NO782399L

NO782399L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-acyl-2-cyanaziridiner

Info

Publication number: NO782399L
Application number: NO782399A
Authority: NO
Inventors: Herbert Berger; Rudi Gall; Wolfgang Kampe; Uwe Bicker; Rolf Kuhn
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1977-07-11
Filing date: 1978-07-10
Publication date: 1979-01-12
Also published as: SU1077565A3; FR2397403A1; AT356663B; LU79937A1; FI782157A; PL208195A1; IT7825474A0; NL7807276A; ATA496478A; IL55109A; US4267174A; AU519219B2; BE868796A; DK306978A; CA1086309A; ZA783829B; AU3782578A; NZ187794A; IL55109A0; HU179428B

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av l-acyl-2-cyanaziridiner

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 1-acyl-2-cyanaziridiner .

Fra DDR-Wirtschaftspatent 110 492 er det kjent at 1-acyl-2-cyanaziridiner er cytostatisk virksomme. Efter intravenøs applikasjon av det eksempelvis nevnte 1-carbamoyl-2-cyanaziridin i rotter ble der iakttatt en sterk stigning av leukocytene og lymfocytene ved nesten uforandret erythrocyttall, såvel som en tydelig økning i de antilegemedannende miltceller (DE-OS 25 28 460). Derfor er dette produkt også anvendbart som immunstimulerendé terapeutikum ved infeksjoner av patogene kim og vira. En stor ulempe er imidlertid den fullstendige uvirk-somhet av den nevnte forbindelse ved oral anvendelse.

Man står derfor overfor den oppgave å finne et cancerostatisk og immunstimulerende terapeutikum som lar seg adminis-trere oralt med den samme eller øket virksomhet og lavere tok-sisitet.

Det har nu vist seg at en gruppe nye 1-acyl-2-cyanaziridiner også utløser immunstimulerende' virkning og at derfor disse forbindelser kan finne anvendelse som immunstimulerende terapeutika.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor l-acyl-2-cyanaziridiner med den generelle formel:

hvor

R er gruppen

hvor

R1er hydrogen, nitril, carbamoyl, en lavere alkoxycarbonyl-eller acyl-rest, en mettet eller umettet cycloalkylgruppe som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen, nitril, aryl-, en aryloxycarbonyl-, en lavere alkoxy-,.acyloxy-, en eventuelt med en lavere N,N-dialkylaminogruppe substituert lavere alkoxycarbonyl-, en eventuelt med en ureido-, lavere acylamino^eller acyloxygruppe substituert lavere alkylgruppe, en med carbamoyl, alkoxycarbonyl eller acyl substituert aminogruppe, eller med gruppen

eller som eventuelt er kondensert med fenyl eller kan inneholde, en hydrocarbonbro med 1-3 carbonatomer eller en "oxygenbro,

en gruppe:

en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe

med 2 - 18 carbonatomer,

en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrocarbon-kjede, som er substituert én eller flere ganger med nitril, halogen, nitro, aryl, aryloxy , arylthio, en eventuelt substituert

hetarylthiogruppejen mettet eller umettet cycloalkylgruppe

som eventuelt kan ha en bro med 1-3 carbonatomer, en eventuelt N-alkylert carbamoylgruppe, en eventuelt med en N,N-dialkylamino-.gruppe substituert lavere alkoxycarbonylgruppe, en eventuelt N-alkylert sulfamoylgruppe, en eventuelt N-alkylert carbamin-syregruppe; en lavere acyl-, acyloxy-, alkylsulfonyl- eller alkylsulfinylgruppe, eller en lavere alkylthio- eller alkoxygruppe, som eventuelt kan være substituert med fenyl eller gruppen

eller en eventuelt substituert aromatisk eller ikke aromatisk heterocyclisk gruppe, eller gruppen eller en lavere dialkoxyfosforyloxy- eller dialkoxyfosfonyl-rest, eller resten, eller en gruppe hvor restene -A-R,- kan være like eller for skjellige, A er en valensstrek, en -carbonyl-, -thiocarbonyl - eller -CO- CH^-gruppe , og Rj- er hydrogen, nitril, aryl, en lavere rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe,. som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen, aryl, en

en eventuelt med aryl substituert lavere alkoxygruppe, en lavere alkylthio-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonyl-gruppe, en eventuelt én eller flere ganger med fenyl-, hetaryl, en lavere alkyl-, alkylsulfonyl-, acylamidocarbimidoyl- eller aeylgruppe substituert aminogruppe, en med en eventuelt substituert aromatisk heterocyclisk-, aryl- eller lavere alkylgruppe substituert N-methylenamino-rest, en arylthio-, arylsulfinyl- eller aryl-sulfonylgruppe , en aryloxy- eller en cycloalkyl-gruppe, eller en eventuelt substituert aromatisk eller ikke-aromatisk heterocykel, idet arylet i samtlige av de nevnte grupper eventuelt kan være substituert én eller flere ganger méd halogen, nitril, nitro, sulfamoyl, en eventuelt N-alkylert carbamoyl-, trifluormethyl-, fenyl-, fenoxy-, en met hylendioxygruppe, en lavere alkyl-,

alkoxy-, acyl-, aeyloxy-, alkoxycarbonyl-, alkylthio-, alkyl-sulf inyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, en én eller flere ganger med alkyl, fenyl eller acyl substituert aminogruppe, eller resten:

eller

er en eventuelt substituert aromatisk eller ikke-aromatisk heterocyclisk rest, eller

R^er en arylrest, som er substituert én eller flere ganger med halogen, nitril, trifluormethyl, sulfamoyl, en eventuelt med halogen, alkyl, alkoxy eller gruppen

substituert fenyl-, fenoxy- eller fenylsulfonylgruppe, en methylendioxygruppe, en eventuelt med carbamoyl, en lavere alkoxycarbonyl-, alkoxy-, acyloxy-, N-alkylaminocarbonyloxy-, N-alkoxycarbonylamino- eller N-acylamino-gruppe substituert lavere alkylgruppe, en lavere alkoxy-, acyl-,'acyloxy—, alkylthio-, alkoxycarbonyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonyl-gruppe, en med alkyl, aryl, acyl-alkoxycarbonyl- eller en eventuelt med alkyl- eller aryl- substituert carbamoyl-rest substituert aminogruppe, eller en eventuelt N-alkylert carbamoylgruppe, eller resten eller resten

eller R er resten -S(0)n~R ,.

hvor

n er 0 eller 1, og

R2 er en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen; en cycloalkyl- eller en eventuelt med fenyl, halogen, nitro-, en lavere alkyl-, alkoxy-, alkylthio- eller alkyl-sulf onyl -gruppe substituert aryl- eller en eventuelt substituert

hetaryl-rest ,

eller

R er resten -SC^-Rg' ,

hvor

R2<*>er en eventuelt. N-alkylert aminogruppe, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen eller en N-acylaminogruppe; en cycloalky1-, en med alkoxy, fenoxy eller fenyl substituert fenylgruppe; en nafthyl- eller en eventuelt substituert hetaryl-rest ,

eller

R er resten.

hvor

Z er oxygen eller svovel,

R^og R^, som kan være like eller forskjellige, er hydroxy, piperidino-, anilino, N-alkoxycarbonylamino, fenyl, fenyloxy,

en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, eller resten

eller R^og R^kan sammen være en lavere alkylendioxygruppe, eller R er en 3-kamfercarboxylsyre-, abietinsyre- eller 6-acet-amidopenicillancarboxylsyre-rest, hvor samtlige nevnte aromatiske og ikke-aromatiske heterocycliske rester eventuelt er substituert én eller flere ganger med halogen, nitro, fenyl, en lavere acyl-, acyloxy-, alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller aminogruppe, som er substituert én eller flere ganger med alkyl, aryl eller acyl, og de N-holdige heterocykler kan være oxydert,

og deres farmakologisk godtagbare salter'.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er dessuten fremstillingen av samtlige stereoisomere forbindelser av forbindelsene med formel I, som f.eks. oppstår på grunn av asymmetriske carbonatomer eller på grunn av cis-trans-isomeri . En adskillelse av de i en blanding foreliggende produkter skjer ved i og for seg kjente metoder.

Med 1-acyl-2-cyanaziridinene med den generelle formel I forståes ved foreliggende oppfinnelse nye acylforbindelser hvis acylgruppe er avledet av carboxyl-, sulfon-, sulfin-, sulfen-, fosfon- eller fosforsyrer.

Når annet ikke spesielt er angitt, betyr en alkylgruppe ved substituentene R±, R^, R2' , R^ > R4°9R5alene eller.i kom-binasjoner, som f.eks. alkoxy, alkoxycarbonyl, acyl, acyloxy, N-alkylamino, N ,N-dialkylamino, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, dialkoxyfosforyloxy eller dialkoxyfosfonyl, en lavere alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, fortrinnsvis 1 - 4 carbonatomer, som er rettkjedet, forgrenet eller cyclisk, mettet.eller umettet, imidlertid særlig methyl- eller et hylgruppen.

En lavere acylgruppe i substituentene R^, R^, R2'°9R,- betyr alene eller i kombinasjon som f.eks. acyloxy eller acylamino, resten av en organisk syre,"idet generelt alkylcar-boxylsyrene, særlig syrene med 1-6 carbonatomer, aryl- såvel som het.arylcarboxylsyrene og de tilsvarende sulfonsyrer kan nevnes, foretrukket er imidlertid acetyl- og benzoyl-resten.

Cycloalkylgruppen i substituentene R^, R?, R2' og R^er fortrinnsvis mettede eller.umettede carbocycliske grupper med 3 - 8 carbonatomer som ringledd, idet der som mettede ringer fortrinnsvis kan nevnes cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- , cycloheptyl- og cyclooctyl-gruppene, og som umettede ringer cyclopentenyl-, cyclohexenyl-, cyclohexadienyl- eller cycloheptenyl-gruppene.

Som med fenyl kondenserte cycliske rester kommer fortrinnsvis indan- og..1 ,2 ,3 ,4~t et rahydronaf t halen-rést en på tale. Carbocycliske rester med broer er fortrinnsvis adama.ntyl -, nor-bornan og norborhen-restené. Som en cyclisk hydrocarbonrest med oxygenbro kommer fortrinnsvis 7-oxa-bicyclo-[2.2.1]-heptan-resten på tale.

De substituerte rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede hydrocarbonkjeder i substituenten R^ kan inneholde 1 - 18 carbonatomer, fortrinnsvis 1 - 6, og helst 1-2 carbonatomer. Som dobbelumettet kjede kommer fortrinnsvis gruppene -CH=CH- og -CH=CH-CH=CH- på tale, og som trippeluraettet kjede, gruppen -CsC-.

Under halogen forståes ved foreliggende oppfinnelse fluor,

klor, brom og jod, fortrinnsvis imidlertid fluor og.klor.

Under aryl forståes aromatiske carbocycliske rester, fortrinnsvis fenyl, nafthalen, fenanthren, anthracen, fluoren, inden og særlig fenyl-resten.

Under ikke-aromatiske heterocycliske rester under substituentene R1og R^forståes alle heterocycliske 3- til 8-leddede ringsystemer, som foruten carbon inneholder ett eller flere heteroatdmer, som oxygen, svovel eller eventuelt alkylert eller acylert nitrogen, idet carbonatomene også kan være substituert med oxo- og/eller thioxo-rester. Videre kan heterocyclene ifølge oppfinnelsen også være kondensert én eller to ganger med benzen.

Foretrukne ikke-aromatiske heterocycliske rester er N-succinimido-, N-maleinimido-, N-fthalimido-, N-imidazolidinon-, N-piperidinon-, N-pyridon-N-pyrrolidinon-, N-piperazinon-, N-pyrazolinon-, aziridin-, pyran-, piperidin-, morfolin-, piperazin-, rhodanin- og xanthen-resten.

Foretrukne substituerte, ikke-aromatiske heterocycliske rester er N-(N'-methyl-)-imidazolidinon-, 2-cyan-aziridin-, N-acetyl-pyrrolidin- og 2,3-dimethyl-1-fenyl-pyrazolinon-(antipyrin)-resten.

Aromatiske heterocycliske rester i substituentene R1, R2 , R2' og R5kan i alminnelighet være 5-6-leddede ringsystemer med ett eller flere heteroatomer, som oxygen, svovel eller eventuelt alkylert eller acylert nitrogen, idet heterocyk elen også kan være kondensert med én eller flere benzenringer eller en annen heterocykel, og de nitrogenholdige aromatiske forbindelser også kan være oxydert på nitrogenet.

Foretrukne aromatiske heterocycliske rester er pyridin-, kinolin-, furan-, thiofen-, benzofuran-, pyridazin-, pyrazin-,' pyrazol-, s-t riazolo-[ 4 , 3~b]-pyridazin-, pyrimidin-, imidazol-, pyrrol-, indol-, thiazol- og purin-resten. Foretrukne substituerte aromatiske heterocycliske rester er 1-methyl-3-nitro-pyrazol-, 3-methylthio-pyridazin-, 3-methyl-sulfonyl-pyridazin-, 2-methylpyridin-, 2-nitro-thiazol-, 2-acetylamino-thiazol-, 2-methyl-thiazol - , 1 -raethyl -pyrrol - , 1-acetyl-indol-, 2,4-dimethyl-1,3-diacetyl-pyrroi-, 1-acetyl-

imidazol- og 6-klor-pyridazin-resten.

Som en oxydert aromatisk N-holdig heterocykel kommer fortrinnsvis pyridin-N-oxyd på tale.

Fremstillingen av forbindelsene med formel I skjer ved i og for seg kjente fremgangsmåter, fortrinnsvis ved omsetning av 2-cyanaz.iridin med forbindelser med den generelle formel:

hvor R er som ovenfor angitt, og x er hydroxy, halogen, azid, en lavere alkoxy-, alkoxycarbonyloxy- eller fenoxycarbonyloxy-gruppe, eller er resten -OR, hvor de to rester R kan være like eller forskjellige,

i et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av vann- eller syrebindende kondensas jonsmidler..

Som inert oppløsningsmiddel kommer f.eks. tetrahydrofuran, methylenklorid, dimethylformamid, dioxan, diethylether, pyridin' og vann på tale. Som kondensasjonsmiddel tilsettes i det tilfelle at der som reaksjonspartner anvendes den frie syre, hen-siktsmessig dicyclohexylcarbodiimid eller carbonyldiimidazol i molar eller noe mere enn molar mengde.

100°C.<O>msetningen skjer ved temperaturer i området fra -10° til

For det tilfelle at syrehalogenidet eller syreanhydridet• anvendes-som reaksjonspartner med 2-cyanaziridin, tilsettes hen-siktsmessig syrebindende middel, som f.eks. triethylamin eller andre tertiære organiske aminer. I mange tilfelle kan imidlertid også mineralbaser som nat riumhydroxyd, calciumhydroxyd eller carbonater av alkali- eller, jordalkalimet al ler, f .eks. kalium-carbonat eller calciumcarbonat, anvendes.

Ved omsetninger i vandig miljø tilsettes fortrinnsvis også et x vann xkke oppløselig organisk oppløsningsmiddel, som f.eks benzen, ether, eddiksyreester.'

De som reaksjonspartnere anvendte forbindelser med den generelle formel li er tildels nye forbindelser og kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.

Forbindelsene med formel I kan imidlertid også fåes fra forbindelser med den generelle formel:

hvor R er som ovenfor angitt, og Hal er et halogenatom,.

ved ringslutning i nærvær av syrebindende midler. Forbindelsene med den generelle formel III er nye forbindelser og kan fremstilles ved omsetning av tilsvarende syreamider med formelen R-NH^, hvor R er som ovenfor angitt, med a-halog'en-acrylnitril ellec med 2,3-dihalogen-propionitril.

I noen tilfelle, f.eks. når R er resten av en sulfonsyre,

er det mulig, direkte ved omsetning av amidet med a-hålogen-acrylnitril, å få den tilsvarende forbindelse ifølge oppfinnelsen, uten å. isolere mellomproduktet III, idet der fortrinnsvis omsettes i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer under.5°C

i nærvær av alkali.

Videre er det mulig å overføre forbindelser med den generelle formel I til andre forbindelser med. den generelle formel I. Således kan f.eks. substituerte thiogrupper med egnede oxydasjons-midler oxyderes til sulfiner og sulfone.r, aminer med frie hydro-genatomer, aromat iske eller ikke-aromatiske carbocycliske forbindelser, hhv. heterocykler, kan substitueres og eventuelt oxyderes.

Videre kan forbindelser med. den generelle formel I, når de inneholder tilsvarende sure eller basiske grupper, overføres til farmakologisk godtagbare salter med uorganiske eller organiske baser eller syrer.

De nye forbindelser med formel I oppviser ved oral og intravenøs applikasjon en sterk stigning i leukocytene og lymfocytene under nesten uforandret erythrocyttall , og har derfor sterke immunstimulerende og cancerostatiske egenskaper. De fører dessuten til en stimulering av benmargen med øket dannelse av celler av den erythropoetiske rekke og utstrømning av disse celler i den perifere blodbane. De nye forbindelser er derfor anvendbare som virkestoffer i legemidler mot bakterie- og virus-infeksjoner såvel som som cancerostatika.

For fremstilling av farmasøytiske midler med immunstimulerende og cancerostatisk virkning blandes virkestoffene med formel I på i og for seg kjent vis med egnede farmasøytiske, bærerstoffer, og utformes f.eks. som tabletter eller dragéer, eller blir under tilsetning av tilsvarende hjelpestoffer suspen-dert eller oppløst i vann eller olje, f .eks.' olivenolje, og fylt i stikkapsler.

De orale preparatformer forsynes fortrinnsvis med et første i det alkaliske tynntarmsmiljø oppløselig overtrekk eller blandes med et tilsvarende bærerstoff, som f.eks. en høyere fettsyre eller carboxymethylcellulose. Faste bærerstoffer er f.eks. stivelse, lactose, mannit, methylcellulose, talkum, høydisperse kiselsyrer, høyeremolekylære fettsyrer (som stearinsyre), geia-tiner, agar-agar, calciumfosfat, mangesiumstearat , animalsk og vegetabilsk fett og faste høymolekylære polymerer (som poly-éthylenglycoler), preparater egnet for oral applikasjon kan eventuelt inneholde smaks- og søternidler . •

Som injeksjonsmedium kommer fortrinnsvis vann til anvendelse, som inneholder de ved injeksjonsoppløsninger vanlige tilset ninger som stabiliseringsmiddel, oppløsningshjelpemiddel, puffer og stoffer for å regulere det osmotiske .trykk. Slike til-setninger er f.eks. fosfat- eller carbonat-puffere, ethanol, kompleksdannere (som ethylendiamintetraeddiksy.re og dens ikke-giftige salter), høymolekylære polymerer (som flytende, poly-ethylenoxyd) for viskositetsregulering og natriumklorid, mannit, etc., for å regulere det osmotiske trykk.

Foretrukket ved foreliggende oppfinnelse er foruten de i eksemplene nevnte forbindelser:

1-formyl-2-cyanaziridin

1-forraylearbony1-2-cyanaziridin

1-acety learbony1-2-cyanaziridin

1-methoxyacetyl-2-cyanaziridin

1-(2-pyridyl-acetyl)-2-cyanaziridin

1-(2-nafthyloxy-acetyl)-2-cyanaziridin l-(n-butylsulfonyl-acetyl)-2-cyanaziridin

l-[(l-piperidin-2-on) -acetyl] -2-cyanaziridin

1-(n-butylsulfonyl-acetylglycyl)-2-cyanaziridin

1-(4-fenyl-benzamido-acetyl)-2-cyanaziridin

1-(N-maleinimido-acetyl)-2-cyanaziridin

1-(N-fenylsulfenyl-aminoacetyl)-2-cyanaziridin

1-(p-tolylsulfinylamido-acetyl)-2-cyanaziridin 1-(isonicotinoyl-amidoacetyl)-2-cyanaziridin 1-(3-acetylhydrazino-acetyl)-2-cyanaziridin 1-(N-succinimido-aminoacetyl)-2-cyanaziridin 1-benzylidenhydrazinoacetyl-2-cyanaziridin l-(2-furfuryliden-hydrazinoacetyl)-2-cyanaziridin 1-(2-acetoxy-benzamido-acetyl)-2-cyanaziridin l-(4-carbamoyl-benzoyl)-2-cyanaziridin 1-(3-methylsulfonyl-pyridazin-6-carbonyl)-2-cyanaziridin 1-isonicotinoyl-2-cyanaziridin

1-(t riazolo-[4> 3~b J-pyridazin-6-carbonyl)-2-cyanaziridin 1-(4-methoxybenzensulfony1)-2-cyanaziridin 1-ethylendioxyfosfory1-2-cyanaziridin

1-acetylenearbonyl-2-cyanaziridin 1-dimethylaminocarbonylacetyl-2-cyanaziridin 1-dimethoxyfosfonoacet yl-2-cyanaziridin

1-dimethylsulfamoylacetyl-2-cyanaziridin

1-cyanacety1-2-cyanaziridin

oxaly1-bis-1-(2-cyanaziridin)

acetylendicarbonyl-bis-1-(2-cyanaziridin) 1-(2-na.fthoyl)-2-cyanaziridin

1 -(2-nit ro-t hiazol-5-carbonyl)-2-cyanaziridin

1-(2-acetamido-4-methyl-thiazol-5-carbonyl)-2-cyanaziridin N,N-dimethylglycyl-2-cyanaziridin

1-(5-mesylhydantoyl)-2-cyanaziridin

1-(5,5-dimethylhydantoyl)-2-cyanaziridin

1-(N-imidazolacetyl)-2-cyanaziridin

1-(N-pyrazolacetyl)-2-cyanaziridin

1-(N-methyl-imidazolidin-2-on-N'-acetyl)-2-cyanaziridin 1-[(6-methyl-pyridin-2-carbonyl)-glycyl]-2-cyanaziridin l-[ (2-methyl-thiazol-5-carbonyl)-glycy.l] -2-cyanaziridin 1-(n-butylsulfinylacetylglycyl)-2-cyanaziridin l-(N-acetyl-iminodiacetyl)-bis-l-(2-cya na ziridin) 1 ,2-ethylendiamino-tet ra-(1-acetyl-2-cyanaziridin)

1-sulfamoy1-2-cyanaziridin 1-dimethylsulf amoy 1-2-cya.na zir id in

1-(2-cyclohexenyIdodecanearbony1)-2-cyanaziridin l-(xanthen-9-carbonyl)-2-cyanaziridin

1-(1>2,3,4-tetrahydro-nafthalin-2-carbony1)-2-cyanaziridin

1-(pyridin-2-carbonyl)-2-cyanaziridin-N-oxyd 1-abiethinoyl-2-cyanaziridin l-(4-bifenylsulfonyl)-2-cyanaziridin l-[3-(5-norbornen-2-yl)-acryloyl]-2-cyanaziridin l-(3-nitropropionyl)-2-cyanaziridin 1-(N-methylpyrroi-2-carbony1)-2-cyanaziridin 1-(1-raethyl-1-cyclohexanearbony1)-2-cyanaziridin 1-(N-acetyl-3-indolylacetyl)-2-cyanaziridin. 1-(1,3-diacetyl-2,4-dimethylpyrroi-5-carbonyl)-2-cyanaziridin 1-(1-adamantanearbony1)-2-cyanaziridin l-(p-ethoxyfenylacetyl)-2-cyanaziridin 1-(p-acetamidobenzoylglycyl)-2-cyanaziridin 1-acetamidomethansulfonyl-2-cyanaziridin l-(6-acetamido-penicillan-carbonyl)-2-cyanaziridin l-(9-anthracencarbonyl)-2-cyanaziridin 1-(azobenzen-4-carbonyl)-2-cyanaziridin 1-p-klorfenoxyacetyl-2-cyanaziridin l-p-klorfenyl-cyclobutan-1-carbonyl-2-cyanaziridin cyclobutan-1,2-dicarbonyl-bis-1-(2-cyanaziridin) 1-cycloheptancarbonyl-2-cyanaziridin l-[(cyclopenten-2)-acetyl]-2-cyanaziridin 1"(3,4-dihydro-2H-pyran-2-carbonyl)-2-cyanaziridin 0 ,0'-dibenzbyl-tartaroyl-bis-l-(2-cyanaziridin) 4,4'-(2-cyanaziridin-l-carbonyl)-difenylsulfon l-(9-f luorencarbonyl)-2-cyanaziridi.n l-(ethoxy-hydroxy-fosfory1)-2-cyanaziridin 1-(difenoxy-fosfory1)-2-cyanaziridin piperidino-fosforyl-bis-1-(2-cyanaziridin) ethoxycarbonylamino-fosforyl-bis-l-(2-cyanaziridin) fenylamino-fosforyl-bis-l-(2-cyanaziridin) l-(di-piperidino-fosforyl)-2-cyanaziridin 1-(méthan-hydroxy-fosfonyl)-2-cyanaziridin l-(benzen-hydroxy-fosfonyl)-2-cyanaziridin 1 - (methan-methoxy-fosfonyl)-2-cyanaziridin l-(3-dimethylaminoethoxycarbonylpropionyl)-2-cyanaziridin l-(2-benzoyloxy-propionyl)-2-cyanaziridin 1-(2-a-furoyloxy-propionyl)-2-cyanaziridin l-(O-methylaminocarbonyl-mandeloyl)-2-cyanaziridin l-(O-dimethoxyfosforyl-mandel.oyl)-2-cyanaziridin l-[3-(N-allylcarbamoyl)-amidopropionyl]-2-cyanaziridin 1-[5-(pyrimidin-2)-hydantoyl]-2-cyanaziridin 1-[(N-fenylthiocarbamoyl)-glycyl]-2-cyanaziridin 1-(2,2-diklorcyclopropancarbonyl)-2-cyanaziridin l-(1-ethoxycarbonyl-cyclobutancarbonyl)-2-cyanaziridin 1-(1-dimethylaminoethoxycarbonyl-cyclobutan-carbonyl)-2-cyan a ziridin 1 -(1-ureidomethyl-cyc.lopropancarbonyl) -2-cyanaziridin 1-(1-ethoxycarbonylamido-cyclopent anearbony1)-2-cyanaziridin 1-(1-acetamido-cyclopentanearbonyl)-2-cyanaziridin l-p-diethylaminoearbonylbenzoyl-2-cyanaziridin l-p-a-furoylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-ureidobenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-acetoxymethylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-fbrmamidomethylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-isobutoxycarbonylamidomethylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-methoxycarbonylet hylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-carbamoylethylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-(N,O-diacetyltyrosyl)-2-cyanaziridin 1-(N,N'-diacety1lysyl)-2-cyana ziridin 1-(N,N'-diacetylhistidyl)-2-cyanaziridin 1-(N,N'-diacet yla rginyl)-2-cyanaziridin 1 -(N,N'-diacetyltryptofyl)-2-cyanaziridin 1 -(N,0-diacetyl.seryl)-2-cyanaziridin

1-(7-oxabicyclo-[2.2.1]-heptan-2-carbony1)-2-cyanaziridin 1-(2-nafthaiinsulfonyl)-2-cyanaziridin

Oppfinnelsen belyses nærmere av de følgende eksempler.

Eksempel 1

1- p- methoxybenzoyl-2-cyanaziridin

1,52 g p-methoxybenzosyre oppløst i 20 ml dioxan tilsettes ved 10 C en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin i 3 ml dioxan, til dette tilsettes en oppløsning av 2,06 g dicyclohexylcarbodiimid i 4 ml dioxan, omrøres i 2 timer ved 8 - 10°C, det dannede krystallisat avsuges (2 g .1 ,3-dicyclohexylurea , smp. 225/230°C) , filtratet inndarapes i vakuum., det halvfaste inndampningsresiduum (3,88 g) tritureres med 3 ml absolutt ether, det erholdte

krystallisat (0,6 g) avsuges, filtratet inndampes i vakuum, inndampningsresiduet (2,45 g) tritureres på nytt med 3 - 4 ml ether,

avsuges, og man får således 0,59 Q av det ønskede stoff med smp. 81-83°C. Fra morluten fåes ved fornyet inndampning og triturering med; ether ytterligere 0,18 g av det ønskede stoff.

Eksempel 2

l-( 2- methylthiobenzoy l)- 2- cyana ziridin

1,86 g 2-methylthiobenzoylklorid oppløses i 14 ml absolutt ether, og denne oppløsning dryppes ved værelsetemperatur til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin i 8 56 ml vandig 2 N natrium-carbonatoppløsning og 20 ml vann, der omrøres i 2 timer, etherfasen fraskilles, inndampes, hvorved der fåes et residuum på 1,72 g som tritureres med 4 ml isopropanol, hvorved man får 1,35 g av det ønskede stoff med smp. 67-69°C.

Ek sempel 3

1-( pyridin-2-ca rbony1)- 2- cyanaziridin

2,96 g pyridin-2-carboxylsyre oppvarmes med 54 ml thionylklorid i 10 minutter under tilbakeløp, overskuddet av thionylklorid avdampes i vakuum, inndampningsresiduet taes opp i absolutt ether, skilles fra 1,2 g uoppløst, bringer det klare etherfiltrat, som inneholder det rå pyridin-2-carboxylsyreklorid i en oppløsning av 0,8492-cyanaziridin og 1,459triethylamin i 60 ml absolutt ether, omrører i 1 time ved værelsetemperatur,

avsuger det dannede saltsyresalt (1,9 g) og inndamper etherfiltratet. Etherinndampningsresiduet (2,1 g) tritureres med 2 x 3 ml ether, det erholdte krystallisat avsuges, og man får således

0,76;g av det ønskede stoff med smp. 124-127°C, som er forurenset med litt i pyridinkjernen monoklorert stoff.

Eksempel 4

1-( 2- f uroyl)-2-cyana ziridin

Til en oppløsning av 0,7 g 2-cyanaziridin og 1,22 g triethylamin i 10 ml absolutt ether tilsettes under isavkjøling en oppløsning av 1,3 g 2-furoylklorid i 5 ml absolutt ether, derom^røres i 1 time, det utskilte materiale avsuges (HCl-salt), ether-morluten inndampes, residuet tritureres med 2 ml ether, og man får således 0,99 g stoff med smp. 73-76°C, som efter fornyet triturering med 2 ml ether gir 0,75 g av det ønskede stoff med smp. 77-78°C.

Eksempel 5

1-acryioyl-2-cyanaziridin

Til en oppløsning av 1,4 g 2-cyanaziridin og 2,42 g triethylamin i 30 ml absolutt ether tildryppes en oppløsning av 1,6 ml acrylsyreklorid i 10 ml ether, der omrøres i 1 time, det utskilte HCl-salt avsuges, og ether-morluten inndampes, hvilket gir 2,26 g gul olje. Denne fraksjoneres i en ca. 25 cm lang silicagelsøyle (50 g silicagel) med kloroform, de til å begynne med avløpende, tynnskiktskromatografisk (silicagelplate, CHCl^

som elueringsmiddel) enhetlige fraksjoner (med den til kanten nærmeste stofflekk) og får således efter inndampning 1,07 g av det ønskede stoff som farveløs olje.

C6H6N20 (122)

Massespektret og NMR-spekt ret stemmer med strukturen.

Eksempel 6

1~( 3- carbethoxyacryloyl)-2-cya naz iridin

Til en oppløsning av 1,2 g cyanaziridin og 2,2 g triethylamin i 60 ml absolutt ether tildryppes langsomt ved 0°C en oppløs-ning av 2,87 g trans-3-ethoxycarbonyl-acrylsyreklorid (Kp^ = 85°C) i 20 ml ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og ytterligere i 2 timer ved værelset er.ipe rat ur, det utskilte HCl-salt avsuges, og etheren avdampes, hvorved der blir tilbake 2,28 g fast .residuum." Dette tritureres med ether (2 til 3 ml) , og man får 1 g av det ønskede stoff med smp. 54-56^0.

Eksempel 7

1- n-bu tylthioacetyl-2-cyanaziridin

Til en oppløsning av 0,749n-butylthioeddiksyre og 0,3492- cyanaziridin i 15 ml ether tilsettes ved 0°C 1,039dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea (1,08 g) avsuges, et herf ilt rat et rystes med 2.x 5 ml vann, etherfasen tørres og inndampes. Man får 0,8 9 av den ønskede forbindelse som en seig olje.

Det samme stoff fåes også når man til en oppløsning av

0,739triethylamin og 0,42 g 2-cyanaziridin i 20 ml ether til-drypper en oppløsning av 0,99 g n-butylthioeddiksyreklorid i 10 ml absolutt ether, rører i 1 time, avsuger det utskilte HCl-salt, inndamper etheroppløsningen og ryster ut gjentatte ganger med vann. Derpå blir, efter tørring, etheren dampet av, og man får således 0,879av det ønskede stoff som en seig. olje.

C9Hi4N2OS <198)

Ber.: C 54,55% H 7,07% N 14,14%

Fun.: C 54,31 H 7,07 N 14,00

Eksempel 8

1-(N-p-klorbenzoyl-am inoacet yl)-2-cyana ziridin

4,27 g N-p-klorbenzoylglycin (smp. 147-148°C) oppløses i.

36 ml rent tetrahydrofuran, tilsettes 1,36 g 2-cyanaziridin og

eftér avkjøling til 0°C 4,39dicyclohexylcarbodiimid, der om-røres i 2 timer ved 0°C, derpå avsuges det utskilte dicyclohexylurea, filtratet inndampes i vakuum, inndampningsresiduet løses i eddiksyreester, tilsettes så meget petrolether at en smørje faller ut. Derpå skilles oppløsningsmiddelblandingen fra smørjen, og denne tritureres gjentatte ganger med frisk petrolether og får til slutt stå over natten med petrolether. På denne måte får man 2,1 g av det -ønskede stoff med smp. 65-68°C, som fremdeles er forurenset med litt dicyclohexylurea.

Eksempel 9

1-( 4- benzamido butyry l)-2-cyanaziridin

2,07 g 4-benzoylaminosmørsyre (smp. 85-86°C) oppløses i

13 ml dioxan, en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin i 2 ml

dioxan tilsettes, ved en temperatur mellom 10° og 15°C tildryppes en oppløsning av 2,06 g dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml dioxan, oppløsningen omrøres i ytterligere 30 minutter ved 10-15°C og derpå ved værelsetemperatur i 3 timer, hens-ettes over natten, hvorpå det utskilte dicyclohexylurea (2,48 g) avsuges, ert er-vaskes med dioxan og filtratet inndampes i vakuum. Det oljeaktige inndampningsresiduum tritureres med ether, og man får 1,8 g av det ønskede stoff med smp. Il4-ll6°c, som er beheftet med litt dicyclohexylurea.

Eksempel 10

1- (| 3- nafthoylamidoacet yl) - 2- cyanazi r idi n

2,29 g (3-nafthoylglycin i 18 ml tetrahydrofuran og 0,68 g 2- cyanåziridin tilsettes som en suspensjon ved 0°C, porsjonsvis

2,15 g dicyclohexylcarbodiimid, der efterrøres i 2 timer ved 0°C, det utskilte dicyclohexylurea (2,189, smp. 228°C) avsuges,

eftervaskes med tetrahydrofuran og ether i filtratet, og man får efter inndampning av filtratet i vakuum en olje som tritureres tre ganger med ether, hvilket gir 1,3 g av det ønskede stoff med smp. ll6-U8°C.

Eksempel 11

Analogt med eksempel IO får man ved hjelp av dicyclohexylcarbodiimid (2,15 g) fra 1,93 g fenylacetylglycin (smp. 144-146°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin 1, J g 1-fenylacetamidoacetyl-2-cyan-aziridin med smp.. Il4-ll6°c.

Eksempel 12

Analogt med eksempel 10 får man fra 1,85 g cyclohexan-carbonylglycin (smp. 150-152°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av. 2,15 g dicyclohexylcarbodiimid, men efter 3 timers efter-' røring ved 0°C, O,95 g 1 -(cyclohexylcarbonamidoacetyl)-2-cyan-aziridin med smp. 101-102°C.

Eksempel13

1 - cy cl ohe xy 1. acet amidoa cetv T_ - ?-rypn^ -H r i d in

Analogt m.ed eksempel 10 får man fra 1,989rå cyclohexyl-acetamidoeddiksyre (smp. 52°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av 2,15 g dicyclohexylcarbodiimid efter 3 timers efterrøring ved 0 C,.l g av den Ønskede forbindelse med smp. l33-l35°C, som man for videre rensning oppløser i lOO ml 50°C varm eddiksyreest er', fraskiller eventuelt uoppløst materiale og inndamper det ved vaarelsetemperatur klare filtrat i vakuum. Det faste inndampnings-resxduum gir efter triturering med ether 0,8 g av den Ønskede ■ forbindelse med smp. 135-136°c.

Fremstillingen av den som utgangsmateriale anvendte cyclo-hexylacecamidoeddiksyre skjer som følger: I løpet av ca. 10 minutter inaføres ved 10°C 3,21 g cyclo- hexyleddiksyreklorid (Kp12= 83-85°C) i en blanding av 2,5 9 glycin i 20 ml vann og 6,89NaOH, såvel som 2 g vannfri soda, der omrøres i 2,5 timer ved 15°C, ekstraheres gjentatte ganger med ether, vannfasen surgjøres under isav.kjøling med ca. 8 ml konsentrert saltsyre, og man får således en først oljeaktig f el - ning som litt efter hvert blir fast. Der avsuges, vaskes med isvann og kold ether,dg man får 1,989cyclohexylacetylglycin.

Eksempel 14

Analogt med eksempel 10 får man fra 2,099fenoxyacetyl - glycin (smp. 121-123°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av ' 2,15 g dicyclohexylcarbodiimid efter 3 timers efteromrøring ved 0°C, 1,3 g 1-fenoxyacetamidoacetyl-2-cyanaziridin med smp. 72-74°C.

Det som ut gangsmateria le anvendte fenoxyacetylglycin får man, analogt med utgangsmaterialfremstillingsbeskrivelsen i eksempel 13. Således får man fra 2,5 g glycin og 3,419fenoxy-acet ylklorid , 3,4 g fenoxyacetylglycin.

Eksempel 15

l-( 2 , 4-d.i klorbenzam.i doacetyl) -2-cyan aziridin

Analogt med eksempel 10 får man denne ønskede forbindelse fra 2,48 g 2,4-diklorben.zoylglycin (smp. l68-174°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av dicyclohexylcarbodiimid (2,15 g) som en seig olje i et utbytte på 1,4 g.

C12H9C12N302 (298)

Ber.: C 48,3% H 3,02% N l4,10%

Fun. : C 48,82 H 3,37 N 13,6

Massespektret og NMR-spektret er i overensstemmelse med den an-gitte struktur for den ønskede forbindelse.

Eksempel l6

1-(2-benzofuroylamidoacety1)-2-cyanaziridin

Analogt med eksempel IO får man 2,079av dette stoff fra 2,19 g 2-benzofuroylglycin (smp. 189-190°C) og 0,68 g 2-cyan-aziridin ved hjelp av 2,159dicyclohexylcarbodiimid efter 3 timers efteromrøring ved 0°C som fast stoff med smp. 133-134°C.

Det som utgangsma.ter iale anvendte 2-benzof uroylglycin fåes fra 2,5 g glycin og 3,6l g cumarilsyreklorid (analogt med den i. eksempel 13 beskrevne fremstillingsmåte for utgangsmaterialet) i et utbytte på 49•

Eksempel 17

l_-_£thiof en-2-carbonylamidoacetyl) - 2- cyanaziridin

Denne forbindelse får man analogt med eksempel 10 fra

1,85 g thiofen-2-carbonylglycin (smp. 170-171°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av 2,159dicyclohexylcarbodiimid efter 3 timers efteromrøring ved 0°C i 2 g utbytte som en seig olje, til hvilken der fremdeles hefter litt dicyclohexylurea. For-brenningsanalysen (C, H, N, S), massespekt ret. og NMR-spektret bekrefter strukturen av den ønskede forbindelse.

Eksempel 18

1-( N- succinimidoac ety1)- 2- cyan aziri din

Denne forbindelse får man analogt med eksempel 10 fra 1,579N-succinimidoeddiksyre (smp. 111-113°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av 2,159dicyclohexylcarbodiimid i 1,49utbytte (smp. 146-150°C), idefc den for dicyclohexylurea befridde forbindelse for rensning ble behandlet med mettet vandig nat riumbicar-bonatoppløsning.

Eksempel 19

1- p- methylf e nylsul f inyl- 2- cyana ziridin

Til en oppløsning av 2,1 g 2-cyanaziridin og 3,66 g triethylamin i 50 ml ether tilsettes under avkjøling en oppløsning av 5,23 g rått p-toluensulfinsyreklorid i 10 ml absolutt ether, der efteromrøres i 1 time, det utskilte HCl-salt avsuges, og etheroppløsningen inndampes, hvorved man får et residuum på

5,66 g. Dette residuum oppløses i litt ether, utrystes to ganger med ca. 5 ml vann, etherfasen tørres og inndampes; den således erholdte inndampningsrest (4,58 g) tritureres under isavkjøling med litt ether, det uoppløste krystallisat avsuges, og man får således 1,059av den ønskede forbindelse med smp. 102-104°C. Fra. tritureringsmorluten får man ytterligere mengder av den ønskede forbindelse.

Eksempel 20

1 - m e t h y 1 s u 1 f o ny 1 - 2 - c y anaz ir i di n

Til en oppløsning av 1,492-cyanaziridin og .2,42 g tri-et hy lam in i 30 ml ether tilsettes langsomt under avkjøling en. oppløsning av 1,6 ml methansulfonsyreklorid i 10 ml absolutt ether, der efteromrøres i 1 time, det utskilte HCl-salt avsuges, og etherfiltratet inndampes. Det således erholdte inndampningsresiduum (2,7 g) renses ved hjelp av søylekromatografi (150 g silicagel, 35 cm skikthøyde, kloroform som elueringsmiddel). I tynnskiktskromatdgram (silicagelplate) med kloroform som elueringsmiddel iakttaes to flekker, en lite fjernet fra starten og en nær fronten. Man samler fraksjonen med det nær starten ligg-ende stoff, inndamper den efter forening, i vakuum og får således 1 g av det ønskede stoff som olje.

C4H6N2°2S (l46)

Ber.: C 32,88% H 4,11%' S 21,92%

Fun.: C 32,82 H 4,07 S 21,70

Massespektret og NMR-spektret er i overensstemmelse med strukturen for den ønskede f orbindels.e.

Eksempel 21

1~[ 3~(3-klorpropionamido)-propionyl]-2-cyanaziridin

Analogt med eksempel 10 f år man av 0 ,9 g 3-(|3 -klorpropionyl - amino)-propionsyre og 0,34 9 2-cyanaziridin ved hjelp av 1,1 g dicyclohexylcarbodiimid efter 3 timers efteromrøring ved 10-15°C 0,939av den ønskede forbindelse med smp. 60-72°C, som.fremdeles er beheftet med litt dicyclohexylurea.

Den som utgangsmateriale anvendte 3-((3 -klorpropionamido ) - propionsyre får man av 2,9493-aminopropionsyre og 2,5493~klorpropionsyreklorid (analogt med den i eksempel 13 beskrevne f remstillingsmetode for utgangsmaterialet). i et utbytte på

1,2 g (smp. 110-112°C).

Da det ønskede produkt efter surgjøring med konsentrert saltsyre ikke faller ut, ekstraheres vannfasen gjentatte ganger med eddiksyreester, de forenede eddiksyreesterekstrakter inndampes i vakuum til et volum på ca. 200 ml, nøytraliseres så ved rysting med fast nat r iumbica rbonat, og til slutt inndampes den klare eddiksyreoppløsning i vakuum.

Eksemp el 22

1- difenylacety1-2-cyanaziridin

Til en oppløsning av 1,06 g difenyleddiksyre i 10 ml ether tilsettes ved 0°C en oppløsning av.0,34 9 2-cyanaziridin i 1 ml ether, der tilsettes 1 ,03 g dicyclohexylcarbodiimid oppløst i 4 .ml ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, 1,06 g av det utskilte dicyclohexylurea (smp. 226°C) avsuges, etherfilt ratet inndampes, rystes med 2 x 4 ml vann, etherfasen fraskilles, og man får 0,979av den ønskede forbindelse som en gulaktig seig olje.

Elementæranalysen såvel som masse- og NMR-spektrum er i overensstemmelse med strukturen for den ønskede forbindelse.

Den samme forbindelse fåes også når en oppløsning av 1,15 g difenylacetylklorid i 5 ml absolutt ether dryppes til en oppløs-ning av 0,35 g 2-cyanaziridin og 0,6 g triethylamin i 15 ml ether, eftefrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt avsuges (0,7 g), etherfilt ratet inndampes (til ca. 10 ml volum) og utrystes med 2x5 ml vann. Etherfasen efterlater ved inndampning 1,139av den ønskede forbindelse.

Eksempel 23

l- methoxy malonyl- 2- cyanaziridin

5,9 g malonsyrernethyl-halvester , 3,4 g 2-cyanaziridin og 10,8 g dicyclohexylcarbodiimid oppløses i 6o ml tetrahydrofuran under avkjøling. Efter 45 minutters efterrøring fraskilles det utkrystalliserte dicyclohexylurea, og filtratet inndampes. Man får 2,8 g av et råprodukt som omkrystalliseres fra kokende ether og smelter da ved 48-50°C.

Eksempel 24

iiIHkzii£iiJ}2^ y.z.?i£i^y. :L niiL (^izi lziz£v a na zi r idi n

Til 3,2 g DL-ethylmalonsyre-monoethylester og 1,36 g 2-cyanaziridin i 32 ml ether tilsettes under isavkjøling 4,3 g. dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 dager ved værelsetemperatur fraskilles dicyclohexylureaet, og det oljeaktige inndampningsresidUum renses over en silicagelsøyle med heptan-methylethy1 - keton som oppløsningsmiddel. Man får 2,2 g av en farveløs, i tynnskiktskrornatogram enhetlig olje.

Eks empe l 25

1-met hoxysuccinyl-2- cyanaziridin

2,64 g ravsyre-monomethylester, 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,3 g dicyclohexylcarbodiimid omsettes i 25 ml ether og opparbeides som beskrevet i eksempel 24- Man får 1,75 g av en farve-løs olje.

Elueringsmiddel for kolonnerensningen:

Kloroform-aceton-cyclohexan 5:5=1

Eksempel 26

1 -(DL-0-acetyllac toyl)- 2- cya nazi ridin

2,64 g DL-O-acetylmelkesyre oppløses i 26 ml ether. Under isavkjøling tilsettes • 1 ,36' g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid, og der efterrøres i 2 timer. Efter opparbeidelse og rensning som i eksempel 25, får man 2,2 g av en gullig olje.

Eksempel 27

1- succ inamoy 1- 2-cyanaziridin

1,85 g ravsyre-halvamid suspenderes i 35 ml tetrahydrofuran. Derpå tilsettes under isavkjøling 3,49dicyclohexylcarbodiimid og 1 g 2-cyanaziridin. Reaksjonsblandingen hensettes over natten ved værelsetemperatur, dicyclohexylureaet fraskilles, og filtratet inndampes. Man får 0,359produkt med smp. 68-72°C.

Eksempel 28

1-( 2- aceto xy- 4- acet amino-benzoy1)- 2- cyanaziridin

4,5 g N,0-diacetyl-p-aminosalicylsyre, 1,3 g 2-cyanaziridin og 4,1 g dicyclohexylcarbodiimid omsettes i 45 ml tetrahydrofuran. Efter fraskillelse av dicyclohexylureaet bringes inndampningsresiduet. til krystallisasjon med ether. Man får 1,4 g produkt med smp. 118-120°C.

Eksempel 29

,!_-( 6"kl orpyridazin-3-car bonyl) - 2 -cyanaziridin

1,1 g 6-klorpyridazin-3-carboxylsyre suspenderes i 11 ml tetrahydrofuran og tilsettes under isavkjøling 0,47 g 2-cyan-aziridin og 1,5 g dicyclohexylcarbodiimid.. Efter 1 times efter-

omrøring ved værelsetemperatur fraskilles dicyclohexylureaet, og det ønskede produkt fåes krystallinsk med ether:' 0,7 g, smp. 109-115°C.

Eksempel 30

1 - ( n - ac et y 1 gi y cyjJ_22-£Y.a iiliÉill

5,85 g N-acetylglycin, 3,4 g 2-cyanaziridin og 10,8 g dicyclohexylcarbodiimid omrøres i 60 ml tetrahydrofuran i 2 timer ved værelsetemperatur. Derpå fraskilles det utfelte dicyclohexylurea, filtratet inndampes', og residuet utføres med ether.

Man får 5,2 g råprodukt., Det vannoppløselige produkt omkrystalliseres fra methanolisk ether og smelter da ved 102-104°C. Eksempel 31

—-iPP^££y_]^2-cyana z i r idin

3,6 g hippursyre og 1,36 g 2-cyanaziridin oppløses i 36 ral tetrahydrofuran og tilsettes 4,39dicyclohexylcarbodiimid under isavkjøling. Efter 2 timer fraskilles dicyclohexylureaet og filtratet inndampes. Residuet omkrystalliseres fra methylenklorid-ligroin, og man får 1,35 g produkt med smp. 78-81°C. Eksempel 32

l-( f thalimi doaqetylj_- 2- cyanaziridin

Fremstilles fra 4,1 g fthaloylglycin på analogt vis.

Utbytte: 3,3 g med smp. 126-128°C.

Eksempel 33

l-(D L- a- acetylami no pr^pj^ny 1 _)- 2 - £v an ^^ Zj^^

Fremstilles på analogt vis fra 3,9 g acetylalanin.

Produktet er en vannoppløselig olje.

Eksempel 34

l^^-a^etj/l^m^o^fenylace

Fremstilles på analogt vis fra 4,2 g N-acetyl-DL-a-fenylglycin Efter 7 txmers omrøring ved værelsetemperatur opparbeides det som vanlig. Man får 1,3 g produkt med smp. 96-lo?°C

Eksempel 35

1 - ( DL-a-acetylamino-(3 -f enylpropiony l) - 2- cyanazi r idin

Fremstilles på analogt vis fra 2,1 g N-acety 1 -DL-fenylalanin. Krystallisasjonen av inndampningsresiduet skjer med ether. Utbytte: 1,25 g med smp..97-109°C.

Eksempel 36

1- benzylo xyca rbonyl glycy1- 2- cyanaziridin

Fremstilles på analogt vis fra 49carbobenzoxyglycin. Efter vanlig opparbeidelse fåes 3,79av en olje.

Eksempel 37

l-( N- p- tosylglycyl)-2-cyanaziridin

Fremstilles og opparbeidés på analogt vis fra 4,6 g N-p-tosyl-glycin. Inndampningsresiduet utføres med ether og gir 4,19produkt med smp. 124-128°C.

Eksempel 38

1-( N- t rifluoracetylglycy1)- 2- cyanaziridin

Fremstilles på analogt vis fra 39N-t rifluoracetyl-glycin. Man får 3,7 g av en olje.

Eksempel 39

«1 - ( N-acet yl-DL-leucyl) -2 - cya na ziridin

Man suspenderer 3,49N-acetyl-DL-leucin i 34 ml tetrahydrofuran, tilsetter 1,36. g 2-cyanaziridin, avkjøler og tilsetter under omrøring 4,49dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timer i isbad hensettes over natten ved værelsetemperatur.. Derpå fraskiller man dicyclohexylureaet og inndamper filtratet. Efter ut-røring med ether får .man 2,899hvite krystaller med smp. 112-ll6°C.

Eksempel . 40

1-( DL-g-acet am ido- ethox yma. lony1)-2-cyanaziridin

Man suspenderer 3,8 g acetamido-malonsyre-monoethylester i 40 ml ether, tilsetter 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid og omrører i 2 timer i isbad. Derpå fraskiller man dicyclohexylureaet og får efter inndampning av filtratet 0,5 g hvite krystaller med smp. 124-127°C.

Eksempel 41

1- £2-pyrrolidon-l-methylcarbonyl) -2-cyana ziridin

2,2 g 2-pyrrolidon-l-eddiksyre suspenderes i 44 ml tetra-hydrof uran og tilsettes under omrøring og isavkjøling 1,0592- cyanaziridin og 3,3 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timer i isbad og 5 timer ved værelsetemperatur fraskilles dicyclohexylureaet, og man får fra inndampningsresiduet med ether 2,59av det krystallinske produkt med smp. 86-90°C (blæredannelse).

Eksempel 42

1-( 4- methylbenz amidoacetyl)-2- cyanaziridin

Analogt med eksempel 10 får man fra 0,96 g p-toluoylglycin (smp. l6l-l62°C) og 0,34 g 2-cyanaziridin i 10 ml tetrahydrofuran efter tilsetning av 1,089dicyclohexylcarbodiimid (ved 10-15°C), 30 minutters efterrøring ved iO-l5°C og 2 timer ved værelsetemperatur og efter avsugning av 1,1 g dicyclohexylurea (smp. 228°C) og inndampning av filtratet i vakuum, råprodukt av den ønskede forbindelse. Dette oppløses i eddiksyreester, oppløs-ningen rystes med mettet, vandig natriumbicarbonatoppløsning, den. organiske fase tørres og inndampes. Inndampningsresiduet tritureres gjentatte ganger med ether, hvorved man får 0,959av

. den ønskede forbindelse med smp. 92-94°C.

Eksempel 43

1-(3,4-met hylendioxy- benzo yl)^2-cyanaziridin

Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 100 ml absolutt ether tilsettes ved 0°C en oppløsning av 1,85 g 3,4-methylendioxybenzoylklorid i 80 ml absolutt ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og 1 time ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt avsuges, etheren avdampes, residuet tritureres med 45 ml ether, det erholdte krystallisat avsuges, og man får således 1,75 g av den ønskede forbindelse med smp. 95-97°C.

Eksempel 44

Lz UHi- L ° ™ Zi£ly £y 11 ~£ " 2X. 1na z 1 r d 1 n

2,06 g N-formylglycin suspenderes i 20 ml tetrahydrofuran, tilsettes 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid

under isavkjøling og efterrøres i 2 timer. Efter vanlig opparbeidelse får man 0,85 g vannoppløselige krystaller med smp. 5.1-56°C.

Eksempel 45

Fremstilles på analogt vis fra 2,6 g N-acetylsarkosin og opparbeides.

Utbytte: 1,7 g av en gullig olje.

Eksempel- 46

lz IN_ ~a c et y1 g1 y c y1 g1 y 1 \-_ 2 i^yjiBg^ii iÉLii

5,05 g N-acetylglycylglycin oppløses i 60 ml N,N-dimethy1-formamid og tilsettes under isavkjøling 2 g 2-cyanaziridin og 6,3 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timer i isbad og 2 timer ved værelsetemperatur fraskilles dicyclohexylureaet, der inndampes i vakuum, og man får efter omkrystallisasjon fra eddiksyreester 1,4 g hvite, vannoppløselige krystaller med smp. 70-76°C. Eksempel 47

ijZliil£lL!2°*Y.£a^ -cyanaziridin

Fåes på analogt vis som beskrevet i eksempel 45 fra 2,94 g N-ethoxycarbonyIglyein.

Utbytte: 2,6 g, smp. 55-58°C vannoppløselige krystaller. Eksempel 48

1- ( 5- acetyl-hydantoyl)-2-cyanaziridin

3 g 5-acetyl-hydantoinsyre suspenderes i . 30 ml tetrahydrofuran, der tilsettes 1,28 g 2-cyanaziridin, og likeledes under isavkjøling og omrøring 4 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 4 timers efterrøring i kulden og henstand over natten ved værelsetemperatur fraskilles dicyclohexylureaet, og filt ratet inndampes. Efter ut.røring med ether krystalliserer residuet, og man får 2 g-produkt med smp. 118-122°C.

Eksempel 49

-acety lg lut am iny M;2-cya na ziridin

På analogt vis får man med 3,8 g N-acetylglutamin, 1,36 g 2- cyanaziridin og 4,4 g dicyclohexylcarbodiimid i 38 ml tetra-hydrof uran det ønskede produkt som en olje.

Eksempel 50

1-hy dantoyl-2-cyanaziridin

2,36 g hydantoinsyre omsatt analogt gir 2 g produkt med smp. 110-114°C.

Eksempel 51

■ l_-|N-benzensulf onyl HN-n-propy^lglycy 1) -2 -cyanaziridin

2,6 g N-benzensulfonyl-N-n-propylglycin oppløses i 26 ml ether, tilsettes 0,68 g 2-cyanaziridin og også under isavkjøling 2,l6 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter vanlig opparbeidelse får raan 2,3 g olje.

Eksempel 52

1- (N-|3 -klorpropiony lglycy 1) -2 -cyanaz iridin

På analogt vis får man fra 3,39N-(3-klorpropionylglycin i 33 ml tetrahydrofuran 1,4 g produkt med smp. 67-72°C.

Eksempel 53

1-( DL-2-N- acetylamino-succinamoyl)-2-cyana ziridin

Produktet fåes på analogt vis med 4,59N-acetyl-asparagin. Utbytte: 1,2 g av et vannoppløselig, amorft produkt.

Ek sempel 54

l-( N- acetyl- D- alanyl)-2- cyan- (D hh v. L) azjr idin

Erstattes det i eksempel 33 anvendte racemiske N-acetylalanin med N-acet yl-D-a lanin, [cl]^° = + 64°, får man efter fraskillelse av dicyclohexylureaet en diastereoisorner blanding, som efter gjentatt omkrystallisasjon fra ether lar seg' skille i de to mulige former:

Form A

Smp. 109 - lll°C (fra ether)

DC-enhetlig, [a]^° = + 213,6°/c = 1, CH^H.

Form B

Smp. 87 - 89°C (fra aceton-ligroin, 1:1),

DC-enhetlig, [a]^° = -l66,0°/c = 1, O^OH.

Eksempel 55

1-( N -fe noxycarbo ny 1 - g 1 y c y 1)_- 2- cyanazir idin

Fåes på analogt vis fra 3,99N-fenoxycarbonylglycin i 40 ml ether som en olje (2 g).

Eksempel 56

1-( g- acetylaminoisobutyryl)-2-cyanaziridin

Fåes på analogt vis fra 5,49a-acetylamino-isosmørsyre i 50 ml tetrahydrofuran som en olje, som renses i en silicagelkolonne med den i eksempel 25 nevnte elueringsmiddelblanding.

Utbytte : ' 2 ,.8 g •

Eksempel 57

1-£a -fthaiimido-propiony l)- 2- cyanaziridin

Fåes på analogt vis med 2,59a-fthalimidopropionsyre i 25 ml tetrahydrofuran. Renses på en silicagelkolonne med en

blanding av heptan-methylethylketon 2:1, og man får 1,49av en olje.

Eksempel 58

1-( N-ac ety1- N- fenylglycyl)-2-c yanaz iridin

På analogt vis får man fra 3,86 g N-acetyl-N-fenylglycin 1 40 ml tetrahydrofuran 39hvite krystaller med smp. 69-75°C.

Eksempel 59

1-( N-acetyl- N-benzylglycy1)-2-cyanaziridin

Fåes på analogt vis fra 4,149N-acety .1-N-benzylglycin i 40 ml tetrahydrofuran som en olje (3,9 g)•

Eksempel 60

1-(N-me thoxyacetylglycy1)-2-cyanazir idin

2,94 g N-methoxyacetylglycin oppløst i 29 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring og isavkjøling 1,36 g 2-cyan-aziridin og 4,3 g dicyclohexylcarbodiimid og efteromrøres i 2 timer. Efter fråskillelse av dicyclohexylureaet fåes 2,8 g krystaller fra filtratet som for rensning oppløses i eddiksyreester og utfelles med ligroin.

Smp. 70-72°C.

Eksempel 6l

l^ft-acetylamlno<p>ro<p>ion<y>l) - 2-cyanaziridin

Fåes på analogt vis fra 2,6 g (3-acetylalanin som en vann-oppløselig olje (1,7 g)•

Eksemp el 62

1-( 4- acetaminobutyry1)-2-c yanaziridin

Fåes på analogt vis fra 4,494-acetaminosmørsyre. Det krystallinske råprodukt (3,8 g) omkryst alliseres fra ether-methylenklorid og smelter da ved 72-75°C.

Eksempel 63

1-(6-acetylamino-hexano yl)-2-cyanaziridin

3j46 g 6-acetylaminohexansyre, 1,36 g 2-cyanaziridin og

4,3 g dicyclohexylcarbodiimid omsettes i 35 ml tetrahydrofuran på vanlig måte og opparbeides. Man får 1,1 g produkt med smp. 74-77°C (fra eddiksyreester-ligroin).

Eksempel 64

1-cyclohexyl acetyl-2-c yanaziridin

I en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 30 ml absolutt ether dryppes ved 0°C en oppløsning av 1,6 g cyclohexylacetylklorid i 10 ml absolutt ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og i 1 time ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt avsuges (1,38 g), filtratet inndampes, residuet behandles ' (oppløst i litt ether) med 3 x 5 ml vann, etherfasen tørres og inndampes, hvorved 1,62 g av den ø,nskede forbindelse fåes som en olje. Elementæranalysen, NMR- og massespektret stemmer med strukturen for den ønskede forbindelse.

Eksempel 65

1-(2,4-diklorbenzoyl)-2-cyana ziridin

Analogt med eksempel 64 får man fra 2,09 g 2,4-diklor-benzoylklorid (i 10 ml ether) og 0,68 g 2-cyanaziridin, samt 1,2 g, triethylamin (i 50 ml absolutt ether) ,• uten behandling med vann, 2,2 g halvfast reaksjonsprodukt som (triturert med ca. 4 ml ether) gir 1,14 g av den ønskede forbindelse med smp. 95-97°C.

Eksempel 66

1 -cyclohexylca rbonyl -2-cyanaj ziridin

Analogt med eksempel 64 får man fra 1,46 g cyclohexan-carboxylsyreklorid og 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin, 1,45 g av den ønskede forbindelse som en olje, idet masse-og NMR-spektrene stemmer med forbindelsens struktur.

Eksempe l 67

1-(N-p-methoxybenzamidoace tyl)-2- cyan aziridin

1,04 g N-p-methoxybenzoylglycin (smp. 173-175°C) suspenderes i 10 ml tørr tetrahydrofuran, tilsettes 0,3492-cyanaziridin og tilsettes mellom 10° dg 15°C 1,089dicyclohexylcarbodiimid, hensettes i 4 timer ved denne temperatur under omrøring, avsuges og vaskes med tetrahydrofuran og ether (i filtratet). Den således erholdte faste forbindelse (1,1 g, smp. 224-227°C) er 1,3-dicyclohexylurea. Filtratet inndampes i vakuum, og residuet taes opp i eddiksyreester. Denne oppløsning rystes med mettet, vandig natriumbicarbonatoppløsning, den organiske fase fraskilles, tørres og inndampes i vakuum. Inndampningsresiduet taes opp på

ny i eddiksyreester (15 ml), der tilsettes så meget petrolether at en smørje utfelles, væsken avhelles fra smørjen, denne tritureres gjentatte ganger med petrolether, og man får til slutt 0,85 g av den ønskede forbindelse med smp. 117-120°C.

Eksempel68

1-carbamoylacetyl-2- cyanaziridin

Ved 0°C til +5°C innføres porsjopsvis 2,15 9 dicyclohexylcarbodiimid i en suspensjon av 1,03 9 carbamoyleddiksyre og 0,68 g 2-cyanaziridin i 18 ml tetrahydrofuran, der omrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, avsuges så, vaskes med tetrahydrofuran og ether i filtratet, og man får 2,2 g dicyclohexylurea (smp. 226-228°C)* Filtratet inndampes i

vakuum, og residuet tritureres med ether, hvorved man får 1,3 g av den ønskede forbindelse med smp. 115-11Q°C.

Ekse mpel 69

1-carbamo ylacet yl - 2-cyanaziridin

Analogt med eksempel 4 får man fra 1,47 Q thiofen-2-carbonylklorid og 0,68 g 2-cyanaziridin efter 1 times efteromrøring ved 0°C og 30 minutter ved værelsetemperatur (1,39ammonium-salt) efter inndampning av ethermorluten 1,45 g olje, som renses på en silicagelkolonne (150 g silicagel; kloroform som elueringsmiddel) '1,1 g av den ønskede forbindelse som en olje.. Oljen blir efter lengre henstand fast.

Eksempel 70

1 - [3-(2-furyl)-acryloyl]-2-cyanaziridin

Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin, 1,2 g triethylamin og 30 ml absolutt ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av 1,56 g p-furyl(2)-acrylsyreklorid i 10 ml absolutt ether, efter-røres 1 time ved 0°C og 1 time ved værelsetemperatur, det utskilte triethylamaroniumsalt (1,28 g) avsuges, etherfiltratet inndampes til et volum på ca. 10 ml, rystes med 3 x 4 ml vann, etherfasen tørres og inndampes, hvorved man får 1,56 g av en mørkebrun olje. Denne renses på en silicagelkolonne (150 g silicagelj kloroform som elueringsariddel), og man får 0,83 g av den ønskede forbindelse som en olje, som stivner efter lengre henstand.

Den samme forbindelse får man også ved å innføre 2,1 g dicyclohexylcarbodiimid (oppløst i 10 ml ether) ved 0°C i en opp-løsning av 1,38 g p-(2-furyl)-acrylsyre, 0,68 g 2-cyanaziridin og 30 ml ether, 2 timers efterrøring ved 0°C og henstand over natten ved vaarelsétemperatur; 2,2 g dicyclohexylurea avsuges, etherf iltratet rystes med 3. x 4 ml vann, tørres og inndampes; efter analog rensning på en silicagelkolonne får man 0,9 g olje som blir fast efter flere dagers henstand. Efter triturering med petrolether er smeltepunktet 59-69°C.

Eksempel 71

1-( 3-k lorpropionyl)-2-cyanaziridin

Analogt med eksempel 70 får man0,94 g av denne forbindelse fra .1,27 g (3 -klorpropionsy réklo rid og0,68 g 2-eyanaziridin, eller fra (3-klorpropionsyre og 2-cyanaziridin ved hjelp av di cyclohexylcarbodiimid uten rensning på en silicagelkolonne som en gullig olje (elementæranalyse og NMR- og massespektrum stemmer med strukturen).'

Eksempel 72

l- stearoyl- 2- cyanaziridin

Til en oppløsning av 0,34 g 2-cya'naziridin og 0,6 g triethylamin i 30 ml absolutt ether tilsettes ved 0°C en oppløsning av 1,51 g stearinsyreklorid i 10 ml absolutt ether, der efter-omrøres i 1 time ved 0°C og i 1 time ved værelsetemperatur, det utskilte materiale avsuges og ut røres med 100 ml eddiksyreethylester, avsuges (0,65 g triethylammoniumsalt), og eddiksyreesterfiltratet inndampes med etherfiltratet, og efter triturering med ether fåes 1,2 g av den ønskede forbindelse med smp.

85-88°C

Eksempel 73

1- propiony1-2-cyanaziridin

Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 40 ml absolutt ether tildryppes ved 0° til +5°C i løpet av ca. 15 minutter en oppløsning av 0,92 g propionsyre-klorid i 40 ml absolutt ether, efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utfelte salt avsuges, eftervaskes med ether i filtratet og inndampes i vakuum, hvorved man får 1,44 g olje. Denne oppløses i eddiksyreester, rystes med mettet natriumbicarbonatoppløsning, og efter tørring inndampes eddiksyreesteroppløsningen i vakuum. Man får 1,14 g av den Ønskede forbindelse som en lys olje, hvis analysedata (elementæranalyse, NMR- og massespektrum) stemmer med strukturen. Forbindelsen er litt forurenset med vann.

Eksempel 74

i^fenoxyacetyl-22£yana£iridin

Analogt med eksempel 73 får man 1,45 g av denne forbindelse (smp. 92-94 C) fra 1,7 g fenoxyeddiksyreklorid og 0,68 g 2-cyan-aziridin. Herved blir imidlertid det efter efteromrøringen av-sugede materiale (2,4 g) triturert med 70 ml eddiksyreester, det gjenværende triethylammoniumsalt (1,2 g) avsuges, eddiksyreester-oppløsningen inndampes i vakuum, og inndampningsresiduet tri tureres med ether. Pa denne måte får man 0,85 g av den ønskede forbindelse med smp. Q2-94°C; og dessuten fåes 0,6 g av den samme forbindelse (smp. 92-94°c) ved inndampning av det første etherfiltrat og triturering av residuet med ether.

Eksempel 75

1- fenylacetyl-2-cyana2iridin

Man får 1,28 g av denne forbindelse (smp. 76-78°C) analogt med eksempel 73 fra 1,54 g fenyleddiksyreklorid'og 0,68 g 2-cyan-aziridin, idet man efter avsugning av triethylammonium-hydrokloridet og inndampning av etherfiltratet triturerer det erholdte•inndampningsresiduum og således får den ønskede forbindelse i krystallinsk form.

Eksempel 76

1- ( 4- methylbenzoy 1 j_-2-cvanazi r i din

Denne forbindelse får man (1,8 g olje) analogt med eksempel 73 fra 1,54 g p-methylbenzosyreklorid og 0,68 g 2-cyan-aziridin. Den inneholder fremdeles litt eddiksyreester og vann. Analyseresultatet (elementæranalyse, NMR- og massespektrum) stemmer med strukturen.

Eksempel 77

IzL2-!^! ?^. 0? UToyl) -2l^ana_£^ridin

Man får 1,3 g av denne forbindelse med smp. 92-94°c analogt med eksempel 75 fra .1,8 g benzof u.ran-2-carbonylklorid og 0,68 g 2- cyanaziridin..

Eksempel 78

1^ (1 -m e t h y 1 - 3 - ni t ro py r a z ol -4 - c_ a^rbonyj^-^^r ^in

Ved fra 0° til +5°C dryppes en oppløsning av 1,89 g 1-methyl-3-nitropyrazol-4-carboxylsyreklorid i 20 ml absolutt ether og IO ml absolutt tetrahydrofuran til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g friethylamin i 15 ml absolutt ether, og fortsetter røringen i 2,5 timer ved 0°C, heller oppløs-nxngen av fra den dannede smørje og damper den inn i vakuum.

Det således erholdte oljeaktige residuum taes opp i eddiksyreester, den fraskilte smørje tritureres med denne eddiksyre-esteroppløsning, det uoppløste triethylammoniumhydroklorid av suges, eddiksyreesteroppløsningen rystes ut med vandig natrium-bicarbonatoppløsning, den organiske fase tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får 2,1 g olje. Denne tritureres gjentatte ganger med ether og til slutt med isopropanol, hvorved der dannes . en seig smørje som man lar stå over natten med isopropanolen.

Man får 1,1 g av den ønskede forbindelse (smp. 66-72°C) som er forurenset med litt isomer forbindelse (med åpnet aziridinring).

Eksempel 79

1 - ( N- ethoxycarbonyl-N-methyl-(3-aminopropionyl) -2-c yanaziridin

3,5 g N-ethoxycarbonyl-N-methyl-(3-am.inopropionsyre opp-løses i 35 ml tetrahydrofuran, under omrøring og isavkjøling tilsettes 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid,

og der omrøres i 2 timer. Derpå fraskilles det utskilte dicyclohexylurea, og man får efter vanlig opparbeidelse 3,7 9 av den ønskede forbindelse som en olje.

Eksempel 80

1- ((3-fthalimidopropionyl) -2-c yanazi ridin

2,5 g (3-fthalimidopropionsyre oppløses i 25 ml dimethylformamid og tilsettes under omrøring og isavkjøling 2,46 g dicyclohexylcarbodiimid samt 0,78 g 2-cyanaziridin. Efterrørings-tid: 2 timer i isbad, 4 timer ved værelsetemperatur. Efter fraskillelse av dicyclohexylureaet får man et råprodukt som omkrystalliseres fra eddiksyreester. Utbytte: 1 g med smp. l68-170°C.

Eksempel 81

Succi nyl- bis-( 2- cyan- 1- aziridin)

1,18 g ravsyre og 4,39dicyclohexylcarbodiimid oppløses i 50 ml tetrahydrofuran, hvorpå der efter kort tid skjer en ut-f eining. Derpå tilsettes .1,36 g 2-cyanaziridin, og der omrøres i 2 timer i isbad. Efter fraskillelse av dicyclohexylureaet bringer man inndampningsresiduet til krystallisasjon med ether og får således 0,65 g produkt med smp. 13Q-i44°c.

Eksemp el 82

p ec a nd ioy1 -bis -( 2 -c y an-1 ^ z^ r idin')

4 g sebacinsyre omsettes på analogt vis med 2,7 g 2-cyan-aziridino Man får 1 g produkt med-smp. 77-82°C (fra eddiksyreester-ligroin).

Eksemp el 83

Ethanfosfono-bis-£2-c yan-l- aziridin) .

1,36 g 2-cyanaziridin og 2,78 ml triethylamin oppløses i

15 ml absolutt ether. Til dette dryppes under omrøring og is-avkjøling en oppløsning av 1,47 g . ethanfosfonsyrediklorid i 15 ml absolutt ether. Efter henstand over natten ved værelsetemperatur filtreres, residuet vaskes med eddiksyreester, og man får efter inndampning av dette ekstrakt og triturering med ether 0,85 g vannoppløselige krystaller med smp. 95°C.

Eksempel 84

P_L" ( 2 -N-acet y 1 am j-nollHESigylllljL^tZ^iiZl2 lSX^ lzl. Z^ il. ±dinl

En suspensjon av 4,5 g N-acetylasparaginsyre omrøres i en oppløsning av 3,5 g 2-cyanaziridin og 11,1 g dicyclohexylcarbodiimid i 45 ml tetrahydrofuran i 2 timer i isbad og opparbeider på vanlig måte. Det oljeaktige residuum renses på en silicagelkolonne analogt med eksempel 25, og man får 0,6 g av et vannopp-løselig, amorft produkt.

Eksempel 85

2- cyan- l- ( diethoxyf osf orvlJ_-aziridin

Under isavkjøling dryppes en oppløsning av 2,5 g fosfor-syre-diethylesterklorid i 12 ml absolutt ether til en oppløsning av 1,45 g 2-cyanaziridin og 3 ml triethylamin i 14 ml absolutt ether. Efter 2 timer fraskilles det ut felte salt, vaskes med ether, oppløsningen inndampes og renses på en silicagelkolonne som i eksempel 25. Man får på denne måte 1,5 g av en farveløs olje.

Eksempel 86

izilz^lP.IPVHida^in-^mer^

Til en oppløsning av 2,28 g 3-klorpyridazin-6-mercapto-eddiksyre og 0,76 g 2-cyanaziridin i 25 ml tetrahydrofuran tilsettes under isavkjøling 2,4 g dicyclohexylcarbodiimid, og der røres i 2 timer. Efter henstand over natten ved værelsetemperatur avsuges det utskilte dicyclohexylurea, filtratet inndampes i vakuum, og residuet taes opp i eddiksyreester. Der filtreres igjea under kulltilsetning,"inndampes igjen og utføres med ether. Man får på denne måte 0,65 g produkt med smp. 104-107°C.

Eksempel 87

1-( 4-ethoxycarbony lbenzoyl)-2-cyana ziridin

Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 80 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av 2,189p-ethoxycarbonylbenzoylklorid i 20 ml.ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og i 1 time ved værelsetemperatur, det utskilte triethylammoniumsalt avsuges, filtratet inndampes, residuet tritureres med ether, og man får 1,45 g råprodukt (smp. 82-86°C), som efter rensning på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: eddiksyreester j 110 g silicagel) gir 1,3 g av den ønskede forbindelse med smp. 89-91°C.

Den samme forbindelse- fåes når man til en blanding av 0,97 g p-ethoxycarbonylbenzosyre og 0,3492-cyanaziridin i 15 ml ether ved 0°C tilsetter en oppløsning av .1,1 g dicyclohexylcarbodiimid i.5 ml ether, efterrører i 2 timer ved denne temperatur og i 1 time ved værelsetemperatur, avsuger det utskilte dicyclohexylurea (1,13 g), inndamper filtratet og triturerer residuet med ca. 3 ml ether (utbytte: 0,66 g; smp. 92-94°C).

Eksempel 88

1-( N, N-diet hylsu ccinamoyl)-2-cy a naziridin

Man oppløser 3,46 g N,N-diethylravsyremonoamid og 4,3 g dicyclohexylurea i 35 ml tetrahydrofuran og.tilsetter 1,36 g 2-cyanaziridin til den dannede suspensjon. Efter 2 timers efter-omrøring i isbad og henstand over natten ved værelsetemperatur fraskiller man dicyclohexylureaet og inndampet filtratet. Man får på denne måte 2,9 g av forbindelsen som en olje.

Eksempel 89

1- [N-(furan-2-ca£bonyl2-glycy1]-2-cyanaziridin

Til en blanding av 1,69 g N-(2-furoyl)-glycin og 0,68 g 2- cyanaziridin i 18 ml tetrahydrofuran tilsetter man ved fra 0°C til +5 c langsomt 2,15 g dicyclohexylcarbodiimid, omrører i 1 time ved 0 C og i 3 timer ved værelsetemperatur, avsuger det utskilte dicyclohexylurea (2,2 g; smp. 229°C), inndamper filtratet i vakuum, triturerer det oljeaktige residuum gjentatte ganger med ether og får til slutt 1,3 g av den Ønskede forbindelse med smp. 98-100°C.

Det som'utgangsmateriale anvendte N- (2-furoyl)-glycin fremstilles som følger: 2,5 g afflinoeddiksyre, 0,8 g fast nat riumhydroxyd, 2 g vannfri soda og 20 ml vann tilsettes ved 10-l5°C 2,6 g furan-2-carboxylsyreklorid (dråpevis), der omrøres i 2,5 timer ved 15 C, 8 ml konsentrert saltsyre tilsettes under isavkjøling, reaksjonsblandingen får stå i ca. 30 minutter i isbad, det utskilte materiale avsuges, vaskes med.vann, og man får 2,5 g N-(a-furoyl)-aminoeddiksyre med smp. l66-l68°C.

Eksempel QO

1-n-butylsulfinyla cetyl- 2-cyanaziridin

Til en oppløsning av 2,8 g av det i eksempel 7 erholdte 1-n-butylmercaptoacetyl-2-cyanaziridin i 60 ml kloroform tildryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 2,939m-klorbenzosyre

i 20 ml kloroform, der omrøres i 2 timer ved værelsetemperatur, inndampes i vakuum til et volum på ca. 40 ml, utrystes med 3 x 8 ml vandig natriumbicarbonatoppløsning, den organiske fase tørres, kloroformen avdampes, og man får 2,649av den ønskede forbindelse som en olje. Efter rensning på en kolonne av 150 g silicagel (elueringsmiddel: eddiksyreester) får man 1,07 9 tynnskiktskromatografisk enhetlig forbindelse som en seig, gulaktig olje. De analytiske data (elementæranalyse, NMR-spektrum, massespektrum) er i overensstemmelse med strukturen.

Eksempel 91

1- cyclopropylcarbonyl-2-cyanaziridin

1,34-g av denne forbindelse fåes som en olje, når man analogt med eksempel 87 omsetter 1,36 g 2-cyanaziridin og 2,2 g triethylamin i 30 ml ether med 2,099cyclopropancarboxylsyreklorid, fraskiller triethylamin-HCl-saltet, utryster med 3 x 4 ml vann, tørrer etherfasen og inndamper. Efter rensning av 1 g av dette

på en kolonne med lOO g silicagel og kloroform som elueringsmiddel får man tilbake 0,5 g av den ønskede forbindelse som en olje. De analytiske data (elementæranalyse, NMR-spektrum, massespektrum) er i overensstemmelse med strukturen.

Eksempel 92

1-cyclopropancarbon amidoacetyl- 2- cyanaziridin

Denne forbindelse fåes analogt med eksempel 89 ved omsetning av 0,71 g cyclopropylcarbonylglycin (smp. 128-130°C) og 0,34 g 2-cyanaziridin i 9 ml tetrahydrofuran med 1,08 g dicyclohexylcarbodiimid i et utbytte på 0,75.g (smp. ll6-118°C).

Også fremstillingen av det som utgangsmateriale anvendte cyclopropancarbonylglycin skjer som ved eksempel. 89 beskrevet, fra cyclopropancarboxylsyreklorid og aminoeddiksyre.

Eksempel 93

1- (2-methylth iazol- 5- car bonyl)- 2- cyanaziridin

1,6 g 2-methylthiazol-5-carboxylsyre (smp. 209°C) og 0,76 g 2- cyanaziridin i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes ved fra 0° til +5°C 2,4 g dicyclohexylcarbodiimid, der omrøres i 1 time ved 0°C og i 3 timer ved værelsetemperatur, det utskilte, dicyclohexylurea avsuges, der vaskes med det nevnte oppløsningsmiddel og med ether, filtratet inndampes i vakuum, residuet taes opp i eddiksyreester, utrystes med mettet, vandig nat riumbicarbonatoppløsning, den organiske fase tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får

2,38 g olje. Det oljeaktige residuum' oppløses så i 90 ml éther, hensettes over natten, avsuges fra det utskilte dicyclohexylurea, etheroppløsningen inndampes, og residuet tritureres med litt ether, hvorved man får 1,4 g av den ønskede forbindelse med smp. 90-92°C.

Eksempel 94

1-[l-(6-pyridazonyl)- acetyl]-2- cyanaziridin

Man suspenderer 3,5 g 1-(6-pyridazonyl)-eddiksyre i 35 ml tetrahydrofuran, tilsetter 1,55 g 2-cyanaziridin, og under isav-kjøling 4,91 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timers efter-omrøring i isbad lar. man reaksjonsblandingen anta værelsetemperatur, fraskiller dicyclohexylureaet og inndamper filtratet. Det krystallinske residuum tritureres med ether og avsuges. Man får 3,85 g hvite krystaller med smp. 87-91°C.

Eksempe l 95

1-£3,4,5-trimethoxybenzoyl)-2-cya naziridin

På analogt vis som i eksempel 94 beskrevet, får man med 3,4,5-trimethoxybenzosyre 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-2-cyan-aziridin med smp. 86-89°C.

Eksempel 9°

1-acryloylamidoacetyl-2-cyanaziridin

Til en suspensjon av .1,299N-acryloylglycin (smp. 128-131°C) , 0,68 g 2-cyanaziridin i 25 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløs-ning av 2,06 g dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml ether, der omrøres i 2 timer ved 0°C, hensettes over natten ved værelsetemperatur, det utskilte krystallisat (3,25 g) avsuges, det utrøres med 30 ml eddiksyreester, det uoppløste gjenværende dicyclohexylurea avsuges, eddiksyreesterfiltratet inndampes i vakuum, og det oljeaktige residuum tritureres méd ether, hvorved man får 0,639av den ønskede forbindelse med smp0 125-126°C.

Eksempel 97

N, N*- terefthaioyl-bi s- 1-(2-cyanaziridin)

Til en blanding av 1,36 g 2-cyanaziridin, 2,4 g triethylamin og 6o ml absolutt ether tildryppes ved fra 0°C til +5°C en oppløsning av 2,039terefthalsyrediklorid i 20 ml absolutt ether, der efteromrøres i 1 time. ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, derpå avsuges det faste produkt (5,3 g), dette fin-pulveriseres med lOO ml dioxan ved 6o°C, det uoppløste avsuges, dioxanfiltratet inndampes i vakuum, residuet tritureres med ether, hvorved man får 2,1. g krystallisat. Disse krystaller tritureres med mettet vandig natriumbicarbonatoppløsning, de erholdte krystaller avsuges, vaskes med vann, og man får 1,8 9 av den ønskede forbindelse med smp. l68-170°C.

Eksemp el 98

lj-p r opi o ny 1 - 2- cyanaziridin

Til en .blanding av 0,68 g 2-cyanaziridin i 5 ml absolutt ether tildryppes ved værelsetemperatur 1,959propionsyreanhydrid, der omrøres i 4 timer ved denne temperatur, oppløsningen dryppes så i en godt pmrørt blanding av 5 g natriumbicarbonat i 50 ml vann, ekstraheres gjentatte ganger med eddiksyreester, de forenede ekstrakter inndampes i vakuum, og man får 1,6 g residuum. Dette behandles med en suspensjon, av 5 g nat riumbicarbonat i 30 ml vann, der røres godt i 30 minutter, det uoppløste bicarboriat avsuges, filtratet ekstraheres gjentatte ganger med eddiksyreester, denne inndampes i vakuum, og man får 0,85 g av. den ønskede forbindelse, som er identisk med den erholdt i eksempel 73 (ifølge tynnskiktskromatogram, masse- og NMR-spektrum).

Eksempel 99

1 -[N-pyridon-.^2) -acetyl ] -2-cyanaziridin

Under omrøring og isavkjøling blandes 3,06 g N-pyridon-(2)-eddiksyre, 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid i 3-1 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timer får reaksjonsblandingen anta værelsetemperatur, og dicyclohexylureaet fraskilles. Inndampningsresiduet opptaes i butylacetat, filtreres, tilsettes ligroin, og den utfelte smørje bringes til krystallisasjon med ether» Man får 2,9 g produkt med smp. 97-102°C (blæredannelse)..

Eksempel 100

1- ( 1- methy 1- 3- nit r opyrazol- 4- carbon ylg. lycyl) - 2- cyanaziridin

1,14 g N-(l-methyl-3-nitropyrazol-4-carbonyl)-glycin.

(smp. l59-l6l°C) oppløses i 70 ml varm tetrahydrofuran, der tilsettes 0,34 g 2-cyanaziridin, og derpå tilsettes ved 25-30°C

1,5 g dicyclohexylcarbodiimid porsjonsvis, der efteromrøres i'

5 timer ved værelsetemperatur, hensettes over natten, det utskilte materiale avsuges (dicyclohexylurea), morluten inndampes i vakuum; derpå tritureres residuet (2,65 g olje) efter 30 minutters henstand med 10 ml tetrahydrofuran, og man får 0,45 g av' den ønskede forbindelse som krystallinsk stoff med smp. 158-l6o°C. Fra morluten får man efter fornyet inndampning og trifurering ytterligere 0,39av den ønskede forbindelse, som fremdeles inneholder noe dicyclohexylurea. Det oppløses derfor i varm eddiksyreester, hensettes over natten ved værelsetemperatur, det ut - skilte dicyclohexylurea avsuges, eddiksyreestermorluten inndampes og tritureres på ny.

Det som utgangsmateriale anvendte N-(1-methyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonyl)-glycin fremstilles analogt med den i eksempel 89 beskrevne fremgangsmåte fra 3,8 9 1-methyl-3-nitro- pyrazol-4-carboxylsyreklorid og 2,5 g aminoeddiksyre i et utbytte på 3,8 g.

Eksempel_101

1-^m-trif luormethylbenzoyl) -2- cyanaziridin

Til en blanding av 1,9 g m-trifluormethylbenzosyre og

0,68 g 2-cyanaziridin i 18 ml tetrahydrofuran innføres ved fra 0° til +5°C porsjonsvis 2,159dicyclohexylcarbodiimid, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 3 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea avsuges, morluten inndampes i vakuum, residuet taes opp i 50 ml absolutt ether, hensettes i 3 dager ved værelsetemperatur, avsuges fra ytterligere dicyclohexylurea, filtratet vaskes gjentatte ganger hver gang med 15 ml vann, den tørrede etherfase inndampes', og man får 2,7 g residuum. Dette tritureres med litt ether, avsuges fra noe krystallinsk biprodukt, morluten inndampes, og man får 2,2 g av den ønskede forbindelse som en olje.

Efter rensning på en silicagelkolonne (ca. 120 gangers mengde silicagel og kloroform som elueringsmiddel) får man den som tynnskiktskromatografisk enhetlig forbindelse (0,65 g)-Den samme forbindelse får man også fra m-trifluormethylberizoylfluorid og 2-cyanaziridin (analogt eksempel 43)•

Eksempel 1Q2

1- f enylsulfe nyl- 2- cy anaziridin

Til en blanding av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 40 ml absolutt ether tildryppes ved fra 0° til +5°C en oppløsning av 1,449benzensulfensyreklorid (kpQ p = 38_40°C)

i 40 ml absolutt ether (i løpet av ca. 15 minutter), blandingen efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt avsuges, morluten inndampes i vakuum, residuet taes opp i eddiksyreester, ut rystes med vandig natrium-bicarbonatoppløsning og vann, den organiske fase inndampes (1,4 g oljeaktig residuum), det oljeaktige .residuum utrystes kraftig med 4 x 20 ml petrolether, hvorved man får 0,9 g oljeaktig, ønsket forbindelse. Den inneholder fremdeles litt difenyldisulfid. Elementæranalyse og NMR-spektrum såvel som massespektrum og IR-spekt-rum stemmer overens med strukturen.

E ksempel 103

1_- { 2 -m et hy 1 s ulf iny 1 be nzo yl )_-2-cy ana£_ijcidin

Denne forbindelse (smp. l43-l45°C) fåes analogt med eksempel 90 fra 0,44 g 1-(2-methylmercaptobenzoyl)-2-cyanaziridin, likeledes efter rensning på kolonnen i 0,159utbytte.

Eksempe l 104

1- n- butyl merca ptoacetylglycyl-2-cyan aziridin

Til en. suspensjon av .1,025 g n-butylmercaptoacetylglycin (smp. 80-82°C) og 1,039dicyclohexylcarbodiimid i 25 ml ether

dryppes ved 0°C en oppløsning av 0,3492-cyanaziridin i 5 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og .1 time ved værelsetemperatur, det dannede dicyclohexylurea avsuges (1,19,

smp. 226-230°C), etheroppløsningen inndampes til et volum på

ca. 10 ml, utrystes med 2 x 2 ml vann, efter tørring inndampes etherfasen, og man får 0,989av den ønskede forbindelse som en gul olje. Elementæranalysen, masse- og NMR-spektrum er forenelige med strukturen.. Forbindelsen inneholder litt n-butylmercaptoacetylglycin.

Det som utgangsmateriale anvendte n-butylmercaptoacetylglycin fåes i et utbytte på 2,49fra 3,49n-butylmercapto-acetylklorid og 2,5 g aminoeddiksyre analogt med den i eksempel 89 beskrevne metode.

Eksempel 105

1-( p- fenyl benzoyl)-2-cyanaziridin

Til en blanding av 0,3492-cyanaziridin og 0,6 g triethylamin i 20 ml absolutt ether tildryppes ved fra 0° til +5°C en oppløsning av 1,089p-fenylbenzoylklorid i 30 ml absolutt ether (i løpet av ca. 15 minutter), der efterrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte materiale avsuges, vaskes med ether i filtratet, den klare ethermorlut inndampes, residuet tritureres med litt ether, og man får 0,7 g av den ønskede forbindelse med smp. 104-106°C.

Eksempel 106

1- (2-methylsulfonylbenzoyl)- 2-cyanazir idin

Til en oppløsning av 1,2 g triethylamin og 0,68 g 2-cyan-aziridin i 20 ml dioxan tildryppes ved 10-l5°C en oppløsning av 2,18 g rått 2-rmethylsulfonylbenzoylklorid (fra 6 g 2-methylsul-fonylbenzosyre i 12 ml thionylklorid ved 3 timers tilbakeløps-kokning og påfølgende avdampning av overskudd av thionylklorid)

i 20 ml dioxan, der efteromrøres i 1 time ved.denne temperatur og i 1 time ved værelsetemperatur, det dannede triethylammoniura-klorid (1,29 g) avsuges, morluten inndampes i vakuum., residuet tritureres med isopropanol, og man får 1,1 g forbindelse med smp. 126-130°C, som efter oppløsning i eddiksyreethylester, vasking av denne oppløsning med vandig natriumbicarbonat og avdampning av eddiksyreesteren i vakuum, gir 0,4 g av den ønskede forbindelse med smp. 135-137°C.

Eksempel 107

j^jf fliyjljggrcaptoacety l) - 2- cyanaziridin

Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 2,1 g dicyclohexylcarbodiimid i 10 ral ether tildryppes.ved 0°C en oppløsning av 1,68 g fenylmercaptoeddiksyre i 20 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea (2,1 g) avsuges, ethermorluten inndampes til et volum på ca. 10 ml, ut ryst es gjentatte ganger med natriumbicarbonat og derpå med vann, etherfasen inndampes, og man får 0,8 g av den ønskede forbindelse som en gullig olje, hvis elementæranalyse, NMR- og massespektrum stemmer overens med l-(fenyl-mercaptoacetyl)-2-cyanaziridin.

Eksempel 108

1 - (N-acetylmethionyl-cyjmazj^idj n

Til en suspensjon av 0,38 g N-acetyl-DL-methionin, 0,136 g 2- cyanaziridin i IO ml ether tildryppes under omrøring ved 0°C

en oppløsning av 0,4l2 g dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml ether,• der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, og hensettes over natten ved værelsetemperatur. Derpå avsuges det dannede dicyclohexylurea, morluten inndampesresiduet tritureres med ca. 3 ml ether, og man får 0,35 g av den Ønskede forbindelse med srap. 86-88°C.

Eksempel 109

1 -p-ethoxycarbonylamidobe nzoyl - 2- cyanaziridj.n

Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 50 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av 2,279ethoxycarbonylamidobenzoylklorid i 50 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det dannede krystallisat (2,9 g) avsuges, og morluten inndampes. Det av-sugede krystallisat. (2,9g) tritureres med 20 ml eddiksyreester, hvorved 1,27 g triethylammoniumklorid forblir uoppløst, eddiksyre-morluten fortynnes med ,30 ml eddiksyreester, denne utrystes gjentatte ganger, hver gang med 5 ml vandig natriumbicarbonatoppløs-ning, den organiske fase inndampes i vakuum, og man får 0,6 g av den ønskede forbindelse med smp. 137-139°C. Fra inndampningsresiduet (1,1 g) av ethermorluten får man ytterligere 0,499av den ønskede forbindelse med samme smeltepunkt, når dette oppløses i ca. 20 ml eddiksyreester, oppløsningen utrystes. med 3 x 5 ml vandig nat riumbicarbonatoppløsning, og den organiske fase inndampes i vakuumo

Eksemp el 110

1~( 3-cyclohexencarbonyl)-2-cyanazir idin

Analogt med eksempel 107 får man fra 1,36 g 2-cyanaziridin, 4,2 g dicyclohexylcarbodiimid i 40 ml ether og 2,52 g 3-cycl°-hexen-1-carboxylsyre i 20 ml ether^ 2,07 g av den ønskede forbindelse som eri gul olje som ved oppløsning i 5 ml ether og 12.timers henstand ved værelsetemperatur kan skilles fra nok litt utskilt dicyclohexylurea. Den inndampede ethermorlut efterlater 1,8 g gul olje, som alltid inneholder litt dicyclohexylurea. Elementæranalysen, NMR- og massespektrum bekrefter strukturen av den ønskede forbindelse.

Eksempel 111

1-( 4- cyanbenzoyl)-2-cyanaziridin

Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 65 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av 1,65 g 4-cyanbenzoylklorid i 25 ml ether, der efterrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte triethylamin-hydroklorid avsuges, ethermorluten inndampes, residuet tri tureres med ether, og man får efter rensning på en silicagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel, 0,6 g av den ønskede forbindelse som et hvitt pulver med smp. 107-H0°C.

Eksempel 112

1- ( fenylme rcaptoacetaroido acetyl)- 2- cyanaziridin

Til en blanding av 2,25 g N-fenylmercaptoacetylglycin (smp. 118-120°C), 18 ml tetrahydrofuran og 0,68 g 2-cyanaziridin tilsettes porsjonsvis ved fra 0° til +5°C 2,2 g dicyclohexylcarbodiimid, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 3 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea avsuges (2,189, smp. 226 - 228°C), der eftervaskes med tetrahydrofuran og derpå med ether i filtratet, dette inndampes i vakuum, det oljeaktige residuum tritureres gjentatte ganger med ether, den i ether uoppløselige gullige olje taes opp i 30 ml eddiksyreester, opp-løsningen hensettes over natten ved værelsetemperatur, suges av fra litt utskilt krystallisat, filtratet inndampes i vakuum, hvorved man får 1,6 g av den ønskede forbindelse som en gullig olje som fremdeles inneholder små mengder eddiksyreester. Elementæranalyse, NMR- og massespektrum.bekrefter den ønskede forbindelse.

Det som utgangsmateriale anvendte N-fenylmercaptoacetylglycin fremstilles som følger: 2,5 g glycin i 20 ml vann som inneholder 0,89natrium-hydroxyd og 2 g vannfri soda, tilsettes ved 10-15°C dråpevis 3,73 g fenylmercaptoeddiksyreklorid, der efteromrøres i 2,5 timer ved denne temperatur, tilsettes derpå koldt 8 ml konsentrert saltsyre, den utskilte forbindelse avsuges efter 30 minutters henstand, vaskes med vann, og man får 4,39forbindelse med smp, 118-120°C.

Eksempel 113

1^^2-fenylcyclopro pan- 1- carbonyl)-2-cyanaziridin

Til en oppløsning av 1,2 g triethylamin og 0,68 g 2-cyan-aziridin i 20 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av .1,8 g 2- fenylcyclopropan-l-carbonylklorid. i 10 ml ether, der efter^-omrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte triethylamin-hydroklorid (1,36 g) avsuges,.etherfiltratet inndampes til et volum på ca. 20 ml, det utrystes gjen tatte ganger, hver gang med ca. 3 ml vann, og etherfasen inndampes, hvorved man får 1,43 Q gul olje. Denne renses på en 300 g silicagelkolonne (med kloroform som elueringsmiddel), hvorved man får 0,83 g av den ønskede forbindelse som en gul olje. Elementæranalyse, NMR- og massespektrum bekrefter forbindelsen.

Eksempel 114

1 - ( 5- norbo_rn en- 2- carbonyl) -2-cyanaziridin

Analogt med eksempel 113 får man fra 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 30 ml ether og 1,56 g 5-horbornen-2-carboxylsyreklorid i 10 ml ether efter avsugning av triethylammoniumsaltet (1,25 g), ryst ing av etherfilt rat et med 3 x 5 ml vandig nat riumbicarbonatoppløsning og inndampning av etheroppløs-ningen 1,82 g av den ønskede forbindelse som en gul olje. Elementæranalyse, IR- og massespektret bekrefter forbindelsen.

Eksempel 115

l-( 2- acetoxybenzo^l^-2-cyanaziridin

Analogt med eksempel 113 får man fra r,36 g 2-cyanaziridin og 2,4 g triethylamin i 60 ml ether og 3,96 g 2-acetoxybenzoyl-klorid i 20,ml ether, efter avsugning av det utskilte triethylammoniumsalt (2,62 g), utrystning av etherfilt ratet med 3 x 10 ml vandig natriumbicarbonatoppløsning, inndampning av etherfasen og rensning av den erholdte olje på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform), 1,27 g av den ønskede forbindelse som en vannklar, seig olje som ennå inneholder en liten mengde vann. Elementæranalyse, IR-, NMR- og massespektrum bekrefter forbindelsen.

Eksempel .116

l-(N-acet ylprolyl ^^-cyanaziridin

Til en suspensjon av 1,57 g L-N-acetylprolin (smp. ll6-118°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin i 40 ml ether tildryppes ved 0°C en opp-løsning av 2,06 g dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea (1,96 g) avsuges, filtratet utrystes med 3 x 5 ml vann, de forenede.vannekstrakter ekstraheres med 3 x 10 ral eddiksyreester, og man får 1,2 g av den Ønskede forbindelse som en gullig, seig olje. Elementæranalyse, NMR- og massespektrum bekrefter forbindelsen.

Eksempe l 117

—j?£"-v-L—Lg.a-Pt-°ac_gty1 -2-cyanaziri din

Analogt med eksempel 116 får man fra 1,82 g benzylmercapto-eddiksyre og 0,68 g 2-cyanaziridin oppløst i 40 ml ether og 2 g dicyclohexylcarbodiimid i 30 ml ether, men ved efteromrøring i 3 timer ved værelsetemperatur og avsugning av dicyclohexylureaet,

vasking av ethermorluten med vandig natriumbicarbonat og vann, inndampning av etherfåsen til et volum på ca. 40 ml, hensettelse over natten, avsugning av ytterligere dicyclohexylurea og inndampning av filtratet, 2,12 g av den ønskede forbindelse som en seig, farveløs olje, som.fremdeles inneholder små mengder dicyclohexylurea . Elementæranalyse, IR-, NMR-,og massespektrum bekrefter forbindelsen.

Eksempel 118

1- ( 3- ethoxyp.ropionyl) -2-cyanaz iridin

Analogt med eksempel 113 får man fra 0,68 g 2-cyanaziridin og .1,2 g triethylamin i 4o ml ether og 1,36 g ethoxypropionsyré-klorid i 40 ml ether, efter avsugning av 1,36 g HCl-salt, inndampning av filtratet til halvt volum og vasking med vandig natriumbicarbonat-og vann, 1 g av den Ønskede forbindelse som en gullig olje. Elementæranalyse, IR-, NMR- og massespektrum bekrefter forbindelsen.

Eksem pel 119

l-( N, N-p- dimethylami nobenzoyl)-2-cyanaziridin

Analogt med eksempel 113 får man fra 0,34 g 2-cyanaziridin og 0,6 g triethylamin i 20 ml ether og den i 20 ml ether opp-løste mengde på 0,92 g rått p-dimethylaminobenzo-ylklorid, men efter 3 timers efteromrøring ved værelsetemperatur, 0,3 g av den ønskede forbindelse med smp. 104-106°C.

Eksempel^120

l-(6-methy lpyridin- 2-carbonvl^

Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 2,4 g triethylamin i 20ml.ether tildryppes ved 0°C 30 ml av en etherisk oppløsning av 6-methylpyridin-2-carbonylklorid [fremstilt ved innføring av 1,37 g 6-methylpyridin-2-carboxylsyre i 27 ml

thionylklorid, oppvarrnning ved 80°C inntil en klar oppløsning-

(ca. 1 time), avdest illering a.v overskudd av thionylklorid i vakuum ved ca.. 30-40°C badtemperatur og opptagelse av residuet i 30 ml ether], efteromrøring i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved

værelsetemperatur, avsugning av det utskilte HCl-salt, inndampning av etherfiltratet og triturering av residuet (0,9 g) med ca. 4 ml ether, hvorved man får 0,4 g av den ønskede forbindelse med smp. 120-122°C.

Eksempel 121

j—Li^^^lorbe nzoyl) - benzoylT-g^cyana^iridin

2,6 g 2-(p-klorbenzoyl)-benzosyre oppløses i 30 ml ether, der tilsettes 0,68 g 2-cyanaziridin, tildryppes ved 0-5°C en opp-løsning av 2 g dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml ether (i løpet av ca. 10 minutter), efteromrøres il time ved 0°C og i.4 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea (2,2 g) avsuges, etherfilt ratet rystes med vandig natriumbicarbonat og gjentatte ganger med vann, etherfasen inndampes, og man får 3 g av den Ønskede forbindelse som en farveløs, seig olje, som fremdeles inneholder små mengder dicyclohexylurea. Elementæranalyse,

IR-, NMR- og. massespektrum bekrefter forbindelsen.

Eksempel 122

v Izl^ul^oylbenzoyl.) - 2- cyanaziridin

En suspensjon av 2,01 g 4-sulfamoylbenzosyre og 0,68 g 2-cyanaziridin i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes ved værelsetemperatur porsjonsvis 2 g dicyclohexylcarbodiimid, der efteromrøres i 3 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea

(1,4 g) avsuges, filtratet inndampes i vakuum, residuet oppløses i 70. mi eddiksyreester, 0,3 g utskilt materiale frasuges, eddiksyreesterfiltratet utrystes med vandig natriumbicarbonatoppløs-nm<g>og derpå gjentatte ganger med vann, og den organiske fase inndampes efter tørring i vakuum. Det med ether triturerte residuum (2,1 g) smeiter ved l62-l65°C. 1,7 g av dette utkokes med iTOml kloroform, hvorved 0,55 g forbindelse med smp 148-150 C forblir uoppløst. Efter avkjøling av kloroformoppløs-ningen far man ytterligere 0,2 g av den samme forbindelse. De således erholdte 0,75 g krystaller med smp. 148-150°C utkokesWen med 70 ml kloroform, hvorved man efter avkjøling til værelsetemperatur får 0,65 g av den ønskede forbindelse med smp. 145-J46°C

Eksempel 123

1-so rboyl-2-cyanaziridin

Til en oppløsning av 1,38 g 2-cyanaziridin og 2,4 g triethylamin. i 30 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av 2,6 g

sorbinsyreklorid (Kp12= 73°C; fremstilt av sorbinsyre med thionylklorid i benzen) i 10 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0 C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt (2,68 g) avsuges, etherfiltratet rystes gjentatte ganger med vandig natriumbicarbonatoppløsning, etherfasen inndampes, og man får 2,72 g etherinndampningsresiduum. 1 g av dette renses på en silicagelkolonne (200 g silicagel, elueringsmiddel: toluen/dioxan 9:1), og man får 0,75 g av den ønskede forbindelse med smp. 56-58°C. Eksempel 124

l-( rhodanin- N- methylcarbonyl)- 2- cyanaziridin

Til en oppløsning av 0,34 g 2-cyanaziridin og 1,06 g dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml ether tildryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 0,95 g rhodanin-N-eddiksyre i 30 ml ether, der efteromrøres i 3 timer ved værelsetemperatur, det utfelte krystallisat (1,8 g) avsuges, dette utrøres med 10 ml eddiksyreester, og man får efter inndampning i vakuum 0,6 g av den ønskede forbindelse som en orangefarvet., seig olje, som inneholder små mengder eddiksyreester. Forbindelsen er ikke holdbar lenge ved værelsetemperatur. Elementæranalyse, IR-, NMR- og massespektrum bekrefter forbindelsen.

Ek sempel 125

1-( 5- fenylhydantoyl)- 2- cyanaziridin

En suspensjon av 1,94 g N-fenyl-N<*->carboxymethylurea

(smp. 195-197°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin i 40 ml ether tilsettes under omrøring dråpevis en oppløsning av 2 g dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml ether, der efteromrøres i 4 timer ved værelsetemperatur og hensettes over natten. Derpå avsuges, det faste produkt (3,6 g) vaskes med ether, tritureres med 100 ml eddiksyre-> ester, det uoppløselige dicyclohexylurea (smp. 225-227°c) avsuges filtratet vaskes med mettet, vandig natriumbicarbonatoppløsning og derpå nok noen ganger med vann, den organiske fase tørres

eddiksyreesteroppløsningen inndampes i vakuum, det faste résiduum

tritureres med ether, og man får 1,1 g av den ønskede forbindelse med smp. H4-ll6°C som inneholder små mengder 3-fenyl-hydantoin og dicyclohexylurea.

Eksempel 126

l_-^4-acet amidomethyl-1 - cyclohexancarbonyl) - 2- cyanaziridin

Til 3,94 g trans-4-acetamidomethylcyclohexan-l-carb<p>xylsyre (smp. l48-l52°C), 1,36 g 2-cyanaziridin og 80 ml tetrahydrofuran tildryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 49dicyclohexylcarbodiimid i 2b ml tetrahydrofUran,'der efteromrøres i 4 timer ved værelsetemperatur og hensettes over natten. Derpå avsuges den faste forbindelse (5,6 g), eftervaskes med tetrahydrofuran og ether i filtratet, dette inndampes i vakuum, hvorved der blir tilbake 4,189olje. Oljen oppløses i eddiksyreester, oppløsningen rystes med mettet , vandig natriumbicarbonatoppløs-ning og derpå noen ganger med vann, den organiske fase inndampes, det.oljeaktige residuum (3,3 g) tritureres gjentatte ganger med ether, og man får 1,89forbindelse med smp. 97-100°C, som efter triturering med ca. 50 ml eddiksyreester gir 0,5 g uoppløselig materiale med smp. 190-193°C, mens det i vakuum inndampede filtrat efter triturering med ether gir 1 g av den ønskede forbindelse med smp. 92-94°C.

Eksempel 127

1-(1-p-klo rfenylcyclopentan-1-carbon yl)- 2- cyanazi ridin

I en blanding av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g.triethylamin i 40 ml ether dryppes ved 0° til +5°C en oppløsning av 2,43 g 1-(4-klorfenyl)-1-cyclopentancarboxylsyreklorid (Kpl2= 176-178°C) i 40 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt (1,35 g) avsuges, filtratet rystes med vandig natriumbicarbonatoppløsning og gjentatte ganger med vann, etherfasen tørres og inndampes, hvorved man får 2,5 g olje som efter noen henstand blir fast. Man får 2,5 g av den ønskede forbindelse med smp. 80-82°C.

Eksempel 128

Cyclohexan-1, 2 -dica rbonyl -bis -1 -(2-cyanaziridin)

I en suspens jon. av 1,72 g cis-cyclohexan-1,2-dicarboxyls.yre og 1,38 g 2-cyanaziridin i 30 ml ether tildryppes en oppløsning av 4,1 g dic<y>clohex<y>lcarbodiimidi 20 ml ether, der efteromrøres i 2 timer ved værelsetemperatur, hensettes over natten, det dannede dicyclohexylurea (smp. 227-230°C) avsuges, etherfilt rat et utrystes gjentatte ganger med vann,'etherfasen inndampes, og man får 3,02 g gul olje. Denne renses på en silicagelkolonne (600 g silicagel; elueringsmiddel: toluen/dioxan 8:2). Man får på denne måte 1,02 g av den ønskede forbindelse som en seig, vannklar olje, som inneholder litt vann og dioxan. Elementæranalyse, IR-, NMR- og masses<p>ekt<r>um bekrefter strukturen av den ønskede forbindelse.

Eksempel 129

l-( 3- kamf ercarbonyl) - 2-cyana_zi r id i n

Til en oppløsning av 1,96 g DL-3-kamfercarboxylsyre og 0,68 g 2-cyanaziridin i 6o ml ether tildryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 2 g. dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml ether, der efteromrøres i 3 timer og hensettes derpå over natten. Det dannede dicyclohexylurea (2,18 g) avsuges, filtratet inndampes til et volum på ca. 50 ml og hensettes over natten i kjøleskap, hvorved ytterligere 0,03 g dicyclohexylurea faller ut. Der avsuges, filtratet inndampes i vakuum (til slutt i høyvakuum), og man får 2,44 g av den ønskede forbindelse som en farveløs, seig olje som inneholder små mengder 3-kamfercarboxylsyre. Elementæranalyse, IR-, NMR- og massespektrum tilsvarer strukturen for den ønskede forbindelse.

Eksempel 130

1- ( 3- acetylpropionyl) - 2- cyanazir^in

Til en oppløsning av 3,48 g levulinsyre og 2,04 g 2-cyan-aziridin i 90 ml ether tildryppes ved værelsetemperatur en opp-løsning av 6 g dicyclohexylcarbodiimid i 45 ml ether, der efter-omrøres i 5 timer ved værelsetemperatur, hensettes over natten, det dannede dicyclohexylurea (5,7 g, smp. 226-228°C) avsuges, filtratet inndampes til ca. 1/3 volum, det utrystes med vandig natriumbicarbonatoppløsning og to ganger med vann, og etherfasen inndampes, hvorved man får 4,3 g olje. Vannfasen blir straks ekstrahert gjentatte ganger med eddiksyreester, og de forenede eddiksyreesterekstrakter inndampes i vakuum, hvorved man får'

1,2 g olje som består hovedsakelig av den Ønskede forbindelse og

2-cyanaziridin. Oljen fra et herinndarapningsresiduet (4,3 g) hensettes noen dager i kjøleskap, hvorved der dannes et smørjeaktig krystallisat som tritureres gjentatte ganger med ca. IO ml vann. Der blir tilbake 1,05 g krystaller med smp. 93-94°C (N-3-acetyl-propionyldicyclohexylurea). De forenede vandige filtrater av dette ekstraheres straks gjentatte ganger med eddiksyreester,

de forenede eddiksyreesterekstrakt er tørres og inndampes i vakuum. Man får således 2,8 g av den ønskede forbindelse som en farveløs olje. Elementæranalyse og IR-, NMR- og massespektrum bekrefter strukturen av den ønskede forbindelse.

Eksempel 131

^iodigjj^coly 1 -bis flzJL2.-cyanaziridin)

En oppløsning av 3 g thiodiglycolsyre og 8,6 g dicyclohexylcarbodiimid røres med 2,7 g 2-cyanaziridin i 60 ml tetrahydrofuran i 2 timer i isbad. Efter fraskillelse av det utfelte dicyclohexylurea renses produktet på en silicagelkolonne med eddiksyreester, og man får 2,5 g av en farveløs' olje.

Eksempel 132

Diglycolyl- bis - 1 - ( 2-cyanazj1r_idin]_

Produktet som fåes av 1,34 g diglycolsyre på den ovenfor beskrevne måte, kan omkrystalliseres fra eddiksyreester/ether. Man får da 0,75 g produkt sorn smelter ved 11.2°C.

Ek sempel 133

l-( 11 - ac^t^aminojond ecanoyl) - 2- cyanaziridin

På analogt vis som ovenfor beskrevet, får man av 2,43 9 H-acetaminoundecansyre 0,85 g av en olje som blir krystallinsk med ether og da smelter ved 62-65°c.

Eksempel 134

Benzenfo sfono- bis- 1-( 2- cyanaziriding

g 2-cyanaziridin og 6,1 ml triethylamin oppløses i 120 ml dioxan. Derpå tildryppes 3,9 g benzenfosfonsyrediklorid, reak-sjons blandingen hensettes over natten ved værelsetemperatur, og derpå fraskilles det utskilte salt. Inndampningsresiduet renses pa en silicagelkolonne. Man får da efter behandling med ligroin 0,85 g krystaller med smp. Il6-121°c.

Eksempel 135

Ethoxyfosforyl-bis-1-(2-cyanaziridin)

2,7 g 2-cyanaziridin og 5,6 ml triethylamin oppløses i 26 ral absolutt ether. Under isavkjøling tildryppes 3,2 g fosforsyre-ethylester-diklorid oppløst i 32 ml absolutt ether. Efter henstand over natten ved værelsetemperatur fraskilles det utfelte salt, og man får 2,3 g av en gullig olje.

Eksempel 136

j^(fenoxyhydroxyfosforyl) -2-cya naziridin

1,74 g fosforsyremonofenylester og 1,39 ml triethylamin suspenderes i 17,4 ml tetrahydrofuran. Efter tilsetning av 0,68 g 2-cyanaziridin dannes en klar oppløsning som i isbad tilsettes 2,l6 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timer fraskilles det utfelte dicyclohexylurea, og man får efter inndampning 2,4 g av triethylammoniumsaltet som en gullig olje.

Eksempel 137

Dithio diacety.l ~bis-l^j^-c^anazir idijp

3,6 g dithiodieddiksyre oppløses i 72 ml ether, avkjøles, og 2,7 g 2-cyanaziridin og 8,6 g dicyclohexylcarbodiimid tilsettes. Efter 2 timer fraskilles det utfelte dicyclohexylurea, og inndampningsresiduet renses på en silicagelkolonne med xylen/methylethylketon. Man får 2,2 g av en gullig olje.

Eksempel 138

IgJ(-)-1"(a~mgl^Q^y^£gylgcety l)- 2- cyanaziridin

1 g (R)(-)-2-methoxy-2-fenyleddiksyre oppløses i 10 ml ether. Under isavkjølin<g>tilsettes 1,3 g dicyclohexylcarbodiimid og efter 15 minutter 0,4 g 2-cyanaziridin i 2 ml ether. Efter 2 timer i isbad fraskilles det utfelte dicyclohexylurea, filtratet inndampes, og man får 1,2 g av en olje.

<=>-99,0°C (c = 0,5, ethanol).

( S)(+)-!-( g- methoxyfenylacetyl)- 2- cyanaziridin

Ved å gå ut fra (S)(+)-2-methoxy-2-fenyleddiksyre får man på analogt vis den optiske antipode som likeledes faller ut som en olje. [a]^<0>+89,9°C (c 0,5, ethanol).

Eksempel 139

1- N- mesylg. lycyl - 2 -cya na ziridin

En suspensjon av 3 g N-mesylglycin i 30 ml ether omrøres i

2 timer i isbad med 1,3° g 2-cyanaziridin og. 4,32 g dicyclohexylcarbodiimid. Det utfelte dicyclohexylurea fraskilles, og filtratet inndampes. Fra eddiksyreester/ligroin får man til slutt

. 1,1-7 g hvite krystaller med smp. 83-88°C.

Eksempel 140

Benzenthiofosfono- bis- 1-( 2-cyanaziridin)

1,36 g 2-cyanaziridin og 2,78'ml triethylamin oppløses i

27 ml absolutt ether. Ved 0 - 5°C tildryppes en oppløsning av

2,11 g benzenthiofosfonsyrediklorid i 21 ml absolutt ether.

Efter 2 timer fraskilles det utfelte salt, filtratet inndampes, og residuet renses på en silicagelkolonne med eddiksyreester. Man får derved 1,75 g av en gullig olje.

Eksempel 141

Fenoxyf osf oryl-bis-l-(^2-cyana ziridj-n)_

5,4 g 2-cyanaziridin og 11,1 ml triethylamin i 108 ml absolutt ether fremstilles. Ved 5 - 10°C tildryppes 8,4 g fenoxy-fosforyldiklorid i 84 ml absolutt ether. Efter 1,5 timer fra-' skilles det utfelte salt og renses på en silicagelkolonne med eddiksyreester. Utbytte: 0,7 g' med smp. 8-l-88°C.

Eksempel 142

l-( di- fenylaminofosfPryl)- 2- cyanaz iridin

Under isavkjøling dryppes en.oppløsning a v 2,67 g fosfor-syrédianilid-klorid i den tidobbelte mengde absolutt tetrahydrofuran til en oppløsning av 0,6892-cyanaziridin og 1,38 ml triethylamin i 13,6 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timer fraskilles saltet, og filtratet inndampes. Ved utrøring med eddiksyreester får man 1,26 g produkt med smp. l69-172°C.

Eksempel 143

l- fbenzenmethoxyfo^fojnvi^^cv^A^^-,-^

På analogt vis får man med 59benzenmethoxyfosfonsyre-klorid 1,9 g av en lysegul olje.

Eksempel 144

1- dimethoxyfosfory1- 2- cyanaziridin

På analogt vis får man med fosforsyrédimethylesterklorid

den ønskede forbindelse som en olje. Spektrene bekrefter den an-gitte struktur.

Eksempel 145

1-( 3- meth ylm e r c a pt o py ridazin- 6- carbo nyl)- 2- cyanaziri din

2,2 g 3-carboxy-6-methylmercaptopyridazin suspenderes i

22 ml ether, tilsettes 0,88 g 2-cyanaziridin og 2,8 g dicyclohexylcarbodiimid og omrøres derpå i 2 timer i isbad. Efter.henstand over. natten ved værelsetemperatur avsuges den tykke suspensjon, filtratet inndampes og renses på en silicagelkolonne med eddiksyreester. Man får 0,4 g produkt med smp. 97-100°C.

Eksempel 146

l-[ N-( pyridin- 2- carb onyl)-glycyl]-2- cyanaziridin

3,6 g N-(pyr idin-2-carbonyl)-glycin suspenderes i 36. ml tetrahydrofuran, 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid tilsettes, og der omrøres i 2 timer i isbad. Efter fraskillelse av dicyclohexylureaet får man 2,85 g gullig olje.

Eksempel 147

1 -( ethanmethoxyfosfon yl)- 2- cyan aziridin

1,29 g 2-cyanaziridin oppløses i 13 ml absolutt ether,

2,63 ml triethylamin tilsettes, og under isavkjøling tildryppes 2,7 g ethanmethoxyfosfonsyreklorid. Efter 3 dager fraskilles det utfelte triethylamin-hydroklorid, og man'får 2,95 g av en vann-oppløselig, gullig olje.

Eksempel 148

1-[ N- a-(L)-feneth ylsuccinamoyl]-2- cyanaziridin

2,21 g N-a-(L)-fenethylravsyre-halvamid, 0,68 g..2-cyan-aziridin og 2,l6 g dicyclohexylcarbodiimid i 22 ml tetrahydrofuran omrøres i 2 timer i isbad. Efter henstand over natten fraskilles det utfelte dicyclohexylurea, og man får en gullig olje. '[a]^° = -94,2° (c = 0,5, ethanol).

Eksem pel 149

1 - [.N-a - ( p ]^fene^^yj^uccinam_oy_l ] -2 - cy a na z i r id in

Fremstilles på analogt vis med D-syren. Den gullige olje har en dreining [a]p0 på +92° (c = 0,5, ethanol).

Ek sempel 150

1-( N-acetylg lycyl)- 2-cyanaz iridin

11,79N-acetylglycin tilsettes til 400 ml absolutt methylenklorid, og 11,5 ml N-methylmorfolin tilsettes. Efter av-kjøling i et isbad tildryppes en oppløsning av 13,8 ml klormaur-syreisobutylester i 100 ml absolutt methylenklorid, og efter 15 minutter en oppløsning av 6,8 g 2-cyanaziridin. i 100 ml absolutt methylenklorid. Der omrøres derpå i 2 timer i kulden. Efter henstand over natten ved værelsetemperatur inndampes i vakuum og taes opp i aceton, hvorved hydrokloridet.av N-methyl-morf olin blir tilbake. Aceton-inndampningsresiduet omkryst alliseres fra en blanding a<y>ether og methanol 1:1. Man får 8,49av et hvitt, klart vannoppløselig krystallisat, som er.identisk såvel med det i eksempel 30 erholdte produkt som med omsetnings-produktet av 2-cyanaziridin med N-acetylglycylklorid i eddiksyreester i nærvær av triethylamin.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-acyl-2-cyanaziridiner med den generelle formel:

hvor R er gruppen

hvor R^ er hydrogen, nitril, carbamoyl, en lavere alkoxycarbonyl-eller acyl-rest, en mettet eller umettet cycloalkylgruppe som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen, nitril, aryl-, en aryloxycarbony1-, en lavere alkoxy-, acyloxy-, en eventuelt med en lavere N,N-dialkylaminogruppe substituert lavere alkoxycarbonyl-, en eventuelt med en ureido-, lavere acylamino- eller acyloxygruppe substituert lavere alkylgruppe, en med carbamoyl , alkoxycarbonyl eller acyl substituert aminogruppe, eller med gruppen

eller som eventuelt er kondensert med fenyl eller kan inneholde en hydrocarbonbro med 1-3 carbonatomer eller en oxygenbro, en gruppe:

en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med 2-18 carbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrocarbOn-kjede, som er substituert én eller flere ganger med nitril, halogen, nitro, aryl, aryloxy, arylthio, en eventuelt substituert hetarylthiogruppe, en mettet eller unettet cycloalkylgruppe som eventuelt kan ha en bro med 1 - 3 carbonatomer, en eventuelt N-alkylert carbamoylgruppe, en eventuelt med en N,N-dialkylamino-gruppe substituert lavere alkoxycarbonylgruppe, en eventuelt' N-alkylert sulfamoylgruppe, en eventuelt N-alkylert carbamin-syregruppe; en lavere acyl-, acyloxy-, alkylsulfonyl- eller alkylsulfinylgruppe, eller en lavere alkylthio- eller alkoxygruppe, som eventuelt kan være substituert med fenyl eller gruppen

eller en eventuelt substituert aromatisk eller ikke aromatisk heterocyclisk gruppe, eller gruppen

• eller en lavere diaIkoxyfosforyloxy- eller diaIkoxyfosfonyl- rest, eller resten,

eller en gruppe

hvor restene -A-R,. kan være like eller forskjellige, A er en valensstrek, en -carbonyl-, -thiocarbonyl - eller -CO-CH -gruppe og R5 er hydrogen, nitril, aryl, en lavere rettkjedet eller forgrenet , mettet eller umettet.aIkylgruppe, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen, aryl en en eventuelt med aryl substituert lavere aIkoxygruppe, en lavere alkylthio-, alkylsulfiny1- eller alkylsulfonyl-gruppe, en eventuelt én eller flere ganger med fenyl-, hetaryl, en lavere alkyl-, alkylsulfonyl-, acylamidocarbimidoyl- eller acylgruppe substituert aminogruppe, en med en eventuelt substituert aromatisk heterocyclisk-, aryl- eller lavere alkylgruppe substituert. N-methylenamino-rest, en ary 11hio~ , ary1sulfiny1- eller aryl-sulfonylgruppe , en aryioxy- eller en cycloalkyl-gruppe, eller en eventuelt substituert aromatisk eller ikke-aromatisk heterocykel, idet arylet i samtlige av de nevnte grupper eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen, nitril, nit.ro, sulfamoyl, en eventuelt N-alkylert carbamoyl-, trifluormethyl-, fenyl-, fenoxy-, en methylendioxygruppe, en lavere alkyl-, alkoxy-, acyl-, acyloxy-, alkoxycarbonyl-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, aIkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, en én eller flere ganger med alkyl> fenyl eller acyl substituert aminogruppe, eller resten:

eller R^ er en eventuelt substituert aromatisk eller ikke-aromatisk heterocyclisk rest, eller R^ er en arylrest, som er substituert én eller flere ganger med halogen, nitril, trifluormethyl, sulfamoyl, en eventuelt med halogen, alkyl, alkoxy eller gruppen

substituert fenyl-, fenoxy- eller fenylsulfonylgruppe, en methylendioxygruppe, en eventuelt med carbamoyl, en lavere alkoxycarbonyl-, alkoxy-, acyloxy-, N-alkylaminocarbonyloxy-, N-alkoxyca rbo nylamino-,eller N-acylam ino-gruppe subst it uert lavere alkylgruppe, en lavere alkoxy-, acyl-, acyloxy-, alkylthio-, alkoxycarbonyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonyl-gruppe, en med alkyl, aryl, acyl—• alkoxycarbonyl- eller en eventuelt med alkyl- eller aryl- substituert carbamoyl-rest substituert aminogruppe, eller en eventuelt N-alkylert carbamoylgruppe, eller resten

eller resten eller R er resten -S(0)n-R2, hvor n er 0 eller 1, og R0 ef en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen; en cycloalkyl- eller en eventuelt med fenyl, halogen, nitro-, en lavere alkyl-, alkoxy-, alkylthio- eller alkyl-sulf onyl -gruppe substituert aryl- eller en eventuelt substituert het a ryi-rest , eller R ér resten -SC^-R^ , hvor R ' er en eventuelt N-alkylert aminogruppe,. en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen eller en N-acylaminogruppe ,' en cycloalkyl-, en med alkoxy, fenoxy eller fenyl substituert fenylgruppe; en nafthyl- eller en eventuelt substituert heta ry1-rest, eller. R er resten

hvor Z er oxygen eller svovel, R og R,, som kan være like eller forskjellige, er hydroxy, DH piperidino-, anilin.o, N-alkoxycar.bonylamino, fenyl, fenyloxy, en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, eller resten

eller R^ og R^ kan sammen være en lavere alkylendioxygruppe, eller R er en 3-kamfercarboxylsyre-, abietinsyre- eller 6-acet- amidopenicillancarboxylsyre-rest , hvor samtlige nevnte aromatiske og ikke-aromatiske heterocycliske rester eventuelt er substituert én eller flere ganger med halogen, nitro, fenyl, en lavere acyl-, acyloxy-, alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkyl-sulf onyl- eller aminogruppe, som er substituert én eller flere ganger med alkyl, aryl eller acyl, og de N-hdldige heterocykler kan være oxydert, og deres farmakologisk godtagbare salter, karakterisert ved at:a) 2-cyanaziridin omsettes med forbindelser med den generelle formel :

hvor R er som ovenfor angitt, og X er hydroxy, halogen, azid, en lavere alkoxy-, alkoxycarbonyloxy- eller fenoxycarbonyloxy-gruppe, eller er resten -OR, hvor de to rester R kan være like eller forskjellige, i et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av vann- eller syrebindende kondensasjonsmidlef, ellerb) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R er som ovenfor angitt, og Hal er et halogenatom, ringsluttes i nærvær av syrebindende midler, idet en således erholdt forbindelse med formel I eventuelt derpå overføres i andre forbindelser med formel I på i og for seg kjent vis, og/eller eventuelt forbindelser med formel I over-føres i sine farmakologisk godtagbare salter.