NO782399L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-acyl-2-cyanaziridiner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-acyl-2-cyanaziridinerInfo
- Publication number
- NO782399L NO782399L NO782399A NO782399A NO782399L NO 782399 L NO782399 L NO 782399L NO 782399 A NO782399 A NO 782399A NO 782399 A NO782399 A NO 782399A NO 782399 L NO782399 L NO 782399L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- cyanaziridine
- optionally
- ether
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 136
- PGZUFTROELAOMP-UHFFFAOYSA-N aziridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CN1 PGZUFTROELAOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- -1 ureido- Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- XNMVAVGXJZFTEH-BUYFANAVSA-N (1r,2s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid Chemical group C1C[C@@]2(C)C(=O)[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C2(C)C XNMVAVGXJZFTEH-BUYFANAVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical group CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Chemical group CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 claims description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Chemical group C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamic acid group Chemical group C(N)(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 497
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 128
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 82
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 82
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 69
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 49
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 28
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYTAKEVMLYCYIE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenoxyacetyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)COC1=CC=CC=C1 MYTAKEVMLYCYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYYFJADNNPSTCO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-butylsulfanylacetyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCSCC(=O)NCC(O)=O BYYFJADNNPSTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- CYTLOMOEKMHGPM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-nitropyrazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=C(C(Cl)=O)C([N+]([O-])=O)=N1 CYTLOMOEKMHGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVHGZLBJHUREQW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-carbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NCC(=O)O)=CC2=C1 RVHGZLBJHUREQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDLLIOPAEOBFKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropanecarbonylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1CC1 NDLLIOPAEOBFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYPPNKVSWGEQBC-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-methyl-3-nitropyrazole-4-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound CN1C=C(C(=O)NCC(O)=O)C([N+]([O-])=O)=N1 SYPPNKVSWGEQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVJKNWZFRRCVGV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylsulfanylacetyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CSC1=CC=CC=C1 OVJKNWZFRRCVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCCC1 VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPQDMRTZZYQLM-UHFFFAOYSA-N N-(2-furoyl)glycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CO1 KSPQDMRTZZYQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROXXNENGCGLRSW-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexylcarbonylglycine Natural products OC(=O)CNC(=O)C1CCCCC1 ROXXNENGCGLRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- JXIDRUSBYYMCON-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;heptane Chemical compound CCC(C)=O.CCCCCCC JXIDRUSBYYMCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N carzenide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N monomethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N phenylacetylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAWQNUELGIYBC-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- XNMVAVGXJZFTEH-NSMOOJLNSA-N (1s,4s)-4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C(C(O)=O)[C@H]1C2(C)C XNMVAVGXJZFTEH-NSMOOJLNSA-N 0.000 description 1
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTWTVFDPBKQNU-MQQKCMAXSA-N (2e,4e)-hexa-2,4-dienoyl chloride Chemical compound C\C=C\C=C\C(Cl)=O GRTWTVFDPBKQNU-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-methoxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CO[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QUCHWTCTBHQQDU-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)C[C@H](N)C(O)=O QUCHWTCTBHQQDU-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-methoxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CO[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NRCHXNLCBKWXPH-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound OC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1 NRCHXNLCBKWXPH-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCXSRUIBDZAOB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-imidazol-1-ylacetyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)CN1C=CN=C1 TZCXSRUIBDZAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHIVBVCAQBCFE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,3-thiazole-5-carbonyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound S1C(C)=NC=C1C(=O)N1C(C#N)C1 CMHIVBVCAQBCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOACFBBDROVXSG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylbenzoyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(=O)N1C(C#N)C1 MOACFBBDROVXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDJVBBKMFLYXAB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfonylbenzoyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)N1C(C#N)C1 KDJVBBKMFLYXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWYSZVKPIOTREH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-pyrazol-1-ylacetyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)CN1C=CC=N1 WWYSZVKPIOTREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUGXBTVOJZVMO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-pyridin-2-ylacetyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)CC1=CC=CC=N1 UHUGXBTVOJZVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNZOVYDOQYLCND-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2C(C2)C#N)=C1 RNZOVYDOQYLCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSNACTZKIRSJN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropanoyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound ClCCC(=O)N1CC1C#N TUSNACTZKIRSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZHJJILZUKNEKM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclopentane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(=O)Cl)CCCC1 RZHJJILZUKNEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VINOUPJXQKWKJA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyanobenzoyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(=O)N1CC1C#N VINOUPJXQKWKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOCHUMUZANOKLG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxybenzoyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(C#N)C1 OOCHUMUZANOKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GULXNMXQFNMYAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylbenzoyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)N1CC1C#N GULXNMXQFNMYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVIDSAKCVPXLS-UHFFFAOYSA-N 1-(7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-3-carbonyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(O2)CCC2C1C(=O)N1CC1C#N WGVIDSAKCVPXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZMWXVZJYVSJP-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-xanthene-9-carbonyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1C(=O)N1CC1C#N JSZMWXVZJYVSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPJYPQAXUMJODP-UHFFFAOYSA-N 1-(anthracene-9-carbonyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C=12C=CC=CC2=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)N1CC1C#N UPJYPQAXUMJODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTBTANSNLMOSH-UHFFFAOYSA-N 1-(cycloheptanecarbonyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)C1CCCCCC1 BPTBTANSNLMOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMFRHTXYHJOLAB-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropanecarbonyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)C1CC1 PMFRHTXYHJOLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LETMWZAQSHREGR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclopentanecarbonyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C(=O)N2C(C2)C#N)CCCC1 LETMWZAQSHREGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQMYZXUOFSENK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-acetylindol-3-yl)acetyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)C=C1CC(=O)N1CC1C#N YXQMYZXUOFSENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVRPGCGGQRTFL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]-3-methylsulfonylurea Chemical compound CS(=O)(=O)NC(=O)NCC(=O)N1CC1C#N USVRPGCGGQRTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKFHOUPUXBMASC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]-3-phenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NCC(=O)N1CC1C#N SKFHOUPUXBMASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHPXJMOITVURJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(phenylsulfanylamino)acetyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)CNSC1=CC=CC=C1 OJHPXJMOITVURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWCWEXRJYVJLGU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)amino]acetyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)CNN1C(=O)CCC1=O NWCWEXRJYVJLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBZARUBLQZEQIB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(furan-2-yl)prop-2-enoyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)C=CC1=CC=CO1 BBZARUBLQZEQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJDRDTZQVOCKPI-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)=CC2=C1 ZJDRDTZQVOCKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWGJXSYVHQEVHS-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphorylethane Chemical compound CCP(Cl)(Cl)=O OWGJXSYVHQEVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTXWLTAAWJGDSW-UHFFFAOYSA-N 1-formylaziridine-2-carbonitrile Chemical compound O=CN1CC1C#N YTXWLTAAWJGDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLAQNTBUXCCZHC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-nitropyrazole Chemical compound CN1C=CC([N+]([O-])=O)=N1 KLAQNTBUXCCZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTTHDBVMLIBUMC-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1-(pyridine-2-carbonyl)aziridin-1-ium-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)[N+]1([O-])CC1C#N KTTHDBVMLIBUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIOMJMFVZJZABO-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoylaziridine-2-carbonitrile Chemical compound C#CC(=O)N1CC1C#N OIOMJMFVZJZABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1=O JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRMXPSUZIYDRR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)CSC1=S JGRMXPSUZIYDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFFPRVWXSSCBI-UHFFFAOYSA-N 2-(acetylcarbamoylamino)acetic acid Chemical compound CC(=O)NC(=O)NCC(O)=O PCFFPRVWXSSCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLMHEDYJQACRM-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethyldisulfanyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CSSCC(O)=O DLLMHEDYJQACRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTZMAQOKPJMBRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methanesulfonamido)acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NCC(O)=O LTZMAQOKPJMBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXTZVXDUILKNY-UHFFFAOYSA-N 2-(n-acetylanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 SHXTZVXDUILKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQCDYYJHJOAIC-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalene-2-carbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C21 XPQCDYYJHJOAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTJGIBOVGESBV-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophene-2-carbonylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CS1 NXTJGIBOVGESBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSEWCAZRGRZTHU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorobenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NSEWCAZRGRZTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCASHLUDUSAKNN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-acetamidoacetyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ZCASHLUDUSAKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDNMXWRIILTOEY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyclohexylacetyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC1CCCCC1 VDNMXWRIILTOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHOGRPEOYNOBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyacetyl)amino]acetic acid Chemical compound COCC(=O)NCC(O)=O RSHOGRPEOYNOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYZIYOEXGRBHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorobenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 COYZIYOEXGRBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIEIOUWSTGWJGE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)formamido]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 SIEIOUWSTGWJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDKFCCZUCXYILI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NCC(O)=O)C=C1 VDKFCCZUCXYILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXPSKKRNACRPB-UHFFFAOYSA-N 2-[acetyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(=O)N(C)CC(O)=O SVXPSKKRNACRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZNKTDJVRIODX-UHFFFAOYSA-N 2-[benzenesulfonyl(propyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCN(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SVZNKTDJVRIODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVVAKVOCWNDLJ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-2-cyclohexylacetic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C1CCCCC1 CVVVAKVOCWNDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUXDKMVCGSMPI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)NC(C)=O OQUXDKMVCGSMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQTZIOAYGQFCE-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidoacetyl chloride Chemical compound CC(=O)NCC(Cl)=O SYQTZIOAYGQFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLVTQRRKPBQEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC1=CC=CC=C1 AWLVTQRRKPBQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEPPBABZLNJNW-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-n-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CCCCS(=O)CC(=O)NCC(=O)N1CC1C#N RGEPPBABZLNJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSRKYVNQYEPHO-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoaziridine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC1C#N RMSRKYVNQYEPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCCQHKKWKMUMG-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropanoyl chloride Chemical compound CCOC(C)C(Cl)=O HTCCQHKKWKMUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)S1 QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMVXVRUUBZGVTC-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenecarbothioyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=S DMVXVRUUBZGVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVRWECYWMHJCY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O JJVRWECYWMHJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNUOSXDMYFQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CS1 ALNUOSXDMYFQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODZBMGDYKEZJG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 SODZBMGDYKEZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWOLQIUHVMTAAE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CSC1=CC=CC=C1 TWOLQIUHVMTAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXXHRZUOTPMGEH-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC(=O)O)C(=O)C2=C1 DXXHRZUOTPMGEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VBLZMFWZOCKETH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NCC(=O)N1CC1C#N VBLZMFWZOCKETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- QHMINZNDPKXLOS-UHFFFAOYSA-N 3-[ethoxycarbonyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)N(C)CCC(O)=O QHMINZNDPKXLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWDUQCSMYWUHV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxypentan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)CCO FYWDUQCSMYWUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical group ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMJHNGIWGMNIG-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpyridazine Chemical compound CSC1=CC=CN=N1 MXMJHNGIWGMNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGIHZFTFKBBDR-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpyridazine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CN=N1 GAGIHZFTFKBBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEGAVIENIPHGK-UHFFFAOYSA-N 3-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)N1C1=CC=CC=C1 RUEGAVIENIPHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQXQBFUUVCDIRK-UHFFFAOYSA-N 3-trifluoromethylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FQXQBFUUVCDIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILORGWKMLOGKF-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCC(O)=O XILORGWKMLOGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJDXRVQCYBXAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoyl chloride Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 UGJDXRVQCYBXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZHPKGNNJPZKV-UHFFFAOYSA-N 4-benzamidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 BOZHPKGNNJPZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFVYWCDAKWKPH-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ADFVYWCDAKWKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYYLCPSSSFWEEA-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfinyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)=O)C=C1 DYYLCPSSSFWEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHGZQZULOHYEOH-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 HHGZQZULOHYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXYLOINHCQMHHY-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=N1 UXYLOINHCQMHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDGKCCVVLYJDF-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanylpyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound CSC1=CC=C(C(O)=O)N=N1 HNDGKCCVVLYJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFNLSXQIGJCK-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane Chemical group C1CC2CCC1O2 YPWFNLSXQIGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYATEIGOYKKKS-KYZUINATSA-N CC(=O)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound CC(=O)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 IFYATEIGOYKKKS-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 241000006460 Cyana Species 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UUCUQJHYUPXDHN-UHFFFAOYSA-N N-Acetylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C=CC2=C1 UUCUQJHYUPXDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KSMRODHGGIIXDV-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSMRODHGGIIXDV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-proline Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108010021523 N-acetylglycylglycine Proteins 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-UHFFFAOYSA-N N-acetylmethionine Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- MNYZGNSHBPLAFN-UHFFFAOYSA-N Picolinoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=N1 MNYZGNSHBPLAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101150081514 Spef2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- MIYSGPLECJTXQX-UHFFFAOYSA-N [1-(2-cyanoaziridine-1-carbonyl)cyclopropyl]methylurea Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)C1(CNC(=O)N)CC1 MIYSGPLECJTXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWSUPKOCYVCNX-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(=O)N1C(C#N)C1 FTWSUPKOCYVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZGMEKUCFKUTL-UHFFFAOYSA-N [4-(2-cyanoaziridine-1-carbonyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C(C#N)C1 PCZGMEKUCFKUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRWTCXQSONAKR-BTUGKURYSA-N [4-[(2s)-2-acetamido-3-(2-cyanoaziridin-1-yl)-3-oxopropyl]phenyl] acetate Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)N1C(C1)C#N)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 JPRWTCXQSONAKR-BTUGKURYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WDSCBUNMANHPFH-UHFFFAOYSA-N acexamic acid Chemical compound CC(=O)NCCCCCC(O)=O WDSCBUNMANHPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001601 aromatic carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- NLCIYDBRSJQKTO-UHFFFAOYSA-N chloroform;cyclohexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl.C1CCCCC1 NLCIYDBRSJQKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIWNIQDOJKDGB-UHFFFAOYSA-N dichloro-phenyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound ClP(Cl)(=S)C1=CC=CC=C1 SXIWNIQDOJKDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylbenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILXZMTJXXHNZJS-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(O)(=O)OCC ILXZMTJXXHNZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBUMZUSUMRUKT-UHFFFAOYSA-N dimethyl hydrogen phosphate hydrochloride Chemical compound Cl.COP(O)(=O)OC YBBUMZUSUMRUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLWXDIGYFPUSK-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(Cl)=O YYLWXDIGYFPUSK-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JASFTUXTUYZCBW-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOP(O)(O)=O JASFTUXTUYZCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- LEDGBSRLPYKDPY-UHFFFAOYSA-N hexanethioyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=S LEDGBSRLPYKDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N malonamic acid Chemical compound NC(=O)CC(O)=O CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- WXPLRSVMGRAIGW-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=CS1 WXPLRSVMGRAIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKDZOOEPLTBIF-LASWEOPPSA-N n-[(2s)-3-(1-acetylimidazol-4-yl)-1-(2-cyanoaziridin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]acetamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)N1C(C1)C#N)C1=CN(C(C)=O)C=N1 PJKDZOOEPLTBIF-LASWEOPPSA-N 0.000 description 1
- RHWMENHYZHSQGK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-cyanoaziridin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)C(NC(=O)C)CC1=CC=CC=C1 RHWMENHYZHSQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAILXKIVQUHDAP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NCC(=O)N1C(C#N)C1 JAILXKIVQUHDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXOUIWXQHOALPK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]-4-phenylbenzamide Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)CNC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KXOUIWXQHOALPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWVWMGNIURPVAK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]-6-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)NCC(=O)N2C(C2)C#N)=N1 LWVWMGNIURPVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRXYXNBFQBMDH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(=O)N1CC1C#N QNRXYXNBFQBMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBODQHIDBQDKST-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=N1 QBODQHIDBQDKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIROGAREFWNKF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-cyanoaziridin-1-yl)-4-oxobutyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCC(=O)N1CC1C#N MMIROGAREFWNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQQBTCALOGQEO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-cyanoaziridin-1-yl)-4-oxobutyl]benzamide Chemical compound C1C(C#N)N1C(=O)CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 JDQQBTCALOGQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNRSLIOSIKQRML-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-cyanoaziridin-1-yl)-6-oxohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCC(=O)N1CC1C#N JNRSLIOSIKQRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTPFJKYZZXLEG-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamoyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)NCC(=O)N1CC1C#N DRTPFJKYZZXLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTPVNDYWQQXJKH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)C)CC(=O)N1CC1C#N BTPVNDYWQQXJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRJPEULACIOLQG-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-(cyclohexylcarbamoyl)-4-oxopentanamide Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)N(C(=O)CCC(=O)C)C1CCCCC1 FRJPEULACIOLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- NRSCPTLHWVWLLH-UHFFFAOYSA-N p-methylhippuric acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 NRSCPTLHWVWLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003450 sulfenic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LXEJRKJRKIFVNY-UHFFFAOYSA-N terephthaloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 LXEJRKJRKIFVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N thiodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC(O)=O UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
- C07D203/18—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carboxylic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/24—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/564—Three-membered rings
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F42—AMMUNITION; BLASTING
- F42B—EXPLOSIVE CHARGES, e.g. FOR BLASTING, FIREWORKS, AMMUNITION
- F42B3/00—Blasting cartridges, i.e. case and explosive
- F42B3/087—Flexible or deformable blasting cartridges, e.g. bags or hoses for slurries
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av l-acyl-2-cyanaziridiner
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 1-acyl-2-cyanaziridiner .
Fra DDR-Wirtschaftspatent 110 492 er det kjent at 1-acyl-2-cyanaziridiner er cytostatisk virksomme. Efter intravenøs applikasjon av det eksempelvis nevnte 1-carbamoyl-2-cyanaziridin i rotter ble der iakttatt en sterk stigning av leukocytene og lymfocytene ved nesten uforandret erythrocyttall, såvel som en tydelig økning i de antilegemedannende miltceller (DE-OS 25 28 460). Derfor er dette produkt også anvendbart som immunstimulerendé terapeutikum ved infeksjoner av patogene kim og vira. En stor ulempe er imidlertid den fullstendige uvirk-somhet av den nevnte forbindelse ved oral anvendelse.
Man står derfor overfor den oppgave å finne et cancerostatisk og immunstimulerende terapeutikum som lar seg adminis-trere oralt med den samme eller øket virksomhet og lavere tok-sisitet.
Det har nu vist seg at en gruppe nye 1-acyl-2-cyanaziridiner også utløser immunstimulerende' virkning og at derfor disse forbindelser kan finne anvendelse som immunstimulerende terapeutika.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor l-acyl-2-cyanaziridiner med den generelle formel:
hvor
R er gruppen
hvor
R1er hydrogen, nitril, carbamoyl, en lavere alkoxycarbonyl-eller acyl-rest, en mettet eller umettet cycloalkylgruppe som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen, nitril, aryl-, en aryloxycarbonyl-, en lavere alkoxy-,.acyloxy-, en eventuelt med en lavere N,N-dialkylaminogruppe substituert lavere alkoxycarbonyl-, en eventuelt med en ureido-, lavere acylamino^eller acyloxygruppe substituert lavere alkylgruppe, en med carbamoyl, alkoxycarbonyl eller acyl substituert aminogruppe, eller med gruppen
eller som eventuelt er kondensert med fenyl eller kan inneholde, en hydrocarbonbro med 1-3 carbonatomer eller en "oxygenbro,
en gruppe:
en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe
med 2 - 18 carbonatomer,
en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrocarbon-kjede, som er substituert én eller flere ganger med nitril, halogen, nitro, aryl, aryloxy , arylthio, en eventuelt substituert
hetarylthiogruppejen mettet eller umettet cycloalkylgruppe
som eventuelt kan ha en bro med 1-3 carbonatomer, en eventuelt N-alkylert carbamoylgruppe, en eventuelt med en N,N-dialkylamino-.gruppe substituert lavere alkoxycarbonylgruppe, en eventuelt N-alkylert sulfamoylgruppe, en eventuelt N-alkylert carbamin-syregruppe; en lavere acyl-, acyloxy-, alkylsulfonyl- eller alkylsulfinylgruppe, eller en lavere alkylthio- eller alkoxygruppe, som eventuelt kan være substituert med fenyl eller gruppen
eller en eventuelt substituert aromatisk eller ikke aromatisk heterocyclisk gruppe, eller gruppen eller en lavere dialkoxyfosforyloxy- eller dialkoxyfosfonyl-rest, eller resten, eller en gruppe hvor restene -A-R,- kan være like eller for skjellige, A er en valensstrek, en -carbonyl-, -thiocarbonyl - eller -CO- CH^-gruppe , og Rj- er hydrogen, nitril, aryl, en lavere rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe,. som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen, aryl, en
en eventuelt med aryl substituert lavere alkoxygruppe, en lavere alkylthio-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonyl-gruppe, en eventuelt én eller flere ganger med fenyl-, hetaryl, en lavere alkyl-, alkylsulfonyl-, acylamidocarbimidoyl- eller aeylgruppe substituert aminogruppe, en med en eventuelt substituert aromatisk heterocyclisk-, aryl- eller lavere alkylgruppe substituert N-methylenamino-rest, en arylthio-, arylsulfinyl- eller aryl-sulfonylgruppe , en aryloxy- eller en cycloalkyl-gruppe, eller en eventuelt substituert aromatisk eller ikke-aromatisk heterocykel, idet arylet i samtlige av de nevnte grupper eventuelt kan være substituert én eller flere ganger méd halogen, nitril, nitro, sulfamoyl, en eventuelt N-alkylert carbamoyl-, trifluormethyl-, fenyl-, fenoxy-, en met hylendioxygruppe, en lavere alkyl-,
alkoxy-, acyl-, aeyloxy-, alkoxycarbonyl-, alkylthio-, alkyl-sulf inyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, en én eller flere ganger med alkyl, fenyl eller acyl substituert aminogruppe, eller resten:
eller
er en eventuelt substituert aromatisk eller ikke-aromatisk heterocyclisk rest, eller
R^er en arylrest, som er substituert én eller flere ganger med halogen, nitril, trifluormethyl, sulfamoyl, en eventuelt med halogen, alkyl, alkoxy eller gruppen
substituert fenyl-, fenoxy- eller fenylsulfonylgruppe, en methylendioxygruppe, en eventuelt med carbamoyl, en lavere alkoxycarbonyl-, alkoxy-, acyloxy-, N-alkylaminocarbonyloxy-, N-alkoxycarbonylamino- eller N-acylamino-gruppe substituert lavere alkylgruppe, en lavere alkoxy-, acyl-,'acyloxy—, alkylthio-, alkoxycarbonyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonyl-gruppe, en med alkyl, aryl, acyl-alkoxycarbonyl- eller en eventuelt med alkyl- eller aryl- substituert carbamoyl-rest substituert aminogruppe, eller en eventuelt N-alkylert carbamoylgruppe, eller resten eller resten
eller R er resten -S(0)n~R ,.
hvor
n er 0 eller 1, og
R2 er en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen; en cycloalkyl- eller en eventuelt med fenyl, halogen, nitro-, en lavere alkyl-, alkoxy-, alkylthio- eller alkyl-sulf onyl -gruppe substituert aryl- eller en eventuelt substituert
hetaryl-rest ,
eller
R er resten -SC^-Rg' ,
hvor
R2<*>er en eventuelt. N-alkylert aminogruppe, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen eller en N-acylaminogruppe; en cycloalky1-, en med alkoxy, fenoxy eller fenyl substituert fenylgruppe; en nafthyl- eller en eventuelt substituert hetaryl-rest ,
eller
R er resten.
hvor
Z er oxygen eller svovel,
R^og R^, som kan være like eller forskjellige, er hydroxy, piperidino-, anilino, N-alkoxycarbonylamino, fenyl, fenyloxy,
en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, eller resten
eller R^og R^kan sammen være en lavere alkylendioxygruppe, eller R er en 3-kamfercarboxylsyre-, abietinsyre- eller 6-acet-amidopenicillancarboxylsyre-rest, hvor samtlige nevnte aromatiske og ikke-aromatiske heterocycliske rester eventuelt er substituert én eller flere ganger med halogen, nitro, fenyl, en lavere acyl-, acyloxy-, alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller aminogruppe, som er substituert én eller flere ganger med alkyl, aryl eller acyl, og de N-holdige heterocykler kan være oxydert,
og deres farmakologisk godtagbare salter'.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er dessuten fremstillingen av samtlige stereoisomere forbindelser av forbindelsene med formel I, som f.eks. oppstår på grunn av asymmetriske carbonatomer eller på grunn av cis-trans-isomeri . En adskillelse av de i en blanding foreliggende produkter skjer ved i og for seg kjente metoder.
Med 1-acyl-2-cyanaziridinene med den generelle formel I forståes ved foreliggende oppfinnelse nye acylforbindelser hvis acylgruppe er avledet av carboxyl-, sulfon-, sulfin-, sulfen-, fosfon- eller fosforsyrer.
Når annet ikke spesielt er angitt, betyr en alkylgruppe ved substituentene R±, R^, R2' , R^ > R4°9R5alene eller.i kom-binasjoner, som f.eks. alkoxy, alkoxycarbonyl, acyl, acyloxy, N-alkylamino, N ,N-dialkylamino, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, dialkoxyfosforyloxy eller dialkoxyfosfonyl, en lavere alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, fortrinnsvis 1 - 4 carbonatomer, som er rettkjedet, forgrenet eller cyclisk, mettet.eller umettet, imidlertid særlig methyl- eller et hylgruppen.
En lavere acylgruppe i substituentene R^, R^, R2'°9R,- betyr alene eller i kombinasjon som f.eks. acyloxy eller acylamino, resten av en organisk syre,"idet generelt alkylcar-boxylsyrene, særlig syrene med 1-6 carbonatomer, aryl- såvel som het.arylcarboxylsyrene og de tilsvarende sulfonsyrer kan nevnes, foretrukket er imidlertid acetyl- og benzoyl-resten.
Cycloalkylgruppen i substituentene R^, R?, R2' og R^er fortrinnsvis mettede eller.umettede carbocycliske grupper med 3 - 8 carbonatomer som ringledd, idet der som mettede ringer fortrinnsvis kan nevnes cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- , cycloheptyl- og cyclooctyl-gruppene, og som umettede ringer cyclopentenyl-, cyclohexenyl-, cyclohexadienyl- eller cycloheptenyl-gruppene.
Som med fenyl kondenserte cycliske rester kommer fortrinnsvis indan- og..1 ,2 ,3 ,4~t et rahydronaf t halen-rést en på tale. Carbocycliske rester med broer er fortrinnsvis adama.ntyl -, nor-bornan og norborhen-restené. Som en cyclisk hydrocarbonrest med oxygenbro kommer fortrinnsvis 7-oxa-bicyclo-[2.2.1]-heptan-resten på tale.
De substituerte rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede hydrocarbonkjeder i substituenten R^ kan inneholde 1 - 18 carbonatomer, fortrinnsvis 1 - 6, og helst 1-2 carbonatomer. Som dobbelumettet kjede kommer fortrinnsvis gruppene -CH=CH- og -CH=CH-CH=CH- på tale, og som trippeluraettet kjede, gruppen -CsC-.
Under halogen forståes ved foreliggende oppfinnelse fluor,
klor, brom og jod, fortrinnsvis imidlertid fluor og.klor.
Under aryl forståes aromatiske carbocycliske rester, fortrinnsvis fenyl, nafthalen, fenanthren, anthracen, fluoren, inden og særlig fenyl-resten.
Under ikke-aromatiske heterocycliske rester under substituentene R1og R^forståes alle heterocycliske 3- til 8-leddede ringsystemer, som foruten carbon inneholder ett eller flere heteroatdmer, som oxygen, svovel eller eventuelt alkylert eller acylert nitrogen, idet carbonatomene også kan være substituert med oxo- og/eller thioxo-rester. Videre kan heterocyclene ifølge oppfinnelsen også være kondensert én eller to ganger med benzen.
Foretrukne ikke-aromatiske heterocycliske rester er N-succinimido-, N-maleinimido-, N-fthalimido-, N-imidazolidinon-, N-piperidinon-, N-pyridon-N-pyrrolidinon-, N-piperazinon-, N-pyrazolinon-, aziridin-, pyran-, piperidin-, morfolin-, piperazin-, rhodanin- og xanthen-resten.
Foretrukne substituerte, ikke-aromatiske heterocycliske rester er N-(N'-methyl-)-imidazolidinon-, 2-cyan-aziridin-, N-acetyl-pyrrolidin- og 2,3-dimethyl-1-fenyl-pyrazolinon-(antipyrin)-resten.
Aromatiske heterocycliske rester i substituentene R1, R2 , R2' og R5kan i alminnelighet være 5-6-leddede ringsystemer med ett eller flere heteroatomer, som oxygen, svovel eller eventuelt alkylert eller acylert nitrogen, idet heterocyk elen også kan være kondensert med én eller flere benzenringer eller en annen heterocykel, og de nitrogenholdige aromatiske forbindelser også kan være oxydert på nitrogenet.
Foretrukne aromatiske heterocycliske rester er pyridin-, kinolin-, furan-, thiofen-, benzofuran-, pyridazin-, pyrazin-,' pyrazol-, s-t riazolo-[ 4 , 3~b]-pyridazin-, pyrimidin-, imidazol-, pyrrol-, indol-, thiazol- og purin-resten. Foretrukne substituerte aromatiske heterocycliske rester er 1-methyl-3-nitro-pyrazol-, 3-methylthio-pyridazin-, 3-methyl-sulfonyl-pyridazin-, 2-methylpyridin-, 2-nitro-thiazol-, 2-acetylamino-thiazol-, 2-methyl-thiazol - , 1 -raethyl -pyrrol - , 1-acetyl-indol-, 2,4-dimethyl-1,3-diacetyl-pyrroi-, 1-acetyl-
imidazol- og 6-klor-pyridazin-resten.
Som en oxydert aromatisk N-holdig heterocykel kommer fortrinnsvis pyridin-N-oxyd på tale.
Fremstillingen av forbindelsene med formel I skjer ved i og for seg kjente fremgangsmåter, fortrinnsvis ved omsetning av 2-cyanaz.iridin med forbindelser med den generelle formel:
hvor R er som ovenfor angitt, og x er hydroxy, halogen, azid, en lavere alkoxy-, alkoxycarbonyloxy- eller fenoxycarbonyloxy-gruppe, eller er resten -OR, hvor de to rester R kan være like eller forskjellige,
i et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av vann- eller syrebindende kondensas jonsmidler..
Som inert oppløsningsmiddel kommer f.eks. tetrahydrofuran, methylenklorid, dimethylformamid, dioxan, diethylether, pyridin' og vann på tale. Som kondensasjonsmiddel tilsettes i det tilfelle at der som reaksjonspartner anvendes den frie syre, hen-siktsmessig dicyclohexylcarbodiimid eller carbonyldiimidazol i molar eller noe mere enn molar mengde.
100°C.<O>msetningen skjer ved temperaturer i området fra -10° til
For det tilfelle at syrehalogenidet eller syreanhydridet• anvendes-som reaksjonspartner med 2-cyanaziridin, tilsettes hen-siktsmessig syrebindende middel, som f.eks. triethylamin eller andre tertiære organiske aminer. I mange tilfelle kan imidlertid også mineralbaser som nat riumhydroxyd, calciumhydroxyd eller carbonater av alkali- eller, jordalkalimet al ler, f .eks. kalium-carbonat eller calciumcarbonat, anvendes.
Ved omsetninger i vandig miljø tilsettes fortrinnsvis også et x vann xkke oppløselig organisk oppløsningsmiddel, som f.eks benzen, ether, eddiksyreester.'
De som reaksjonspartnere anvendte forbindelser med den generelle formel li er tildels nye forbindelser og kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel I kan imidlertid også fåes fra forbindelser med den generelle formel:
hvor R er som ovenfor angitt, og Hal er et halogenatom,.
ved ringslutning i nærvær av syrebindende midler. Forbindelsene med den generelle formel III er nye forbindelser og kan fremstilles ved omsetning av tilsvarende syreamider med formelen R-NH^, hvor R er som ovenfor angitt, med a-halog'en-acrylnitril ellec med 2,3-dihalogen-propionitril.
I noen tilfelle, f.eks. når R er resten av en sulfonsyre,
er det mulig, direkte ved omsetning av amidet med a-hålogen-acrylnitril, å få den tilsvarende forbindelse ifølge oppfinnelsen, uten å. isolere mellomproduktet III, idet der fortrinnsvis omsettes i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer under.5°C
i nærvær av alkali.
Videre er det mulig å overføre forbindelser med den generelle formel I til andre forbindelser med. den generelle formel I. Således kan f.eks. substituerte thiogrupper med egnede oxydasjons-midler oxyderes til sulfiner og sulfone.r, aminer med frie hydro-genatomer, aromat iske eller ikke-aromatiske carbocycliske forbindelser, hhv. heterocykler, kan substitueres og eventuelt oxyderes.
Videre kan forbindelser med. den generelle formel I, når de inneholder tilsvarende sure eller basiske grupper, overføres til farmakologisk godtagbare salter med uorganiske eller organiske baser eller syrer.
De nye forbindelser med formel I oppviser ved oral og intravenøs applikasjon en sterk stigning i leukocytene og lymfocytene under nesten uforandret erythrocyttall , og har derfor sterke immunstimulerende og cancerostatiske egenskaper. De fører dessuten til en stimulering av benmargen med øket dannelse av celler av den erythropoetiske rekke og utstrømning av disse celler i den perifere blodbane. De nye forbindelser er derfor anvendbare som virkestoffer i legemidler mot bakterie- og virus-infeksjoner såvel som som cancerostatika.
For fremstilling av farmasøytiske midler med immunstimulerende og cancerostatisk virkning blandes virkestoffene med formel I på i og for seg kjent vis med egnede farmasøytiske, bærerstoffer, og utformes f.eks. som tabletter eller dragéer, eller blir under tilsetning av tilsvarende hjelpestoffer suspen-dert eller oppløst i vann eller olje, f .eks.' olivenolje, og fylt i stikkapsler.
De orale preparatformer forsynes fortrinnsvis med et første i det alkaliske tynntarmsmiljø oppløselig overtrekk eller blandes med et tilsvarende bærerstoff, som f.eks. en høyere fettsyre eller carboxymethylcellulose. Faste bærerstoffer er f.eks. stivelse, lactose, mannit, methylcellulose, talkum, høydisperse kiselsyrer, høyeremolekylære fettsyrer (som stearinsyre), geia-tiner, agar-agar, calciumfosfat, mangesiumstearat , animalsk og vegetabilsk fett og faste høymolekylære polymerer (som poly-éthylenglycoler), preparater egnet for oral applikasjon kan eventuelt inneholde smaks- og søternidler . •
Som injeksjonsmedium kommer fortrinnsvis vann til anvendelse, som inneholder de ved injeksjonsoppløsninger vanlige tilset ninger som stabiliseringsmiddel, oppløsningshjelpemiddel, puffer og stoffer for å regulere det osmotiske .trykk. Slike til-setninger er f.eks. fosfat- eller carbonat-puffere, ethanol, kompleksdannere (som ethylendiamintetraeddiksy.re og dens ikke-giftige salter), høymolekylære polymerer (som flytende, poly-ethylenoxyd) for viskositetsregulering og natriumklorid, mannit, etc., for å regulere det osmotiske trykk.
Foretrukket ved foreliggende oppfinnelse er foruten de i eksemplene nevnte forbindelser:
1-formyl-2-cyanaziridin
1-forraylearbony1-2-cyanaziridin
1-acety learbony1-2-cyanaziridin
1-methoxyacetyl-2-cyanaziridin
1-(2-pyridyl-acetyl)-2-cyanaziridin
1-(2-nafthyloxy-acetyl)-2-cyanaziridin l-(n-butylsulfonyl-acetyl)-2-cyanaziridin
l-[(l-piperidin-2-on) -acetyl] -2-cyanaziridin
1-(n-butylsulfonyl-acetylglycyl)-2-cyanaziridin
1-(4-fenyl-benzamido-acetyl)-2-cyanaziridin
1-(N-maleinimido-acetyl)-2-cyanaziridin
1-(N-fenylsulfenyl-aminoacetyl)-2-cyanaziridin
1-(p-tolylsulfinylamido-acetyl)-2-cyanaziridin 1-(isonicotinoyl-amidoacetyl)-2-cyanaziridin 1-(3-acetylhydrazino-acetyl)-2-cyanaziridin 1-(N-succinimido-aminoacetyl)-2-cyanaziridin 1-benzylidenhydrazinoacetyl-2-cyanaziridin l-(2-furfuryliden-hydrazinoacetyl)-2-cyanaziridin 1-(2-acetoxy-benzamido-acetyl)-2-cyanaziridin l-(4-carbamoyl-benzoyl)-2-cyanaziridin 1-(3-methylsulfonyl-pyridazin-6-carbonyl)-2-cyanaziridin 1-isonicotinoyl-2-cyanaziridin
1-(t riazolo-[4> 3~b J-pyridazin-6-carbonyl)-2-cyanaziridin 1-(4-methoxybenzensulfony1)-2-cyanaziridin 1-ethylendioxyfosfory1-2-cyanaziridin
1-acetylenearbonyl-2-cyanaziridin 1-dimethylaminocarbonylacetyl-2-cyanaziridin 1-dimethoxyfosfonoacet yl-2-cyanaziridin
1-dimethylsulfamoylacetyl-2-cyanaziridin
1-cyanacety1-2-cyanaziridin
oxaly1-bis-1-(2-cyanaziridin)
acetylendicarbonyl-bis-1-(2-cyanaziridin) 1-(2-na.fthoyl)-2-cyanaziridin
1 -(2-nit ro-t hiazol-5-carbonyl)-2-cyanaziridin
1-(2-acetamido-4-methyl-thiazol-5-carbonyl)-2-cyanaziridin N,N-dimethylglycyl-2-cyanaziridin
1-(5-mesylhydantoyl)-2-cyanaziridin
1-(5,5-dimethylhydantoyl)-2-cyanaziridin
1-(N-imidazolacetyl)-2-cyanaziridin
1-(N-pyrazolacetyl)-2-cyanaziridin
1-(N-methyl-imidazolidin-2-on-N'-acetyl)-2-cyanaziridin 1-[(6-methyl-pyridin-2-carbonyl)-glycyl]-2-cyanaziridin l-[ (2-methyl-thiazol-5-carbonyl)-glycy.l] -2-cyanaziridin 1-(n-butylsulfinylacetylglycyl)-2-cyanaziridin l-(N-acetyl-iminodiacetyl)-bis-l-(2-cya na ziridin) 1 ,2-ethylendiamino-tet ra-(1-acetyl-2-cyanaziridin)
1-sulfamoy1-2-cyanaziridin 1-dimethylsulf amoy 1-2-cya.na zir id in
1-(2-cyclohexenyIdodecanearbony1)-2-cyanaziridin l-(xanthen-9-carbonyl)-2-cyanaziridin
1-(1>2,3,4-tetrahydro-nafthalin-2-carbony1)-2-cyanaziridin
1-(pyridin-2-carbonyl)-2-cyanaziridin-N-oxyd 1-abiethinoyl-2-cyanaziridin l-(4-bifenylsulfonyl)-2-cyanaziridin l-[3-(5-norbornen-2-yl)-acryloyl]-2-cyanaziridin l-(3-nitropropionyl)-2-cyanaziridin 1-(N-methylpyrroi-2-carbony1)-2-cyanaziridin 1-(1-raethyl-1-cyclohexanearbony1)-2-cyanaziridin 1-(N-acetyl-3-indolylacetyl)-2-cyanaziridin. 1-(1,3-diacetyl-2,4-dimethylpyrroi-5-carbonyl)-2-cyanaziridin 1-(1-adamantanearbony1)-2-cyanaziridin l-(p-ethoxyfenylacetyl)-2-cyanaziridin 1-(p-acetamidobenzoylglycyl)-2-cyanaziridin 1-acetamidomethansulfonyl-2-cyanaziridin l-(6-acetamido-penicillan-carbonyl)-2-cyanaziridin l-(9-anthracencarbonyl)-2-cyanaziridin 1-(azobenzen-4-carbonyl)-2-cyanaziridin 1-p-klorfenoxyacetyl-2-cyanaziridin l-p-klorfenyl-cyclobutan-1-carbonyl-2-cyanaziridin cyclobutan-1,2-dicarbonyl-bis-1-(2-cyanaziridin) 1-cycloheptancarbonyl-2-cyanaziridin l-[(cyclopenten-2)-acetyl]-2-cyanaziridin 1"(3,4-dihydro-2H-pyran-2-carbonyl)-2-cyanaziridin 0 ,0'-dibenzbyl-tartaroyl-bis-l-(2-cyanaziridin) 4,4'-(2-cyanaziridin-l-carbonyl)-difenylsulfon l-(9-f luorencarbonyl)-2-cyanaziridi.n l-(ethoxy-hydroxy-fosfory1)-2-cyanaziridin 1-(difenoxy-fosfory1)-2-cyanaziridin piperidino-fosforyl-bis-1-(2-cyanaziridin) ethoxycarbonylamino-fosforyl-bis-l-(2-cyanaziridin) fenylamino-fosforyl-bis-l-(2-cyanaziridin) l-(di-piperidino-fosforyl)-2-cyanaziridin 1-(méthan-hydroxy-fosfonyl)-2-cyanaziridin l-(benzen-hydroxy-fosfonyl)-2-cyanaziridin 1 - (methan-methoxy-fosfonyl)-2-cyanaziridin l-(3-dimethylaminoethoxycarbonylpropionyl)-2-cyanaziridin l-(2-benzoyloxy-propionyl)-2-cyanaziridin 1-(2-a-furoyloxy-propionyl)-2-cyanaziridin l-(O-methylaminocarbonyl-mandeloyl)-2-cyanaziridin l-(O-dimethoxyfosforyl-mandel.oyl)-2-cyanaziridin l-[3-(N-allylcarbamoyl)-amidopropionyl]-2-cyanaziridin 1-[5-(pyrimidin-2)-hydantoyl]-2-cyanaziridin 1-[(N-fenylthiocarbamoyl)-glycyl]-2-cyanaziridin 1-(2,2-diklorcyclopropancarbonyl)-2-cyanaziridin l-(1-ethoxycarbonyl-cyclobutancarbonyl)-2-cyanaziridin 1-(1-dimethylaminoethoxycarbonyl-cyclobutan-carbonyl)-2-cyan
a ziridin 1 -(1-ureidomethyl-cyc.lopropancarbonyl) -2-cyanaziridin 1-(1-ethoxycarbonylamido-cyclopent anearbony1)-2-cyanaziridin 1-(1-acetamido-cyclopentanearbonyl)-2-cyanaziridin l-p-diethylaminoearbonylbenzoyl-2-cyanaziridin l-p-a-furoylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-ureidobenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-acetoxymethylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-fbrmamidomethylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-isobutoxycarbonylamidomethylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-methoxycarbonylet hylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-p-carbamoylethylbenzoyl-2-cyanaziridin 1-(N,O-diacetyltyrosyl)-2-cyanaziridin 1-(N,N'-diacety1lysyl)-2-cyana ziridin 1-(N,N'-diacetylhistidyl)-2-cyanaziridin 1-(N,N'-diacet yla rginyl)-2-cyanaziridin 1 -(N,N'-diacetyltryptofyl)-2-cyanaziridin 1 -(N,0-diacetyl.seryl)-2-cyanaziridin
1-(7-oxabicyclo-[2.2.1]-heptan-2-carbony1)-2-cyanaziridin 1-(2-nafthaiinsulfonyl)-2-cyanaziridin
Oppfinnelsen belyses nærmere av de følgende eksempler.
Eksempel 1
1- p- methoxybenzoyl-2-cyanaziridin
1,52 g p-methoxybenzosyre oppløst i 20 ml dioxan tilsettes ved 10 C en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin i 3 ml dioxan, til dette tilsettes en oppløsning av 2,06 g dicyclohexylcarbodiimid i 4 ml dioxan, omrøres i 2 timer ved 8 - 10°C, det dannede krystallisat avsuges (2 g .1 ,3-dicyclohexylurea , smp. 225/230°C) , filtratet inndarapes i vakuum., det halvfaste inndampningsresiduum (3,88 g) tritureres med 3 ml absolutt ether, det erholdte
krystallisat (0,6 g) avsuges, filtratet inndampes i vakuum, inndampningsresiduet (2,45 g) tritureres på nytt med 3 - 4 ml ether,
avsuges, og man får således 0,59 Q av det ønskede stoff med smp. 81-83°C. Fra morluten fåes ved fornyet inndampning og triturering med; ether ytterligere 0,18 g av det ønskede stoff.
Eksempel 2
l-( 2- methylthiobenzoy l)- 2- cyana ziridin
1,86 g 2-methylthiobenzoylklorid oppløses i 14 ml absolutt ether, og denne oppløsning dryppes ved værelsetemperatur til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin i 8 56 ml vandig 2 N natrium-carbonatoppløsning og 20 ml vann, der omrøres i 2 timer, etherfasen fraskilles, inndampes, hvorved der fåes et residuum på 1,72 g som tritureres med 4 ml isopropanol, hvorved man får 1,35 g av det ønskede stoff med smp. 67-69°C.
Ek sempel 3
1-( pyridin-2-ca rbony1)- 2- cyanaziridin
2,96 g pyridin-2-carboxylsyre oppvarmes med 54 ml thionylklorid i 10 minutter under tilbakeløp, overskuddet av thionylklorid avdampes i vakuum, inndampningsresiduet taes opp i absolutt ether, skilles fra 1,2 g uoppløst, bringer det klare etherfiltrat, som inneholder det rå pyridin-2-carboxylsyreklorid i en oppløsning av 0,8492-cyanaziridin og 1,459triethylamin i 60 ml absolutt ether, omrører i 1 time ved værelsetemperatur,
avsuger det dannede saltsyresalt (1,9 g) og inndamper etherfiltratet. Etherinndampningsresiduet (2,1 g) tritureres med 2 x 3 ml ether, det erholdte krystallisat avsuges, og man får således
0,76;g av det ønskede stoff med smp. 124-127°C, som er forurenset med litt i pyridinkjernen monoklorert stoff.
Eksempel 4
1-( 2- f uroyl)-2-cyana ziridin
Til en oppløsning av 0,7 g 2-cyanaziridin og 1,22 g triethylamin i 10 ml absolutt ether tilsettes under isavkjøling en oppløsning av 1,3 g 2-furoylklorid i 5 ml absolutt ether, derom^røres i 1 time, det utskilte materiale avsuges (HCl-salt), ether-morluten inndampes, residuet tritureres med 2 ml ether, og man får således 0,99 g stoff med smp. 73-76°C, som efter fornyet triturering med 2 ml ether gir 0,75 g av det ønskede stoff med smp. 77-78°C.
Eksempel 5
1-acryioyl-2-cyanaziridin
Til en oppløsning av 1,4 g 2-cyanaziridin og 2,42 g triethylamin i 30 ml absolutt ether tildryppes en oppløsning av 1,6 ml acrylsyreklorid i 10 ml ether, der omrøres i 1 time, det utskilte HCl-salt avsuges, og ether-morluten inndampes, hvilket gir 2,26 g gul olje. Denne fraksjoneres i en ca. 25 cm lang silicagelsøyle (50 g silicagel) med kloroform, de til å begynne med avløpende, tynnskiktskromatografisk (silicagelplate, CHCl^
som elueringsmiddel) enhetlige fraksjoner (med den til kanten nærmeste stofflekk) og får således efter inndampning 1,07 g av det ønskede stoff som farveløs olje.
C6H6N20 (122)
Massespektret og NMR-spekt ret stemmer med strukturen.
Eksempel 6
1~( 3- carbethoxyacryloyl)-2-cya naz iridin
Til en oppløsning av 1,2 g cyanaziridin og 2,2 g triethylamin i 60 ml absolutt ether tildryppes langsomt ved 0°C en oppløs-ning av 2,87 g trans-3-ethoxycarbonyl-acrylsyreklorid (Kp^ = 85°C) i 20 ml ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og ytterligere i 2 timer ved værelset er.ipe rat ur, det utskilte HCl-salt avsuges, og etheren avdampes, hvorved der blir tilbake 2,28 g fast .residuum." Dette tritureres med ether (2 til 3 ml) , og man får 1 g av det ønskede stoff med smp. 54-56^0.
Eksempel 7
1- n-bu tylthioacetyl-2-cyanaziridin
Til en oppløsning av 0,749n-butylthioeddiksyre og 0,3492- cyanaziridin i 15 ml ether tilsettes ved 0°C 1,039dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea (1,08 g) avsuges, et herf ilt rat et rystes med 2.x 5 ml vann, etherfasen tørres og inndampes. Man får 0,8 9 av den ønskede forbindelse som en seig olje.
Det samme stoff fåes også når man til en oppløsning av
0,739triethylamin og 0,42 g 2-cyanaziridin i 20 ml ether til-drypper en oppløsning av 0,99 g n-butylthioeddiksyreklorid i 10 ml absolutt ether, rører i 1 time, avsuger det utskilte HCl-salt, inndamper etheroppløsningen og ryster ut gjentatte ganger med vann. Derpå blir, efter tørring, etheren dampet av, og man får således 0,879av det ønskede stoff som en seig. olje.
C9Hi4N2OS <198)
Ber.: C 54,55% H 7,07% N 14,14%
Fun.: C 54,31 H 7,07 N 14,00
Eksempel 8
1-(N-p-klorbenzoyl-am inoacet yl)-2-cyana ziridin
4,27 g N-p-klorbenzoylglycin (smp. 147-148°C) oppløses i.
36 ml rent tetrahydrofuran, tilsettes 1,36 g 2-cyanaziridin og
eftér avkjøling til 0°C 4,39dicyclohexylcarbodiimid, der om-røres i 2 timer ved 0°C, derpå avsuges det utskilte dicyclohexylurea, filtratet inndampes i vakuum, inndampningsresiduet løses i eddiksyreester, tilsettes så meget petrolether at en smørje faller ut. Derpå skilles oppløsningsmiddelblandingen fra smørjen, og denne tritureres gjentatte ganger med frisk petrolether og får til slutt stå over natten med petrolether. På denne måte får man 2,1 g av det -ønskede stoff med smp. 65-68°C, som fremdeles er forurenset med litt dicyclohexylurea.
Eksempel 9
1-( 4- benzamido butyry l)-2-cyanaziridin
2,07 g 4-benzoylaminosmørsyre (smp. 85-86°C) oppløses i
13 ml dioxan, en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin i 2 ml
dioxan tilsettes, ved en temperatur mellom 10° og 15°C tildryppes en oppløsning av 2,06 g dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml dioxan, oppløsningen omrøres i ytterligere 30 minutter ved 10-15°C og derpå ved værelsetemperatur i 3 timer, hens-ettes over natten, hvorpå det utskilte dicyclohexylurea (2,48 g) avsuges, ert er-vaskes med dioxan og filtratet inndampes i vakuum. Det oljeaktige inndampningsresiduum tritureres med ether, og man får 1,8 g av det ønskede stoff med smp. Il4-ll6°c, som er beheftet med litt dicyclohexylurea.
Eksempel 10
1- (| 3- nafthoylamidoacet yl) - 2- cyanazi r idi n
2,29 g (3-nafthoylglycin i 18 ml tetrahydrofuran og 0,68 g 2- cyanåziridin tilsettes som en suspensjon ved 0°C, porsjonsvis
2,15 g dicyclohexylcarbodiimid, der efterrøres i 2 timer ved 0°C, det utskilte dicyclohexylurea (2,189, smp. 228°C) avsuges,
eftervaskes med tetrahydrofuran og ether i filtratet, og man får efter inndampning av filtratet i vakuum en olje som tritureres tre ganger med ether, hvilket gir 1,3 g av det ønskede stoff med smp. ll6-U8°C.
Eksempel 11
Analogt med eksempel IO får man ved hjelp av dicyclohexylcarbodiimid (2,15 g) fra 1,93 g fenylacetylglycin (smp. 144-146°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin 1, J g 1-fenylacetamidoacetyl-2-cyan-aziridin med smp.. Il4-ll6°c.
Eksempel 12
Analogt med eksempel 10 får man fra 1,85 g cyclohexan-carbonylglycin (smp. 150-152°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av. 2,15 g dicyclohexylcarbodiimid, men efter 3 timers efter-' røring ved 0°C, O,95 g 1 -(cyclohexylcarbonamidoacetyl)-2-cyan-aziridin med smp. 101-102°C.
Eksempel13
1 - cy cl ohe xy 1. acet amidoa cetv T_ - ?-rypn^ -H r i d in
Analogt m.ed eksempel 10 får man fra 1,989rå cyclohexyl-acetamidoeddiksyre (smp. 52°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av 2,15 g dicyclohexylcarbodiimid efter 3 timers efterrøring ved 0 C,.l g av den Ønskede forbindelse med smp. l33-l35°C, som man for videre rensning oppløser i lOO ml 50°C varm eddiksyreest er', fraskiller eventuelt uoppløst materiale og inndamper det ved vaarelsetemperatur klare filtrat i vakuum. Det faste inndampnings-resxduum gir efter triturering med ether 0,8 g av den Ønskede ■ forbindelse med smp. 135-136°c.
Fremstillingen av den som utgangsmateriale anvendte cyclo-hexylacecamidoeddiksyre skjer som følger: I løpet av ca. 10 minutter inaføres ved 10°C 3,21 g cyclo- hexyleddiksyreklorid (Kp12= 83-85°C) i en blanding av 2,5 9 glycin i 20 ml vann og 6,89NaOH, såvel som 2 g vannfri soda, der omrøres i 2,5 timer ved 15°C, ekstraheres gjentatte ganger med ether, vannfasen surgjøres under isav.kjøling med ca. 8 ml konsentrert saltsyre, og man får således en først oljeaktig f el - ning som litt efter hvert blir fast. Der avsuges, vaskes med isvann og kold ether,dg man får 1,989cyclohexylacetylglycin.
Eksempel 14
Analogt med eksempel 10 får man fra 2,099fenoxyacetyl - glycin (smp. 121-123°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av ' 2,15 g dicyclohexylcarbodiimid efter 3 timers efteromrøring ved 0°C, 1,3 g 1-fenoxyacetamidoacetyl-2-cyanaziridin med smp. 72-74°C.
Det som ut gangsmateria le anvendte fenoxyacetylglycin får man, analogt med utgangsmaterialfremstillingsbeskrivelsen i eksempel 13. Således får man fra 2,5 g glycin og 3,419fenoxy-acet ylklorid , 3,4 g fenoxyacetylglycin.
Eksempel 15
l-( 2 , 4-d.i klorbenzam.i doacetyl) -2-cyan aziridin
Analogt med eksempel 10 får man denne ønskede forbindelse fra 2,48 g 2,4-diklorben.zoylglycin (smp. l68-174°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av dicyclohexylcarbodiimid (2,15 g) som en seig olje i et utbytte på 1,4 g.
C12H9C12N302 (298)
Ber.: C 48,3% H 3,02% N l4,10%
Fun. : C 48,82 H 3,37 N 13,6
Massespektret og NMR-spektret er i overensstemmelse med den an-gitte struktur for den ønskede forbindelse.
Eksempel l6
1-(2-benzofuroylamidoacety1)-2-cyanaziridin
Analogt med eksempel IO får man 2,079av dette stoff fra 2,19 g 2-benzofuroylglycin (smp. 189-190°C) og 0,68 g 2-cyan-aziridin ved hjelp av 2,159dicyclohexylcarbodiimid efter 3 timers efteromrøring ved 0°C som fast stoff med smp. 133-134°C.
Det som utgangsma.ter iale anvendte 2-benzof uroylglycin fåes fra 2,5 g glycin og 3,6l g cumarilsyreklorid (analogt med den i. eksempel 13 beskrevne fremstillingsmåte for utgangsmaterialet) i et utbytte på 49•
Eksempel 17
l_-_£thiof en-2-carbonylamidoacetyl) - 2- cyanaziridin
Denne forbindelse får man analogt med eksempel 10 fra
1,85 g thiofen-2-carbonylglycin (smp. 170-171°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av 2,159dicyclohexylcarbodiimid efter 3 timers efteromrøring ved 0°C i 2 g utbytte som en seig olje, til hvilken der fremdeles hefter litt dicyclohexylurea. For-brenningsanalysen (C, H, N, S), massespekt ret. og NMR-spektret bekrefter strukturen av den ønskede forbindelse.
Eksempel 18
1-( N- succinimidoac ety1)- 2- cyan aziri din
Denne forbindelse får man analogt med eksempel 10 fra 1,579N-succinimidoeddiksyre (smp. 111-113°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin ved hjelp av 2,159dicyclohexylcarbodiimid i 1,49utbytte (smp. 146-150°C), idefc den for dicyclohexylurea befridde forbindelse for rensning ble behandlet med mettet vandig nat riumbicar-bonatoppløsning.
Eksempel 19
1- p- methylf e nylsul f inyl- 2- cyana ziridin
Til en oppløsning av 2,1 g 2-cyanaziridin og 3,66 g triethylamin i 50 ml ether tilsettes under avkjøling en oppløsning av 5,23 g rått p-toluensulfinsyreklorid i 10 ml absolutt ether, der efteromrøres i 1 time, det utskilte HCl-salt avsuges, og etheroppløsningen inndampes, hvorved man får et residuum på
5,66 g. Dette residuum oppløses i litt ether, utrystes to ganger med ca. 5 ml vann, etherfasen tørres og inndampes; den således erholdte inndampningsrest (4,58 g) tritureres under isavkjøling med litt ether, det uoppløste krystallisat avsuges, og man får således 1,059av den ønskede forbindelse med smp. 102-104°C. Fra. tritureringsmorluten får man ytterligere mengder av den ønskede forbindelse.
Eksempel 20
1 - m e t h y 1 s u 1 f o ny 1 - 2 - c y anaz ir i di n
Til en oppløsning av 1,492-cyanaziridin og .2,42 g tri-et hy lam in i 30 ml ether tilsettes langsomt under avkjøling en. oppløsning av 1,6 ml methansulfonsyreklorid i 10 ml absolutt ether, der efteromrøres i 1 time, det utskilte HCl-salt avsuges, og etherfiltratet inndampes. Det således erholdte inndampningsresiduum (2,7 g) renses ved hjelp av søylekromatografi (150 g silicagel, 35 cm skikthøyde, kloroform som elueringsmiddel). I tynnskiktskromatdgram (silicagelplate) med kloroform som elueringsmiddel iakttaes to flekker, en lite fjernet fra starten og en nær fronten. Man samler fraksjonen med det nær starten ligg-ende stoff, inndamper den efter forening, i vakuum og får således 1 g av det ønskede stoff som olje.
C4H6N2°2S (l46)
Ber.: C 32,88% H 4,11%' S 21,92%
Fun.: C 32,82 H 4,07 S 21,70
Massespektret og NMR-spektret er i overensstemmelse med strukturen for den ønskede f orbindels.e.
Eksempel 21
1~[ 3~(3-klorpropionamido)-propionyl]-2-cyanaziridin
Analogt med eksempel 10 f år man av 0 ,9 g 3-(|3 -klorpropionyl - amino)-propionsyre og 0,34 9 2-cyanaziridin ved hjelp av 1,1 g dicyclohexylcarbodiimid efter 3 timers efteromrøring ved 10-15°C 0,939av den ønskede forbindelse med smp. 60-72°C, som.fremdeles er beheftet med litt dicyclohexylurea.
Den som utgangsmateriale anvendte 3-((3 -klorpropionamido ) - propionsyre får man av 2,9493-aminopropionsyre og 2,5493~klorpropionsyreklorid (analogt med den i eksempel 13 beskrevne f remstillingsmetode for utgangsmaterialet). i et utbytte på
1,2 g (smp. 110-112°C).
Da det ønskede produkt efter surgjøring med konsentrert saltsyre ikke faller ut, ekstraheres vannfasen gjentatte ganger med eddiksyreester, de forenede eddiksyreesterekstrakter inndampes i vakuum til et volum på ca. 200 ml, nøytraliseres så ved rysting med fast nat r iumbica rbonat, og til slutt inndampes den klare eddiksyreoppløsning i vakuum.
Eksemp el 22
1- difenylacety1-2-cyanaziridin
Til en oppløsning av 1,06 g difenyleddiksyre i 10 ml ether tilsettes ved 0°C en oppløsning av.0,34 9 2-cyanaziridin i 1 ml ether, der tilsettes 1 ,03 g dicyclohexylcarbodiimid oppløst i 4 .ml ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, 1,06 g av det utskilte dicyclohexylurea (smp. 226°C) avsuges, etherfilt ratet inndampes, rystes med 2 x 4 ml vann, etherfasen fraskilles, og man får 0,979av den ønskede forbindelse som en gulaktig seig olje.
Elementæranalysen såvel som masse- og NMR-spektrum er i overensstemmelse med strukturen for den ønskede forbindelse.
Den samme forbindelse fåes også når en oppløsning av 1,15 g difenylacetylklorid i 5 ml absolutt ether dryppes til en oppløs-ning av 0,35 g 2-cyanaziridin og 0,6 g triethylamin i 15 ml ether, eftefrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt avsuges (0,7 g), etherfilt ratet inndampes (til ca. 10 ml volum) og utrystes med 2x5 ml vann. Etherfasen efterlater ved inndampning 1,139av den ønskede forbindelse.
Eksempel 23
l- methoxy malonyl- 2- cyanaziridin
5,9 g malonsyrernethyl-halvester , 3,4 g 2-cyanaziridin og 10,8 g dicyclohexylcarbodiimid oppløses i 6o ml tetrahydrofuran under avkjøling. Efter 45 minutters efterrøring fraskilles det utkrystalliserte dicyclohexylurea, og filtratet inndampes. Man får 2,8 g av et råprodukt som omkrystalliseres fra kokende ether og smelter da ved 48-50°C.
Eksempel 24
iiIHkzii£iiJ}2^ y.z.?i£i^y. :L niiL (^izi lziz£v a na zi r idi n
Til 3,2 g DL-ethylmalonsyre-monoethylester og 1,36 g 2-cyanaziridin i 32 ml ether tilsettes under isavkjøling 4,3 g. dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 dager ved værelsetemperatur fraskilles dicyclohexylureaet, og det oljeaktige inndampningsresidUum renses over en silicagelsøyle med heptan-methylethy1 - keton som oppløsningsmiddel. Man får 2,2 g av en farveløs, i tynnskiktskrornatogram enhetlig olje.
Eks empe l 25
1-met hoxysuccinyl-2- cyanaziridin
2,64 g ravsyre-monomethylester, 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,3 g dicyclohexylcarbodiimid omsettes i 25 ml ether og opparbeides som beskrevet i eksempel 24- Man får 1,75 g av en farve-løs olje.
Elueringsmiddel for kolonnerensningen:
Kloroform-aceton-cyclohexan 5:5=1
Eksempel 26
1 -(DL-0-acetyllac toyl)- 2- cya nazi ridin
2,64 g DL-O-acetylmelkesyre oppløses i 26 ml ether. Under isavkjøling tilsettes • 1 ,36' g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid, og der efterrøres i 2 timer. Efter opparbeidelse og rensning som i eksempel 25, får man 2,2 g av en gullig olje.
Eksempel 27
1- succ inamoy 1- 2-cyanaziridin
1,85 g ravsyre-halvamid suspenderes i 35 ml tetrahydrofuran. Derpå tilsettes under isavkjøling 3,49dicyclohexylcarbodiimid og 1 g 2-cyanaziridin. Reaksjonsblandingen hensettes over natten ved værelsetemperatur, dicyclohexylureaet fraskilles, og filtratet inndampes. Man får 0,359produkt med smp. 68-72°C.
Eksempel 28
1-( 2- aceto xy- 4- acet amino-benzoy1)- 2- cyanaziridin
4,5 g N,0-diacetyl-p-aminosalicylsyre, 1,3 g 2-cyanaziridin og 4,1 g dicyclohexylcarbodiimid omsettes i 45 ml tetrahydrofuran. Efter fraskillelse av dicyclohexylureaet bringes inndampningsresiduet. til krystallisasjon med ether. Man får 1,4 g produkt med smp. 118-120°C.
Eksempel 29
,!_-( 6"kl orpyridazin-3-car bonyl) - 2 -cyanaziridin
1,1 g 6-klorpyridazin-3-carboxylsyre suspenderes i 11 ml tetrahydrofuran og tilsettes under isavkjøling 0,47 g 2-cyan-aziridin og 1,5 g dicyclohexylcarbodiimid.. Efter 1 times efter-
omrøring ved værelsetemperatur fraskilles dicyclohexylureaet, og det ønskede produkt fåes krystallinsk med ether:' 0,7 g, smp. 109-115°C.
Eksempel 30
1 - ( n - ac et y 1 gi y cyjJ_22-£Y.a iiliÉill
5,85 g N-acetylglycin, 3,4 g 2-cyanaziridin og 10,8 g dicyclohexylcarbodiimid omrøres i 60 ml tetrahydrofuran i 2 timer ved værelsetemperatur. Derpå fraskilles det utfelte dicyclohexylurea, filtratet inndampes', og residuet utføres med ether.
Man får 5,2 g råprodukt., Det vannoppløselige produkt omkrystalliseres fra methanolisk ether og smelter da ved 102-104°C. Eksempel 31
—-iPP^££y_]^2-cyana z i r idin
3,6 g hippursyre og 1,36 g 2-cyanaziridin oppløses i 36 ral tetrahydrofuran og tilsettes 4,39dicyclohexylcarbodiimid under isavkjøling. Efter 2 timer fraskilles dicyclohexylureaet og filtratet inndampes. Residuet omkrystalliseres fra methylenklorid-ligroin, og man får 1,35 g produkt med smp. 78-81°C. Eksempel 32
l-( f thalimi doaqetylj_- 2- cyanaziridin
Fremstilles fra 4,1 g fthaloylglycin på analogt vis.
Utbytte: 3,3 g med smp. 126-128°C.
Eksempel 33
l-(D L- a- acetylami no pr^pj^ny 1 _)- 2 - £v an ^^ Zj^^
Fremstilles på analogt vis fra 3,9 g acetylalanin.
Produktet er en vannoppløselig olje.
Eksempel 34
l^^-a^etj/l^m^o^fenylace
Fremstilles på analogt vis fra 4,2 g N-acetyl-DL-a-fenylglycin Efter 7 txmers omrøring ved værelsetemperatur opparbeides det som vanlig. Man får 1,3 g produkt med smp. 96-lo?°C
Eksempel 35
1 - ( DL-a-acetylamino-(3 -f enylpropiony l) - 2- cyanazi r idin
Fremstilles på analogt vis fra 2,1 g N-acety 1 -DL-fenylalanin. Krystallisasjonen av inndampningsresiduet skjer med ether. Utbytte: 1,25 g med smp..97-109°C.
Eksempel 36
1- benzylo xyca rbonyl glycy1- 2- cyanaziridin
Fremstilles på analogt vis fra 49carbobenzoxyglycin. Efter vanlig opparbeidelse fåes 3,79av en olje.
Eksempel 37
l-( N- p- tosylglycyl)-2-cyanaziridin
Fremstilles og opparbeidés på analogt vis fra 4,6 g N-p-tosyl-glycin. Inndampningsresiduet utføres med ether og gir 4,19produkt med smp. 124-128°C.
Eksempel 38
1-( N- t rifluoracetylglycy1)- 2- cyanaziridin
Fremstilles på analogt vis fra 39N-t rifluoracetyl-glycin. Man får 3,7 g av en olje.
Eksempel 39
«1 - ( N-acet yl-DL-leucyl) -2 - cya na ziridin
Man suspenderer 3,49N-acetyl-DL-leucin i 34 ml tetrahydrofuran, tilsetter 1,36. g 2-cyanaziridin, avkjøler og tilsetter under omrøring 4,49dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timer i isbad hensettes over natten ved værelsetemperatur.. Derpå fraskiller man dicyclohexylureaet og inndamper filtratet. Efter ut-røring med ether får .man 2,899hvite krystaller med smp. 112-ll6°C.
Eksempel . 40
1-( DL-g-acet am ido- ethox yma. lony1)-2-cyanaziridin
Man suspenderer 3,8 g acetamido-malonsyre-monoethylester i 40 ml ether, tilsetter 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid og omrører i 2 timer i isbad. Derpå fraskiller man dicyclohexylureaet og får efter inndampning av filtratet 0,5 g hvite krystaller med smp. 124-127°C.
Eksempel 41
1- £2-pyrrolidon-l-methylcarbonyl) -2-cyana ziridin
2,2 g 2-pyrrolidon-l-eddiksyre suspenderes i 44 ml tetra-hydrof uran og tilsettes under omrøring og isavkjøling 1,0592- cyanaziridin og 3,3 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timer i isbad og 5 timer ved værelsetemperatur fraskilles dicyclohexylureaet, og man får fra inndampningsresiduet med ether 2,59av det krystallinske produkt med smp. 86-90°C (blæredannelse).
Eksempel 42
1-( 4- methylbenz amidoacetyl)-2- cyanaziridin
Analogt med eksempel 10 får man fra 0,96 g p-toluoylglycin (smp. l6l-l62°C) og 0,34 g 2-cyanaziridin i 10 ml tetrahydrofuran efter tilsetning av 1,089dicyclohexylcarbodiimid (ved 10-15°C), 30 minutters efterrøring ved iO-l5°C og 2 timer ved værelsetemperatur og efter avsugning av 1,1 g dicyclohexylurea (smp. 228°C) og inndampning av filtratet i vakuum, råprodukt av den ønskede forbindelse. Dette oppløses i eddiksyreester, oppløs-ningen rystes med mettet, vandig natriumbicarbonatoppløsning, den. organiske fase tørres og inndampes. Inndampningsresiduet tritureres gjentatte ganger med ether, hvorved man får 0,959av
. den ønskede forbindelse med smp. 92-94°C.
Eksempel 43
1-(3,4-met hylendioxy- benzo yl)^2-cyanaziridin
Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 100 ml absolutt ether tilsettes ved 0°C en oppløsning av 1,85 g 3,4-methylendioxybenzoylklorid i 80 ml absolutt ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og 1 time ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt avsuges, etheren avdampes, residuet tritureres med 45 ml ether, det erholdte krystallisat avsuges, og man får således 1,75 g av den ønskede forbindelse med smp. 95-97°C.
Eksempel 44
Lz UHi- L ° ™ Zi£ly £y 11 ~£ " 2X. 1na z 1 r d 1 n
2,06 g N-formylglycin suspenderes i 20 ml tetrahydrofuran, tilsettes 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid
under isavkjøling og efterrøres i 2 timer. Efter vanlig opparbeidelse får man 0,85 g vannoppløselige krystaller med smp. 5.1-56°C.
Eksempel 45
Fremstilles på analogt vis fra 2,6 g N-acetylsarkosin og opparbeides.
Utbytte: 1,7 g av en gullig olje.
Eksempel- 46
lz IN_ ~a c et y1 g1 y c y1 g1 y 1 \-_ 2 i^yjiBg^ii iÉLii
5,05 g N-acetylglycylglycin oppløses i 60 ml N,N-dimethy1-formamid og tilsettes under isavkjøling 2 g 2-cyanaziridin og 6,3 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timer i isbad og 2 timer ved værelsetemperatur fraskilles dicyclohexylureaet, der inndampes i vakuum, og man får efter omkrystallisasjon fra eddiksyreester 1,4 g hvite, vannoppløselige krystaller med smp. 70-76°C. Eksempel 47
ijZliil£lL!2°*Y.£a^ -cyanaziridin
Fåes på analogt vis som beskrevet i eksempel 45 fra 2,94 g N-ethoxycarbonyIglyein.
Utbytte: 2,6 g, smp. 55-58°C vannoppløselige krystaller. Eksempel 48
1- ( 5- acetyl-hydantoyl)-2-cyanaziridin
3 g 5-acetyl-hydantoinsyre suspenderes i . 30 ml tetrahydrofuran, der tilsettes 1,28 g 2-cyanaziridin, og likeledes under isavkjøling og omrøring 4 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 4 timers efterrøring i kulden og henstand over natten ved værelsetemperatur fraskilles dicyclohexylureaet, og filt ratet inndampes. Efter ut.røring med ether krystalliserer residuet, og man får 2 g-produkt med smp. 118-122°C.
Eksempel 49
-acety lg lut am iny M;2-cya na ziridin
På analogt vis får man med 3,8 g N-acetylglutamin, 1,36 g 2- cyanaziridin og 4,4 g dicyclohexylcarbodiimid i 38 ml tetra-hydrof uran det ønskede produkt som en olje.
Eksempel 50
1-hy dantoyl-2-cyanaziridin
2,36 g hydantoinsyre omsatt analogt gir 2 g produkt med smp. 110-114°C.
Eksempel 51
■ l_-|N-benzensulf onyl HN-n-propy^lglycy 1) -2 -cyanaziridin
2,6 g N-benzensulfonyl-N-n-propylglycin oppløses i 26 ml ether, tilsettes 0,68 g 2-cyanaziridin og også under isavkjøling 2,l6 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter vanlig opparbeidelse får raan 2,3 g olje.
Eksempel 52
1- (N-|3 -klorpropiony lglycy 1) -2 -cyanaz iridin
På analogt vis får man fra 3,39N-(3-klorpropionylglycin i 33 ml tetrahydrofuran 1,4 g produkt med smp. 67-72°C.
Eksempel 53
1-( DL-2-N- acetylamino-succinamoyl)-2-cyana ziridin
Produktet fåes på analogt vis med 4,59N-acetyl-asparagin. Utbytte: 1,2 g av et vannoppløselig, amorft produkt.
Ek sempel 54
l-( N- acetyl- D- alanyl)-2- cyan- (D hh v. L) azjr idin
Erstattes det i eksempel 33 anvendte racemiske N-acetylalanin med N-acet yl-D-a lanin, [cl]^° = + 64°, får man efter fraskillelse av dicyclohexylureaet en diastereoisorner blanding, som efter gjentatt omkrystallisasjon fra ether lar seg' skille i de to mulige former:
Form A
Smp. 109 - lll°C (fra ether)
DC-enhetlig, [a]^° = + 213,6°/c = 1, CH^H.
Form B
Smp. 87 - 89°C (fra aceton-ligroin, 1:1),
DC-enhetlig, [a]^° = -l66,0°/c = 1, O^OH.
Eksempel 55
1-( N -fe noxycarbo ny 1 - g 1 y c y 1)_- 2- cyanazir idin
Fåes på analogt vis fra 3,99N-fenoxycarbonylglycin i 40 ml ether som en olje (2 g).
Eksempel 56
1-( g- acetylaminoisobutyryl)-2-cyanaziridin
Fåes på analogt vis fra 5,49a-acetylamino-isosmørsyre i 50 ml tetrahydrofuran som en olje, som renses i en silicagelkolonne med den i eksempel 25 nevnte elueringsmiddelblanding.
Utbytte : ' 2 ,.8 g •
Eksempel 57
1-£a -fthaiimido-propiony l)- 2- cyanaziridin
Fåes på analogt vis med 2,59a-fthalimidopropionsyre i 25 ml tetrahydrofuran. Renses på en silicagelkolonne med en
blanding av heptan-methylethylketon 2:1, og man får 1,49av en olje.
Eksempel 58
1-( N-ac ety1- N- fenylglycyl)-2-c yanaz iridin
På analogt vis får man fra 3,86 g N-acetyl-N-fenylglycin 1 40 ml tetrahydrofuran 39hvite krystaller med smp. 69-75°C.
Eksempel 59
1-( N-acetyl- N-benzylglycy1)-2-cyanaziridin
Fåes på analogt vis fra 4,149N-acety .1-N-benzylglycin i 40 ml tetrahydrofuran som en olje (3,9 g)•
Eksempel 60
1-(N-me thoxyacetylglycy1)-2-cyanazir idin
2,94 g N-methoxyacetylglycin oppløst i 29 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring og isavkjøling 1,36 g 2-cyan-aziridin og 4,3 g dicyclohexylcarbodiimid og efteromrøres i 2 timer. Efter fråskillelse av dicyclohexylureaet fåes 2,8 g krystaller fra filtratet som for rensning oppløses i eddiksyreester og utfelles med ligroin.
Smp. 70-72°C.
Eksempel 6l
l^ft-acetylamlno<p>ro<p>ion<y>l) - 2-cyanaziridin
Fåes på analogt vis fra 2,6 g (3-acetylalanin som en vann-oppløselig olje (1,7 g)•
Eksemp el 62
1-( 4- acetaminobutyry1)-2-c yanaziridin
Fåes på analogt vis fra 4,494-acetaminosmørsyre. Det krystallinske råprodukt (3,8 g) omkryst alliseres fra ether-methylenklorid og smelter da ved 72-75°C.
Eksempel 63
1-(6-acetylamino-hexano yl)-2-cyanaziridin
3j46 g 6-acetylaminohexansyre, 1,36 g 2-cyanaziridin og
4,3 g dicyclohexylcarbodiimid omsettes i 35 ml tetrahydrofuran på vanlig måte og opparbeides. Man får 1,1 g produkt med smp. 74-77°C (fra eddiksyreester-ligroin).
Eksempel 64
1-cyclohexyl acetyl-2-c yanaziridin
I en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 30 ml absolutt ether dryppes ved 0°C en oppløsning av 1,6 g cyclohexylacetylklorid i 10 ml absolutt ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og i 1 time ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt avsuges (1,38 g), filtratet inndampes, residuet behandles ' (oppløst i litt ether) med 3 x 5 ml vann, etherfasen tørres og inndampes, hvorved 1,62 g av den ø,nskede forbindelse fåes som en olje. Elementæranalysen, NMR- og massespektret stemmer med strukturen for den ønskede forbindelse.
Eksempel 65
1-(2,4-diklorbenzoyl)-2-cyana ziridin
Analogt med eksempel 64 får man fra 2,09 g 2,4-diklor-benzoylklorid (i 10 ml ether) og 0,68 g 2-cyanaziridin, samt 1,2 g, triethylamin (i 50 ml absolutt ether) ,• uten behandling med vann, 2,2 g halvfast reaksjonsprodukt som (triturert med ca. 4 ml ether) gir 1,14 g av den ønskede forbindelse med smp. 95-97°C.
Eksempel 66
1 -cyclohexylca rbonyl -2-cyanaj ziridin
Analogt med eksempel 64 får man fra 1,46 g cyclohexan-carboxylsyreklorid og 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin, 1,45 g av den ønskede forbindelse som en olje, idet masse-og NMR-spektrene stemmer med forbindelsens struktur.
Eksempe l 67
1-(N-p-methoxybenzamidoace tyl)-2- cyan aziridin
1,04 g N-p-methoxybenzoylglycin (smp. 173-175°C) suspenderes i 10 ml tørr tetrahydrofuran, tilsettes 0,3492-cyanaziridin og tilsettes mellom 10° dg 15°C 1,089dicyclohexylcarbodiimid, hensettes i 4 timer ved denne temperatur under omrøring, avsuges og vaskes med tetrahydrofuran og ether (i filtratet). Den således erholdte faste forbindelse (1,1 g, smp. 224-227°C) er 1,3-dicyclohexylurea. Filtratet inndampes i vakuum, og residuet taes opp i eddiksyreester. Denne oppløsning rystes med mettet, vandig natriumbicarbonatoppløsning, den organiske fase fraskilles, tørres og inndampes i vakuum. Inndampningsresiduet taes opp på
ny i eddiksyreester (15 ml), der tilsettes så meget petrolether at en smørje utfelles, væsken avhelles fra smørjen, denne tritureres gjentatte ganger med petrolether, og man får til slutt 0,85 g av den ønskede forbindelse med smp. 117-120°C.
Eksempel68
1-carbamoylacetyl-2- cyanaziridin
Ved 0°C til +5°C innføres porsjopsvis 2,15 9 dicyclohexylcarbodiimid i en suspensjon av 1,03 9 carbamoyleddiksyre og 0,68 g 2-cyanaziridin i 18 ml tetrahydrofuran, der omrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, avsuges så, vaskes med tetrahydrofuran og ether i filtratet, og man får 2,2 g dicyclohexylurea (smp. 226-228°C)* Filtratet inndampes i
vakuum, og residuet tritureres med ether, hvorved man får 1,3 g av den ønskede forbindelse med smp. 115-11Q°C.
Ekse mpel 69
1-carbamo ylacet yl - 2-cyanaziridin
Analogt med eksempel 4 får man fra 1,47 Q thiofen-2-carbonylklorid og 0,68 g 2-cyanaziridin efter 1 times efteromrøring ved 0°C og 30 minutter ved værelsetemperatur (1,39ammonium-salt) efter inndampning av ethermorluten 1,45 g olje, som renses på en silicagelkolonne (150 g silicagel; kloroform som elueringsmiddel) '1,1 g av den ønskede forbindelse som en olje.. Oljen blir efter lengre henstand fast.
Eksempel 70
1 - [3-(2-furyl)-acryloyl]-2-cyanaziridin
Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin, 1,2 g triethylamin og 30 ml absolutt ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av 1,56 g p-furyl(2)-acrylsyreklorid i 10 ml absolutt ether, efter-røres 1 time ved 0°C og 1 time ved værelsetemperatur, det utskilte triethylamaroniumsalt (1,28 g) avsuges, etherfiltratet inndampes til et volum på ca. 10 ml, rystes med 3 x 4 ml vann, etherfasen tørres og inndampes, hvorved man får 1,56 g av en mørkebrun olje. Denne renses på en silicagelkolonne (150 g silicagelj kloroform som elueringsariddel), og man får 0,83 g av den ønskede forbindelse som en olje, som stivner efter lengre henstand.
Den samme forbindelse får man også ved å innføre 2,1 g dicyclohexylcarbodiimid (oppløst i 10 ml ether) ved 0°C i en opp-løsning av 1,38 g p-(2-furyl)-acrylsyre, 0,68 g 2-cyanaziridin og 30 ml ether, 2 timers efterrøring ved 0°C og henstand over natten ved vaarelsétemperatur; 2,2 g dicyclohexylurea avsuges, etherf iltratet rystes med 3. x 4 ml vann, tørres og inndampes; efter analog rensning på en silicagelkolonne får man 0,9 g olje som blir fast efter flere dagers henstand. Efter triturering med petrolether er smeltepunktet 59-69°C.
Eksempel 71
1-( 3-k lorpropionyl)-2-cyanaziridin
Analogt med eksempel 70 får man0,94 g av denne forbindelse fra .1,27 g (3 -klorpropionsy réklo rid og0,68 g 2-eyanaziridin, eller fra (3-klorpropionsyre og 2-cyanaziridin ved hjelp av di cyclohexylcarbodiimid uten rensning på en silicagelkolonne som en gullig olje (elementæranalyse og NMR- og massespektrum stemmer med strukturen).'
Eksempel 72
l- stearoyl- 2- cyanaziridin
Til en oppløsning av 0,34 g 2-cya'naziridin og 0,6 g triethylamin i 30 ml absolutt ether tilsettes ved 0°C en oppløsning av 1,51 g stearinsyreklorid i 10 ml absolutt ether, der efter-omrøres i 1 time ved 0°C og i 1 time ved værelsetemperatur, det utskilte materiale avsuges og ut røres med 100 ml eddiksyreethylester, avsuges (0,65 g triethylammoniumsalt), og eddiksyreesterfiltratet inndampes med etherfiltratet, og efter triturering med ether fåes 1,2 g av den ønskede forbindelse med smp.
85-88°C
Eksempel 73
1- propiony1-2-cyanaziridin
Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 40 ml absolutt ether tildryppes ved 0° til +5°C i løpet av ca. 15 minutter en oppløsning av 0,92 g propionsyre-klorid i 40 ml absolutt ether, efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utfelte salt avsuges, eftervaskes med ether i filtratet og inndampes i vakuum, hvorved man får 1,44 g olje. Denne oppløses i eddiksyreester, rystes med mettet natriumbicarbonatoppløsning, og efter tørring inndampes eddiksyreesteroppløsningen i vakuum. Man får 1,14 g av den Ønskede forbindelse som en lys olje, hvis analysedata (elementæranalyse, NMR- og massespektrum) stemmer med strukturen. Forbindelsen er litt forurenset med vann.
Eksempel 74
i^fenoxyacetyl-22£yana£iridin
Analogt med eksempel 73 får man 1,45 g av denne forbindelse (smp. 92-94 C) fra 1,7 g fenoxyeddiksyreklorid og 0,68 g 2-cyan-aziridin. Herved blir imidlertid det efter efteromrøringen av-sugede materiale (2,4 g) triturert med 70 ml eddiksyreester, det gjenværende triethylammoniumsalt (1,2 g) avsuges, eddiksyreester-oppløsningen inndampes i vakuum, og inndampningsresiduet tri tureres med ether. Pa denne måte får man 0,85 g av den ønskede forbindelse med smp. Q2-94°C; og dessuten fåes 0,6 g av den samme forbindelse (smp. 92-94°c) ved inndampning av det første etherfiltrat og triturering av residuet med ether.
Eksempel 75
1- fenylacetyl-2-cyana2iridin
Man får 1,28 g av denne forbindelse (smp. 76-78°C) analogt med eksempel 73 fra 1,54 g fenyleddiksyreklorid'og 0,68 g 2-cyan-aziridin, idet man efter avsugning av triethylammonium-hydrokloridet og inndampning av etherfiltratet triturerer det erholdte•inndampningsresiduum og således får den ønskede forbindelse i krystallinsk form.
Eksempel 76
1- ( 4- methylbenzoy 1 j_-2-cvanazi r i din
Denne forbindelse får man (1,8 g olje) analogt med eksempel 73 fra 1,54 g p-methylbenzosyreklorid og 0,68 g 2-cyan-aziridin. Den inneholder fremdeles litt eddiksyreester og vann. Analyseresultatet (elementæranalyse, NMR- og massespektrum) stemmer med strukturen.
Eksempel 77
IzL2-!^! ?^. 0? UToyl) -2l^ana_£^ridin
Man får 1,3 g av denne forbindelse med smp. 92-94°c analogt med eksempel 75 fra .1,8 g benzof u.ran-2-carbonylklorid og 0,68 g 2- cyanaziridin..
Eksempel 78
1^ (1 -m e t h y 1 - 3 - ni t ro py r a z ol -4 - c_ a^rbonyj^-^^r ^in
Ved fra 0° til +5°C dryppes en oppløsning av 1,89 g 1-methyl-3-nitropyrazol-4-carboxylsyreklorid i 20 ml absolutt ether og IO ml absolutt tetrahydrofuran til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g friethylamin i 15 ml absolutt ether, og fortsetter røringen i 2,5 timer ved 0°C, heller oppløs-nxngen av fra den dannede smørje og damper den inn i vakuum.
Det således erholdte oljeaktige residuum taes opp i eddiksyreester, den fraskilte smørje tritureres med denne eddiksyre-esteroppløsning, det uoppløste triethylammoniumhydroklorid av suges, eddiksyreesteroppløsningen rystes ut med vandig natrium-bicarbonatoppløsning, den organiske fase tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får 2,1 g olje. Denne tritureres gjentatte ganger med ether og til slutt med isopropanol, hvorved der dannes . en seig smørje som man lar stå over natten med isopropanolen.
Man får 1,1 g av den ønskede forbindelse (smp. 66-72°C) som er forurenset med litt isomer forbindelse (med åpnet aziridinring).
Eksempel 79
1 - ( N- ethoxycarbonyl-N-methyl-(3-aminopropionyl) -2-c yanaziridin
3,5 g N-ethoxycarbonyl-N-methyl-(3-am.inopropionsyre opp-løses i 35 ml tetrahydrofuran, under omrøring og isavkjøling tilsettes 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid,
og der omrøres i 2 timer. Derpå fraskilles det utskilte dicyclohexylurea, og man får efter vanlig opparbeidelse 3,7 9 av den ønskede forbindelse som en olje.
Eksempel 80
1- ((3-fthalimidopropionyl) -2-c yanazi ridin
2,5 g (3-fthalimidopropionsyre oppløses i 25 ml dimethylformamid og tilsettes under omrøring og isavkjøling 2,46 g dicyclohexylcarbodiimid samt 0,78 g 2-cyanaziridin. Efterrørings-tid: 2 timer i isbad, 4 timer ved værelsetemperatur. Efter fraskillelse av dicyclohexylureaet får man et råprodukt som omkrystalliseres fra eddiksyreester. Utbytte: 1 g med smp. l68-170°C.
Eksempel 81
Succi nyl- bis-( 2- cyan- 1- aziridin)
1,18 g ravsyre og 4,39dicyclohexylcarbodiimid oppløses i 50 ml tetrahydrofuran, hvorpå der efter kort tid skjer en ut-f eining. Derpå tilsettes .1,36 g 2-cyanaziridin, og der omrøres i 2 timer i isbad. Efter fraskillelse av dicyclohexylureaet bringer man inndampningsresiduet til krystallisasjon med ether og får således 0,65 g produkt med smp. 13Q-i44°c.
Eksemp el 82
p ec a nd ioy1 -bis -( 2 -c y an-1 ^ z^ r idin')
4 g sebacinsyre omsettes på analogt vis med 2,7 g 2-cyan-aziridino Man får 1 g produkt med-smp. 77-82°C (fra eddiksyreester-ligroin).
Eksemp el 83
Ethanfosfono-bis-£2-c yan-l- aziridin) .
1,36 g 2-cyanaziridin og 2,78 ml triethylamin oppløses i
15 ml absolutt ether. Til dette dryppes under omrøring og is-avkjøling en oppløsning av 1,47 g . ethanfosfonsyrediklorid i 15 ml absolutt ether. Efter henstand over natten ved værelsetemperatur filtreres, residuet vaskes med eddiksyreester, og man får efter inndampning av dette ekstrakt og triturering med ether 0,85 g vannoppløselige krystaller med smp. 95°C.
Eksempel 84
P_L" ( 2 -N-acet y 1 am j-nollHESigylllljL^tZ^iiZl2 lSX^ lzl. Z^ il. ±dinl
En suspensjon av 4,5 g N-acetylasparaginsyre omrøres i en oppløsning av 3,5 g 2-cyanaziridin og 11,1 g dicyclohexylcarbodiimid i 45 ml tetrahydrofuran i 2 timer i isbad og opparbeider på vanlig måte. Det oljeaktige residuum renses på en silicagelkolonne analogt med eksempel 25, og man får 0,6 g av et vannopp-løselig, amorft produkt.
Eksempel 85
2- cyan- l- ( diethoxyf osf orvlJ_-aziridin
Under isavkjøling dryppes en oppløsning av 2,5 g fosfor-syre-diethylesterklorid i 12 ml absolutt ether til en oppløsning av 1,45 g 2-cyanaziridin og 3 ml triethylamin i 14 ml absolutt ether. Efter 2 timer fraskilles det ut felte salt, vaskes med ether, oppløsningen inndampes og renses på en silicagelkolonne som i eksempel 25. Man får på denne måte 1,5 g av en farveløs olje.
Eksempel 86
izilz^lP.IPVHida^in-^mer^
Til en oppløsning av 2,28 g 3-klorpyridazin-6-mercapto-eddiksyre og 0,76 g 2-cyanaziridin i 25 ml tetrahydrofuran tilsettes under isavkjøling 2,4 g dicyclohexylcarbodiimid, og der røres i 2 timer. Efter henstand over natten ved værelsetemperatur avsuges det utskilte dicyclohexylurea, filtratet inndampes i vakuum, og residuet taes opp i eddiksyreester. Der filtreres igjea under kulltilsetning,"inndampes igjen og utføres med ether. Man får på denne måte 0,65 g produkt med smp. 104-107°C.
Eksempel 87
1-( 4-ethoxycarbony lbenzoyl)-2-cyana ziridin
Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 80 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av 2,189p-ethoxycarbonylbenzoylklorid i 20 ml.ether, der omrøres i 1 time ved 0°C og i 1 time ved værelsetemperatur, det utskilte triethylammoniumsalt avsuges, filtratet inndampes, residuet tritureres med ether, og man får 1,45 g råprodukt (smp. 82-86°C), som efter rensning på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: eddiksyreester j 110 g silicagel) gir 1,3 g av den ønskede forbindelse med smp. 89-91°C.
Den samme forbindelse- fåes når man til en blanding av 0,97 g p-ethoxycarbonylbenzosyre og 0,3492-cyanaziridin i 15 ml ether ved 0°C tilsetter en oppløsning av .1,1 g dicyclohexylcarbodiimid i.5 ml ether, efterrører i 2 timer ved denne temperatur og i 1 time ved værelsetemperatur, avsuger det utskilte dicyclohexylurea (1,13 g), inndamper filtratet og triturerer residuet med ca. 3 ml ether (utbytte: 0,66 g; smp. 92-94°C).
Eksempel 88
1-( N, N-diet hylsu ccinamoyl)-2-cy a naziridin
Man oppløser 3,46 g N,N-diethylravsyremonoamid og 4,3 g dicyclohexylurea i 35 ml tetrahydrofuran og.tilsetter 1,36 g 2-cyanaziridin til den dannede suspensjon. Efter 2 timers efter-omrøring i isbad og henstand over natten ved værelsetemperatur fraskiller man dicyclohexylureaet og inndampet filtratet. Man får på denne måte 2,9 g av forbindelsen som en olje.
Eksempel 89
1- [N-(furan-2-ca£bonyl2-glycy1]-2-cyanaziridin
Til en blanding av 1,69 g N-(2-furoyl)-glycin og 0,68 g 2- cyanaziridin i 18 ml tetrahydrofuran tilsetter man ved fra 0°C til +5 c langsomt 2,15 g dicyclohexylcarbodiimid, omrører i 1 time ved 0 C og i 3 timer ved værelsetemperatur, avsuger det utskilte dicyclohexylurea (2,2 g; smp. 229°C), inndamper filtratet i vakuum, triturerer det oljeaktige residuum gjentatte ganger med ether og får til slutt 1,3 g av den Ønskede forbindelse med smp. 98-100°C.
Det som'utgangsmateriale anvendte N- (2-furoyl)-glycin fremstilles som følger: 2,5 g afflinoeddiksyre, 0,8 g fast nat riumhydroxyd, 2 g vannfri soda og 20 ml vann tilsettes ved 10-l5°C 2,6 g furan-2-carboxylsyreklorid (dråpevis), der omrøres i 2,5 timer ved 15 C, 8 ml konsentrert saltsyre tilsettes under isavkjøling, reaksjonsblandingen får stå i ca. 30 minutter i isbad, det utskilte materiale avsuges, vaskes med.vann, og man får 2,5 g N-(a-furoyl)-aminoeddiksyre med smp. l66-l68°C.
Eksempel QO
1-n-butylsulfinyla cetyl- 2-cyanaziridin
Til en oppløsning av 2,8 g av det i eksempel 7 erholdte 1-n-butylmercaptoacetyl-2-cyanaziridin i 60 ml kloroform tildryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 2,939m-klorbenzosyre
i 20 ml kloroform, der omrøres i 2 timer ved værelsetemperatur, inndampes i vakuum til et volum på ca. 40 ml, utrystes med 3 x 8 ml vandig natriumbicarbonatoppløsning, den organiske fase tørres, kloroformen avdampes, og man får 2,649av den ønskede forbindelse som en olje. Efter rensning på en kolonne av 150 g silicagel (elueringsmiddel: eddiksyreester) får man 1,07 9 tynnskiktskromatografisk enhetlig forbindelse som en seig, gulaktig olje. De analytiske data (elementæranalyse, NMR-spektrum, massespektrum) er i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 91
1- cyclopropylcarbonyl-2-cyanaziridin
1,34-g av denne forbindelse fåes som en olje, når man analogt med eksempel 87 omsetter 1,36 g 2-cyanaziridin og 2,2 g triethylamin i 30 ml ether med 2,099cyclopropancarboxylsyreklorid, fraskiller triethylamin-HCl-saltet, utryster med 3 x 4 ml vann, tørrer etherfasen og inndamper. Efter rensning av 1 g av dette
på en kolonne med lOO g silicagel og kloroform som elueringsmiddel får man tilbake 0,5 g av den ønskede forbindelse som en olje. De analytiske data (elementæranalyse, NMR-spektrum, massespektrum) er i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 92
1-cyclopropancarbon amidoacetyl- 2- cyanaziridin
Denne forbindelse fåes analogt med eksempel 89 ved omsetning av 0,71 g cyclopropylcarbonylglycin (smp. 128-130°C) og 0,34 g 2-cyanaziridin i 9 ml tetrahydrofuran med 1,08 g dicyclohexylcarbodiimid i et utbytte på 0,75.g (smp. ll6-118°C).
