NL8006824A - Nieuwe pyridinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten. - Google Patents
Nieuwe pyridinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8006824A NL8006824A NL8006824A NL8006824A NL8006824A NL 8006824 A NL8006824 A NL 8006824A NL 8006824 A NL8006824 A NL 8006824A NL 8006824 A NL8006824 A NL 8006824A NL 8006824 A NL8006824 A NL 8006824A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridinyl
- pyridinone
- acid
- amino
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
£ · ^ t S 874-204 % Sterling Drug Inc.
Nieuwe pyridinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking op bepaalde 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen, alsmede op de bereiding van deze verbindingen.
De Amerikaanse octrooischriften 4.004.012 en 4.072.746 ver-5 melden als cardiotonische middelen 3-amino-5(pyridinyl)-2(lH)-pyridinonen en hun overeenkomstige 3-(laag alkanoylamino)-5-(pyridinyl)-2(1H)pyridinonderivaten, die bereid worden door omzetting van de 3-aminoverbinding met een laag alkanoyleringsmiddel.
De uitvinding verschaft 3-acylamino-5-[4-pyridinyl]-2(1H)-10 pyridinonen en 3-acylamino-5-[3-pyridinylJ-2(lH)-pyridinonen en additie-zouten hiervan met zuren, waarin de acylgroep 2-acetoxypropanoyl, aceto-acetyl of acetoxyacetyl is. Deze verbindingen zijn geschikt als cardiotonische middelen, hetgeen blijkt uit farmacologische standaardproeven. Voorkeursverbindingen zijn die waarin de acylgroep een 2-acetoxypropanoyl-15 of acetoacetylgroep is.
Men kan een 3-amino-5-[4-(of 3)-pyridinyl]-2-(lH)-pyridinon omzetten met een acyleringsmiddel, dat een bovengenoemde acylgroep verschaft, onder verkrijging van een 3-acylamino-5-[4-(of 3)pyridinyl]-2(1H)-pyridinon van de uitvinding.
20 De uitvinding verschaft ook een cardiotonisch preparaat voor t het verhogen van het contractievermogen van het hart, welk preparaat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als aktief bestanddeel een cardiotonisch 3-acylamino-5-[4-(of 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinon (waarin de acylgroep een van de bovengenoemde betekenissen heeft) of een farmaceutisch 25 aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat.
Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 3-acylamino-5(4-(of 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon (waarin de acylgroep een van de bovengenoemde betekenissen bezit) 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur toe te dienen.
De 3-acylamino-5[4(en 3)-pyridinyl]2(1H)-pyridinonen van de uitvinding zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol. De additiezouten met een zuur zijn 35 eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij kombinatie met de vrije base farmaceutisch
q η n £ ö 9 L
- 2 - aanvaardbare zouten geven, d.w.z. zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening in farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije basevorm door neven-5 effekten die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken het hydrochloride te gebruiken. Andere farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn echter eveneens geschikt, bijv. die welke zijn afgeleid van minerale zuren zoals zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; en organische zuren zoals azijnzuur, citroenzuur, melk-10 zuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfon-zuur, p.tolueensulfonzuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxy-cyclohexaancarbonzuur (chinazuur) e.d.; de zouten van deze zuren zijn sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, 15 cyclyhexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxylaten.
De additiezouten van de basische verbindingen met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in water of water-alcohol of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen, of door de vrije base 20 en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische., verbindingen de voorkeur verdienen, vallen alle additiézouten met een zuur 25 binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijV. het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farmaceutisch 30 aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De molecuulstructuur van de verbindingen van de uitvinding werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch resonantiespectrum en het massaspectrum, en door de overeenkomst tussen de berekende en de gevonden waarden bij de elementairanalyse.
35 De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt 3-amino-5-[4 (of 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon geacyleerd door de 3-aminoverbinding bij kamertemperatuur, d.w.z. bij circa 20°-30°C, te behandelen met het betreffende 40 acylhalogenide, bij voorkeur 2-acetoxypropanoylchloride, acetoacetylchloride Q Λ n ft O 9 /.
I t » * - 3 - of acetoxyacetylchloride, in pyridine. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm voor het acyleren met een acetoacetyleringsmiddel wordt de 3-amino-verbinding omgezet met diketeen in een geschikt aprotisch oplosmiddel, bij voorkeur tetrahydrofuran; de reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd 5 door de in een ijsbad afgekoelde reaktiekomponenten te mengen en het reaktie-mengsel vervolgens op een stoombad te verhitten.
De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld I
10 3-[2- (acetoxy)propanoylamine]-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon.
Aan een brij...van 18,7 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon en 300 ml pyridine voegde men bij kamertemperatuur onder roeren druppelsgewijs in verloop van circa 1 uur 16,5 g 2-acetoxypropanoylchloride toe en koelde het verkregen mengsel af in een ijsbad. Het produkt, dat zich 15 afscheidde, werd verzameld, gewassen met ether, gedroogd, herkristalliseerd uit methanol, achtereenvolgens met ethanol en ether gewassen en gedroogd, onder verkrijging van 12,5 3-[2-(acetoxy)propanoylamino3-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon-hydrochloride in de vorm van een lichtgele vaste stof, die onder ontleding bij 294°-295° C smolt.
20 Voorbeeld II
3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2.( lH)pyridinon, ook wel N-(1,6-dihydro-6-oxo-[3,41-bipyridine]-5-yl)-3-oxobutaanamide genoemd.
Aan een in een ijsbad afgekoelde suspensie van 9,4 g 3-amino- 5-(4-pyridinyl)2(1h)-pyridinon in 250 ml tetrahydrofuran voegde men onder 25 roeren druppelsgewijs in verloop van 5 minuten 6,3 g diketeen toe en roerde het verkregen mengsel nog 10 minuten in afgekoelde toestand. Het ijsbad werd vervangen door een stoombad en het reaktiemengsel onder roeren gedurende 1 uur zacht gerefluxeerd. Vervolgens werd het reaktiemengsel af-gekoeld; de afgescheiden vaste stof werd verzameld, goed gewassen met 30 ether en aan de lucht gedroogd, onder verkrijging van 12,1 3-(acetoacetylamino) -5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, smeltpunt 208°-210° C (ontleding).
Additiezouten van 3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon met zuren werden geschikt bereid- door aan een mengsel van 0,5 g 3-(acetoacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon en circa 10 ml waterige 35 methanol het betreffende zuur, bijv. methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur, tot een pH van circa 2-3 toe te voegen, het mengsel na gedeeltelijke indamping af te koelen en het neergeslagen zout (dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook kunnen de additiezouten met zuren geschikt in waterige oplossing bereid ft Λ Λ * β ft ί - 4 - worden door aan water-onder roeren molairequivalente hoeveelheden 3-(aceto-acetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en het betreffende zuur, bijv. melkzuur of chloorwaterstofzuur, toe te voegen, onder verkrijging van respectievelijk het lactaatzout of hydrochloridezout van 3-(acetoacetylamino)-5 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in waterige oplossing. .......
Voorbeeld III
3-(2-acetoxypropannoylamino)-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Volgens de in Voorbeeld I beschreven werkwijze, echter onder toepassing van een molairequivalente hoeveelheid 3-amino-5-(3-pyridinyl)-10 2(lH)-pyridinon i.p.v. 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, kan 3-(2-acetoxypropanoylamino)-5-(3-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinon verkregen worden.
Voorbeeld IV
3-(acetoacetylamino)-5-(3-pyrldinyl)-(lH)-pyridinon.
15 Volgens de in Voorbeeld II beschreven werkwijze, echter onder toepassing van een molairequivalente heoveelheid 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon i.p.v. 3-amino-5-(4-pyridinyl)-(lH)-pyridinon, kan men 3-(acetoacetylamino)-5-(3-pyridinyl)-(lH)-pyridinon verkrijgen.
Voorbeeld v 20 3-(acetoxyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Aan een mengsel van 9,35 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en 100 ml gedroogde pyridine voegde men onder roeren en onder een stikstofatmosfeer (men liet langzaam stikstof door het reaktiemengsel borrelen) in verloop van circa 8 minuten druppelsgewijs 8,22 g acetoxy-25 acetylchloride toe, waardoor.de reaktietemperatuur steeg van 22° C tot 44° C. Men roerde het reaktiemengsel gedurende 2h uren en liet het gedurende een nacht bij kamertemperatuur onder stikstof staan. Aan het reaktiemengsel werd aceton (200 ml) toegevoegd en men roerde het mengsel goed. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen met aceton, aan de lucht ge-30 droogd, en vervolgens onder verlaagde druk bij 80° C gedroogd onder verkrijging van 16 g van het ruwe produkt in de vorm van het hydrochloride.
Een hoeveelheid van 6,5 g produkt werd opgelost in heet azijnzuur, waaraan een geringe hoeveelheid chloorwaterstof in ethanol (om bij te dragen aan het oplossen) werd toegevoegd. De hete oplossing werd behandeld met ont-35 kleurende houtskool en gefiltreerd, onder verkrijging van een helder geel filtraat waaruit zich kristallen afscheidden. Men liet het mengsel tot kamertemperatuur afkoelen en gedurende een nacht staan. Het kristallijne neerslag werd verzameld, gewassen met aceton en gedurende circa 40 uren bij 90° C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 5,2 g 3- 8006824 9 - i - 5 - (acetoxyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon in de vorm van het monohydrochloride-hemiacetaat, smeltpunt 267°-290° C (ontleding).
Het onderstaande Voorbeeld VI dient ter vergelijking. Het nieuwe produkt van dit Voorbeeld, dat niet onder de uitvinding valt, be-5 zit een geringe cardiotonische werkzaamheid in de hoogste dosis die bij de hieronderbeschreven proef met hartboezems van katten toegepast werd; de cardiotonische werkzaamheid van deze verbinding is aanzienlijk minder dan. van de onderhavige verbindingen.
voorbeeld vi 10 3-(hydroxyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Een mengsel van 6,5 g 3-(acetoxyacetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en 50 ml geconcentreerde waterige ammoniak werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen heldere oplossing werd verdund met water en men liet de verkregen oplossing gedurende een nacht 15 afkoelen. Vervolgens werd de oplossing onder verlaagde druk op een stoombad verhit ter verwijdering van een deel van het water. Na gedeeltelijke verwijdering van het water (er resteerde circa 100 ml oplossing) verkreeg men een dicht,geel neerslag. Het mengsel werd afgekoeld en het afgescheiden produkt verzameld, gewassen met koud water en aan de lucht gedroogd, onder 20 verkrijging van 4,6 g ruw produkt. Dit materiaal werd gekombineerd met een hoeveelheid van 1,4 g ruw produkt, welke hoeveelheid bij een andere proef verkregen was; de totale hoeveelheid van 6,0 g werd herkristalliseerd uit 750 ml methanol, gewassen met koude methanol en onder verlaagde druk bij 80°-85° C gedroogd, onder verkrijging van 4,55 g 3-(hydroxyacetylamino)-25 5-(4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon, smeltpunt 271°-274 °C (ontleding).
De geschiktheid van de verbindingen van de uitvinding als cardiotonische middelen blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven; zo veroorzaken deze verbindingen een aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillair-30 spier van katten en een aanzienlijke toename in de hart-contractiekracht bij de proef met verdoofde honden met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Deze bekende beproevingsmethoden worden bijv. beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
Bij onderzoek volgens de proef met de geïsoleerde hartboezems 35 en papillairspier van katten, bleken de verbindingen van de uitvinding in een dosis van 100/ig/ml een aanzienlijke toename, d.w.z. meer dan 25 %, in de papillairspierkracht en een aanzienlijke toename, d.w.z meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterboezem te veroorzaken, terwijl een geringer percentage toename in de contractiesnelheid van de rechter- - 6 - boezem dan het percentage toename in de contractiekracht van de rechter-boezem en de papillairspier werd veroorzaakt. Voorkeursverbindingen, d.w.z. de verbindingen van Voorbeelden I en II, bleken bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef in een dosis van 30 yag/ml een toename in de contractie— 5 kracht van de papillairspier van circa 34-35 % te veroorzaken;- Daarentegen bleek de verbinding van oorbeeld VI bij deze proef in een dosis van 30 jig/ml onwerkzaam te zijn en in een dosis van 100 ug/ml slechts een toename in de contractiekracht van de papillairspier van circa 18 % te veroorzaken, vergeleken met toenamen van respectievelijk 71 % en 185 % voor de verbin-10 dingen van Voorbeelden I en II, en van 57 % voor de verbinding van Voorbeeld V.
Bij onderzoek met de hierbovengenoemde proef met verdoofde honden bleken de voorkeursverbindingen van Voorbeelden I en II bij intraveneuze toediening in doses van 3,0 en 10,0 mg/kg een belangrijke toename 15 te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, namelijk meer dan 25 %, met slechts geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk.
De uitvinding verschaft tevens een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen vein het hart, welk preparaat 20 een farmaceutisch aanvaardbare drager en als aktief bestanddeel een cardiotonisch 3-acylamino-5-[4 (of 3)-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (waarin de acylgroep een van de hierbovengegeven betekenissen bezit) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat. Ook verschaft de uitvinding een werkwijze voor het verhogen van de hartcontractie 25 bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, volgens welke werkwijze aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een 3-acylamino-5-[4(of 3)-pyridinyl]-2(lH)-pyridinon of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur wordt toegediend. In de praktijk worden de verbindingen van de uitvinding normaliter oraal of parenteraal in een 30 grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn ondermeer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten is tenminste één van de aktieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose.
35 Deze preparaten kunnen naast inerte verbindingsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijv. smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk e.d.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn o.a. farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, 8006824 - 7 - die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water of vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten zoals bevochtiging- en suspendeermiddelen, zoet-makende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermidde-5 len. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook~ capsules van absorbeer materiaal, zoals gelatine, die de aktieve verbinding, al dan niet in kombinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn ondermeer steriele waterige, waterig-organische en organische oplos-10 singen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeermedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën, zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat-Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeer-15 middelen.
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijv. door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste 20 materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar materiaal.
Het percentage aktieve komponent in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patient toe-25 gediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende aktieve komponent en de respons vein de patiënt. Een doelmatige dosis van de aktieve komponent kan dus door de behandelende geneesheer bepaald worden op grond van de hierbovengenoemde 30 faktoren.
8006824
Claims (2)
- 4. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinonderivaten, met he kenmerk dat men 3-amino-5-[4-(óf 3)-pyridinyl-2(lH)-pyridinon omzet 10 met een acyleringsmiddel dat een in conclusie 1 genoemde acylgroep verschaft, onder verkrijging van een verbinding volgens conclusie 1, en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur.
- 5. Cardiotonisch.preparaat voor het verhogen van het contractie-15 vermogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en een aktief bestanddeel, met het kenmerk dat het aktieve bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 is. i 8006824
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/106,764 US4271168A (en) | 1979-12-26 | 1979-12-26 | Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones |
| US10676479 | 1979-12-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8006824A true NL8006824A (nl) | 1981-07-16 |
Family
ID=22313122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8006824A NL8006824A (nl) | 1979-12-26 | 1980-12-16 | Nieuwe pyridinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4271168A (nl) |
| JP (1) | JPS56103164A (nl) |
| KR (1) | KR830004291A (nl) |
| AR (1) | AR230435A1 (nl) |
| AT (1) | AT373876B (nl) |
| AU (1) | AU6556680A (nl) |
| BE (1) | BE886766A (nl) |
| CA (1) | CA1131231A (nl) |
| DE (1) | DE3048635A1 (nl) |
| DK (1) | DK550480A (nl) |
| ES (1) | ES8201136A1 (nl) |
| FI (1) | FI803973L (nl) |
| FR (1) | FR2472563A1 (nl) |
| GB (1) | GB2066251B (nl) |
| IE (1) | IE50523B1 (nl) |
| IL (1) | IL61690A (nl) |
| IT (1) | IT1134860B (nl) |
| LU (1) | LU83032A1 (nl) |
| NL (1) | NL8006824A (nl) |
| NO (1) | NO803911L (nl) |
| NZ (1) | NZ195878A (nl) |
| PH (1) | PH15974A (nl) |
| PT (1) | PT72264B (nl) |
| SE (1) | SE8009134L (nl) |
| ZA (1) | ZA807864B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS587411A (ja) * | 1981-07-07 | 1983-01-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 薄肉射出成形用プロピレン／エチレン共重合体の製造方法 |
| US4432979A (en) * | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
| BE896678A (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-07 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 2 (1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. |
| IT8367883A0 (it) * | 1982-08-23 | 1983-08-22 | Rorer Int Overseas | Composti cardiotonici del 2 piridone 5 biciclico eteroaril sostituito e relative composizioni farmaceutiche |
| US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| KR20070095952A (ko) * | 2004-12-16 | 2007-10-01 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 염증성 질환, 증식성 질환 및 면역학적으로 매개된 질환치료용 Ｔｅｃ 계열 단백질 키나제의 억제제로서 유용한피리드-2-온 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1979
- 1979-12-26 US US06/106,764 patent/US4271168A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-12-11 IL IL61690A patent/IL61690A/xx unknown
- 1980-12-12 IE IE2619/80A patent/IE50523B1/en unknown
- 1980-12-16 NL NL8006824A patent/NL8006824A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-12-17 ZA ZA00807864A patent/ZA807864B/xx unknown
- 1980-12-18 PH PH25005A patent/PH15974A/en unknown
- 1980-12-18 NZ NZ195878A patent/NZ195878A/xx unknown
- 1980-12-19 FI FI803973A patent/FI803973L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-12-19 AU AU65566/80A patent/AU6556680A/en not_active Abandoned
- 1980-12-19 BE BE1/10084A patent/BE886766A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-22 FR FR8027218A patent/FR2472563A1/fr active Pending
- 1980-12-22 IT IT26876/80A patent/IT1134860B/it active
- 1980-12-22 NO NO803911A patent/NO803911L/no unknown
- 1980-12-22 PT PT72264A patent/PT72264B/pt unknown
- 1980-12-23 SE SE8009134A patent/SE8009134L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-12-23 AR AR283770A patent/AR230435A1/es active
- 1980-12-23 LU LU83032A patent/LU83032A1/fr unknown
- 1980-12-23 DK DK550480A patent/DK550480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-12-23 DE DE19803048635 patent/DE3048635A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-23 CA CA367,452A patent/CA1131231A/en not_active Expired
- 1980-12-23 GB GB8041225A patent/GB2066251B/en not_active Expired
- 1980-12-23 AT AT0629380A patent/AT373876B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-24 KR KR1019800004918A patent/KR830004291A/ko unknown
- 1980-12-24 ES ES498144A patent/ES8201136A1/es not_active Expired
- 1980-12-26 JP JP18947780A patent/JPS56103164A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72264B (en) | 1981-11-05 |
| NZ195878A (en) | 1982-11-23 |
| ZA807864B (en) | 1981-12-30 |
| AT373876B (de) | 1984-02-27 |
| IT1134860B (it) | 1986-08-20 |
| IE802619L (en) | 1981-06-26 |
| SE8009134L (sv) | 1981-06-27 |
| GB2066251A (en) | 1981-07-08 |
| FR2472563A1 (fr) | 1981-07-03 |
| JPS56103164A (en) | 1981-08-18 |
| BE886766A (fr) | 1981-06-19 |
| AU6556680A (en) | 1981-07-02 |
| LU83032A1 (fr) | 1981-07-23 |
| US4271168A (en) | 1981-06-02 |
| DK550480A (da) | 1981-06-27 |
| IL61690A0 (en) | 1981-01-30 |
| ES498144A0 (es) | 1981-12-01 |
| NO803911L (no) | 1981-06-29 |
| IL61690A (en) | 1983-11-30 |
| KR830004291A (ko) | 1983-07-09 |
| IE50523B1 (en) | 1986-04-30 |
| ATA629380A (de) | 1983-07-15 |
| GB2066251B (en) | 1983-10-19 |
| FI803973L (fi) | 1981-06-27 |
| PH15974A (en) | 1983-05-11 |
| PT72264A (en) | 1981-01-01 |
| ES8201136A1 (es) | 1981-12-01 |
| DE3048635A1 (de) | 1981-09-17 |
| AR230435A1 (es) | 1984-04-30 |
| CA1131231A (en) | 1982-09-07 |
| IT8026876A0 (it) | 1980-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192202C (nl) | 2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. | |
| LU83258A1 (fr) | Diamino-pyridines,leur preparation et leur utilisation comme intermediaires et agents cardiotoniques | |
| FR2479225A1 (fr) | Imidazopyridines, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| US4465686A (en) | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation | |
| LU82728A1 (fr) | 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones,leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| NL8006824A (nl) | Nieuwe pyridinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten. | |
| US4599423A (en) | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones | |
| NL8101217A (nl) | Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| EP0056260A1 (en) | Pyridinyl-substituted-benz imidazole derivatives and preparation | |
| US4463008A (en) | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof | |
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| US4317827A (en) | 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics | |
| LU83840A1 (fr) | Derives de 1,2-dihydro-5(pyridinyl)nicotinamide, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques et intermediaires.; | |
| US4363911A (en) | 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles | |
| CA1166253A (en) | 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| US4335132A (en) | 5-(Py-Y)-1H-benzimidazol-2-ols and 5-(Py-Y-)-1H-benzimidazole-2-thiols | |
| FR2465722A1 (fr) | 3-(hydroxy ou hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1h)-pyridinones, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| US4362735A (en) | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
| NL192109C (nl) | Kristallijne iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bypiridinonderivaten. | |
| US4361569A (en) | 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof | |
| US4420617A (en) | 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines | |
| BE884859A (fr) | 6-(pyridinyl)-3 (2h)pyridazinones, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| US4354026A (en) | 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines | |
| NL8102077A (nl) | Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |