DE3048635A1 - "3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone und ihre herstellung" - Google Patents

"3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone und ihre herstellung"

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DE3048635A1
DE3048635A1 DE19803048635 DE3048635A DE3048635A1 DE 3048635 A1 DE3048635 A1 DE 3048635A1 DE 19803048635 DE19803048635 DE 19803048635 DE 3048635 A DE3048635 A DE 3048635A DE 3048635 A1 DE3048635 A1 DE 3048635A1
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Chester Joseph Castleton N.Y. Opalka jun.
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Description

Case 3683 A
STERLING DRUG INC., New York, N.Y./USA
3-Acylamino-5-(pyridinYl)-2(lH)-pYridinone und ihre Herstellung
Besch- reibung
Die Erfindung betrifft ausgewählte 3-Acylamino-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, welche als kardiotonische Mittel nützlich sind, und ihre Herstellung.
In den US-Patenten 4 004 012 und 4 072 746 sind 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinone und ihre entsprechenden 3-(Niedrig-alkanoylamino)-5-(pyridinyl)-2(IH)-pyridinon-Derivate, welche durch Umsetzung mit der genannten 3—Aminoverbindung mit einem Niedrig-alkanoylierungsmittel hergestellt werden, als kardiotonische Mittel beschrieben.
Die Erfindung betrifft ein 3-Acylamino-5-[4-(oder 3)-pyridinyl}-2(lH)-pyridinon oder ein Säureadditionssalz davon, worin Acyl 2-Acetoxypropanoyl, Acetoacetyl oder Acetoxyacetyl ist. Diese Verbindungen sind nützlich als kardiotonische Mittel, wie dies durch pharmakologische Standard-Ausv/ertungsverfahren bestimmt wird. Bevorzugte Ausführungsformen sind die obigen Verbindungen, worin Acyl 2-Acetoxypropanoyl und Acetoacetyl ist.
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Man kann ein 3-Amino-5-[4-(oder 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinon mit einem Acylierungsmittel umsetzen, wobei Acyl wie oben definiert ist, zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3-Acylamino-5-[4-(oder 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinone.
Die Erfindung betrifft auch eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität, wobei diese
Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und
als aktiven Bestandteil davon ein kardiotonisches 3-Acylamino-5-[4-(oder 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, worin Acyl wie oben definiert ist, umfaßt.
Man kann die kardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, erhöhen, wobei diese Behandlung darin besteht, daß einem solchen Patienten eine wirksame Dosis eines kardiotonischen 3-Acylamino-5[4-(oder 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinons oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, worin Acyl wie oben definiert ist, verabreicht wird.
Die erfindungsgemäßen 3-Acylamino-5-[4-(oder 3)-pyridinyl]-2(lH)rpyridinone sind nützlich sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionsialze, und beide Formen liegen im Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind
einfach eine zweckmäßigere Form der Verwendung; in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform zwangsläufig auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, welche bei Vereinigung mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die guten kardiotonischen Eigenschaften, welche der freien Base innewohnen,
durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zugeschrieben werden, nicht beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, das Hydrochlorid zu verwenden. Andere
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geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze in dem Bereich der Erfindung sind solche, welche sich von Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfamidsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Chinasäure und dergleichen, ableiten und das Sulfat, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat ergeben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle das Salz sich direkt abscheidet oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann.
Obzwar pharmazeutisch annehmbare Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, fallen alle Säureadditionssalze in den Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die freie Basenform, selbst wenn das betreffende Salz als solches nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, beispielsweise wenn das Salz nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird oder wenn es als Zwischenprodukt zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird.
Die Molekularstrukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf Basis der Untersuchungen an Infrarot-, NMR- und Massenspektren und durch Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalyse zugeordnet.
Die Durchführung der Erfindung wird nun im allgemeinen beschrieben, so daß ein Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeu-
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tischen Chemie danach arbeiten kann.
Ein bevorzugter Aspekt der Acylierung des 3-Amino-5-[4- (oder 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinons wird ausgeführt, indem die 3-Aminoverbindung mit dem geeigneten Acylhalogenid, vorzugsweise 2-Acetoxypropanoylchlorid, AcetoacetylChlorid oder Acetoxyacetylchlorid, in Pyridin bei Raumtemperatur, d.h. etwa 20 bis 30 C, behandelt wird. Eine bevorzugte Ausführungsform der Acylierung mit einem acetoacetylierenden Mittel besteht darin, die 3-Aminoverbindung mit Diketen in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, umzusetzen. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Vermischen der in einem Eisbad stark gekühlten Reaktanten und dann Erhitzen der Reaktionsmischung auf einem Dampfbad durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
3-[2-(Acetoxy)-propanoylamino]-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon
Zu einer gerührten Lösung, welche 18,7 g 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon und 300 ml Pyridin bei Raumtemperatur enthält, wurden tropfenweise über einen Zeitraum von etwa einer Stunde 16,5 g 2-Acetoxypropanoylchlorid gegeben, und die entstandene Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Das sich abscheidende Produkt wurde gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet, aus Methanol umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet und ergab als hellgelben festen Stoff 12,5 g 3-[2-(Acetoxy)-propanoylamino]-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon-hydrochlorid, F. 294 bis 295°C (Zers.).
Beispiel 2
3-(Acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, alternativ als N-(I,6-Dihydro-6-oxo-[3,4f-bipyridin]-5-yl)-3-oxobutanamid bezeichnet
Zu einer gerührten Suspension, welche 9,4 g 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon suspendiert in 250 ml in einem Eisbad
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stark gekühltem Tetrahydrofuran enthielt, wurden tropfenweise während eines Zeitraums von 5 Minuten 6,3 g Diketeh zugesetzt, und die entstandene Mischung wurde während weiterer 10 Minuten in der Kälte gerührt. Das Eisbad wurde durch ein Dampfbad ersetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren während einer Stunde leicht zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, und der abgeschiedene feste Stoff wurde gesammelt, gut mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet und ergab 12,1 g S-CAcetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl )■ 2(lH)-pyridinon, F. 208 bis 210°C (Zers.).
Säureadditionssalze des 3-(Acetoacetylamino)—5-(4—pyridinyl)— 2(lH)-pyridinons werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einer Mischung von 0,5 g 3-(Acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon in etwa 10 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, beispielsweise Methansulfonsäure, konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure, bis auf einen pH-Wert von etwa 2 bis 3 zugesetzt, das Gemisch' nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz, beispielsweise Dirnethansulfonat, Sulfat bzw. Phosphat, gesammelt wird. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von 3-(Acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon und der geeigneten Säure, beispielsweise Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, um das Lactat- bzw. Hydrochloridsalz des 3-(Acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinons in wäßriger Lösung herzustellen.
Beispiel 3
3-(2-Acetoxypropanoylamino)-5-(3-pyrid iny1)-2(IH)-pyrid inon
Wenn man analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch eine moläquivalente Menge von 3-Amino-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon anstelle von 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon verwendet, so kann man das entsprechende 3-(2-Acetoxypropanoylamino)-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon erhalten.
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Beispiel 4
3-(Acetoacetylamino)-5-(3-pyridinyl)-(lH)-pyridinon
Wenn man analog den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge von 3-Amino-5-(3-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon anstelle von 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-(lH)-pyridinon, so kann man das entsprechende 3-(Acetoacety1amino)-5-C 3-pyridinyl)-(IH)-pyridinon erhalten.
Beispiel 5
3-(Acetoxyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon
Zu einer gerührten Mischung, welche 9,35 g 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon und 100 ml trockenes Pyridin enthielt, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre (perlte langsam durch die Reaktionsmischung) tropfenweise unter Rühren während eines Zeitraums von etwa 8 Minuten 8,22 g Acetoxyacetylchlorid gegeben, wonach die Reaktionstemperatur von 22°C auf 44°C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 l/2 Stunden gerührt und über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Aceton gegebe», und die Mischung wurde gut gerührt. Der abgeschiedene feste Stoff wurde gesammelt, mit Aceton gevascher, an der Luft getrocknet und dann im Vakuum bei 80°C get.ucjcnet und ergab 16,3 g des Rohprodukts als Hydrochloridsalz. Ein Anteil von 6,5 g des Produkts wurde in heißer Essigsäure, zu der eine kleine Menge Chlorwasserstoff in Äthanol gegeben wurde (Lösungshilfe), gelöst. Die heiße Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und ergab ein hellgelbes Filtrat, aus dem sich Kristalle abschieden. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen und über Nacht stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 90 C während etwa 40 Stunden getrocknet und ergab 5,2 g 3-(Acetoxyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon als Monohydrochloridhemiacetat, F. 267 bis 29O°C (Zers.).
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Die Verbindung des weiter unten angegebenen Beispiels 6 wird
zu Vergleichszwecken beschrieben. Das neue Produkt dieses Beispiels, welches nicht Teil der hier beanspruchten Erfindung ist, hat eine niedrige kardiotonische Aktivität bei den höchsten verwendeten Dosen bei dem weiter unten beschriebenen Testverfahren am Katzen-Vorhof; jedoch ist seine kardiotonische Aktivität bedeutend geringer als diejenige, welche für die erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden wurde.
Beispiel 6
3-(Hydroxyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon
Ein Gemisch, das 6,5 g 3-(Acetoxyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon und 50 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak enthielt, wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene klare Lösung wurde mit Wasser verdünnt und die entstandene Lösung über Nacht gekühlt. Die Lösung wurde dann im Vakuum auf einem Dampfbad erhitzt, um einen Teil des Wassers zu entfernen. Nach teilweiser Entfernung des V/assers (etwa 100 ml zurückbleibender Lösung) bildete sich ein schwerer gelber Niederschlag. Die Mischung wurde gekühlt und das abgeschiedene Produkt gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergab 4,6 g Rohprodukt. Dieses Material wurde mit einer anderen Menge 1,4 g Rohprodukt, welche in einem anderen Arbeitsgang hergestellt wurde, vereinigt, und die entstandenen 6,0 g wurden aus 750 ml Methanol umkristallisiert, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum bei 80 bis 85°C getrocknet, und man erhielt 4,55 g 3-(Hydroxyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, P. 271 bis 274°C (Zers.).
Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als kardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit bei pharmakologischen Standard-Testverfahren demonstriert, beispielsweise, indem sie eine bedeutende Steigerung der kontraktilen Kraft am isolierten Katzen-Vorhof und Papillarmuskel hervorrufen und eine bedeutende Erhöhung der kardialen kontraktilen Kraft am anästhetisierten Hund bei niedrigen oder minimalen Änderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks hervorrufen. Diese bekann-
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ten Testverfahren sind beispielsweise im US-Patent ,4 072 746 vom 7. Februar 1978 beschrieben.
Beim Test nach dem Verfahren des isolierten Katzen-Vorhofs und Papillarmuskel zeigte es sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 100 JUg/ml eine bedeutende Steigerung, d.h. mehr als 25 %, der Papillarmuskelkraft und eine bedeutende Steigerung, d.h. mehr als 25 %, der rechten-Vorhof-Kraft verursachten, während eine niedrigere prozentuelle Steigerung pro Dosis in der rechten-Vorhof-Rate bzw. -Geschwindigkeit als die prozentuelle Steigerung der rechten-Vorhof-Kraft oder Papillarmuskelkraft verursacht wurde. Bevorzugte Ausführungsformen, d.h. die Verbindungen der Beispiele 1 und 2, zeigten beim Test mit 30 ug/ml nach diesem Verfahren jeweils, daß eine Papillarmuskelkraftsteigerung von etwa 34 bis 35 % verursacht wurde. Im Gegensatz dazu zeigte die Verbindung des Beispiels 6 bei diesem Testverfahren, daß sie bei 30 ug/ml inaktiv war und daß sie nur eine Steigerung der Papillarmuskelkraft von etwa 18 % bei einer Dosis von 100 ug/ml hervorrief, verglichen mit 71 % bzw. 185 % für die Verbindungen der Beispiele 1 und 2,und 57 % für die Verbindung des Beispiels 5.
Beim Test nach dem Verfahren des anästhetisierten Hundes verursachten die bevorzugten Ausführungsformen der Beispiele 1 und 2 bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 3,0 und 10,0 mg/kg eine bedeutende Steigerung, d.h. mehr als 25 %, der kardialen Kontraktilkraft oder kardialen Kontraktilität mit nur geringen oder minimalen Änderungen in der Herzfrequenz und dem Blutdruck.
Die Erfindung umfaßt in ihrem Bereich eine kardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der kardialen Kontraktilität, wobei diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil das kardiotonische 3-Acylamino-5-[4-(oder 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinon (worin Acyl wie oben definiert ist) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon umfaßt. Die Erfindung umfaßt auch in ihrem Be-
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reich die Methode zur Steigerung der kardialen Kontraktilität
bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, welche darin besteht, einem solchen Patienten eine wirksame Dosis des 3-Acylamino-5-[4-(oder 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinons oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zu verabreichen. In der klinischen Praxis wird diese Verbindung bzw. das Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einem weiten Bereich von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen ist wenigstens eine der aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Calciumcarbonat, Sucrose oder Lactose, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk und dergleichen.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Vercibreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche üblicherweise verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromatsöffe, Duftstoffe und Konserviermittel, enthalten. Gemäß der Erfindung umfassen die Verbindungen zur oralen Verabreichung auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, welche die aktive Komponente mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Athyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, wie Stabilisiermittel, Konserviermittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten.
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Sie können sterilisiert werden, beispielsweise du^h Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
Die Prozentsätze an aktiver Komponente in der Zusammensetzung und die Methode zur Steigerung der kardialen Kontraktilität können derart variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die einem bestimmten Patienten verabreichte Dosierung ist variabel in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung unter Verwendung folgender Kriterien: der Verabreichungsweg, die Dauer der Behandlung, die Größe und Kondition des Patienten, die Wirksamkeit der aktiven Komponente und das Ansprechen des Patienten darauf. Eine wirksame Dosierungsmenge an aktiver Komponente kann demnach nur von dem Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterien in Betracht zieht und am besten die Anwendung für den Patienten beurteilen kann.
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Claims (5)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Or. R. Koer.igsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE München 2 ■ Brauhausstraße A ■ Telefon Sammel-Nr. 229341 ■ Telegramme Zumpat · Telex 529979 Case 3683 A ΙΟ/Ν Patentansprüche
1. Ein 3-Acylamino-5-[4- (oder 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinon, worin Acyl 2-Acetoxypropanoyl, Acetoacetyl oder Acetoxyacetyl ist, oder ein Säureadditionssalz davon.
2. 3-(2~Acetoxypropanoylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon oder ein Säureadditionssalz davon.
3. 3-(Acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon oder ein Säureadditionssalz davon.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-5-[4- (oder 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinon mit einem acylierenden Mittel, welches Acyl liefert, worin Acyl wie in Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt wird und daß gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt wird.
5. Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität, wobei diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger und als aktiven Bestandteil davon eine wirksame Dosis einer kardiotonischen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 umfaßt.
6> Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Steigerung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
DE19803048635 1979-12-26 1980-12-23 "3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone und ihre herstellung" Withdrawn DE3048635A1 (de)

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