Også fremstillingen av det som utgangsmateriale anvendte cyclopropancarbonylglycin skjer som ved eksempel. 89 beskrevet, fra cyclopropancarboxylsyreklorid og aminoeddiksyre.
Eksempel 93
1- (2-methylth iazol- 5- car bonyl)- 2- cyanaziridin
1,6 g 2-methylthiazol-5-carboxylsyre (smp. 209°C) og 0,76 g 2- cyanaziridin i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes ved fra 0° til +5°C 2,4 g dicyclohexylcarbodiimid, der omrøres i 1 time ved 0°C og i 3 timer ved værelsetemperatur, det utskilte, dicyclohexylurea avsuges, der vaskes med det nevnte oppløsningsmiddel og med ether, filtratet inndampes i vakuum, residuet taes opp i eddiksyreester, utrystes med mettet, vandig nat riumbicarbonatoppløsning, den organiske fase tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får
2,38 g olje. Det oljeaktige residuum' oppløses så i 90 ml éther, hensettes over natten, avsuges fra det utskilte dicyclohexylurea, etheroppløsningen inndampes, og residuet tritureres med litt ether, hvorved man får 1,4 g av den ønskede forbindelse med smp. 90-92°C.
Eksempel 94
1-[l-(6-pyridazonyl)- acetyl]-2- cyanaziridin
Man suspenderer 3,5 g 1-(6-pyridazonyl)-eddiksyre i 35 ml tetrahydrofuran, tilsetter 1,55 g 2-cyanaziridin, og under isav-kjøling 4,91 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timers efter-omrøring i isbad lar. man reaksjonsblandingen anta værelsetemperatur, fraskiller dicyclohexylureaet og inndamper filtratet. Det krystallinske residuum tritureres med ether og avsuges. Man får 3,85 g hvite krystaller med smp. 87-91°C.
Eksempe l 95
1-£3,4,5-trimethoxybenzoyl)-2-cya naziridin
På analogt vis som i eksempel 94 beskrevet, får man med 3,4,5-trimethoxybenzosyre 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-2-cyan-aziridin med smp. 86-89°C.
Eksempel 9°
1-acryloylamidoacetyl-2-cyanaziridin
Til en suspensjon av .1,299N-acryloylglycin (smp. 128-131°C) , 0,68 g 2-cyanaziridin i 25 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløs-ning av 2,06 g dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml ether, der omrøres i 2 timer ved 0°C, hensettes over natten ved værelsetemperatur, det utskilte krystallisat (3,25 g) avsuges, det utrøres med 30 ml eddiksyreester, det uoppløste gjenværende dicyclohexylurea avsuges, eddiksyreesterfiltratet inndampes i vakuum, og det oljeaktige residuum tritureres méd ether, hvorved man får 0,639av den ønskede forbindelse med smp0 125-126°C.
Eksempel 97
N, N*- terefthaioyl-bi s- 1-(2-cyanaziridin)
Til en blanding av 1,36 g 2-cyanaziridin, 2,4 g triethylamin og 6o ml absolutt ether tildryppes ved fra 0°C til +5°C en oppløsning av 2,039terefthalsyrediklorid i 20 ml absolutt ether, der efteromrøres i 1 time. ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, derpå avsuges det faste produkt (5,3 g), dette fin-pulveriseres med lOO ml dioxan ved 6o°C, det uoppløste avsuges, dioxanfiltratet inndampes i vakuum, residuet tritureres med ether, hvorved man får 2,1. g krystallisat. Disse krystaller tritureres med mettet vandig natriumbicarbonatoppløsning, de erholdte krystaller avsuges, vaskes med vann, og man får 1,8 9 av den ønskede forbindelse med smp. l68-170°C.
Eksemp el 98
lj-p r opi o ny 1 - 2- cyanaziridin
Til en .blanding av 0,68 g 2-cyanaziridin i 5 ml absolutt ether tildryppes ved værelsetemperatur 1,959propionsyreanhydrid, der omrøres i 4 timer ved denne temperatur, oppløsningen dryppes så i en godt pmrørt blanding av 5 g natriumbicarbonat i 50 ml vann, ekstraheres gjentatte ganger med eddiksyreester, de forenede ekstrakter inndampes i vakuum, og man får 1,6 g residuum. Dette behandles med en suspensjon, av 5 g nat riumbicarbonat i 30 ml vann, der røres godt i 30 minutter, det uoppløste bicarboriat avsuges, filtratet ekstraheres gjentatte ganger med eddiksyreester, denne inndampes i vakuum, og man får 0,85 g av. den ønskede forbindelse, som er identisk med den erholdt i eksempel 73 (ifølge tynnskiktskromatogram, masse- og NMR-spektrum).
Eksempel 99
1 -[N-pyridon-.^2) -acetyl ] -2-cyanaziridin
Under omrøring og isavkjøling blandes 3,06 g N-pyridon-(2)-eddiksyre, 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid i 3-1 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timer får reaksjonsblandingen anta værelsetemperatur, og dicyclohexylureaet fraskilles. Inndampningsresiduet opptaes i butylacetat, filtreres, tilsettes ligroin, og den utfelte smørje bringes til krystallisasjon med ether» Man får 2,9 g produkt med smp. 97-102°C (blæredannelse)..
Eksempel 100
1- ( 1- methy 1- 3- nit r opyrazol- 4- carbon ylg. lycyl) - 2- cyanaziridin
1,14 g N-(l-methyl-3-nitropyrazol-4-carbonyl)-glycin.
(smp. l59-l6l°C) oppløses i 70 ml varm tetrahydrofuran, der tilsettes 0,34 g 2-cyanaziridin, og derpå tilsettes ved 25-30°C
1,5 g dicyclohexylcarbodiimid porsjonsvis, der efteromrøres i'
5 timer ved værelsetemperatur, hensettes over natten, det utskilte materiale avsuges (dicyclohexylurea), morluten inndampes i vakuum; derpå tritureres residuet (2,65 g olje) efter 30 minutters henstand med 10 ml tetrahydrofuran, og man får 0,45 g av' den ønskede forbindelse som krystallinsk stoff med smp. 158-l6o°C. Fra morluten får man efter fornyet inndampning og trifurering ytterligere 0,39av den ønskede forbindelse, som fremdeles inneholder noe dicyclohexylurea. Det oppløses derfor i varm eddiksyreester, hensettes over natten ved værelsetemperatur, det ut - skilte dicyclohexylurea avsuges, eddiksyreestermorluten inndampes og tritureres på ny.
Det som utgangsmateriale anvendte N-(1-methyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonyl)-glycin fremstilles analogt med den i eksempel 89 beskrevne fremgangsmåte fra 3,8 9 1-methyl-3-nitro- pyrazol-4-carboxylsyreklorid og 2,5 g aminoeddiksyre i et utbytte på 3,8 g.
Eksempel_101
1-^m-trif luormethylbenzoyl) -2- cyanaziridin
Til en blanding av 1,9 g m-trifluormethylbenzosyre og
0,68 g 2-cyanaziridin i 18 ml tetrahydrofuran innføres ved fra 0° til +5°C porsjonsvis 2,159dicyclohexylcarbodiimid, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 3 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea avsuges, morluten inndampes i vakuum, residuet taes opp i 50 ml absolutt ether, hensettes i 3 dager ved værelsetemperatur, avsuges fra ytterligere dicyclohexylurea, filtratet vaskes gjentatte ganger hver gang med 15 ml vann, den tørrede etherfase inndampes', og man får 2,7 g residuum. Dette tritureres med litt ether, avsuges fra noe krystallinsk biprodukt, morluten inndampes, og man får 2,2 g av den ønskede forbindelse som en olje.
Efter rensning på en silicagelkolonne (ca. 120 gangers mengde silicagel og kloroform som elueringsmiddel) får man den som tynnskiktskromatografisk enhetlig forbindelse (0,65 g)-Den samme forbindelse får man også fra m-trifluormethylberizoylfluorid og 2-cyanaziridin (analogt eksempel 43)•
Eksempel 1Q2
1- f enylsulfe nyl- 2- cy anaziridin
Til en blanding av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 40 ml absolutt ether tildryppes ved fra 0° til +5°C en oppløsning av 1,449benzensulfensyreklorid (kpQ p = 38_40°C)
i 40 ml absolutt ether (i løpet av ca. 15 minutter), blandingen efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt avsuges, morluten inndampes i vakuum, residuet taes opp i eddiksyreester, ut rystes med vandig natrium-bicarbonatoppløsning og vann, den organiske fase inndampes (1,4 g oljeaktig residuum), det oljeaktige .residuum utrystes kraftig med 4 x 20 ml petrolether, hvorved man får 0,9 g oljeaktig, ønsket forbindelse. Den inneholder fremdeles litt difenyldisulfid. Elementæranalyse og NMR-spektrum såvel som massespektrum og IR-spekt-rum stemmer overens med strukturen.
E ksempel 103
1_- { 2 -m et hy 1 s ulf iny 1 be nzo yl )_-2-cy ana£_ijcidin
Denne forbindelse (smp. l43-l45°C) fåes analogt med eksempel 90 fra 0,44 g 1-(2-methylmercaptobenzoyl)-2-cyanaziridin, likeledes efter rensning på kolonnen i 0,159utbytte.
Eksempe l 104
1- n- butyl merca ptoacetylglycyl-2-cyan aziridin
Til en. suspensjon av .1,025 g n-butylmercaptoacetylglycin (smp. 80-82°C) og 1,039dicyclohexylcarbodiimid i 25 ml ether
dryppes ved 0°C en oppløsning av 0,3492-cyanaziridin i 5 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og .1 time ved værelsetemperatur, det dannede dicyclohexylurea avsuges (1,19,
smp. 226-230°C), etheroppløsningen inndampes til et volum på
ca. 10 ml, utrystes med 2 x 2 ml vann, efter tørring inndampes etherfasen, og man får 0,989av den ønskede forbindelse som en gul olje. Elementæranalysen, masse- og NMR-spektrum er forenelige med strukturen.. Forbindelsen inneholder litt n-butylmercaptoacetylglycin.
Det som utgangsmateriale anvendte n-butylmercaptoacetylglycin fåes i et utbytte på 2,49fra 3,49n-butylmercapto-acetylklorid og 2,5 g aminoeddiksyre analogt med den i eksempel 89 beskrevne metode.
Eksempel 105
1-( p- fenyl benzoyl)-2-cyanaziridin
Til en blanding av 0,3492-cyanaziridin og 0,6 g triethylamin i 20 ml absolutt ether tildryppes ved fra 0° til +5°C en oppløsning av 1,089p-fenylbenzoylklorid i 30 ml absolutt ether (i løpet av ca. 15 minutter), der efterrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte materiale avsuges, vaskes med ether i filtratet, den klare ethermorlut inndampes, residuet tritureres med litt ether, og man får 0,7 g av den ønskede forbindelse med smp. 104-106°C.
Eksempel 106
1- (2-methylsulfonylbenzoyl)- 2-cyanazir idin
Til en oppløsning av 1,2 g triethylamin og 0,68 g 2-cyan-aziridin i 20 ml dioxan tildryppes ved 10-l5°C en oppløsning av 2,18 g rått 2-rmethylsulfonylbenzoylklorid (fra 6 g 2-methylsul-fonylbenzosyre i 12 ml thionylklorid ved 3 timers tilbakeløps-kokning og påfølgende avdampning av overskudd av thionylklorid)
i 20 ml dioxan, der efteromrøres i 1 time ved.denne temperatur og i 1 time ved værelsetemperatur, det dannede triethylammoniura-klorid (1,29 g) avsuges, morluten inndampes i vakuum., residuet tritureres med isopropanol, og man får 1,1 g forbindelse med smp. 126-130°C, som efter oppløsning i eddiksyreethylester, vasking av denne oppløsning med vandig natriumbicarbonat og avdampning av eddiksyreesteren i vakuum, gir 0,4 g av den ønskede forbindelse med smp. 135-137°C.
Eksempel 107
j^jf fliyjljggrcaptoacety l) - 2- cyanaziridin
Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 2,1 g dicyclohexylcarbodiimid i 10 ral ether tildryppes.ved 0°C en oppløsning av 1,68 g fenylmercaptoeddiksyre i 20 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea (2,1 g) avsuges, ethermorluten inndampes til et volum på ca. 10 ml, ut ryst es gjentatte ganger med natriumbicarbonat og derpå med vann, etherfasen inndampes, og man får 0,8 g av den ønskede forbindelse som en gullig olje, hvis elementæranalyse, NMR- og massespektrum stemmer overens med l-(fenyl-mercaptoacetyl)-2-cyanaziridin.
Eksempel 108
1 - (N-acetylmethionyl-cyjmazj^idj n
Til en suspensjon av 0,38 g N-acetyl-DL-methionin, 0,136 g 2- cyanaziridin i IO ml ether tildryppes under omrøring ved 0°C
en oppløsning av 0,4l2 g dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml ether,• der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, og hensettes over natten ved værelsetemperatur. Derpå avsuges det dannede dicyclohexylurea, morluten inndampesresiduet tritureres med ca. 3 ml ether, og man får 0,35 g av den Ønskede forbindelse med srap. 86-88°C.
Eksempel 109
1 -p-ethoxycarbonylamidobe nzoyl - 2- cyanaziridj.n
Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 50 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av 2,279ethoxycarbonylamidobenzoylklorid i 50 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det dannede krystallisat (2,9 g) avsuges, og morluten inndampes. Det av-sugede krystallisat. (2,9g) tritureres med 20 ml eddiksyreester, hvorved 1,27 g triethylammoniumklorid forblir uoppløst, eddiksyre-morluten fortynnes med ,30 ml eddiksyreester, denne utrystes gjentatte ganger, hver gang med 5 ml vandig natriumbicarbonatoppløs-ning, den organiske fase inndampes i vakuum, og man får 0,6 g av den ønskede forbindelse med smp. 137-139°C. Fra inndampningsresiduet (1,1 g) av ethermorluten får man ytterligere 0,499av den ønskede forbindelse med samme smeltepunkt, når dette oppløses i ca. 20 ml eddiksyreester, oppløsningen utrystes. med 3 x 5 ml vandig nat riumbicarbonatoppløsning, og den organiske fase inndampes i vakuumo
Eksemp el 110
1~( 3-cyclohexencarbonyl)-2-cyanazir idin
Analogt med eksempel 107 får man fra 1,36 g 2-cyanaziridin, 4,2 g dicyclohexylcarbodiimid i 40 ml ether og 2,52 g 3-cycl°-hexen-1-carboxylsyre i 20 ml ether^ 2,07 g av den ønskede forbindelse som eri gul olje som ved oppløsning i 5 ml ether og 12.timers henstand ved værelsetemperatur kan skilles fra nok litt utskilt dicyclohexylurea. Den inndampede ethermorlut efterlater 1,8 g gul olje, som alltid inneholder litt dicyclohexylurea. Elementæranalysen, NMR- og massespektrum bekrefter strukturen av den ønskede forbindelse.
Eksempel 111
1-( 4- cyanbenzoyl)-2-cyanaziridin
Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 65 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av 1,65 g 4-cyanbenzoylklorid i 25 ml ether, der efterrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte triethylamin-hydroklorid avsuges, ethermorluten inndampes, residuet tri tureres med ether, og man får efter rensning på en silicagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel, 0,6 g av den ønskede forbindelse som et hvitt pulver med smp. 107-H0°C.
Eksempel 112
1- ( fenylme rcaptoacetaroido acetyl)- 2- cyanaziridin
Til en blanding av 2,25 g N-fenylmercaptoacetylglycin (smp. 118-120°C), 18 ml tetrahydrofuran og 0,68 g 2-cyanaziridin tilsettes porsjonsvis ved fra 0° til +5°C 2,2 g dicyclohexylcarbodiimid, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 3 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea avsuges (2,189, smp. 226 - 228°C), der eftervaskes med tetrahydrofuran og derpå med ether i filtratet, dette inndampes i vakuum, det oljeaktige residuum tritureres gjentatte ganger med ether, den i ether uoppløselige gullige olje taes opp i 30 ml eddiksyreester, opp-løsningen hensettes over natten ved værelsetemperatur, suges av fra litt utskilt krystallisat, filtratet inndampes i vakuum, hvorved man får 1,6 g av den ønskede forbindelse som en gullig olje som fremdeles inneholder små mengder eddiksyreester. Elementæranalyse, NMR- og massespektrum.bekrefter den ønskede forbindelse.
Det som utgangsmateriale anvendte N-fenylmercaptoacetylglycin fremstilles som følger: 2,5 g glycin i 20 ml vann som inneholder 0,89natrium-hydroxyd og 2 g vannfri soda, tilsettes ved 10-15°C dråpevis 3,73 g fenylmercaptoeddiksyreklorid, der efteromrøres i 2,5 timer ved denne temperatur, tilsettes derpå koldt 8 ml konsentrert
saltsyre, den utskilte forbindelse avsuges efter 30 minutters henstand, vaskes med vann, og man får 4,39forbindelse med smp, 118-120°C.
Eksempel 113
1^^2-fenylcyclopro pan- 1- carbonyl)-2-cyanaziridin
Til en oppløsning av 1,2 g triethylamin og 0,68 g 2-cyan-aziridin i 20 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av .1,8 g 2- fenylcyclopropan-l-carbonylklorid. i 10 ml ether, der efter^-omrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte triethylamin-hydroklorid (1,36 g) avsuges,.etherfiltratet inndampes til et volum på ca. 20 ml, det utrystes gjen tatte ganger, hver gang med ca. 3 ml vann, og etherfasen inndampes, hvorved man får 1,43 Q gul olje. Denne renses på en 300 g silicagelkolonne (med kloroform som elueringsmiddel), hvorved man får 0,83 g av den ønskede forbindelse som en gul olje. Elementæranalyse, NMR- og massespektrum bekrefter forbindelsen.
Eksempel 114
1 - ( 5- norbo_rn en- 2- carbonyl) -2-cyanaziridin
Analogt med eksempel 113 får man fra 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g triethylamin i 30 ml ether og 1,56 g 5-horbornen-2-carboxylsyreklorid i 10 ml ether efter avsugning av triethylammoniumsaltet (1,25 g), ryst ing av etherfilt rat et med 3 x 5 ml vandig nat riumbicarbonatoppløsning og inndampning av etheroppløs-ningen 1,82 g av den ønskede forbindelse som en gul olje. Elementæranalyse, IR- og massespektret bekrefter forbindelsen.
Eksempel 115
l-( 2- acetoxybenzo^l^-2-cyanaziridin
Analogt med eksempel 113 får man fra r,36 g 2-cyanaziridin og 2,4 g triethylamin i 60 ml ether og 3,96 g 2-acetoxybenzoyl-klorid i 20,ml ether, efter avsugning av det utskilte triethylammoniumsalt (2,62 g), utrystning av etherfilt ratet med 3 x 10 ml vandig natriumbicarbonatoppløsning, inndampning av etherfasen og rensning av den erholdte olje på en silicagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform), 1,27 g av den ønskede forbindelse som en vannklar, seig olje som ennå inneholder en liten mengde vann. Elementæranalyse, IR-, NMR- og massespektrum bekrefter forbindelsen.
Eksempel .116
l-(N-acet ylprolyl ^^-cyanaziridin
Til en suspensjon av 1,57 g L-N-acetylprolin (smp. ll6-118°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin i 40 ml ether tildryppes ved 0°C en opp-løsning av 2,06 g dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea (1,96 g) avsuges, filtratet utrystes med 3 x 5 ml vann, de forenede.vannekstrakter ekstraheres med 3 x 10 ral eddiksyreester, og man får 1,2 g av den Ønskede forbindelse som en gullig, seig olje. Elementæranalyse, NMR- og massespektrum bekrefter forbindelsen.
Eksempe l 117
—j?£"-v-L—Lg.a-Pt-°ac_gty1 -2-cyanaziri din
Analogt med eksempel 116 får man fra 1,82 g benzylmercapto-eddiksyre og 0,68 g 2-cyanaziridin oppløst i 40 ml ether og 2 g dicyclohexylcarbodiimid i 30 ml ether, men ved efteromrøring i 3 timer ved værelsetemperatur og avsugning av dicyclohexylureaet,
vasking av ethermorluten med vandig natriumbicarbonat og vann, inndampning av etherfåsen til et volum på ca. 40 ml, hensettelse over natten, avsugning av ytterligere dicyclohexylurea og inndampning av filtratet, 2,12 g av den ønskede forbindelse som en seig, farveløs olje, som.fremdeles inneholder små mengder dicyclohexylurea . Elementæranalyse, IR-, NMR-,og massespektrum bekrefter forbindelsen.
Eksempel 118
1- ( 3- ethoxyp.ropionyl) -2-cyanaz iridin
Analogt med eksempel 113 får man fra 0,68 g 2-cyanaziridin og .1,2 g triethylamin i 4o ml ether og 1,36 g ethoxypropionsyré-klorid i 40 ml ether, efter avsugning av 1,36 g HCl-salt, inndampning av filtratet til halvt volum og vasking med vandig natriumbicarbonat-og vann, 1 g av den Ønskede forbindelse som en gullig olje. Elementæranalyse, IR-, NMR- og massespektrum bekrefter forbindelsen.
Eksem pel 119
l-( N, N-p- dimethylami nobenzoyl)-2-cyanaziridin
Analogt med eksempel 113 får man fra 0,34 g 2-cyanaziridin og 0,6 g triethylamin i 20 ml ether og den i 20 ml ether opp-løste mengde på 0,92 g rått p-dimethylaminobenzo-ylklorid, men efter 3 timers efteromrøring ved værelsetemperatur, 0,3 g av den ønskede forbindelse med smp. 104-106°C.
Eksempel^120
l-(6-methy lpyridin- 2-carbonvl^
Til en oppløsning av 0,68 g 2-cyanaziridin og 2,4 g triethylamin i 20ml.ether tildryppes ved 0°C 30 ml av en etherisk oppløsning av 6-methylpyridin-2-carbonylklorid [fremstilt ved innføring av 1,37 g 6-methylpyridin-2-carboxylsyre i 27 ml
thionylklorid, oppvarrnning ved 80°C inntil en klar oppløsning-
(ca. 1 time), avdest illering a.v overskudd av thionylklorid i vakuum ved ca.. 30-40°C badtemperatur og opptagelse av residuet i 30 ml ether], efteromrøring i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved
værelsetemperatur, avsugning av det utskilte HCl-salt, inndampning av etherfiltratet og triturering av residuet (0,9 g) med ca. 4 ml ether, hvorved man får 0,4 g av den ønskede forbindelse med smp. 120-122°C.
Eksempel 121
j—Li^^^lorbe nzoyl) - benzoylT-g^cyana^iridin
2,6 g 2-(p-klorbenzoyl)-benzosyre oppløses i 30 ml ether, der tilsettes 0,68 g 2-cyanaziridin, tildryppes ved 0-5°C en opp-løsning av 2 g dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml ether (i løpet av ca. 10 minutter), efteromrøres il time ved 0°C og i.4 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea (2,2 g) avsuges, etherfilt ratet rystes med vandig natriumbicarbonat og gjentatte ganger med vann, etherfasen inndampes, og man får 3 g av den Ønskede forbindelse som en farveløs, seig olje, som fremdeles inneholder små mengder dicyclohexylurea. Elementæranalyse,
IR-, NMR- og. massespektrum bekrefter forbindelsen.
Eksempel 122
v Izl^ul^oylbenzoyl.) - 2- cyanaziridin
En suspensjon av 2,01 g 4-sulfamoylbenzosyre og 0,68 g 2-cyanaziridin i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes ved værelsetemperatur porsjonsvis 2 g dicyclohexylcarbodiimid, der efteromrøres i 3 timer ved værelsetemperatur, det utskilte dicyclohexylurea
(1,4 g) avsuges, filtratet inndampes i vakuum, residuet oppløses i 70. mi eddiksyreester, 0,3 g utskilt materiale frasuges, eddiksyreesterfiltratet utrystes med vandig natriumbicarbonatoppløs-nm<g>og derpå gjentatte ganger med vann, og den organiske fase inndampes efter tørring i vakuum. Det med ether triturerte residuum (2,1 g) smeiter ved l62-l65°C. 1,7 g av dette utkokes med iTOml kloroform, hvorved 0,55 g forbindelse med smp 148-150 C forblir uoppløst. Efter avkjøling av kloroformoppløs-ningen far man ytterligere 0,2 g av den samme forbindelse. De således erholdte 0,75 g krystaller med smp. 148-150°C utkokesWen med 70 ml kloroform, hvorved man efter avkjøling til værelsetemperatur får 0,65 g av den ønskede forbindelse med smp. 145-J46°C
Eksempel 123
1-so rboyl-2-cyanaziridin
Til en oppløsning av 1,38 g 2-cyanaziridin og 2,4 g triethylamin. i 30 ml ether tildryppes ved 0°C en oppløsning av 2,6 g
sorbinsyreklorid (Kp12= 73°C; fremstilt av sorbinsyre med thionylklorid i benzen) i 10 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0 C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt (2,68 g) avsuges, etherfiltratet rystes gjentatte ganger med vandig natriumbicarbonatoppløsning, etherfasen inndampes, og man får 2,72 g etherinndampningsresiduum. 1 g av dette renses på en silicagelkolonne (200 g silicagel, elueringsmiddel: toluen/dioxan 9:1), og man får 0,75 g av den ønskede forbindelse med smp. 56-58°C. Eksempel 124
l-( rhodanin- N- methylcarbonyl)- 2- cyanaziridin
Til en oppløsning av 0,34 g 2-cyanaziridin og 1,06 g dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml ether tildryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 0,95 g rhodanin-N-eddiksyre i 30 ml ether, der efteromrøres i 3 timer ved værelsetemperatur, det utfelte krystallisat (1,8 g) avsuges, dette utrøres med 10 ml eddiksyreester, og man får efter inndampning i vakuum 0,6 g av den ønskede forbindelse som en orangefarvet., seig olje, som inneholder små mengder eddiksyreester. Forbindelsen er ikke holdbar lenge ved værelsetemperatur. Elementæranalyse, IR-, NMR- og massespektrum bekrefter forbindelsen.
Ek sempel 125
1-( 5- fenylhydantoyl)- 2- cyanaziridin
En suspensjon av 1,94 g N-fenyl-N<*->carboxymethylurea
(smp. 195-197°C) og 0,68 g 2-cyanaziridin i 40 ml ether tilsettes under omrøring dråpevis en oppløsning av 2 g dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml ether, der efteromrøres i 4 timer ved værelsetemperatur og hensettes over natten. Derpå avsuges, det faste produkt (3,6 g) vaskes med ether, tritureres med 100 ml eddiksyre-> ester, det uoppløselige dicyclohexylurea (smp. 225-227°c) avsuges filtratet vaskes med mettet, vandig natriumbicarbonatoppløsning og derpå nok noen ganger med vann, den organiske fase tørres
eddiksyreesteroppløsningen inndampes i vakuum, det faste résiduum
tritureres med ether, og man får 1,1 g av den ønskede forbindelse med smp. H4-ll6°C som inneholder små mengder 3-fenyl-hydantoin og dicyclohexylurea.
Eksempel 126
l_-^4-acet amidomethyl-1 - cyclohexancarbonyl) - 2- cyanaziridin
Til 3,94 g trans-4-acetamidomethylcyclohexan-l-carb<p>xylsyre (smp. l48-l52°C), 1,36 g 2-cyanaziridin og 80 ml tetrahydrofuran tildryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 49dicyclohexylcarbodiimid i 2b ml tetrahydrofUran,'der efteromrøres i 4 timer ved værelsetemperatur og hensettes over natten. Derpå avsuges den faste forbindelse (5,6 g), eftervaskes med tetrahydrofuran og ether i filtratet, dette inndampes i vakuum, hvorved der blir tilbake 4,189olje. Oljen oppløses i eddiksyreester, oppløsningen rystes med mettet , vandig natriumbicarbonatoppløs-ning og derpå noen ganger med vann, den organiske fase inndampes, det.oljeaktige residuum (3,3 g) tritureres gjentatte ganger med ether, og man får 1,89forbindelse med smp. 97-100°C, som efter triturering med ca. 50 ml eddiksyreester gir 0,5 g uoppløselig materiale med smp. 190-193°C, mens det i vakuum inndampede filtrat efter triturering med ether gir 1 g av den ønskede forbindelse med smp. 92-94°C.
Eksempel 127
1-(1-p-klo rfenylcyclopentan-1-carbon yl)- 2- cyanazi ridin
I en blanding av 0,68 g 2-cyanaziridin og 1,2 g.triethylamin i 40 ml ether dryppes ved 0° til +5°C en oppløsning av 2,43 g 1-(4-klorfenyl)-1-cyclopentancarboxylsyreklorid (Kpl2= 176-178°C) i 40 ml ether, der efteromrøres i 1 time ved 0°C og i 2 timer ved værelsetemperatur, det utskilte HCl-salt (1,35 g) avsuges, filtratet rystes med vandig natriumbicarbonatoppløsning og gjentatte ganger med vann, etherfasen tørres og inndampes, hvorved man får 2,5 g olje som efter noen henstand blir fast. Man får 2,5 g av den ønskede forbindelse med smp. 80-82°C.
Eksempel 128
Cyclohexan-1, 2 -dica rbonyl -bis -1 -(2-cyanaziridin)
I en suspens jon. av 1,72 g cis-cyclohexan-1,2-dicarboxyls.yre og 1,38 g 2-cyanaziridin i 30 ml ether tildryppes en oppløsning av 4,1 g dic<y>clohex<y>lcarbodiimidi 20 ml ether, der efteromrøres i 2 timer ved værelsetemperatur, hensettes over natten, det dannede dicyclohexylurea (smp. 227-230°C) avsuges, etherfilt rat et utrystes gjentatte ganger med vann,'etherfasen inndampes, og man får 3,02 g gul olje. Denne renses på en silicagelkolonne (600 g silicagel; elueringsmiddel: toluen/dioxan 8:2). Man får på denne måte 1,02 g av den ønskede forbindelse som en seig, vannklar olje, som inneholder litt vann og dioxan. Elementæranalyse, IR-, NMR- og masses<p>ekt<r>um bekrefter strukturen av den ønskede forbindelse.
Eksempel 129
l-( 3- kamf ercarbonyl) - 2-cyana_zi r id i n
Til en oppløsning av 1,96 g DL-3-kamfercarboxylsyre og 0,68 g 2-cyanaziridin i 6o ml ether tildryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 2 g. dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml ether, der efteromrøres i 3 timer og hensettes derpå over natten. Det dannede dicyclohexylurea (2,18 g) avsuges, filtratet inndampes til et volum på ca. 50 ml og hensettes over natten i kjøleskap, hvorved ytterligere 0,03 g dicyclohexylurea faller ut. Der avsuges, filtratet inndampes i vakuum (til slutt i høyvakuum), og man får 2,44 g av den ønskede forbindelse som en farveløs, seig olje som inneholder små mengder 3-kamfercarboxylsyre. Elementæranalyse, IR-, NMR- og massespektrum tilsvarer strukturen for den ønskede forbindelse.
Eksempel 130
1- ( 3- acetylpropionyl) - 2- cyanazir^in
Til en oppløsning av 3,48 g levulinsyre og 2,04 g 2-cyan-aziridin i 90 ml ether tildryppes ved værelsetemperatur en opp-løsning av 6 g dicyclohexylcarbodiimid i 45 ml ether, der efter-omrøres i 5 timer ved værelsetemperatur, hensettes over natten, det dannede dicyclohexylurea (5,7 g, smp. 226-228°C) avsuges, filtratet inndampes til ca. 1/3 volum, det utrystes med vandig natriumbicarbonatoppløsning og to ganger med vann, og etherfasen inndampes, hvorved man får 4,3 g olje. Vannfasen blir straks ekstrahert gjentatte ganger med eddiksyreester, og de forenede eddiksyreesterekstrakter inndampes i vakuum, hvorved man får'
1,2 g olje som består hovedsakelig av den Ønskede forbindelse og
2-cyanaziridin. Oljen fra et herinndarapningsresiduet (4,3 g) hensettes noen dager i kjøleskap, hvorved der dannes et smørjeaktig krystallisat som tritureres gjentatte ganger med ca. IO ml vann. Der blir tilbake 1,05 g krystaller med smp. 93-94°C (N-3-acetyl-propionyldicyclohexylurea). De forenede vandige filtrater av dette ekstraheres straks gjentatte ganger med eddiksyreester,
de forenede eddiksyreesterekstrakt er tørres og inndampes i vakuum. Man får således 2,8 g av den ønskede forbindelse som en farveløs olje. Elementæranalyse og IR-, NMR- og massespektrum bekrefter strukturen av den ønskede forbindelse.
Eksempel 131
^iodigjj^coly 1 -bis flzJL2.-cyanaziridin)
En oppløsning av 3 g thiodiglycolsyre og 8,6 g dicyclohexylcarbodiimid røres med 2,7 g 2-cyanaziridin i 60 ml tetrahydrofuran i 2 timer i isbad. Efter fraskillelse av det utfelte dicyclohexylurea renses produktet på en silicagelkolonne med eddiksyreester, og man får 2,5 g av en farveløs' olje.
Eksempel 132
Diglycolyl- bis - 1 - ( 2-cyanazj1r_idin]_
Produktet som fåes av 1,34 g diglycolsyre på den ovenfor beskrevne måte, kan omkrystalliseres fra eddiksyreester/ether. Man får da 0,75 g produkt sorn smelter ved 11.2°C.
Ek sempel 133
l-( 11 - ac^t^aminojond ecanoyl) - 2- cyanaziridin
På analogt vis som ovenfor beskrevet, får man av 2,43 9 H-acetaminoundecansyre 0,85 g av en olje som blir krystallinsk med ether og da smelter ved 62-65°c.
Eksempel 134
Benzenfo sfono- bis- 1-( 2- cyanaziriding
g 2-cyanaziridin og 6,1 ml triethylamin oppløses i 120 ml dioxan. Derpå tildryppes 3,9 g benzenfosfonsyrediklorid, reak-sjons blandingen hensettes over natten ved værelsetemperatur, og derpå fraskilles det utskilte salt. Inndampningsresiduet renses pa en silicagelkolonne. Man får da efter behandling med ligroin 0,85 g krystaller med smp. Il6-121°c.
Eksempel 135
Ethoxyfosforyl-bis-1-(2-cyanaziridin)
2,7 g 2-cyanaziridin og 5,6 ml triethylamin oppløses i 26 ral absolutt ether. Under isavkjøling tildryppes 3,2 g fosforsyre-ethylester-diklorid oppløst i 32 ml absolutt ether. Efter henstand over natten ved værelsetemperatur fraskilles det utfelte salt, og man får 2,3 g av en gullig olje.
Eksempel 136
j^(fenoxyhydroxyfosforyl) -2-cya naziridin
1,74 g fosforsyremonofenylester og 1,39 ml triethylamin suspenderes i 17,4 ml tetrahydrofuran. Efter tilsetning av 0,68 g 2-cyanaziridin dannes en klar oppløsning som i isbad tilsettes 2,l6 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timer fraskilles det utfelte dicyclohexylurea, og man får efter inndampning 2,4 g av triethylammoniumsaltet som en gullig olje.
Eksempel 137
Dithio diacety.l ~bis-l^j^-c^anazir idijp
3,6 g dithiodieddiksyre oppløses i 72 ml ether, avkjøles, og 2,7 g 2-cyanaziridin og 8,6 g dicyclohexylcarbodiimid tilsettes. Efter 2 timer fraskilles det utfelte dicyclohexylurea, og inndampningsresiduet renses på en silicagelkolonne med xylen/methylethylketon. Man får 2,2 g av en gullig olje.
Eksempel 138
IgJ(-)-1"(a~mgl^Q^y^£gylgcety l)- 2- cyanaziridin
1 g (R)(-)-2-methoxy-2-fenyleddiksyre oppløses i 10 ml ether. Under isavkjølin<g>tilsettes 1,3 g dicyclohexylcarbodiimid og efter 15 minutter 0,4 g 2-cyanaziridin i 2 ml ether. Efter 2 timer i isbad fraskilles det utfelte dicyclohexylurea, filtratet inndampes, og man får 1,2 g av en olje.
<=>-99,0°C (c = 0,5, ethanol).
( S)(+)-!-( g- methoxyfenylacetyl)- 2- cyanaziridin
Ved å gå ut fra (S)(+)-2-methoxy-2-fenyleddiksyre får man på analogt vis den optiske antipode som likeledes faller ut som en olje. [a]^<0>+89,9°C (c 0,5, ethanol).
Eksempel 139
1- N- mesylg. lycyl - 2 -cya na ziridin
En suspensjon av 3 g N-mesylglycin i 30 ml ether omrøres i
2 timer i isbad med 1,3° g 2-cyanaziridin og. 4,32 g dicyclohexylcarbodiimid. Det utfelte dicyclohexylurea fraskilles, og filtratet inndampes. Fra eddiksyreester/ligroin får man til slutt
. 1,1-7 g hvite krystaller med smp. 83-88°C.
Eksempel 140
Benzenthiofosfono- bis- 1-( 2-cyanaziridin)
1,36 g 2-cyanaziridin og 2,78'ml triethylamin oppløses i
27 ml absolutt ether. Ved 0 - 5°C tildryppes en oppløsning av
2,11 g benzenthiofosfonsyrediklorid i 21 ml absolutt ether.
Efter 2 timer fraskilles det utfelte salt, filtratet inndampes, og residuet renses på en silicagelkolonne med eddiksyreester. Man får derved 1,75 g av en gullig olje.
Eksempel 141
Fenoxyf osf oryl-bis-l-(^2-cyana ziridj-n)_
5,4 g 2-cyanaziridin og 11,1 ml triethylamin i 108 ml absolutt ether fremstilles. Ved 5 - 10°C tildryppes 8,4 g fenoxy-fosforyldiklorid i 84 ml absolutt ether. Efter 1,5 timer fra-' skilles det utfelte salt og renses på en silicagelkolonne med eddiksyreester. Utbytte: 0,7 g' med smp. 8-l-88°C.
Eksempel 142
l-( di- fenylaminofosfPryl)- 2- cyanaz iridin
Under isavkjøling dryppes en.oppløsning a v 2,67 g fosfor-syrédianilid-klorid i den tidobbelte mengde absolutt tetrahydrofuran til en oppløsning av 0,6892-cyanaziridin og 1,38 ml triethylamin i 13,6 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timer fraskilles saltet, og filtratet inndampes. Ved utrøring med eddiksyreester får man 1,26 g produkt med smp. l69-172°C.
Eksempel 143
l- fbenzenmethoxyfo^fojnvi^^cv^A^^-,-^
På analogt vis får man med 59benzenmethoxyfosfonsyre-klorid 1,9 g av en lysegul olje.
Eksempel 144
1- dimethoxyfosfory1- 2- cyanaziridin
På analogt vis får man med fosforsyrédimethylesterklorid
den ønskede forbindelse som en olje. Spektrene bekrefter den an-gitte struktur.
Eksempel 145
1-( 3- meth ylm e r c a pt o py ridazin- 6- carbo nyl)- 2- cyanaziri din
2,2 g 3-carboxy-6-methylmercaptopyridazin suspenderes i
22 ml ether, tilsettes 0,88 g 2-cyanaziridin og 2,8 g dicyclohexylcarbodiimid og omrøres derpå i 2 timer i isbad. Efter.henstand over. natten ved værelsetemperatur avsuges den tykke suspensjon, filtratet inndampes og renses på en silicagelkolonne med eddiksyreester. Man får 0,4 g produkt med smp. 97-100°C.
Eksempel 146
l-[ N-( pyridin- 2- carb onyl)-glycyl]-2- cyanaziridin
3,6 g N-(pyr idin-2-carbonyl)-glycin suspenderes i 36. ml tetrahydrofuran, 1,36 g 2-cyanaziridin og 4,39dicyclohexylcarbodiimid tilsettes, og der omrøres i 2 timer i isbad. Efter fraskillelse av dicyclohexylureaet får man 2,85 g gullig olje.
Eksempel 147
1 -( ethanmethoxyfosfon yl)- 2- cyan aziridin
1,29 g 2-cyanaziridin oppløses i 13 ml absolutt ether,
2,63 ml triethylamin tilsettes, og under isavkjøling tildryppes 2,7 g ethanmethoxyfosfonsyreklorid. Efter 3 dager fraskilles det utfelte triethylamin-hydroklorid, og man'får 2,95 g av en vann-oppløselig, gullig olje.
Eksempel 148
1-[ N- a-(L)-feneth ylsuccinamoyl]-2- cyanaziridin
2,21 g N-a-(L)-fenethylravsyre-halvamid, 0,68 g..2-cyan-aziridin og 2,l6 g dicyclohexylcarbodiimid i 22 ml tetrahydrofuran omrøres i 2 timer i isbad. Efter henstand over natten fraskilles det utfelte dicyclohexylurea, og man får en gullig olje. '[a]^° = -94,2° (c = 0,5, ethanol).
Eksem pel 149
1 - [.N-a - ( p ]^fene^^yj^uccinam_oy_l ] -2 - cy a na z i r id in
Fremstilles på analogt vis med D-syren. Den gullige olje har en dreining [a]p0 på +92° (c = 0,5, ethanol).
Ek sempel 150
1-( N-acetylg lycyl)- 2-cyanaz iridin
11,79N-acetylglycin tilsettes til 400 ml absolutt methylenklorid, og 11,5 ml N-methylmorfolin tilsettes. Efter av-kjøling i et isbad tildryppes en oppløsning av 13,8 ml klormaur-syreisobutylester i 100 ml absolutt methylenklorid, og efter 15 minutter en oppløsning av 6,8 g 2-cyanaziridin. i 100 ml absolutt methylenklorid. Der omrøres derpå i 2 timer i kulden. Efter henstand over natten ved værelsetemperatur inndampes i vakuum og taes opp i aceton, hvorved hydrokloridet.av N-methyl-morf olin blir tilbake. Aceton-inndampningsresiduet omkryst alliseres fra en blanding a<y>ether og methanol 1:1. Man får 8,49av et hvitt, klart vannoppløselig krystallisat, som er.identisk såvel med det i eksempel 30 erholdte produkt som med omsetnings-produktet av 2-cyanaziridin med N-acetylglycylklorid i eddiksyreester i nærvær av triethylamin.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-acyl-2-cyanaziridiner med den generelle formel:
hvor R er gruppen
hvor
R^ er hydrogen, nitril, carbamoyl, en lavere alkoxycarbonyl-eller acyl-rest, en mettet eller umettet cycloalkylgruppe som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen,
nitril, aryl-, en aryloxycarbony1-, en lavere alkoxy-, acyloxy-,
en eventuelt med en lavere N,N-dialkylaminogruppe substituert lavere alkoxycarbonyl-, en eventuelt med en ureido-, lavere acylamino- eller acyloxygruppe substituert lavere alkylgruppe,
en med carbamoyl , alkoxycarbonyl eller acyl substituert aminogruppe, eller med gruppen
eller som eventuelt er kondensert med fenyl eller kan inneholde en hydrocarbonbro med 1-3 carbonatomer eller en oxygenbro,
en gruppe:
en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med 2-18 carbonatomer,
en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrocarbOn-kjede, som er substituert én eller flere ganger med nitril, halogen, nitro, aryl, aryloxy, arylthio, en eventuelt substituert
hetarylthiogruppe, en mettet eller unettet cycloalkylgruppe som eventuelt kan ha en bro med 1 - 3 carbonatomer, en eventuelt N-alkylert carbamoylgruppe, en eventuelt med en N,N-dialkylamino-gruppe substituert lavere alkoxycarbonylgruppe, en eventuelt' N-alkylert sulfamoylgruppe, en eventuelt N-alkylert carbamin-syregruppe; en lavere acyl-, acyloxy-, alkylsulfonyl- eller alkylsulfinylgruppe, eller en lavere alkylthio- eller alkoxygruppe, som eventuelt kan være substituert med fenyl eller gruppen
eller en eventuelt substituert aromatisk eller ikke aromatisk heterocyclisk gruppe, eller gruppen
• eller en lavere diaIkoxyfosforyloxy- eller diaIkoxyfosfonyl-
rest, eller resten,
eller en gruppe
hvor restene -A-R,. kan være like eller forskjellige, A er en
valensstrek, en -carbonyl-, -thiocarbonyl - eller -CO-CH -gruppe og R5 er hydrogen, nitril, aryl, en lavere rettkjedet eller forgrenet , mettet eller umettet.aIkylgruppe, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen, aryl en en eventuelt med aryl substituert lavere aIkoxygruppe, en lavere
alkylthio-, alkylsulfiny1- eller alkylsulfonyl-gruppe, en eventuelt én eller flere ganger med fenyl-, hetaryl, en lavere alkyl-, alkylsulfonyl-, acylamidocarbimidoyl- eller acylgruppe substituert aminogruppe, en med en eventuelt substituert aromatisk heterocyclisk-, aryl- eller lavere alkylgruppe substituert. N-methylenamino-rest, en ary 11hio~ , ary1sulfiny1- eller aryl-sulfonylgruppe , en aryioxy- eller en cycloalkyl-gruppe, eller en eventuelt substituert aromatisk eller ikke-aromatisk heterocykel, idet arylet i samtlige av de nevnte grupper eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen, nitril, nit.ro, sulfamoyl, en eventuelt N-alkylert carbamoyl-, trifluormethyl-, fenyl-, fenoxy-, en methylendioxygruppe, en lavere alkyl-, alkoxy-, acyl-, acyloxy-, alkoxycarbonyl-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, aIkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, en én eller flere ganger med alkyl> fenyl eller acyl substituert aminogruppe, eller resten:
eller
R^ er en eventuelt substituert aromatisk eller ikke-aromatisk heterocyclisk rest, eller
R^ er en arylrest, som er substituert én eller flere ganger med halogen, nitril, trifluormethyl, sulfamoyl, en eventuelt med halogen, alkyl, alkoxy eller gruppen
substituert fenyl-, fenoxy- eller fenylsulfonylgruppe, en methylendioxygruppe, en eventuelt med carbamoyl, en lavere alkoxycarbonyl-, alkoxy-, acyloxy-, N-alkylaminocarbonyloxy-, N-alkoxyca rbo nylamino-,eller N-acylam ino-gruppe subst it uert lavere alkylgruppe, en lavere alkoxy-, acyl-, acyloxy-, alkylthio-, alkoxycarbonyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonyl-gruppe, en med alkyl, aryl, acyl—• alkoxycarbonyl- eller en eventuelt med alkyl- eller aryl- substituert carbamoyl-rest substituert aminogruppe, eller en eventuelt N-alkylert carbamoylgruppe, eller resten
eller resten eller
R er resten -S(0)n-R2, hvor
n er 0 eller 1, og
R0 ef en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger
med halogen; en cycloalkyl- eller en eventuelt med fenyl, halogen, nitro-, en lavere alkyl-, alkoxy-, alkylthio- eller alkyl-sulf onyl -gruppe substituert aryl- eller en eventuelt substituert het a ryi-rest , eller
R ér resten -SC^-R^ ,
hvor
R ' er en eventuelt N-alkylert aminogruppe,. en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen eller en N-acylaminogruppe ,' en cycloalkyl-, en med alkoxy, fenoxy eller fenyl substituert fenylgruppe; en nafthyl- eller en eventuelt substituert heta ry1-rest,
eller.
R er resten
hvor
Z er oxygen eller svovel,
R og R,, som kan være like eller forskjellige, er hydroxy,
DH
piperidino-, anilin.o, N-alkoxycar.bonylamino, fenyl, fenyloxy,
en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, eller resten
eller R^ og R^ kan sammen være en lavere alkylendioxygruppe, eller R er en 3-kamfercarboxylsyre-, abietinsyre- eller 6-acet- amidopenicillancarboxylsyre-rest , hvor samtlige nevnte aromatiske og ikke-aromatiske heterocycliske rester eventuelt er substituert én eller flere ganger med halogen, nitro, fenyl, en lavere acyl-, acyloxy-, alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkyl-sulf onyl- eller aminogruppe, som er substituert én eller flere ganger med alkyl, aryl eller acyl, og de N-hdldige heterocykler kan være oxydert,
og deres farmakologisk godtagbare salter, karakterisert ved at:a) 2-cyanaziridin omsettes med forbindelser med den generelle formel :
hvor R er som ovenfor angitt, og X er hydroxy, halogen, azid, en lavere alkoxy-, alkoxycarbonyloxy- eller fenoxycarbonyloxy-gruppe, eller er resten -OR, hvor de to rester R kan være like eller forskjellige,
i et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av vann- eller syrebindende kondensasjonsmidlef, ellerb) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R er som ovenfor angitt, og Hal er et halogenatom,
ringsluttes i nærvær av syrebindende midler,
idet en således erholdt forbindelse med formel I eventuelt derpå overføres i andre forbindelser med formel I på i og for seg kjent vis, og/eller eventuelt forbindelser med formel I over-føres i sine farmakologisk godtagbare salter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19772731264 DE2731264A1 (de) | 1977-07-11 | 1977-07-11 | Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO782399L true NO782399L (no) | 1979-01-12 |
Family
ID=6013651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO782399A NO782399L (no) | 1977-07-11 | 1978-07-10 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-acyl-2-cyanaziridiner |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4267174A (no) |
JP (1) | JPS5436254A (no) |
AT (1) | AT356663B (no) |
AU (2) | AU519219B2 (no) |
BE (1) | BE868796A (no) |
CA (1) | CA1086309A (no) |
CS (1) | CS208656B2 (no) |
DD (1) | DD137710A5 (no) |
DE (1) | DE2731264A1 (no) |
DK (1) | DK306978A (no) |
ES (1) | ES471512A1 (no) |
FI (1) | FI782157A (no) |
FR (1) | FR2397403A1 (no) |
GB (1) | GB1594079A (no) |
HU (1) | HU179428B (no) |
IL (1) | IL55109A (no) |
IT (1) | IT1096910B (no) |
LU (1) | LU79937A1 (no) |
NL (1) | NL7807276A (no) |
NO (1) | NO782399L (no) |
NZ (1) | NZ187794A (no) |
PL (1) | PL126639B1 (no) |
PT (1) | PT68263A (no) |
SE (1) | SE7807642L (no) |
SU (1) | SU1077565A3 (no) |
ZA (1) | ZA783829B (no) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2906603A1 (de) * | 1979-02-21 | 1980-09-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel |
US4393000A (en) * | 1979-12-12 | 1983-07-12 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Cyclization process for producing aziridine-2-carboxylic acid or its salts |
US4925835A (en) * | 1986-05-01 | 1990-05-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Aziridinyl putrescine containing compositions and their uses in treating prostate cancer |
US6982263B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
KR101078098B1 (ko) | 2003-01-14 | 2011-10-28 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 대사 조절제로서의 1,2,3-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된장애의 예방 및 치료 |
PT1606282E (pt) * | 2003-02-24 | 2009-02-10 | Arena Pharm Inc | Derivados de fenilo e piridilpiperidina como moduladores do metabolismo da glucose |
AR045047A1 (es) * | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
DE602005011279D1 (de) * | 2004-06-04 | 2009-01-08 | Arena Pharm Inc | Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
WO2007035355A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200811147A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200811140A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
WO2011094008A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
EP3323818A1 (en) | 2010-09-22 | 2018-05-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN107405332A (zh) | 2015-01-06 | 2017-11-28 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (r)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 l-아르기닌 염 |
JP2020507611A (ja) | 2017-02-16 | 2020-03-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 原発性胆汁性胆管炎の治療のための化合物および方法 |
LV15518A (lv) * | 2019-02-18 | 2020-08-20 | Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts | Aziridīn-2-karboksamīda atvasinājumi kā tioredoksīnreduktāzes inhibitori ar pretvēža un pretmetastatisku iedarbību un to sintēze |
US20230069886A1 (en) * | 2020-01-10 | 2023-03-09 | Uniwersytet Jagiellonski | Aromatic sulphonamides derivatives that inhibits pdi a3, their synthesis and use |
US20230039836A1 (en) * | 2020-01-10 | 2023-02-09 | Uniwersytet Jagiellonski | Aromatic sulphonamides derivatives that inhibits pdi a3, their synthesis and use |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD110492A1 (no) * | 1974-03-21 | 1974-12-20 | ||
JPS5932772B2 (ja) * | 1974-09-21 | 1984-08-10 | 旭光学工業 (株) | 照射光走査装置 |
DE2528460A1 (de) * | 1975-06-26 | 1977-01-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von l-carboxamido-2- cyan-aziridin als immunstimulans |
-
1977
- 1977-07-11 DE DE19772731264 patent/DE2731264A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-05-17 GB GB20099/78A patent/GB1594079A/en not_active Expired
- 1978-06-16 US US05/916,389 patent/US4267174A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-04 ZA ZA783829A patent/ZA783829B/xx unknown
- 1978-07-04 SU SU782631500A patent/SU1077565A3/ru active
- 1978-07-04 CA CA306,740A patent/CA1086309A/en not_active Expired
- 1978-07-04 FI FI782157A patent/FI782157A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-05 PL PL1978208195A patent/PL126639B1/pl unknown
- 1978-07-05 NL NL7807276A patent/NL7807276A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-06 ES ES471512A patent/ES471512A1/es not_active Expired
- 1978-07-06 BE BE189121A patent/BE868796A/xx unknown
- 1978-07-06 DD DD78206567A patent/DD137710A5/xx unknown
- 1978-07-06 AU AU37826/78A patent/AU519219B2/en not_active Expired
- 1978-07-06 AU AU37826/78A patent/AU3782678A/en active Granted
- 1978-07-07 LU LU79937A patent/LU79937A1/de unknown
- 1978-07-07 SE SE7807642A patent/SE7807642L/xx unknown
- 1978-07-07 PT PT68263A patent/PT68263A/pt unknown
- 1978-07-07 CS CS784544A patent/CS208656B2/cs unknown
- 1978-07-07 DK DK783069A patent/DK306978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-07 IT IT25474/78A patent/IT1096910B/it active
- 1978-07-07 NZ NZ187794A patent/NZ187794A/xx unknown
- 1978-07-09 IL IL55109A patent/IL55109A/xx unknown
- 1978-07-10 NO NO782399A patent/NO782399L/no unknown
- 1978-07-10 FR FR7820468A patent/FR2397403A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-07-10 AT AT496478A patent/AT356663B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-10 HU HU78BO1723A patent/HU179428B/hu unknown
- 1978-07-11 JP JP8364578A patent/JPS5436254A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1077565A3 (ru) | 1984-02-29 |
FR2397403A1 (fr) | 1979-02-09 |
AT356663B (de) | 1980-05-12 |
LU79937A1 (de) | 1980-02-14 |
FI782157A (fi) | 1979-01-12 |
PL208195A1 (no) | 1980-03-24 |
IT7825474A0 (it) | 1978-07-07 |
NL7807276A (nl) | 1979-01-15 |
ATA496478A (de) | 1979-10-15 |
IL55109A (en) | 1982-07-30 |
US4267174A (en) | 1981-05-12 |
AU519219B2 (en) | 1981-11-19 |
BE868796A (fr) | 1979-01-08 |
DK306978A (da) | 1979-01-12 |
CA1086309A (en) | 1980-09-23 |
ZA783829B (en) | 1980-03-26 |
AU3782578A (en) | 1980-01-10 |
NZ187794A (en) | 1980-05-08 |
IL55109A0 (en) | 1978-09-29 |
HU179428B (en) | 1982-10-28 |
GB1594079A (en) | 1981-07-30 |
PL126639B1 (en) | 1983-08-31 |
ES471512A1 (es) | 1979-10-01 |
AU3782678A (en) | 1980-01-10 |
DE2731264A1 (de) | 1979-02-01 |
CS208656B2 (en) | 1981-09-15 |
SE7807642L (sv) | 1979-03-14 |
JPS5436254A (en) | 1979-03-16 |
IT1096910B (it) | 1985-08-26 |
PT68263A (de) | 1978-08-01 |
DD137710A5 (de) | 1979-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO782399L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-acyl-2-cyanaziridiner | |
US5847155A (en) | Aromatic pyrrolidine amide prolyl endopeptidase inhibitors | |
KR20010101675A (ko) | 2h-프탈라진-1-온 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로하는 약제 | |
NO179867B (no) | Sulfonamido- og sulfonamidokarbonyl-pyridin-2-karboksylsyreamider og anvendelse av forbindelsene som legemidler | |
NO892982L (no) | Tetrahydro-1-benz-(c,d)-indolpropionsyre-sulfonamider. | |
CA3197619A1 (en) | Benzylamine or benzyl alcohol derivative and use thereof | |
EP0295049B1 (en) | Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents | |
CA2081330C (en) | 3-indolyl thioacetate derivatives | |
SU1282818A3 (ru) | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола | |
WO2023143034A1 (zh) | 一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
DK155996B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser | |
SE431643B (sv) | Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning | |
NO773377L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(n-acyl-carbamoyl)-2-cyanaziridiner | |
KR930006776B1 (ko) | 치환된 이속사졸 유도체의 제조방법 | |
EP0252640A1 (en) | Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents | |
EP0371342B1 (de) | 2-Halogensubstituierte N-Indolylethyl-sulfonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
NO180085B (no) | Acylsulfonamido- og sulfonamidopyridin-2-karboksylsyreestere og deres anvendelse som legemidler | |
NO155097B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt n-(1'-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid. | |
NO792510L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av oxadiazolotriazin-derivater | |
EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
CN111793011A (zh) | 一种苯乙烯砜类nlrp3炎性小体抑制剂及其制备方法与应用 | |
JPH05294930A (ja) | スチリル化合物 | |
JPH07233148A (ja) | ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬製剤 | |
CS252828B2 (en) | Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production | |
NO841217L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitriler |