendant 5 heures à l'ébullition dans une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique. On fait réa-
<EMI ID=58.1>
163-165[deg.]) avec de l'acide chlorhydrique gazeux dans
du méthanol. Le groupe carbonyledu 4-(2-oxopropyl)benzoate de méthyle résultant (F = 48-50[deg.]) est transformé en groupe acétal par réaction avec l'éthylène-glycol
<EMI ID=59.1>
est mis à réagir avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne. Le groupe protecteur
<EMI ID=60.1>
lannerésultant (E = 130-135[deg.]/0,07 mm Hg) est éliminé à l'aide d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique et le composé non protégé ainsi obtenu est soumis à une bromation dans l'éther avec du tribromure de
<EMI ID=61.1>
obtenue (non caractérisée) est mise à réagir avec un excès de cyanure de sodium dans de l'éthanol et le
<EMI ID=62.1>
0,1 mm Hg) est hydrolisé avec une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique. L'acide 4-(2-oxopropyl)phénylacétique obtenu (F = 92-94[deg.]) est esterifié avec du méthanol. Le 4-(2-oxopropyl)phénylacétate de méthyle résultant (E = 120-130[deg.]/0,06 mm Hg) est mis à réagir pendant 2 heures à 50[deg.] avec l'acétal diméthylique du N,N-diméthylformamide. La 4-diméthylamino-3-(4-méthoxycarbonylméthylphényl)-3-butène-2-one obtenue est utilisée pour la réaction suivante à l'état brut.
Exemple 3
3-amino-5-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-6-méthyl2(lH)-pyridinone
A une solution de 15 g d'hydroxyde de sodium dans 230 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à 0[deg.], 3,7 ml de brome. On ajoute ensuite
17,6 g de 1,2-dihydro-5-(2-méthoxy-4-méthylthiophényl)-
<EMI ID=63.1>
100[deg.] pendant 3 heures. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on acidifie avec précaution avec de l'acide chlorhydrique 6N, on agite pendant encore 30 minutes et on sépare par filtration le précipité brun qui s'est formé. On extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on concentre la phase aqueuse et on l'alcali ni se avec de l'hydroxyde d'ammonium. On sépare par filtration le précipité et on concentre le surnageant. Le composé du titre cristallise (le chlorhydrate fond à 224-226[deg.] après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol).
Le 1,2-dihydro-5-(2-méthoxy-4-méthylthio-
<EMI ID=64.1>
décomposition après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol), utilisé comme produit de départ, est obtenu par chauffage à l'ébul-
<EMI ID=65.1>
nitroéthane dans du toluène en présence de n-butylamine, transformation du composé nitrovinylique résul-tant avec de la poudre de fer et de l'acide chlorhy-
<EMI ID=66.1>
(E = 140-150[deg.]/0,02 mm Hg), chauffage de ce composé avec de l'acétal diméthylique du N,N-diméthylformamide pendant 3 heures à 80[deg.] et réaction de la 4-diméthylami-
<EMI ID=67.1>
résultante (F = 111-112[deg.] après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole) avec le cyanacétamide dans de l'acide acétique glacial à
100 [deg.].
Les composés de l'invention suivants peuvent être obtenus de manière analogue.
<EMI ID=68.1>
Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés de l'invention exercent une activité cardiotonique, comme cela
a été mis en évidence par des essais classiques effectués sur les animaux. C'est ainsi par exemple que chez le chien normotendu anesthésié au Numal, on observe une augmentation de la force de contraction
du ventricule gauche après administration par voie intraveineuse des composés de l'invention. Cet essai est effectué comme suit :
On administre par voie intraveineuse à
des chiens des deux sexes pesant entre 10 et 15 kg,
une dose de 65 mg/kg de Numal comme anesthésique. L'animal est couché sur le dos et attaché dans cette position sur la table d'opération. Après avoir effectué les préparatifs habituels, on introduit sous contrôle radiologique un cathéter héparinisé dans la carotide droite jusqu'au ventricule gauche, et on enregistre la transmission de la pression au moyen d'une membrane donneuse (Gould Statham P 23 Gb). L'augmentation de la pression en fonction du temps est informatisée et enregistrée avec un différenciateur physiologique HSE. L'augmentation de la pression dans le ventricule gauche donne la mesure de la force de contraction du coeur. L'amplitude de la pression différentielle est indiquée en mm Hg/sec. On maintient
la température corporelle à une valeur constante appropriée (environ 36 à 37[deg.]). Après une période de contrôle d'environ 40 minutes, on injecte la substance à essayer dans la veine fémorale et on observe son effet sur les paramètres enregistrés ou informatisés. Dans cet essai, les composés de l'invention exercent un effet cardiotonique significatif après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 0,02 et environ 2 mg/kg.
L'activité cardiotonique est accompagnée par une réduction de la post-charge. C'est ainsi que dans l'essai décrit ci-dessus effectué sur le chien anesthésié, on observe une réduction de la pression sanguine artérielle et de la résistance périphérique totale après injection intraveineuse des composés de l'invention à une dose comprise entre environ 0,2 et environ 2 mg/kg.
Pour la mesure de la pression sanguine artérielle; on introduit sous contrôle radiologique un cathéter héparinisé dans l'artère fémorale gauche jusqu'à la base de l'aorte. La pression artérielle
est mesurée avec un transmetteur de pression Statham
P 23 AC, permettant une évaluation précise de la pression systolique et diastolique. La pression artérielle moyenne est calculée en ajoutant un tiers de l'ampli-
<EMI ID=69.1>
sion diastolique.
La résistance périphérique totale (PR) est
<EMI ID=70.1>
pression artérielle _ pression diastolique
moyenne du ventricule gauche
<EMI ID=71.1>
débit cardiaque
la détermination du débit cardiaque étant effectuée selon la méthode de thermodilution en utilisant un cathéter introduit sous contrôle radiologique dans la veine jugulaire droite.
Par ailleurs, les composés de l'invention, comme indiqué par le composé de l'exemple 1, possèdent de façon inattendue une longue durée d'action et une bonne tolérance. Par exemple, on ne constate de façon surprenante que peu de tachycardie.
Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents cardiotoniques, par exemple pour le traitement des insuffisances cardiaques. Pour cette utilisation, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 10 mg et environ 500 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement, par exemple par voie orale, en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires,ou sous une forme à libération retardée. Un exemple de dose quotidienne est de 10 à 100 mg de substance active.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. Ces sels ont le même ordre d'activité que celle des formes libres correspondantes.
L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme agents cardiotoniques.
L'invention concerne également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compo-sitionspharmaceutiquescontenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ouvéhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés.'Des agents solubilisants ou stabilisants tels que les cyclodextrines, comme par
<EMI ID=72.1>
priée être utilisés pour préparer une solution.
Les composés préférés sont les composés
<EMI ID=73.1>
l'exemple 1.