NO841217L - Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitriler - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitrilerInfo
- Publication number
- NO841217L NO841217L NO841217A NO841217A NO841217L NO 841217 L NO841217 L NO 841217L NO 841217 A NO841217 A NO 841217A NO 841217 A NO841217 A NO 841217A NO 841217 L NO841217 L NO 841217L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- salts
- compound
- pyrrolyl
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N [N].C=1C=CNC=1 Chemical group [N].C=1C=CNC=1 MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- NNCPBPRBJAEELH-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl)propanamide Chemical compound C=1C=CNC=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 NNCPBPRBJAEELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGDUMJVCUXCUCP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(2,4-difluorophenyl)-3-oxo-3-(1h-pyrrol-2-yl)propanamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=CC=CN1 OGDUMJVCUXCUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCUWQQYFEFSCPA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxo-3-(1h-pyrrol-2-yl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C(=O)C1=CC=CN1 RCUWQQYFEFSCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMNWETGSSJEVSH-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-(1h-pyrrol-2-yl)propanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CN1 LMNWETGSSJEVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008422 cartilage matrix degradation Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(F)=C1 HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRRGMSVMQKQQI-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CN1 WSRRGMSVMQKQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIPJBUXMFLHSI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl XVIPJBUXMFLHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNLWZCNJGXPKSX-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(2,4-dichlorophenyl)-3-oxo-3-(1h-pyrrol-2-yl)propanamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=CC=CN1 UNLWZCNJGXPKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGIAOUOZOBHTKB-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3-(1h-pyrrol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=CC=CN1 CGIAOUOZOBHTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 235000001537 Ribes X gardonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001535 Ribes X utile Nutrition 0.000 description 1
- 235000016919 Ribes petraeum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N azane;1h-pyrrole Chemical compound N.C=1C=CNC=1 AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910001956 copper hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- GDFGWKXFWHEYTB-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;pyrrolidine Chemical compound NCCN.C1CCNC1 GDFGWKXFWHEYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007461 negative regulation of leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av nye a-(eventuelt substituerte fenylkarbamoyl)-pyrrolpropionitriler, som usubstituert i 1-stilling av pyrrolringen og har formel I
eller deres tautomere form, hvori Py betyr en 2- eller 3-pyrrolylrest, som er usubstituert i 1-stilling og er i eller flere av de øvrige tre stillinger, eventuelt er substituert med laverealkyl, og/eller karboksy eller karbalkoksy, og/eller halogen, R betyr hydrogen eller laverealkyl og Ph betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert i en til tre like eller forskjellige substituenter fra gruppen laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, hydiroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino eller laverealkanoylamino, samt deres salter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter, deres lavere alkylenoletere eller laverealkanoylenolestere.
Spesielt vedrører oppfinnelsen fremstilling av forbindelse med formel I, eller deres tautomere former, hvori Py betyr en i 1-stilling usubstituert 2- eller 3-pyrrolylrest, som i de øvrige tre stillinger kan ha en eller flere substituenter fra gruppen laverealkyl og halogen, en karboksy- eller en karbalkoksygruppe, eller en eller to laverealkyl, eller halogen i tillegg til en karboksy- eller en karbalkoksygruppe, Ph betyr en eventuelt med en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy, halogen, nitro, amino og laverealkanoylamino substituert fenylrest, at deres salter spesielt deres terapeutisk anvendbare salter, deres laverealkyl-enoletere eller laverealkanoyl-enolestere.
Foretrukket er forbindelser med formel I eller deres tautomere former, hvori Py betyr eventuelt i en eller flere av stillingene 3, 4 og 5 med en til tre laverealkylgrupper, eller med en eller to laverealkylgrupper i tillegg til en karboksy eller en karbal koksygruppe, i 3- eller 4-stilling substituert 2-pyrrolyl, Ph betyr- en eventuelt med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen laverealkyl, halogen, trifluormetyl, laverealkyltio, hydroksy eller laverealkoksy substituert fenylrest, R betyr hydrogen eller laverealkyl, samt deres salter spesielt deres terapeutisk anvendbare salter, deres lavere-alkylenoletere eller laverealkanoylenolestere.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel II
og deres tautomere former, hvori hver av symbolene R-^ og R£betyr - hydrogen eller laverealkyl, og hvert av symbolene R^ og R4 betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, eller deres salter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.
Videre foretrukkede forbindelser er de med formel II, hvori hvert av symbolene R^og R- betyr hydrogen, hvert av symbolene R^ og R^ betyr hydrogen, alkyl med maksimalt 4 karbonatomer, fluor, klor, eller trifluormetyl, eller deres salter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.
Meget foretrukket er forbindelser med formel II, hvori hvert
av symbolene R-^og R2betyr hydrogen, og hvert av symbolene R^ og R^betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor eller trifluormetyl, eller deres salter, spesielt terapeutisk anvendbare salter, fortrinnsvis deres natrium-, kalium- kalsium-, trietylammonoum- eller tris-(hydroksyetyl) ammoniumsalter.
Foretrukket er spesielt forbindelser med formel II, hvori minst et av symbolene R^og R^adskiller seg fra hydrogen og befinner seg i parastilling av fenylringen, og deres salter, spesielt deres terapeutiske anvendbare salter, fortrinnsvis deres natrium-, kalium-, kalsium-, trietylammonium- eller tris(hydroksyetyl)ammoniumsalter.
De her anvendte generelle definisjoner, har innen oppfinnelsens ramme følgende betydning.
Utttrykket "lavere" definerer i det ovennevnte og nedenfor nevnte organiske rester og forbindelser slike med maksimalt 7, fortrinnsvis 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer.
En laverealkylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbon-
atomer og betyr eksempelvis etyl, propyl, butyl eller fortrinnsvis metyl.
En laverealkoksygruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr eksempelvis etoksy, propoksy, isopropoksy eller fortrinnsvis metoksy. En laverealkyltiogruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, og betyr fortrinnsvis metyltio eller etyltio. En laverealkylsulfonylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, og betyr fortrinnsvis metylsulfi-nyl eller etylsulfinyl. En laverealkylsulfonylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, og betyr fortrinnsvis metyl-sulfonyl eller etylsulfonyl.
Halogen er fortrinnsvis klor eller fluor, kan imidlertid likeledes være brom eller jod.
Laverealkanoylamino betyr fortrinnsvis acetylamino eller propio-nylamino.
En lavere karbalkoksygruppe betyr fortrinnsvis karboetoksy eller karbometoksy.
De tautomere former av forbindelsen med formel I kan vises med den tilsvaren de enolstruktur med formel Ia hvori Py, R og Ph har den ovenfor for forbindelsene med formel I angitte betydning, og de står i likevekt med disse forbindelser.
Forbindelsene med formel I som står i likevekt med deres tautomere former har syrekarakter. De danner som derivater av den enoliske tautomere struktur med formel Ia laverealkyl-enoletere, laverealkanoyl-enolestere og salter. Saltene som dannes med terapeutisk anvendbare baser er f. eks. avledet fra et alkalimetall, jordalkalimetall, kobber- eller sinkhydroksyd, ammoniakk, mono-, di- eller tri-(laverealkyl eller hydroksy-laverealkyl)-aminer, monocykliske aminer eller alkylendiaminer. Slike salter er f. eks. natrium-, kalium-, magnesium-, ammonium-, mono-, di- eller tri-(metyl, etyl eller hydroksyety1)-ammonium-, pyrrolidinium- etylendiammonium- eller morfoliniumsalter eller deres forskjellige hydrater.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, i første rekke antiinnflammatoriske, analgetisk, (antinociceptiv), antireumatisk, immunpotensierende og antiartritiskevirkninger. Disse kan påvises in vitio eller in vivo-forsøk. De sistnevnte anvendes fortrinnsvis på pattedyr, f. eks. rotter, marsvin eller hunder som prøveobjekter. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan appliseres dem enteralt, fortrinnsvis oralt, parenteralt, f.eks. subkutant eller intravenøst, eller topisk, f. eks. i form av oppløsninger i vann eller olje eller i form av stivelsesholdig suspensjoner. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,1 og 100 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis omtrent 51 mg/kg pr. dag. De for de nevnte virkninger valgte prøver er enten klassiske for-søksmetoder, f.eks. Carrageenin-poteødem- eller adjuvansartritis-prøve på rotter, synovitis-forsøk på hund, eller den prøve hvori det ved hjelp av ultrafiolett lys frembragte erytem utvurderes til moderne prøvemetoder. Slike er den nøytrale protease-hemming (omtalt i artritis rheum. 17, 47 (1974)) eller hemming av leukozytene Chemotaxis (Ann. N.Y. Acad. Sei. 256, 177 (1975)). Ytterligere metoder er nedgang av neutrofil adherens (Amer.
J. Med. 61, 597 (1976)) eller hemming av prostaglandin-syntetase hvilke prøve er omtalt i Biochem. 10, 2372 (1971), eller Phenyl-quinon-writing-prøve.
Den immunpotensierende virkning fastslås på BCG-immuniserte
dyr in vitro eller in vivo.
Økningen av den ved hjelp av cellene formidlede immunitet bestemmes in vitro ved måling av den økede chemotaxis av mono-cytene som følger:
Hann-Charles River-rotter av en vekt på 250-300 g immuniseres
ved intradermal injeksjon av 0,1 ml Bacillus Calmette Guerin-vaksine (BCG). Etter en uke administreres forsøksdyrene for utløsning av anrikning av makrofager en injeksjon på 10 ml steril 2 %-ig ris-stivelsesoppløsning intraperitonealt. På den ellevte dag etter immuniseringen avlives dyrene og peritoneale makrofager samles ved 20 ml Gey'scher puffret saltoppløsning som inneholder heparin. (25 enheter/ml). Cellene sentrifugeres 10 minutter ved 1000 omdreininger/min, vakses med ytterligere 50 ml Gey'scher oppløsning ved samme hastighet og tid, og suspenderes deretter i Gey'scher oppløsning som inneholder 0,1 % human-serumalbumin, for å oppnå en konsentrasjon på 2 x 10 celler/ml.
-2
Med prøvestoffene fremstilles 1 x 10 mol-oppløsninger i dimetyl-acetamid. Følgende fortynninger gjøres med Gey'scher oppløsning og disse haes endelig til de overnevnte cellesuspens jon,.' f or å oppnå egnede sluttkonsentrasjoner på 10 4, 10 5, 10~<6>pg IO-7 mol. Etter innføringen av suspensjonene i den øvre del av modifiserte Boyden-chemotaxis-kammere, forblir de nevnte prøvestoffer sammen med cellene. Som chemotaktisk middel anvendes et rotteserum som er aktivisert med lipopolysakkarid av Escherichia coli (Difco), (1/10 fortynning ved pH 7,1). Dette serum innføres i den nedre del av de nevnte kammere. Den del av kammerene som inneholder cellene, er adskilt fra den chemotaktiske oppløsning ved hjelp av en cellulose-filtermembran, som har porer på 8 mikron.
Kammerene oppstilles i 3 ganger gjentagelse og inkuberes 5 timer ved 37°C. Som kontroll av cellevandringen anvendes cellesus-pensjoner som ikke inneholder prøveforbindelser. Etter inkubasjoner fjernes filteret, fikseres og farves med jernhematoxylin ifølge Weigert. Fire felt av den nedre overflate av filteret under-søkes ved en 32 0-gangers forstørrelse mikroskopisk. Som indeks for den chemotaktiske aktivitet anvendes gjennomsnittet antall av de i hver av fire felt talte neutrofiler.
Økningen av den ved hjelp av cellene formidlede immunitet holdes in vivo for de med BCG-immuniserte artritiske rotter ved måling av forsinkelsen av overfølsomhetsreaksjonen i det vesentlige som omtalt i Currant Therapeutic Research 30, s 34 (1981).
Hann-Charles River-rotter av en vekt på 325-400 sensibilisert, idet man injiserer hvert forsøksdyr i den høyere bakre potesåle 250 yg Mycobacterium tuberculosis (Difco) som er suspendert i Freund'sk adjuvans (Freund's incomplete adjuvant). Dyrene immuniseres intradermal på 18. dag etter adjuvansinjeksjonen med 0,1 ml BCG-vaksine. Det virksomme stoff administreres per-oralt i en maisstivelsesuspensjon. Kontrolldyrene behandles bare med maisstivelse. Alle dyr ble på den 29. dag undersøkt på huden med intradermal administrering av 10 yg PPD (purified protein derivative), for å frembringe hudreaksjoner,.Diametere av eryteme og herdningsreaksjonen måles 24 timer etter antigen-behandlingen. En nedgang av erytem-diameteren hentyder på den økede celieimmunitét.
Carrageenin-poteødem-prøve med hensyn på den antiinflammatoriske virkning gjennomføres på rotte som følger: En time etter den orale administrering av det virksomme stoff injiseres i sålen av en bakpote 0,1 ml Carrageenin (1 %-ig).
I bestemte tider måles deretter differansen av hevelsen mellom den behandlede og den intakte pote på den andre side ved kvikk-sølvfortregning.
Den vanlige adjuvans-artritis-prøve for antiartritisk aktivitet gjennomføres i det vesentlige som i Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 137, 506 (1971).
Fenyl-p-benzochinon-indusert Writhing-prøven for den analgetiske (antinociceptive) virkning gjennomføres på mus som i J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237 (1959).
Som eksempler ifølge oppfinnelsen skal det nevnes 3-okso-a-(fe-nylkarbamoyl)-3-(2-pyrrolyl)-propionitril ifølge eksempel 1
og 3-okso-a-(4-klorfenyl)-g-(2-pyrrolyl)-propionitril ifølge eksempel 2, som ved en peroral dose på 100 mg/kg sikrer en 46 resp. 63 %-ig beskyttelse mot den ved Carrageenin frembragte ødem<p>årotte 3 timer etter administrering. Analogt gir 3 -okso-a-(2,4-difluorfenylkarbamoyl)-3-(2-pyrrolyl)-propionitril ifølge eksempel 3, ved en dose på 25 mg/kg p.o., en 33 %-ig beskyttelse.
Videre er forbindelsene ifølge oppfinnelsen f. eks. de overnevnte forbindelser fra eksempel 1, 2 og 3, aktive i den vanlige adjuvans av artritis-prøve på rotte ved en dose på 25 mg/kg p.o. og de sikrer en beskyttelse på 47 %, 58 %, resp. 55 %.
Mot den immunpotensierende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen henviser det faktum at f. eks. de overnevnte forbindelser fra eksemplene 1 og 2 i hudprøve på BCG-immuniserte adjuvans artritis-rotte, ved en dose på 25 mg/kg/p.o. viser en tydelig virkning.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også aktive i Knorpel-Syno-vial-vevnad-Co-kultiveringssystem, en modell for studium av
Knorpel-Matrix-avbygningen. Herav lar igjen deres virkning i Osteoartrose avlede. Modellen oppbygges som følger:
Proteoglykan-matrix av neseseptum-brusk fra storfe markeres
in vitro ved 35 S-innbygning i glykosaminoglykaner. Hertil inkuberes bruskskivene i sulfatfritt medium med 35 S-natrium-sulfat. Deretter co-kultiveres de 35 S-markerte bruskskiver med explantater av normal synovialvevnad i 4 dager i "Multi-Well"-vevkulturplater. Ved slutten av denne inkubasjonstid måles radioaktiviteten i en 100 yl-aliquot av medium. Derpå hydrolyseres bruskskivene og radioaktiviteten deri bestemmes. Derav lar det seg beregne hvilke del av 35 S-markerte glykosa-aminglykaner avgis under co-kulturene i mediet, sammenligning av behandlede og ubehandlede (= kontroll) kulturer lar det seg beregne den prosentuelle hemming av matrix-ødeleggelsen,.
Som eksempler ifølge oppfinnelsen, skal det nevnes g-okso-a-(fenylkarbamoyl)-3- (2-pyrrolyl) -propionitril ifølge eksmpel 1, 3-okso-a-(4-klorfenylkarbamoyl)-6-(2-pyrrolyl)-propionitril ifølge eksempel 2 og 3-okso-a-(2,4-difluorfenylkarbamoyl)-3-(2-pyrrolyl )-propionitril ifølge eksempel 3, som hemmer bruskmatriks-avbygn.ingen in vitro i et konsentrasjonsområde på omtrent IO"<7>M til 10~<5>M.
På grunn av deres overnevnte fordelaktige egenskaper er forbindelsen ifølge oppfinnelsen viktige som analgetiske antiinnflammatoriske, antiartritiske og immunpotensierende middel, og de er spesielt anvendbare f. eks. for behandling av smertetilstander av forskjellig genese, og av innflammatoriske sykdommer, f. eks. reumatoide Arthrose og Osteoarthrose på pattedyr, mennesker inklusive.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f. eks. ved at
a) forbindelser med formel III og IV
og kondenseres og hvis nødvendig N-substitueres en dannet forbindelse ved omsetning av en reaksjonsdyktig ester av R-OH, idet Py, Ph og R har overnevnte betydning, eller b) gruppen Z avspaltes fra en forbindelse med formel V
hvori Py, R og Ph har overnevnte betydning, og Z betyr en
beskyttelsesgruppe ved pyrrol-nitrogenatornet, eller
c) en forbindelse med formel VI
eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat herav, kondenseres med et amin med formel R-NH-Ph (VII), hvori Py, R og Ph har overnevnte betydning, eller
d) i en forbindelse med formel VIII
hvori Py, R og Ph har overnevnte betydning, åpnes ringen, eller
e) en forbindelse med formel IX
eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat, kondenseres med en
forbindelse med formel X
hvori Py, R og Ph har overnevnte betydning, eller
f) ammoniakk eller et salt herav, omsettes med en forbindelse med formel XI
nvori R og Ph har overnevnte betydning, og Y betyr usubstituert eller substituert 2,5-di-(laverealkoksy eller halogen)-2-tetrahydrofuranyl, og hvis ønsket omdannes en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller hvis ønskelig, overføres et dannet enol til en enollaverealkyleter eller enol-laverealkanoylester, og/eller hvis ønsket overføres et dannet enol til et salt med en base eller et dannet enolsalt til det fri enol, eller til et annet salt med base, og/eller hvis ønskelig, oppdeles en dannet blanding av isomere i de enkelte isomere. Kondensasjonen i henhold til fremgangsmåte a), hvori isocyanat-er av formel IV omsettes med pyrroloylacetonitril med formel III kan foretas ifølge US-patent 4.256.759. Man arbeider derved i fravær eller i nærvær av en uorganisk eller organisk base, f. eks. natriumhydrid eller trietylamin, eller i nærvær eller fravær av et polart oppløsningsmiddel, som en eter, f. eks. di-etylester, etylenglykoldimetyleter, (glyme) eller tetrahydrofuran, og/eller et amid eller sulfoksyd, f. eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis i et temperaturområde på 25 til 100°C, spesielt ved forhøyede temperaturer, f. eks. omtrent 150°C når ingen base anvendes.
Overnevnte fremgangsmåte a) foretas ifølge oppfinnelsen som følger: Det nevnte nitril behandles med et lite molart overskudd av vannfri trilaverealkylamin, fortrinnsvis trietylamin, og blandes deretter med en molar ekvivalent av det egnede fenylisocyanat (pH-N=C=0) eller en oppløsning herav, i et overnevnt polart opp-løsningsmiddel, f. eks. dimetylsulfoksyd eller glyme. Reaksjonsblandingen omrøres omtrent 2-12 timer ved værelsestemperatur, og dens volum forminskes ved oppvarming med ikke for høye temperaturer. Residuet behandles med et overskudd av fortynnet syre, f. eks. 0,1-0,3-n klorhydrogensyre. Det dannede råprodukt eks-traheres eller adskilles, vaskes med vann, tørkes, tritureres og/eller omkrystalliseres fra egnede oppløsningsmidler. Slike oppløsningsmidler er laverealkanoler, laverealkanoner, di-laverealkyletere og/eller laverealkyl-laverealkanoater, f. eks. metanol, aceton, dietyleter, og/eller eddiksyreetylester.
Utgangsstoffene med formel III og IV er kjente og de kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder. Således kan f. eks. forbindelsen med formel III fåes ifølge de i Ber. 113, 3675
(1980) Chem. Abstracts 29, 2164 og Ber. 55, 2390 (1922) omtalte metoder.
I fremgangsmåte b) er en beskyttelsesgruppe ved nitrogenatomet pyrrolringen, f. eks. en eventuelt substiutert benzyl, eventuelt substituert karbobenzyloksy, laverealkanoyl (f. eks. acetyl) trifluoracetyl, dilaverealkylamino (f. eks. dimetylamino), tetrahydropyranyl, laverealkoksymetyl (f. eks. metoksymetyl) eller laverealkoksykarbonyl (f. eks. tert.-butyloksykarbonyl).
Fremgangsmåte b) hvori gruppen Z avspaltes gjennomføres etter
i og for seg kjente metoder. Således foretas f. eks. 1) en hydrogenolyse når Z betyr eventuelt substituert benzyl eller karbobenzyloksy. Hertil anvender man f. eks. hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator. Betyr Z eventuelt substituert karbobenzyloksy, laverealkanoyl, trifluroacetyl, laverealkoksykarbonyl, laverealkoksymetyl eller tetrahydropyranyl, så gjennom-føres avspaltningen ved hjelp av 2) hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær f. eks. av en mineralsyre, eller ved ioneutveksling ifølge J. Am. Chem. Soc. 101, 6789 (1979). Når Z betyr dialkylamino, så kan denne gruppen foretas ved oksydativ spaltning med krom-II-acetat ifølge J, Org. Chem. 46, 3760 (1981).
Utgangsstoffene med formel V kan fremstilles f. eks. ved konden-sasjon av en syre med formel XII
eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat herav, hvori Z
og Py har overnevnte betydning, med et amin med formel
R-NH-Ph (VII).
Kondensasjonen foretas ifølge US-patent 4.256.759, fortrinnsvis mellom værelsestemperatur og 150°C, enten med ekvivalente reagensmengder (når man anvender en reaksjonsdyktig ester) eller for nøytralisering av dannet syre med et aminoverskudd eller i nærvær av en annnen base, f. eks. et tert.-amin, som trilaverealkylamin eller pyridin (når det anvendes et halogenideller anhydrid). Den ved omsetning med nevnte estere dannete laverealkanol avdestilleres fortrinnsvis sammen med fortynningsmiddel. Slike midler er f. eks. aromatiske hydrokarboner, f. eks. benzen toluen eller xylen. Anvender man en fri karboksylsyre ved kondensasjonen s å gjennomføres denne fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f. eks. ved et disubstituert karbodiimid, som dicykloheksylkarbodiimid, 1,1<1->karbonyldiimidazol eller di-etyl-fosforocyanidat (dietylfosforyl-cyanid).
De nevnte utgangsstoffer med formel V kan også fremstilles ifølge de i US-patent 4.256.759 omtalte metoder.
Kondensasjonen ifølge fremgangsmåte c) foretas analogt til de
for fremstilling av forbindelsene med formel V omtalte metoder.
Utgangsstoffene med formel VI fremstilles f. eks. ved omsetning av en forbindelse med formel III med et karbonsyrederivat, f. eks. klormaursyreetylester. Man får en til formel VI svarende etylester, som kan omdannes til en forbindelse med formel VI, eller til et annet reaksjonsdyktig derivat herav, etter i og for seg kjente metoder.
Ringåpningsreaksjonen ifølge fremgangsmåte d) gjennomføres etter
i og for seg kjente i J. Am. Chem. Soc. 35, 959 (1911) omtalte me-
tode i nærvær av en sterk uorganisk eller organisk base, f. eks. alkyl, metallhydroksyder eller trilaverealkyl, aralkylammonium-hydroksyder som trimetylbenzylammoniumhydroksyd.
Isoksazol-utgangsstoffene med formel VIII fremstilles også etter
i og for seg kjente metoder, f. eks. som beskrevet i J. Am.
Chem. Soc. 35, 959 (1913). Kondensasjonen i henhold til fremgangsmåten e), når utgangsstoffet er et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en forbindelse med formel IX, foretas fortrinnsvis i nærvær av et metalliserende middel, f. eks. et alkalimetall-, metallalkoksyd eller -hydrid, som natriumhydrid, kalium-tert.-butoksyd, thallium-I-etoksyd, eller under fasetransfør-betingelser, i polare oppløsningsmidler, f.eks. 1,2-dimetoksy-etan, dimetylformamid, eller dimetylsulfoksyd, ved temperaturer mellom omtrent 0° og 100°, fortrinnsvis 25 til 50°C.
Reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av karboksylsyre med formel VI, IX og XII er f. eks. anhydrider, spesielt blandede - anhydrider, syrehalogenider, syreazider, lavere alkylestere eller aktiverte estere. Blandede anhydrider er fortrinnsvis slike av pivalinsyre, eller en laverealkyl (etyl, isobutyl)-hemiestere av karbonsyre. Syrehalogenider er f. eks. klorider eller bromider. Aktiverte estere er f. eks. succinimido>-, ftalimido- eller 4-nitrofenyl-ester. Laverealkylestere er f. eks. metyl- eller etylestere.
Kondensasjonen av en fri karboksylsyre med formel VI, IX og
XII med en forbindelse med formel VII eller X ifølge overnevnte fremgangsmåte, kan foretas i nærvær av et kondensasjonsmiddel,
f. eks. dietylfosforocyanidat, i nærvær av en base, f. eks. trietylamin, i et polart oppløsningsmiddel, f. eks. dimetylformamid eller metylenklorid.
Omsetningen ifølge fremgangsmåte f) vedrører fortrinnsvis reak-sjonen av ammoniumacetat med en forbindelse med formel Xla hvori R og Ph har ovenfor angitte betydning, og X betyr laverealkoksy, eller halogen, f. eks. metoksy, etoksy, eller klor. Fremgangsmåten gjennomføres fortrinnsvis i iseddik, ved for-høyet temperatur ifølge en i og for seg kjent metodikk, f. eks. som omtalt i Acta Chimica Scandinavica 6, 862-874 (1952).
De dannede forbindelser med formel I kan overføres på i og for seg kjent måte i hverandre. Således kan f. eks. dannede enoler fortrinnsvis foretres med diazoalkaner eller f. eks. forestre med laverealkansyreanhydrider. Terapeutiske anvendbare salter av de nevnte enoler kan f. eks. fremstilles med vandige alkali-metallhydroksyder, fortrinnsvis i nærvær av en eter eller alko-hol som oppløsningsmiddel, f. eks. en laverealkanol. Fra de alkoholiske oppløsninger kan saltene utfelles med de nevnte etere, f. eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. Man arbeider ved måtelige temperaturer, f.eks. under 10 0°C. Dannede salter kan som overnevnt omdannes ved behandling med syre eller base til de fri forbindelser. Disse og andre salter kan også anvendes til rensning av de dannede forbindelser. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og følgende med fri forbindelser og salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. fri forbindelser.
Utgangsstoffene er kjent, eller kan mens de er nye, fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f. eks. som omtalt i den siterte litteratur, eller som vist i eksemplene.
De overnevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder, i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagensene og oppløser disse katalysatorer, kondensasjonsmidler eller nøytralisasjonsmidler, og/eller i en inert atmosfære under avkjøling ved værelsestemperatur eller ved forhøyede temperaturer, ved normalt eller forhøyet trykk.
Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner av fremgangsmåten ifølge hvilke på et eller annet trinn av fremgangsmåten opp-nådd mellomprodukt anvendes som utgangsmaterial og det gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, eller ifølge hvilke utgangsmaterial dannes under reaksjonsbetingelsene eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et salt, eller et reaksjonsdyktig derivat fortrinnsvis et alkalimetall-, eller trialkyl-ammoniumsalt av nevnte enoler. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifull omtalte forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører; også nye mellomprodukter av fremgangsmåten til deres fremstilling.
Alt etter valg av utgangsstoffer og metoder fåes de nye forbindelser i form av isomere tautomere eller deres blandinger under betingelser at de er mulige.
Forbindelsene og deres salter kan også fåes i form av deres hydrater eller inneslutte andre for krystallisasjon anvendte oppløsningsmidler.
De farmakologisk anvendbare forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff, sammen eller i blanding med bærestoffer som egner seg til enteral, parenteral eller topisk administrering, fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f. eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose, og/eller glycin, og smøremidler f. eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f. eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelsespastaer, gelatiner, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, og/eller polyvinyl-pyrrolidon, og hvis ønsket sprengmidler, f.eks. stivelser,
agar, alginsyre eller natriumsaltet herav, og/eller bruse-blandinger eller adsorpsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer, og søtningsmidler. Injiserbare> preparater er fortrinnsvis isotoniske, vandige oppløsninger eller suspensjoner, og suppo-sitorier eller topiske lotioner, i første rekke fettemulsjoner, eller -suspensjoner. De farmakologiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f. eks. konser-verings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De farmasøytiske prepatater kan hvis ønsket inneholde ytterligere farmakologiske verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved vanlige blande-, granulerings- eller drageringsfremgangsmåte og inneholder fra ca. 1 % til ca. 75 %, spesielt fra ca. 1 % til ca. 50 % av det aktive stoff. Enkeltdoser for pattedyr med en vekt på omtrent 50-70 kg, kan inneholde mellom omtrent 10 og 200 mg av den aktive bestanddel.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av eksempler. Temperaturer angis i Celsiusgrader og angivelsene over deler vedrørende vektdeler. Når intet annet er angitt gjennomføres inndampning og oppløsningsmidler under nedsatt trykk, fortrinnsvis mellom omtrent 15 og 100 mm Hg.
Eksempel 1
En oppløsning 3,1 g 2-pyrrolo acetonitril i 25 ml glyme (etylenglykol-dimetyleter) og 2,7 g vannfri trietylamin behandles med 3,0 fenylisocyanat. Etter en svak eksotermisk reaksjon hensettes reaksjonsblandingen natten over. Den største del av oppløsningsmidlet avdampes, og residuet behandles med vann og 12 ml 10 %-ig natriumhydroksydoppløsning. Den vandige alkaliske oppløsning vaskes med eddiksyreetylester og surgjøres med 6-n klorhydrogensyre. Produktet adskilles, vaskes med vann, tør-kes og omkrystalliseres fra etanol. Man får (3-okso-a- (fenyl-karbamoyl)-3-(2-pyrrolyl)-propionitril som smelter ved 2 07-209°C. Det er en forbindelse med formel II hvori R±til R4betyr hydrogen.
Utgangsstoffene fremstilles som følger: Man innfører i 20 minutter en isavkjølet oppløsning av 30 g pyrrol og 30 g malon-syrenitril i 8 00 ml tørr eter, tørr klorhydrogen. Man lar reaksjonsblandingen stå noen timer, og filtrerer oppløsningen. Man får 65 g av orangebrunt vannoppløselig fast materiale. Opp-løsningen av 50 g av dette mellomprodukt (enamin-nitrilhydro-klorid) i 600 ml vann oversjiktes med 400 ml eddiksyreetylester og omrøres 2,5 time ved værelsestemperatur. Det organiske sjikt adskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får krystaller som smelter ved 77-79°C. En ytterligere mengde av dette produkt fåes ved oppvarming av det vandige sjikt og damp-bad i 30 minutter og ekstrahering med eddiksyreetylester. Om- - krystallisering fra vann gir 2-pyrroloylpropionitril med sm.p. 79-81°C.
Eksempel 2
En oppløsning av 6,7 g 2-pyrroloylacetonitril i 25 ml glyme
og 5,5 g trietylamin blandes med en oppløsning av 8,6 g 4-klor-fenyl-isocyanant i 25 ml glyme. Etter den eksotentiiske reaksjon, hensettes blandingen natten over. En del av oppløsnings-midlet avdampes og det avkjølte residuet helles i en oppløsning av 10 ml 6-n klorhydrogensyre i 250 ml vann. Man tilsetter noe metanol til blandingen og adskiller det rå material. Det opp-løses i fortynnet natriumhydroksydoppløsning og oppløsningen behandles med aktivkull, filtrering og surgjøres med 6-n klorhydrogensyre. Det igjen utfelte produkt adskilles, vaskes med vann og tritureres med metanol. Sm.p. 219-221°C. Etter omkrystallisering fra metanol får man g<->okso-a-(4-klorfenylkarba-moyl)-3-(2-pyrrolyl)-propionitril, sm.p. 223-225°C.
Eksempel 3
Ved omsetning a<y>2,5 g 2-pyrroloylacetonitril med 3,1 g 2,4-difluorfenylisocyanat i nærvær av 2,0 g trietylamin i 25 ml glyme, og isolering analogt til de overnevnte eksempler, deretter triturering med omkrystallisering fra etanol får man B-okso-a-(2,4-difluorfenylkarbamoyl)-8-(2-pyrrolyl)-propionitril. sm.p. 169-171°C.
Eksempel 4
Omsetning av 2,0 g 2-pyrroloyl-aoetonitril med 3,0 g 3-(trifluormetyl)-f enyl-isocyanat i nærvær av 1,8 g trietylamin i 25 ml glyme analogt til de foregående eksempler omkrystallisering av råproduktet fra metanol gir B-okso-a-(3-trifluormetyl-fenyl-karbamoyl )-6-(2-pyrrolyl)-propionitril. sm.p. 210-212°C.
Eksempel 5
Omsetning av 2,4 g 2-pyrroloylacetonitril med 2,5 g 4-fluor-fenyl-isocyanat i nærvær av 2,2 g trietylamin i 25 ml glyme, analogt i overnevnte eksempler, gjentatte utfelling fra fortynnet natriumhydroksydoppløsningt-med klorhydrogensyre og omkrystallisering fra metanol gir B-okso-a-(4-fluorfenylkarbamoyl)-3-(2-pyrrolyl)-propionitril, sm.p 233-234°C.
Eksempel 6
Omsetning av 2,7 g 2-pyrroloyl-propionitril med 3,8 g 3-klor-4-fluorfenyl-isocyanat i nærvær av 2,4 g trietylamin i 25 ml glyme opparbeidet analogt de foregående eksempler gir etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester B-oks©-a-(3-klor-4-fluorfenylkarbamoyl)-B-(2-pyrrolyl)-propionitril, som smelter under spaltning ved 257-258°C.
Eksempel 7
En oppløsning av 2,1 g 2-pyrroloylacetonitril i 25 ml glyme og 1,8 g trietylamin behandles med en oppløsning av 3 g 2,4-diklorfenyl-isocyanat i 15 ml glyme analogt det overnevnte eksempel. Etter en svak eksotermisk reaksjon får man en tykk krystallsus- pensjon. Man lar den stå natten over, fortynner den med tørr eter og filtrerer. Det fåes trietylammoniumsaltet av g-okso-a-(2,4-diklorfenylkarbamoyl)-3-(2-pyrrolyl)-propionitril, sm.p. 180-182°C under spaltning i form av enolstrukturen. Forbindelsen tilsvarer formel Ia, hvori Py betyr 2-pyrrolyl, R er hydrogen og Ph betyr 2,4-diklorfenyl.
En oppløsning av overnevnte trietylammoniumsalter i metanol haes til en oppløsning av 4 ml 6-n klorhydrogensyre i 250 ml vann.
Det fri enoliske produkt adskilles. vaskes med vann, tritureres med metanol, smeltepunkt 219-221°C. Omkrystalliseringen fra eddiksyreetylester gir 3-okso-a- (2,4-diklorf enylkarbamoyl) -3- (2-pyrrolyl)-propionitril, sm.p. 222-223°C.
Eksempel 8
En blanding av 1,1 g 3-ok30.-a-etylkarbonyl-3-(2-pyrrolyl) -propionitril, 1,5 g 4-fluoranilin og 60 ml xylen kokes 4,5 time under tilbakeløp. Man lar blandingen stå natten over og avkjøler, filtrerer, inndamper oppløsningen og renser produktet. Man får3-okso-a-(4-fluorfenylkarbamoyl)-3-(2-pyrrolyl)-propionitril ifølge eksempel 5.
Utgangsstoffet fremstilles som følger:
a) en oppløsning av 2,22 g 2-pyrrolkarboksylsyre, 8,4 ml vannfri trietylamin og 2,1 ml cyaneddiksyre-etylester omrøres i en
tilstrekkelig mengde dimetylformamid og behandles ved værelsestemperatur med 2,9 g dietylfosforocyanidat, og hensettes 1,3 timer. Oppløsningen avkjøles i et isbad, behandles med 50 ml vann, filtreres og surgjøres med 6-n klorhydrogensyre. Den dannede utfelling adskilles, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra eter. Man får 3-okso-a-etoksykarbonyl-3_
(2-pyrrolyl)-propionitril, sm.p. 138-139°C.
b) 2-pyrroloylacetonitril behandles i nærvær av trietylamin i etylenglykol-dimetyleter med klormaursyre-etylester ved 50°C
natten over, og produktet renses. Man får 3-okso-a-etoksy-
karbonyl- 8- (2-pyrrolyl)-propionitril.
Eksempel 9
I henhold til de i foregående eksempler omtalte fremgangsmåter kan det også fremstilles følgende forbindelser med formel I:
Pyrrol-utgangsstoffene f. eks. i 9/4, 9/5 og 9/6 er omtalt i
Ber. 113, (1980), Chem, Abstr. 29, 2164, resp. Ber. 55, 2390
(1922).
Eksempel 9
Behandling av 8 -okso- cr (2-f enylkarbonyl)- 0- ( 2-pyrrolyl) -propionitril med en ekvivalent mengde konsentrert vandig -eller alko-holisk oppløsning av natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -etoksyd, og inndampning til tørrhet gir det tilsvarende natrium-, kalium eller kalsiumsalt av forbindelsen av den tautomere form med formel Ia, hvori Py betyr 2-pyrrolyl, Ph betyr fenyl og R betyr hydrogen.
På analog måte fremstilles med ekvivalente mengder av trietylamin eller tri-(hydroksyetyl)-amin, trietylammonium-, og tris-(hydroksyetyl)-ammoniumsaltet.
Eksempel 11
Man blander 500 ml eterisk diazometan (som fremstilles idet
det gåes ut fra 10,3 g N-nitroso-N-metylurinstoff med 35 ml 45 %-ig vandig kaliumhydroksydoppløsning, og er tørket over kaliumhydroksydtabletter) med 3,9 g g-okso-a_(fenylkarba-moyl )-g-(2-pyrrolyl)-propionitril. Etter opphør av nitrogen-utvikling filtreres oppløsningen og inndampes. Etter rensning får man den tilsvarende metyl-enoleter, dvs. g-metoksy-a-(fenyl-karbamoyl (-3-(2-pyrrolyl)-akrylnitril.
Eksempel 12
En oppløsning av 1,6 g cyanacetanilid i 10 ml dimetylformamid, blandes med 3,4 g kalium-tert.-butoksyd. Den omrørte avkjølte suspensjon behandles med 1,1 g pyrrolyl-2-karboksylsyre 1 6 ml dimetylformamid, og 1,4 ml dietylfosforocyanidat (DEPC). Den mørkere oppløsning holdes i et lukket kar \ time. Deretter behandles reaksjonsblandingen med 80 ml iskald vann, filtreres - for å fjerne ikke omsatt cyanacetanilid, og surgjøres med 6-n klorhydrogensyre. Den dannede utfelling fraskilles og vaskes med vann og tørkes. Det rå produkt oppløses i eddiksyreetylester og oppløsningen filtreres og inndampes til tørrhet. Det dannede produkt omkrystalliseres fra etanol-eter. Man får 8-okso-a-(fenylkarbamoyl)- 8-(2-pyrrolyl)-propionitril. Produktet er identisk med det for eksempel 1.
Eksempel 13
Beskyttelsen i vanlig adjuvans-artritis-prøve som gjennomføres
i det vesentlige ifølge Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 137, 506
(1971) er som følger:
Eksempel 14
Fremstilling av 1000 kapsler med et innhold på hver 25 mg aktivt stoff:
Bestanddeler
Fremgangsmåte
Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter homogeniseres dette virksomme stoff først med magnesiumstearat og derpå med melkesukker og stivelse i en egnet blander. Kapsel nr. 2 fylles med hver gang 315 mg av blandingen med en fyllmaskin.
På analog måte fremstilles kapsler, som inneholder 10-200 mg
av andre nevnte forbindelser.
Eksempel 15
Fremstilling av 10 000 tabletter med et innhold på hver 100 mg av det aktive stoff.
Bestanddeler
Fremgang småte
Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt av
0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff med melkesukker, talkum, magnesiumstearat og med halvparten av stivelsen i en egnet blander. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 65 ml vann og suspensjonen haes til den kokende oppløsning av polyetylenglykol med 26 0 ml vann. Den dannede pasta haes til pulverene, granuleres eventuelt under tilsetning av ytterligere vannmengde. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt av 1,2 mm maskevidde, og presses til tabletter som har en bruddanvisning.
På analog måte fremstilles tabletter som inneholder et annet
i de foregående eksempler angitte forbindelser.
Eksempel 16
Den analgetiske (antinociceptive) virkning undersøkes på det
på grunn av fenyl-p-benzochinon induserte Writhing-syndrom.
(Hendershot og Forsaith: J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237
(1959). Denne metode ble modifisert som følger:
Mus, som først har fastet natten over, administreres det
virksomme>- stoff oppløst i 0,75 % metylcellulose i doser mellom 1 til 50 mg/kg p.o., 55 minutter før induksjon av Writhing-syndromet Writhing-syndromet induseres med en i.g. injeksjon av 0,25
ml suspensjon av fenyl-p-benzochinon (0,03 %) i tragant (0,4 %).
5 minutter deretter begynner telling av Writihing-induserte irritasjonsbevegelser ved iakttagelse i en periode på 10 minutter. Den antinociceptive ED^^ av den undersøkte forbindelse er den
dose som reduserer frekvensen av induserte irritasjonsbevegelser til 50 % sammenlignet med kontroller.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel
eller deres tautomere former, hvori Py betyr en 2- eller 3-pyrrolyl-rest, som usubstituert i 1-stilling og i en eller flere av de gjenblivende 3 stillinger eventuelt er substituert med lavere alkyl og /eller karboksy eller karbalkoksy, og/eller halogen, R betyr hydrogen eller laverealkyl og Ph betyr fenyl, som er usubstituert, eller er substituert med 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, eller lavere-alkylamino, samt deres salter, deres laverealkyl-enoletere eller laverealkanoyl-enoletere, karakterisert ved at a) forbindelse med formel III og IV
og kondenseres, og hvis nødvendig N-substitueres en dannet forbindelse med omsetning med et reaksjonsdyktig ester av R-OH, idet Py, Ph og R har overnevnte angitte betydning, eller b) gruppen Z avspaltes fra en forbindelse med formel V
hvori Py, R og ph har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr en beskyttelsesgruppe ved pyrrol-nitrogenatomet, eller c) en forbindelse med formel VI
eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav, kondenseres med et amin med formel R-NH-Ph (VII) hvori Py, R, og Ph har den ovenfor angitte betydning, eller
d) i en forbindelse med formel VIII
hvori Py, R og Ph har overnevnte betydning, åpnes ringen, eller e) en forbindelse med formel IX
é-U-er et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav, kondenseres med en forbindelse med formel X
hvori Py, R og Ph har ovenfor angitte betydning, eller f) ammoniakk eller et salt herav omsettes med en forbindelse med formel XI
hvori R og Ph har en ovenfor angitte betydning, og Y betyr usubstituert eller substituert 2 , 5-di-(laverealkoksy eller halogen)-2-tetrahydrofuranyl, og
hvis ønsket omdannes en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller hvis ønsket overføres et dannet enol til en enollaverealkyleter eller enol-laverealkanoylester, og/eller hvis ønsket, overføres et dannet enol til< et salt med en base eller et dannet enolsalt til den fri enol, eller i et annet salt med en base, og/eller hvis ønsket oppdeles en dannet blanding av isomere i de enkelte isomere.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den generelle formel II
og dens tautomere former, hvori hvert av symbolene R-^ og betyr hydrogen eller laverealkyl, og hvert av symbolene R^ og R4 betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, eller deres salter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 3-okso-a-(fenylkarbamoyl)-8-(2-pyrrolyl )-propionitril, eller dets salter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-okso-a-(4-klorfenylkarbamoyl)-8-(2-pyrrolyl)-propionitril eller dets salter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-okso-a-(2 ,;4-dif luorf enylkarbamoyl) - 8-(2-pyrrolyl)-propionitril eller dets salter.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-okso-a-(3-trifluormetylfenylkarbamoyl)-8-(2-pyrrolyl)-propiontril eller dets salter.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-okso-a-(4-fluorfenylkarbamoyl)- 8-(2-pyrrolyl)-propionitril eller dets salter.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-okso-a-(3-klor-4-fluorfenylkarbamoyl)-8~ (2-pyrrolyl)-propionitril eller dets salter.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-okso-a-(2,4-diklorfenylkarbamoyl)-8-(2-pyrrolyl)-propionitril eller dets salter.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk preparat karakterisert ved forarbeidelsen av et virk-somt stoff ifølge oppfinnelsen, ifølge et av kravene 1 til 9 med en farmasøytisk bæremateriale.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO841217A NO841217L (no) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitriler |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO841217A NO841217L (no) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitriler |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO841217L true NO841217L (no) | 1985-09-30 |
Family
ID=19887563
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO841217A NO841217L (no) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitriler |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO841217L (no) |
-
1984
- 1984-03-27 NO NO841217A patent/NO841217L/no unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100252151B1 (ko) | 피라졸 유도체, 그것을 제조하는 방법 및 그것을 함유하는 약학 조성물 | |
CA2033531C (en) | Azaoxindole derivatives | |
EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
CS252480B2 (en) | Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production | |
NO160995B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis -(4-aminofenyl)-sulfoner. | |
KR840001133B1 (ko) | 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤프로 피오니트릴의 제조방법 | |
JPH0261950B2 (no) | ||
JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
JPS58979A (ja) | イミダゾ[1,5―a]ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
EP0156091B1 (de) | Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
NO841217L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitriler | |
US4644010A (en) | Certain β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles | |
NO833024L (no) | Benzamid-derivater | |
US3201414A (en) | New 1-heteroacyl-3-indolyl aliphatic acids | |
US4207317A (en) | 1-Aryl-4-carbamoyl-pyrazolin-5-ones | |
NO141757B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(2-(beta-naftyloksy)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) og dets salter | |
NO180085B (no) | Acylsulfonamido- og sulfonamidopyridin-2-karboksylsyreestere og deres anvendelse som legemidler | |
PL145950B1 (en) | Method of obtaining 1,3-diacyl-2-ketoindoles | |
EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
NO792510L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av oxadiazolotriazin-derivater | |
KR900005008B1 (ko) | β-옥소-α-카바모일-피롤프로피오니트릴의 제조방법 | |
FI78465B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande -oxo- -karbamoylpyrrolpropionitriler. | |
IE57138B1 (en) | Beta-oxo-alpha-carbamoyl pyrrolepropionitriles,process for their manufacture,pharmaceutical preparations containing them and their therapeutic use | |
NZ207646A (en) | Beta-oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolepropionitrile derivatives and pharmaceutical compositions | |
DE3411301A1 (de) | Verwendung von ss-oxo-(alpha)-carbamoyl-pyrrolpropionitrilen zur behandlung von schmerzzustaenden |