Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia l-acylo-2-cyjanoazyrydyn.Wiadomo z opisu patentowego NRD nr 110 492, ze l-acylo-2-cyjanoazyrydyny wykazuja dzialanie cytostatyczne. Opis patentowy RFN DOS nr 25 284 600 podaje, ze po podamriju dozylnym szczu¬ rom przykladowo wymienionej l-karbamylo-2-cy- janoazyrydyny obserwuje sie silny wzrost liczby leukocytów i limfocytów przy prawie niezmienio¬ nej liczbie erytrocytów oraz zwiekszeniu liczby komórek sledziony tworzacych przeciwciala. Dlate¬ go produkt ten nadaje sie takze do stosowania jako czynnik leczniczy zwiekszajacy odpornosc w infekcjach wywolanych zarazkami chorobotwórczy¬ mi i wirusami.Przy jego stosowaniu wystepuje jednak ta nie¬ dogodnosc, ze przy podaniu doustnym jest calko¬ wicie nieczynny.W zwiazku z tym powstalo zagadnienie znalezie¬ nia zwiazków o dzialaniu wstrzymujacym rozwój komórek rakowych i wzmagajacym odpornosc, któ¬ re przy jednakowym albo zwiekszonym dzialaniu i zmniejszonej toksycznosci moznaby podawac do¬ ustnie.Stwierdzono, ze grupa nowych i-acylo-2-cyjano- azyrydyn, takze przy doustnym stosowaniu wyka¬ zuje leukocytoze z dzialaniem zwiekszajacym od¬ pornosc i ze dlatego moga byc stosowane w srod¬ kach leczniczych zwiekszajacych odpornosc. 10 15 20 2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-acylo-2-cyjanoazyrydyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, przy czym Rj oznacza nasycona albo nienasycona grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, która ewen¬ tualnie jest podstawiona jedno albo wielokrotnie grupa fenylowa, p-chlorofenylowa, acetamidomety- lowa albo grupa o wzorze 3, R2 oznacza dalej gru¬ pe norbornenowa oraz kamforowa, dalej R* oznacza prosta nasycona albo nienasycona grupe alkilowa o 2—18 atomach wegla, prosty albo rozgaleziony, nasycony albo nienasycony lancuch weglowodoro¬ wy o 1—6 atomach wegla, który ewentualnie po¬ siada nastepujace podstawniki: atom chlorowca, jedna albo dwie grupy fenylowe, fenyloksylowa, fenylomerkapto, chloropirydazynomerkapto, cyklo- heksylowa, grupe karbamylowa, która ewentualnie jest podstawiona przy atomie przez dwie grupy etylowe albo przez grupe fenylowa, dalej grupe metoksykarbonylowa i etoksy^arbonylowa, grupe acetylowa, aeetoksylowa, n-butylosulfkiylowa, gru¬ pe alkflornerkapto o 1—4 atomach wegla, która ewentualnie podstawiona jest grupa fenylowa albo grupa o wzorze 3, grupe alkoksylowa o 1^-2 ato¬ mach wegla, która ewentualnie podstawiona jest grupa fenylowa albo grupa o wzorze 3, dalej grupe furanowa, r^-sukcyimiddwa, N-ftalimddowa, N-piry- donowa, N-pirolidynowa, N-pfrydazynowa, N-roda- minowa, grupe o wzorze 3, grupe o wzorze 4, 126 639126 639 o wzorze 7, przy czym A oznacza kreske wartoscio¬ wosci, grupe karbonylowa albo grupe —CO—CH^—, Re oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenyIowa albo benzylowa, 5 a R5 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, p-chlorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 4-metylo- fenylowa, 4-metoksyfenylowa, naftylowa i grupe cfaloroetylowa, trójfluorometylowa, nasycona albo nienasycona grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla, 10 grupe benzylowa, alkoksylowa o 1^2 atomach wegla, metylosulfonylowa, aminowa, anilinowa, acetyloaminowa, grupe fenylomerkapto, fenylosulfo- nylowa, tolueno-4-sulfonylowa, fenoksylowa, benzy- loksylowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach ^ wegla, gnipe -pirydynowa, furanowa, tiofenowa, benzofuranowa i l-metyIo-3-nitropirazolowa, Ri oznacza poza tym grupe pirydynowa, furanowa, tip^nowja, benzofuranowa, l-metylo-3-nitropirazolo- wa, S-metylo-merka^toph^ydazynowa, 2^metylopiry- 2® dymowa, 2-metylotiazolowa, 6-chloropkydazynowa, albo N-acetylopirolidynowa, Rj oznacza dalej grupe fenylowa, która jest podstawiona jedno do trzy¬ krotnie atomem chlorowca, grupa metoksy, mety- lenodioksy, w pozycji para grupa o wzorze 3, gru- 25 pa cyjanowa, sulfamylowa, fenylowa, metylowa, dwumetyloaminowa, acetyloaminowa, etoksykarbo- nyloaminowa, w pozycji meta grupa trójfluorome- tylowa, w pozycji orto grupa acetoksylowa, mety- lomerkapto, metylosulfinylowa, metylosulfonylowa 30 i p-chlorobenzoilowa, R oznacza dalej grupe —S/o/n—:Rj—, przy czym n oznacza liczbe; 0 albo 1, i R2 oznacza grupe fenylowa albo p-metylofeny- lowa, R oznacza nastepnie grupe metylosulfonylo¬ wa albo grupe o wzorze 5, przy czym Z oznacza 35 atom tlenu albo siarki, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe hydroksylowa, anilinowa, fenylowa, fenyloksylowa, etylowa, metoksylowa, etoksylowa, albo grupe o wzorze 6, oraz ich far¬ makologicznie dopuszczalnych soli. 40 Przedmiotem wynalazku sa nastepnie wszystkie stereoizomery zwiazków o wzorze ogólnym 1, uzys¬ kane np. na podstawie asymetrycznego atomu we¬ gla albo na podstawie izomerów cis-trans. Rozdzial tych produktów wystepujacych w mieszaninie pro- 45 wadzi sie wedlug znanych sposobów.Pod pojeciem zwiazków l-acylo-2-cyjamoazyry- dyn o wzorze ogólnym 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, rozumie sie nowe zwiazki acy- lowe, których grupa acylowa pochodzi od kwasów 30 karfooksylowych, sulfonowych, sulfinowych, sulfe- iiowych, fosforowych albo fosforowych.O ile nie podano inaczej, grupa alkilowa pod¬ stawników oznacza sama albo w polaczeniu takim jak np. grupa alkoksylowa, alkoksykarbonylowa- K -acylowa-acyloksylowa, N-alkiloaminowa, N,N-dwu- alklikjajndnowa, alkfflosuMonylowa, altoilosulfinylowa, alkalomerkapto, dwualkoksylosforyioksy albo dwu- adkoksyfosfonylowa, nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, korzystnie 1—4 atomach wegla, w- prosta, rozgaleziona albo cykliczna, nasycona albo nienasycona zwlaszcza grupe metylowa albo ety-.Iowa.Nizsza grupa acylowa podstawników oznacza sa¬ ma albo w polaczeniu takim jak np. grupa acylo- gj ksylowa albo acyloaminowa, reszte kwasu organicz¬ nego, przy czym w ogólnosci reszte kwasów alkilo- kariboksylowych, zwlaszcza kwasów o l^S atomach wegla, kwasów arylo- oraz heteroarylokarboksylo- wych i odpowiednio kwasów sulfonowych, ko¬ rzystnie oznacza grupe acetylowa i benzoilowa.Grupy cykloalkilowe podstawników oznaczaja korzystnie nasycone albo nienasycone grupy kar- bocykliczne o 3—8 atomach wegla w pierscieniu, ¦przy czym jako nasycone pierscienie wymienia sie zwlaszcza grupy: cylklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa i cyklooktylowa, jako nienasycone pierscienie gru¬ pe: cyklopentenylowa, cykioheksenylowa, cyklohek- sadienylowa albo cykloheptenylowa.Podstawiony prosty albo rozgaleziony, nasycony albo nienasycony lancuch weglowodorowy podstaw- nika Ri zawiera ewentualnie 1—18 atomów wegla, korzystnie 1—6, zwlaszcza 1^2 atomy wegla. Jako nienasycone lancuchy z podwójnym wiazaniem wymienia sie grupy —CH=CH— i —CH=CH— —CH—CH—, jako lancuch nienasycony z potrój¬ nym wiazaniem grupe —C=C—.Jako utleniona aromatyczna grupe heterocyklicz¬ na zawierajaca azot wymienia sie zwlaszcza N-tle- nek pirydyny. Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku polega na reakcji 2-cyjanoazyrydyny ze zwiaizkiem o wzorze ogól¬ nym R—X, w którym R ma wyzej wymienione znaczenie, a X oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru albo bromu, grupe /C1-4/ alkoksykarbonylo¬ wa, C!-4 alkoksykarbonyloksylowa albo fenoksykar- bonyloksylowa w obojetnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego wiazacego wode albo kwas i ewentualnie otrzyma¬ ne zwiazki o wzorze 1 z grupami tioeterowymi przeprowadza sie nastepnie w sulfotlenki i ewen¬ tualnie zwiazki o wzorze 1 przeprowadza w farma¬ kologicznie dopuszczalne sole.Reakcje prowadzi sie albo w samym obojetnym organicznym rozpuszczalniku jak dioksan, eter, tetrahydrofuran, dimetyloformamid w temperaturze 0—40eC, w obecnosci dwucykloheksylokarbodwu- imidu, albo w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym w obecnosci organicznej zasady takiej jak trójetyloamina, N-metylomorfolina, albo w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci fazy wodnej, przy czym stosuje sie wtedy takze zasady nieorganiczne takie jak: wodorotlenki me¬ tali alkalicznych albo weglany metali alkalicznych wzglednie wodoroweglany metali alkalicznych jako srodki wiazace kwas.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace grupy tioeterowe mozna nastepnie takze przeprowadzac w odpowied¬ nie sulfotlenki dzialaniem srodków utleniajacych takich jak Hj02 albo organiczne nadkwasy np. kwas m-chloronadbenzoesowy w chloroformie, w temperaturze pokojowej.Nastepnie mozna zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace odpowiednia grupe kwasowa albo zasadowa przeprowadzac z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami albo kwasami w farmako¬ logicznie dopuszczalne sole. v Sposobem wedlug wynalazku wytwarzane nowe126 5 zwiazki o wzorze 1 powoduja przy podaniu do¬ ustnym i dozylnym silny wzrost liczby leukocytów i limfocytów przy prawie niezmienionej liczbie erytrocytów i dlatego wykazuja silne wlasciwosci zwiekszajace odpornosc i kancerostatyczne. Poza 6 tym pobudzaja one szpik kostny do wzmozonego tworzenia komórek krwinek czerwonych i wyplu¬ kiwania tych komórek do obwodowego krwioobie¬ gu. Nowe zwiazki dlate@o nadaja sie do stosowania jako substancje czynne w srodkach leczniczych io przeciw infekcjom bakteryjnym i wirusowym oraz wstrzymujacym rozwój komórek rakowych.W celu wytworzenia srodków farmaceutycznych o dzialaniu zwiekszajacym odpornosc i wstrzymu¬ jacym rozwój komórek rakowych miesza sie w zna- 15 ny sposób zwiazki o wzorze 1 z odpowiednimi nos¬ nikami farmaceutycznymi i formuje na przyklad na tabletki albo drazetki, albo przy dodaniu odpo¬ wiednich substancji pomocniczych zawiesza sie. je albo rozpuszcza w wodzie albo oleju, jak na przy- 20 klad oleju oliwkowym i napelnia kapsulki.Preparaty do doustnego stosowania korzystnie zaopatruje sie w powloke rozpuszczalna dopiero w alkalicznym srodowisku jelita cienkiego albo dodaje don odpowiedni nosnik, jak na przyklad 25 wyzszy kwas tluszczowy albo taarboksymetylocelu- loze. Jako stale nosniki stosuje sie na przyklad skrobie, laktoze, mannit, metyloceluloza, talk, wy- sokodyspersyjne kwasy krzemowe, wysokoczastecz- kowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, 30 zelatyne, agar, fosforan wapnia, stearynian mag¬ nezu, tluszcze zwierzece i roslinne oraz stale poli¬ mery wysokoczastecakowe, jak poliglikol etylenowy.Jako medium injekcyjne stosuje sie korzystnie wode zawierajaca uzywane zwykle do roztworów 35 injekcyjnych dodatki, jak srodki stabilizujace, ulatwiajace rozpuszczanie, bufory i substancje regu¬ lujace cisnienie osmotyczne. Tego rodzaju dodat¬ kami sa np. bufor fosforanowy albo weglanowy, etanol, substancje tworzace zwiazki kompleksowe, 40 jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy i jego nie¬ toksyczne sole, wysokoczasteczkowe polimery, jak ciekly politlenek etylenu celem regulowania lep¬ kosci i chlorek sodowy, mannit itd. do regulowania cisnienia osmotycznego. 45 Ponizsze przyklady objasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. Wytwarzanie 1-p-metoksybenzo- ilo-2-cyjanoazyrydyny.Roztwór 1,52 g kwasu p-metoksybenzoesowego w 20 ml dioksanu zadaje sie w temperaturze 10°C 50 roztiworem 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 3 ml diok¬ sanu. Nastepnie dodaje sie roztwór 2,06 g dwu- cykloheksylokarbodwuimidu w 4 ml dioksanu i miesza dalej przez 2 godziny w temperaturze 8—10°C, po czym odsacza pod zmniejszonym cis- 55 nieniem wydzielony w stanie krystalicznym w ilos¬ ci 2 g 1,3-dwucykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 225—230°C, a przesacz zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Pozostala pozostalosc w ilosci 3,88 g rozciera sie 60 z 3 ml absolutnego eteru, odsacza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem 0,6 g otrzymanych krysztalów, przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc w ilosci 2,45 g ponownie rozciera z 3—4 ml eteru, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem' §5 639 6 i tak otrzymuje sie 0,59 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 81—83°C. Przez ponowne zageszczenie lugu macierzystego i roztarcie pozo¬ stalosci z eterem otrzymuje sie dalsze 0,18 g poza¬ danej substancji.Przyklad II. Wytwarzanie l-/2-metylomerkap- tobenzoilo/-2-cyjanoazyrydyny.Roztwór 1,86 g chlorku 2-metylomerkaptobenzo- ilu w 14 ml absolutnego eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze pokojowej do roztworu 0,68 g 2-cyjano¬ azyrydyny w 8,6 ml wodnego 2N roztworu'weglanu sodowego i 20 ml wody. Calosc miesza sie dalej przez 2 godziny, oddziela faze eterowa i zate¬ za ja.Pozostalosc w ilosci 1,72 g rozciera sie z 4 ml izopropanolu, przy czym otrzymuje sie 1,35 g po¬ zadanej substancji o temperaturze topnienia 67— ^69°C.Przyklad III. Wytwarzanie 1-/pirydyno-2- -karbonylo/-2-cyjanoazyrydyny. 2,96 g kwasu pirydynokarboksylowego-2 ogrzewa sie z 54 ml chlorku tionylu przez 10 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar chlor¬ ku tionylu. Pozostalosc przenosi sie do absolutnego eteru, oddziela 1,2 g czesci nierozpuszczonych i klarowny przesacz eterowy, zawierajacy surowy chlorek kwasu pirydynokarboksylowego-2 wprowa¬ dza sie do roztworu 0,84 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,45 g trójetyloaminy w 60 ml absolutnego eteru.Calosc miesza sie dalej przez 1 godzine w tempe¬ raturze pokojowej, po czym odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem powstaly chlorowodorek w ilosci 1,9 g i zateza przesacz eterowy.Pozostalosc w ilosci 2,1 g rozciera sie 2 razy z eterem, stosujac kazdorazowo 3 ml, otrzymane krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymuje sie 0,76 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 124—127°C, która jest zanieczyszczona mala iloscia substancji monochlo- rowanej w pierscieniu pirydynowym.Przyklad IV. Wytwarzanie l-/2-furodIo/-2-cy- janoazyrydyny.Do roztworu 0,7 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,22 g trójetyloaminy w 10 ml absolutnego eteru dodaje sie przy chlodzeniu lodem roztwór 1,3 g chlorku 2-furoilu w 5 ml absolutnego eteru i miesza dalej w ciagu 1 godziny.Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem wydzielony chlorowodorek, zateza eterowy lug macierzysty i pozostalosc rozciera z 2 ml eteru.Tak otrzymuje sie 0,99 g substancji o temperaturze topnienia 73—76°C, która po ponownym roztarciu z 2 ml eteru daje 0,75 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 77—78°C.Przyklad V. Wytwarzanie l-akryloilo-2-cyja- noazyrydyny.Do roztworu 1,4 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,42 g trójetyloaminy w 30 ml absolutnego eteru wkrapla sie roztwór 1,6 g chlorku kwasu akrylowego w 10 ml eteru i miesza dalej w ciagu 1 godziny.Wydzielony chlorowodorek odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i zateza eterowy lug ma¬ cierzysty, przy czym pozostale 2,26 g zóltego oleju.Olej ten oczyszcza sie na kolumnie o dlugosci oko-126 639 8 lo 25 cm z 50 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent chloroform. Laczy sie wyplywajace na po¬ czatku jednolite wedlug chromatografii cienko¬ warstwowej (plytki z zelu krzemionkowego, chlo¬ roform jako eluent) frakcje, az do momentu uka- j zania sie. na plytce plamki nastepnej substancji i po zatezeniu otrzymuje sie 1,07 g pozadanej sub¬ stancji w postaci bezbarwnego oleju.C6H6N20 ciezar czasteczkowy 122 obliczono: C 59,02% H 4,92% N 22,95% io znaleziono: C 58,32% H 4,98% N 22,54% Widmo masowe i NMR sa zgodne z budowa.Przyklad VI. Wytwarzanie l-/3-karboetoksy- akryloilo/-2-cyjanoazyrydyny., Do roztworu 1,2 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,2 g trój- 15 etyloaminy w 60 ml absolutnego eteru wkrapla sie powoli w temperaturze 0°C roztwór 2,87 g chlorku kwasu trans-3-etoksykarbonyloakrylowego o tempe¬ raturze wrzenia 85°C/13 mm Hg w 20 ml eteru, po czym miesza dalej przez 1 godzine w tempera- 20 turze 0°C i przez dalsze 2 godziny w temperaturze pokojowej.Wydzielony chlorowodorek odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i odparowuje eter, przy czym otrzymuje sie 2,28 g stalej pozostalosci, która 25 rozciera sie z 2—3 ml eteru. Tak otrzymuje sie 1 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 54^6°C.Przyklad VII. Wytwarzanie 1-n-butylomer- kaptoacetylo-2-cyjanoazyrydyny. 30 Do roztworu 0,74 g kwasu n-butylomerkaptoocto- wego i 0,34 g 2-cyjanoazyrydyn3r w 15 ml eteru dodaje sie w temperaturze 0°C 1^03 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu w 5 ml eteru, po czym miesza dalej przez i godzine w temperaturze 0°C 35 i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem • 1,08 g wydzielonego dwucykloheksylomocznika, a przesacz wytrzasa 2 razy z woda, stosujac kaz¬ dorazowo 5 ml. Faze eterowa suszy sie oraz zate- 4Q za i tak otrzymuje 0,8 g pozadanego zwiazku w postaci gestego oleju.Taka sama substancje otrzymuje sie, jezeli do roztworu 0,73 g trójetyloaminy i 0,42 g 2-cyjano¬ azyrydyny w 20 ml eteru wkrapla sie roztwór ^ 0,99 g chlorku kwasu n-butylomerkaptooctowego w 10 ml absolutnego eteru i miesza dalej w ciagu 1 godziny. Wydzielony chlorowodorek odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, roztwór eterowy za¬ teza i wytrzasa 2 razy z woda. Po wysuszeniu oddestylowuje sie eter i tak otrzymuje 0,87 g po¬ zadanej substancji w postaci gestego oleju.CgH14N2OS: ciezar czasteczkowy 198 obliczono: C 54,55% H 7,07% N 14,14% znaleziono: C 54,31% H 7,07% N 14,00% Przyklad VIII. Wytwarzanie l-/N-p-chlor6- benizoiloaminoacetylo/-2-cyjanoazyrydyny. 4,27 g N-p-chlorobenzoiloglicyiny o temperaturze topnienia 147/148°C rozpuszcza sie w 36 ml czy¬ stego czterowodorofuranu, dodaje 1,36 g 2-cyjano- |0 azyrydyny i po ochlodzeniu do temperatury 0°C 4,3 g dwucykloheksylokaarbodwuimidai. Miesza sie dalej przez 2 godziny w temperaturze 0°C, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony dwucy^loheksylomocznik. Przesacz zateza pod 65 65 zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i zadaje taka iloscia eteru nafto¬ wego, az wydzieli sie substancja w postaci smaru.Oddziela sie mieszanine rozpuszczalników, a smar rozciera kilkakrotnie ze swiezym eterem naftowym i pozostawia z eterem naftowym przez noc. Tak otrzymuje sie 2,1 g pozadanej substancji o tempe¬ raturze topnienia 65—68°C, która jest zanieczy¬ szczona mala iloscia dwucykloheksylomocznika.Przyklad IX. Wytwarzanie l-/4-bemzamidobu- tyrylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 2,07 g kwasu 4-benzoiloaminomaslo- wego o temperaturze topnienia 85/86°C w 13 ml dioksanu dodaje sie roztwór 0,68 g 2-cyjanoazyry¬ dyny w 2 ml dioksanu, wkrapla w temperaturze 10—15°C roztwór 2,06 g dwucykloheksylokarbodwu- imidu w 10 ml dioksanu, po czym miesza roztwór dalej jeszcze przez 30 minut w temperaturze 10—15°C i nastepnie przez 3 godziny w tempera¬ turze pokojowej.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na noc, po¬ tem odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wydzie¬ lony dwucykloheksylomoaznik w ilosci 2,48 g, prze¬ mywa dioksanem i przesacz zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozciera sie z eterem i tak otrzymuje 1,8 g pozadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 114—116°C z zaadsor- biowana mala iloscia dwucykloheksylomocznika.Przyklad X. Wytwarzanie l-//|3-naftoiloamido- acetylo/-2-cyjanoazyrydyny. 2,29 g P-naftoaloglicyny w 18 ml czterowodoro- furanu i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w postaci za¬ wiesiny zadaje sie porcjami w temperaturze 0°C 2,15 g dwucykloheksylokarbodwuirnidu, po czym miesza dalej przez 2 godziny w temperaturze 0°C.Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony w ilosci 2,18 g dwucykloheksylomocz- nik o temperaturze topnienia 228°C, przemywa czterowodorofuranem i eterem do przesaczu.Przesacz z przemywkami zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przy czym uzyskuje sie oleista pozostalosc, która rozciera sie 3 razy z eterem i tak otrzymuje 1,3 g pozadanej substancji o tempera¬ turze topnienia 116—118°C.Przyklad XI. Wytwarzanie 1-fenyloacetami- doacetylo-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu opisanego w przykla¬ dzie X za pomoca 2,15 g dwucykloheksylokaorbo- dwuimidu z 1,93 g fenyloacetyloglicyny o tempera¬ turze topnienia 144—146°C i 0,68 g 2-cyjanoazyry¬ dyny otrzymuje sie 1,7 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 114—116°C.Przyklad XII. Wytwarzanie l-/cykloheksylo- karbonamidoacetylo/-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie X z 1,85 g cykloheksylokarbonyloglicyny o tempe¬ raturze topnienia 150—152°C i 0,68 g 2-cyjanoazy¬ rydyny przy uzyciu 2,15 g dwucykloheksylokarbo- dwuimidu, ale po 3-godzinnym dalszym mieszaniu w temperaturze 0°C otrzymuje sie 0,95 g pozada¬ nej substancji o temperaturze topnienia 101— ^102°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie 1-cykloheksylo- acetamidoacetyló-2-cyjajnoazyrydyny.126 9 W sposób analogiczny do podanego w przykla¬ dzie X z 1,98 g surowego kwasu cykloheksyloace- tamidooctowego o temperaturze topnienia 52°C i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny otrzymuje sie za po¬ moca 2,15 g dwucykloheksylakarbodwuimidu po 5 dalszym mieszaniu przez 3 godziny w temperatu¬ rze 0°C, 1 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 133/135°C. W celu dalszego oczyszczenia rozpuszcza sie ja w 100 ml octanu etylu o tempe¬ raturze 50°C, oddziela nieco nierozpuszczonych 1(J czesci i klarowny w temperaturze pokojowej prze¬ sacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc rozciera sie nastepnie z eterem i tak otrzymuje 0,8 g pozadanej substancji o tempera¬ turze topnienia 135—136°C. 15 Wytwarzanie stosowanego jako substancji wyj¬ sciowej kwasu cykloheksyloacetamidooctowego.Do mieszaniny zlozonej z 2,5 g glicyny w 20 ml wody i 0,8 g wodorotlenku sodowego oraz 2 g bez¬ wodnego weglanu sodowego" dodaje sie w ciagu 20 okolo 10 minut w temperaturze 10°C 3,21 g chlorku kwasu cyrkloheksylooctowego o temperaturze wrze¬ nia 83—85°C12. Miesza sie dalej przez 2,5 godziny w temperaturze 15°C, ekstrahuje dwukrotnie ete¬ rem, faze wodna zakwasza przy chlodzeniu lodem 25 przy uzyciu okolo 8 ml stezonego kwasu solnego i otrzymuje sie oleista substancje, która stopniowo zestala sie. Odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa woda z lodem oraz zimnym ete¬ rem! Tak otrzymuje sie 1,98 g cykloheksyloacety- 3§ loglicyny.Przyklad XIV. Wytwarzanie 1-fenoksyaceta- midoacetylo-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu opisanego w przykla¬ dzie X z 2,09 g fenoksyacetyloglicyny o tempera- 55 turze topnienia 121—123°C i 0,68 g 2-cyjanoazyry¬ dyny przy uzyciu 2,15 g dwucykloheksylokarbo¬ dwuimidu po 3-godzinnym dalszym mieszaniu w temperaturze 0°C otrzymuje sie 1,3 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 72—74°C. 40 Stosowana jako substancje wyjsciowa fenoksy- acetyloglicyne otrzymuje sie analogicznie do opisa¬ nego w przykladzie XIII sposobu wytwarzania ma¬ terialu wyjsciowego. Z 2,5 g glicyny i 3,41 g chlor¬ ku fenoksyacetylu otrzymuje sie 3,4 g fenoksy- 45 acetyloglicyny.Przyklad XV. Wytwarzanie l-/2,4-dwuchloro- benzamidoacetylo/-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu podanego w przykla¬ dzie X z 2,48 g 2,4-dwuchlorofoenzoJloglicyny &o o temperaturze topnienia 168—174°C i 0,68 g 2-cy¬ janoazyrydyny za pomoca 2,15 g dwucykloheksy¬ lokarbodwuimidu otrzymuje sie pozadana substan¬ cje w ilosci 1,4 g w postaci gestego oleju.C^HaCl^NgOaJ ciezar czasteczkowy 298 55 obliczono: C 48,3% H 3,02% N 14,10% znaleziono: C 48,82% H 3,37% N 13,6% Widmo masowe i NMR zgadizaja sie z podana struktura pozadanego zwiazku.Przyklad XVI. Wytwarzanie l-/2-berozofuro- 60 iloamiidoaoetylo/-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie X z 2,19 g 2-benzofuroiloglicyny o temperaturze topnienia 189—190°C i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny przy uzyciu 2,15 g dwucykloheksylokarbodwuimidu 65 639 10 po 3-godzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C otrzymuje sie pozadana substancje w ilosci 2.07 g w stalej postaci o temperaturze topnienia 133— —134°C. '¦' - •V:-' ""*¦ ¦'- '¦'"'¦' c'"" Stosowana jako material wyjsciowy 2-benzofuro¬ iloglicyne otrzymuje sie z 2,5 g glicyny i 3,61 g chlorku kwasu kumarylowego w ilosci 4 g, analo¬ gicznie do opisanego w przykladzie XIII sposobu wytwarzania materialu wyjsciowego.Przyklad XVII. Wytwarzanie l-/tiofeno-2-kar- bonylioamidoacetyio/-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie X z 1,85 g tiofeno-2-karbonyloglicyny o temperatu¬ rze topnienia 170—171°C i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny przy uzyciu 2,15 g dwucykloheksylokarbodwuimidu po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze 0°C, otrzymuje sie pozadana substancje w ilosci 2 g w postaci gestego oleju z zaadsorbowana jeszcze nie¬ znaczna iloscia dwucykloheksylomociznika.Analiza spalania, widmo masowe oraz widmo NMR zgadzaja sie ze struktura pozadanej sub¬ stancji.Przyklad XVIII. Wytwarzanie• l-/N-sukeyn- imidoacetylo/-2-cyjaraoazyrydyny.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie X z 1,57 g kwasu N-sukcyntaidooctówego o tempe¬ raturze topnienia 111—113°C i 0,68 g 2-cyjanoazy¬ rydyny przy uzyciu 2,15 g dwucykloheksylokarbo¬ dwuimidu otrzymuje sie 1,4 g pozadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 146—150°C.W celu oczyszczenia substancje oddzielona od dwucykloheksyl£"*tonika traktuje sie nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego.Przyklad XIX. Wytwarzanie 1-p-metylo-fe- nylosiulfinylo-2-cyjamoazyrydyny.Do roztworu 2,1 g 2-cyjanoazyrydyny i 3,66 g trójetyloaminy w 50 ml eteru dodaje sie przy chlo¬ dzeniu roztwór 5,23 g surowego chlorku kwasu p- -toluenosulfinowego w 10 ml absolutnego etenu i miesza dalej w ciagu 1 godziny. Potem odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony chlorowo¬ dorek trójetyloaminy a roztwór eterowy zateza, przy czym otrzymuje sie 5,66 g pozostalosci.Pozostalosc te rozpuszcza sie w malej ilosci eitenu, wytrzasa 2 razy z okolo 5 ml wody, suszy faze ete¬ rowa i zateza. Tak otrzymana pozostalosc w ilosci 4,58 g rozciera sie przy chlodzeniu lodem z mala iloscia eteru, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem nierozpuszczone krysztaly i tak otrzymuje 1,05 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 102— —104°C. Z lugu macierzystego po rozcieraniu otrzy¬ muje sie jeszcze dalsze ilosci pozadanej substancji Przyklad XX. Wytwarzanie 1-metylosulfony- lo-2-cyjanoazyrydyny. ^ Do roztworu 1,4 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,42 g trójetyloaminy w 30 ml eteru dodaje sie powoli przy chlodzeniu roztwór 1,6 ml chlorku kwasu me- tanosulfonoiwego w 10 ml absolutnego eteru, miesza dalej w ciagu 1 godziny, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony chlorowodo¬ rek trójetyloaminy, a przesacz eterowy zateza.Otrzymana pozostalosc w ilosci 2,7 g oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej przy uzy¬ ciu 150 g zelu krzemionkowego o wysokosci war¬ stwy 35 cm i chloroformu jako eluentu. Na chro-126 11 matogramie cienkowarstwowym przy zastosowaniu plytki z zelem krzemionkowym i chloroformu jako eluentu, obserwuje sie dwie planiki. Jedna tuz przy ircie, a druga blisko frontu* Zbiera sie wszystkie frakcje z substancja dajaca plamke blisko startu 5 i -zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Tak trzymuje sie 1 g pozadanej substancji w postaci "»leju.C4HeN202S; ciezar czasteczkowy 146 obliczono: C 32,88% H 4,11% S 21,92% io znaleziono: C 32,82% H 4,07% S 21,70% Widmo masowe i NMR sa zgodne ze struktura zadanej substancji.Przyklad XXI. Wytwarzanie l-[3-/3-chloro- piopionamido/^propiionylo]-2-cyja 15 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie X z 0,9 g kwasu 3-/i0-chloropropk)nyloamino/-pro- pionowego i 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny przy uzyciu 1,1 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, po dalszym mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze 10—15°C, 20 otrzymuje sie 0,93 g pozadanej substancji o tempe¬ raturze topnienia 60—72°C, która posiada jeszcze mala ilosc zaadsorbowanego dwucykloheksylomocz- nika.Stosowany jako substancja wyjsciowa kwas 3-/0- 25 -cMoropropknyloamino/-propionowy otrzymuje sie 2,94 g kwasu 3-aminopropionowego i 2,54 g chlorku kwasu 3-chloropropionowego analogicznie do spo¬ sobu wytwarzania substancji wyjsciowej opisanego w przykladzieXIII. 30 Wydajnosc 1,2 g; temperatura topnienia: 110— _112°c- *o Poniewaz po zakwaszeniu stezfcafm kwasem sol¬ nym nie wytraca sie pozadany produkt, faze wod¬ na ekstrahuje sie tu dwukrotnie octanem etylu. 35 Polaczone ekstrakty zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 200 ml, nastepnie zobojetnia przez wytrzasanie ze stalym wodoro¬ weglanem sodowym, a potem klarowny roztwór w octanie etylu zateza sie pod zmniejszonym cis- 40 nieniem.Przyklad - XXII. Wytwarzanie 1-dwufenylo- acetylo-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,06 g kwasu dwufenylooctowego w 10 ml eteru dodaje sie w temperaturze 0°C roz- 45 twór 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny w 1 ml eteru, po¬ tem zadaje roztworem 1,03 g dwucykloheksylokar¬ bodwuimidu w 4 ml eteru i miesza dalej przez 1 godzine w temperaturze 0°C i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. 50 Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem 1,06 g wydzielonego dw^ucykloheksylomoczni- ka o temperaturze topnienia 226°C, zateza przesacz eterowy i wytrzasa go 2 razy z woda, stosujac kazdorazowo 4 ml. Oddziela sie faze eterowa 55 i otrzymuje 0,97 g pozadanej substancji w postaci zóltawego, gestego oleju.Analiza elementarna, jak równiez widmo maso¬ we i NMR zgadzaja sie ze struktura pozadanej substancji. 60 Taka sama substancje otrzymuje sie równiez w ten sposób, ze roztwór 1,15 g chlorku dwufeny- loacetylu w 5 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C do roztworu 0,35 g 2-cyjano¬ azyrydyny i 0,6 g trójetyloaminy w 15 ml eteru, 65 639 12 po czym miesza dalej przez 1 godzine w tempera¬ turze 0°C i przez 2 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem 0,7 g wydzielonego chlorowodorku trójetyloaminy, przesacz eterowy zateza do objetosci okolo 10 ml i wytrzasa 2 razy z woda stosujac kazdorazowo 5 ml. Po zatezeniu fazy eterowej otrzymuje sie 1,13 g pozadanej substancji.Przyklad XXIII. Wytwarzanie 1-nietoksyma- lonylo-2-cyjanoazyrydyny. 5,9 g estru monometylowego kwasu malomowego, 3,4 g 2-cyjanoazyrydyny i 10,8 g dwucykloheksylo¬ karbodwuimidu rozpuszcza sie przy chlodzeniu w 60 ml czterowodorofuranu. Po dalszym miesza¬ niu w ciagu 45 minut oddziela sie wykrystalizo¬ wany dwucykloheksylomocznik, a przesacz zateza^ Tak otrzymuje sie 2,8 g surowego produktu, który po przekrystalizowaniu z wrzacego eteru wykazu¬ je temperature topnienia 48—50°C.Przyklad XXIV. Wytwarzanie l-/DL-l-eco- ksy-2-etylomakxnylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do 3,2 g estru monoetylowego kwasu DL-etyiu- malonowego i 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny w 32 ml eteru dodaje sie przy chlodzeniu lodem 4,3 g dwu¬ cykloheksylokarbodwuimidu. Mieszanine reakcyjna, pozostawia* sie na 2 dni w temperaturze pokojo¬ wej, po czym oddziela dwucykloheksylomocznik, a oleista pozostalosc po zatezeniu przesaczu oczy¬ szcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego sto¬ sujac jako eluenit heptan-metyloetyloketon: Tak otrzymuje sie 2,2 g bezbarwnego, jednolitego we¬ dlug chromatografii cienkowarstwowej oleju.Przyklad XXV. Wytwarzanie J.-metoksysuk- cynilo-2-cyjamoazyrydyny. 2,64 g estru jednometylowego kwasu bursztyno¬ wego, 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i ,4,3 g dwucyklo¬ heksylokarbodwuimidu w 25 ml eteru poddaje sie reakcji i przerabia w sposób opisany w przykla¬ dzie XXIV. Otrzymuje sie 1,75 g bezbarwnego oleju.Do oczyszczania na kolumnie jako eluent stosuje sie chloroform-aceton-cykloheksan 5:5:1.Przyklad XXVI. Wytwarzanie l-/DL-0-acety- lolaktoilo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 2,64 g kwasu DL-O-acetylomleko- wego w 26 ml eteru dodaje sie przy chlodzeniu lodem 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny oraz 4,3 g dwu- cykloheksylokanbodwiuimidu i miesza dalej przez, 2 godziny. Po przerobieniu i oczyszczeniu w sposób opisany w przykladzie XXV otrzymuje sie 2,2 g zóltawego oleju.Przyklad XXVII. Wytwarzanie 1-sukcynamo- ilo-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,85 g monoamidu kwasu burszty¬ nowego w 35 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy chlodzeniu lodem 3,4 g dwucykloheksylokar¬ bodwuimidu ii g 2-cyjanoazyrydyny. Pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej do odsta¬ nia, po czym oddziela dwucykloheksylomocznik^ a przesacz zateza. Tak otrzymuje sie 0,35 g poza¬ danej substancji o temperaturze topnienia 68—72°C.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie l-/2-acetoksy- -4-acetaminobenzoilo/-2-cyjanoazyrydyny.Poddaje sie reakcji 4,5 g kwasu N,0-dwuacetylo- -p-aminosalicylowego, 1,3 g 2-cyjanoazyrydyn3T126 639 13 14 i 4,1 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 45 ml czterowodorofuranu.Po oddzieleniu dwucykloheksylomocznika i zate- zeniu przesaczu pozostalosc doprowadza sie do krystalizacji za pomoca eteru. Tak otrzymuje sie 5 1,4 g pozadanej substancji o temperaturze topnie¬ nia 118—120°C.Przyklad XXIX. Wytwarzanie 1-/6-chloropi- rydazyno-3-karbonylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,1 g kwasu 6-chloropirydazyno- 10 karboksylowego-3 w 11 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy chlodzeniu lodem 0,47 g 2-cyjano- azyrydyny i 1,5 g dwucykloheksylokarbodwuimidu.Miesza sie dalej przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, po czym oddziela dwucykloheksylo- 15 mocznik i otrzymuje pozadany produkt w postaci krystalicznej za pomoca eteru.Wydajnosc: 0,7 g; temperatura topnienia 109— —115°C.Przyklad XXX. Wytwarzanie l-/N-acetylo- 20 glicylo/-2-cyjanoazyrydyny. 5,85 g N-acetyioglicyny, 3,4 g 2-^cyj anoazyrydyny i 10,8 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 60 ml czterowodorofuranu miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie oddziela sie 25 wytracony dwucykloheksylomocznik, przesacz za¬ teza, a pozostalosc miesza sie z eterem. Tak otrzy¬ muje sie 5,28 surowego produktu.Rozpuszczalny w wodzie produkt ewentualnie przetorystalizowuje sie z metanolowego eteru 30 i wówczas topnieje on w temperaturze 102—104°C.Przyklad XXXI. Wytwarzanie l-hipuroilo-2- -cyjanoazyrydyny.Roztwór 3,6 g kwasu hipurowego i 1,36 g 2-cyja- noazyrydyny w 36 ml czterowodorofuranu zadaje 35 sie przy chlodzeniu lodem 4,3 g dwucykloheksylo¬ karbodwuimidu. Po 2 godzinach oddziela sie dwu- cykloheksylomocznik i przesacz zateza. Pozostalosc pnzekrystalizowuje sie z ukladu chlorek metylenu- -ligroina i tak otrzymuje 1,35 g pozadanej sub- 40 stancji o temperaturze topnienia 78—81°C.Przyklad XXXII. Wytwarzanie l-/ftalimido- acetylo/-2-cyjanoazyrydyny.Pozadana substancje wytwarza sie w analogicz¬ ny sposób z 4,1 g ftaloiloglicyny. 45 Wydajnosc: 3,3 g; temperatura topnienia: 126— —128°C.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie l-/DL-a- -aoetyloamdnopa:opioin3^oi/-2^cyjanoazyrydyny.Pozadana substancje wytwarza sie w analogiez- 50 ny sposób z 3,9 g acetyloalaniny. Otrzymuje sie produkt w postaci rozpuszczalnego w wodzie oleju.Przyklad XXXIV. Wytwarzanie l-/DL-«- -aeetytoaaiiiriofenyloaicetylo/^ 55 4,2 g N reakcji w analogiczny sposób. Po mieszaniu w cia¬ gu 7 godzin w temperaturze pokojowej przerabia sie mieszanine reakcyjna jak zwykle. Tak otrzy¬ muje siie 1,3 g pozadanej substancji o temperatu- eo rze topnienia 96—102°C.Przyklad XXXV. Wydarzanie l-/DL-a-ace- tyloaminoHP-fenylopropionylo/-2-cyjanoazyrydyny..W analogiczny sposób poddaje sie reakcji 2,1 g N-aeetylo-DL-fenyloalaniny. Pozostalosc po zateze- 65 niu krystalizuje przy uzyciu eteru. Wydajnosc: 1,25 g; temperatura topnienia: 97—109°C.Przyklad XXXVI. Wytwarzanie 1-benzylo- ksykarbonyloglicylo-2-cyjanoazyrydyny. 4 g karbobenzoksyglicyny poddaje sie reakcji w analogiczny sposób. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej w zwykly sposób otrzymuje sie 3,7 g pozadanej substancji w postaci oleju.Przyklad XXXVII. Wytwarzanie l-/N-p-tosy- loglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.W analogiczny sposób poddaje sie reakcji 4,6 g N-p-tosyloglicyny i przerabia. Pozostalosc po zate- zeniiu miesza sie z eterem i tak otrzymuje 4,1 c pozadanej substancji o temperaturze topnienia 124—12$°C.Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie WN-trój- fluoroacetyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.W analogiczny sposób poddaje sie reakcji 3 g N-trójfluoroacetyloglicyny i otrzymuje 3,7 g poza¬ danej substancji w postaci oleju.Przyklad XXXIX. Wytwarzanie l-/N-acety- lo-DL-leucylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 3,4 g N-acetylo-DL-leucyny w 34 ml czterowodorofuranu dodaje sie 1,36 g 2-cyja- noazyrydyny, oziebia i zadaje przy mieszaniu 4,4 g dwwykloheksylokarbodwuimidu. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie przez 2 godziny w lazni lodo¬ wej, a potem pozostawia przez noc w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie oddziela sie dwucyklo¬ heksylomocznik, a przesacz zateza.Po wymieszaniu pozostalosci z eterem otrzymuje sie 2,89 g pozadanej substancji w postaci bialych krysztalków o temperaturze topnienia 112—116°C.Przyklad XL. Wytwarzanie l-/DL-a-acetami- doetoksymalonylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 3,8 g estru monoetylowego kwasu aoetamidomalonowego w 40 ml eteru dodaje sie 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny oraz 4,3 g dwucyklohek¬ sylokarbodwuimidu i miesza przez 2 godziny w lazni lodowej.Nastepnie oddziela sie dwucykloheksylomocznik i po zatezeniu przesaczu otrzymuje 0,5 g pozada¬ nej substancji w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 124—127°C.Przyklad XLI. Wytwarzanie l-/2-pdrolidono- -l-metylakarbonylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 2,2 g kwasu 2^pirolidyno-l-octo- wego w 44 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy mieszaniu i chlodzeniu lodem 1,05 g 2-cyjanoazy¬ rydyny i 3,3 g dwucykloheksylokarfeodwiiimidiL Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 2 godzi¬ ny w lazni lodowej i przez 5 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, a potem oddziela dwucykloheksylo¬ mocznik.Po roztarciu pozostalosca po zatezeniu z eterem otrzymuje sie 2,5 g pozadanego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 86—90°C, przy tworzeniu pecherzy.Przyklad XLII. Wytwarzanie 1V4-metylobenz- amjidoacetylo/-2-cyjianoazyrydyniy.Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie X do 0,96 g p-toluiloglicyny o temperaturze top¬ nienia 161—1620C i 0,34 g 2^yjamoazyrydyny w 10 ml czterowcdorafiuRanu dodaje sie w tempe¬ raturze 10—15°C 1,08 g dwucykloheksylokarbodwu-126 15 imidu. Dalej miesza sie przez 30 minut w tempe¬ raturze 10—15°C i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem 1,1 g dwucykloheksylomocznika o tem¬ peraturze topnienia 228°C. Po zatezeniu przesaczu 5 pod zmniejezonym cisnieniem otrzymuje sie suro¬ wy produkL Rozpuszcza sie go w octanie etylu, roztwór wytrzasa z nasyconym, wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego, faze organiczna suszy izateza. io Pozostalosc rozciera sie dwukrotnie z eterem, przy czym otrzymuje 0,95 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 92—94°C.Przyklad XLIII. Wytwarzanie l-/3,4-metyle- nodwuoksybenzoilo/-2-cyjanoazyrydyny. 15 Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 100 ml absolutnego eteru dodaje sie w temperaturze 0°C roztwór 1,85 g chlorku 3,4-metylenodwuoksybenzoilu w 80 ml absolutnego eteru. Calosc miesza sie dalej przez 1 godzine 20 w temperaturze 0°C i przez 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej, po czym odsacza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem wydzielony chlorowodorek trójety¬ loaminy, odparowuje eter, a pozostalosc rozciera z 45 mleteru. 25 Powstale krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymuje 1,75 g pozadanej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 95—97°C.Przyklad XLIV. Wytwarzanie l-/N-formylo- glicylo/-2-cyjainoazyrydyny. 30 Do zawiesiny 2,06 g N-formyloglicyny w 20 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy chlodzeniu lodem 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 4,3 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu, po czym miesza dalej przez 2godziny. 35 Mieszanine reakcyjna przerabia sie w zwykly sposób i otrzymuje 0,85 g pozadanej substancji w postaci rozpuszczalnych w wodzie krysztalów ó temperaturze topnienia 51—56°C.Przyklad XLV. Wytwarzanie l-/N-acetylo-N- 40 -metyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.. W analogiczny sposób poddaje sie reakcji 2,6 g N-aioetylosarkozyny i przerabia mieszanine reak¬ cyjna. Otrzymuje sie 1,7 g produktu w postaci zóltawegooleju. 45 Przyklad XLVI. Wytwarzanie l-/N-acetylogli- cyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 5,05 g N-acetylogliicyloglicyny w 60 ml N,N-dwumetyloforTnamidu dodaje sie przy chlodzeniu lodem 2 g 2-cyjanoazyrydyny i 6,3 g dfwaicykloheksylokarbodwuimidu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 2 go¬ dziny w lazni lodowej i przez nastepne 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym oddziela dwu- cyikloheksylomocznik, przesacz zateza pod zmniej¬ szonym cisnienieoi.Pozostalosc rozpuszcza sie i wytraca w octanie etylu i tak otrzymuje 1,4 g produktu w postaci bialych rozpuszczalnych w wodzie krysztalów 60 o temperaturze topnienia 70—76°C.Przyklad XLVII. Wytwarzanie l-/N-etoksy- kaarbonyloglicyIo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XLV z 2,94 g N-etoksykarbonyloglicyny otrzy- 65 639 16 muje sie 2,6 g produktu w postaci rozpuszczalnych w wodzie krysztalów o temperaiturze 55—58°C.Przyklad XLVIII. Wytwarzanie l-/5-acetylo- hydantoilo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 3 g kwasu 5-acetylohydantoinowe- go w 30 ml czterowodorofuranu dodaje sie 1,28 g. 2-cyjanoazyrydyny oraz przy chlodzeniu lodem i mieszaniu 4 g dwucykloheksylokarbodwuimidu.Calosc miesza sie dalej przy chlodzeniu przez 4 go¬ dziny, po czym pozostawia przez noc w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie oddziela sie dwucyklo- heksylomoczmik, a przesacz zateza.Pozostalosc miesza sie z eterem i w ten sposób krystalizuje. Otrzymuje sie 2 g pozadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 118—122°C.Przyklad XLIX. Wytwarzanie l-/DL-2-N-ace- tyloglutaminylo/-2-cyjanoazyrydyny.W analogiczny sposób z 3,8 g N-acetyloglutami- ny, 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 4,4 g dwucyklohek¬ sylokarbodwuimidu w 38 ml czterowodorofuranu otrzymuje sie pozadany produkt w postaci oleju.Przyklad L. Wytwarzanie l-hydantoilo-2-cyja- noazyrydyny. 2,36 g kwasu hydanitoinowego poddaje sie reak¬ cji w sposób analogiczny, otrzymujac 2 g produktu o temperaturze topnienia 110—114°C.Przyklad LI. Wytwarzanie l-/N- fonylo-N-n-propyloglicylo/-2-cyja!nioazyrydyny. 2,6 g N-benzenosulfoinylo-N-n-propyloglicyny roz¬ puszcza sie w 26 ml eteru dodaje 0,68 g 2-cyjano¬ azyrydyny, oraz przy chlodzeniu lodem dodaje do tego 2,16 g dwucykloheksylokartbodwuimidu. Po zwyklej obróbce otrzymuje sie 2,3 g oleistego pro¬ duktu.Przyklad LII. Wytwarzanie l-ZN-ip-chloropro- pionyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 3,3 g N-0- -cMoETopropionyloglicyny w 33 ml czterowodorofu¬ ranu 1,4 g produktu o temperaturze topnienia 67—72°C.Przyklad LIII. Wytwarzanie l-/DL-2-N-ace- tyloaminosukcynamoilo/-2-cyja,noazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 4,5 g N-acetyloasparaginy 1,2 g rozpuszczalnego w wo¬ dzie bezpostaciowego produktu.Przyklad LIV. Wytwarzanie l-/N-acetylo-D- -alanylo/-2-cyjano-/Dwzgl.L/-azyTydyny.Otrzymana /wedlug przykladu XXXIII racemicz- na N-acetyloalanine wymienia sie na N-acetylo- -D-alanine, laljf =+64°, otrzymujac po oddziele¬ niu dwucykloheksylomocznika, diastereoizomerycz- na mieszanine, która przez powtarzana krystaliza¬ cje z eteru mozna rozdzielic na dwie mozliwe formy: forma A temperatura topnienia 109—111°C po krystalizacji z eteru jednorodna wedlug chromatografii cienko¬ warstwowej Md = +213,6° (c = 1, CH3OH) ' forma B ' temperatura topnienia 87—89aC po krystalizacji z ukladu aceton-ligroina 1:1 jednorodna wedlug chromatografii cienkowarstwo¬ wej M5 = -166,0° (c = l,CH3OH)126 17 Przyklad LV. Wytwarzanie l-/N-fenoksykar- boinyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.W. sposób analogiczny otrzymuje sie z 3,9 g N-fe- noksykarbonyloglicyny w 40 ml eteru, 2 g pro¬ duktu w postacioleju. 5 Przyklad LVI. Wytwarzanie l-/a-acetyloami- noxzobutyrylo/-2-cyjanoazyrydyny, W sposób analogiczny otrzymuje sie z 5,4 g kwa¬ su a-acetyloiaminoizomaslowego w 50 ml czterowo- dorofuranu produkt w postaci oleju, który oczy- 10 szcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego sto¬ sujac jako rozpuszczalnik mieszanine heptan-me- tyloetyloketon. Wydajnosc: 2,8 g.Przyklad LVII. Wytwarzanie l- propianylo/-2-cyjanoazyrydyny. 15 W sposób analogiczny otrzymuje sie z 2,5 g kwa¬ su a-ftalimidopropionowego w 25 ml czterowodo- rofuranu produkt, który oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego mieszanina rozpuszczalni¬ ków heptan-metyloetyloiketcin 2 :1 uzyskujac 1,4 g 20 oleju.Przyklad LVIII. Wytwarzanie l-/N-acetylo- -N-fenyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny, W sposób analogiczny otrzymuje sie z 3,86 g N-acetylo-N-fenyloglicyny w 40 ml czterowodoro- 25 furanu, 3 g bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 69—75°C.Przyklad LIX. Wytwarzanie l-/N-acetylo- -N-benzyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 4,14» g 30 N-acetylo-N-benzyloglicyny w 40 ml czterowodoro- furanu 3,9 g produktu w postaci oleju.Przyklad LX. Wytwarzanie l-/N-metoksyaoe- tyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny. 2,94 g N-metoksya.cetyloglicyny rozpuszcza sie w 35 29 ml czterowodorofiuranu i dodaje przy mieszaniu i chlodzeniu lodem 1,36 g 2-cyjainoazyrydyny i 4,3 g dwucykloheksyloikarbodwuimidu i miesza jeszcze 2 godziny.Po oddzieleniu dwucykloheksylomocznika otrzy- 40 muje sie z przesaczu 2,8 g krysztalów, które oczy¬ szcza sie przez rozpuszczenie w octanie etylu i wy¬ tracenie ligroina. Temperatura topnienia wynosi 70—72°C.Przyklad LXI. Wytwarzanie l-/ip-acetyloami- 45 nopropionylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 2,6 g J3-acetyloalaniny 1,7 g rozpuszczalnego w wodzie oleju.Przyklad LXII. Wytwarzanie l-/4-acetamino- 50 butyrylo/-2-cyjanoiazyrydyny. ? W sposób analogiczny.otrzymuje sie z 4,4 g kwa¬ su acetaminomaslowego 3,8 g krystalicznego suro¬ wego produktu, który po przekrystalizowaniu z ukladu eter-chlorek metylenu posiada tempera- 55 ture topnienia 72—75°C.Przyklad LXIII. Wytwarzanie l-/6-acetylo- aminoheksanoilo/-2-cyjanoazyrydyny. 3,46 g kwasu 6-acetyloam wego poddaje sie reakcji z 1,36 g 2-cyjanoazyrydy- 6o ny i 4,3 g dwoicykloheksylokarbodwuimidu w zwy¬ klych warunkach i przerabia. