CS208656B2 - Method of preparation of the 1-acyl-kyanaziridines - Google Patents
Method of preparation of the 1-acyl-kyanaziridines Download PDFInfo
- Publication number
- CS208656B2 CS208656B2 CS784544A CS454478A CS208656B2 CS 208656 B2 CS208656 B2 CS 208656B2 CS 784544 A CS784544 A CS 784544A CS 454478 A CS454478 A CS 454478A CS 208656 B2 CS208656 B2 CS 208656B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ether
- residue
- solution
- acid
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 442
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- -1 chloro, methyl Chemical group 0.000 claims description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- PGZUFTROELAOMP-UHFFFAOYSA-N aziridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CN1 PGZUFTROELAOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 2
- YQQSRZSUGBETRS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazine-6-thione Chemical compound SC1=CC=CN=N1 YQQSRZSUGBETRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUTHUTALXJNNRS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpyridine Chemical compound C1CCCCC1C1=CC=CC=N1 HUTHUTALXJNNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonitrile Chemical class N#CN1CCCC1 QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract 1
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical compound SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 115
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 72
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VDNMXWRIILTOEY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyclohexylacetyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC1CCCCC1 VDNMXWRIILTOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYTAKEVMLYCYIE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenoxyacetyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)COC1=CC=CC=C1 MYTAKEVMLYCYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=N JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCCC1 VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)S1 QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROXXNENGCGLRSW-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexylcarbonylglycine Natural products OC(=O)CNC(=O)C1CCCCC1 ROXXNENGCGLRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N carzenide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTWTVFDPBKQNU-MQQKCMAXSA-N (2e,4e)-hexa-2,4-dienoyl chloride Chemical compound C\C=C\C=C\C(Cl)=O GRTWTVFDPBKQNU-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- DATPFTPVGIHCCM-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(ethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN[C@@H](C)C(O)=O DATPFTPVGIHCCM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUCHWTCTBHQQDU-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)C[C@H](N)C(O)=O QUCHWTCTBHQQDU-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OOCHUMUZANOKLG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxybenzoyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(C#N)C1 OOCHUMUZANOKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXHLPFASQVWJR-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridine-2-carbonyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)N2C(C2)C#N)=N1 SHXHLPFASQVWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVMOJICBHLWIDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CCl SVMOJICBHLWIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTIURBPPDCDGDH-UHFFFAOYSA-N 1-(fluoromethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UTIURBPPDCDGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWODOWRKMPZDBI-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridine-2-carbonyl)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)N1CC1C#N BWODOWRKMPZDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFWMIBBIYIUAMM-MQQKCMAXSA-N 1-[(2e,4e)-hexa-2,4-dienoyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C\C=C\C=C\C(=O)N1CC1C#N NFWMIBBIYIUAMM-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- FRXWSJKQUOUMOH-UHFFFAOYSA-N 1-nitrotriazole Chemical group [O-][N+](=O)N1C=CN=N1 FRXWSJKQUOUMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGQQUXXTDZADNX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrachlorofuran Chemical compound ClC=1OC(Cl)=C(Cl)C=1Cl NGQQUXXTDZADNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHQFLMULNSGOAR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GHQFLMULNSGOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHGZLBJHUREQW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-carbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NCC(=O)O)=CC2=C1 RVHGZLBJHUREQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1=O JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRMXPSUZIYDRR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)CSC1=S JGRMXPSUZIYDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXTZVXDUILKNY-UHFFFAOYSA-N 2-(n-acetylanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 SHXTZVXDUILKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSEWCAZRGRZTHU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorobenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NSEWCAZRGRZTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHOGRPEOYNOBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyacetyl)amino]acetic acid Chemical compound COCC(=O)NCC(O)=O RSHOGRPEOYNOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPMURVETPAMPO-UHFFFAOYSA-N 2-[acetyl(benzyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C(=O)C)CC1=CC=CC=C1 SOPMURVETPAMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIAPOGXYMEOON-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaziridine Chemical class ClC1CN1 BSIAPOGXYMEOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCCQHKKWKMUMG-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropanoyl chloride Chemical compound CCOC(C)C(Cl)=O HTCCQHKKWKMUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWALWNGEXPARQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(N)=C1 YKWALWNGEXPARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-O 2-methylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC=[NH+]1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AAWPBDPLOOSGGF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylbenzoyl chloride Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(Cl)=O AAWPBDPLOOSGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical compound [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BGIJHBCJTPSKIC-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(S)C(Cl)=O BGIJHBCJTPSKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNBSSLDAIWTKS-UHFFFAOYSA-N 3-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]methyl]-n,n-bis(cyclopropylmethyl)-8-methylquinolin-2-amine Chemical compound C1CC1CN(CC1CC1)C=1N=C2C(C)=CC=CC2=CC=1CN(C1=NN(C)N=N1)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OCNBSSLDAIWTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKWIHYGFXAQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyanoaziridine-1-carbonyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C(C#N)C1 JPHKWIHYGFXAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVMGZVKGWSZOFR-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCNC(=O)CCC(O)=O HVMGZVKGWSZOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTFMUBKZQVKLK-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobutanoic acid Chemical compound CC(=O)NCCCC(O)=O UZTFMUBKZQVKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFVYWCDAKWKPH-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ADFVYWCDAKWKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHGZQZULOHYEOH-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 HHGZQZULOHYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXYLOINHCQMHHY-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=N1 UXYLOINHCQMHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004966 Bite Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEUTRBPKSHWIR-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)[Ir] Chemical compound C1(CCCCC1)[Ir] GPEUTRBPKSHWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100495531 Caenorhabditis elegans cgh-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGXKCBXTQFGNJF-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O.C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClP(Cl)=O.C1=CC=CC=C1 VGXKCBXTQFGNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001491663 Lycia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-UHFFFAOYSA-N N-acetylmethionine Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQJSKKFNMDLON-UHFFFAOYSA-N N-acetylphenylalanine Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N N-alpha-acetyl-L-asparagine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBEPMOZEXLGCTF-UHFFFAOYSA-N O=C(C1CC1)N1CCCC(C1)NC1=NC(=CC=N1)N1C(CC#N)=CN=C1C1=CC2=C(OC=C2)C=C1 Chemical compound O=C(C1CC1)N1CCCC(C1)NC1=NC(=CC=N1)N1C(CC#N)=CN=C1C1=CC2=C(OC=C2)C=C1 ZBEPMOZEXLGCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUUMPRCPXSJRRM-UHFFFAOYSA-H S(=O)([O-])[O-].S(=O)([O-])[O-].S(=O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] Chemical compound S(=O)([O-])[O-].S(=O)([O-])[O-].S(=O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] YUUMPRCPXSJRRM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSCBUNMANHPFH-UHFFFAOYSA-N acexamic acid Chemical compound CC(=O)NCCCCCC(O)=O WDSCBUNMANHPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001963 alkali metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001964 alkaline earth metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- JXIDRUSBYYMCON-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;heptane Chemical compound CCC(C)=O.CCCCCCC JXIDRUSBYYMCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDULBKVLSJEMGN-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylphosphane Chemical compound C1CCCCC1PC1CCCCC1 HDULBKVLSJEMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HVBMYHDTXIDFKE-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate;ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O.CCOP(O)(=O)OCC HVBMYHDTXIDFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTXRFNOFFGPFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(chloromethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 JTTXRFNOFFGPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- NTQSYKUASYNENN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCC(=O)N1CC1C#N NTQSYKUASYNENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N iridin Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C(OC)=C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C=C3OC=2)=O)=C1 LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- TXOUDPQJASQYBZ-UHFFFAOYSA-N n,n'-dihexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=NCCCCCC TXOUDPQJASQYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYMBBLGHGHYXBQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(=O)NCC(=O)N1CC1C#N JYMBBLGHGHYXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDLKXGHIFGLLRH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-cyanoaziridin-1-yl)-3-oxopropyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N1CC1C#N RDLKXGHIFGLLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIROGAREFWNKF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-cyanoaziridin-1-yl)-4-oxobutyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCC(=O)N1CC1C#N MMIROGAREFWNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N pentane-1,1-diol Chemical compound CCCCC(O)O UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- GZHWPYMWTAUJPC-UHFFFAOYSA-N terephthalic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GZHWPYMWTAUJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N thiodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC(O)=O UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N triallylamine Chemical compound C=CCN(CC=C)CC=C VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
- C07D203/18—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carboxylic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/24—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/564—Three-membered rings
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F42—AMMUNITION; BLASTING
- F42B—EXPLOSIVE CHARGES, e.g. FOR BLASTING, FIREWORKS, AMMUNITION
- F42B3/00—Blasting cartridges, i.e. case and explosive
- F42B3/087—Flexible or deformable blasting cartridges, e.g. bags or hoses for slurries
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vjyiález se týká způsobu přípravy 1-acyl-2-kyanaairidinů.
Z NOR patentu č. 110.492 je známo, že jsou 1-acyl-2-kyanaziridiny cytostaticky účinné. Po intravenózní aplikaci například 1-karbamoyli2-kkanaairidinů u krys byl pozorován silný vzrůst leukocytů a lymfocytů při téměř nezměněném počtu erythrocytů a rovněž značné rozmnožení slezirmých buněk tvořících protilátky (DE-OS 25 28 460).
Proto je tento produkt také použitelný jako imшlaytimulační terapeutkkim při infekcích způsobených pathogenními zárodky a viry. Velkou nevýhodou je však úplná neúčinnost uvedené látky po orálním podání.
Proto bylo úkolem nalézt kancerastatické a ^τηΜ^ίΛΐύ^ηί terapeutkám, které se může aplikovat orálně při stejné nebo větší účinnooti a nepatrné toxicitě.
Nyní bylo zjištěno, že skupina nových 1-acyl-2-kyanaziridiaů projevuje také při orálním použibí silnou s imtuastimulačním účinkcem a proto mohou tyto látky najít použití jako imimnotimulační terapeutika.
: Způsob přípravy 1-acyl-2-kyanaziridiaů obecného vzorce I í
ve kterém R znamená zbytek -C-Rj
(I) přičemž znamená - R, nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která může být případně substituována fenylem, p-chlorfenylem, pcetamidomethylem nebo zbytkem
přímý, nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy Vilíku, který je substituovaný halogenem, jedním nebo dvěma fenylovými zbytky, fenyloxy-, fenylmeekkpto-, chlorpyridazirmerkaptoskupinou, cyklohexylem, karbamoylem, který může být substituovaný na N-atomu 2 ethylovými skupinami nebo fenethylovým zbytkem, metho^karbonylovou a ethoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, aceto^sM^^^ i-butylsulfiiylovou skupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituovaná fenylem nebo zbytkem
plkoKyskupinu, s 1 až 2 atomy uilíku, která může být substituovaná fenylem nebo zbytkem
furanový zbytek, N-succinimido-, Ν-ftalmido-, N-pyridinový, N-pyrrolidinonový, N-pyridazinonový, rhodaninový zbytek, zbytek vzorce
zbytek vzorce
CN zbytek vzorce
přičemž A znamená valenční vazbu, karbonyl nebo -C-CH2, Rg znamená vodík, alkylovou skup ΙΟ ♦ nu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu a R znamená vodík, fenyl, p-chLorfen^^ 2,4 dichlo jařeny 1, 4-66^11^1^1, 4-metho3y fenyl, nafty p chlorethylový zbytek, trif ^©methylový zbytek nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek s 1 až 2 atomy m.íku, benzylový zbytek, al- J koxyzbytek s 1 až 2 atomy uhlíku, mesylový zbytek, aminoskupinu, aniinnoskupinu, pcetylpminoskupinu, feiylmerkpptoskupiiu, feny-sulío Tylovou skupinu, tosylovou skupinu, fenoxiskupinu, benzyloxyskupinu, cykloplkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhLíku, pyridinový, furanový, tliofenový, benzofuranový p 1-methll-3-iitrotlrpzolový zbytek, pyridinový, furanový, tliofenový, benzofuranový, 1-meetil-3-nitropirPzolový, 3-metlyl-merkaptoptyidaziiový, 2-met^ylpyridiiový, 2-mettylthÍpzolový, 6·-cllortyridPziiюvý nebo N-acetilpyrrolidinový zbytek, norbornenový zbytek a kafrový zbytek, fenylový zbytek, který je jednou až třikrát substituovaný halogenem, methoxy-, meehylendioxyskupinou, v para-poloze zbytkem
kyanem, sulfmoylem, fenylem, methylem, dimethylamino-, acetylamino, ethoxykarbonylaminoskupinou, v meta-poloze trifuuomiethylem, v ortho-poloze acetony-, methylmerkaptoskupinou, meehylsutfinylem a p-chlorbenzoylem, nebo znamená R zbytek -S(O)nR2, přičemž n je 0 nebo 1 a R£ zn^<^:í fenyl nebo p-methylfenyl meeylový zbytek a zbytek
Z i!
přičemž Z je atom kyslíku nebo síry a R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají hydroxy-, anil^noskupinu, feny!, feayloxyskupiau, ethyl, methoxy-, ethoKyskupinu nebo zbytek
a jejich farmakologicky vhodných solí, se vyznačuje tím, že se nechá reagovat 2-kyεαxajiridin se sloučeninou obecného vzorce II
R-X (II) kde R má výše uvedený význam a X je hydroxyskupina, chlor, brom, -O-C-alkyl s 1 až 4 ato0 my uhlíku, alkoxykarboayloxyskupina s 1 až 4 atomy uhLíku nebo fenoxykarbuny1uχyskup ina, v inertním organickém rozpou^ědl^ jako například dioxanu, etheru, tet rahydrofuranu, dimethylforaamidu při teplotě 0 až 40 °C za přítomnoti dicykluhexylkαrbudi:midu nebo v inertním organickém rozpouštědle a přío>mnoti inertní organické zásady, jako ^lehl^ami-nu, N-meethУ-mourolinu nebo inertním organickém rozpouštědle za přítomnoti vodné fáze, přičemž pak mohou sloužit také organické zásady jako uhLičitany alkalického kovu nebo hydrogeavuhičitany alkalického kovu nebo hydroxidy alkalcekého kovu jako činidla vázající kyselinu, přičemž se mohou převést sloučeniny vzorce I na jiné sloučeniny vzorce I a případně se převedeou sloučeniny obecného vzorce I na farmakologicky vhodné soli.
Sloučeniny s thioetherovými skupinami se mohou převést dodatečně také oxidačním činidlem, jako peroxidem vodíku nebo organickými perkyselinami, například m-chlorperbenzeovou kyselinou v CHClj na příslušné sulfoxidý.
Pokud není zvlášť uvedeno, znamená alkylové skupina substituentu R, nízkou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, která je přímá, rozvětvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená, obzvlášť však methylovou nebo ethylovou skupinu.
Cykk.oalkylové skupiny substituentu R jsou s výhodou nasycené nebo nenasycené karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku jako členy kruhu, přičemž jako nasycený kruh je nutné uvést cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou skupinu, ' jako nenasycený kruh cyklopentenylovou, cyklohexenylovou, cyklohexadienylovou skupinu.
Substituované přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové řetězce substituentu Rj mohou obsahovat 1 až 18, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku, obzvváStrě 1 až 2 atomy uhlíku. Jako ’ dvojnásobně nenasycený řetězec přichází v úvahu s výhodou -CH=CH-CH=CH-skupina a -CH=CC-skuuina, jako trojnásobně nenasycený řetězec —C=C—sJkxplna.
Jako halogen se použije v rámci vynálezu chlor, fluor, brom a jod, s výhodou však fluor a chlor.
Jako oxidovaný aromatický heterocyklus obsahhuící dusík přichází s výhodou v úvahu pyridin—N—oxid.
Reakce se provádí v rozmezí teploty —10 až 100 °C; s výhodou 0 až 40 °C.
Jako inertní rozpouštědlo přichází v úvahu například tetrahydrofuran, methhlenchhorid, dimethylforaamid, dioxan, diet^l^h^, pyridin a voda. Jako kondenzační činidlo se použije pro případ, že se jako reakční partner pobije volná kyselina, s výhodou dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol v molárním nebo o něco větším než mooérním mnoožsví.
Pro případ, že . se použije jako reakční partner halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny s 2-kyan-aziridnnem, přidá se s výhodou činidlo vázající kyselinu, jako například ^еЦ^ат^ nebo další terciární organické aminy. V mnohých případech se však také mohou pouužt ilnerální báze jako hydroxid sodný, hydroxid vápenatý nebo uiličitany alkaicckého kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan draselný nebo vápenatý.
Při reakcích ve vodném prostředí se s výhodou přidá ještě organické rozpouštědlo nerozpustné ve vodě, jako například benzen, ether, octan.
Sloučeniny obecného vzorce II pouuité jako reakční složky jsou z části nové sloučeniny a mohou se připravit známým způsobem.
Dále je možné převést sloučeniny vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například se mohou suSstižuovacé merkaptoskupiny oxidovat vhodným oxidačním prostředkem na sulfiny a sulf ony, aminy s volnými vodíkovými atomy, aromatické nebo nearomatické karbocykly nebo heter^ocykly se mohou substituovat a případně oxidovat.
Dle se mohou sloučeniny obecného vzorce I, když obsabuuí příslušné kyselé nebo zásadité skupiny, převést anorganickými zásadami nebo kyselinami na farmakologicky vhodné sáli.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I projevují při orální a ictravtcózcí aplikaci silný vzrůst l^kocy-tů a lymfocytů při téměř nezměněném počtu erythr^ocytů a maj proto silné imunostimulační a kanncrostatické vlastnosti. Kromě toho vedou ke dráždění kostní dřeně se silnou tvorbou buněk trlthrspsetického charakteru a k vyplavení těchto buněk do periferního oběhu. Nové sloučeniny jsou proto pouuitelné jako účinné látky v léčivech proti bakkeriál ním a viroiým infekcím a jako kaicerostatika. Pro přípravu farmaceutických přípravků s imunostimulačním a kancerostatccýfa účinkem se smííhhjí účinné létky.vzorce I známým způsobem s vhodným fa]raacruteclςfa nosičem a formují se například jako tablety nebo dražé nebo se suspendují nebo rozpistí ve vodé nebo oleji, například olivovém oleji, a plní do želatinových kapslí.
Orální přípravky se s výhodou OpatJří povlakem rozpus^ým teprve v alkaickkém prostředí tenkého střeva nebo se přimíchá příslušný nosič, jako například vyččí mastná kyselina nebo karbony eehylcceulóza.
Pevné nosiče jsou například škroby, laktóza, ^ι^ή!, me^hl-celulóza, talek, vysoce disperzní kyseliny křemičité, výšeeoOerkllámí matné kyseliny (jako kyselina svarové), želatina, agar-agar, fosforečnan vápena-tý, steai^an hořečnatý, živočišné a rostl^né tuky • a pevné vysoCsmellrcιlámí polymery (jako polyethyle^^^ly), vhodné přípravky pro orální aplikaci mohou případně obsahovat chuťové l^át^ky a sladidla.
Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklé u inI jekčních roztoků, jako stabilizační prostředky, látky ulcadňující rozpouštění, pufry a látky k regulaci osmooického tlaku. Tyto látky například'zahrnuu! fosforečnanoyý a uhličitanový prfr, ethano!, ComePexotvorné činidlo (jako etУylendiaeintrtrasetovsu kyselinu a její netoxické soI^ll), vysoComellrcιláá'ní polymery (jako kapalný polyrtУylecsxid) k regulaci v^^zity a chlorid sodný, mamint · atd, k regulaci osmoticCéУo tlaku.
Výhodné jsou v rámci vynálezu kromě · sloučenin uvedených v příkladech:
1-fsreel-2-kylncnZridin,
1-fSIeylkaгboncl-2-kklncnZгidic,
1-nertylkarbsnyl-2-kyancnZridic, . 1-me thoxy ácetyl-zridin,
1-(2-syridyl-ncetll)-2-ClnnanZridic, l-^-naftyloxy-ac etyD^-kyanaa zridin, l-(n-butyllulfocyl-nertyl)-2-Clnnan zridin, 1 — (1 -sisrridic-2-sn-lncetyl)-2-Cy1alcnZrZdic, --(c-butlllulfscll-nertllgllell)-2-Clncaziridic, 1-(4-frcyl-benzaeZdooneryl)-2-CylncnZrZdZc, 1-(N-menernCilZdosancrylL)-2-CylncnZridin, 1-(N-fenylsulfenlΊaeeinoae e tyl)- ^-kyanaz iridin, 1-(S-tolylsul:iCyynaeido-ncetll)-2-ClnnanZridic, 1-(ilsciCsticsyl-Zeidsacrtll)-2-CylncnZrZdZc, 1-(3-ac e ino-aa c Г^2^3.)-2-С^1^1^с^^ zridin,
1-(N-sukcenZeZdOoaαlZncacetylL-2-kylncnZrZdic, 1-benzylZderClyldanZnooneryl-2-kyancnZridin, 1-(^-furfuldčen-hydrazinoacetyL)-2-Cynnnziridin, 1-(2-aeetsxy-brnzanZdd-aceryУL)’2-kylшnZrZdic, 1-(4-CnrbneoyУ-benz оу1)-2-CyaannZгZd Zn, 1 -(3-eerhylsulfsnyl-syridnzin-6-karbsnyl)-2-Clannz;Zгidic, 1-ZssniCstZcsyl-2-ClannnZridic, 1-(trZazolo 4,3-b syridnzic-6-Carbsnkl)-2-CyannnZridic, 1-(4-eerhoxχУbrnernullonyl)-2-CyannnZridic,
1-etУllecdioxзУ‘ooloryl-2-CyannnZrZdic,
1-acetllrnkarboncll2-kclncnZridin, 1-dieetУylamZnnkcarbnylaceryll2-kylncnZrZdic, 1-dZeeeУoxχУosloncoceryll2-]krlncnZrZdic, 1-dZeerУylllfamoylacetyll22kklncnZrZdZc, 1-kkancneryl-2-kklncnZridic, taaakllbbs-11-(2-^ 1^з^1^пппг1Г(^1^]^) , acetylendikarbonyl-bis-1-(2-kyannciridin),
1-(2-noftoyl)-2-kyannziridin, ,
-(2-nitro-thiazol-5-karbonyl) -2-kyírnnciriOin,
1-(2-ac etamidoo4-methylthiiziO-5-karbonnl))-2-kyynnziridin,
N, N-0 ime hiylglycyl- 2-kynnno iridin,
1-(5-ee syliyOantoyl)- 2-kya-no iri din,
1-(5,5-Oiee tyyliyOant oyl)-2-kyanaziri d in, )-(N- ieidaz ooacceyl)-2-kyannziridin, — (N— pyrazolac e hyl)-2-kyanao iridin,
1-(N-methylimidozolidOnn---nnN-acetyl))2-lkicnciridin,
-[(6-eeehylpyyiOin-2-karbonyl}-glicil]-2-kyanaz iridin,
-[(--mothylthiazoУ-5-karboynl))-gllcyl]-2-kyanaciridiπ,
-(n-butyl sulf inllac e hilglyc il)-2- kynnno iridin,
1-(N-anoetl-iιeinndOacotyll)-is-1 -(--kylnncinidiy),
1,2-etУylendOaminn-teehrc(1-acetyl-2-kylcnciridOn),
1-sulfaeayl-2-k/innciriOin,
1-Oiee thylsulfae oyll2-kklnnairidin,
-(--eyklyУnxnπyldy0ekankarboyyl)-2-kynπ>ciridiπ,
1-(xantУen-9-karbynyl)-2-klaπaziridin,
1-(1,2,3,4-tetrahidro-niartalen-2-karboyyl)-2-kianaairidin,
-(pyridin^-karbony!) -2- kyanno irid-y-N-oxid,
1-cbnetinУll-'2-klcnazirndnn,
1-(4-iifeπylsulfonyl)-'--kyaπaoiridin,
- [3-(5-norbbyneen-2yl)-akryloyl]-2-kyannιcZriOin,
1-(3-nihгoerypionyl)---kynπnoiridin,
-(N-moehyllplroУ-2-karbonyl) •^успсо iridin,
1-(1-eothyl-1-clklohexanΠkabiУπl))2-lklnnciriOnπ,
1-(N-nc e hyl-3-indolylco e tyl)-2-kyin-ciridin,
1—(1,3-diccehil-2,4-dieehyylpyrrol-5-kcrionyl)-2-kl0nnciridin,
1-(1-aOamennanΠarbbУyl))--kklnnciniOnπ,
1-(e-etioxyfeyylac ceyl)-2-kyannc iridin,
1-(p-nc ehaeiOobennoolglycyl)- 2-cynnno iridin,
1-ac e haraideraehiansulfonyl-2-kiancziridin,
1-(6-ac e hne ido-penic ilan-kcrbonyl)-2-kyn-no iridin,
1-(9-antrac enkarbonyl)- 2-kynnno iridin,
1-(azobenzen-4-karbonyl)-2-kyannciridin,
1-p-chlorfeπyχylcceyl-2-kyaanciridiπ,
-p-oilorfenyl-ciklobutan-1-karbonyl-2-kyinnciriOin, cyklobutan-1 ,2--iikarbiyyl-bii-1-(2-1klnnciridin),
1-cykloieptankerboonl-2-kyinnciiiOin,
1-[(ciklopeenhnn2))acetyll-2-kyannairidin,
-(3,4-OiУy(Ory--H-pyгay-2-karbyyyl)---kyannc0riOin,
O, 0-dibenmiyl--artcryyl-iis-1-(2-kyecincOiidiy),
4,4-(2-kynnnoiridin-1-karbonyl)-difenylsulfon,
1-(9-fluorkarbonyl)-2-kyanaz iridin,
-(ehУyχy-hyloyyylffy:Soyyl) -2-kyninciriOin,
- (Oif.enoxy-f osf yryl)-2-kianmc iridin, eieeridiny-fysfyryl-iis-1-( 2-kyanncOridin), ehУoxykarbyynl)alinn-foyffyyl-bis-1-(--kyfinπc0ridin), fenllceinnofoyfoyyl-bis-1-(2-kyanncOridin), 1-(di-eietridiny-fysfyrll)- 2-kycnacO iridin,
-(oeehan-hyldΌУylfoof onyl) -2-^8^^0^0^,
1-(benzen-hydroyylfysfonyl)---kyaπniiridin,
1-(oe Ui an-mo thioy-foofoonl))2-kkinnciiid in,
1-(3-Oiee thylaminnyehiyylarbinyn prooionyl)-2-kylnnziridiπ,
1-(2-benzlloxy-propionyl)---kyannciriOiπ,
-('2- alf a-f ur oyl axy-prop iony l)-2-kyana zir idin,
1-(CpmethylamraykarUonyl-manaohooУ)-S-kyannaíridin,
1-(0-dimethoo:yfooforyl-manndloyl))-2-]ςyannziгidrn,
1-[3-(N-nllyknarbnmoyy)-nmidooPiOionnll~2-kyannniridrn,
-[5-(pyr im idin-2)-hydantoyy]-2-ку8пагirídřn,
-[(N-f enjy. thiokarban oyУ)-glyyyУ]-2-kyεnaziгid in,
1-(-,2-dichlorcykloprypQnkknboynl) -^-^-^2^£^nnni:r^i.drn,
1-(1-ethyχykэгboyyУ-cyklobutannkni)OУnl))2-kyanaziridrn, ' — (1-dime thylnm inoo thoyyУknbonyl--yУkoУotannkrbonyn)-2-kkyna zí ridin,
1-(1-urerdУiethhУ-cyklypiУ>pnnkaгOonyУ)---kyanaziridin,
1-(1-e thyχykar0onyУaπliddyccУkoyρn·t8kaгbonyl y- --kkynnn iridin,
1-(1 -ncetniido-cyklypen·tankarboykУ ^--kyananiridrn,
1-p-drethylaiinykaгboyyУbonziyl-2-kkУnaziгidin,
-p-nlf a-f ^ykObenzokl---kynynn iridin,
1-p-ure iOoUenaaoУ-2-kyaaajiri0 in, 1-p-ncetУxyiithhУЬoyayyl-2-kkУnaniridia, V-p--^ oom^ht^lL y>o^í^ ^yyn^s^ i^i’i<^ in, 1-p-isУ0utУxykar0УУklaInidyyithklboyzoyyy2-kyynaziгidia,
1-p-mithoxykaraobynythylbonгoaУy2-kkУaazzridin,
1-p-knrUamoylehhyУboeaoyl-d-dkУaaгiriOia,
1-(N, O-d i ace tyltyro sy1)---kyanau iri din,
1-(N,N-d ďancekyiy s yy)- --kynne zir ЮГп,
-(Ν,Ν--Οθζ^υ)Ιι^ sidyl)---^^^ ζζγϊΟ^,
1- (Ν,Ν-dincetylnrgrnyl) ---kyanaz iridin,
1-(N, N-d iac e tyl try pt ofyl ^--kyanaa iridin ,
1-(N,.O-dOazeeyУsehyУ)d--kynyaziridrn,
1-(7dyχnbicykly -.-.1 heptay-2-kanboynl)-2-’kyanaziгidin.n
1-(2-yaftnleyssU-ynnУ)---kynyaziridrn.
FarmmkkOygihké vlns-t^sSi nových sloučenin byly stanoveny následujícím apůsobem:
Byly použity dospělé samičky krys Spгague-Dzwlhy fimy <VIGA (Gassner, Sufa-eld) o hmotnoosi 180 až 220 g. Zvířntn se utožovala při koi^£^í^:^i^1^:^:í tepLotě (-- ±1 instantní vlhkyssi atmosféry (55 i 5 %) a v 1- hodinovém rytmu den/noc.
Zvířata obdržela pilulky pro krysy SNIFF připravené firmou Interonst, Soest 8 lobovo!né mno^v! vody. 10 krysám se orálně aplikovaly aažívací trubicí zkoušené látky (rozpuštěné v 10 ml 0,5% roztoku tylóiy na kg tělesné hlioУnayti.
Jako kontrola se podalo 10 krysám pouze 10 ml 0,5% r^oat^oku tylóiy ns kg tělesné hmotnoosi. Před aplikací se zvířata nechala vyhladovět a odebrala se jim krev a iilního oběhu pomooí heparraizovaaé punkční kapiláry (B 3095/5 -y S^i^r^wood Med. lne., St. Louis) a anámým·způsobem se pommoí Coouter počítače stanoovly leukocyty.
* Čtvrtý den se opět odebrala krev a iřlního oběhu a spooítnly se leukocyty. Z jednnoHvých hodnot se z jistil průměr se staa0ar0ní odchylkou. Zkoušené skupiny se hydnaУtly pouze tehdy, jestliže konn^m skupiny neukazovaly fyziologické změny.
*· Tabulka 1 uvádí hodnoty ve srovnání s 1-karbyχatnidoy2-kyanoУnaridaeem (BA 1).
Násleedjící údaje ukanují, · že všechny zkoušené látky způsobují vzrůst počtu leukocytů s proto mmjí silné rm^uaootimulaíní účinky.
, Pro léčení lidí se účinná látka může aplikovat jednou nebo vícekrát v dávce obsaZ^ící
-5 až 3 000 a s výhodou 50 ež 500 mg účinné látky.
Leukocyty v tisících hodnota maximum (po 4 dnech)
Dávka per oa mg/kg
Tabulka
Účinná látka podle příkladu
Srovnání BA 1 | 200 | 8.9 | 9.5 | |
2 | 200 | 6.4 | 12.5 | |
3 | 200 | 5.6 | 15.6 | |
4 | 200 | 6.6 | . 12.1 | |
13 | 200 | 6.4 | 12.4 | |
14 | 200 | 6.7 | 14.3 | |
19 | 200 | 6.8 | 10.Г | |
20 | 200 | 7.2 | 9.9 | |
23 | 200 | 8.1 | 15.2 | |
50 | 7.2 | 10.9 | ||
25 | 200 | 7.6 | 16.0 | |
27 | 200 | 6.6 | 14.0 | |
29 | 200 | 6.4 | 12.5 | |
30 | 200 | 6.8 | 18.0 | |
50 | 6.6 | 10.2 | ||
31 | 200 | 8.6 | 16.8 | |
50 | 7.8 | 10.2 | ||
35 | 200 | 8.0 | 14.7 | |
50 | 8.0 | 11.6 | ||
38 | 200 | 6.4 | 12.5 | |
39 | 200 | 6.9 | 13.5 | |
41 | 200 | 6.7 | 13.8 | |
.42 | 200 | 5.6 | 10.1 | |
44 | 200 | 8.5 | 16.4 | |
47 | 200 | 7.7 | 13.7 | |
54 | 200 | 5.7 | 15.6 | |
60 | 200 | 8.0 | 15.4 | |
63 | 200 | 7.0 | 13.7 | |
66 | 200 | 5.6 | 10.3 | |
69 | 200 | 5.8 | 11.4 | |
73 | 200 | 7.1 | 11.7 | |
76 | 200 | 6.3 | 11.3 | |
83 | 200 | 5.2 | 12.3 | |
86 | 200 | 4.7 | 11.8 | |
88 | 200 | 5.2 | 10.0 | |
89 | 200 | 5.8 | 14.7 | |
91 | 200 | 5.9 | 9.7 | |
9.4 | 200 | 6.0 | 11.6 | |
95 | 200 | 4.9 | 10.2 | |
96 | 200 | 5.4 | Й.5 | |
97 | 200 | 6.0 | 13.5 | |
99 | 200 | 6.3 | 13.6 | |
102 | 200 | 6.4 | 10.9 | |
105 | 200 | 4.4 | 11.3 | < |
107 | 200 | 5.5 | 9.9 | |
109 | 200 | 6.0 | 10.8 | |
110 | 200 | 6.1 | 10.3. | |
119 | 200 | 7.0 | 12.0 | |
1 22 | 200 | 7.3 | 12.5 | |
123 | 200 | 6.0 | 10.1 | |
131 | 200 | 5.4 | 11.7 |
Účinná látka podle příkladu | Dávka per os mg/kg | Leukocyty v tisících 0 hodnota maximum (po 4 dnech) | |
132 | 200 | 5.6 | 13.7 |
134 | 200 | 5.9 | 12.2 |
135 | 200 | 6.4 | 12.1 |
136 | 200 | 5.0 | 9.8 |
140 | 200 | 5.3 | 9.4 |
143 | 200 | 5.9 | 10.1 |
149 | 200 | 4.2 | 8.5 |
Vynález bude blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
1-p-methoxybenzoýl-2-kyanaziridin
1,52 g kyseliny p-methoxybenzoové se rozpustí ve 20 ml dioxanu, při 10 °C se přidá roztok 0,68 g 2-kyanaziridinu ve 3 ml dioxanu, přidá se roztok 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 4 ml dioxanu, nechá se míchat 2 hodiny při 8 až 10 °C, vzniklé krystaly se odsají (2 g 1,3-dicyklohexylmočoviny, t. t. 225 až 230 °C), filtrát se odpaří ve vakuu, polotuhý odparek (3,88 g) se rozetře se 3 ml abs. etheru, získané krystaly se odsají (0,6 g), filtrát se odpaří ve vakuu, odparek (2,45 g) se znovu rozetře s 3 až 4 ml etheru, odsaje se a získá se 0,59 g žádané látky o t. t. 81 až 83 °C; z matečného louhu se získá po opětovném odpaření a rozetření s etherem dalších 0,18 g žádané látky.
Příklad 2
-(2-methylmerkaptobenzoyl)-2-kyanaziridin
1,86 g 2-methylmerkaptobenzoylchloridu se rozpustí ve 14 ml abs. etheru, tento roztok se přikape při teplotě místnosti к roztoku 0,68 g 2-kyanaziridinu v 8,6 ml vodného roztoku
N uhličitanu sodného a 20 ml vody, míchá se 2 hodiny, etherová fáze se oddělí, odpaří se, přičemž zůstane 1,72 g odparku, který se rozetře se 4 ml isopropanolu, přičemž se získá 1,35 g žádané látky o t. t. 67 až 69 °C.
Příklad 3
1-(pyridin-2-karbony1}-2-kyanaziridin
2,96 g pyridin-2-karboxylové kyseliny se zahřívá 10 minut pod zpětným chladičem s 54 ml thionylchloridu, přebytečný thionylchlorid se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v abs. etheru, oddělí se 1,2 g nerozpuštěných látek, čirý etherový filtrát, který obsahuje surový chlorid kyseliny pyridin-2-karboxylovó, se dá do roztoku 0,84 g 2-kyanaziridinu a 1,45 g triethylaminu v 60 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti, vzniklá HC1-sůl (1,9 g) se odsaje a etherový filtrát se odpaří.
Odparek (2,1 g) se 2krát rozetře se 3 tni etheru, získaný krystalizát se odsaje a získá se 0,76 g žádané látky o t. t. 124 až 127 °C, která je znečištěna látkou nepatrně monochlorovanou v pyridinovém jádře.
Příklad’ 4
1-(2-furoyl)-2-kyanz iridia
K roztoku 0,7 g 2-lkyuiaziridinu a 1,22 g triathylminu v 10 ml abs. etheru se přidá za chlazení ledem roztok 1,3 g 2-furoylchloridu v 5 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu, vyloučená látka se odsaje (Hd-sůů), etherový matečný louh se odpaaí, odparek se rozetře se 2 ml etheru a získá se 0,99 g látky o t. t. 73 až 76 °C, ze které se získá po opětovném rozetření s etherem (2 ml) 0,75 g žádané látky o t. t. 77 až 78 °C.
Přík lad 5 slkryloyls2skyιalaairidin
K roztoku 1,4 g a 2,42 g triethylmieu v 30 ml abs. etheru se přikape roztok 1,6 ml chloridu kyseliny akrylové v 10 ml etheru, míchá se 1 hodinu, vyloučená HCllSŮl se odsaje a matečný louh se odpaří, přičemž zůstane.2,26 g žlutého oleje.
Tento se frakcionuje na cca 25 cm dlouhém silHagelovém sloupci (50 g silikagelu) chloroformem, frakce vyték^ící na začátku a jednotné při ctoorat1arafickér stanovení v tenké vrstvě (silikaaelooá deska, CHCl^ jako eluens) se spoj a po odpaření, se získá 1,07 g žádané látky jako bezbarvého oleje.
Pro C6H6N20 (122) vypočteno: 59,02 % C, 4,92 % H, 22,95 % N;
nalezeno: 58,32 % C, 4,98 % H , 22,54 N.
Hotové spektrum a m^ag^ee^iické resmanční spektnm je slučitelné se strukturou.
Příklad · 6 s(3-ettlxykilbolelaaiyУιosll-2-kymelZridie
K roztoku 1,2 g kyaneliridieu a 2,2 g Ι^θ^/τΙθ^^ v 60 ml abs. etheru se přikape pomalu při 0 °C roztok 2,97 g chloridu trans-3-ethoxykloboeyllkrylooё kyseliny ve 20 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a dalěí 2 hodiny při teplotě mítnooti, vyloučená Hd-sůl se odsaje a ether se oóppií, přičemž zůstane 2,29 g pevného odparku. Tento se rozetře s etherem ·(2 až 3 ml) a získá se 1 g žádané látky o t. t. 54 až 56 °l.
Příklad 7 sesbutylrrekiltonceyl-2-iyaaeliridie
K roztoku 0,74 g kyseliny esbutylrerkapt11ctooé a 0,34 g 2-kyιneairidinu v 15 ml etheru se přidá při 0 °C 1,03 g dicyklohexylkaobodiiridu v 5 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnooti, vyloučená dicyklotexylročoviea (1,09 g) se odsaje, etherový filtrát se 2krát třepe s 5 ml vody, etherová fáze se suší a odppaí. Získá se 0,9 g žádané sloučeniny jako oitkozeího oleje.
•Stejná látka se také získá, když se k roztoku 0,73 g treethyamieu a 0,42 g •^skyanliioidieu ve 20 ml etheru přikape roztok 0,99 g chloridu nsbutylrerkaptooct1oé kyseliny v 10 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu, vyloučená Hd-sůl se odsaje, etherový roztok se zahustí a znovu se vytřepe vodou.
Po vysušení se ether odpaří a získá se 0,87 g žádané látky jako viskózního oleje.
Pro CgH14K20S (198) | 14,14 % N; 14,00 % N. | ||
vypočteno: nalezeno: | 5^4,,55 % C , 54,35 % C, | 7,77' % H , T’,75 H , | |
Pík lad | 8 |
l-CN-p-chlorbenzoyl-eniinoacetyD-P-lkynaziridin
4,27 g N-p-chlortonzo^glyctou (t. t. 147 až 148 °C) se rozpusto v 36 ml čistého tetrabydrofuranu, přidé se 1,36 g 2-kyíaionoridiou a po ochlazení na 0 °C 4,3 g dicyklo' toxy^atoodiimi-du, nechá se 2 todiny mh^<ch!^t pri 0 °C, · potom se vyloučena díLcyklohexylmočovina odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v octanu, přidá se tolik petroletheru, aby vzniklo maazvo.
Směs rozpouštědel se oddělí od maziva a toto se znovu roztírá s čerstvým petrole^erem a naposledy se nechá stát s petroletheeem přes noc. Získá se 2,1 g žádané látky o t. t. 65 až 68 °C, která je znečtotoná malým mnototvím doc у klotoxylm o^oiny.
Příklad 9
1-(4-bynzanidoObtyryУ)-2-kyanmn0ridio 2,07 g 4-bУooyylaminymáselné kysetony (t. to 85 až 86 °C) se rozp^sí v 13 ml ^oxanu přicté se roztok O,68 g 2“kyanonoridiou ve 2 ml dtoxanu, v rozmezí 10 až 15 °C se přikape roztok 2,06 g dicyklotexylknrbУdiimidu v 10 ml dloxanu, roztok se míchá ještě 30 minut· při 10 až I5 °C a potom 3 todiny při teploto míst^os^, nechá se stát přes nou potom se vyloučená dicyklohexylmočovina (2,48 g) odsaje, promyje se dioxanem a fiirrát se odpaří ve vakuu. ,
Olejovitý odparek se rozetře s etherem a získá se 1,8 g žádané látky o t. t. 114 až 116 °C ktorá je znečtotona malým mnototvím díLcyklotoxylmoČoviny.
PPíklad 10
1-(beta-oaftoylaiidoonceyУ)-2-kУ^nnon0ridio
2,29 g beta-nontoylglyciou v 18 ml tetrahydrofuranu a 0,68 g 2-kyanon0ridiou se přidá jako suspenze po částech při 0 °C к 2,15 g di.cyklytyχylkarbydiiiidu, míchá se 2 · hociiny při 0 °C, vyloutoná dicyklohyχylmyčyvion (2,18 g, t. t. 228 °C) se odsajy, promyje se t tytnal·ydrffrnonym a etherym do fitráátu a po odpaření fžrádlu se získá olej, který se
3krát rozUto s eUierym a poskytne 1,3 g žáďané !átky o t. t. Ί16 až Я8 °C.
PPíklad 11
Analogicky podle pokladu 10 se zto^ z 1,93 g fenýlacytylglycinu (t. t. 144 až 146 °C) a 0,68 g 2-kyanon0ridiou pomyo! dicyklytyχylkarbydiimidu (2,15 g) 1,7 g 1-fyoylacytamidoncetyl-2-kynnan0ridiou o t. t. 114 až 116 °C.
Příklad 12
Analogicky podle příkladu 10 se získá z 1,85 g cyklohexankarbonylglycinu (t. t. 150 až 152 °C) a 0,68 g 2-kyanaziridinu s 2,15 g dicyklohexylkarbodiimidu, avšak po tříhodinovém míchání při 0 °C, 0,95 g 1-(cyklohexylkarbonámidoacetyl)-2-kyanaziridinu o t· t. 101 až 102 °C.
Příklad 13
1-cyklohexylacetamidoacetyl-2-kyanaziridin y
Analogicky podle příkladu 10 se získá z 1,98 g surové kyseliny cyklohexylacetamidooctové (t. t. 52 °C) a 0,68 g 2-kyanaziridinu s 2,15 g dicyklohexylkarbodiimidu po tříhodinovém míchání při 0 °C 1 g žádané sloučeniny o t. t. 133 až 135 °C, která se pro další čištění rozpustí ve 100 ml teplého octanu, oddělí se nerozpuštěné látky a filtrát čirý při teplotě místnosti se odpaří ve vakuu. Z pevného odparku se získá po roztírání s etherem 0,8 g žádané sloučeniny o t. t. 135 až 136 °C.
Příprava kyseliny cyklohexylacetamidooctové použité jako výchozí látky se provádí následujícím způsobem:
Během 10 minut se vnese při 10 °C 3,21 g chloridu kyseliny cyklohexyloctové do směsi 2,5 g glycinu ve 20 ml vody a 0,8 g hydroxidu sodného a 2 g bezvodé sody, míchá se 2,5 hodiny při 15 °C, znovu se extrahuje etherem, vodná fáze se okyselí za chlazení ledem cca 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a získá se nejprve olejovitá sraženina, které postupně ztuhne· Odsaje se, promyje ledovou vodou a získá se 1,98 g cyklohexy lacetylgly cínu.
Příklad 14
Analogicky podle příkladu 10 se získá z 2,09 g fenoxyacetylglycinu (t. t. 121 až
123 °C) a 0,68 g 2-kyanaziridinu s 2,15 g dicyklohexylkarbodiimidu po tříhodinovém míchání při 0 °C 1,3 g 1-fenoxyасеtamidoacetyl-2-kyanaziridinu o t. t. 72 až 74 °C.
Fenoxyacetylglycin použitý jako výchozí látka se získá analogicky podle přípravy výchozí látky popsané v příkladu 13. Z 2,5 g glycinu a 3,41 g fenoxyacetylchloridu se získá
3,4 g fenoxyacetylglycinu.
Příklad 15
- (2,4-dichlorbenzeaoiidoacetyl)-2-kyanaziridin
Analogicky podle příkladu 10 se získá tato žádaná látka z 2,48 g 2,4-dichlorbenzoylglycinu (t. t. 168 až 174 °C) a 0,68 g 2-kyanaziridinu s dicyklohexylkarbodiimidem (2,15 g) jako viskózní olej ve výtěžku 1,4 g.
Pro C12H9C12N3O2 (298) | 3,02 » H, | 14,40 ,t> N; | |
vypočteno: | 48,3 S C, | ||
nelezeno: | 48,82 ív C, | 3,37 % H, | 13,6 % N. |
Hmotové spektrum a magnetické resonanční spektrum souhlasí s udanou strukturou žádané sloučeniny.
Příklad 16
1-(2-benzofuroylamidoacetyl)-2-kianaciriOin
Analogicky podle příkladu 10 se získá z 2,19 g 2-benzofuroylglycinu (t. t. 189 až 190 °C) a 0,68 -g 2-kyaanažřidinu s,2,15 g dicyklohexylkarbfdiimidu py třífddifovám míchání při 0 °C 2,07 g této létky o pevném stavu y t,. t,. 133 až - 134 °C.
2-enzouurooylglyiin použitý jako výchozí látka se získá z 2,5 g glycinu a 3,61 g chloridu kyseliny kunaarifoé (analogicky podle způsobu přípravy výchozí látky popsaného o příkladu 13) ve výtěžku 4 g.
* Píkl a d 17
1-(thiffeo-2-ktrbfoyltmidoftceyO)-2-kyaitZridin
Tato látka se získá analogicky podle příkladu 10 z 1,85 g thiffen-2-karbfnylllocinu (t. t. 170 až 171 °C) a 0,68 g 2-kyaaitZrZdiou s 2,15 g dicyklohexylktrbfdZZaidu po tříhodinovém míchání při 0 °C jako viskozní olej ve výtěiku 2 g, s malým mnc^stvím dic^loELemennární analýza (C, Η, N, S), hmotové spektrum a mmagneické resonanční spektrum potvrzuji strukturu žádané - látky.
P ř í k 1 a d 18
1-(N- sUcc inimidoacetyl) -2-kicnaziriOin
Tato látka se získá analogicky podle příkladu 10 z 1,57 g kyseliny N-sukciniaidffctfoé (t. t. Ш až 113 °C) a 0,66 g 2-kyanizzridiou s 2J5 g dicyklfhexylkarbfdiiaidu ve výtě^u 1,4 g Ct. t. 146 až 150 °C), přiδeaž pro účel čištění se necM pisooit na ^tbu zbavenou dicoklohexylafčfviny nasycený vodný roztok kyselého. uhLičitanu sodného.
Příklad 19
1-p-aeehyOfeeo0lslfiool-2-kotnatZridio
K roztoku 2,1 g 2-kyanitZridiou a 3,66 g treethytamiou v 50 ml etheru se přidá za chlazení roztok 5,23 g surového chloridu kyseliny p-tflueosulU‘inooé v 10 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu, vyloučená HCl-sůl se odsaje a etherový roztok se fdpptí,.přičemž zůstane 5,66 g zbytku.
Tento zbytek se rozpustí v trošce etheru, 2!k?át se vytřepe s cca - 5 ml vody, etherová I fáze se suší a odpaří se; získaný odparek (4,58 g) se rozetře za chlazení ledem s troškou etheru, nerozpuštěný krystalizát se odsaje a získá se žádaná látka o t..t. 102 až 104 °C. Z matečného louhu po roztírání se získá ještě další m^^sv! žádané látky.
Příklad 20
1-aeehyOssSUfnyl-2-koanitZřidio
K roztoku 1 ,4 g 2-kyanitZridiiu a 2,42 g treethytaaiiu ve 30 ml etheru se přidá pomalu za chlazení roztok 1,6 ml chloridu kyseliny aaehansulUonfvé v 10 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu, vyloučená Hd-sul se odsaje a etherový filtrát se odppai.
Získaný odparek (2,7 g) se čistí pomocí sloupcové chrornatoogafie (150 g silikagelu, 35 cm výSkt vrstvy, chloroform jako · eluens). V chromatogramu v tenké vrstvě (silikagelové deska) se pozonijí (chloroform jako eluens) ' 2 skvrny, jedna blízko startu, a jedna nedaleko čela. Shromáždí se frakce s látkou ležící blízko startu, po spojení se odpaří ve vakuu a získá se 1 g žádané látky jako oleje.
Pro C4H6N2O2S (146) vypočteno: 32,88 % C, '4,11 H, 21,92 % S;
nalezeno: 32,82 % C , 4,,07 %1 H, 21,70 % S.
Hmotové spektrum a ooagietické resonanční spektrum se strukturou žádané látky.
Příklad 21
-[3“(3-chlorpropiontmidoO-pPooPooeУl-2-lkУtetiridin
Analogicky podle příkladu 10 se získá z 0,9 g 3-(beta-cЫorrcρp0enytmnědo)-pcppionové kyseliny a 0,34 g 2-kyetletiridinu s 1,1 g dicyklohexylkarbodiioidu po 3 hodinách míchání při 10 až 15 °C 0,93 g žádané látky (t. t,. 60 až 72 °C), které je zneč^těná malým množstvím, dicyklohexylmočoviny.
3-(Bttc-chlorppopiooadOdo)-ppopeovává kyselina použitá jako výchozí látka se získá z 2,94 g l-aminopropionové kyseliny a 2,54 g chloridu 3-chlorpropionové kyseliny (analogicky podle způsobu přípravy výchozí látky popsaného v příkladu 13) ve výtěžku 1,2 g (t. t. 110 až 112 °C).
Poněvadž se po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou žádaný produkt nevyloučí, vodná , fáze se znovu extrahuje octanem, spojené octa^vé extrakty se zahustí ve vakuu asi na 200 ml, potom se neutralizuje třepáním s pevným uhličiteneo sodným a konečně se čirý octanový roztok odpaří ve vakuu.
Příklad 22
1-diftesltcttsl-2-kstnatiridie
K roztoku 1,06 g kyseliny diftesloctové v 10 ml etheru se přidá při 0 °C roztok
0,34 g 2-k;sanetiriěieu v 1 ml etheru, “přidá se 1,03, g dicyklohexylkarbodiioidu rozpuětěného ve 4 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnootij 1,06 g vyloučené dicyklohexyloočoviny (t. t. 226 °C) se odsaje, etherový filtrát se zahuusí, 21orát se třepe se 4 ml vody, etherová fáze se oddělí a získá se 0,97 g žádané sloučeniny jako nažloutlého viskózního oleje.
analýza, hmotové spektrum a omtgleeické resonancí spektrum souhlasí ' se strukturou žádané sloučeniny.
Stejná látka se také získá, když se přikape roztok 1,15 g ěifteyltcttslchloridu v 5 ml abs. · etheru· při 0 °C k · roztoku 0,35 g 2-kyanetiridieu a 0,6 g trtethyaamieu v 15 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnoosi, vyloučená HCl-sůl se odsaje (0,7 g), etherový filtrát se zahnutí (na cca 10 ml) a 2 krát se vytřepe s 5 ml vody. Odpařením etherové fáze se získá , 1,13 g žádané látky.
P ř i k 1 a d 23
1-methoxymalonyl-2-kyanaziridin
5,9 g methyl-ponyesteru kyseliny malonnvé, 3,4 g 2-kyannziridinp a 10,8 g dicyklnhexylkarbndiimidu st rozpustí za chlazení v 60 ml . tetrahydrofuranu. Po 45minutovém míchání st oddělí vykrystalovaná dicyklohexylmnčnvina a filtrát st zahusSí. Získá st 2,6 g surového produktu, který se překrystaluje ' z vrnucíhn etheru a taje pntom při 46 až 50 °C.
Příklad 24 .
1-(DL-1-ethoxy-2-ethylmalonyl)-2-kyanaziridin
K 3,2 g monontlthlieteru kyseliny DL-ethylmalnnnvé a 1,36 g 2-kyíaloziridinu v 32 ml etheru st přidá za chlazení ledem 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po 2 dnech při teplotě místnooti st odddlí dicyklohexylmnčnvina a olejovitý odparek se čistí na silkaaglOovém sIoupcí za pnuuití smdsi heptan-methylethylketon jakn rozpnuStёdlz. Získá st 2,2 g bezbarvéhn, v chromatngramu jednotného nieje.
P ř .í í 1 a d 25 .
k□e·thoxysukciollk2kilanaziridio .
2,64 g mooonehyУleteru kyseliny jantarové, 1,36 g Z-kyannaíridinu a 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu se nechá reagovat jak popsáno v příkladu 24 ve 25 ml etheru a zpracuje se. Získá st 1,75 g bezbarvéhn oleje. RonρouStédln prn sloupcovou chromazeorraii: chlornform:acetnn:cyklohexan 5:5:1
Příklad 26
-(DL-O-ac etyllaainnl l-^-kyčaimazr idin
2,64 g DL-O-kaetylmléčné kyseliny se rozpustí ve 26 ml etheru. Za chlazení ledem st přidá 1,36 g 2-iyanoziridiou a 4,3 g diclklnhexllkarbndiimidu a míchá se 2 hodiny. Po zpracování a čištění popsaném v příkladu 25 st získá 2,2 g nažloutlého oleje.
Příklad 27 kssicinzшooll2-lklaozi:iidin
1,65 g pnlnamidu kyseliny jantarové st ‘suspenduje ve 35 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá za chlazení ledem 3,4 g dicyklohexylkarbodiimidu a 1 g Z-kysainazridinu. Nechá se stát přes noc při teplotě místnoosi, dicyklohexylmočovina st odddlí a filtrát st zah^sí. Získá st 0,35 g látky o t. t. 68 až 72 °C.
Příklad 28
1k(2-acetoxy-4-acetaшinobenozoУl-2-iyanmziridin
4,5 g Ν,Οkdiacetyl-p-amioosalicylové kyseliny, 1,3 g 2-kygalmziridinu ' a .4,1 g dicyklohexylkarbodiiraidu se nechá reagovat ve 45 ml tetrahydrofuranu.
206656
Po oddělení dicyklohexylmočoviny odparek pomocí etheru krystaluje· Získá se 1,4 g látky o t. t. 118 až 120 °C.
Příklad 29
1-(6-chlorpyridazin-3-karboonl)-2-kya,iaairidin
1,1 g 6-chlorpyridazin-3-karboxylové kyseliny se suspenduje v 11 ml ' tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidá 0,47 g 2-kyaiaairidinu a 1,5 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po jednohodinovám míchání při teplotě mstnooti se oddělí dicyklohexy Močovina a žádaný produkt se získá pomocí etheru krystalický ve výtěžku 0,7 g t. t. 109 až 115 °C.
Příklad 30
1-(N-aactylgllcyl)-2-klanaziridin
5,85 g N-acctylglycinu, 3,4 g 2-kyiaiaziridinu a 10,8 g dicyklohexylmočoviny se míchá 2 hodiny při teplotě mstnooti v 60 ml tetrahydrofuranu. Potom se oddáěí vyloučená dicyklohexylmočovina, filtrát se zahustí a odparek se rozmíchá . s etherem. Získá se 5,2 g surového produktu. Produkt rozpustný ve vodě se nechá překryetalovat z melttarnolického etheru a taje potom při 102 ' až 104 °C. .
Příklad 31
1-hippш*oyl-2-klanaliridio
3,6 g kyseliny hippurové a 1,36 g 2-kyalazZridios se rozpuutí ve 36 m. - tetrahydrofuranu a za chlazení led«m ' se přidá 4,3 g diclklohexllkarbodiimids· Po 2 hodinách se oddálí dicyklohexylmočovina a filtrát se zahnutí. Odparek se překry^aLuje ze směsi : mettyyenclh.orid-těžký benzin a získá se 1,35 g látky o t. t. 78 až 81 °C.
P ř í k 1 . a ' d 32
1-(ftalimidoacetyl)-2-klaoaziridio
АпШов^^· se připraví z 4,1 ' g ftalollgllcins·
Výtěžek: 3,3 g, t. t. '126 až 128 °C.
Příklad 33
-(DL-alfa-lcetlllmino-propioryll-2-kyal01iridio
Anaaogicky se připraví z 3,9 g lcθtllllaoios. Produkt je olej rozpustný ve vodě.
Příklad 34
1-(DL-alfa-acetylamino’fenolaletyl)’2-klloaziridin
Αιο1ο£1ο^· se připraví ze 4,8 g N-acetyl-DILalfa-fe!ylgllCios· - Po 7 hodinách mchání se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1,3 g látky o t. t. 96 až 102 °C.
P ř í -k 1 a d 35
Ai«a.ogicky se připraví z 2,1 g N-acetyl-DLfenylalaninu. Krystalizace odparku se provádí z etheru.Výtgžek: 1,25 g, t. t. 97 až 109 °C.
Příklad 36
1-eenzyloxfkarbennlglfcylf2-kyannziridin
Připraví se analogicky ze 4 i eenzyloxCkarbonnCglycinu. Pn obvyklém zpracování se získá 3,7 i oleje.
Příklad - 37
1-(Ν-ρ-tosclllccyC)-2-kyιalOziridin
Připraví se analogicky ze 4,6 i N-p-tosylilycinu a zpracuje se obvyklým způsobem. Odparek - se rozmíchá s etherem a získá se 4,1 i - o t. t. 124 až 128 °C.
Příklad 38
1-(N-trifluoracetclllcccl)-2-kcr'laziridio
Připraví se analoiicky ze 3 i N-trifluorrcstcllfcciou. Získá se 3,7 i oleje.
Příklad 39
1- (N-azcSyl-DL--eus.cC)-2-kyczlOziridin
3,4 i N-acetyl-DL-leucinu se suspenduje ve 34 ml tetnhydrofuranu, přidá se 1,36 - i
2- kyanoziгidiou, ochladí se a za míchání se přidá - 4,4 i dicyklohexylkarbodiimidu. Po 2 hodinách v ledové lázni se nechá stát přes noc. Potom se oddělí dicyklohexylmočovina a filtrát se zahustí. Po rozmíchání s etherem se získá 2,89 i bílých krystalů o t. t. 112 až 116 °C.
Příklad 40
1-(DL-alfa-acetιшido-ethoχynaZlnnCl-2-kycaoziridin
3,8 i □Donoet^! eteru kyseliny acetmidomal. onové se suspenduje ve 40 ml etheru, přidá se 1,36 i 2-kycmmziridiou a 4,3 i dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se 2 hodiny v ledové lázni. Potom se oddělí dicyklohexylmočovina a po zahuštění filtrátu se - získá 0,5 i bílých krystalů o t. t. 124 až 127 °C.
Příklai d 41
1-(2-iyrrolidoo-1-methyCkarbonnCl-2-kycnoziridin
208656 .
2,2 g 2-pyrrolidon-1-octové kyseliny·se suspenduje ve 44 ml tetrshydrofurenu a za míchání a chlazení ledem · se přidá 1,05 g 2-kyia'iaairidinu a 3,3 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po 2 hodinách v ledové lázni a 5 hodinách při teplotě matnoot,! se oddělí dicyklohexyímočovina a z odparku se získá pomocí etheru 2,5 g krystalického ' produktu o t. t. 86 až 90 °C (tvorba bubbinek).
Příklad 42
-(4-meehylbenzzamděacetyll-2-kyíalazZriěin .
Analogicky podle příkladu 10 se získá z 0,96 g p-toluenglycinu (t. t. 161 až 162 °C) a 0,34 g 2~kyanaairidinu v 10 ml tetгιhlyěrolUu‘lnu po přídavku 1,08 g dicyklohexylkartoddimidu (při 10 až 15 °C), 30minutovém míchán při 10 až 15 °C a 2 hodinách při teplotě · matnosti a po · odsátí · 1,1 g dicyklohexylmočoviny (t. t. 228 °C) a odpaření filtrátu ve vakuu surový produkt žádané látky.· Tento se rozpustí v octanu, roztok se třepe β nasyceným vodným roztokem hydrogennhličitanu sodného, organická fáze se suší a odpaří. Odparek se roztírá s etherem, přičemž se získá 0,95 g žádané látky o t. t. 92 až 94 °C.
Příklad · 43
-(3,4-methylendio:χybenaool)-2-kyllaliriěia
K roztoku 0,68 g 2-kyanalZriěinu a 1,2 g trieUyllminu ve 100 ml abs. etheru se přidá při 0 °C roztok 1,85 g 3,4-methylendisxybθnnoolchlsridu v 80 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C i 1 hodinu při teplotě místnnsti, vyloučená se odsaje, ether se odpaří, odparek se roztírá s 45 ml etheru, získaný kurytalizát se odsaje a získá se · 1,75 g žádané látky ot. t. 95 až 97 · °C.
Příklad 44
1-(N-foπnylglycyl)-2-kylnalitiěia
2,06 g N-formlglycinu se suspenduje ve 20 ml tetrtllyěrofUιrlah, přidá se za chlazení ledem 1,36 g 2-kyanalZriěinu a 4,3 g ěiclkiohexylkltboěimidu a míchá se 2 hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 0,85 g ve vodě rozpustných krystalů o t. t. 51 až 56 °C.
Příklad 45
-(N-aaetyl-N-methll-glyCίyl)-2-klωnalZriěin
Připraví se analogicky z 2,6 g N-acetylsltkseiau a zpracuje se obvyklým způsobem.
Výtěžek: 1,7 g nažloutlého oleje.
Příklad 46
-(N-aletylglycylglycyl) -2-ky^az iridin
5,05 g N-acetylgllCllglyclTh se rozpětí v 60 ml Κ,Κ-ěimθtthflfotmamidh' a za chlazení ledem se přidají 2 g 2-kyшlna:iridiah a 6,3 g ěicykisheχylkltbsěi:midu. Po 2 hodinách v ledové lázni i při teplotě místnosti se oddděí diclkiolexylmočovinl, zHutí se ve vakuu i po opětovném rozpuštění v octanu se získá 1,4 g bílých, ve vodě rozpustných krystalů o t. t. 70 až 76 °C.
PPíklad 47
-(N-etho3qrkarbonylglycyll-2-kyanaziridin
Získá se nelogicky ,jnk popsáno v příkladu 45, i 2,94 g N ethnxkkarOonykglkcinu. Výtěžek: 2,6 g, t. t. 55 nž 58 °C ve vndě rozpustných - krystalů.
Příklad 48
-(5-rcetkl-hkdinitoyC)-2-kyimariridin g 5-rcetkl-hydnntninové kyseliny se suspenduje ve 30 ml tetгlhlcdbnfubnLnu, přidá se ► 1,28 g 2-kyímaziridinu n zn chlazení ledem n míchání 4 g dickklnhexklknbOndiimidu. Pn 4hndinovém míchání zn chlndu n stání přes nnc při teplotě místnosti se oddělí dickkloheχylmoěovinn n filtrát se zmistí. Po rozetření s etherem zOytek arcstrluje n získá se 2 g látkk o t. t. 118 nž 122 °C.
P říklnd 49 .
1-(DL-2-N-arceyCglutnminyC)-2-ayrnni iridin
Analogickým způsobem se získá s 3,8 g Nacetklglutminu, 1,36 g 2-kymnrZridinu n 4,4 g dickklohexklkrbOodiimidu ve 3θ ml hetra^crdbsOubrnu žádnný produkt jnko olej.
P říkl n d 50
-hkd(n'ltokC-2-kkcnarZbidin
Aialogickk se získají ze 2,36 g kyselink hkdrnntoinové 2 g látkk o t. t. 110 nž 114 °C.
Příklnd 51
- (N-bonzinsuSfoOkCl^I-n-ppooyl-lglkcyCl)·2-kycrlarZbidin
2,6 g N-bonzensulfoonl-N-n-ppooplglydnu es rbOiPstí ve 26 ml etheru, ppřdá es 0,66 g 6-kcanarZridinu n zn chlnení ledem 2,16 g dickkУoheχylkrbOsdiilidu. Po nOvykУél zp^co vání se získá 2,3 g oleje.
P říkln d 52
1-(N-boea-chlorpгopionnCglycyC)-6-kynariridin
Analogický! způsobem se získá z 3,3 g N-bota-chlsbpbspisnylglkCinu ve 33 ml tetmhki^roiOubenu 1,4 g Уátkc o t. t. 67 nž 72 °C.
Přík-lnd 53
1-(DL-2-N-acetcУnmins-sukcinnlooC^-kynanzridin
Získá se analogiclým způsobem s 4,5 g acetylasparaginu.
Výtěžek: 1,2 g ve vodě rozpustného, amorfního produktu.
Příklad 54
1-(N-acetyl-D-alanyl)-2-kyan-(D nebo L)aziridin
NcOihrdí-li se racemický N-acctylalanin použitý v příkladu 33 N-acetyl-D-aliminem, [«]20= +64 °, získá se po oddělení dicyklohexylmočoviny ^astereomerní směs, která se může D
Štěpit opakovaným překrystalováiím z etheru na obě možné formy:
Forma A
t. t. 109 až 111 °C (z etheru) podle chromatogramu v tenké vrstvě jednotná, [a]j£°= +213,6 0 (c = 1, CH^H).
Forma B
t. t. 87 až 89 - °C (ze směsi aceton-těžký benzin, 1:1), podle chromatogramu v tenké vrstvě jednotná, f«]jp°= -166,0 0 (c = 1, CH^H).
Příklad 55 l(N-fenorχkaabonyi-glycyll·l2lkyld,lidiridii
Získá se analogiclým způsobem z 3,9 g N-feioxykarborilglycinu . - ve 40 ml etheru jako olej (2 g).
Příklad 56
- (Alfd-dcetylamini)Osobutyrrl )l2lklшnια!iridii
Získá se analogicky z 5,4 g dLfa-acelydвдliirioomáselié kyseliny v - 50 mL tetrahydrof uhranu jako olej, který se čistí na siliaageoovém sloupci za použžtí směěi rozpouštědel uvedené v příkladu 25.
Výtěžek: 2,8 g.
Příklad - 57
1-(Alfa-ftdlimidolpropionyl)l2lkydnadiridii
Získá se analogiclqm způsobem z 2,5 - g dlfa-fdalimirppropioilooé kyseliny ve 25 ml tetrahydrofuranu. Čistí se na silidagerovém sloupci za pouuití směěi heptan-meehyletlhУlketrn 2:1 a získá se 1,4 g oleje.
P ř í k 1 a -d 58 ‘
-(N-iaeeyl-N-fenil-glycyl)-2-kydiadlгidii
Analogickým způsobem se získají z 3,86 g N-acetyl-N-fenylglycinu ve 40 ml tetrahydrofuranu 3 g bílých krystalů o t. t. 69 až 75 °C.
P ř í к 1 a d 59
- (N-acetyl-N-benzyl-glycyl )-2-kyanaziridin
Získá se analogickým způsobem ze 4,14 g N-acetyl-N-benzylglycinu ve 40 ml tetrahydrofurenu jako olej (3,9 g).
Příklad 60
1-(N-methoxyacetyl-glycyl)-2-kyanaziridin
2,94 g N-methoxyacetylglycinu se rozpustí ve 29 ml tetrahydrofuranu, za míchání a chlazení ledem se přidá 1,36 g 2-kyanaziridinu a 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se 2 hodiny. Po oddělení dicyklohexylmočoviny se získá z filtrátu 2,8 g krystalů, které se čistí rozpuštěním v octanu a vy srážením těžkým benzinem.
T. t. 70 až 72 °c.
Příklad 61
1-(Beta-acetylamino-propionyl)-2-kyanaziridin
Získá se analogickým způsobem z 2,6 g beta-acetylalaninu jako ve vodě rozpustný olej (1,7 g).
Příklad 62
1-(4-acetamino-butyryl)-2-kyanaziridin *
Získá se analogickým způsobem ze 4,4 g 4-acetaminomáselné kyseliny. Krystalický surový produkt (3,8 g) se překrystaluje ze směsi ether-methylenchlorid a potom taje při 72 až 75 °C.
Příklad 63
1-(6-acetylamino-hexanol)-2-kyanaziridin
3,46 g 6-acetylaminohexanové kyseliny, 1,36 g 2-kyanaziridinu a 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu se nechá obvyklým způsobem reagovat a zpracuje se. Získá se 1,1 g látky o t. t. 74 až 77 0 C (ze směsi octan-těžký benzin).
Příklad 64
1-cyklohexylacetyl-2-kyanaziridin
Do roztoku 0,68 g 2-kyanaziridinu a 1,2 g triethylaminu v 30 ml abs. etheru se přikape při 0 °C roztok 1,6 g cyklohexylacetylchloridu v 10 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu
208656 - - 22 .
pH 0 °C a 1 - hodinu pM teplotě místnosti, vyloučená HCl-aůl G,38 g) se odsaje, filtrát' se odpaaí, odparek (rozpuštěný v trošce etheru) ' te třikrát promrje' vodou, etherévá fáze te tuší a odpaaí, přičemž zůstane 1,62 g žádané látky jako olej. Elementární' analýza, magnoeické retonanční spektrum a hmotové spektr rum soiuh.así te strukturou žádané látky·
Přiklad 65
-(2,4-dicllorbenzoyl)-2-kyarlaziridio
Arnlogicky podle příkladu 64 te získá z 2,09 g 2,4-dichlorbeozoylcHoridu- (▼ 10 mí etheru) a 0,68 g 2-kynaliгidiou a 1,2 g tri^esh^yaminu (v 50 ml abs· etheru), bez promni vodou, 2,2 g polopevného reakčního produktu, který poskytne (rozetřený asi te 4 mi etheru) 1,14 g žádané látky o’t. t. 95 až 97 °l· 1
Příklad 66
1-cyklole:χУL-klrbonol-2-kyιмlaliridio *
Aialogicky podle příkladu 64 te získá z 1,46 g chloridu kyseliny cyklohexuncarbopylové,
0,68 g 2^ιιοιι1iridinu i 1,2 g ^ΙοΙιι^^π 1,45 g žádané látky jako olej, přičemž také hmotové spektrum a - meagntické retonanční spektrum jsou souhlasné t její strukturou·
Příklad 67 * 1-(N-p-meehloylenzшlido-aclCyl)-2-kylanαiridin
1,04 g N-p-meehlзylbnozylglyciou (t. t. 173 až 175 °l) te suspenduje v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, přidá te 0,34 g 2-kyшlOliridinu a v ' rozmezí 10 až 15 °C - se vnese 1,08- g dicyklolexylkarbodiimidu, nechá te máchat 4 hodiny při . této teplotě,- odsaje se a promrje tetrhydrofuranem a etherem (do filtrátu). TOkto získaná pevná látka. (1,1 g; t. t. 224 až 227 °l) je 1,3-di¢ykloheзlιmočovinl· Filtrát te odpaří ve vakuu a odparek. te rozpuutí v octanu.
Tento roztok te třepe s nasyceným vodným roztokem lydrogenulUličitaou sodného, organická fáze se . odděěí, ' suší a ve vakuu - odpeaí. Odparek te znovu rozpuutí v octanu (15 m), přidá te tolik .petroletheru, - aby te vysráželo mmaivo, a kapalina se odleje z mmaiva, toto se znova rozetře s petroletherem a konečně te získá 0,85 g žádané látky; t. t. 117 až 120 °l.
Příklad 68
-klrbαmylalceyl-2-kllM10liridio (
Při teplotě 0 - až +5 °C te vnese po částech 2,15 g dicyklolexylklr*bodiimidu do suspenze 1,03 g kyseliny karbamooloctové a 0,68 g 2-kyaiaziridinu v 18 ml tetrahydrofuržmu, míchá se 1 hodinu při 0 °l a 2 hodiny při teplotě místné)sti, odsaje se, promyje - ťetгa^lгdto>futlшeem a etherem . do filtrátu a získá te 2,2 g diclklolexylmočovioy (t. t. 226. áž. 228 ol). Filtrát te odp^í ve vakuu a odparek te roztírá s etherem; získá te 1,3 g žádané látky o t. t. 115 až 119 °C.
Příklad 69
- (2-thiof enkarbonyl )-2-kyanaz iridn
Anlogicky ·podle příkladu 4 se získá z 1,47 g thiofen-karbonylchloridu a 0,68 g 2-kyanaziridinu po ječtoiohodinovém míchání při 0 °C a 30 minutách při teplotě místnosti (1,3 g amonné soli) po odpaření·etherového matečného louhu 1,45 g oleje, který poskytne po čištění na siliaggeovvém sloupci (150 g silikegelu; CHCC^ jako eluens) 1,1 g žádané látky jako oleje. Tento po delším stání ztuhne.
Příklad 70
1-[3-( 2^:fuyJ.)-akry:Lo^l- ] -2-kywiazZridin
K roztoku 0,68 g 2-kyшlaliridiau, 1,2 g triethylminu a 30 ml abs. etheru se přikape při 0 °C roztok 1,56 g chloridu Bee^-fu^l^-akrylové kyseliny v 10 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 1 hodinu při teplotě míítnoosi, vyloučená treehyyamonná sůl (1,28 g) se odsaje, etherový filtrát se zahustí na objem cca 10 ml, třikrát se třepe se 4 ml vody, etherová fáze se suší a odpdí, přičemž se získá 1,56 g tmavě hnědého oleje; tento se čistí na ·si^lika^^eov^i^m sloupci (150 g silika^to; chloroform jako eluens) a získá se 0,83 g žádané látky, jako olej, který po delším stání ztuhne.
Stejná látka se·také získá tak, že se vnese 2,1 g dicyklohexylkarbodiimidu (rozpuštěného v 10 ml etheru) při ·0 °C do roztoku 1,38 g beta-^-furyl^akrylové kyseliny, 0,68 g 2-kyanaazridinu a 30 ml etheru, 2 hodiny se míchá při 0 °C a nechá se stát přes noc při teplotě míítnoosi; odsaje se 2,2 g dicyklohexylmočoviny, etherový filtrát se třepe třikrát se 4 ml vody, suší se a odpeH; po analogickém čištění na si^ing^eov^i^m sloupci se získá 0,9 g oleje, který po několikadenním stání tuhne. Po rozetření s pitrsletheiem je t. t. 59 až 61 °C.
Příklad 71
1-(3-chlsrprspisnyl)-2-kyιalaliridia
Analogicky podle · příkladu 70 se získá 0,94 g této látky z· 1,27 g chloridu·beta-chlorpropionové kyseliny a 0,68 g 2-kyíalaaZridinu nebo z betl-chlorртopSonové kyseliny a 2-kyanaztrZdinu pomocí dicyklohexylkarbodiimidu bez čištění na si^líag^eowém sloupe i jako nažloutly olej (elemennární analýza a hmotové a meagineické resonanční spektrrim potvrzují strukturu.
P ř í k 1 a d 72
1-8^ιγ^1-2-^kya^t^a: iridin
K roztoku 0,34 g 2-kyεllalZridiau a 0,6 g triethylmiau v 30 ml abs. etheru se přidá při 0 °C roztok 1,51 g chlorř-du kyseliay stearové v 10 ml abs. et^ru míchá se 1 hodinu při 0 °C a 1 htotou při teploto místnooti, vyloutoná se odsaju rozmíchá se se 100 ml ethy^ste™ kyseliny octové, odsaje se (0,65 g trittУylшsoané soli) a ocelmюvý filtrát se odpaří společně s etherovým fil^^em, přičemž se po rozetření s etherem získá 1,2 g žádané látky; t. t. 85 až 88 °C.
Příklad 73
1-propiolnrl“2-k1anacZriOio
K roztoku 0,68 g 2-kyttnaZrZdinu c 1,2 g trZehyrCminu ve 40 ml abs. etheru se přikape při teplotě 0 cž +5 °C b^em csZ 15 minut roztak 0,92 g c^oriáu куве!!^ propZonové ve 40 m abs. etheru, nechá se ráchat 1 hodinu při 0 °C c 2 hodiny při teplotě ráeltioaSi, vyloučená sůl se odsaje, promj etherem Oo filtrátu c oOprfí se ve vckuu, přičemž zůstane 1,44 g oleje. *
Tento se rozpuutí v oetcnu, třepe se s nasyceiým roztokem tydxt)gennUtlδitcnu sodného c po sušení se odpsCř' octanový roztok ve vckuu. Získá se 1,14 g žádané látky jako světlý olej, jehož analytické údaje (elementární analýza, meogneZcké resoncnční spektrum c hmotové spektrum) jsou souhlasné se strukturou. Látka je nepatrně znečištěna vodou. *
Příklad 74
1-^1103X1^^31.-2-^100^^0^
AinCogieky podle příkladu 73 se získá 1,45 g této látky (t. t. 92 až 94 ' °C) z 1,7 g chloridu kyseliny fenoxyoetové c 0,68 g z-kucinczridinu. Přitom se po ráchání odsátá látka (2,4 g) rozetře se 70 ml oetcnu, zbylá trietyrCmonná sůl (1,2 g) se odsaje, ' octanový roztok se odpiCří ve vckuu a odparek se rozetře s etherem. - Získá se 0,85 g žádané látky o t. t. 92 až 94 °C; dalších 0,6 g stejné látky se získá (t. t. 92 cž 94 °C) odpařením prvého etherového filtrátu a rozetřením odparku s etherem.
Příklad 75
1-ftny1ccetyl-2-kyaoaziriOio ,
1,28 g této látky (t. t. 76 cž 78 °C) se získá analogicky podle příkladu 73 z 1,54 g_ __ _ chloridu kyseliny fenyloct^ové- a 0,68 g 2-kydaciridinu, přičemž se -však po odsátí trieth^l“ amon01umy1oooetoridu c odpiCření etherového filtrátu získaný odparek rozetře s etherem a žádaný produkt se získá v krystalické formě.
P ř í k- 1 a d 76
1-(4-meeht1betozo1)-2-k1anociriOio
Tato látka (1,8 g oleje) se získá analogicky podle - příkladu 73 - z 1,54 g chloridu kyse* liny p-methUbenzoové a 0,68 g 2-kyшlaciriOiou.' Obsahuje ještě malé mnoství octcnu c vody* Výsledky analýzy (elementární analýza, mecpLneické resonanCmí spektrum a hmotové spektrum) <
soUilcsí se strukturou.
Pří klad 77
1- (2-bennzOuuto1)-2-k1a'laciriOio
AmCogicky podle příkladu 75 se získá z 1,8 g bennofш'tao-2-kartonn1chloridu c 0,68 g
2- kyιalociriOiou 1,3 g této látky (t. t. 92 až 94 °C).
Příklad 78
- (1 -meUvl-3-nitropyrazol-4-karbonyl )-2-kyírnaziridin
Roztok 1,89 . g chloridu 1-methyl-3-nitropyraiol“4-karboxylové kyseliny ve 20 ml abs. etheru a 10 ml. abs. tetrhydrof uranu se přikape při teplotě 0 až +5 °C do roztoku 0,68 g 2“kyíziaziridinu a 1,2 g trieyiylminu v 15 ml abs. etheru, potom se nechá ráchat ještě
2,5 hodiny při 0 °C, roztok se odleje od vzniklého maziva a odpaří se ve vakuu; získaný· olejovitý odparek se rozpustí v octanu, s tímto octanovým roztokem se rozetře oddělené mazivo, nerozpuštěný tretУУyZшnsnitmhydrochУorid se odsaje, octanový roztok se vytřepe s vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, suší se a organická fáze se odpedří ve vakuu, přičemž zůstane 2,1 g oleje. Tento se znovu roztírá s etherem a naposledy s isopropanolem, přičemž vznikne husté mazivo, které se nechá stát přes noc s isopropanolem.
Vznikne 1,1 g· žádané látky (t. t. 66 až 72 °C), která je znečištěna malým minžstvím isomemí látky, (s otevřeným azirddňnvvým kruhem).
Příklad 79
- (N-ethosχrУaabonnl-N-mmthyУ-beeazεalinapropionyl l---kklzazZridin
Roopussí se 3,5 g N-ethoxykarbonyУ-N-methhl-beta-aminopropionové kyseYiny ve 35 my tetríhydrof uranu, přidá se za ráchání a cУУzzení ledem 1,36 ' g 2-kyíZlazZridins a 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se 2 hodiny. Potom se oddělí vyloučená diclkУohexllmočovina a po obvyklém zpracování se získá 3,7 g žádané sloučeniny jako olej.
P ř . í k 1 a d 80
1-(Beea-ftzlimidouropionyl)-2-kyíalaziridin
2,5 g betz-fZllmndOopropionové kyseliny se rozpustí ve 25 ml dimetУllfomιamids a za míchání a chlazení ledem se přidá 2,46 f . diclkloУexylkarbodiimids a 0,78 g 2-lkZlZlaziridins. Potom se míchá 2 hodiny v ledové lázni a 4 hodiny při teplotě místnossi. Po oddělení diclkloУexllmočovinl se získá surový prodlet, který se překrkstaiuje z octanu.
Výtěžek: 1 g, t. t. 168 až 170 °C.
Příklad 81
Siucc inyy-bis-í 2-kyan--1 -aziridin)
1,18 g kyseliny jantarové a 4,3 g diiyklshexylkzrbodiimids se rozpětí v 50 ml tetraУldrofuranu, načež po krátkém čase nastane vysrážení. Potom se přidá 1,36 g 2-kyÉZlaziridinu a míchá se 2 hodiny na ledové lázni. Po oddělení dicyklohexylmočoviny se přivede odparek pomocí etheru ke krystal^a^ a získá se 0,65 g látky o t. t. 139 až 144 °C.
Příklad 82 ,
Dekazaiosl-biss(2-kylala1-aziridin) g kyseliny sebacinové se nechají analogickým způsobem reagovat se 2,7 g 2-ky£alaziridinu. Získá se 1 g látky o t. t. 77 až 82 °C, ze octan-těžký benzin.
'Příklad 83
Ethεenost’oniolii-(2-ky£d^i--adiridii)
1,36 g 2-kyalidiгidiiž a 2,78 ml se rozpuutí v 15 ml - abs. etheru. Za míchání a chlazení ledem se přikape roztok 1,47 g dichloridu ethanfoefonové kyseliny v 15 ml abs. etheru. Nechá se stát přes noc při teplotě mfítnooti, fiirruje se, zbytek se promj octanem a získá se po odpaření tohoto extraktu a rozmíchání s etherem 0,85 g ve vodě rozpustných krystalů o t. t. 95 °C.
Přiklad 84
DL-(2-ldeeylшnini-8ukcieyi l-1,44bi8-(2lkyldi-1-adiridii) .
Suspenze 4,5 g N-acetylaspdrdgové kyseliny se - míchá 2 hodiny na ledové lázni v - roztoku 3,5 g 2-kyшladiгidinu a 11,1 g dielklohexylkarbodi:midu ve 45 m. tetrahiydrofuranu a zpracuje se obvyklém způsobem. Olejovitý odparek se čistí na siliαgeθOovém sloupci analogicky podle příkladu 25 a získá se 0,6 g ve vodě rozpustného, amorfního produktu.
Příklad 85 . .
2-klаn-1-(dietho:χУ‘osforyl)-dziridin ,
Roztok 2,5 g diethlletterehloridu kyseliny fosforečné ve 12 ml abs. etheru se přikape za chlazení ledem k roztoku 1,45 g 2-kyaladiridiiu a 3 ml triethyaminu ve 14 ml abs. etheru. Po 2 hodinách se - od<dě^ě^:í vyloučená sůl, promyje se etherem, zahnutí se a čistí se na silidаgeOovém sloupci jak popsáno v příkladu 25. Získá se 1,5 g bezbarvého oleje.
Příklad 86
1-(3-etlorplгiddziil6lmerkadPtodceyl)-2lklldladiridii
K roztoku 2,28 g 3-ctlorplridazin-6-merkdptooetooé kyseliny a 0,76 g 2ikyaiaa!iridinu ve 25 ml tetrdtlldrofuranu se přidá za chlazení ledem 2,4 g dieyklohexylkdrbodiimidu a míchá se 2 hodiny. Nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, filtrát se zahnutí ve vakuu a odparek se rozpuutí v octanu. Znovu se filtruje za přídavku uhlí, opět se zahnutí a rozmíchá se s etherem. Získá se 0,65 g látky o t. t. 104 až 107 °C.
Příklad 87 .
1-(4lettoxykarbonilbeeizyll-2-ky1dXidiridii
K roztoku 0,68 g 2-kyιdliαiridiiu a 1,2 g trieUyLdminu v 80 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 2,18 g p-ettoxykarbo^nlbenizylchloridu ve 20 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 1 hodinu při teplotě msteno^, vyloučená tгiethydшlЮiná sůl se odsaje, filtrát se odppďří, odparek se rozetře s etherem a získá se 1,45 g surového produktu (t. t. 82 - až °C), který po čištění - na tiliagee0ovém sloupci (eluens: octan; 110 g silika^el^) poskytne 1,3 g žádané látky o t. t. 89 až 91 °C.
Stejná látka se získá, když se přidá ke směsi 0,97 g p-ethoxykarbonylbenzoové kyseliny a 0,34 g'2-kyíaiaaZridinu v 15 ml etheru při 0 °C roztok 1,1 g dicyklohexylkarbodiimidu v 5 ml etheru, 2 hodiny se míchá při této teplotě a 1 hodinu při teplotě mísitiossi, vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje (1,3 g), filtrát se odppaří a odparek se rozetře s cca ml·etheru (výtěžek: 0,66 g; t. t. 92 až 94 °C).
Příklad 88
1-(N,N-diethylsukcinamoyl)-2-kyřmazzridin
3,46 g mono amidu kyseliny N,N--iethyljantarové a 4,3 g dicykl^ohexylkar^bodii^midu v 35 ml tetrhydrof uranu se rozpustí a k vzniklé suspenzi se přidá 1,36 g 2-kyεaloziriiiou· Po dvouhodinovém na ledové lázni a stání přes noc při teplotě místnosti se oddělí dicyklohexylmočovina a filtrát se zOiustí. Získá se 2,9 g sloučeniny jako oleje.
Příklad 89
-[N- (furan^-karbo^y )-gllcyl]-2-klalaziriiio .
Ke směsi 1,69 g N-(2-furoyl)-gllCiou a 0,68 g 2-kyanmziriiiou v 18 ml tetrιhyrirofUιraou se přidá při teplotě 0 až +5 °C pommlu 2,15 g iicyklshexylkarbodiimidu, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje (2,2 g; t. t. . 229 °C), filtrát se odpaařl ve vakuu, · olejovitý odparek se opakovaně rozetře s etherem a potom se získá 1,3 g žádané látky o t. t. 98 až 100 °C.
Příprava N-( 2-fшrsyl)-ellcinu, použitého jako výchozí látka,se provádí následujícím způsobem:
K 2,5 g aminooctové kyseliny, 0,8 g pevného hydroxidu sodného, 2 g bezvodé sody a 20 ml vody se přidá při 10 až 15 °C 2,6 g chlorMu furan-2“karboxylové ^8θ11οι (po kapkách), míchá se 2,5 hodiny při 15 °C, přidá se za chlazení ledem 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, nechá se stát asi 30 minut v ledové lázni, vyloučená látka se odsaje, promyje vodou a získá se 2·,5 g N-(alf a-ίατο!^-^!^ octové kyseliny o t. t. 166 až 168 °C.
Příklad 90
1-о-Ь^11^1^пу18С e‘ty-2-kkyamaz iridin
K roztoku 2,8 g 1-n-bstllmeekapPooceeyl-2-kyεαlOziriiiou získaného podle příkladu 7 v 60 ml chloroformu se · přikape při teplotě Inístnosti roztok 2,93 g m-chlorperbenzoové kyseliny ve 20 ml chloroformu, míchá se 2 hodiny při teplotě ristnooti, odpaří se ve vakuu na objem cca 40 ml, vytřepe se třikrát s 8 ml vodného roztoku hydrogeemuiičitanu sodného, organická fáze se suSÍ, chloroform se odj^íO^^í a získá se 2,64 g žádané látky jako olej.
Po čistění na sloupci 150 g tilikaeeis (eluens : octan) se získá 1,07 g látky, jednotné podle clromatogerďie v tenké vrstvě, jako viskózní, nažloutlý olej· Ainlytické údaje (elemennární analýza, mmagineické resonanční spektrum, hmotové spektrum) so Uhasí se strukturou.
Příklad
1-cyklopropylkarboony-2-lx(maairidin
1,34 g této látky se získá jako olej, když se nechá analogicky podle příkladu 87 reagovat 1,36 g 2-kyшnaziridiiu a 2,2 g triehylminu ve 30 ml etheru s ' 2,09 g chloridu kyseliny cyklopropaikarbOjxlové, potom se filtrát po oddělení trietyramiin-HCl soli třikrát vytřepe se 4 ml vody, etherová fáze se suší a odpaří. Po čištění 1 g látky na sloupci se 100 g silikagelu a chloroornnem jako eluentem zůstane 0,5 g žádané látky jako olej· Analytické údaje (elementární analýza, maggintické resonanění spektrum, hmotové spektrum) souhlasí se strukturou.
Příklad 92
1-cyklopropωicia‘roomidoaoeCyl-221krωlizZridin
Tato látka se získá analogicky podle příkladu 89 reakcí 0,71 g cyklopropylkarOornrlglycinu (t. t. 128 až 130 °C) a 0,34 g 2-kyιмlaziridiiu v 9 ml tetřevydrofuranu s 1,08 g dicyklohexylkarOodiimidu ve výtěžku 0,75 g (t. t. 116 až 118 °C)·
Také příprava cyklopropωiiaabooilglyciiu použitého jako výchozí lá^a se provádí · jak popsáno v příkladu 89 z chloridu kyseliny cyklopropancarOooxflové a kyseliny aminnootové.
Příklad 93
1-(2-meehtlthiazol-5-karOonil)-2-kyШlaziridii
K 1,6 g 2-methtlttiazol-5-karOoxylové kyseliny (t. t. 209 °C) a · 0,76 g 2-kyaliαZridiiu ve 20 ml tetrahydrofurenu se přidá při 0 · až +5 °C 2,4 g dicyklohexylkarOodiimidu, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnnsti, vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, promyje se uvedeným rozpouštědlem a etherem, filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v octanu, vytřepe se s nasyceným vodným roztokem hydrogenihtičitεiu sodného, organická Oáze se suší a odpíOří se ve vakuu, přičemž zůstane 2,38 g oleje. Olejovitý odparek se rozpuutí v 90 ml etheru, nechá se stát přes noc, vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, etherový roztok se odpaří a odparek se rozetře s troškou etheru, přičemž se získá 1,4 g žádané látky (t. t. 90 až 92 °C).
Příklad 94 — [1 — (6-pyridazo^il)-acetyl]-2-kyanaziridii
3,5 g 1-(6-pyridazornrl)-octové kyseliny se suspenduje v 35 ml tttrahlydroOurαLnu, přidá se 1,55 g 2-kytnaziridliu a za . chlazení ledem 4,91 g dicyklohexylkarOodiimidu. Po dvoUhOdinovém míchání v ledové lázni se nechá ohřát na teplotu místanosi, dicyklohexylmočovina se ( odděěí a filtrát se zahnusí. Kasalický zOytek se rozetře s etherem a odsaje se. Získá se 3,85 g Oílých krystalů o t. t. 87 až 91 °C.
Příklad 95
1-(3,4,5-trimtttoχyboaizyll-2-kyímiziridii
Analogickým způsobem jak popsáno v příkladu 94 se získá s 3,4,5-trmtetOo/oЬenzoovou kyselinou 1-(3,4,5-trimtttoχrt)oaizyll-2-kyωliziridii.
Příklad 96
-akryloylamidoacetyl-2-kyeuiaziridin
K suspenzi 1,29 g N-cCkirl.oylglyeinu (t. t. 128 cž 131 · °C), 0,68 g 2-kyecinciridinu ve 25·ml etheru se přikcpe při 0 °C roztok 2,06 g dieyklohexylkcrbodiimidu v 5 ml etheru, míchá se 2 hodiny při 0 °C, neehá se stát přes noe při teplotě místnosti, vyloučený krystaliiát se odsaje ·(3,25 g), rozmíchá se se 30 ml octanu, nerozpuštěná dieyklohexylmočovine se odsaje, oetanový filtrát se odpaCří ve vakuu c olejovitý odparek se rozetře s etherem, přičemž se získá 0,63 g žádcné sloučeniny o t. t. 125 cž 126 °C._
P říkls d 97
N,N *-tereftaloyl-bis-1-(2-kyMiaairidin)
Ke směsi 1,36 g 2-kytrnazíridinu, 2,4 g triethylminu c 60 ml cbs. etheru se přikcpe při 0 cž +5 °C roztok 2,03 g diehloridu kyseliny tereftalové ve 20 ml cbs. etheru, míehá se 1 hodinu při 0 °C c 2 hodiny při teplotě místnooti, pevný produkt se odsaje (5,3 g), tento jemně práškovitý produkt · ·se třepe při 60 °C se 100 ml dioxcnu, nerozpuštěné látky se odsaj dioxcnový filtrát se odpecří ve vckuu, odparek se rozetře s etherem, přičemž se získá 2,1 g krystclizátu. · Tyto k^stcly se rozetřou s nctleeIým, vodným roztokem hydrogenUh.ičitamu sodného, získcné krystaly se odsaj promj vodou c získá se 1,8 g žádcné sloučeniny o t. t. 168 cž 170°C.
Příklcd 98
1-prspionyl-2-kyшlaliridin
Ke směsi 0,68 g 2-kyímaliridinu v 5 ml cbs. etheru se přikope při teplotě místnosti 1,95 g cnhydridu kyseliny propionové, míehá se při této teplotě 4 hodiny, potom se roztok přikcpe do dobře míehcné směsi 5 g hydrogenuUtiδitamu sodného v 50 ml vody, víeekrát se ex^trahuje oetanem, spojené extrakty se odpaří ve vckuu c získá se 1,6 g zbytku. Ten se přidá k suspenzi 5 g tldrogeeuUtiČitanu sodného ve 30 ml vody, dobře se míehá 30 minut, nerozpuštěný hydrogeeuUtičitln se odsaje, filtrát se víeekrát extrahuje oetcniem, potom se odpcří ve vckuu c získá se 0,85 g žádcné látky, která je identieká s látkou podle příklcdu 73 (podle ehromatsgramu v tenké vrstvě, hmotové c macgietieké resoncnční spektroskopie).
P ř í k 1 c d 99.
1-[N-pylidon-(2)-leetll]-2-kllnaliгidin
Zc míchání c ehl^ení ledem se smíehá 3,06 g N-pylidon“(2')-oetové kyseliny, 1,36 g 2-kyanaliridinu c 4,3 g dielklohexylklrbodiimidu ve 31 ml tetrahydrofuranu. Po 2 ·hodináeh se neehá ohřát nc teplotu místnosti c dieyklohexylmoČovinc se oddděi. Odparek se rozpustí v butylceetátu, filtruje se, přidá se těžký benzin c vyloučené mazivo se přivede pomocí etheru ke krystalizuji. Získá se 2,9 g látky o t. t. 97 cž 102 °C (tvorbc bublinek).
Příkllc 1 00
1-(1-meehtl“3-nitrsplrlzol-4-klrlsnylglycyl)-2-kyíClalZridin
- 1,14 g N-(1-methyl-J-nitropyrazol-4-karbonyl)-glyeinu (t. t. 159 až .· 161 °C) se rozpustí v 70 ml horkého tetrahydrofuranu, přidá se 0,34 g 2-kyaiazZridinu a potom se ' přidá po částech při 25 až 30 °C . 1,5 g dieyklohexylkarbodiimidu, míchá se 5 . hodin ' při ' . teplotě místnosti, nechá se stát přes noc, vyloučená látka (dicyklohexylmočovina) '' se ' odsaje,'mmtečný louh se.odpaří.ve.vakuu, . odparek (2,65 g oleje) se po 30minuhovám.stán! rozetře s 10 sl tetrshydrofuranu a získá..se 0,45 g. žádané látky jako krystalů o t. t. 158 až 160 °C; . z matečného louhu se získá po novém odpiOření a rozetření ještě dalších 0,3 g žádané . látky,. která obsahuje ještě . něco . dieyklshexylmočovioy; . proto -se .rozpustí v horkém octanu,- nechá ' se stát přes . noc při teplotě místnc^si, vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, . oc-tunový ma- . tečný louh se odpaří a odparek se znovu roztírá·
Příprava N-(1-meehyl-3-nitrspyrazol-4-karbonol)-glyeiou použitého jako výchozí látky se provádí analogicky podle příkladu 89 z 3,8 g chloridu 1-mettyУ.-3-oitropyrlzsl-4-karbsxylové kyseliny a 2,5 g aminooctové kyseliny ve výtěžku 3,8 g.
P ř S k 1 . a d ' . 101
1-(m-triflusImethylbenozyl)-2-kyшlaziridio
Do směsi . 1,9 g . m-trifunomethylbenzoové kyseliny a 0,68 g 2-kyιмlazZridiou v 18 ml hetrahydrsfurεnu se . vnese . po částech přZ 0 až +5 °C . 2,15 g . . dicyklohexylkarbodiZmZdu, . nechá se míchat 1 .hodinu přZ 0 °C . a 3 . hodZny přZ teplotě. místnc^si,.vyloučená dicyklohexylmočovlna se odsaje, matečný louh se odpaří ve vakuu, odparek se rozpuutí v 50 ml abs. . etheru, . .nechá se stát 3 dny při teplotě místnc^Z, další dicyklohexylmočovioa se . ' odsaje, filtrát se někooikrát promyje 15 ml vody, vysušená etherová fáze se odpaří a získá se 2,7 g odparku.
Tento se rozetře s troškou etheru, malé množ^ví vedlejšího krystalického produktu se odsaje, matečný . louh se odpiař - a získá.se 2,2 g žádané sloučeniny jako.olej.
Po čištění na tiliaageSovém . sloupci (cca I20násobné množtví silikagel u . a chlorofom jako eluens) se . tato získá podle chromatogramu v tenké vrstvě jako jednotná látka (0,65 g).
Stejná látka . se získá také z m-triflusraettýlbenozylflusгidu a 2-kynaazridinu (analogicky . podle příkladu 43).
Příklad 102
1-feoylt,S.fenyl-2-klanaziridio »
Do směsi 0,68 g 2-kyanozZridiou. a 1,2 g trZethylminu ve 40 ml abs. etheru se přikape při 0 až +5 °C roztok 1,44 g chloridu benzensulfenové kyseliny ve 40 ml abs. etheru (v asi 15 min^uácH), nechá se mchat 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě ιηίβΙκκ^Ζι vyloučená HCC-sůl se odsaje, matečný louhse Odpaří ve vakuu, odparek se rozpuutí v octanu, vytře- 1 pe se s vodným roztokem tydrzgennUt-čitlnu ' sodného - a vodou, . organická fáze se odpaří . (1,4 g olejovítého odparku), olejovitý zbytek se čtyřikrát intenzívně vytřepe s 20 ml petrsletteru, přičemž zůstane 0,9 g olejovité, žádané látky. ještě malé mnoství difer^^^íZdu. Elementární analýza ' a hmotové a mmagineické resonanční spektrum a infračervené spektrum potvrzují strukturu.
-(2-meehtl-uSfioylbeozoyl)-2-klalaa;iridio
Příklad 103
Tato látka se - získá analogicky podle příkladu 90 - z 0-,44 - g -- 1 -(2-methylmerkáptobenzoyl)-2-kyanaziridinu, rovněž po čištění na sloupci, ve výtěžku 0,15 g (0. t. 143 až 145 - °C).
Příklad 104
1-n-butylmeekkatoocceyyglycyyK suspenzi .1 ,025 g n-butylm^i^]^t^a^t^(^í^(^<^t,y:Lilyclnu (t. t. 80 až '' 82 °C) a 1,03 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 25 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 0',34 g - 2-kyímtcZridinu v 5 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 1 hodinu při teplotě míítnossi, vzniklá dicyklohexyl“ močovina se odsaje, (1,1 g; 0. 0. 226 až 230 °C), etherový roztok se zahustí na objem cca 10 m., 2krát se vytřepe se 2 ml vody, po sušení se etherová fáze odp^O^í a získá se 0,98 g žádané látky jako - žlutý olej··· Elementární analýza, hmotové a - maagieeické - resonanční spektrum souilasí se strukturou. Látka obsahuje malé m^stv! t-buOylmerkaptoacetylllyčitu· n-ButylmenkaptoacseyCglyeit použitý jako výchozí látka se získá z 3,4-g n-butylmerkaptčpyetylyllskids a 2,5 g kyseliny aminooctové analogicky podle příkladu 89 ve výtěžku 2,4 g.
Pří kl -ad 105
1-(p-fntylbnnzočC.)-2-kyεplаcZridin
Ke směsi - 0,34 - - g 2-kycmnciriditu a 0,6 g 0riel·УLpадitu ve - 20 ml- abs. - etheru se přikape při 0 - °C až 5 °C- roztok 1,08 g p-fntylbntzoylyhloridu - ve - 30 ml - abs. - etheru (v - asi - 15 minutách), nechá se míchat 1 hodinu při - 0 - °C a 2 hodiny -při tnpLstě' místnoesi, vyloučená látka se odsaje, - -promyje etherem' do - filtrátu, čirý etherový matečný- louh se odppaí, - odparek se rozetře - -s - troškou etheru p- získá - se 0,7 g žádané látky- o 0. 0. - 104 až 106 °C.
Příklad 106
1-(2-meehlCsulfsnylbentzyCl-2-kyyptciridit
K roztoku 1,2 g trielhyCmitu a 0,68 g 2-kcíaltciridinu ve 20 ml dioxanu se přikape při 10 - až 15 °C roztok 2,18 g surového 2-menthУ.sulfsnylbenzoyCohlsridu - (z 6 g 2-menhlCsulfotylbntzčové kyseliny - ve 12 ml thistylyhlskidu ΟΉ^ά^ον^ varem pod zpětným chladičem a následujíyím odpařením přebytečného 0listylyllsridu) ve 20 ml dioxanu, míchá se 1 hodinu při - této teplotě - a- - 1 hodinu při - 'teplotě místnooti, vzniklý trnolУylшnonismyhlorid (1,29 g) se odsaje, matečný louh se odpaří ve vakuu, odparek se rozetře s isopropanolem a získá - se 1,1 g látky o t. o. 126 až 130 °C, ze které se získá po rozpuštění v ntlylnttnks kyseliny oetové, promytí ' - 0člo0o roztoku vodným roztokem lydroglntUllčiOanu sodného a odpáření octanu ve vakuu 0,4 g žádané látky o 0. 0. 135 až 137 °C.
Příklldl 07
1-(fenylmenractooccnoCl-2-kycPltciridit
K roztoku 0,68 g 2-kycαltciriditu a 2,1 g dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 1,68 g kyseliny fntylLmerkap0ooy0ové ve 20 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C p 2 todi^ při ‘teplot - místrn^i, vylomená di^klohexylmočovina (2/1 g) se odsaje, etherový matečný louh se zahustí na objem cca 10 ml, třepe se opakovaně s vodným roztokem lydrogentUllčitcnu sodného a potom s vodou, etherová fáze se odpaří a získá se 0,8 g - žádané látky jako nažloutlý olej, jehož elementár:ní analýza, mcg^tn.ické rntstančtí
208656 32 spektrum a hmotové spektnm potvrzuje 1-(ftns1merkazttOzctyS)-2-kyιalnairiSin·
Příklad 108
- (N-acetylmethhotny )-2-kyiMinziridin
K suspenzi 0,38 g N-acetyl-DL-methioninu, 0,136 g 2-k^>a^£^2^1^:ridinu v 10 m etheru' se přikape za míchání při 0 °C roztok 0,412 g dicyklohexylkarbodiimidu v 5 m etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při .teplotě místnosti ' a nechá se stát přes noc při teplotě mísitiossi.
Vvniklá dicyklohexylmočovina se odsaje, matečný louh se odpáří,'odparek se rozetře s cca 3 ml etheru a získá se 0,35 g žádané látky o t. t. - 86 až 88 °C.
P řík kaa 1 09
1-p-tthoxykarboxnУ.ιzmdobbnzzyl-2-kyszlazZridin
K roztoku 0,68 g 2-kyιмxaairiSinu a 1,2 g triethyaminu v 50 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 2,27 g ethoxykzrbonylzmidsžbnzoySchloyidu v 50 ml etheru, míchá ' se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě ι^μ^Ι, vzniklý se odsaje (2,9 g) a matečný louh se odj^ř^^íí· Odsátý krystzlizCt (2,9 g) - se rozetře -se 20 ml octanu, přičemž zůstane nerozpuštěný triethyZюniιmchloriS (1,27 g), octanový matečný louh se zředí' 30 mL octanu, vytřepe se několikrát 5 ml vodného roztoku hydrog<tnnUtičitznu sodného, organická fáze se odpaří ve vakuu a získá se 0,6 g žádané látky o t. t. 137 až 139 °C. Z odparku (1,1 g) matečného louhu se získá dalších 0,49 g žádané látky o stejné teplotě - tání tak, že se tento rozpustí v asi 20 ml octanu, tento roztok se třikrát vytřepe s 5 ml. vodného roztoku hydrogentuhlčitanu sodného a organická fáze se odpáří ve vakuu.
Příklad 110 .
1-(3-cyklottxtnkzrbožyS)-2-kyιzlnziriSin
Annaogicky podle příkladu 107 se získá z 1,36 g 2-^^1^1 ridinu, 4,2 ' g Sicsklote:χslkarbodiimidu ve 40 - ml etheru a 2,52 g 3-csk1žhtxtn-1-kzrboχslové kyseliny ve 20 ml etheru 2,07 g žádané látky jako žlutý olej, ze kterého se rozpouštěním v 5 nl etheru a dvrninctihodinovým stáním při teplotě místnooti může získat ještě malé mužství vyloučené Sicsklote:χslmoočviny.
Odpařením matečného louhu se získá 1,8 g žlutého oleje, který stále obsahuje malé množství Sicyk1oheχylmoδ oviny. Elementární analýza, maagineické resonanční a hmotové spektr rum potvrzují strukturu žádané sloučeniny.
Příklad 111
1-(4-ksznbennožS)-2-kyalaziriSin
K roztoku 0,68 g 2-kyιZ’lnairiSinu a 1,2 g tУiethyZminu v 65 ml etheru se přikape při °C roztok 1,65 g 4-kyznbennzžSchloriSu ve 25 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnoosi, vyloučený triethyaminhsSrochloriS se odsaje, etherový matečný louh se odpea^ odparek se rozetře s etherem a po čištění na siliZggeOvvém sloupci s chloroformem jako eluentem se získá 0,6 g žádané látky jako ' bílý prášek; t. t. - 107 až 110 °C.
Příklad 112
1-(fenylmerkaptoacetamidoacetyl)-2-kyanaziridin
Ke směsi 2,25 g N-lenylieekca^iceeeylglyeinu (t. U 118 ež 120 °C), 18 ml letretoydicfursnu e ·0,68 g 2“ayaeaeiridinu ·se přidá pc čásleth při O ež +5 °C 2,2 g dieyalchexylaeibc~ diimidu, mítM se 1 hcdinu při 0 °C a 3 hcdiny při leplcis místnocti, vyloučená dieyklc^xylmočovina (2,18 g, l. l. 226 ež 228 °C) se · odsaje, piomyje letrahydrouirneem a potom etherem do filirátu, filirál se odpaří ve vakuu, clejcvilý odparek se rozetře s elherem oprkovrnS, dej nerozpušlSný v·etheru se rozpustí ve 30 ml oelanu, lenlo roztok se nethá stát přes noe piř leplolS místnocti, malé íiožssví vyloučeného krystalizálu se odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu, přčČemS se získá 1,6 g žádané látky jako nažloutlý dej, kleiý ješlS obsahuje malé íiožssví oelanue
I
Elemmenámí analýza, mmagneieké resonanční a hmotové spektrum potvrzují žádanou sloučeřinu.
N”·FenolmirkaePoaeetylglycin pouuSlý jako výehozí látka se připraví následujSeím způsobem :
K 2,5 g gLyei^nu ve 20 ml vody, která obsahuje 0,8 g hydroxidu sodného a 2 g bezvodé sody, se přidá při 10 až 15 °C po kapkáeh 3,73 g ehloridu ^seMny feoylmerkrptooctcvé, míehá se 2,5 hodiny piři lálo teplotS, přidá , se za studená 8 ml koneentrovarné kyseliny ehlo^vodíkové, vyloučená látka. se po 30 minuláeh stání promyje se vodou a získá se
4,3 g látky o l. l. 118 až 120 °C.
Příklad 113
1”(2-fenyleyklcprcpao-1-kaebonolL“2-kyaroeiridin
K roztoku 1,2 g lreethyeaiiou a 0,68 g 2-ayanoeiridiou ve 20 ml etheru se přikape při 0 °C roz^ 1,8 g 2~oenoltyklcprcpгal-1-karbonolctlor:i.du v 10 ml etáeru, míeM se 1 hodinu při 0 °C · a 2 hodiny při iíssnocsi, vyloupený lr^thy^minh^rochlo^d (1,36 g) se odsaje, etherový film se zahrnsí ve vakuu asi na objem 20 ml, vytřepe' se oSkaCiarát s eea 3 ml vody a etherová fáze se odppaí, přčeemž zůslane 1,43 g Slutého deje.
Tento se· čisiS na silarageCvéém sloupci (300 g, ehloroform jako eluens), přčeemž se získá 0,83 g žádané látky jako Slulý dej. Elemeenární analýza, maagneieké resonanční spektrum a hmotové spektrum pot^ř^nu! látku.
P Pí klad 114 ,
I - 1 - (5-ocrbolmen-2-arrbcnyl ^-kyannairidin
Alarcgieky podle příkladu 113 se získá z 0,68 g 2-kyaoaZridiou a 1,2 g lreethyeimiou · ve 30 Íl elheru a 1,56 g ehloridu kyseliny 5-norboroen-2-krrbcxylové v · 10 Íl etheru po odsátí 1г11!1Ууamonné sdi (1,25 g), vylrepání elherového fitrá^tu po lřiairl s 5 ml vodného roztoku tydrogennUtičitεnu sodného a odpaření etherového roztoku 1,82 g žádané Látky jako Slutý dej. Elemmenární analýza, infračevvené a hmotové spektrum potvrzují sloučeninu.
Příklad
115
203656
-(2-lcetoχybenez1ll-2-kyenelZгidie
Analogicky podle příkladu 113 se získá z 1,36 g 2-kyaaeliridieu a 2,4 g triethylmieu v 60 ml etheru a 3,96 g 2-lcet1xybenzz1Уchloгidu ve 20 ml etheru po odsátí vyloučené triethylam1eeé soli (2,62 g), vytřepání etherového filtrátu po třikrát s 10 ml vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného, odpaření etherové fáze a čištění získaného oleje na silitogelovém sloupci (eluens : chloroform) 1,27 g žádané látky jako Sirý, viskózní olej, který ještě obsahuje nepatrné mwoství vody. Elemeenární analýza, raaaLetická resonanční a hmotové spektrum potvrzují sloučeninu.
Příklad 116
-(N-Slceylpro0yl)s2skynaliridie
K suspenzi 1,57 g L-N-slceylprolieu (t. t. 116 až 11β °C ) a 0,69 g 2-kyεneliridieu ve 40 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 2,06 g dicyklohexylklobodiimidu v 10 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C , a 2 hodiny při teplotě Г^поИ!, vyloučená dicykl1hexylmoč1viná (1,96 g) se odsaje, filtrát se třepe třikrát s 5 ml vody, spojené vodné extrakty se třikrát extrahují 10 ml octanu a získá se 1,2 g žádané látky jako nažloutlý, v^kázní Hej. Elemeenární analýza, mmagineické oesoeleδeí a hmotové sp.ektrim potvrzují sloučeninu.
P ř-íklad 117
- benzylmerkap to ac e tyl- 2-ky maz iridin
Analogicky podle příkladu 116 , se získá z 1,β2 g benzylmerkaptuctové kyseliny a 0,69 g 2sky^lleziгidieu ve · 40 ml , etheru a 2 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 ml etheru, avšak,po tříhodinovém při teplotě místnosti a ·odsátí dicyklohexylmočoviny, promni etherového matečného louhu vodným roztokem tydгogeeeUtlδitanu sodného a vodou, zahuštění etherové fáze na objem cca 40 ml, stání, přes noc, odsátí další dicyklohexylmočoviny a odpi^ení filtrátu, 2,12 g žádané sloučeniny jako viskózní, bezbarvý olej, který obsahuje ještě nepatrný podíl dicyklohexylmočoviny. Elemeenární analýza, infračervené, mmagneické resonanční a·hmotové spektrum potvrzují látku. ,
Příklad · 11Б
1-(3-ettoxyprooio1ell-2-kyУleliridie
AAel1gicky podle příkladu 113 se získá z 0,69 g 2-iyaneliridieu a 1,2 g triethylmies ve 40 ml etheru a 1,36 g chloridu kyseliny ett1xy’propion1vé ve 40 ml etheru, po odsátí 1,36 h Hd-sc>oi, zahuštění filtrátu na polovinu objemu a prommtí vodn^ roztokem hydrogenuh-ičitanu sodného a vodou 1 g žádané látky jako nažloutlý olej. Elemeenární analýza, infračervené, mmagineické nesma^ní a hmotové spektrum potvrzují látku.
P ř i k 1 a d 119
1-(N,N-p-ddmrehtУllπine1enzoyl)-S-kkУlelZridin
Annlogicky podle příkladu 113 se získá z 0,34 g 2-kyaneliгidieu a 0.6 · g tгiethylmieu ve 20 ml etheru a 0,92 g surového psdirethylarinobeeei1Уlhtoridu rozpuštěného ve 20 ml etheru, avšak po třthodeoovér· míchání při teplotě mí^t^l^c^1Si., 0,3 g žádané látky o t. t. 104·až 106 °C.
Příklad 120
1- (6-methylpyridin-2-karbonyl)-2-kyanaziridin
К roztoku 0,68 g 2-kyanaziridinu a 2,4 g triethylaminu ve 20 ml etheru se přikape při 0 °C 30 ml etherického roztoku 6-methylpyridin-2-karbonylchloridu (připravený vnesením i,37 g 6-methylpyridin-2-karboxylové kyseliny do 27 ml thionylchloridu, zahřátím na 80 °C až do čirého roztoku (cca 1 hodinu), oddestilováním přebytečného thionylchloridu ve vakuu při teplotě lázně cca 30 až 40 °C a rozpuštěním -odparku ve 30 ml etheru), míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená HCl-sůl se odsaje, etherový filtrát se odpaří a odparek se rozetře s asi 4 ml etheru (0,9 g), přičemž se získá 0,4 g žádané sloučeniny o t. t. 120 až 122 °C.
Příklad 121
-[2-(4-chlorbenzoyl)-benzoyl]-2-kyanaziridin
2,6 g 2-(p-chlorbenzoyl)-benzoové kyseliny se rozpustí v 30 ml etheru, přidá se 0,68 g
2- kyanaziridinu, při 0 až 5 °C se přikape roztok 2 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml etheru (v cca 10 minutách), nechá se míchat 1 hodinu při 0 °C a 4 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená dicyklohexylmočovina (2,2 g) se odsaje, etherový filtrát se třepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a několikrát s vodou, etherová fáze se odpaří a získají se g žádané látky jako bezbarvý, viskózní olej, který obsahuje ještě nepatrný podíl dicyklohexylmoČoviny. Elementární analýza, infračervené, magnetické resonanční spektrum potvrzují látku.
Příklad 122
1-(4-sulfamoylbenzoyl)-2-kyanaziridin
К suspenzi 2,01 g 4-sulfamoylbenzoové kyseliny a 0,68 g 2-kyanaziridinu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidají po částech 2 g dicyklohexylkarbodiimidu při teplotě místnosti, míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená dicyklohexylmočovina (1,4 g) se odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v 70 ml octanu, 0,3 g vyloučené látky se odsaje, octanový filtrát se třepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom několikrát s vodou a organická fáze se odpaří po sušení ve vakuu. .
Odparek rozetřený s etherem (2,1 g) taje při 162 až 165 °C. 1,7 g odparku se vaří se 170 ml chloroformu, přičemž zůstane 0,55 g látky o t. t. 148 až 150 °C nerozpuštěno. Po ochlazení chloroformového roztoku se získá dalších 0,2 g stejné látky. Takto získaných 0,75 g krystalů o t. t. 148 až 150 °C se několikrát vaří se 70 ml chloroformu, přičemž se získá po ochlazení na teplotu místnosti 0,65 g žádané látky o t. t. 145 až 146 °C.
P ř í к 1 a d Í23
1-sorboyl-2-kyanaziridin
К roztoku 1,38 g 2-kyanaziridinu a 2,4 g triethylaminu ve 30 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 2,6 g chloridu kyseliny sorbové (z kyseliny sorbové s thionylchloridem v benzenu) v 10 ml etheru, míchá se 1 hodinu při Ó °C a 2 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená HCl-sůl se odsaje (2,68 g), etherový filtrát se několikrát třepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, etherová fáze se odpaří a získá se 2,72 g odparku. 1 g tohoto odparku se čistí na silikagelovém sloupci (200 g silikagelu, eluens : toluen/dioxan 9:1) a získá se 0,75 g Žádané látky; t. t. 56 až 58 οθ
Příklad 124 '
-(rhodain-N-meehhlkkrrooyl)“2-kyannziridin
К roztoku 0,34 g 2-kyjainziridinu a 1,06 g dicyklohfχllktrOodiimidu ve 20 ml etheru se přikape při teplotě místnooSi roztok 0,95 g rhodanin-N-octové kyseliny ve 30 ml etheru, síchá se 3 hodiny při teplotě místnooSi, vyloučený Orystalizát se odsaje (1,8 g), tento se míchá s 10 ml octanu a po jeho odpaření ve · vakuu se získá 0,6 g žádané sloučeniny jako oranžově zbarvený, . viskózní olej, který obsahuje·nepatrný podíl octanu. Látka není při teplotě místnoosi dlouho stálá. Elemeenární analýza, infračervené spektrum, mangLntické resonanční spektrum a hmotové spektrum potvrzují látku. '
P Píkl a d 125
- (5-f taylhydsalntyl)-2-kyannzirií in
К suspenzi 1,94 g N-ftayl-N-kabOo:lmethllmočoviay (t. t. 195 až 197 °C) a 0,68 g 2-Oltnotiriíinu ve 40 ml etheru se přidá po kapkách za míchání roztok 2 g dicyklohe:χllknrOodiimidu ve 20 ml etheru, míchá se 4 hodiny při teplotě místnoosi a nechá se stát přes noc.
Odsaje se, pevný produkt (3,6 g) se promyje s etherem, rozetře se se 100 ml octanu, nerozpuštěn ^c^lohe K^mošov^a se otoaje (t. t. 225 až 227 °C), filtrát se. promyje nasyceným, vodným roztokem hydrogefaUhičittnu sodného a potom jeětě několikrát vodou, organická fáze se suší, oct^anový roztok se odpálí -ve vakuu, pevný odparek se rozetře s etherem a získá se 1,1 g žádané látky (t. t. 114 ' až 116 °C), které obsahuje nepatrné mnossví 3-ГaylhlíaΉoiau a íiclklohtxylmočoviay.
Příklad 126
-(4-acetamidom mlthyl-1 -·cyklolexlnklrbonol)-2-kylnaa^iridio
K 3,94 g trens-·4-acelmLidomethllclklohexln-1-klrboxllové kyseliny (t. t. 148 až 152 °C), . 1,36 g 2-kyanoziriíiau a 80 tól tftrahyírofuraau se přikape při teplotě - místnoot-i roztok 4 g íiclklohtxylknrOodiimiíu ve 20 ml tttrahLyírofuranu, míchá se 4 hodiny'při teplotě místnoosi a nechá se stát přes · noc.
Pevná látka (5,6 g) se odsaje, promyje se tftnhlydroUunnnem a etherem do fitráátu, fiirrát se odpaří ve vakuu, přčeemž zůstane 4,18 g oleje. Olej se rozpustí v octanu, roztok se třepe s nasyceným, vodným roztokem hydrogenaUhiδitnau sodného a potom někooikrát s vodou, organická fáze se odppaí, olejovitý odparek se rozetře s etherem (3,3 g) a získá se Ί,8 g ^tty o t. t. 97 až 100- °C která po. rozetření s octanem (cca 50 m) posltytne 0,5 g nerozpustné Utty o · t. t. 19° až 193 °C zatímco z fiirrátu opařeného ve vakuu se získá po roittřtaí s ettierem 1 g žádané látky. T. t.' 92 až 94 °C.
Přikladl 27
-(1 -p-chlorfeaylcl01optataιa-1-karbonalL-2-kyωlntiriíia Do směsí! 0,68 g 2-kyιnlntiriíiau a 1,2 g tгtehhytmiau ve 40-ml etheru se přikope při 0 °C až +5 °C roztok 2,43 g chlorito 1-U-toloffenyD-lciyk^pentt^arboxyiové tyseH-n1 ve 40 ml etteru, mítoá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při ^pLo^ tástnoosi, v^Loučená HCC-sůl (1,35 g) se odsaje, fiirrát se třepe s vodným roztokem hydrogefaUliδittnu sodného a několikrát s . vodou, - etherová fáze se . suěí a odj^i^i^zí se, přičemž zůstane 2,5 g oleje, který po delším stání ztuhne. Získá se 2,5 g žádané látky o t. t. 80 až 82 ®C.
P P’í k 1 a d ‘ 128 <
cyklohexMi-1j2-dikarbonyl-bis-1 -(2-kywiaziri'din)
Do suspenze 1,72 g cis-cyklohexen-1,2-dikarboxylové kyseliny a 1,38 g 2-kyioiaziridinu ve 30 ml etheru se přikape ' roztok 4,1 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml etheru,.míchá se 2 hodiny při teplotě místnasti, nechá'se stát přes noc, vyloučená dicyklohexylmočovina (t. t. 227 až ' 230 °O se odsaje etherový filtrů se vícekrát vytřepe s vodo^ etherová fáze, se odpaří a získá se 3,02 g žlutého oleje.
Tento ·se čistí na siiikageoovém sloupci .(600 g silikagelu; eluens : toluen/dooxan 8:2). Získá se 1,02 g žádané látky jako . viskózní, čitý olej, který obsahuje malé množM vody a dioxanu. Elemennároí analýza, infaačeivrenV spektrum,, maagneické rvsonanční spektrum a hmotové spektrum potvrzují.strukturu žádané látky.
Příklad.129 .
-(3-kιafrkkrbonaУ )-2-^0^:^ idin
K roztoku 1,96 g DL-^-kafrkarboxylové kyseliny a 0,68 g 2-kyιaзakiridiau v 60 ml etheru se přikape při teplotě mstnoosi roztok 2 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 mí etheru, nechá se 3 hodiny míchat a potom stát přes noc. Vznnklá dicyklohexylmočovina (2,18 g) se odsaje, fiirrát se zahnutí asi na objem 50 ml a nechá se stát přes noc v ledničce, přčeemS se vyloučí dalších 0,03 g dicyklohexylmočoviny.
Odsaje se, fiirrát se odpaří ve vakuu (naposledy ve vysokém vakuu)·a získá. se 2,44 g žádané látky jako bezbarvý, viskózní olej, který obsahuje nepatrné množní 3-kafrkarboxylooVkyteliay. Elemeenární analýza, infaačervené, maggineické·résonanční a hmotové spektrum odpoovdají struktuře žádané látky.
P řří la a· 130 .
Ib^-acetylpropionyl^bkyaia z iridia
K roztoku 3,48 g . kyseliny legiové a 2,04 g 2-kyωlaairidiau · v 90 ml etheru se přikape při teplotě místnoosi roztoků g dicyklohexylkarbodiimidu ve 45 ml etheru, mí-chá se 5 hodin při teplotě mísSnasSi, nechá se stát přes noc, vzniklá . dicyklohe^yrlmočovina (5,7 g, t. t. 226 až 228 °C) . se potom odsajn, ^irrát se z^uusí na třetinu objemu, oytřnpn se s vodným roztokem' hydrsgenuUličitεnu sodného a dvíkcrát s vodou a etherová fáze se od'ppkí, přččemž zůstane 4,3 g oleje. Vodná fáze se čhrned někioikrát extrahuje oétaniem a spojené octunové extrakty se odpaří ve vakuu, přičemž zůstane 1,2 g oleje, který hlavně sestává ze žádané látky a 2-kyαΊaairidiau. Olej etherového odparku (4,3 g) se nechá stát někoočk daí v ledničce, přččemž vznikne maalavý krystalizát, ·který se opakovaně rozetře asi s 10 ml rody. ZtetW· 1,05 g krystaLů o t,. t. 93 kž 94 °C (N-3-acenylprspisayldicyksohnxylmsδovina).
Spojené vodné filtráty se ihned akkiSikrát extrata^í octanem, spojené octanové extráty se suší a odpaří ve vakuu. Získá · se 2,8 g žádané látky jako bezbarvý olej. ElnmeeLaární analýza a infkaδeovenV spektrum poovrzuuí strukturu žádané sloučeniny.
Příklad 131
ThioSiglykoSyУ-bit-1-(2-kyα'lnkiridia)
Roztok 3 g thiodiglykolové kyseliny a 8,6 g dicyklohexylkarbodiimidu se míchá 2 hodiny v ledové lázni s 2,7 g 2-k/annziridinu v 60 ml tetrahydrofuranu. Po oddálení vyloučené dicyklohexylmočoviny se čistí na siliZageoovém sloupci za použití·octznu z získá se 2,5 g bezbarvého oleje.
Pík la dl32
Diglykilll-bis-1-(2-iyanaziridin)
Prodat, který se získá z 1,34 g kyseliny diglykolové dříve popsaným způsobem, se překrystaluje ze směsi octan/ether. Získá se 0,75 g látky, která taje při 112 °C.
P ř í k 1 a d 133
1-(11-zcetylaminoundekιz^oo’l )-2-kyanzziridio
Analogickým způsobem jak popsáno dříve se získá z 2,34 g 11-aceZminož01dnkzolsoe kyseliny 0,85 g oleje, který pomocí etheru krystaluje a má potom teplotu tání 62 ai 65 °C.
Pří k 1 a d 134
Benzznfosfono-bis-1-(2-iyaaaziridin) g 2-iyanoziridiou a 6,1 ml triethyZamiou se rozpustí ve 120 ml dioxanu. Přikape ·se 3,9 g dichloridu kyseliny benzeinfosfonové, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a potom se oddělí vyloučená sůl. Odparek se·čistí na silikageSovém sloupci dloxanem. Za použití těžkého benzinu se získá 0,85 g krystalů o t. t. 116 ai 121 °C.
Prí kl ad 135
Ethoxyfo sfo^l-bis^ -(2-kyanaz iridin) .
2,7 g 2-kylZloziridiou a 5,6 ml tm^lami-nu se rozpětí ve 26 ml abs. ·etheru. Za chlazení ledem se přikape 3,2 g ethylester-dichloridu kyseliny fosforečné v 32 ml abs. · etheru. Po stání přes noc při teplotě místnoos 1ti se oddělí vyloučená sůl a získá se 2,3 g nažloutlého oleje.
Pík la dli 36
- (fenoxyУhldooχfosfosyll)·2-kylZlOZiridin
1,74 g mosloSennllsteru kyseliny fosforečné a 1,39 g triethyaminu se suspenduje v 17,4 ml tetrahydrofuranu.·Po přídavku · 0,68 g 2-kyEaloziridiou vznikne čirý roztok, ke kterému se přidá na ledové lázni 2,16 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po 2 hodinách se vyloučená dicyklohexylmočovina a získá se po zahuštění 2,4 g trntthlZшsonoé soli jako nailoutlý olej.
Příklad 137
Dithiodiacetyl-bis-1-(2-kyanaziridin)
3,6 g dithOodoocOové kyseliny st rozpustí v 72 ml tthtru, ochladí st a přidá st 2,7 g 2-kyoinziridinu a 8,6 g dicyklohtxylkarbodiimidu. Po 2 hodinách st oddělí vyloučená dicyklohtxylmočovina a odparek st čistí na siikaateoovém sloupci za poL^ití směli xyltn/methhltthylktton. Získá st 2,2 g nažloutlého oltjt.
Příklad . 138 (R (-(-1-(alfa-methoxjďeinlacetyl)-2-kyanaziridin g (R)(-)-2-mtthoxy-2-ftnyloctovv kyseliny st rozpustí v 10 ml tthtru. Za chlaztní ledem st přidá 1,3 g dicyklohtxylkarbodiimidu a po . 15 minutách 0,4 g 2-kyanaziridinu νθ 2 ml tthtru. Po 2 hodinách v ledové lázni st oddělí vyloučaná dicyklohtxylmočovina, filtrát st zauustí a získá st 1,2 g oltjt.
[a]p0= -99,0° (c = 0,5, tWanol) (S((+)-1-(alfa-methoxyletylaaetyl)-2-kiMiaziridin
Analogickém způsobtm st získá z (S)(+)-2-etttoxy-2-ftayloetooV kyseliny optický aanipod, kttrý rovnli ozaikne jako olej.
[<= +89,9° (c = 0^ tthanoo).
Příklad 139
1- N-mesylglycyl-2-kyanaairidin
Suspeaze 3 g N-metslglycinu vt 30 ml tthtru st míchá 2 hodiny na ledové lázni s 1,36 g
2- kyaaziridias a 4,32 g dicykl^ohtx^^^karboc^i.j^midu. Potom st odddlí vyloučená dicykloht;xrlmooovina a zahuusí st. Zt směli octan/tliký btazin st získá 1,17 g bílých krystalů o t. t. 83 až 88 °C.
Přikladl 40
BetaztthioOooSooabii-1-(2-kyEmaziгidin)
1,36 g 2-kyaazZridinu a 2,78 ml triethyaminu st rozpětí vt 27 ml abs. tthtru. Při 0 až 5 °C st přikapt tozIo1 2,11 g (heMLori^ kyseliny tenzetWiofosfono^ vt 21 ώ abs. tthtru. Po 2 hodinách st oddělí vyloučená sůl, fiirrát st zauutí a odpartk st čistí na silkklgeOovém sloupci za pooSití octanu. Získá st ' 1,75 g nažloutlého OLtjt.
P ř í k 1 a d 141
FenaoyfooSooyl-bis-1-(2-kyanaziridia) 5,4 g 2-kyaaziridias a 11,1 ^l triethylmias st rozpustí v 108 ml abs. tthtru. Při 5 až 10 °C st prikapt 8,4 g ftao:χfoosooyldietlorids v 84 ml abs. tthtru. Po 1,5 hodi^ st oddělí oyloučiaá sŮL a čistí st na silkklgeOovée sloupci octan^m. Výtlitk: 0,7 g látky o t. t. 81 až 88 °C.
Příklad 142 .
1-Cdifenylaminofosforyl)-2-kyírnaziridin
Za chlazení ledem se přikape roztok 2,67 g ' dianilidchloridu kyseliny fosforečné v desetinásobném mnžství abs. tetrihydrofuranu k roztoku 0,68 g 2-kyímoairidinu a 1,38 ml triethyl aminu ve 13,6 ml tetrthydrofuranu. Po 2 hodinách se oddělí sůl a zahusti se. Rjzmícháním s octamem se získá 1,26 g látky o te te 169 as 172 °C.
P ř í k 1 a d 143 ~(benzenmethooχlosfooyl)-221klnoairidio
Analogickým způsobem se získá z 5 g chloridu benzenmethojorfosfonové kyseliny 1,9 g světle Slutého oleje.
Příklad 144
1-iieethoзχУosfos‘yl-2-kyealoairiiio
Analogickým způsobem se získá z dimeethrlesterchloridem kyseliny fosforečné žádaná sloučenina jako olej. Spektra potvrzují danou strukturu.
P ř í k 1 a d 145
-(3-eethylmerkkptopyriddaino6-kkarbonl)-2.-lqrynoairidio
2,2 g 3-karboxy-6-eethylmerkkatopyyidazinu se suspenduje ve . 22 ml etheru, přidá se 0,88 g 2“kyealmairiiiou a 2,8 g iicyklohexylkarbodiieidu a potom se míchá 2 hodiny na ledové lázni. Po stání přes noc při teplotě místnosti se odskje·hustá suspenze, zahustí se ' a čistí se na siliakgeSovée sloupei za použStí octanu. Získá se 0,4 g látky o t. t. 97 aS 100 °C.
Příklad 146
1-[N-(pyriiio-2-karbsryl)~gLycУl]_2-kyanaairiiio
3,6 g N-(pyliiin-2-karbonyl)-glycinu se suspenduje ve 36 ml tetráydrofuranu, přidá se 1,36 g 2-kyanoairiiinu a 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se 2 hodiny na ledové lázni. Po oddělení iicykloheзyLLeočovioy se získá 2,85 g naSloutlého oleje.
P ř í k 1 a d 147
-(ethaoeeehos:yУosfosnll·2-kyyaoairiiio se 1,29 g 2-kyεaloairidinu ve 13 ml abs. etheru, přidá se 2,63 mL trieUyrleminu a za chlazení ledem se přikape 2,7 g chloridu ethanmethsχyOssfsosvé kyseliny. Po 3 dnech se oddělí vyloučený triethyamio-hyirschlsrii a získá se 2,95 g ve vodl rozpustného, naSlouného oleje. .
-08656
P ř í k 1 a d · 148
-^Ν-Οί-^η- (L)-feaethyllfkcrnaDoyl]-2-ky)anjiri0in
-,-1 g poloami-du N-an-ad(L)-heahtlyljanjaoové kyseeiny, 0,68 g 2-kylnnιjiridias a -,16 g dicyklУleχylknrUydiimids · se míchá ve -- ml tetrahydrofurnnu - hodiny na ledové lázni. Po Stání přes noc se odděěí vyloučená dícyklohexylmyčyviná a·získá se nažloutlý olej.
[n]-°= -94,-° (c = 0,5, ^Iisko).
Příklad 149
- [N-alfn-(D)-henethylsιkcinnmooy]-2-kyalajiri0in
Připraveno analogickém · způsobem s D-kyselinou.· NaZioouiý olej má hodnotu otáčivossi [™D°= +9-,0° (c = 0,5, eftanúh
P ř· í k 1 a · d 150 '
-(N-anchyУglyccУ-)-2-kyananiri0rn
11,7 g N-ancetyglYCinu se vnese do 400 ml abs. miehyУLhahloyiOu a přidá se 1^5 ml N-]mehyУmiУf-0inu. Po ochlazení na ledové lázni se prika^ roztok 13,8 ml isoOυtylesters kyseeiny v 100 ml nbs. meehyУenahloridu n po 15 minutách roztok 6,8 g --kynn- nziriOinf ve 100 ml abs. m^et^j^y.ei^(^c^l(^2^:i.du.
Míchá · se - hodiny aa studená. Po stání přes noc při teplotě · místnoosi · se zahustí ve vakuu n iozpussí se v acetonu, přčeemž u-ůstene ^усОгосЫоrid N-miehlУmiУf-0ins. Acetonový odpnrék se překryst^-uje · ae směsi ether-methano! 1.1. 'Získá se 8,4 g bílého, · ve vodě rozpustného krystnlizats, který·je totožný jak s produktem uvedeným v příkladu · 30, tak tnké s reakčním produktem 2-kyananZridias s N-anceylglycylcllorOhem v octanu aa příío^m^<^s^si trihtlyljlias. .
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob · přípravy 1-ncyld—-kynrnnirr0inů obecného, vzorce ICN (I) ve kterém R znamená zbytek přčeemž . 1annmena . R, nasycenou nebo nenasycenou cyklostylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která může být případně substiSuovann fenylem, ^^chloi^-^i^nyrei^m, achtjlidomethylel nebo · zbytkem-C-NII 'OCN přímý, nasycený nebo nenasycený alkylový' zbytek se
- 2 až 18 atomy uhlíku, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až . 6 atomy uhlíku, který je substižuovjný halogenem, . jedním nebo dvěma fenylovými zbytky, fěnyloxy-, fenylmerkapto-, . chlsrpyr'idaznlшerkaptokkupinou, oyklohtxlltm,. karbaInoyltm, který může být substitžovaný na N-atomu .2 ethylovými . skupinami nebo renetino-OTým . zbytkem, m^ltho^l^t^irb^^ílovou a . ethoxykarbonylovou . skupinu, acetylovou skupinu, acetoxyskupinu, . c-Sutllsulfnnylovou skupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až . 4 atomy uhlíku, která může ’ být substituována fenylem nebo zbytkem alkoxyskupinu, s 1 až 2 atomy uhlíku, která může .být · substituována fenylem nebo zbytkem furamový zbytek, N-siucc inimido-, N-ftalimido, N-pyridonový, N-pyrrolidinonový, N-pyridazinonový, rhodaninový zbytek, zbytek zbytek zbytek přičemž A znamená vazbu, karbony1 nebo ·-C-CH2, Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až
- 3 atomy uhlíku, 0 fenylovou nebo benzylovou skupinu a R· znamená .vodík, fenyl, p^-clh-orfeny!, 2,4 eihhlsrftnyl, ^ше^у^^у!, 4-metho3xfenyl, · nafty! a chlorethylový zbytek, trifžuoratthlΊsvý zbytek, nasycený nebo . nenasycený alkylový zbytek s . 1 až 2 atomy uhlíku, benzylový zbytek, alkoxyzbytek s 1 až 2 atomy uhlíku, mesylový zbytek, arninoskupinu, anilinoskupinu, acttyljminoskupinu, fenylmerkaptoskupinu, ftcllkulfocylovsu skupinu, tosylovou skupinu, ^^K^k^inu, benzyloχlskupicu, cyklostylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku pyridinový, furanový, thiofenový, benzofuranový· a 1-methhl-3—citroplrazolsvý zbytek, pyridinový, furanový, · thisftnsvý, benzofuranový, 1-met^hllЗ-nitroplrazolový, 3-^60^1—merkaptopyridazicsvý, 2—meehylpyrieinový, 2-mee^hrlthiazslsvý, 6-chlorplridazinový nebo Nahttllplrrslidnnsvý zbytek, norbornenový zbytek a.kafrový zbytek.fenylový zbytek, který .je jednou až třikrát suSatižuovjmý halogenem, methojQy-, meehylendioxyskupinou, v para-poloze zbytkem kyanem, sulfmoylem, fenylem, methylem, dimethylamino-, acttyljmins, ethoχlkarbonyl—aminoskupinou, v mee^a-poloze trifžurmtthylem, v ortho-poloze acttsxy-, methylmerkaptoskupinou, methylkulfinylem, methylsulfonylem a p-chlorbenzoylem, nebo znamená R zbytek - S(O)nR2, přičemž , n je.0 nebo 1 aR2 značí feny! nebo p-meehyyfenyi, mesylový zbytek a zbytek přičemž Z je atom kyslíku nebo síry n R» n . R» které mohou být stejné nebo rozdílné, · onamenají hydroxy-, cnilinoskupinu, feny!, fe-yloxiskupinu, ethyl, methoxy-, ehhoxyskupinu ·nebo zbytekCN n jejich faroako logicky vhodných · solí, vyznačený hím, že se nechá reagovat . 2-kyanazirid-nem se sloučeninou obecného vzorce IIR-X (II) uhlíku, alkoxyknrbonyloxyskupinn s 1 až 4 atomy uhlíku nebo feπsxykarbsnylsxyskupinn, v inertním organickém rozpouštědle, jako například dioxanu, etheru, hetrihydrof uranu, dimethylformamidu při teplotě 0·až 40 °C za přítomnnoti diciklohexylkarbodiimidu nebo v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti inertní organické zásady, jako tri ethyl minu, N-mothyl)mosfoOinu nebo v inertním ·organickém rozpouštědle zn přítomnosti vodné fáze, přičemž pak mohou sloužit haké anorganické zásady jako uiličitcny alkalického kovu nebo hydrogeniuh.ičitcny alkalického kovu nebo hydroxidy alkalického kovu · jako činidla vázající kyselinu, přičemž se mohou převést sloučeniny ·vzorce I nn ji-é sloučeniny vzorce I n · případně se převedou · sloučeniny· obecného vzorce I · nn falmakologieky vhodné soli.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19772731264 DE2731264A1 (de) | 1977-07-11 | 1977-07-11 | Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS208656B2 true CS208656B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=6013651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS784544A CS208656B2 (en) | 1977-07-11 | 1978-07-07 | Method of preparation of the 1-acyl-kyanaziridines |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4267174A (cs) |
JP (1) | JPS5436254A (cs) |
AT (1) | AT356663B (cs) |
AU (2) | AU519219B2 (cs) |
BE (1) | BE868796A (cs) |
CA (1) | CA1086309A (cs) |
CS (1) | CS208656B2 (cs) |
DD (1) | DD137710A5 (cs) |
DE (1) | DE2731264A1 (cs) |
DK (1) | DK306978A (cs) |
ES (1) | ES471512A1 (cs) |
FI (1) | FI782157A (cs) |
FR (1) | FR2397403A1 (cs) |
GB (1) | GB1594079A (cs) |
HU (1) | HU179428B (cs) |
IL (1) | IL55109A (cs) |
IT (1) | IT1096910B (cs) |
LU (1) | LU79937A1 (cs) |
NL (1) | NL7807276A (cs) |
NO (1) | NO782399L (cs) |
NZ (1) | NZ187794A (cs) |
PL (1) | PL126639B1 (cs) |
PT (1) | PT68263A (cs) |
SE (1) | SE7807642L (cs) |
SU (1) | SU1077565A3 (cs) |
ZA (1) | ZA783829B (cs) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2906603A1 (de) * | 1979-02-21 | 1980-09-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel |
US4393000A (en) * | 1979-12-12 | 1983-07-12 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Cyclization process for producing aziridine-2-carboxylic acid or its salts |
US4925835A (en) * | 1986-05-01 | 1990-05-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Aziridinyl putrescine containing compositions and their uses in treating prostate cancer |
US6982263B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
KR101078098B1 (ko) | 2003-01-14 | 2011-10-28 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 대사 조절제로서의 1,2,3-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된장애의 예방 및 치료 |
PT1606282E (pt) * | 2003-02-24 | 2009-02-10 | Arena Pharm Inc | Derivados de fenilo e piridilpiperidina como moduladores do metabolismo da glucose |
AR045047A1 (es) * | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
DE602005011279D1 (de) * | 2004-06-04 | 2009-01-08 | Arena Pharm Inc | Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
WO2007035355A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200811147A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200811140A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
WO2011094008A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
EP3323818A1 (en) | 2010-09-22 | 2018-05-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN107405332A (zh) | 2015-01-06 | 2017-11-28 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (r)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 l-아르기닌 염 |
JP2020507611A (ja) | 2017-02-16 | 2020-03-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 原発性胆汁性胆管炎の治療のための化合物および方法 |
LV15518A (lv) * | 2019-02-18 | 2020-08-20 | Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts | Aziridīn-2-karboksamīda atvasinājumi kā tioredoksīnreduktāzes inhibitori ar pretvēža un pretmetastatisku iedarbību un to sintēze |
US20230069886A1 (en) * | 2020-01-10 | 2023-03-09 | Uniwersytet Jagiellonski | Aromatic sulphonamides derivatives that inhibits pdi a3, their synthesis and use |
US20230039836A1 (en) * | 2020-01-10 | 2023-02-09 | Uniwersytet Jagiellonski | Aromatic sulphonamides derivatives that inhibits pdi a3, their synthesis and use |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD110492A1 (cs) * | 1974-03-21 | 1974-12-20 | ||
JPS5932772B2 (ja) * | 1974-09-21 | 1984-08-10 | 旭光学工業 (株) | 照射光走査装置 |
DE2528460A1 (de) * | 1975-06-26 | 1977-01-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von l-carboxamido-2- cyan-aziridin als immunstimulans |
-
1977
- 1977-07-11 DE DE19772731264 patent/DE2731264A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-05-17 GB GB20099/78A patent/GB1594079A/en not_active Expired
- 1978-06-16 US US05/916,389 patent/US4267174A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-04 ZA ZA783829A patent/ZA783829B/xx unknown
- 1978-07-04 SU SU782631500A patent/SU1077565A3/ru active
- 1978-07-04 CA CA306,740A patent/CA1086309A/en not_active Expired
- 1978-07-04 FI FI782157A patent/FI782157A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-05 PL PL1978208195A patent/PL126639B1/pl unknown
- 1978-07-05 NL NL7807276A patent/NL7807276A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-06 ES ES471512A patent/ES471512A1/es not_active Expired
- 1978-07-06 BE BE189121A patent/BE868796A/xx unknown
- 1978-07-06 DD DD78206567A patent/DD137710A5/xx unknown
- 1978-07-06 AU AU37826/78A patent/AU519219B2/en not_active Expired
- 1978-07-06 AU AU37826/78A patent/AU3782678A/en active Granted
- 1978-07-07 LU LU79937A patent/LU79937A1/de unknown
- 1978-07-07 SE SE7807642A patent/SE7807642L/xx unknown
- 1978-07-07 PT PT68263A patent/PT68263A/pt unknown
- 1978-07-07 CS CS784544A patent/CS208656B2/cs unknown
- 1978-07-07 DK DK783069A patent/DK306978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-07 IT IT25474/78A patent/IT1096910B/it active
- 1978-07-07 NZ NZ187794A patent/NZ187794A/xx unknown
- 1978-07-09 IL IL55109A patent/IL55109A/xx unknown
- 1978-07-10 NO NO782399A patent/NO782399L/no unknown
- 1978-07-10 FR FR7820468A patent/FR2397403A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-07-10 AT AT496478A patent/AT356663B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-10 HU HU78BO1723A patent/HU179428B/hu unknown
- 1978-07-11 JP JP8364578A patent/JPS5436254A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1077565A3 (ru) | 1984-02-29 |
FR2397403A1 (fr) | 1979-02-09 |
AT356663B (de) | 1980-05-12 |
LU79937A1 (de) | 1980-02-14 |
FI782157A (fi) | 1979-01-12 |
PL208195A1 (cs) | 1980-03-24 |
IT7825474A0 (it) | 1978-07-07 |
NL7807276A (nl) | 1979-01-15 |
ATA496478A (de) | 1979-10-15 |
NO782399L (no) | 1979-01-12 |
IL55109A (en) | 1982-07-30 |
US4267174A (en) | 1981-05-12 |
AU519219B2 (en) | 1981-11-19 |
BE868796A (fr) | 1979-01-08 |
DK306978A (da) | 1979-01-12 |
CA1086309A (en) | 1980-09-23 |
ZA783829B (en) | 1980-03-26 |
AU3782578A (en) | 1980-01-10 |
NZ187794A (en) | 1980-05-08 |
IL55109A0 (en) | 1978-09-29 |
HU179428B (en) | 1982-10-28 |
GB1594079A (en) | 1981-07-30 |
PL126639B1 (en) | 1983-08-31 |
ES471512A1 (es) | 1979-10-01 |
AU3782678A (en) | 1980-01-10 |
DE2731264A1 (de) | 1979-02-01 |
SE7807642L (sv) | 1979-03-14 |
JPS5436254A (en) | 1979-03-16 |
IT1096910B (it) | 1985-08-26 |
PT68263A (de) | 1978-08-01 |
DD137710A5 (de) | 1979-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS208656B2 (en) | Method of preparation of the 1-acyl-kyanaziridines | |
DE69310475T2 (de) | Benzokondensierte Lactame | |
EP0303697B1 (en) | Derivatives of physiologically active substance k-252 | |
AU2013296627C9 (en) | Deuterated ibrutinib | |
JPH0358357B2 (cs) | ||
ZA200108774B (en) | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors. | |
JPS649985B2 (cs) | ||
EP1561749A1 (en) | TNF-Alpha production inhibitors for the treatment of autoimmune diseases | |
RU2233278C9 (ru) | Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
US5180724A (en) | Carboxamide amino acid heterobicyclic paf antagonists | |
JPH0826036B2 (ja) | 生理活性物質k−252の誘導体 | |
RU2297420C2 (ru) | Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее гетероциклические производные бензоксазина в качестве активного компонента | |
DK169031B1 (da) | 1,2,3,4-Tetrahydro-3-carbamoyl-2-thioxo/oxo-5-pyrimidencarboxylsyre-derivater og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne | |
JP3122161B2 (ja) | γ−ラクトン免疫抑制剤 | |
EP0950418A2 (en) | Composition for preventing or treating ischemic disease | |
JP2020512300A (ja) | Rorガンマ調節剤としての三環スルホン類 | |
EP0605434B1 (en) | Imidazo (4,5-c) pyridine derivatives as paf antagonists | |
FR2585704A1 (fr) | Alkylcarbamoyloxymethylcephemes | |
KR100348949B1 (ko) | 엔케팔리나제의억제제로서유용한신규의인단-2-머캅토아세틸아미드디술파이드유도체 | |
JP4149172B2 (ja) | インテグリンと受容体との結合を阻害するカルボン酸誘導体 | |
GB2264115A (en) | 1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinyl derivatives as paf antagonists | |
EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
JP5301441B2 (ja) | 新規ヒスチジン誘導体 | |
WO2019218998A1 (zh) | 一种丙烯酸酯化合物及其用途 | |
EP0070013B1 (en) | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |