CS208656B2 - Method of preparation of the 1-acyl-kyanaziridines - Google Patents

Description

Vjyiález se týká způsobu přípravy 1-acyl-2-kyanaairidinů.

Z NOR patentu č. 110.492 je známo, že jsou 1-acyl-2-kyanaziridiny cytostaticky účinné. Po intravenózní aplikaci například 1-karbamoyli2-kkanaairidinů u krys byl pozorován silný vzrůst leukocytů a lymfocytů při téměř nezměněném počtu erythrocytů a rovněž značné rozmnožení slezirmých buněk tvořících protilátky (DE-OS 25 28 460).

Proto je tento produkt také použitelný jako imшlaytimulační terapeutkkim při infekcích způsobených pathogenními zárodky a viry. Velkou nevýhodou je však úplná neúčinnost uvedené látky po orálním podání.

Proto bylo úkolem nalézt kancerastatické a ^τηΜ^ίΛΐύ^ηί terapeutkám, které se může aplikovat orálně při stejné nebo větší účinnooti a nepatrné toxicitě.

Nyní bylo zjištěno, že skupina nových 1-acyl-2-kyanaziridiaů projevuje také při orálním použibí silnou s imtuastimulačním účinkcem a proto mohou tyto látky najít použití jako imimnotimulační terapeutika.

: Způsob přípravy 1-acyl-2-kyanaziridiaů obecného vzorce I í

ve kterém R znamená zbytek -C-Rj

(I) přičemž znamená - R, nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která může být případně substituována fenylem, p-chlorfenylem, pcetamidomethylem nebo zbytkem

přímý, nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy Vilíku, který je substituovaný halogenem, jedním nebo dvěma fenylovými zbytky, fenyloxy-, fenylmeekkpto-, chlorpyridazirmerkaptoskupinou, cyklohexylem, karbamoylem, který může být substituovaný na N-atomu 2 ethylovými skupinami nebo fenethylovým zbytkem, metho^karbonylovou a ethoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, aceto^sM^^^ i-butylsulfiiylovou skupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituovaná fenylem nebo zbytkem

plkoKyskupinu, s 1 až 2 atomy uilíku, která může být substituovaná fenylem nebo zbytkem

furanový zbytek, N-succinimido-, Ν-ftalmido-, N-pyridinový, N-pyrrolidinonový, N-pyridazinonový, rhodaninový zbytek, zbytek vzorce

zbytek vzorce

CN zbytek vzorce

přičemž A znamená valenční vazbu, karbonyl nebo -C-CH₂, Rg znamená vodík, alkylovou skup ΙΟ ♦ nu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu a R znamená vodík, fenyl, p-chLorfen^^ 2,4 dichlo jařeny 1, 4-66^11^1^1, 4-metho3y fenyl, nafty p chlorethylový zbytek, trif ^©methylový zbytek nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek s 1 až 2 atomy m.íku, benzylový zbytek, al- J koxyzbytek s 1 až 2 atomy uhlíku, mesylový zbytek, aminoskupinu, aniinnoskupinu, pcetylpminoskupinu, feiylmerkpptoskupiiu, feny-sulío Tylovou skupinu, tosylovou skupinu, fenoxiskupinu, benzyloxyskupinu, cykloplkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhLíku, pyridinový, furanový, tliofenový, benzofuranový p 1-methll-3-iitrotlrpzolový zbytek, pyridinový, furanový, tliofenový, benzofuranový, 1-meetil-3-nitropirPzolový, 3-metlyl-merkaptoptyidaziiový, 2-met^ylpyridiiový, 2-mettylthÍpzolový, 6·-cllortyridPziiюvý nebo N-acetilpyrrolidinový zbytek, norbornenový zbytek a kafrový zbytek, fenylový zbytek, který je jednou až třikrát substituovaný halogenem, methoxy-, meehylendioxyskupinou, v para-poloze zbytkem

kyanem, sulfmoylem, fenylem, methylem, dimethylamino-, acetylamino, ethoxykarbonylaminoskupinou, v meta-poloze trifuuomiethylem, v ortho-poloze acetony-, methylmerkaptoskupinou, meehylsutfinylem a p-chlorbenzoylem, nebo znamená R zbytek -S(O)_nR2, přičemž n je 0 nebo 1 a R£ zn^<^:í fenyl nebo p-methylfenyl meeylový zbytek a zbytek

Z i!

přičemž Z je atom kyslíku nebo síry a R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají hydroxy-, anil^noskupinu, feny!, feayloxyskupiau, ethyl, methoxy-, ethoKyskupinu nebo zbytek

a jejich farmakologicky vhodných solí, se vyznačuje tím, že se nechá reagovat 2-kyεαxajiridin se sloučeninou obecného vzorce II

R-X (II) kde R má výše uvedený význam a X je hydroxyskupina, chlor, brom, -O-C-alkyl s 1 až 4 ato0 my uhlíku, alkoxykarboayloxyskupina s 1 až 4 atomy uhLíku nebo fenoxykarbuny1uχyskup ina, v inertním organickém rozpou^ědl^ jako například dioxanu, etheru, tet rahydrofuranu, dimethylforaamidu při teplotě 0 až 40 °C za přítomnoti dicykluhexylkαrbudi:midu nebo v inertním organickém rozpouštědle a přío>mnoti inertní organické zásady, jako ^lehl^ami-nu, N-meethУ-mourolinu nebo inertním organickém rozpouštědle za přítomnoti vodné fáze, přičemž pak mohou sloužit také organické zásady jako uhLičitany alkalického kovu nebo hydrogeavuhičitany alkalického kovu nebo hydroxidy alkalcekého kovu jako činidla vázající kyselinu, přičemž se mohou převést sloučeniny vzorce I na jiné sloučeniny vzorce I a případně se převedeou sloučeniny obecného vzorce I na farmakologicky vhodné soli.

Sloučeniny s thioetherovými skupinami se mohou převést dodatečně také oxidačním činidlem, jako peroxidem vodíku nebo organickými perkyselinami, například m-chlorperbenzeovou kyselinou v CHClj na příslušné sulfoxidý.

Pokud není zvlášť uvedeno, znamená alkylové skupina substituentu R, nízkou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, která je přímá, rozvětvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená, obzvlášť však methylovou nebo ethylovou skupinu.

Cykk.oalkylové skupiny substituentu R jsou s výhodou nasycené nebo nenasycené karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku jako členy kruhu, přičemž jako nasycený kruh je nutné uvést cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou skupinu, ' jako nenasycený kruh cyklopentenylovou, cyklohexenylovou, cyklohexadienylovou skupinu.

Substituované přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové řetězce substituentu Rj mohou obsahovat 1 až 18, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku, obzvváStrě 1 až 2 atomy uhlíku. Jako ’ dvojnásobně nenasycený řetězec přichází v úvahu s výhodou -CH=CH-CH=CH-skupina a -CH=CC-skuuina, jako trojnásobně nenasycený řetězec —C=C—sJkxplna.

Jako halogen se použije v rámci vynálezu chlor, fluor, brom a jod, s výhodou však fluor a chlor.

Jako oxidovaný aromatický heterocyklus obsahhuící dusík přichází s výhodou v úvahu pyridin—N—oxid.

Reakce se provádí v rozmezí teploty —10 až 100 °C; s výhodou 0 až 40 °C.

Jako inertní rozpouštědlo přichází v úvahu například tetrahydrofuran, methhlenchhorid, dimethylforaamid, dioxan, diet^l^h^, pyridin a voda. Jako kondenzační činidlo se použije pro případ, že se jako reakční partner pobije volná kyselina, s výhodou dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol v molárním nebo o něco větším než mooérním mnoožsví.

Pro případ, že . se použije jako reakční partner halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny s 2-kyan-aziridnnem, přidá se s výhodou činidlo vázající kyselinu, jako například ^еЦ^ат^ nebo další terciární organické aminy. V mnohých případech se však také mohou pouužt ilnerální báze jako hydroxid sodný, hydroxid vápenatý nebo uiličitany alkaicckého kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan draselný nebo vápenatý.

Při reakcích ve vodném prostředí se s výhodou přidá ještě organické rozpouštědlo nerozpustné ve vodě, jako například benzen, ether, octan.

Sloučeniny obecného vzorce II pouuité jako reakční složky jsou z části nové sloučeniny a mohou se připravit známým způsobem.

Dále je možné převést sloučeniny vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například se mohou suSstižuovacé merkaptoskupiny oxidovat vhodným oxidačním prostředkem na sulfiny a sulf ony, aminy s volnými vodíkovými atomy, aromatické nebo nearomatické karbocykly nebo heter^ocykly se mohou substituovat a případně oxidovat.

Dle se mohou sloučeniny obecného vzorce I, když obsabuuí příslušné kyselé nebo zásadité skupiny, převést anorganickými zásadami nebo kyselinami na farmakologicky vhodné sáli.

Sloučeniny podle vynálezu vzorce I projevují při orální a ictravtcózcí aplikaci silný vzrůst l^kocy-tů a lymfocytů při téměř nezměněném počtu erythr^ocytů a maj proto silné imunostimulační a kanncrostatické vlastnosti. Kromě toho vedou ke dráždění kostní dřeně se silnou tvorbou buněk trlthrspsetického charakteru a k vyplavení těchto buněk do periferního oběhu. Nové sloučeniny jsou proto pouuitelné jako účinné látky v léčivech proti bakkeriál ním a viroiým infekcím a jako kaicerostatika. Pro přípravu farmaceutických přípravků s imunostimulačním a kancerostatccýfa účinkem se smííhhjí účinné létky.vzorce I známým způsobem s vhodným fa]raacruteclςfa nosičem a formují se například jako tablety nebo dražé nebo se suspendují nebo rozpistí ve vodé nebo oleji, například olivovém oleji, a plní do želatinových kapslí.

Orální přípravky se s výhodou OpatJří povlakem rozpus^ým teprve v alkaickkém prostředí tenkého střeva nebo se přimíchá příslušný nosič, jako například vyččí mastná kyselina nebo karbony eehylcceulóza.

Pevné nosiče jsou například škroby, laktóza, ^ι^ή!, me^hl-celulóza, talek, vysoce disperzní kyseliny křemičité, výšeeoOerkllámí matné kyseliny (jako kyselina svarové), želatina, agar-agar, fosforečnan vápena-tý, steai^an hořečnatý, živočišné a rostl^né tuky • a pevné vysoCsmellrcιlámí polymery (jako polyethyle^^^ly), vhodné přípravky pro orální aplikaci mohou případně obsahovat chuťové l^át^ky a sladidla.

Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklé u inI jekčních roztoků, jako stabilizační prostředky, látky ulcadňující rozpouštění, pufry a látky k regulaci osmooického tlaku. Tyto látky například'zahrnuu! fosforečnanoyý a uhličitanový prfr, ethano!, ComePexotvorné činidlo (jako etУylendiaeintrtrasetovsu kyselinu a její netoxické soI^ll), vysoComellrcιláá'ní polymery (jako kapalný polyrtУylecsxid) k regulaci v^^zity a chlorid sodný, mamint · atd, k regulaci osmoticCéУo tlaku.

Výhodné jsou v rámci vynálezu kromě · sloučenin uvedených v příkladech:

1-fsreel-2-kylncnZridin,

1-fSIeylkaгboncl-2-kklncnZгidic,

1-nertylkarbsnyl-2-kyancnZridic, . 1-me thoxy ácetyl-zridin,

1-(2-syridyl-ncetll)-2-ClnnanZridic, l-^-naftyloxy-ac etyD^-kyanaa zridin, l-(n-butyllulfocyl-nertyl)-2-Clnnan zridin, 1 — (1 -sisrridic-2-sn-lncetyl)-2-Cy1alcnZrZdic, --(c-butlllulfscll-nertllgllell)-2-Clncaziridic, 1-(4-frcyl-benzaeZdooneryl)-2-CylncnZrZdZc, 1-(N-menernCilZdosancrylL)-2-CylncnZridin, 1-(N-fenylsulfenlΊaeeinoae e tyl)- ^-kyanaz iridin, 1-(S-tolylsul:iCyynaeido-ncetll)-2-ClnnanZridic, 1-(ilsciCsticsyl-Zeidsacrtll)-2-CylncnZrZdZc, 1-(3-ac e ino-aa c Г^2^3.)-2-С^1^1^с^^ zridin,

1-(N-sukcenZeZdOoaαlZncacetylL-2-kylncnZrZdic, 1-benzylZderClyldanZnooneryl-2-kyancnZridin, 1-(^-furfuldčen-hydrazinoacetyL)-2-Cynnnziridin, 1-(2-aeetsxy-brnzanZdd-aceryУL)’2-kylшnZrZdic, 1-(4-CnrbneoyУ-benz оу1)-2-CyaannZгZd Zn, 1 -(3-eerhylsulfsnyl-syridnzin-6-karbsnyl)-2-Clannz;Zгidic, 1-ZssniCstZcsyl-2-ClannnZridic, 1-(trZazolo 4,3-b syridnzic-6-Carbsnkl)-2-CyannnZridic, 1-(4-eerhoxχУbrnernullonyl)-2-CyannnZridic,

1-etУllecdioxзУ‘ooloryl-2-CyannnZrZdic,

1-acetllrnkarboncll²-kclncnZridin, 1-dieetУylamZnnkcarbnylaceryll2-kylncnZrZdic, 1-dZeeeУoxχУosloncoceryll2-]krlncnZrZdic, 1-dZeerУylllfamoylacetyll22kklncnZrZdZc, 1-kkancneryl-2-kklncnZridic, taaakllbbs-11-(2-^ 1^з^1^пппг1Г(^1^]^) , acetylendikarbonyl-bis-1-(2-kyannciridin),

1-(2-noftoyl)-2-kyannziridin, ,

-(2-nitro-thiazol-5-karbonyl) -2-kyírnnciriOin,

1-(2-ac etamidoo4-methylthiiziO-5-karbonnl))-2-kyynnziridin,

N, N-0 ime hiylglycyl- 2-kynnno iridin,

1-(5-ee syliyOantoyl)- 2-kya-no iri din,

1-(5,5-Oiee tyyliyOant oyl)-2-kyanaziri d in, )-(N- ieidaz ooacceyl)-2-kyannziridin, — (N— pyrazolac e hyl)-2-kyanao iridin,

1-(N-methylimidozolidOnn---nnN-acetyl))2-lkicnciridin,

-[(6-eeehylpyyiOin-2-karbonyl}-glicil]-2-kyanaz iridin,

-[(--mothylthiazoУ-5-karboynl))-gllcyl]-2-kyanaciridiπ,

-(n-butyl sulf inllac e hilglyc il)-2- kynnno iridin,

1-(N-anoetl-iιeinndOacotyll)-is-1 -(--kylnncinidiy),

1,2-etУylendOaminn-teehrc(1-acetyl-2-kylcnciridOn),

1-sulfaeayl-2-k/innciriOin,

1-Oiee thylsulfae oyll2-kklnnairidin,

-(--eyklyУnxnπyldy0ekankarboyyl)-2-kynπ>ciridiπ,

1-(xantУen-9-karbynyl)-2-klaπaziridin,

1-(1,2,3,4-tetrahidro-niartalen-2-karboyyl)-2-kianaairidin,

-(pyridin^-karbony!) -2- kyanno irid-y-N-oxid,

1-cbnetinУll-'2-klcnazirndnn,

1-(4-iifeπylsulfonyl)-'--kyaπaoiridin,

- [3-(5-norbbyneen-2yl)-akryloyl]-2-kyannιcZriOin,

1-(3-nihгoerypionyl)---kynπnoiridin,

-(N-moehyllplroУ-2-karbonyl) •^успсо iridin,

1-(1-eothyl-1-clklohexanΠkabiУπl))2-lklnnciriOnπ,

1-(N-nc e hyl-3-indolylco e tyl)-2-kyin-ciridin,

1—(1,3-diccehil-2,4-dieehyylpyrrol-5-kcrionyl)-2-kl⁰nnciridin,

1-(1-aOamennanΠarbbУyl))--kklnnciniOnπ,

1-(e-etioxyfeyylac ceyl)-2-kyannc iridin,

1-(p-nc ehaeiOobennoolglycyl)- 2-cynnno iridin,

1-ac e haraideraehiansulfonyl-2-kiancziridin,

1-(6-ac e hne ido-penic ilan-kcrbonyl)-2-kyn-no iridin,

1-(9-antrac enkarbonyl)- 2-kynnno iridin,

1-(azobenzen-4-karbonyl)-2-kyannciridin,

1-p-chlorfeπyχylcceyl-2-kyaanciridiπ,

-p-oilorfenyl-ciklobutan-1-karbonyl-2-kyinnciriOin, cyklobutan-1 ,2--iikarbiyyl-bii-1-(2-1klnnciridin),

1-cykloieptankerboonl-2-kyinnciiiOin,

1-[(ciklopeenhnn2))acetyll-2-kyannairidin,

-(3,4-OiУy(Ory--H-pyгay-2-karbyyyl)---kyannc0riOin,

O, 0-dibenmiyl--artcryyl-iis-1-(2-kyecincOiidiy),

4,4-(2-kynnnoiridin-1-karbonyl)-difenylsulfon,

1-(9-fluorkarbonyl)-2-kyanaz iridin,

-(ehУyχy-hyloyyylffy:Soyyl) -2-kyninciriOin,

- (Oif.enoxy-f osf yryl)-2-kianmc iridin, eieeridiny-fysfyryl-iis-1-( 2-kyanncOridin), ehУoxykarbyynl)alinn-foyffyyl-bis-1-(--kyfinπc0ridin), fenllceinnofoyfoyyl-bis-1-(2-kyanncOridin), 1-(di-eietridiny-fysfyrll)- 2-kycnacO iridin,

-(oeehan-hyldΌУylfoof onyl) -2-^8^^0^0^,

1-(benzen-hydroyylfysfonyl)---kyaπniiridin,

1-(oe Ui an-mo thioy-foofoonl))2-kkinnciiid in,

1-(3-Oiee thylaminnyehiyylarbinyn prooionyl)-2-kylnnziridiπ,

1-(2-benzlloxy-propionyl)---kyannciriOiπ,

-('2- alf a-f ur oyl axy-prop iony l)-2-kyana zir idin,

1-(CpmethylamraykarUonyl-manaohooУ)-S-kyannaíridin,

1-(0-dimethoo:yfooforyl-manndloyl))-2-]ςyannziгidrn,

1-[3-(N-nllyknarbnmoyy)-nmidooPiOionnll~2-kyannniridrn,

-[5-(pyr im idin-2)-hydantoyy]-2-ку8пагirídřn,

-[(N-f enjy. thiokarban oyУ)-glyyyУ]-2-kyεnaziгid in,

1-(-,2-dichlorcykloprypQnkknboynl) -^-^-^2^^£^nnni:r^i.drn,

1-(1-ethyχykэгboyyУ-cyklobutannkni)OУnl))2-kyanaziridrn, ' — (1-dime thylnm inoo thoyyУknbonyl--yУkoУotannkrbonyn)-2-kkyna zí ridin,

1-(1-urerdУiethhУ-cyklypiУ>pnnkaгOonyУ)---kyanaziridin,

1-(1-e thyχykar0onyУaπliddyccУkoyρn·t8kaгbonyl y- --kkynnn iridin,

1-(1 -ncetniido-cyklypen·tankarboykУ ^--kyananiridrn,

1-p-drethylaiinykaгboyyУbonziyl-2-kkУnaziгidin,

-p-nlf a-f ^ykObenzokl---kynynn iridin,

1-p-ure iOoUenaaoУ-2-kyaaajiri0 in, 1-p-ncetУxyiithhУЬoyayyl-2-kkУnaniridia, V-p--^ oom^ht^lL y>o^í^ ^yyn^s^ i^i’i<^ in, ¹-^p-isУ⁰utУx^ykar⁰УУklaInidyyithklboyzoy^yy2^-ky^ynaziгⁱdia^,

1-p-mithoxykaraobynythylbonгoaУy2-kkУaazzridin,

1-p-knrUamoylehhyУboeaoyl-d-dkУaaгiriOia,

1-(N, O-d i ace tyltyro sy1)---kyanau iri din,

1-(N,N-d ďancekyiy s yy)- --kynne zir ЮГп,

-(Ν,Ν--Οθζ^υ)Ιι^ sidyl)---^^^ ζζγϊΟ^,

1- (Ν,Ν-dincetylnrgrnyl) ---kyanaz iridin,

1-(N, N-d iac e tyl try pt ofyl ^--kyanaa iridin ,

1-(N,.O-dOazeeyУsehyУ)d--kynyaziridrn,

1-(7dyχnbicykly -.-.1 heptay-2-kanboynl)-2-’kyanaziгidin.n

1-(2-yaftnleyssU-ynnУ)---kynyaziridrn.

FarmmkkOygihké vlns-t^sSi nových sloučenin byly stanoveny následujícím apůsobem:

Byly použity dospělé samičky krys Spгague-Dzwlhy fimy <VIGA (Gassner, Sufa-eld) o hmotnoosi ¹⁸⁰ a^ž 220 ^g. Zvířntn se utožovala při ^koi^£^í^:^i^1^:^:^í tepLotě ^(-- ±1 instantní vlhkyssi atmosféry (55 i 5 %) a v 1- hodinovém rytmu den/noc.

Zvířata obdržela pilulky pro krysy SNIFF připravené firmou Interonst, Soest 8 lobovo!né mno^v! vody. 10 krysám se orálně aplikovaly aažívací trubicí zkoušené látky (rozpuštěné v 10 ml 0,5% roztoku tylóiy na kg tělesné hlioУnayti.

Jako kontrola se podalo 10 krysám pouze 10 ml 0,5% r^oat^oku tylóiy ns kg tělesné hmotnoosi. Před aplikací se zvířata nechala vyhladovět a odebrala se jim krev a iilního oběhu pomooí heparraizovaaé punkční kapiláry (B 3095/5 -y S^i^r^wood Med. lne., St. Louis) a anámým·způsobem se pommoí Coouter počítače stanoovly leukocyty.

* Čtvrtý den se opět odebrala krev a iřlního oběhu a spooítnly se leukocyty. Z jednnoHvých hodnot se z jistil průměr se staa0ar0ní odchylkou. Zkoušené skupiny se hydnaУtly pouze tehdy, jestliže konn^m skupiny neukazovaly fyziologické změny.

*· Tabulka 1 uvádí hodnoty ve srovnání s 1-karbyχatnidoy2-kyanoУnaridaeem (BA 1).

Násleedjící údaje ukanují, · že všechny zkoušené látky způsobují vzrůst počtu leukocytů s proto mmjí silné rm^uaootimulaíní účinky.

, Pro léčení lidí se účinná látka může aplikovat jednou nebo vícekrát v dávce obsaZ^ící

-5 až 3 000 a s výhodou 50 ež 500 mg účinné látky.

Leukocyty v tisících hodnota maximum (po 4 dnech)

Dávka per oa mg/kg

Tabulka

Účinná látka podle příkladu

Srovnání BA 1	200	8.9	9.5
2	200	6.4	12.5
3	200	5.6	15.6
4	200	6.6	. 12.1
13	200	6.4	12.4
14	200	6.7	14.3
19	200	6.8	10.Г
20	200	7.2	9.9
23	200	8.1	15.2
	50	7.2	10.9
25	200	7.6	16.0
27	200	6.6	14.0
29	200	6.4	12.5
30	200	6.8	18.0
	50	6.6	10.2
31	200	8.6	16.8
	50	7.8	10.2
35	200	8.0	14.7
	50	8.0	11.6
38	200	6.4	12.5
39	200	6.9	13.5
41	200	6.7	13.8
.42	200	5.6	10.1
44	200	8.5	16.4
47	200	7.7	13.7
54	200	5.7	15.6
60	200	8.0	15.4
63	200	7.0	13.7
66	200	5.6	10.3
69	200	5.8	11.4
73	200	7.1	11.7
76	200	6.3	11.3
83	200	5.2	12.3
86	200	4.7	11.8
88	200	5.2	10.0
89	200	5.8	14.7
91	200	5.9	9.7
9.4	200	6.0	11.6
95	200	4.9	10.2
96	200	5.4	Й.5
97	200	6.0	13.5
99	200	6.3	13.6
102	200	6.4	10.9
105	200	4.4	11.3	<
107	200	5.5	9.9
109	200	6.0	10.8
110	200	6.1	10.3.
119	200	7.0	12.0
1 22	200	7.3	12.5
123	200	6.0	10.1
131	200	5.4	11.7

Účinná látka podle příkladu	Dávka per os mg/kg	Leukocyty v tisících 0 hodnota maximum (po 4 dnech)
132	200	5.6	13.7
134	200	5.9	12.2
135	200	6.4	12.1
136	200	5.0	9.8
140	200	5.3	9.4
143	200	5.9	10.1
149	200	4.2	8.5

Vynález bude blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklad 1

1-p-methoxybenzoýl-2-kyanaziridin

1,52 g kyseliny p-methoxybenzoové se rozpustí ve 20 ml dioxanu, při 10 °C se přidá roztok 0,68 g 2-kyanaziridinu ve 3 ml dioxanu, přidá se roztok 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 4 ml dioxanu, nechá se míchat 2 hodiny při 8 až 10 °C, vzniklé krystaly se odsají (2 g 1,3-dicyklohexylmočoviny, t. t. 225 až 230 °C), filtrát se odpaří ve vakuu, polotuhý odparek (3,88 g) se rozetře se 3 ml abs. etheru, získané krystaly se odsají (0,6 g), filtrát se odpaří ve vakuu, odparek (2,45 g) se znovu rozetře s 3 až 4 ml etheru, odsaje se a získá se 0,59 g žádané látky o t. t. 81 až 83 °C; z matečného louhu se získá po opětovném odpaření a rozetření s etherem dalších 0,18 g žádané látky.

Příklad 2

-(2-methylmerkaptobenzoyl)-2-kyanaziridin

1,86 g 2-methylmerkaptobenzoylchloridu se rozpustí ve 14 ml abs. etheru, tento roztok se přikape při teplotě místnosti к roztoku 0,68 g 2-kyanaziridinu v 8,6 ml vodného roztoku

N uhličitanu sodného a 20 ml vody, míchá se 2 hodiny, etherová fáze se oddělí, odpaří se, přičemž zůstane 1,72 g odparku, který se rozetře se 4 ml isopropanolu, přičemž se získá 1,35 g žádané látky o t. t. 67 až 69 °C.

Příklad 3

1-(pyridin-2-karbony1}-2-kyanaziridin

2,96 g pyridin-2-karboxylové kyseliny se zahřívá 10 minut pod zpětným chladičem s 54 ml thionylchloridu, přebytečný thionylchlorid se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v abs. etheru, oddělí se 1,2 g nerozpuštěných látek, čirý etherový filtrát, který obsahuje surový chlorid kyseliny pyridin-2-karboxylovó, se dá do roztoku 0,84 g 2-kyanaziridinu a 1,45 g triethylaminu v 60 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti, vzniklá HC1-sůl (1,9 g) se odsaje a etherový filtrát se odpaří.

Odparek (2,1 g) se 2krát rozetře se 3 tni etheru, získaný krystalizát se odsaje a získá se 0,76 g žádané látky o t. t. 124 až 127 °C, která je znečištěna látkou nepatrně monochlorovanou v pyridinovém jádře.

Příklad’ 4

1-(2-furoyl)-2-kyanz iridia

K roztoku 0,7 g 2-lkyuiaziridinu a 1,22 g triathylminu v 10 ml abs. etheru se přidá za chlazení ledem roztok 1,3 g 2-furoylchloridu v 5 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu, vyloučená látka se odsaje (Hd-sůů), etherový matečný louh se odpaaí, odparek se rozetře se 2 ml etheru a získá se 0,99 g látky o t. t. 73 až 76 °C, ze které se získá po opětovném rozetření s etherem (2 ml) 0,75 g žádané látky o t. t. 77 až 78 °C.

Přík lad 5 slkryloyls2skyιalaairidin

K roztoku 1,4 g a 2,42 g triethylmieu v 30 ml abs. etheru se přikape roztok 1,6 ml chloridu kyseliny akrylové v 10 ml etheru, míchá se 1 hodinu, vyloučená HCllSŮl se odsaje a matečný louh se odpaří, přičemž zůstane.2,26 g žlutého oleje.

Tento se frakcionuje na cca 25 cm dlouhém silHagelovém sloupci (50 g silikagelu) chloroformem, frakce vyték^ící na začátku a jednotné při ctoorat1arafickér stanovení v tenké vrstvě (silikaaelooá deska, CHCl^ jako eluens) se spoj a po odpaření, se získá 1,07 g žádané látky jako bezbarvého oleje.

Pro C₆H₆N₂0 (122) vypočteno: 59,02 % C, 4,92 % H, 22,95 % N;

nalezeno: 58,32 % C, 4,98 % H , 22,54 N.

Hotové spektrum a m^ag^ee^iické resmanční spektnm je slučitelné se strukturou.

Příklad · 6 s(3-ettlxykilbolelaaiyУιosll-2-kymelZridie

K roztoku 1,2 g kyaneliridieu a 2,2 g Ι^θ^/τΙθ^^ v 60 ml abs. etheru se přikape pomalu při 0 °C roztok 2,97 g chloridu trans-3-ethoxykloboeyllkrylooё kyseliny ve 20 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a dalěí 2 hodiny při teplotě mítnooti, vyloučená Hd-sůl se odsaje a ether se oóppií, přičemž zůstane 2,29 g pevného odparku. Tento se rozetře s etherem ·(2 až 3 ml) a získá se 1 g žádané látky o t. t. 54 až 56 °l.

Příklad 7 sesbutylrrekiltonceyl-2-iyaaeliridie

K roztoku 0,74 g kyseliny esbutylrerkapt11ctooé a 0,34 g 2-kyιneairidinu v 15 ml etheru se přidá při 0 °C 1,03 g dicyklohexylkaobodiiridu v 5 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnooti, vyloučená dicyklotexylročoviea (1,09 g) se odsaje, etherový filtrát se 2krát třepe s 5 ml vody, etherová fáze se suší a odppaí. Získá se 0,9 g žádané sloučeniny jako oitkozeího oleje.

•Stejná látka se také získá, když se k roztoku 0,73 g treethyamieu a 0,42 g •^skyanliioidieu ve 20 ml etheru přikape roztok 0,99 g chloridu nsbutylrerkaptooct1oé kyseliny v 10 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu, vyloučená Hd-sůl se odsaje, etherový roztok se zahustí a znovu se vytřepe vodou.

Po vysušení se ether odpaří a získá se 0,87 g žádané látky jako viskózního oleje.

Pro CgH14K20S (198)	14,14 % N; 14,00 % N.
vypočteno: nalezeno:	5^4,,55 % C , 54,35 % C,	7,77' % H , T’,75 H ,
Pík lad	8

l-CN-p-chlorbenzoyl-eniinoacetyD-P-lkynaziridin

4,^{27 g} N-p-chlortonzo^glyctou (t. t. 147 až 14⁸ °C) se rozpusto v 3⁶ ml čistého tetrabydrofuranu, přidé se ^{1,36 g} 2-^kyíaion^oridiou a po ochlazení na 0 °C 4^,3 ^g dicyklo' toxy^atoodiimi-du, nechá se 2 todiny mh^<c^h!^^t pri 0 °C, · potom se v^yloučena díLcyklohexylmočovina odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v octanu, přidá se tolik petroletheru, aby vzniklo maazvo.

Směs rozpouštědel se oddělí od maziva a toto se znovu roztírá s čerstvým petrole^erem a naposledy se nechá stát s petroletheeem přes noc. Získá se 2,1 g žádané látky o t. t. ⁶5 a^{ž 68} °^C, ^kter^á je znečtotoná malým mnototvím ^doc у klotoxylm o^oiny.

Příklad 9

1-(4-bynzanidoObt^yryУ)-2-kyanmn0ridio ^{2,07 g 4}-^bУooy^ylaminymáselné kysetony ⁽t. to ⁸5 a^{ž 86} °C) se rozp^sí v ¹3 ml ^oxanu přicté se roztok O,^{68 g} 2“^kyanon^oridiou ve 2 ml dtoxanu, v rozmezí 10 a^{ž 1}5 °C ^se přikape roztok 2,06 g dic^yklotexylknrbУ^diimi^du v 10 ml dloxanu, roztok se míchá ještě 30 minut· při ^{10 až} I⁵ °^{C a} potom ³ todiny při teploto míst^os^, nec^há se stát přes nou potom se vyloučená dicyklohexylmočovina (2,48 g) odsaje, promyje se dioxanem a fiirrát se odpaří ve vakuu. ,

Olejovitý odparek se rozetře s etherem a získá se 1,8 g žádané látky o t. t. 114 až ¹¹⁶ °C ktorá je znečtotona malým mnototvím díLcyklotoxylmoČoviny.

PPíklad 10

1-(beta-oaftoylaiidoonce^yУ)-2-kУ^nnon0ridio

2,29 g beta-nontoyl^glyciou v 18 ml tetrahydrofuranu a 0,68 g 2-k^yanon0ridiou se přidá ja^ko suspenze po ^částec^h při ⁰ °C к ^2,15 ^g dⁱ.cy^kly^tyχyl^kar^bydiiiⁱdu^, mích^á se ² · hociiny při ⁰ °C, vyloutoná dⁱc^yklohyχylmyčyvⁱon ^(2,18 g, t. t. 228 °C) se odsajy^, promyje ^se t tytnal·ydrffrnonym a etherym do fitráátu a po odpaření fžrádlu se získá olej, který se

3krát rozUto s eUierym a poskytne ^{1,3 g žá}ďané !^átk^y o t. t. Ί16 až Я8 °C.

PPíklad 11

Analogic^ky podle pokladu ¹⁰ se zto^ z ^{1,93 g f}enýlacyt^yl^glycinu ⁽t. t. ¹44 a^ž 146 °C) a 0,68 g 2-k^yanon0ridiou pomyo! dicy^klytyχylkarbydiimidu (2,15 g) 1,7 g 1-fyoylacytamidoncetyl-2-^kynnan0ridiou o t. t. 114 až 116 °C.

Příklad 12

Analogicky podle příkladu 10 se získá z 1,85 g cyklohexankarbonylglycinu (t. t. 150 až 152 °C) a 0,68 g 2-kyanaziridinu s 2,15 g dicyklohexylkarbodiimidu, avšak po tříhodinovém míchání při 0 °C, 0,95 g 1-(cyklohexylkarbonámidoacetyl)-2-kyanaziridinu o t· t. 101 až 102 °C.

Příklad 13

1-cyklohexylacetamidoacetyl-2-kyanaziridin _y

Analogicky podle příkladu 10 se získá z 1,98 g surové kyseliny cyklohexylacetamidooctové (t. t. 52 °C) a 0,68 g 2-kyanaziridinu s 2,15 g dicyklohexylkarbodiimidu po tříhodinovém míchání při 0 °C 1 g žádané sloučeniny o t. t. 133 až 135 °C, která se pro další čištění rozpustí ve 100 ml teplého octanu, oddělí se nerozpuštěné látky a filtrát čirý při teplotě místnosti se odpaří ve vakuu. Z pevného odparku se získá po roztírání s etherem 0,8 g žádané sloučeniny o t. t. 135 až 136 °C.

Příprava kyseliny cyklohexylacetamidooctové použité jako výchozí látky se provádí následujícím způsobem:

Během 10 minut se vnese při 10 °C 3,21 g chloridu kyseliny cyklohexyloctové do směsi 2,5 g glycinu ve 20 ml vody a 0,8 g hydroxidu sodného a 2 g bezvodé sody, míchá se 2,5 hodiny při 15 °C, znovu se extrahuje etherem, vodná fáze se okyselí za chlazení ledem cca 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a získá se nejprve olejovitá sraženina, které postupně ztuhne· Odsaje se, promyje ledovou vodou a získá se 1,98 g cyklohexy lacetylgly cínu.

Příklad 14

Analogicky podle příkladu 10 se získá z 2,09 g fenoxyacetylglycinu (t. t. 121 až

123 °C) a 0,68 g 2-kyanaziridinu s 2,15 g dicyklohexylkarbodiimidu po tříhodinovém míchání při 0 °C 1,3 g 1-fenoxyасеtamidoacetyl-2-kyanaziridinu o t. t. 72 až 74 °C.

Fenoxyacetylglycin použitý jako výchozí látka se získá analogicky podle přípravy výchozí látky popsané v příkladu 13. Z 2,5 g glycinu a 3,41 g fenoxyacetylchloridu se získá

3,4 g fenoxyacetylglycinu.

Příklad 15

- (2,4-dichlorbenzeaoiidoacetyl)-2-kyanaziridin

Analogicky podle příkladu 10 se získá tato žádaná látka z 2,48 g 2,4-dichlorbenzoylglycinu (t. t. 168 až 174 °C) a 0,68 g 2-kyanaziridinu s dicyklohexylkarbodiimidem (2,15 g) jako viskózní olej ve výtěžku 1,4 g.

Pro C12H9C12N3O2 (298)	3,02 » H,	14,40 ,t> N;
vypočteno:	48,3 S C,
nelezeno:	48,82 ív C,	3,37 % H,	13,6 % N.

Hmotové spektrum a magnetické resonanční spektrum souhlasí s udanou strukturou žádané sloučeniny.

Příklad 16

1-(2-benzofuroylamidoacetyl)-2-kianaciriOin

Analogicky podle příkladu 10 se získá z 2,19 g 2-benzofuroylglycinu (t. t. 189 až 190 °C) a 0,68 -g 2-kyaanažřidinu s,2,15 g dicyklohexylkarbfdiimidu py třífddifovám míchání při ⁰ °^{C 2},07 ^g této lét^ky o ^pevném stavu y t,. t,. ¹³³ a^ž - 134 °C.

2-enzouurooylglyiin použitý jako výchozí látka se získá z 2,5 g glycinu a 3,61 g chloridu kyseliny kunaarifoé (analogicky podle způsobu přípravy výchozí látky popsaného o příkladu 13) ve výtěžku 4 g.

* Píkl a d 17

1-(thiffeo-2-ktrbfoyltmidoftceyO)-2-kyaitZridin

Tato látka se získá analogicky podle příkladu 10 z 1,85 g thiffen-2-karbfnylllocinu (t. t. 170 až 171 °C) a 0,68 g 2-kyaaitZrZdiou s 2,15 g dicyklohex^ylktrbfdZZaidu po tříhodinovém míchání ^při ⁰ °C jako vis^kozní olej ve výtě^iku 2 g, s malým mnc^stvím dic^loELemennární analýza (C, Η, N, S), hmotové spektrum a mmagneické resonanční spektrum potvrzuji strukturu žádané - látky.

P ř í k 1 a d 18

1-(N- sUcc inimidoacetyl) -2-kicnaziriOin

Tato látka se získá analogicky podle příkladu 10 z 1,57 g kyseliny N-sukciniaidffctfoé ⁽t. t. Ш a^{ž 113} °^C) a ^{0,66 g} 2^-kyaniz^zridⁱou s 2J5 ^g dⁱc^yklfhexyl^kar^bfdiia^idu ve výtě^u ^{1,4 g} Ct. ^{t. 146} a^{ž 1}5⁰ °C), ^přiδea^ž pro účel čištění se necM pisooit na ^tbu zbavenou dicoklohexylafčfviny nasycený vodný roztok kyselého. uhLičitanu sodného.

Příklad 19

1-p-aeehyOfeeo0lslfiool-2-kotnatZridio

K roztoku 2,1 g 2-k^yanitZridiou a 3,66 g treethytamiou v 50 ml etheru se přidá za chlazení roztok 5,23 g surového chloridu kyseliny p-tflueosulU‘inooé v 10 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu, vyloučená HCl-sůl se odsaje a etherový roztok se fdpptí,.přičemž zůstane 5,66 g zbytku.

Tento zbytek se rozpustí v trošce etheru, 2!k?át se vytřepe s cca - 5 ml vody, etherová I fáze se suší a odpaří se; získaný odparek (4,58 g) se rozetře za chlazení ledem s troškou etheru, nerozpuštěný krystalizát se odsaje a získá se žádaná látka o t..t. 102 až 104 °C. Z matečného louhu po roztírání se získá ještě další m^^sv! žádané látky.

Příklad 20

1-aeehyOssSUfnyl-2-koanitZřidio

K roztoku 1 ,4 g 2-kyanitZridiiu a 2,42 g treethytaaiiu ve 30 ml etheru se přidá pomalu za chlazení roztok 1,6 ml chloridu kyseliny aaehansulUonfvé v 10 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu, vyloučená Hd-sul se odsaje a etherový filtrát se odppai.

Získaný odparek (2,7 g) se čistí pomocí sloupcové chrornatoogafie (150 g silikagelu, 35 cm výSkt vrstvy, chloroform jako · eluens). V chromatogramu v tenké vrstvě (silikagelové deska) se pozonijí (chloroform jako eluens) ' 2 skvrny, jedna blízko startu, a jedna nedaleko čela. Shromáždí se frakce s látkou ležící blízko startu, po spojení se odpaří ve vakuu a získá se 1 g žádané látky jako oleje.

Pro C₄H₆N₂O₂S (146) vypočteno: 32,88 % C, '4,11 H, 21,92 % S;

nalezeno: 32,82 % C , 4,,07 %1 H, 21,70 % S.

Hmotové spektrum a ooagietické resonanční spektrum se strukturou žádané látky.

Příklad 21

-[3“(3-chlorpropiontmidoO-pPooPooeУl-2-lkУtetiridin

Analogicky podle příkladu 10 se získá z 0,9 g 3-(beta-cЫorrcρp0enytmnědo)-pcppionové kyseliny a 0,34 g 2-kyetletiridinu s 1,1 g dicyklohexylkarbodiioidu po 3 hodinách míchání ^při ^{10 až 15} °^{C 0,93 g ž}á^dan^é látky ⁽t. t,. ⁶⁰ až 72 °C), kter^é je zneč^těná malým množstvím, dicyklohexylmočoviny.

3-(Bttc-chlorppopiooadOdo)-ppopeovává kyselina použitá jako výchozí látka se získá z 2,94 g l-aminopropionové kyseliny a 2,54 g chloridu 3-chlorpropionové kyseliny (analogicky podle způsobu přípravy výchozí látky popsaného v příkladu 13) ve výtěžku 1,2 g (t. t. 110 až 112 °C).

Poněvadž se po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou žádaný produkt nevyloučí, vodná , fáze se znovu extrahuje octanem, spojené octa^vé extrakty se zahustí ve vakuu asi na 200 ml, potom se neutralizuje třepáním s pevným uhličiteneo sodným a konečně se čirý octanový roztok odpaří ve vakuu.

Příklad 22

1-diftesltcttsl-2-kstnatiridie

K roztoku 1,06 g kyseliny diftesloctové v 10 ml etheru se přidá při 0 °C roztok

0,34 g 2-k;sanetiriěieu v 1 ml etheru, “přidá se 1,03, g dicyklohexylkarbodiioidu rozpuětěného ve 4 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnootij 1,06 g vyloučené dicyklohexyloočoviny (t. t. 226 °C) se odsaje, etherový filtrát se zahuusí, 21orát se třepe se 4 ml vody, etherová fáze se oddělí a získá se 0,97 g žádané sloučeniny jako nažloutlého viskózního oleje.

analýza, hmotové spektrum a omtgleeické resonancí spektrum souhlasí ' se strukturou žádané sloučeniny.

Stejná látka se také získá, když se přikape roztok 1,15 g ěifteyltcttslchloridu v 5 ml abs. · etheru· při 0 °C k · roztoku 0,35 g 2-kyanetiridieu a 0,6 g trtethyaamieu v 15 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnoosi, vyloučená HCl-sůl se odsaje (0,7 g), etherový filtrát se zahnutí (na cca 10 ml) a 2 krát se vytřepe s 5 ml vody. Odpařením etherové fáze se získá , 1,13 g žádané látky.

P ř i k 1 a d 23

1-methoxymalonyl-2-kyanaziridin

5,9 g methyl-ponyesteru kyseliny malonnvé, 3,4 g 2-kyannziridinp a 10,8 g dicyklnhexylkarbndiimidu st rozpustí za chlazení v 60 ml . tetrahydrofuranu. Po 45minutovém míchání st oddělí vykrystalovaná dicyklohexylmnčnvina a filtrát st zahusSí. Získá st 2,6 g surového produktu, který se překrystaluje ' z vrnucíhn etheru a taje pntom při 46 až 50 °C.

Příklad 24 .

1-(DL-1-ethoxy-2-ethylmalonyl)-2-kyanaziridin

K 3,2 g monontlthlieteru kyseliny DL-ethylmalnnnvé a 1,36 g 2-kyíaloziridinu v 32 ml etheru st přidá za chlazení ledem 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po 2 dnech při teplotě místnooti st odddlí dicyklohexylmnčnvina a olejovitý odparek se čistí na silkaaglOovém sIoupcí za pnuuití smdsi heptan-methylethylketon jakn rozpnuStёdlz. Získá st 2,2 g bezbarvéhn, v chromatngramu jednotného nieje.

P ř .í í 1 a d 25 .

k□e·thoxysukciollk2kilanaziridio .

2,64 g mooonehyУleteru kyseliny jantarové, 1,36 g Z-kyannaíridinu a 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu se nechá reagovat jak popsáno v příkladu 24 ve 25 ml etheru a zpracuje se. Získá st 1,75 g bezbarvéhn oleje. RonρouStédln prn sloupcovou chromazeorraii: chlornform:acetnn:cyklohexan 5:5:1

Příklad 26

-(DL-O-ac etyllaainnl l-^-kyčaimazr idin

2,64 g DL-O-kaetylmléčné kyseliny se rozpustí ve 26 ml etheru. Za chlazení ledem st přidá 1,36 g 2-iyanoziridiou a 4,3 g diclklnhexllkarbndiimidu a míchá se 2 hodiny. Po zpracování a čištění popsaném v příkladu 25 st získá 2,2 g nažloutlého oleje.

Příklad 27 kssicinzшooll2-lklaozi:iidin

1,65 g pnlnamidu kyseliny jantarové st ‘suspenduje ve 35 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá za chlazení ledem 3,4 g dicyklohexylkarbodiimidu a 1 g Z-kysainazridinu. Nechá se stát přes noc při teplotě místnoosi, dicyklohexylmočovina st odddlí a filtrát st zah^sí. Získá st 0,35 g látky o t. t. 68 až 72 °C.

Příklad 28

1k(2-acetoxy-4-acetaшinobenozoУl-2-iyanmziridin

4,5 g Ν,Οkdiacetyl-p-amioosalicylové kyseliny, 1,3 g 2-kygalmziridinu ' a .4,1 g dicyklohexylkarbodiiraidu se nechá reagovat ve 45 ml tetrahydrofuranu.

206656

Po oddělení dicyklohexylmočoviny odparek pomocí etheru krystaluje· Získá se 1,4 g látky o t. t. 118 až 120 °C.

Příklad 29

1-(6-chlorpyridazin-3-karboonl)-2-kya^,iaairidin

1,1 g 6-chlorpyridazin-3-karboxylové kyseliny se suspenduje v 11 ml ' tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidá 0,47 g 2-kyaiaairidinu a 1,5 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po jednohodinovám míchání při teplotě mstnooti se oddělí dicyklohexy Močovina a žádaný produkt se získá pomocí etheru krystalický ve výtěžku 0,7 g t. t. 109 až 115 °C.

Příklad 30

1-(N-aactylgllcyl)-2-klanaziridin

5,85 g N-acctylglycinu, 3,4 g 2-kyiaiaziridinu a 10,8 g dicyklohexylmočoviny se míchá 2 hodiny při teplotě mstnooti v 60 ml tetrahydrofuranu. Potom se oddáěí vyloučená dicyklohexylmočovina, filtrát se zahustí a odparek se rozmíchá . s etherem. Získá se 5,2 g surového produktu. Produkt rozpustný ve vodě se nechá překryetalovat z melttarnolického etheru a taje potom při 102 ' až 104 °C. .

Příklad 31

1-hippш*oyl-2-klanaliridio

3,6 g kyseliny hippurové a 1,36 g 2-kyalazZridios se rozpuutí ve 36 m. - tetrahydrofuranu a za chlazení led«m ' se přidá 4,3 g diclklohexllkarbodiimids· Po 2 hodinách se oddálí dicyklohexylmočovina a filtrát se zahnutí. Odparek se překry^aLuje ze směsi ^: mettyyenclh.orid-těžký benzin a získá se 1,35 g látky o t. t. 78 až 81 °C.

P ř í k 1 . a ' d 32

1-(ftalimidoacetyl)-2-klaoaziridio

АпШов^^· se připraví z 4,1 ' g ftalollgllcins·

Výtěžek: 3,3 g, t. t. '126 až 128 °C.

Příklad 33

-(DL-alfa-lcetlllmino-propioryll-2-kyal01iridio

Anaaogicky se připraví z 3,9 g lcθtllllaoios. Produkt je olej rozpustný ve vodě.

Příklad 34

1-(DL-alfa-acetylamino’fenolaletyl)’2-klloaziridin

Αιο1ο£1ο^· se připraví ze 4,8 g N-acetyl-DILalfa-fe!ylgllCios· - Po 7 hodinách mchání se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1,3 g látky o t. t. 96 až 102 °C.

P ř í -k 1 a d 35

Ai«a.ogicky se připraví z 2,1 g N-acetyl-DLfenylalaninu. Krystalizace odparku se provádí z etheru.Výtgžek: 1,25 g, t. t. 97 až 109 °C.

Příklad 36

1-eenzyloxfkarbennlglfcylf2-kyannziridin

Připraví se analogicky ze 4 i eenzyloxCkarbonnCglycinu. Pn obvyklém zpracování se získá 3,7 i oleje.

Příklad - 37

1-(Ν-ρ-tosclllccyC)-2-kyιalOziridin

Připraví se analogicky ze 4,6 i N-p-tosylilycinu a zpracuje se obvyklým způsobem. Odparek - se rozmíchá s etherem a získá se 4,1 i - o t. t. 124 až 128 °C.

Příklad 38

1-(N-trifluoracetclllcccl)-2-kcr'laziridio

Připraví se analoiicky ze 3 i N-trifluorrcstcllfcciou. Získá se 3,7 i oleje.

Příklad 39

1- (N-azcSyl-DL--eus.cC)-2-kyczlOziridin

3,4 i N-acetyl-DL-leucinu se suspenduje ve 34 ml tetnhydrofuranu, přidá se 1,36 - i

2- kyanoziгidiou, ochladí se a za míchání se přidá - 4,4 i dicyklohexylkarbodiimidu. Po 2 hodinách v ledové lázni se nechá stát přes noc. Potom se oddělí dicyklohexylmočovina a filtrát se zahustí. Po rozmíchání s etherem se získá 2,89 i bílých krystalů o t. t. 112 až 116 °C.

Příklad 40

1-(DL-alfa-acetιшido-ethoχynaZlnnCl-2-kycaoziridin

3,8 i □Donoet^! eteru kyseliny acetmidomal. onové se suspenduje ve 40 ml etheru, přidá se 1,36 i 2-kycmmziridiou a 4,3 i dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se 2 hodiny v ledové lázni. Potom se oddělí dicyklohexylmočovina a po zahuštění filtrátu se - získá 0,5 i bílých krystalů o t. t. 124 až 127 °C.

Příklai d 41

1-(2-iyrrolidoo-1-methyCkarbonnCl-2-kycnoziridin

208656 .

2,2 g 2-pyrrolidon-1-octové kyseliny·se suspenduje ve 44 ml tetrshydrofurenu a za míchání a chlazení ledem · se přidá 1,05 g 2-kyia'iaairidinu a 3,3 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po 2 hodinách v ledové lázni a 5 hodinách při teplotě matnoot,! se oddělí dicyklohexyímočovina a z odparku se získá pomocí etheru 2,5 g krystalického ' produktu o t. t. 86 až 90 °C (tvorba bubbinek).

Příklad 42

-(4-meehylbenzzamděacetyll-2-kyíalazZriěin .

Analogicky podle příkladu 10 se získá z 0,96 g p-toluenglycinu (t. t. 161 až 162 °C) a 0,34 g 2~kyanaairidinu v 10 ml tetгιhlyěrolUu‘lnu po přídavku 1,08 g dicyklohexylkartoddimidu (při 10 až 15 °C), 30minutovém míchán při 10 až 15 °C a 2 hodinách při teplotě · matnosti a po · odsátí · 1,1 g dicyklohexylmočoviny (t. t. 228 °C) a odpaření filtrátu ve vakuu surový produkt žádané látky.· Tento se rozpustí v octanu, roztok se třepe β nasyceným vodným roztokem hydrogennhličitanu sodného, organická fáze se suší a odpaří. Odparek se roztírá s etherem, přičemž se získá 0,95 g žádané látky o t. t. 92 až 94 °C.

Příklad · 43

-(3,4-methylendio:χybenaool)-2-kyllaliriěia

K roztoku 0,68 g 2-kyanalZriěinu a 1,2 g trieUyllminu ve 100 ml abs. etheru se přidá při 0 °C roztok 1,85 g 3,4-methylendisxybθnnoolchlsridu v 80 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C i 1 hodinu při teplotě místnnsti, vyloučená se odsaje, ether se odpaří, odparek se roztírá s 45 ml etheru, získaný kurytalizát se odsaje a získá se · 1,75 g žádané látky ot. t. 95 až 97 · °C.

Příklad 44

1-(N-foπnylglycyl)-2-kylnalitiěia

2,06 g N-formlglycinu se suspenduje ve 20 ml tetrtllyěrofUιrlah, přidá se za chlazení ledem 1,36 g 2-kyanalZriěinu a 4,3 g ěiclkiohexylkltboěimidu a míchá se 2 hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 0,85 g ve vodě rozpustných krystalů o t. t. 51 až 56 °C.

Příklad 45

-(N-aaetyl-N-methll-glyCίyl)-2-klωnalZriěin

Připraví se analogicky z 2,6 g N-acetylsltkseiau a zpracuje se obvyklým způsobem.

Výtěžek: 1,7 g nažloutlého oleje.

Příklad 46

-(N-aletylglycylglycyl) -2-ky^az iridin

5,05 g N-acetylgllCllglyclTh se rozpětí v 60 ml Κ,Κ-ěimθtthflfotmamidh' a za chlazení ledem se přidají 2 g 2-kyшlna:iridiah a 6,3 g ěicykisheχylkltbsěi:midu. Po 2 hodinách v ledové lázni i při teplotě místnosti se oddděí diclkiolexylmočovinl, zHutí se ve vakuu i po opětovném rozpuštění v octanu se získá 1,4 g bílých, ve vodě rozpustných krystalů o t. t. 70 až 76 °C.

PPíklad 47

-(N-etho3qrkarbonylglycyll-2-kyanaziridin

Získá se nelogicky ,jnk popsáno v příkladu 45, i 2,94 g N ethnxkkarOonykglkcinu. Výtěžek: 2,6 g, t. t. 55 nž 58 °C ve vndě rozpustných - krystalů.

Příklad 48

-(5-rcetkl-hkdinitoyC)-2-kyimariridin g 5-rcetkl-hydnntninové kyseliny se suspenduje ve 30 ml tetгlhlcdbnfubnLnu, přidá se ► 1,28 g 2-kyímaziridinu n zn chlazení ledem n míchání 4 g dickklnhexklknbOndiimidu. Pn 4hndinovém míchání zn chlndu n stání přes nnc při teplotě místnosti se oddělí dickkloheχylmoěovinn n filtrát se zmistí. Po rozetření s etherem zOytek arcstrluje n získá se 2 g látkk o t. t. 118 nž 122 °C.

P říklnd 49 .

1-(DL-2-N-arceyCglutnminyC)-2-ayrnni iridin

Analogickým způsobem se získá s 3,8 g Nacetklglutminu, 1,36 g 2-kymnrZridinu n 4,4 g dickklohexklkrbOodiimidu ve 3θ ml hetra^crdbsOubrnu žádnný produkt jnko olej.

P říkl n d 50

-hkd(n'ltokC-2-kkcnarZbidin

Aialogickk se získají ze 2,36 g kyselink hkdrnntoinové 2 g látkk o t. t. 110 nž 114 °C.

Příklnd 51

- (N-bonzinsuSfoOkCl^I-n-ppooyl-lglkcyCl)·2-kycrlarZbidin

2,6 g N-bonzensulfoonl-N-n-ppooplglydnu es rbOiPstí ve 26 ml etheru, ppřdá es 0,66 g 6-kc^anarZridinu n zn chlnení ledem 2,16 g dickkУoheχylkrbOsdiilidu. Po nOvykУél zp^co vání se získá 2,3 g oleje.

P říkln d 52

1-(N-boea-chlorpгopionnCglycyC)-6-kynariridin

Analogický! způsobem se získá z 3,3 g N-bota-chlsbpbspisnylglkCinu ve 33 ml tetmhki^roiOubenu 1,4 g Уátkc o t. t. 67 nž 72 °C.

Přík-lnd 53

1-(DL-2-N-acetcУnmins-sukcinnlooC^-kynanzridin

Získá se analogiclým způsobem s 4,5 g acetylasparaginu.

Výtěžek: 1,2 g ve vodě rozpustného, amorfního produktu.

Příklad 54

1-(N-acetyl-D-alanyl)-2-kyan-(D nebo L)aziridin

NcOihrdí-li se racemický N-acctylalanin použitý v příkladu 33 N-acetyl-D-aliminem, [«]²⁰= ⁺⁶4 °, získá se po oddělení dicyklohexylmočoviny ^astereomerní směs, která se může D

Štěpit opakovaným překrystalováiím z etheru na obě možné formy:

Forma A

t. t. 109 až 111 °C (z etheru) podle chromatogramu v tenké vrstvě jednotná, [a]j£°= +213,6 ⁰ (^c = 1, CH^H).

Forma B

t. t. 87 až 89 - °C (ze směsi aceton-těžký benzin, 1:1), podle chromatogramu v tenké vrstvě jednotná, f«]jp°= -166^,0 ⁰ (^c = 1, CH^H).

Příklad 55 l(N-fenorχkaabonyi-glycyll·l2lkyld^,lidiridii

Získá se analogiclým způsobem z 3,9 g N-feioxykarborilglycinu . - ve 40 ml etheru jako olej (2 g).

Příklad 56

- (Alfd-dcetylamini)Osobutyrrl )l2lklшnια!iridii

Získá se analogicky z 5,4 g dLfa-acelydвдliirioomáselié kyseliny v - 50 mL tetrahydrof uhranu jako olej, který se čistí na siliaageoovém sloupci za použžtí směěi rozpouštědel uvedené v příkladu 25.

Výtěžek: 2,8 g.

Příklad - 57

1-(Alfa-ftdlimidolpropionyl)l2lkydnadiridii

Získá se analogiclqm způsobem z 2,5 - g dlfa-fdalimirppropioilooé kyseliny ve 25 ml tetrahydrofuranu. Čistí se na silidagerovém sloupci za pouuití směěi heptan-meehyletlhУlketrn 2:1 a získá se 1,4 g oleje.

P ř í k 1 a -d 58 ‘

-(N-iaeeyl-N-fenil-glycyl)-2-kydiadlгidii

Analogickým způsobem se získají z 3,86 g N-acetyl-N-fenylglycinu ve 40 ml tetrahydrofuranu 3 g bílých krystalů o t. t. 69 až 75 °C.

P ř í к 1 a d 59

- (N-acetyl-N-benzyl-glycyl )-2-kyanaziridin

Získá se analogickým způsobem ze 4,14 g N-acetyl-N-benzylglycinu ve 40 ml tetrahydrofurenu jako olej (3,9 g).

Příklad 60

1-(N-methoxyacetyl-glycyl)-2-kyanaziridin

2,94 g N-methoxyacetylglycinu se rozpustí ve 29 ml tetrahydrofuranu, za míchání a chlazení ledem se přidá 1,36 g 2-kyanaziridinu a 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se 2 hodiny. Po oddělení dicyklohexylmočoviny se získá z filtrátu 2,8 g krystalů, které se čistí rozpuštěním v octanu a vy srážením těžkým benzinem.

T. t. 70 až 72 °c.

Příklad 61

1-(Beta-acetylamino-propionyl)-2-kyanaziridin

Získá se analogickým způsobem z 2,6 g beta-acetylalaninu jako ve vodě rozpustný olej (1,7 g).

Příklad 62

1-(4-acetamino-butyryl)-2-kyanaziridin *

Získá se analogickým způsobem ze 4,4 g 4-acetaminomáselné kyseliny. Krystalický surový produkt (3,8 g) se překrystaluje ze směsi ether-methylenchlorid a potom taje při 72 až 75 °C.

Příklad 63

1-(6-acetylamino-hexanol)-2-kyanaziridin

3,46 g 6-acetylaminohexanové kyseliny, 1,36 g 2-kyanaziridinu a 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu se nechá obvyklým způsobem reagovat a zpracuje se. Získá se 1,1 g látky o t. t. 74 až 77 ⁰ C (ze směsi octan-těžký benzin).

Příklad 64

1-cyklohexylacetyl-2-kyanaziridin

Do roztoku 0,68 g 2-kyanaziridinu a 1,2 g triethylaminu v 30 ml abs. etheru se přikape při 0 °C roztok 1,6 g cyklohexylacetylchloridu v 10 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu

208656 - - 22 .

pH ⁰ °C a 1 ^- hodinu pM teplotě místnosti, vyloučená HCl-aůl G,3^{8 g}) se odsaje, filtrát' se odpaaí, odparek (rozpuštěný v trošce etheru) ' te třikrát promrje' vodou, etherévá fáze te tuší a odpaaí, přičemž zůstane 1,62 g žádané látky jako olej. Elementární' analýza, magnoeické retonanční spektrum a hmotové spektr rum soiuh.así te strukturou žádané látky·

Přiklad 65

-(2,4-dicllorbenzoyl)-2-kyarlaziridio

Arnlogicky podle příkladu 64 te získá z 2,09 g 2,4-dichlorbeozoylcHoridu- (▼ 10 mí etheru) a 0,68 g 2-kynaliгidiou a 1,2 g tri^esh^yaminu (v 50 ml abs· etheru), bez promni vodou, 2,2 g polopevného reakčního produktu, který poskytne (rozetřený asi te 4 mi etheru) 1,14 g žádané látky o’t. t. 95 až 97 °l· 1

Příklad 66

1-cyklole:χУL-klrbonol-2-kyιмlaliridio *

Aialogicky podle příkladu 64 te získá z 1,46 g chloridu kyseliny cyklohexuncarbopylové,

0,68 g 2^ιιοιι1iridinu i 1,2 g ^ΙοΙιι^^π 1,45 g žádané látky jako olej, přičemž také hmotové spektrum a - meagntické retonanční spektrum jsou souhlasné t její strukturou·

Příklad 67 * 1-(N-p-meehloylenzшlido-aclCyl)-2-kylanαiridin

1,04 g N-p-meehlзylbnozylglyciou (t. t. 173 až 175 °l) te suspenduje v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, přidá te 0,34 g 2-kyшlOliridinu a v ' rozmezí 10 až 15 °C - se vnese 1,08- g dicyklolexylkarbodiimidu, nechá te máchat 4 hodiny při . této teplotě,- odsaje se a promrje tetrhydrofuranem a etherem (do filtrátu). TOkto získaná pevná látka. (1,1 g; t. t. 224 až 227 °l) je 1,3-di¢ykloheзlιmočovinl· Filtrát te odpaří ve vakuu a odparek. te rozpuutí v octanu.

Tento roztok te třepe s nasyceným vodným roztokem lydrogenulUličitaou sodného, organická fáze se . odděěí, ' suší a ve vakuu - odpeaí. Odparek te znovu rozpuutí v octanu (15 m), přidá te tolik .petroletheru, - aby te vysráželo mmaivo, a kapalina se odleje z mmaiva, toto se znova rozetře s petroletherem a konečně te získá 0,85 g žádané látky; t. t. 117 až 120 °l.

Příklad 68

-klrbαmylalceyl-2-kllM10liridio (

Při teplotě 0 - až +5 °C te vnese po částech 2,15 g dicyklolexylklr*bodiimidu do suspenze 1,03 g kyseliny karbamooloctové a 0,68 g 2-kyaiaziridinu v 18 ml tetrahydrofuržmu, míchá se 1 hodinu při 0 °l a 2 hodiny při teplotě místné)sti, odsaje se, promyje - ťetгa^lгdto>futlшeem a etherem . do filtrátu a získá te 2,2 g diclklolexylmočovioy (t. t. 226. áž. 228 ^ol). Filtrát te odp^í ve vakuu a odparek te roztírá s etherem; získá te 1,3 g žádané látky o t. t. 115 až 119 °C.

Příklad 69

- (2-thiof enkarbonyl )-2-kyanaz iridn

Anlogicky ·podle příkladu 4 se získá z 1,47 g thiofen-karbonylchloridu a 0,68 g 2-kyanaziridinu po ječtoiohodinovém míchání při 0 °C a 30 minutách při teplotě místnosti (1,3 g amonné soli) po odpaření·etherového matečného louhu 1,45 g oleje, který poskytne po čištění na siliaggeovvém sloupci (150 g silikegelu; CHCC^ jako eluens) 1,1 g žádané látky jako oleje. Tento po delším stání ztuhne.

Příklad 70

1-[3-( 2^:fuyJ.)-akry:Lo^l- ] -2-kywiazZridin

K roztoku 0,68 g 2-kyшlaliridiau, 1,2 g triethylminu a 30 ml abs. etheru se přikape při 0 °C roztok 1,56 g chloridu Bee^-fu^l^-akrylové kyseliny v 10 ml abs. etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 1 hodinu při teplotě míítnoosi, vyloučená treehyyamonná sůl (1,28 g) se odsaje, etherový filtrát se zahustí na objem cca 10 ml, třikrát se třepe se 4 ml vody, etherová fáze se suší a odpdí, přičemž se získá 1,56 g tmavě hnědého oleje; tento se čistí na ·si^lika^^eov^i^m sloupci (150 g silika^to; chloroform jako eluens) a získá se 0,83 g žádané látky, jako olej, který po delším stání ztuhne.

Stejná látka se·také získá tak, že se vnese 2,1 g dicyklohexylkarbodiimidu (rozpuštěného v 10 ml etheru) při ·0 °C do roztoku 1,38 g beta-^-furyl^akrylové kyseliny, 0,68 g 2-kyanaazridinu a 30 ml etheru, 2 hodiny se míchá při 0 °C a nechá se stát přes noc při teplotě míítnoosi; odsaje se 2,2 g dicyklohexylmočoviny, etherový filtrát se třepe třikrát se 4 ml vody, suší se a odpeH; po analogickém čištění na si^ing^eov^i^m sloupci se získá 0,9 g oleje, který po několikadenním stání tuhne. Po rozetření s pitrslethei_em je t. t. 59 až 61 °C.

Příklad 71

1-(3-chlsrprspisnyl)-2-kyιalaliridia

Analogicky podle · příkladu 70 se získá 0,94 g této látky z· 1,27 g chloridu·beta-chlorpropionové kyseliny a 0,68 g 2-kyíalaaZridinu nebo z betl-chlorртopSonové kyseliny a 2-kyanaztrZdinu pomocí dicyklohexylkarbodiimidu bez čištění na si^líag^eowém sloupe i jako nažloutly olej (elemennární analýza a hmotové a meagineické resonanční spektrrim potvrzují strukturu.

P ř í k 1 a d 72

1-8^ιγ^1-2-^kya^t^a: iridin

K roztoku 0,34 g 2-kyεllalZridiau a 0,6 g triethylmiau v 30 ml abs. etheru se přidá při 0 °^C ro^zto^{k 1,51} g chlorř-du ^kyselⁱa^y stearové v 10 ml a^bs. et^ru míchá se ¹ hodinu při ⁰ °^{C a 1} htotou při teploto místnooti, vyloutoná se odsaju rozmíchá se se 100 ml ethy^ste™ kyseliny octové, odsaje se (0,65 g trittУylшsoané soli) a ocelmюvý filtrát se odpaří společně s etherovým fil^^em, přičemž se po rozetření s etherem získá 1,2 g žádané látky; t. t. 85 až 88 °C.

Příklad 73

1-propiolnrl“2-k1anacZriOio

K roztoku 0,68 g 2-kyttnaZrZdinu c 1,2 g trZehyrCminu ve 40 ml abs. etheru se přikape při teplotě 0 cž +5 °^C b^em csZ 15 minut rozta^k 0,92 ^g c^oriáu куве!!^ ^propZonové ve 40 m abs. etheru, nechá se ráchat 1 hodinu při 0 °C c 2 hodiny při teplotě ráeltioaSi, vyloučená sůl se odsaje, promj etherem Oo filtrátu c oOprfí se ve vckuu, přičemž zůstane 1,44 g oleje. *

Tento se rozpuutí v oetcnu, třepe se s nasyceiým roztokem tydxt)^gennUtlδitcnu sodného c po sušení se odpsCř' octanový roztok ve vckuu. Získá se 1,14 g žádané látky jako světlý olej, jehož analytické údaje (elementární analýza, meogneZcké resoncnční spektrum c hmotové spektrum) jsou souhlasné se strukturou. Látka je nepatrně znečištěna vodou. *

Příklad 74

1-^1103X1^^31.-2-^100^^0^

AinCogieky podle příkladu 73 se získá 1,45 g této látky (t. t. 92 až 94 ' °C) z 1,7 g chloridu kyseliny fenoxyoetové c 0,68 g z-kucinczridinu. Přitom se po ráchání odsátá látka (2,4 g) rozetře se 70 ml oetcnu, zbylá trietyrCmonná sůl (1,2 g) se odsaje, ' octanový roztok se odpiCří ve vckuu a odparek se rozetře s etherem. - Získá se 0,85 g žádané látky o t. t. 92 až 94 °C; dalších 0,6 g stejné látky se získá (t. t. 92 cž 94 °C) odpařením prvého etherového filtrátu a rozetřením odparku s etherem.

Příklad 75

1-ftny1ccetyl-2-kyaoaziriOio ,

1,28 g této látky (t. t. 76 cž 78 °C) se získá analogicky podle příkladu 73 z 1,54 g_ __ _ chloridu kyseliny fenyloct^ové- a 0,68 g 2-kydaciridinu, přičemž se -však po odsátí trieth^l“ amon01umy1oooetoridu c odpiCření etherového filtrátu získaný odparek rozetře s etherem a žádaný produkt se získá v krystalické formě.

P ř í k- 1 a d 76

1-(4-meeht1betozo1)-2-k1^anociriOio

Tato látka (1,8 g oleje) se získá analogicky podle - příkladu 73 - z 1,54 g chloridu kyse* liny p-methUbenzoové a 0,68 g 2-kyшlaciriOiou.' Obsahuje ještě malé mnoství octcnu c vody* Výsledky analýzy (elementární analýza, mecpLneické resonanCmí spektrum a hmotové spektrum) <

soUilcsí se strukturou.

Pří klad 77

1- (2-bennzOuuto1)-2-k1a'laciriOio

AmCogicky podle příkladu 75 se získá z 1,8 g bennofш'tao-2-kartonn1chloridu c 0,68 g

2- kyιalociriOiou 1,3 g této látky (t. t. 92 až 94 °C).

Příklad 78

- (1 -meUvl-3-nitropyrazol-4-karbonyl )-2-kyírnaziridin

Roztok 1,89 . g chloridu 1-methyl-3-nitropyraiol“4-karboxylové kyseliny ve 20 ml abs. etheru a 10 ml. abs. tetrhydrof uranu se přikape při teplotě 0 až +5 °C do roztoku 0,68 g 2“kyíziaziridinu a 1,2 g trieyiylminu v 15 ml abs. etheru, potom se nechá ráchat ještě

2,5 hodiny při 0 °C, roztok se odleje od vzniklého maziva a odpaří se ve vakuu; získaný· olejovitý odparek se rozpustí v octanu, s tímto octanovým roztokem se rozetře oddělené mazivo, nerozpuštěný tretУУyZшnsnitmhydrochУorid se odsaje, octanový roztok se vytřepe s vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, suší se a organická fáze se odpedří ve vakuu, přičemž zůstane 2,1 g oleje. Tento se znovu roztírá s etherem a naposledy s isopropanolem, přičemž vznikne husté mazivo, které se nechá stát přes noc s isopropanolem.

Vznikne 1,1 g· žádané látky (t. t. 66 až 72 °C), která je znečištěna malým minžstvím isomemí látky, (s otevřeným azirddňnvvým kruhem).

Příklad 79

- (N-ethosχrУaabonnl-N-mmthyУ-beeazεalinapropionyl l---kklzazZridin

Roopussí se 3,5 g N-ethoxykarbonyУ-N-methhl-beta-aminopropionové kyseYiny ve 35 my tetríhydrof uranu, přidá se za ráchání a cУУzzení ledem 1,36 ' g 2-kyíZlazZridins a 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se 2 hodiny. Potom se oddělí vyloučená diclkУohexllmočovina a po obvyklém zpracování se získá 3,7 g žádané sloučeniny jako olej.

P ř . í k 1 a d 80

1-(Beea-ftzlimidouropionyl)-2-kyíalaziridin

2,5 g betz-fZllmndOopropionové kyseliny se rozpustí ve 25 ml dimetУllfomιamids a za míchání a chlazení ledem se přidá 2,46 f . diclkloУexylkarbodiimids a 0,78 g 2-lkZlZlaziridins. Potom se míchá 2 hodiny v ledové lázni a 4 hodiny při teplotě místnossi. Po oddělení diclkloУexllmočovinl se získá surový prodlet, který se překrkstaiuje z octanu.

Výtěžek: 1 g, t. t. 168 až 170 °C.

Příklad 81

Siucc inyy-bis-í 2-kyan--1 -aziridin)

1,18 g kyseliny jantarové a 4,3 g diiyklshexylkzrbodiimids se rozpětí v 50 ml tetraУldrofuranu, načež po krátkém čase nastane vysrážení. Potom se přidá 1,36 g 2-kyÉZlaziridinu a míchá se 2 hodiny na ledové lázni. Po oddělení dicyklohexylmočoviny se přivede odparek pomocí etheru ke krystal^a^ a získá se 0,65 g látky o t. t. 139 až 144 °C.

Příklad 82 ,

Dekazaiosl-biss(2-kylala1-aziridin) g kyseliny sebacinové se nechají analogickým způsobem reagovat se 2,7 g 2-ky£alaziridinu. Získá se 1 g látky o t. t. 77 až 82 °C, ze octan-těžký benzin.

'Příklad 83

Ethεenost’oniolii-(2-ky£d^i--adiridii)

1,36 g 2-kyalidiгidiiž a 2,78 ml se rozpuutí v 15 ml - abs. etheru. Za míchání a chlazení ledem se přikape roztok 1,47 g dichloridu ethanfoefonové kyseliny v 15 ml abs. etheru. Nechá se stát přes noc při teplotě mfítnooti, fiirruje se, zbytek se promj octanem a získá se po odpaření tohoto extraktu a rozmíchání s etherem 0,85 g ve vodě rozpustných krystalů o t. t. 95 °C.

Přiklad 84

DL-(2-ldeeylшnini-8ukcieyi l-1,44bi8-(2lkyldi-1-adiridii) .

Suspenze 4,5 g N-acetylaspdrdgové kyseliny se - míchá 2 hodiny na ledové lázni v - roztoku 3,5 g 2-kyшladiгidinu a 11,1 g dielklohexylkarbodi:midu ve 45 m. tetrahiydrofuranu a zpracuje se obvyklém způsobem. Olejovitý odparek se čistí na siliαgeθOovém sloupci analogicky podle příkladu 25 a získá se 0,6 g ve vodě rozpustného, amorfního produktu.

Příklad 85 . .

2-klаn-1-(dietho:χУ‘osforyl)-dziridin ,

Roztok 2,5 g diethlletterehloridu kyseliny fosforečné ve 12 ml abs. etheru se přikape za chlazení ledem k roztoku 1,45 g 2-kyaladiridiiu a 3 ml triethyaminu ve 14 ml abs. etheru. Po 2 hodinách se - od<dě^ě^:í vyloučená sůl, promyje se etherem, zahnutí se a čistí se na silidаgeOovém sloupci jak popsáno v příkladu 25. Získá se 1,5 g bezbarvého oleje.

Příklad 86

1-(3-etlorplгiddziil6lmerkadPtodceyl)-2lklldladiridii

K roztoku 2,28 g 3-ctlorplridazin-6-merkdptooetooé kyseliny a 0,76 g 2ikyaiaa!iridinu ve 25 ml tetrdtlldrofuranu se přidá za chlazení ledem 2,4 g dieyklohexylkdrbodiimidu a míchá se 2 hodiny. Nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, filtrát se zahnutí ve vakuu a odparek se rozpuutí v octanu. Znovu se filtruje za přídavku uhlí, opět se zahnutí a rozmíchá se s etherem. Získá se 0,65 g látky o t. t. 104 až 107 °C.

Příklad 87 .

1-(4lettoxykarbonilbeeizyll-2-ky1dXidiridii

K roztoku 0,68 g 2-kyιdliαiridiiu a 1,2 g trieUyLdminu v 80 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 2,18 g p-ettoxykarbo^nlbenizylchloridu ve 20 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 1 hodinu při teplotě msteno^, vyloučená tгiethydшlЮiná sůl se odsaje, filtrát se odppďří, odparek se rozetře s etherem a získá se 1,45 g surového produktu (t. t. 82 - až °C), který po čištění - na tiliagee0ovém sloupci (eluens: octan; 110 g silika^el^) poskytne 1,3 g žádané látky o t. t. 89 až 91 °C.

Stejná látka se získá, když se přidá ke směsi 0,97 g p-ethoxykarbonylbenzoové kyseliny a 0,34 g'2-kyíaiaaZridinu v 15 ml etheru při 0 °C roztok 1,1 g dicyklohexylkarbodiimidu v 5 ml etheru, 2 hodiny se míchá při této teplotě a 1 hodinu při teplotě mísitiossi, vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje (1,3 g), filtrát se odppaří a odparek se rozetře s cca ml·etheru (výtěžek: 0,66 g; t. t. 92 až 94 °C).

Příklad 88

1-(N,N-diethylsukcinamoyl)-2-kyřmazzridin

3,46 g mono amidu kyseliny N,N--iethyljantarové a 4,3 g dicykl^ohexylkar^bodii^midu v 35 ml tetrhydrof uranu se rozpustí a k vzniklé suspenzi se přidá 1,36 g 2-kyεaloziriiiou· Po dvouhodinovém na ledové lázni a stání přes noc při teplotě místnosti se oddělí dicyklohexylmočovina a filtrát se zOiustí. Získá se 2,9 g sloučeniny jako oleje.

Příklad 89

-[N- (furan^-karbo^y )-gllcyl]-2-klalaziriiio .

Ke směsi 1,69 g N-(2-furoyl)-gllCiou a 0,68 g 2-kyanmziriiiou v 18 ml tetrιhyrirofUιraou se přidá při teplotě 0 až +5 °C pommlu 2,15 g iicyklshexylkarbodiimidu, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje (2,2 g; t. t. . 229 °C), filtrát se odpaařl ve vakuu, · olejovitý odparek se opakovaně rozetře s etherem a potom se získá 1,3 g žádané látky o t. t. 98 až 100 °C.

Příprava N-( 2-fшrsyl)-ellcinu, použitého jako výchozí látka,se provádí následujícím způsobem:

K 2,5 g aminooctové kyseliny, 0,8 g pevného hydroxidu sodného, 2 g bezvodé sody a 20 ml vod^y se p^řidá při ¹⁰ a^{ž 15} °C ²,6 ^g chlorMu ^furan-²“^karbox^ylov^é ^8θ11ο^{ι (p}o ^ka^pkách), míchá se 2,5 hodiny při 15 °C, přidá se za chlazení ledem 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, nechá se stát asi 30 minut v ledové lázni, vyloučená látka se odsaje, promyje vodou a získá se 2·,5 g N-(alf a-ίατο!^-^!^ octové kyseliny o t. t. 166 až 168 °C.

Příklad 90

1-о-Ь^11^1^пу18С e‘t^y-2-kkyamaz iridin

K roztoku 2,8 g 1-n-bstllmeekapPooceeyl-2-kyεαlOziriiiou získaného podle příkladu 7 v 60 ml chloroformu se · přikape při teplotě Inístnosti roztok 2,93 g m-chlorperbenzoové kyseliny ve 20 ml chloroformu, míchá se 2 hodiny při teplotě ristnooti, odpaří se ve vakuu na objem cca 40 ml, vytřepe se třikrát s 8 ml vodného roztoku hydrogeemuiičitanu sodného, organická fáze se suSÍ, chloroform se odj^íO^^í a získá se 2,64 g žádané látky jako olej.

Po čistění na sloupci 150 g tilikaeeis (eluens : octan) se získá 1,07 g látky, jednotné podle clromatogerďie v tenké vrstvě, jako viskózní, nažloutlý olej· Ainlytické údaje (elemennární analýza, mmagineické resonanční spektrum, hmotové spektrum) so Uhasí se strukturou.

Příklad

1-cyklopropylkarboony-2-lx(maairidin

1,34 g této látky se získá jako olej, když se nechá analogicky podle příkladu 87 reagovat 1,36 g 2-kyшnaziridiiu a 2,2 g triehylminu ve 30 ml etheru s ' 2,09 g chloridu kyseliny cyklopropaikarbOjxlové, potom se filtrát po oddělení trietyramiin-HCl soli třikrát vytřepe se 4 ml vody, etherová fáze se suší a odpaří. Po čištění 1 g látky na sloupci se 100 g silikagelu a chloroornnem jako eluentem zůstane 0,5 g žádané látky jako olej· Analytické údaje (elementární analýza, maggintické resonanění spektrum, hmotové spektrum) souhlasí se strukturou.

Příklad 92

1-cyklopropωicia‘roomidoaoeCyl-221krωlizZridin

Tato látka se získá analogicky podle příkladu 89 reakcí 0,71 g cyklopropylkarOornrlglycinu (t. t. 128 až 130 °C) a 0,34 g 2-kyιмlaziridiiu v 9 ml tetřevydrofuranu s 1,08 g dicyklohexylkarOodiimidu ve výtěžku 0,75 g (t. t. 116 až 118 °C)·

Také příprava cyklopropωiiaabooilglyciiu použitého jako výchozí lá^a se provádí · jak popsáno v příkladu 89 z chloridu kyseliny cyklopropancarOooxflové a kyseliny aminnootové.

Příklad 93

1-(2-meehtlthiazol-5-karOonil)-2-kyШlaziridii

K 1,6 g 2-methtlttiazol-5-karOoxylové kyseliny (t. t. 209 °C) a · 0,76 g 2-kyaliαZridiiu ve 20 ml tetrahydrofurenu se přidá při 0 · až +5 °C 2,4 g dicyklohexylkarOodiimidu, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnnsti, vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, promyje se uvedeným rozpouštědlem a etherem, filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v octanu, vytřepe se s nasyceným vodným roztokem hydrogenihtičitεiu sodného, organická Oáze se suší a odpíOří se ve vakuu, přičemž zůstane 2,38 g oleje. Olejovitý odparek se rozpuutí v 90 ml etheru, nechá se stát přes noc, vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, etherový roztok se odpaří a odparek se rozetře s troškou etheru, přičemž se získá 1,4 g žádané látky (t. t. 90 až 92 °C).

Příklad 94 — [1 — (6-pyridazo^il)-acetyl]-2-kyanaziridii

3,5 g 1-(6-pyridazornrl)-octové kyseliny se suspenduje v 35 ml tttrahlydroOurαLnu, přidá se 1,55 g 2-kytnaziridliu a za . chlazení ledem 4,91 g dicyklohexylkarOodiimidu. Po dvoUhOdinovém míchání v ledové lázni se nechá ohřát na teplotu místanosi, dicyklohexylmočovina se ( odděěí a filtrát se zahnusí. Kasalický zOytek se rozetře s etherem a odsaje se. Získá se 3,85 g Oílých krystalů o t. t. 87 až 91 °C.

Příklad 95

1-(3,4,5-trimtttoχyboaizyll-2-kyímiziridii

Analogickým způsobem jak popsáno v příkladu 94 se získá s 3,4,5-trmtetOo/oЬenzoovou kyselinou 1-(3,4,5-trimtttoχrt)oaizyll-2-kyωliziridii.

Příklad 96

-akryloylamidoacetyl-2-kyeuiaziridin

K suspenzi 1,29 g N-cCkirl.oylglyeinu (t. t. 128 cž 131 · °C), 0,68 g 2-kyecinciridinu ve 25·ml etheru se přikcpe při 0 °C roztok 2,06 g dieyklohexylkcrbodiimidu v 5 ml etheru, míchá se 2 hodiny při 0 °C, neehá se stát přes noe při teplotě místnosti, vyloučený krystaliiát se odsaje ·(3,25 g), rozmíchá se se 30 ml octanu, nerozpuštěná dieyklohexylmočovine se odsaje, oetanový filtrát se odpaCří ve vakuu c olejovitý odparek se rozetře s etherem, přičemž se získá 0,63 g žádcné sloučeniny o t. t. 125 cž 126 °C._

P říkls d 97

N,N *-tereftaloyl-bis-1-(2-kyMiaairidin)

Ke směsi 1,36 g 2-kytrnazíridinu, 2,4 g triethylminu c 60 ml cbs. etheru se přikcpe při 0 cž +5 °C roztok 2,03 g diehloridu kyseliny tereftalové ve 20 ml cbs. etheru, míehá se 1 hodinu při 0 °C c 2 hodiny při teplotě místnooti, pevný produkt se odsaje (5,3 g), tento jemně práškovitý produkt · ·se třepe při 60 °C se 100 ml dioxcnu, nerozpuštěné látky se odsaj dioxcnový filtrát se odpecří ve vckuu, odparek se rozetře s etherem, přičemž se získá 2,1 g krystclizátu. · Tyto k^stcly se rozetřou s nctleeIým, vodným roztokem hydrogenUh.ičitamu sodného, získcné krystaly se odsaj promj vodou c získá se 1,8 g žádcné sloučeniny o t. t. 168 cž 170°C.

Příklcd 98

1-prspionyl-2-kyшlaliridin

Ke směsi 0,68 g 2-kyímaliridinu v 5 ml cbs. etheru se přikope při teplotě místnosti 1,95 g cnhydridu kyseliny propionové, míehá se při této teplotě 4 hodiny, potom se roztok přikcpe do dobře míehcné směsi 5 g hydrogenuUtiδitamu sodného v 50 ml vody, víeekrát se ex^trahuje oetanem, spojené extrakty se odpaří ve vckuu c získá se 1,6 g zbytku. Ten se přidá k suspenzi 5 g tldrogeeuUtiČitanu sodného ve 30 ml vody, dobře se míehá 30 minut, nerozpuštěný hydrogeeuUtičitln se odsaje, filtrát se víeekrát extrahuje oetcniem, potom se odpcří ve vckuu c získá se 0,85 g žádcné látky, která je identieká s látkou podle příklcdu 73 (podle ehromatsgramu v tenké vrstvě, hmotové c macgietieké resoncnční spektroskopie).

P ř í k 1 c d 99.

1-[N-pylidon-(2)-leetll]-2-kllnaliгidin

Zc míchání c ehl^ení ledem se smíehá 3,06 g N-pylidon“(2')-oetové kyseliny, 1,36 g 2-kyanaliridinu c 4,3 g dielklohexylklrbodiimidu ve 31 ml tetrahydrofuranu. Po 2 ·hodináeh se neehá ohřát nc teplotu místnosti c dieyklohexylmoČovinc se oddděi. Odparek se rozpustí v butylceetátu, filtruje se, přidá se těžký benzin c vyloučené mazivo se přivede pomocí etheru ke krystalizuji. Získá se 2,9 g látky o t. t. 97 cž 102 °C (tvorbc bublinek).

Příkllc 1 00

1-(1-meehtl“3-nitrsplrlzol-4-klrlsnylglycyl)-2-kyíClalZridin

- 1,14 g N-(1-methyl-J-nitropyrazol-4-karbonyl)-glyeinu (t. t. 159 až .· 161 °C) se rozpustí v 70 ml horkého tetrahydrofuranu, přidá se 0,34 g 2-kyaiazZridinu a potom se ' přidá po částech při 25 až 30 °C . 1,5 g dieyklohexylkarbodiimidu, míchá se 5 . hodin ' při ' . teplotě místnosti, nechá se stát přes noc, vyloučená látka (dicyklohexylmočovina) '' se ' odsaje,'mmtečný louh se.odpaří.ve.vakuu, . odparek (2,65 g oleje) se po 30minuhovám.stán! rozetře s 10 sl tetrshydrofuranu a získá..se 0,45 g. žádané látky jako krystalů o t. t. 158 až 160 °C; . z matečného louhu se získá po novém odpiOření a rozetření ještě dalších 0,3 g žádané . látky,. která obsahuje ještě . něco . dieyklshexylmočovioy; . proto -se .rozpustí v horkém octanu,- nechá ' se stát přes . noc při teplotě místnc^si, vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, . oc-tunový ma- . tečný louh se odpaří a odparek se znovu roztírá·

Příprava N-(1-meehyl-3-nitrspyrazol-4-karbonol)-glyeiou použitého jako výchozí látky se provádí analogicky podle příkladu 89 z 3,8 g chloridu 1-mettyУ.-3-oitropyrlzsl-4-karbsxylové kyseliny a 2,5 g aminooctové kyseliny ve výtěžku 3,8 g.

P ř S k 1 . a d ' . 101

1-(m-triflusImethylbenozyl)-2-kyшlaziridio

Do směsi . 1,9 g . m-trifunomethylbenzoové kyseliny a 0,68 g 2-kyιмlazZridiou v 18 ml hetrahydrsfurεnu se . vnese . po částech přZ 0 až +5 °C . 2,15 g . . dicyklohexylkarbodiZmZdu, . nechá se míchat 1 .hodinu přZ 0 °C . a 3 . hodZny přZ teplotě. místnc^si,.vyloučená dicyklohexylmočovlna se odsaje, matečný louh se odpaří ve vakuu, odparek se rozpuutí v 50 ml abs. . etheru, . .nechá se stát 3 dny při teplotě místnc^Z, další dicyklohexylmočovioa se . ' odsaje, filtrát se někooikrát promyje 15 ml vody, vysušená etherová fáze se odpaří a získá se 2,7 g odparku.

Tento se rozetře s troškou etheru, malé množ^ví vedlejšího krystalického produktu se odsaje, matečný . louh se odpiař - a získá.se 2,2 g žádané sloučeniny jako.olej.

Po čištění na tiliaageSovém . sloupci (cca I20násobné množtví silikagel u . a chlorofom jako eluens) se . tato získá podle chromatogramu v tenké vrstvě jako jednotná látka (0,65 g).

Stejná látka . se získá také z m-triflusraettýlbenozylflusгidu a 2-kynaazridinu (analogicky . podle příkladu 43).

Příklad 102

1-feoylt^,S.fenyl-2-klanaziridio »

Do směsi 0,68 g 2-kyanozZridiou. a 1,2 g trZethylminu ve 40 ml abs. etheru se přikape při 0 až +5 °C roztok 1,44 g chloridu benzensulfenové kyseliny ve 40 ml abs. etheru (v asi 15 min^uácH), nechá se mchat 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě ιηίβΙκκ^Ζι vyloučená HCC-sůl se odsaje, matečný louhse Odpaří ve vakuu, odparek se rozpuutí v octanu, vytře- 1 pe se s vodným roztokem tydrzgennUt-čitlnu ' sodného - a vodou, . organická fáze se odpaří . (1,4 g olejovítého odparku), olejovitý zbytek se čtyřikrát intenzívně vytřepe s 20 ml petrsletteru, přičemž zůstane 0,9 g olejovité, žádané látky. ještě malé mnoství difer^^^íZdu. Elementární analýza ' a hmotové a mmagineické resonanční spektrum a infračervené spektrum potvrzují strukturu.

-(2-meehtl-uSfioylbeozoyl)-2-klalaa;iridio

Příklad 103

Tato látka se - získá analogicky podle příkladu 90 - z 0-,44 - g -- 1 -(2-methylmerkáptobenzoyl)-2-kyanaziridinu, rovněž po čištění na sloupci, ve výtěžku 0,15 g (0. t. 143 až 145 - °C).

Příklad 104

1-n-butylmeekkatoocceyyglycyyK suspenzi .1 ,025 g n-butylm^i^]^t^a^t^(^í^(^<^t,y:Lilyclnu (t. t. 80 až '' 82 °C) a 1,03 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 25 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 0',34 g - 2-kyímtcZridinu v 5 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 1 hodinu při teplotě míítnossi, vzniklá dicyklohexyl“ močovina se odsaje, (1,1 g; 0. 0. 226 až 230 °C), etherový roztok se zahustí na objem cca 10 m., 2krát se vytřepe se 2 ml vody, po sušení se etherová fáze odp^O^í a získá se 0,98 g žádané látky jako - žlutý olej··· Elementární analýza, hmotové a - maagieeické - resonanční spektrum souilasí se strukturou. Látka obsahuje malé m^stv! t-buOylmerkaptoacetylllyčitu· n-ButylmenkaptoacseyCglyeit použitý jako výchozí látka se získá z 3,4-g n-butylmerkaptčpyetylyllskids a 2,5 g kyseliny aminooctové analogicky podle příkladu 89 ve výtěžku 2,4 g.

Pří kl -ad 105

1-(p-fntylbnnzočC.)-2-kyεplаcZridin

Ke směsi - 0,34 - - g 2-kycmnciriditu a 0,6 g 0riel·УLpадitu ve - 20 ml- abs. - etheru se přikape při 0 - °C až 5 °C- roztok 1,08 g p-fntylbntzoylyhloridu - ve - 30 ml - abs. - etheru (v - asi - 15 minutách), nechá se míchat 1 hodinu při - 0 - °C a 2 hodiny -při tnpLstě' místnoesi, vyloučená látka se odsaje, - -promyje etherem' do - filtrátu, čirý etherový matečný- louh se odppaí, - odparek se rozetře - -s - troškou etheru p- získá - se 0,7 g žádané látky- o 0. 0. - 104 až 106 °C.

Příklad 106

1-(2-meehlCsulfsnylbentzyCl-2-kyyptciridit

K roztoku 1,2 g trielhyCmitu a 0,68 g 2-kc^íaltciridinu ve 20 ml dioxanu se přikape při 10 - až 15 °C roztok 2,18 g surového 2-menthУ.sulfsnylbenzoyCohlsridu - (z 6 g 2-menhlCsulfotylbntzčové kyseliny - ve 12 ml thistylyhlskidu ΟΉ^ά^ον^ varem pod zpětným chladičem a následujíyím odpařením přebytečného 0listylyllsridu) ve 20 ml dioxanu, míchá se 1 hodinu při - této teplotě - a- - 1 hodinu při - 'teplotě místnooti, vzniklý trnolУylшnonismyhlorid (1,29 g) se odsaje, matečný louh se odpaří ve vakuu, odparek se rozetře s isopropanolem a získá - se 1,1 g látky o t. o. 126 až 130 °C, ze které se získá po rozpuštění v ntlylnttnks kyseliny oetové, promytí ' - 0člo0o roztoku vodným roztokem lydroglntUllčiOanu sodného a odpáření octanu ve vakuu 0,4 g žádané látky o 0. 0. 135 až 137 °C.

Příklldl 07

1-(fenylmenractooccnoCl-2-kycPltciridit

K roztoku 0,68 g 2-kycαltciriditu a 2,1 g dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 1,68 g kyseliny fntylLmerkap0ooy0ové ve 20 ml etheru, míchá se 1 ho^dinu při 0 °C ^p 2 todi^ při ‘teplot ^- místrn^i, vylomená di^klohexylmočovina (2/1 ^g) se odsaje, etherový matečný louh se zahustí na objem cca 10 ml, třepe se opakovaně s vodným roztokem lydrogentUllčitcnu sodného a potom s vodou, etherová fáze se odpaří a získá se 0,8 g - žádané látky jako nažloutlý olej, jehož elementár:ní analýza, mcg^tn.ické rntstančtí

208656 32 spektrum a hmotové spektnm potvrzuje 1-(ftns1merkazttOzctyS)-2-kyιalnairiSin·

Příklad 108

- (N-acetylmethhotny )-2-kyiMinziridin

K suspenzi 0,38 g N-acetyl-DL-methioninu, 0,136 g 2-k^>a^£^2^1^:ridinu v 10 m etheru' se přikape za míchání při 0 °C roztok 0,412 g dicyklohexylkarbodiimidu v 5 m etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při .teplotě místnosti ' a nechá se stát přes noc při teplotě mísitiossi.

Vvniklá dicyklohexylmočovina se odsaje, matečný louh se odpáří,'odparek se rozetře s cca 3 ml etheru a získá se 0,35 g žádané látky o t. t. - 86 až 88 °C.

P řík kaa 1 09

1-p-tthoxykarboxnУ.ιzmdobbnzzyl-2-kyszlazZridin

K roztoku 0,68 g 2-kyιмxaairiSinu a 1,2 g triethyaminu v 50 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 2,27 g ethoxykzrbonylzmidsžbnzoySchloyidu v 50 ml etheru, míchá ' se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě ι^μ^Ι, vzniklý se odsaje (2,9 g) a matečný louh se odj^ř^^íí· Odsátý krystzlizCt (2,9 g) - se rozetře -se 20 ml octanu, přičemž zůstane nerozpuštěný triethyZюniιmchloriS (1,27 g), octanový matečný louh se zředí' 30 mL octanu, vytřepe se několikrát 5 ml vodného roztoku hydrog<tnnUtičitznu sodného, organická fáze se odpaří ve vakuu a získá se 0,6 g žádané látky o t. t. 137 až 139 °C. Z odparku (1,1 g) matečného louhu se získá dalších 0,49 g žádané látky o stejné teplotě - tání tak, že se tento rozpustí v asi 20 ml octanu, tento roztok se třikrát vytřepe s 5 ml. vodného roztoku hydrogentuhlčitanu sodného a organická fáze se odpáří ve vakuu.

Příklad 110 .

1-(3-cyklottxtnkzrbožyS)-2-kyιzlnziriSin

Annaogicky podle příkladu 107 se získá z 1,36 g 2-^^1^1 ridinu, 4,2 ' g Sicsklote:χslkarbodiimidu ve 40 - ml etheru a 2,52 g 3-csk1žhtxtn-1-kzrboχslové kyseliny ve 20 ml etheru 2,07 g žádané látky jako žlutý olej, ze kterého se rozpouštěním v 5 nl etheru a dvrninctihodinovým stáním při teplotě místnooti může získat ještě malé mužství vyloučené Sicsklote:χslmoočviny.

Odpařením matečného louhu se získá 1,8 g žlutého oleje, který stále obsahuje malé množství Sicyk1oheχylmoδ oviny. Elementární analýza, maagineické resonanční a hmotové spektr rum potvrzují strukturu žádané sloučeniny.

Příklad 111

1-(4-ksznbennožS)-2-kyalaziriSin

K roztoku 0,68 g 2-kyιZ’lnairiSinu a 1,2 g tУiethyZminu v 65 ml etheru se přikape při °C roztok 1,65 g 4-kyznbennzžSchloriSu ve 25 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnoosi, vyloučený triethyaminhsSrochloriS se odsaje, etherový matečný louh se odpea^ odparek se rozetře s etherem a po čištění na siliZggeOvvém sloupci s chloroformem jako eluentem se získá 0,6 g žádané látky jako ' bílý prášek; t. t. - 107 až 110 °C.

Příklad 112

1-(fenylmerkaptoacetamidoacetyl)-2-kyanaziridin

Ke směsi 2,25 ^g N-lenylieekca^iceeeylglyeinu ⁽t. U ¹¹⁸ ež ¹2⁰ °C), ¹⁸ ml letretoydic^fursnu e ·^0,68 ^g 2“^ayaeaeiri^dinu ·se při^dá pc čásleth při O ež +5 °C ^{2,2 g d}iey^alchexyl^aeibc~ diimidu, mítM se 1 ^hcdinu při ⁰ °C a 3 ^hc^din^{y p}ři le^plc^is místnocti, v^ylou^čená ^die^yklc^xylmočovina (^2,18 g, l. l. 22⁶ e^ž 228 °C) se · odsaje, ^piom^yje letrah^ydro^uirneem a ^potom etherem do filirátu, filirál se odpaří ve vakuu, clejcvilý odparek se rozetře s elherem oprkovrnS, dej nerozpušlSný v·etheru se rozpustí ve 30 ml oelanu, lenlo roztok se nethá stát přes noe piř leplolS místnocti, malé íiožssví vyloučeného krystalizálu se odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu, přčČemS se získá 1,6 g žádané látky jako nažloutlý dej, kleiý ješlS obsahuje malé íiožssví oelanu_e

I

Elemmenámí analýza, mmagneieké resonanční a hmotové spektrum potvrzují žádanou sloučeřinu.

N”·FenolmirkaePoaeet^yl^gl^ycin pouuSlý jako výehozí látka se připraví následujSeím způsobem :

K 2,5 g gLyei^nu ve 20 ml vody, která obsahuje 0,8 g hydroxidu sodného a 2 g bezvodé sody, se ^přid^{á p}ři ¹⁰ a^ž 15 °^{C p}o kapkáeh 3,73 ^g ehloridu ^seMny ^feo^ylmer^krptooctcvé^, míehá se 2,5 hodiny piři lálo teplotS, přidá , se za studená 8 ml koneentrovarné kyseliny ehlo^vodíkové, vyloučená látka. se po 30 minuláeh stání promyje se vodou a získá se

4,3 g látky o l. l. 118 až 120 °C.

Příklad 113

1”(2-fenyleyklc^prcpao-1-kaebonolL“2-kyaroeiri^din

K roztoku 1,2 g lreethyeaiiou a 0,68 g 2-ayanoeiri^diou ve 20 ml etheru se přikape při ⁰ °^C roz^ ^1,8 g 2~^oen^oltyklc^prc^pгal-1-karbon^olc^tlor:i.^du v ¹⁰ ml etáeru, míeM se ^{1 h}odinu při ⁰ °^C · a ² hodiny při iís^snocsi^, vyloupený lr^thy^minh^rochlo^d ^(1,3^{6 g)} se odsaje, etherový film se zahrnsí ve vakuu asi na objem 20 ml, vytřepe' se oSkaCiarát s eea 3 ml vody a etherová fáze se odppaí, přčeemž zůslane 1,43 g Slutého deje.

Tento se· čisiS na silara^geCvéém sloupci (300 g, ehloroform jako eluens), přčeemž se získá 0,83 g žádané látky jako Slulý dej. Elemeenární analýza, maagneieké resonanční spektrum a hmotové spektrum pot^ř^nu! látku.

P Pí klad 114 ,

I - 1 - (5-ocrbolmen-2-arrbcnyl ^-kyannairidin

Alarcgieky podle příkladu 113 se získá z 0,68 g 2-kyaoaZridiou a 1,2 g lreeth^yeimiou · ve 30 Íl elheru a 1,56 g ehloridu kyseliny 5-norboroen-2-krrbcxylové v · 10 Íl etheru po odsátí 1г11!1Ууamonné sdi (1,25 g), vylrepání elherového fitrá^tu po lřiairl s 5 ml vodného roztoku tydro^gennUtičitεnu sodného a odpaření etherového roztoku 1,82 g žádané Látky jako Slutý dej. Elemmenární analýza, infračevvené a hmotové spektrum potvrzují sloučeninu.

Příklad

115

203656

-(2-lcetoχybenez1ll-2-kyenelZгidie

Analogicky podle příkladu 113 se získá z 1,36 g 2-kyaaeliridieu a 2,4 g triethylmieu v 60 ml etheru a 3,96 g 2-lcet1xybenzz1Уchloгidu ve 20 ml etheru po odsátí vyloučené triethylam1eeé soli (2,62 g), vytřepání etherového filtrátu po třikrát s 10 ml vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného, odpaření etherové fáze a čištění získaného oleje na silitogelovém sloupci (eluens : chloroform) 1,27 g žádané látky jako Sirý, viskózní olej, který ještě obsahuje nepatrné mwoství vody. Elemeenární analýza, raaaLetická resonanční a hmotové spektrum potvrzují sloučeninu.

Příklad 116

-(N-Slceylpro0yl)s2skynaliridie

K suspenzi 1,57 g L-N-slceylprolieu (t. t. 116 až 11β °C ) a 0,69 g 2-kyεneliridieu ve 40 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 2,06 g dicyklohexylklobodiimidu v 10 ml etheru, míchá se 1 hodinu při 0 °C , a 2 hodiny při teplotě Г^поИ!, vyloučená dicykl1hexylmoč1viná (1,96 g) se odsaje, filtrát se třepe třikrát s 5 ml vody, spojené vodné extrakty se třikrát extrahují 10 ml octanu a získá se 1,2 g žádané látky jako nažloutlý, v^kázní Hej. Elemeenární analýza, mmagineické oesoeleδeí a hmotové sp.ektrim potvrzují sloučeninu.

P ř-íklad 117

- benzylmerkap to ac e tyl- 2-ky maz iridin

Analogicky podle příkladu 116 , se získá z 1,β2 g benzylmerkaptuctové kyseliny a 0,69 g 2sky^lleziгidieu ve · 40 ml , etheru a 2 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 ml etheru, avšak,po tříhodinovém při teplotě místnosti a ·odsátí dicyklohexylmočoviny, promni etherového matečného louhu vodným roztokem tydгogeeeUtlδitanu sodného a vodou, zahuštění etherové fáze na objem cca 40 ml, stání, přes noc, odsátí další dicyklohexylmočoviny a odpi^ení filtrátu, 2,12 g žádané sloučeniny jako viskózní, bezbarvý olej, který obsahuje ještě nepatrný podíl dicyklohexylmočoviny. Elemeenární analýza, infračervené, mmagneické resonanční a·hmotové spektrum potvrzují látku. ,

Příklad · 11Б

1-(3-ettoxyprooio1ell-2-kyУleliridie

AAel1gicky podle příkladu 113 se získá z 0,69 g 2-iyaneliridieu a 1,2 g triethylmies ve 40 ml etheru a 1,36 g chloridu kyseliny ett1xy’propion1vé ve 40 ml etheru, po odsátí 1,36 h Hd-sc>oi, zahuštění filtrátu na polovinu objemu a prommtí vodn^ roztokem hydrogenuh-ičitanu sodného a vodou 1 g žádané látky jako nažloutlý olej. Elemeenární analýza, infračervené, mmagineické nesma^ní a hmotové spektrum potvrzují látku.

P ř i k 1 a d 119

1-(N,N-p-ddmrehtУllπine1enzoyl)-S-kkУlelZridin

Annlogicky podle příkladu 113 se získá z 0,34 g 2-kyaneliгidieu a 0.6 · g tгiethylmieu ve 20 ml etheru a 0,92 g surového psdirethylarinobeeei1Уlhtoridu rozpuštěného ve 20 ml etheru, avšak po třthodeoovér· míchání při teplotě mí^t^l^c^1Si., 0,3 g žádané látky o t. t. 104·až 106 °C.

Příklad 120

1- (6-methylpyridin-2-karbonyl)-2-kyanaziridin

К roztoku 0,68 g 2-kyanaziridinu a 2,4 g triethylaminu ve 20 ml etheru se přikape při 0 °C 30 ml etherického roztoku 6-methylpyridin-2-karbonylchloridu (připravený vnesením i,37 g 6-methylpyridin-2-karboxylové kyseliny do 27 ml thionylchloridu, zahřátím na 80 °C až do čirého roztoku (cca 1 hodinu), oddestilováním přebytečného thionylchloridu ve vakuu při teplotě lázně cca 30 až 40 °C a rozpuštěním -odparku ve 30 ml etheru), míchá se 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená HCl-sůl se odsaje, etherový filtrát se odpaří a odparek se rozetře s asi 4 ml etheru (0,9 g), přičemž se získá 0,4 g žádané sloučeniny o t. t. 120 až 122 °C.

Příklad 121

-[2-(4-chlorbenzoyl)-benzoyl]-2-kyanaziridin

2,6 g 2-(p-chlorbenzoyl)-benzoové kyseliny se rozpustí v 30 ml etheru, přidá se 0,68 g

2- kyanaziridinu, při 0 až 5 °C se přikape roztok 2 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml etheru (v cca 10 minutách), nechá se míchat 1 hodinu při 0 °C a 4 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená dicyklohexylmočovina (2,2 g) se odsaje, etherový filtrát se třepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a několikrát s vodou, etherová fáze se odpaří a získají se g žádané látky jako bezbarvý, viskózní olej, který obsahuje ještě nepatrný podíl dicyklohexylmoČoviny. Elementární analýza, infračervené, magnetické resonanční spektrum potvrzují látku.

Příklad 122

1-(4-sulfamoylbenzoyl)-2-kyanaziridin

К suspenzi 2,01 g 4-sulfamoylbenzoové kyseliny a 0,68 g 2-kyanaziridinu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidají po částech 2 g dicyklohexylkarbodiimidu při teplotě místnosti, míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená dicyklohexylmočovina (1,4 g) se odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v 70 ml octanu, 0,3 g vyloučené látky se odsaje, octanový filtrát se třepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom několikrát s vodou a organická fáze se odpaří po sušení ve vakuu. .

Odparek rozetřený s etherem (2,1 g) taje při 162 až 165 °C. 1,7 g odparku se vaří se 170 ml chloroformu, přičemž zůstane 0,55 g látky o t. t. 148 až 150 °C nerozpuštěno. Po ochlazení chloroformového roztoku se získá dalších 0,2 g stejné látky. Takto získaných 0,75 g krystalů o t. t. 148 až 150 °C se několikrát vaří se 70 ml chloroformu, přičemž se získá po ochlazení na teplotu místnosti 0,65 g žádané látky o t. t. 145 až 146 °C.

P ř í к 1 a d Í23

1-sorboyl-2-kyanaziridin

К roztoku 1,38 g 2-kyanaziridinu a 2,4 g triethylaminu ve 30 ml etheru se přikape při 0 °C roztok 2,6 g chloridu kyseliny sorbové (z kyseliny sorbové s thionylchloridem v benzenu) v 10 ml etheru, míchá se 1 hodinu při Ó °C a 2 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená HCl-sůl se odsaje (2,68 g), etherový filtrát se několikrát třepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, etherová fáze se odpaří a získá se 2,72 g odparku. 1 g tohoto odparku se čistí na silikagelovém sloupci (200 g silikagelu, eluens : toluen/dioxan 9:1) a získá se 0,75 g Žádané látky; t. t. 56 až 58 οθ

Příklad 124 '

-(rhodain-N-meehhlkkrrooyl)“2-kyannziridin

К roztoku 0,34 g 2-kyjainziridinu a 1,06 g dicyklohfχllktrOodiimidu ve 20 ml etheru se přikape při teplotě místnooSi roztok 0,95 g rhodanin-N-octové kyseliny ve 30 ml etheru, síchá se 3 hodiny při teplotě místnooSi, vyloučený Orystalizát se odsaje (1,8 g), tento se míchá s 10 ml octanu a po jeho odpaření ve · vakuu se získá 0,6 g žádané sloučeniny jako oranžově zbarvený, . viskózní olej, který obsahuje·nepatrný podíl octanu. Látka není při teplotě místnoosi dlouho stálá. Elemeenární analýza, infračervené spektrum, mangLntické resonanční spektrum a hmotové spektrum potvrzují látku. '

P Píkl a d 125

- (5-f taylhydsalntyl)-2-kyannzirií in

К suspenzi ^1,94 ^{g N}-^fta^yl-N-kabOo:^lmet^hllmo^čovia^y (t. t. 195 a^{ž 1}97 °C) a ^{0,68 g} 2-Oltnotiriíinu ve 40 ml etheru se přidá po kapkách za míchání roztok 2 g dicyklohe:χllknrOodiimidu ve 20 ml etheru, míchá se 4 hodiny při teplotě místnoosi a nechá se stát přes noc.

Odsaje se, pevný produkt (3,6 g) se promyje s etherem, rozetře se se 100 ml octanu, nerozpuštěn ^c^lohe K^mošov^a se otoaje ⁽t. t. 225 a^ž 227 °C), filtrát se. promyje nasyceným, vodným roztokem hydro^gefaUhičittnu sodného a potom jeětě několikrát vodou, organická fáze se suší, oct^anový roztok se odpálí -ve vakuu, pevný odparek se rozetře s etherem a získá se 1,1 g žádané látky (t. t. 114 ' až 116 °C), které obsahuje nepatrné mnossví 3-Гa^ylhlíaΉoiau a íiclklohtxylmočoviay.

Příklad 126

-(⁴-acetamidom mlthyl-1 -·cyklolexlnklrbonol)-2-kylnaa^iridio

K 3,94 g trens-·4-acelmLidomethllclklohexln-1-klrboxllové kyseliny (t. t. 148 až ¹⁵² °^C), . ^{1,36 g} 2-kyanoziri^íiau a ⁸⁰ tól tf^tra^hyíro^furaau se ^přika^pe při te^plotě - místnoot-i roztok 4 g íiclklohtx^ylknrOodiimiíu ve 20 ml tttrahLyírofuranu, míchá se 4 hodiny'při teplotě místnoosi a nechá se stát přes · noc.

Pevná látka (5,6 g) se odsaje, promyje se tftnhlydroUunnnem a etherem do fitráátu, fiirrát se odpaří ve vakuu, přčeemž zůstane 4,18 g oleje. Olej se rozpustí v octanu, roztok se třepe s nasyceným, vodným roztokem hydrogenaUhiδitnau sodného a potom někooikrát s vodou, organická fáze se odppaí, olejovitý odparek se rozetře s etherem (3,3 g) a získá se Ί,^{8 g} ^tty o t. t. ⁹⁷ a^{ž 100-} °C kter^{á p}o. rozetření s octanem ⁽cca 50 ^m) posltytne ^0,5 g nerozpustné Utty o · t. ^t. 1⁹° a^{ž 19}3 °C zatímco z fiirrátu opařeného ve vakuu se získá ^po roitt^řta^í s ettierem ^{1 g} žádané látk^y. T. t.' 92 až 94 °C.

Přikladl 27

-(1 -p-chlorfeaylcl01optataιa-1-karbonalL-2-k^yωlntiriíia Do směsí! 0,68 g 2-k^yιnlntiriíiau a 1,2 g tгtehhytmiau ve 40-ml etheru se přikope při ⁰ °^C a^ž +5 °C rozto^k 2^,43 ^g chlorito ¹-U-toloffenyD-lciyk^pentt^arboxyiové tyseH-n¹ ve ⁴⁰ ml etteru, mítoá se ^{1 h}odinu při ⁰ °C a 2 hodin^y při ^pLo^ tástnoosi, v^Loučená HCC-sůl (1,35 g) se odsaje, fiirrát se třepe s vodným roztokem hydro^gefaUliδittnu sodného a několikrát s . vodou, - etherová fáze se . suěí a odj^i^i^zí se, přičemž zůstane 2,5 g oleje, který po delším stání ztuhne. Získá se 2,5 g žádané látky o t. t. 80 až 82 ®C.

P P’í k 1 a d ‘ 128 <

cyklohexMi-1j2-dikarbonyl-bis-1 -(2-kywiaziri'din)

Do suspenze 1,72 g cis-cyklohexen-1,2-dikarboxylové kyseliny a 1,38 g 2-kyioiaziridinu ve 30 ml etheru se přikape ' roztok 4,1 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml etheru,.míchá se 2 hodiny při teplotě místnasti, nechá'se stát přes noc, vyloučená dicyklohexylmočovina (t. t. 227 až ' 23⁰ °O se odsaje etherový filtrů se vícekrát v^ytře^pe s vodo^ et^herov^á fáze, se odpaří a získá se 3,02 g žlutého oleje.

Tento ·se čistí na siiikageoovém sloupci .(600 g silikagelu; eluens : toluen/dooxan 8:2). Získá se 1,02 g žádané látky jako . viskózní, čitý olej, který obsahuje malé množM vody a dioxanu. Elemennároí analýza, infaačeivrenV spektrum,, maagneické rvsonanční spektrum a hmotové spektrum potvrzují.strukturu žádané látky.

Příklad.129 .

-(3-kιafrkkrbonaУ )-2-^0^:^ idin

K roztoku 1,96 g DL-^-kafrkarboxylové kyseliny a 0,68 g 2-kyιaзakiridiau v 60 ml etheru se přikape při teplotě mstnoosi roztok 2 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 mí etheru, nechá se 3 hodiny míchat a potom stát přes noc. Vznnklá dicyklohexylmočovina (2,18 g) se odsaje, fiirrát se zahnutí asi na objem 50 ml a nechá se stát přes noc v ledničce, přčeemS se vyloučí dalších 0,03 g dicyklohexylmočoviny.

Odsaje se, fiirrát se odpaří ve vakuu (naposledy ve vysokém vakuu)·a získá. se 2,44 g žádané látky jako bezbarvý, viskózní olej, který obsahuje nepatrné množní 3-kafrkarboxylooVkyteliay. Elemeenární analýza, infaačervené, maggineické·résonanční a hmotové spektrum odpoovdají struktuře žádané látky.

P řří la a· 130 .

Ib^-acetylpropionyl^bkyaia z iridia

K roztoku 3,48 g . kyseliny legiové a 2,04 g 2-kyωlaairidiau · v 90 ml etheru se přikape při teplotě místnoosi roztoků g dicyklohexylkarbodiimidu ve 45 ml etheru, mí-chá se 5 hodin při teplotě mísSnasSi, nechá se stát přes noc, vzniklá . dicyklohe^yrlmočovina (5,7 g, t. t. ²²⁶ a^{ž 228} °^C) . se potom odsajn^, ^irrát se z^uusí na třetinu objemu, o^ytřn^pn se s vodným roztokem' h^ydrsgenuUličitεnu sodného a dvíkcrát s vodou a etherová fáze se od'^ppkí, přččemž zůstane 4,3 g oleje. Vodná fáze se čhrned někioikrát extrahuje oétaniem a spojené octunové extrakty se odpaří ve vakuu, přičemž zůstane 1,2 g oleje, který hlavně sestává ze žádané látky a 2-k^yαΊaairidiau. Olej etherového odparku (4,3 g) se nechá stát někoočk daí v ledničce, přččemž vznikne maalavý krystalizát, ·který se opakovaně rozetře asi s 10 ml rody. ZtetW· ^1,05 g kr^ys^taLů o t,. ^t. ⁹³ k^{ž 94} °^{C (}N-3-ace^nyl^prs^pisa^yldic^yk^sohnx^ylmsδovina).

S^pojené vodné filtráty se ihned akkiSikrát extrata^í octanem, spojené octanové extráty se suší a odpaří ve vakuu. Získá · se 2,8 g žádané látky jako bezbarvý olej. ElnmeeLaární analýza a infkaδeovenV spektrum poovrzuuí strukturu žádané sloučeniny.

Příklad 131

ThioSigl^ykoS^yУ-bit-1-(2-kyα'lnkiridia)

Roztok 3 g thiodiglykolové kyseliny a 8,6 g dicyklohexylkarbodiimidu se míchá 2 hodiny v ledové lázni s 2,7 g 2-k/^annziridinu v 60 ml tetrahydrofuranu. Po oddálení vyloučené dicyklohexylmočoviny se čistí na siliZageoovém sloupci za použití·octznu z získá se 2,5 g bezbarvého oleje.

Pík la dl32

Diglykilll-bis-1-(2-iyanaziridin)

Prodat, který se získá z 1,34 g kyseliny diglykolové dříve popsaným způsobem, se překrystaluje ze směsi octan/ether. Získá se 0,75 g látky, která taje při 112 °C.

P ř í k 1 a d 133

1-(11-zcetylaminoundekιz^oo’l )-2-kyanzziridio

Analogickým způsobem jak popsáno dříve se získá z 2,34 g 11-aceZminož01dnkzolsoe kyseliny 0,85 g oleje, který pomocí etheru krystaluje a má potom teplotu tání 62 ai 65 °C.

Pří k 1 a d 134

Benzznfosfono-bis-1-(2-iyaaaziridin) g 2-iyanoziridiou a 6,1 ml triethyZamiou se rozpustí ve 120 ml dioxanu. Přikape ·se 3,9 g dichloridu kyseliny benzeinfosfonové, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a potom se oddělí vyloučená sůl. Odparek se·čistí na silikageSovém sloupci dloxanem. Za použití těžkého benzinu se získá 0,85 g krystalů o t. t. 116 ai 121 °C.

Prí kl ad 135

Ethoxyfo sfo^l-bis^ -(2-kyanaz iridin) .

2,7 g 2-kylZloziridiou a 5,6 ml tm^lami-nu se rozpětí ve 26 ml abs. ·etheru. Za chlazení ledem se přikape 3,2 g ethylester-dichloridu kyseliny fosforečné v 32 ml abs. · etheru. Po stání přes noc při teplotě místnoos 1ti se oddělí vyloučená sůl a získá se 2,3 g nažloutlého oleje.

Pík la dli 36

- (fenoxyУhldooχfosfosyll)·2-kylZlOZiridin

1,74 g mosloSennllsteru kyseliny fosforečné a 1,39 g triethyaminu se suspenduje v 17,4 ml tetrahydrofuranu.·Po přídavku · 0,68 g 2-kyEaloziridiou vznikne čirý roztok, ke kterému se přidá na ledové lázni 2,16 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po 2 hodinách se vyloučená dicyklohexylmočovina a získá se po zahuštění 2,4 g trntthlZшsonoé soli jako nailoutlý olej.

Příklad 137

Dithiodiacetyl-bis-1-(2-kyanaziridin)

3,6 g dithOodoocOové kyseliny st rozpustí v 72 ml tthtru, ochladí st a přidá st 2,7 g 2-kyoinziridinu a 8,6 g dicyklohtxylkarbodiimidu. Po 2 hodinách st oddělí vyloučená dicyklohtxylmočovina a odparek st čistí na siikaateoovém sloupci za poL^ití směli xyltn/methhltthylktton. Získá st 2,2 g nažloutlého oltjt.

Příklad . 138 (R (-(-1-(alfa-methoxjďeinlacetyl)-2-kyanaziridin g (R)(-)-2-mtthoxy-2-ftnyloctovv kyseliny st rozpustí v 10 ml tthtru. Za chlaztní ledem st přidá 1,3 g dicyklohtxylkarbodiimidu a po . 15 minutách 0,4 g 2-kyanaziridinu νθ 2 ml tthtru. Po 2 hodinách v ledové lázni st oddělí vyloučaná dicyklohtxylmočovina, filtrát st zauustí a získá st 1,2 g oltjt.

[a]^p0= -99^,0° ⁽c = ⁰,5, tWanol) (S((+)-1-(alfa-methoxyletylaaetyl)-2-kiMiaziridin

Analogickém způsobtm st získá z (S)(+)-2-etttoxy-2-ftayloetooV kyseliny optický aanipod, kttrý rovnli ozaikne jako olej.

[<= +89,9° (c = 0^ tthanoo).

Příklad 139

1- N-mesylglycyl-2-kyanaairidin

Suspeaze 3 g N-metslglycinu vt 30 ml tthtru st míchá 2 hodiny na ledové lázni s 1,36 g

2- kyaaziridias a 4,32 g dicykl^ohtx^^^karboc^i.j^midu. Potom st odddlí vyloučená dicykloht;xrlmooovina a zahuusí st. Zt směli octan/tliký btazin st získá 1,17 g bílých krystalů o t. t. 83 až 88 °C.

Přikladl 40

BetaztthioOooSooabii-1-(2-kyEmaziгidin)

1,36 g 2-kyaazZridinu a 2,78 ml triethyaminu st rozpětí vt 27 ml abs. tthtru. Při 0 a^ž 5 °^C st přikapt tozIo¹ 2,^{11 g} (heMLori^ ^kyselⁱn^y tenzetWiofosfono^ vt 21 ώ abs. tthtru. Po 2 hodinách st oddělí vyloučená sůl, fiirrát st zauutí a odpartk st čistí na silkklgeOovém sloupci za pooSití octanu. Získá st ' 1,75 g nažloutlého OLtjt.

P ř í k 1 a d 141

FenaoyfooSooyl-bis-1-(2-kyanaziridia) 5,4 g 2-kyaaziridias a 11,1 ^l triethylmias st rozpustí v 108 ml abs. tthtru. Při 5 a^{ž 10} °^C st prika^pt ^{8,4 g} ftao:^χfoo^sooyl^die^tlori^ds v ⁸4 ml abs. tthtru. ^Po ^1,5 hodi^ st oddělí oyloučiaá sŮL a čistí st na silkklgeOovée sloupci octan^m. Výtlitk: 0,7 g látky o t. t. 81 až 88 °C.

Příklad 142 .

1-Cdifenylaminofosforyl)-2-kyírnaziridin

Za chlazení ledem se přikape roztok 2,67 g ' dianilidchloridu kyseliny fosforečné v desetinásobném mnžství abs. tetrihydrofuranu k roztoku 0,68 g 2-k^yímoairidinu a 1,38 ml triethyl aminu ve 13,6 ml tetrthydrofuranu. Po 2 hodinách se oddělí sůl a zahusti se. Rjzmícháním s octamem se zís^{ká 1,26 g lá}t^ky o te te ¹⁶⁹ a^s 1⁷2 °C.

P ř í k 1 a d 143 ~(benzenmethooχlosfooyl)-221klnoairidio

Analogickým způsobem se získá z 5 g chloridu benzenmethojorfosfonové kyseliny 1,9 g světle Slutého oleje.

Příklad 144

1-iieethoзχУosfos‘yl-2-kyealoairiiio

Analogickým způsobem se získá z dimeethrlesterchloridem kyseliny fosforečné žádaná sloučenina jako olej. Spektra potvrzují danou strukturu.

P ř í k 1 a d 145

-(3-eeth^ylmerkkptop^yriddaino6-kkarbonl)-2.-lqrynoairidio

2,2 g 3-karboxy-6-eethylmerkkatopyyidazinu se suspenduje ve . 22 ml etheru, přidá se 0,88 g 2“kyealmairiiiou a 2,8 g iicyklohexylkarbodiieidu a potom se míchá 2 hodiny na ledové lázni. Po stání přes noc při teplotě místnosti se odskje·hustá suspenze, zahustí se ' a čistí se na siliak^geSovée sloupei za použStí octanu. Získá se 0,4 g látky o t. t. 97 aS 100 °C.

Příklad 146

1-[N-(pyriiio-2-karbsryl)~gLy^cУl]^_2-kyanaairiiio

3,6 g N-(pyliiin-2-karbonyl)-glycinu se suspenduje ve 36 ml tetráydrofuranu, přidá se 1,36 g 2-k^yanoairiiinu a 4,3 g dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se 2 hodiny na ledové lázni. Po oddělení iicykloheзyLLeočovioy se získá 2,85 g naSloutlého oleje.

P ř í k 1 a d 147

-(ethaoeeehos:^yУosfosnll·2-^kyyaoairiiio se 1,29 g 2-kyεaloairidinu ve 13 ml abs. etheru, přidá se 2,63 mL trieUyrleminu a za chlazení ledem se přikape 2,7 g chloridu ethanmethsχyOssfsosvé kyseliny. Po 3 dnech se oddělí vyloučený triethyamio-hyirschlsrii a získá se 2,95 g ve vodl rozpustného, naSlouného oleje. .

-08656

P ř í k 1 a d · 148

-^Ν-Οί-^η- (L)-feaethyllfkcrnaDoyl]-2-ky)anjiri0in

-,-1 g poloami-du N-an-ad(L)-heahtlyljanjaoové kyseeiny, 0,68 g 2-kylnnιjiridias a -,16 g dicyklУleχylknrUydiimids · se míchá ve -- ml tetrahydrofurnnu - hodiny na ledové lázni. Po Stání přes noc se odděěí vyloučená dícyklohexylmyčyviná a·získá se nažloutlý olej.

[n]-°= -94,-° (c = 0,5, ^Iisko).

Příklad 149

- [N-al^fn-(D⁾-^heneth^ylsι^kcinnmo^oy]-2-k^yalajⁱri0in

Připraveno analogickém · způsobem s D-kyselinou.· NaZioouiý olej má hodnotu otáčivossi ^[™D°= ^+9-,⁰° ⁽c = ⁰,5^, eftanúh

P ř· í k 1 a · d 150 '

-(N-anch^yУgl^yccУ-)-2-kyananiri0rn

11,7 g N-ancetyglYCinu se vnese do 400 ml abs. mieh^yУLhahloyiOu a přidá se 1^5 ml N-]meh^yУmiУf-0inu. Po ochlazení na ledové lázni se prika^ roztok 13,8 ml isoOυtylesters kyseeiny v 100 ml nbs. meehyУenahloridu n po 15 minutách roztok 6,8 g --kynn- nziriOinf ve 100 ml abs. m^et^j^y.ei^(^c^l(^2^:i.du.

Míchá · se - hodiny aa studená. Po stání přes noc při teplotě · místnoosi · se zahustí ve vakuu n iozpussí se v acetonu, přčeemž u-ůstene ^усОгосЫоrid N-miehlУmiУf-0ins. Acetonový odpnrék se překryst^-uje · ae směsi ether-methano! 1.1. 'Získá se 8,4 g bílého, · ve vodě rozpustného krystnlizats, který·je totožný jak s produktem uvedeným v příkladu · 30, tak tnké s reakčním produktem 2-kyananZridias s N-anceylglycylcllorOhem v octanu aa příío^m^<^s^si trihtlyljlias. .

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob · přípravy 1-ncyld—-kynrnnirr0inů obecného, vzorce I

   CN (I) ve kterém R znamená zbytek přčeemž . 1annmena . R, nasycenou nebo nenasycenou cyklostylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která může být případně substiSuovann fenylem, ^^chloi^-^i^nyrei^m, achtjlidomethylel nebo · zbytkem

   -C-N

   II '

   O

   CN přímý, nasycený nebo nenasycený alkylový' zbytek se
2. 2 až 18 atomy uhlíku, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až . 6 atomy uhlíku, který je substižuovjný halogenem, . jedním nebo dvěma fenylovými zbytky, fěnyloxy-, fenylmerkapto-, . chlsrpyr'idaznlшerkaptokkupinou, oyklohtxlltm,. karbaInoyltm, který může být substitžovaný na N-atomu .2 ethylovými . skupinami nebo renetino-OTým . zbytkem, m^ltho^l^t^irb^^ílovou a . ethoxykarbonylovou . skupinu, acetylovou skupinu, acetoxyskupinu, . c-Sutllsulfnnylovou skupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až . 4 atomy uhlíku, která může ’ být substituována fenylem nebo zbytkem alkoxyskupinu, s 1 až 2 atomy uhlíku, která může .být · substituována fenylem nebo zbytkem furamový zbytek, N-siucc inimido-, N-ftalimido, N-pyridonový, N-pyrrolidinonový, N-pyridazinonový, rhodaninový zbytek, zbytek zbytek zbytek přičemž A znamená vazbu, karbony1 nebo ·-C-CH₂, Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až
3. 3 atomy uhlíku, 0 fenylovou nebo benzylovou skupinu a R· znamená .vodík, fenyl, p^-clh-orfeny!, 2,4 eihhlsrftnyl, ^ше^у^^у!, 4-metho3xfenyl, · nafty! a chlorethylový zbytek, trifžuoratthlΊsvý zbytek, nasycený nebo . nenasycený alkylový zbytek s . 1 až 2 atomy uhlíku, benzylový zbytek, alkoxyzbytek s 1 až 2 atomy uhlíku, mesylový zbytek, arninoskupinu, anilinoskupinu, acttyljminoskupinu, fenylmerkaptoskupinu, ftcllkulfocylovsu skupinu, tosylovou skupinu, ^^K^k^inu, benzyloχlskupicu, cyklostylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku pyridinový, furanový, thiofenový, benzofuranový· a 1-methhl-3—citroplrazolsvý zbytek, pyridinový, furanový, · thisftnsvý, benzofuranový, 1-met^hllЗ-nitroplrazolový, 3-^60^1—merkaptopyridazicsvý, 2—meehylpyrieinový, 2-mee^h^rlthiazslsvý, 6-chlorplridazinový nebo Nahttllplrrslidnnsvý zbytek, norbornenový zbytek a.kafrový zbytek.

   fenylový zbytek, který .je jednou až třikrát suSatižuovjmý halogenem, methojQy-, meehylendioxyskupinou, v para-poloze zbytkem kyanem, sulfmoylem, fenylem, methylem, dimethylamino-, acttyljmins, ethoχlkarbonyl—aminoskupinou, v mee^a-poloze trifžurmtthylem, v ortho-poloze acttsxy-, methylmerkaptoskupinou, methylkulfinylem, methylsulfonylem a p-chlorbenzoylem, nebo znamená R zbytek - S(O)nR₂, přičemž , n je.0 nebo 1 a

   R₂ značí feny! nebo p-meehyyfenyi, mesylový zbytek a zbytek přičemž Z je atom kyslíku nebo síry n R» n . R» které mohou být stejné nebo rozdílné, · onamenají hydroxy-, cnilinoskupinu, feny!, fe-yloxiskupinu, ethyl, methoxy-, ehhoxyskupinu ·nebo zbytek

   CN n jejich faroako logicky vhodných · solí, vyznačený hím, že se nechá reagovat . 2-kyanazirid-nem se sloučeninou obecného vzorce II

   R-X (II) uhlíku, alkoxyknrbonyloxyskupinn s 1 až 4 atomy uhlíku nebo feπsxykarbsnylsxyskupinn, v inertním organickém rozpouštědle, jako například dioxanu, etheru, hetrihydrof uranu, dimethylformamidu při teplotě 0·až 40 °C za přítomnnoti diciklohexylkarbodiimidu nebo v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti inertní organické zásady, jako tri ethyl minu, N-mothyl)mosfoOinu nebo v inertním ·organickém rozpouštědle zn přítomnosti vodné fáze, přičemž pak mohou sloužit haké anorganické zásady jako uiličitcny alkalického kovu nebo hydrogeniuh.ičitcny alkalického kovu nebo hydroxidy alkalického kovu · jako činidla vázající kyselinu, přičemž se mohou převést sloučeniny ·vzorce I nn ji-é sloučeniny vzorce I n · případně se převedou · sloučeniny· obecného vzorce I · nn falmakologieky vhodné soli.