NO803735L - 6-(pyridinyl)pyridaziner og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

6-(pyridinyl)pyridaziner og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO803735L
NO803735L NO803735A NO803735A NO803735L NO 803735 L NO803735 L NO 803735L NO 803735 A NO803735 A NO 803735A NO 803735 A NO803735 A NO 803735A NO 803735 L NO803735 L NO 803735L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
pyridazine
acid
chloro
hydrazino
Prior art date
Application number
NO803735A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
William Borden Dickinson
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO803735L publication Critical patent/NO803735L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-hydrazino-6-PY-pyridazin som er nyttig som kardiotonisk middel, samt fremgangsmåte til fremstilling derav.
Haginiwa et al. (Yakugaku Zasshi' 98 (1), 67-71 (1978);
Chem. Abstrs. 88, 170,096v (1978)) omsatte 3 (2H)-pyridazi-non med pyridin 1-oksyd og platinisert Pd-C-katalysator for fremstilling av 6-(2-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon.
Yoshitomi Pharmaceutical Ind., Ltd. japansk patent-søknad nr. 19.987/79, publisert 15. februar 1979 og basert på søknad 85.192/77, inngitt 15. juli 1977, beskriver blant annet fremstilling av 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon ved tilbakeløpskoking i 2 timer av en etanolisk oppløsning av 3-isonikotinoyl)propansyre (det samme som y-okso-y-(4-pyridinyl)smørsyre) og hydrazinhydrat. 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon og nær beslektede 4,5-dihydro-6-(4- eller 3- eller 2-pyridinyl)-5-R-3(2H)-pyridazinoner, hvor R er H eller lavere alkyl, angis (på side 2 i den engelske oversettelse) å være "nyttig ikke bare som medisiner slik som hypotensive og anti-trombemidler fordi de har farmakologiske virkninger slik som hypotensive, blod-platekoagulasjon-inhiberende og membran-stabiliserende virkninger, men også som mellomprodukter for syntese av et slikt legemiddel."
Foreliggende oppfinnelse gjelder 3-hydrazino-6-PY-pyridazin eller et syreaddisjonssalt derav, hvor PY er 4-eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkylsubstituenter. Denne forbindelse er nyttig som kardiotonisk middel, slik som bestemt ved standard farmakologiske bedømmelsesmetoder. En foretrukken forbindelse er 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazin, eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
De ovenfor nevnte produkter ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av 6-PY-3-pyridazinol med et klorerings- eller bromeringsmiddel for dannelse av 3-klor-eller 3-brom-6-PY-pyridazin, respektivt, og omsetning av 3-klor- eller 3-brom-forbindelsen med hydrazin.
Oppfinnelsen omfatter også 3-klor- eller 3-brom-6-PY-pyridazin eller et syreaddisjonssalt derav, hvor PY har har den ovenfor angitte betydning, idet 3-klorproduktet hvor PY er 4-pyridinyl, er foretrukket.
Oppfinnelsen gjelder også et kardiotonisk preparat for økning av hjerte-kontraktilitet, hvor preparatet omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv be-standdel i preparatet, de ovenfor angitte kardiotonisk virksomme 3-hydrazino-6-PY-pyridaziner eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Man kan øke hjerte-kontraktilitet hos en pasient som har behov for en slik behandling ved oral eller parenteral administrasjon i en fast eller flytende doseringsform av en effektiv mengde av den kardiotonisk virksomme 3-hydrazino-6-PY-pyridazinforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, idet man foretrekker å benytte den forbindelse hvor PY er 4-pyridinyl.
Det benyttede symbol PY, f.eks. som 6-substituenten
i 3-hydrazino-6-PY-pyridazin, betyr 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to "lavere alkyl"-substituenter, illustrert ved 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl,3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt betegnet 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-heksyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-heksyl-4-pyridinyl, og lignende.
3-hydrazino-6-PY-pyridazin og 3-klor- eller 3-brom-6-PY-pyridazin er nyttig både i den frie baseform og i form av syreaddisjonssalter, og begge former omfattes av foreliggende oppfinnelse. Syreaddisjonssaltene representerer en mer hensiktsmessig bruksform, og i praksis representerer bruken av saltet bruken av baseformen. Syrene som kan anvendes til fremstilling av syreaddisjonssaltene omfatter fortrinnsvis de som kombinert med den frie basen gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvor anioner er relativt uskadelige overfor dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene slik at de nyttige kardiotoniske egenskaper som er knyttet til den frie basen av 3-hydrazino-6-PY-pyridazin ikke ødelegges av
bivirkninger som skyldes anionene. Ved utførelse av oppfinnelsen er det hensiktsmessig å benytte den frie baseformen, men hensiktsmessige farmasøytisk akseptable salter som omfattes av oppfinnelsen er de som er avledet fra mineralsyrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre;
og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende, for oppnåelse av hydrokloridet, sulfatet, fos-fatet, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluen-sulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet, respektivt.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelse fremstilles enten ved oppløsning av den frie basen i vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller andre passende opp-løsningsmidler inneholdende den egnede syre og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved omsetning av den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i dette tilfelle utskilles saltet direkte eller kan oppnås ved konsentrasjon av oppløsningen.
Selvom farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelse foretrekkes, omfattes alle syreaddisjonssalter av foreliggende oppfinnelse. Alle syreaddisjonssalter er nyttige som kilder for den frie baseformen selvom det spesielle salt per se bare er ønsket som et mellomprodukt, som f.eks. når saltet dannes kun for resnings-
eller identifikasjonsformål, eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ionevekslingsmetoder.
Molekylstrukturene til 3-hydrazino-6-PY-pyridazin
og 3-klor-6-PY-pyridazin bestemmes på grunnlag av resultater oppnådd fra infrarødt-, kjernemagnetisk ressonans- og massespektrum, og ved tilsvarighet av beregnede og funnede verdier ved elementæranalyser.
Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives mer generelt.
Kloreringen eller bromeringen av 6-PY-3-pyridazinol (tautomer med 6-PY-3(2H)-pyridazinon) for fremstilling av 3-klor-6-PY-pyridazin utføres hensiktsmessig ved oppvarming av 6-PY-3-pyridazinol med et klorerings- eller bromeringsmiddel, fortrinnsvis fosforoksyklorid på et dampbad. Andre kloreringsmidler som kan anvendes er alternativt fosfortri-klorid og fenylfosfonyldiklorid (CgHj-POC^) . Reaksjonen kan foretas ved oppvarming av reaktantene ved ca. 70-120°C, fortrinnsvis ca. 90-100°C, i fravær eller nærvær av et passende oppløsningsmiddel f.eks. dioksan, benzen, toluen, eller lignende. Denne klorering er illustrert nedenfor
i eksemplene D-l til D-6. Man kan likeledes som bromeringsmiddel anvende fosforoksybromid eller fosfortribromid under lignende reaksjonsbetingelser.
6-PY-3-pyridazinolene som anvendes som mellomprodukter i foreliggende fremgangsmåte er beskrevet og definert i form av deres tautomere 6-PY-3(2H)-pyridazinoner i norsk søknad nr. 802507.
Dehydrogeneringen av 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinol (tautomer med 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon) for fremstilling av 6-PY-3-pyridazinol, foretas fortrinnsvis ved omsetning med brom i varm eddiksyre. Reaksjonen foretas hensiktsmessig ved ca. 80-120°C, fortrinnsvis på et dampbad. Denne dehydrogeneringen er illustrert nedenfor i eksemplene C-l til C-6.
Fremstillingen av mellomproduktet 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinol utføres ved omsetning av 4-okso-4-PY-butannitril med et hydrazinsalt av en sterk uorganisk eller organisk sulfonsyre ved ca. 65-120°C i et passende oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis ved ca. 80-100°C i en blanding av vann og en lavere alkanol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved tilbakeløpskoking av 4-okso-4-PY-butannitril med hydrazinsulfat i vandig etanol. Andre hydrazinsalter som kan anvendes er hydrazindihydroklorid, hydrazindimetansulfonat og lignende salter avledet fra fosforsyre, etansulfonsyre, benzen-sulf onsyre og lignende syrer. Andre lavere alkanoler som kan benyttes som oppløsningsmidler er metanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol og 2-metyl-n-propanol.
Denne fremstilling er illustrert nedenfor i eksemplene B-l til B-6.
Mellomproduktene 4-okso-4-PY-butannitriler er generelt kjente forbindelser, f.eks. Stetter et al., Chem. Ber. 107,210 (1974), og fremstilles ved hjelp av vanlig kjente metoder. Fremstilling av disse forbindelser er illustrert nedenfor i eksemplene A-I til A-6.
Reaksjonen av hydrazin med 3-klor- eller 3-brom-6-(4-pyridinyl)pyridazin for fremstilling av 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazin utføres ved oppvarming av reaktantene ved ca. 60-100°C i et passende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, i en inert atmosfære. Reaksjonen foretas fortrinnsvis ved ca. 75-85°C og utføres hensiktsmessig og foretrukket ved oppvarming av reaktantene i tilbakeløpskokende isopropylalkohol, fortrinnsvis under nitrogen. Andre egnede oppløsningsmidler er dioksan, etanol, 2-metoksyetanol og lignende. Reaksjonen kan eventuelt foretas i fravær av et oppløsningsmiddel.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere .
A. 4- okso- 4- PY- butannitriler
A-I. 4- okso-( 4- pyridinyl) butannitril - Til en omrørt blanding inneholdende 29,4 g natriumcyanid og 500 ml acetonitril, ble det etter omrøring av blandingen i 10 minutter tilsatt dråpevis og iløpet av 3,5 timer en oppløsning inneholdende 64,2 g 4-pyridinkarboksaldehyd i 500 ml acetonitril og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i en time. Til den omrørte blanding ble det langsomt iløpet av en time tilsatt en oppløsning av 24,5 g akrylo-nitril i 200 ml acetonitril og den resulterende reaksjons-blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble strippet i vakuum for oppløsningsmiddel ved en temperatur på ikke over 54°C. Den halvfaste resten ble av-kjølt, blandet godt med 400 ml kloroform og blandingen ble deretter filtrert. Kloroformen ble avdestillert i vakuum ved en temperatur på høyst 50°C og den oljeaktige rest ble ekstrahert med tre 200 ml porsjoner toluen. Toluenoppløs-ningen ble filtrert gjennom diatomejord og filtratet ble destillert i vakuum under 50°C for å fjerne toluen. Resten krystalliserte ved avkjøling. En liten prøve ble oppbevart og resten ble oppløst i 50 ml varm isopropylalkohol. Oppløs-ningen ble avkjølt og deretter fortynnet langsomt med 125 ml eter, avkjølt og kimtilsatt med et krystall oppnådd fra nevnte lille prøve. Det krystallinske produkt som skilte seg ut, ble oppsamlet, vasket med 25 ml 1:3 (v:v) blanding av isopropylalkohol : eter, og lufttørket og dette ga 52,1 g 4-okso-4-(4-pyridinyl)butannitril, smp. 53,5-55°C.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel A-I, men isteden for 4-pyridinkarboksaldehyd,benyttelse av en molarekvivalent mengde av det passende 4- eller 3-PY-karboksalde-hyd, vil man kunne oppnå de tilsvarende 4-okso-4-PY-butannitriler i eksemplene A-2 til A-6, respektivt.
A-2. 4-okso-4-(3-pyridinyl)butannitril.
A-3. 4-(2-metyl-3-pyridinyl)-4-oksobutannitril.
A-4. 4-(5-metyl-3-pyridinyl)-4-oksobutannitril.
A-5. 4-(3-etyl-4-pyridinyl)-4-oksobutannitril.
A-6. 4-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-4-oksobutannitril.
B. 4, 5- dihydro- 6- PY- 3- pyridazinoler
B-l. 4, 5- dihydro- 6-( 4- pyridinyl)- 3- pyridazinol - En blanding inneholdende 2,4 g 4-okso-4-(4-pyridinyl)butannitril (samme som y-okso-y-(4-pyridinyl)butyronitril), 1,96 g hydrazinsulfat, 100 ml absolutt etanol og 100 ml vann, ble tilbakeløpskokt under omrøring natten over (ca. 15 timer). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i vakuum for å fjerne opp-løsningsmiddelblandingen. Den resterende rest ble opptatt i vann og filtrert. Filtratet ble nøytralisert med 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning og et gult fast stoff skilte seg ut. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket
med vann, tørket i vakuum over P2°5i fire timer. Dets kjernemagnetiske resonansspektrum (nmr) og massespektrum ble funnet å være i overensstemmelse med det til det ønskede produkt, men viste spor av urenheter. Det faste stoffet ble
deretter omkrystallisert fra absolutt etanol, tørket i vakuum over P2°5natten over for dannelse av 0,9 g gyldne krystaller av 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol, smp. 185-187°C, som er tautomer med 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
Reaksjonen ovenfor kan også foretas under anvendelse av en molarekvivalent mengde av hydrazindihydroklorid eller hydrazin di(metansulfonat) isteden for hydrazinsulfat.
Ved å følge fremgangsmåten som beskrevet i eksempel B-l, men isteden for 4-okso-4-(4-pyridinyl)butannitril benyttelse av en molar ekvivalent mengde av det tilsvarende 4-okso-4-PY-butannitril, vil man kunne oppnå de tilsvarende 6-PY-3-pyridazinoler som angitt i eksemplene B-2 til B-6.
B-2. 6-(3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-3. 6-(2-metyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-4. 6-(5-metyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-5. 6- ( 3-etyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol•
B-6. 6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C. 6- PY- 3- pyridazinoler
C-l. 6-( 4- pyridinyl)- 3- pyridazinol - En 2 liters 3-halset kolbe med rund bunn ble forsynt med en mekanisk rører, en tilbakeløpskjøler og en dråpetrakt. I kolben ble det plassert 750 ml eddiksyre og 16,3 g 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i omkring 20 minutter og deretter ble en oppløsning inneholdende 50 ml brom og 150 ml eddiksyre tilsatt dråpevis. De første 50. ml oppløsning ble tilsatt iløpet av ca. 20 minutter hvorved en utfelling av fast stoff begynte. Resten av bromoppløsningen ble deretter tilsatt på en gang fulgt av tilsetning av ytterligere 60 ml brom. Mesteparten av det faste stoff ble gjenoppløst og den resulterende blanding ble oppvarmet under omrøring på et dampbad i 6 timer og deretter hensatt ved romtemperatur over weekenden (omkring 6 5 timer). En liten mengde krystallinsk fast stoff ble frafiltrert og filtratet ble oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsnings-midlet. Den resterende rest ble behandlet med 500 ml kokende vann hvorved mesteparten av resten ble oppløst. Natriumbi-sulfitt ble tilsatt til den varme blanding inntil bobling av svoveldioksyd opphørte. Blandingen ble gjort svakt basisk overfor lakmuspapir ved tilsetning av natirumbikarbonat.
Det faste stoffet som utskilte seg ble oppsamlet, omkrystallisert fra isopropylalkohol og tørket over P2°5ve& 45°C i 17 timer for dannelse av 6,0 g 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol- hydrat (6:1), smp. 222-224°C, som er tautomer med 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinonhydrat.
Ved å følge fremgangsmåten som beskrevet i eksempel C-l, men isteden for 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol benyttelse av en molarekvivalent mengde av den passende 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinol, kan man oppnå de tilsvarende 6-PY-3-pyridazinoler i eksemplene C-2 til C-6.
C-2. 6-(3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-3. 6-(2-metyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-4. 6-(5-metyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-5. 6-( 3-etyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-6. 6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
D. 3- klor- 6- PY- pyridazin
D-l. 3- klor- 6-( 4- pyridinyl) pyrisazin - I en 50 ml<1>s kolbe med rund bunn forsynt med magnetisk rører, en tilbake-løpskjøler og et tørkerør, ble det anbragt en blanding av 2 g 3-(4-pyridinyl)-6-pyridazinol og 20 ml fosforoksyklorid. Blandingen ble tilbakeløpskokt på et dampbad i 21 timer. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet i vakuum for å fjerne overskudd fosforoksyklorid og flyktige reaksjonsprodukter og det resulterende oljeaktig materiale ble avkjølt på et isbad og omrørt med ca. 20 ml vann. Den resulterende opp-løsning ble filtrert gjennom diatomejord og filtratet ble gjort basisk med natriumbikarbonat. Det faste stoffet som utskilte seg, ble oppsamlet, omkrystallisert fra absolutt etanol og tørket i en vakuumovn over P2°5i 17 timer og dette ga 1,6 g 3-klor-6-(4-pyridinyl)pyridazin, smp. 172-173°C.
Syreaddisjonssalter av 3-klor-6-(4-pyridinyl)pyridazin fremstilles hensiktsmessig ved at det til en blanding av 0,5 g 3-klor-6-(4-pyridinyl)pyridazin i ca. 10 ml vandig metanol, tilsettes en passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på ca. 2-3, avkjøling av blandingen etter delvis inndampning og oppsamling av det utfelte salt, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat, respektivt. Syreaddisjonssaltet fremstilles også hensiktsmessig i vandig oppløsning ved tilsetning til vann under omrøring av molarekvivalente mengder hver av 3-klor-6-(4-pyridinyl)pyridazin og den passende syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for fremstilling henholdsvis av laktatet eller hydrokloridsaltet av 3-klor-6-(4-pyridinyl)-pyridazin i vandig oppløsning.
Ved å følge fremgangsmåten som beskrevet i eksempel D-l, men isteden for 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol benyttelse av en molarekvivalent mengde av den passende•6-PY-3-pyridazinol, kan man oppnå de tilsvarende 3-klor-6-PY-3-pyridaziner i eksemplene D-2 til D-6.
D-2. 3-klor-6-(3-pyridinyl)-3-pyridazin.
D-3. 3-klor-6-(2-metyl-3-pyridinyl)-3-pyridazin.
D-4. 3-klor-6-(5-metyl-3-pyridinyl)-3-pyridazin.
D-5. 3-klor-6-(3-etyl-4-pyridinyl)-3-pyridazin.
D-6. 3-klor-6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3-pyridazin.
E. 3- hydrazino- 6- PY- pyridaziner
E-I. 3- hydrazino- 6-( 4- pyridinyl) pyridazin - I en
250 ml kolble med rund bunn forsynt med en tilbakeløpskjøler, et innløpsrør og en magnetisk rører, ble det anbragt en blanding inneholdende 2,8 g 3-klor-6-(4-pyridinyl)pyridazin, 6-
ml hydrazin og 75 ml isopropylalkohol og blandingen ble til-bakeløpskokt under omrøring og i en atmosfære av nitrogen i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble tatt opp i en minimum mengde vann. Den vandige oppløsning ble gjort basisk med fast natriumbikarbonat hvorved et krystallinsk fast stoff utskilte seg. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra vann og tørket i en vakuumovn over ^ 2^ s vec^ ^°(-'natten over (ca. 15 timer) og dette ga 2,0 g 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazin, smp. 178-180°C.
Syreaddisjonssaltene av 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazin fremstilles hensiktsmessig ved at man til en blanding av 1 g 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazin i ca.
20 ml vandig metanol, tilsetter den passende syren, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH-verdi på ca. 2-3, avkjøling av blandingen etter delvis inndampning og oppsamling av det utfelte salt, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat, respektivt. Syreaddisjonssaltene kan også hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløs-ning ved at man til vann under omrøring tilsetter molarekvivalente mengder hver av 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)- pyridazin og den passende syren, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for fremstilling henholdsvis av laktatet og hydrokloridsaltet av 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazin i vandig oppløsning.
Ved å følge fremgangsmåten som beskrevet i eksempel E-I, men isteden for 3-klor-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazin benyttelse av en molarekvivalent mengde av den passende 3-klor-6-PY-pyridazin, kan man oppnå de tilsvarende 3-hydrazino-6-PY-pyridaziner i eksemplene E-2 til E-6.
E-2. 3-hydrazino-6-(3-pyridinyl)-pyridazin.
E-3. 3-hydrazino-6-(2-metyl-3-pyridinyl)-pyridazin. E-4. 3-hydrazino-6-(5-metyl-3-pyridinyl)-pyridazin. E-5. 3-hydrazino-6-(3-etyl-4-pyridinyl)-pyridazin. E-6. 3-hydrazino-6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-pyridazin.
Brukbarheten av 3-hydrazino-6-PY-pyridazin eller
salt derav som kardiotonisk middel, demonstreres ved for-bindelsens effektivitet i standard farmakologiske testmetoder, f.eks. ved å bevirke en betydelig økning i den kontraktile kraft i isolert katte-forkammer og papillærmuskel og ved å bevirke en betydelig økning i hjerte-kontraktilkraften hos bedøvet hund med små eller minimale forandringer i hjertehastighet og blodtrykk. Disse kjente testmetoder er beskrevet f.eks. i US-patent nr. 4.072.746.
Ved undersøkelse ved hjelp av metoden med isolert katte-forkammer og pappilærmuskel, ble det funnet av 3-hydrazino-6-PY-pyridazin testet ved en dose på 100 pg/ml, . bevirket betydelig økning, dvs. over 25% i pappilærmuskel-kraften og en betydelig økning, dvs. over 25%, i høyre forkammerkraft, mens den bare bevirket en lav prosentvis økning (omkring 1/3 eller mindre enn den prosentvise økning i høyre forkammer- eller pappilærmuskelkraft) i høyre forkammer-hastighet. Ved en foretrukken utførelse ble det f.eks. funnet at 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazin testet ved nevnte metode med katte-forkammer og papillærmuskel ved 100 yg/ml, forårsaker enøkning i papillærmuskelkraft på
54% og en økning i høyre forkammer-kraft på 38%.
Ved undersøkelse ved metoden med bedøvet hund forår-saket 3-hydrazino-6-PY-pyridazin administrert intravenøst i mengder på 0,1, 0,3, 1,0 eller 3,0 mg/kg, en betydelig økning, dvs.' over 25%, i hjerte-kontraktilkraft eller hjertekontraktilitet med bare små eller minimale forandringer (mindre enn 25%) i hjertehastighet og blodtrykk. 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl ) pyridazin testet ved nevnte doseringsnivåer, ble.f.eks. funnet å bevirke økninger i hjertekontraktilkraft varierende fra ca. 33 til 142%.
Oppfinnelsen omfatter et kardiotonisk preparat for økning av hjertekontraktilitet, og dette preparat omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv komponent,
den kardiotonisk virksomme 3-hydrazino-6-PY-pyridazinfor-bindelse eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Oppfinnelsen omfatter også en metode for økning av hjertekontraktilitet hos en pasient som har behov for en slik behandling, og denne metode omfatter administrasjon av en effektiv mengde 3-hydrazino-6-PY-pyridazin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse eller salt derav normalt bli administrert oralt eller parenteralt i en rekke forskjel-lige doseringsformer.
Faste preparater for oral administrasjon omfatter komprimerte tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste preparater er minst en av de aktive forbindelser blandet med minst et inert fortynningsmiddel slik som stiv-else, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Disse preparater kan også inneholde ytterligere stoffer andre enn inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, slik som magnesium-stearat, talk og lignende.
Væskeformige preparater for oral administrasjon omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende vanlige inerte fortynningsmidler slik som vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler, kan slike preparater også inneholde hjelpestoffer slik som fukte- og suspensjonsmidler, og søt-ningsstoffer, smaksstoffer, parfymerings- og preserverings-midler. Forbindelsene for oral administrasjon omfatter også kapsler av absorberbart materiale, slik som gelatin, inneholdende nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av
fortynningsmidler eller eksipienter.
Preparater for parenteral administrasjon omfatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløs-ningsmidler eller suspensjonsmidler er propylénglykol, poly-etylenglykol, vegetabilske oljer slik som olivenolje og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Disse preparater kan også inneholde tilsetningsstoffer slik som stabiliserings-, preserverings-, fukte-, emulgerings- og dis-pergeringsmidler.
De kan steriliseres f.eks. ved filtrering gjennom
et bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliseringsmidler i preparatene, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller annet sterilt injisertbart medium umiddelbart før bruk.
De prosentvise andeler aktiv komponent i nevnte preparat og fremgangsmåten for økning av hjertekontraktilitet, kan varieres slik at en passende dosering oppnås. Den dosering som administreres til en spesiell pasient er varierbar avhengig av legens bedømmelse under anvendelse som kriterier av: administrasjonsvei, behandlingsvarighet, pasientens størrelse og tilstand, den aktive komponents virkningsgrad og pasientens reaksjon overfor denne komponent. En effektiv doseringsmengde av aktiv komponent kan således bare bestemmes av legen tatt i betraktning alle nevnte kriterier og under anvendelse av den beste bedømmelse på pasientens vegne.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-hydrazino-6-PY-pyridazin eller et syreaddisjonssalt derav, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkylsubstituenter, karakterisert ved at man omsetter 3-klor- eller 3-brom-6-PY-pyridazin med hydrazin, hvor PY har den ovenfor angitte betydning, og, om ønsket, omdanner en oppnådd fri base til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-klor- eller 3-brom-6-PY-pyridazin fremstilles ved omsetning av 6-PY-3-pyridazinol med et klorerings- eller bromeringsmiddel, respektivt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som kloreringsmiddel anvendes fosforoksyklorid.
4. Mellomprodukt for utførelse av fremgangsmåten ifølge krav 1, karakterisert ved at det ut-gjøres av 3-klor- eller 3-brom-6-PY-pyridazin eller et syreaddisjonssalt derav, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl-subs tituenter.
5. Mellomprodukt ifølge krav 4, karakterisert ved at det utgjøres av 3-klor-6-(4-pyridinyl)-pyridazin eller et syreaddisjonssalt derav.
NO803735A 1979-12-13 1980-12-11 6-(pyridinyl)pyridaziner og fremgangsmaate til deres fremstilling NO803735L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10319279A 1979-12-13 1979-12-13
US06/173,004 US4304775A (en) 1979-12-13 1980-07-28 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO803735L true NO803735L (no) 1981-06-15

Family

ID=26800173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803735A NO803735L (no) 1979-12-13 1980-12-11 6-(pyridinyl)pyridaziner og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4304775A (no)
KR (1) KR830004290A (no)
AU (1) AU6515780A (no)
DE (1) DE3046914A1 (no)
DK (1) DK531880A (no)
FI (1) FI803776L (no)
FR (2) FR2471380A1 (no)
GB (1) GB2066241A (no)
IL (1) IL61626A0 (no)
IT (1) IT1134684B (no)
LU (1) LU82997A1 (no)
NL (1) NL8006658A (no)
NO (1) NO803735L (no)
PT (1) PT72159B (no)
SE (1) SE8008731L (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4590194A (en) * 1981-10-05 1986-05-20 Sterling Drug Inc. 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use
US4514400A (en) * 1981-10-26 1985-04-30 William H. Rorer, Inc. Cardiotonic 5-heteroaryl-pyridone
US4432979A (en) * 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3717365A (en) * 1970-10-19 1973-02-20 Cochran Western Corp Automatic vehicle hitch assembly
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
IT1063908B (it) * 1976-06-11 1985-02-18 Isf Spa Derivati idrazinopiridazinici
HU176100B (en) * 1977-10-25 1980-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK531880A (da) 1981-06-14
SE8008731L (sv) 1981-06-14
KR830004290A (ko) 1983-07-09
LU82997A1 (fr) 1981-07-23
US4304775A (en) 1981-12-08
IT1134684B (it) 1986-08-13
FR2471380A1 (fr) 1981-06-19
IL61626A0 (en) 1981-01-30
DE3046914A1 (de) 1981-09-17
AU6515780A (en) 1981-06-18
IT8026581A0 (it) 1980-12-11
FI803776L (fi) 1981-06-14
GB2066241A (en) 1981-07-08
PT72159B (en) 1981-10-28
PT72159A (en) 1981-01-01
FR2479826A1 (fr) 1981-10-09
NL8006658A (nl) 1981-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148187B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av kardiotonisk virksomme 2(1h)-pyridinon-forbindelser
US4304777A (en) 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
JPS6032630B2 (ja) ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤
NO803735L (no) 6-(pyridinyl)pyridaziner og fremgangsmaate til deres fremstilling
NO851066L (no) Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav
US4264603A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation
NO851113L (no) ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling
NO803911L (no) 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav
US4590194A (en) 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use
NO820036L (no) Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4354026A (en) 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4305943A (en) 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4304776A (en) 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
US4473571A (en) 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use
NO814294L (no) 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)nikotinamidderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
GB2058751A (en) 5-(4-pyridinyl)-2(ih)pyridinones useful as cardiotonic agents
US4338446A (en) Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
US4362735A (en) 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
BE884859A (fr) 6-(pyridinyl)-3 (2h)pyridazinones, leur preparation et leur utilisation therapeutique
US4503228A (en) 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines
NZ196844A (en) 4-substituted-6-pyrid-(3 or 4)-ylpyridazin-3(2h)-ones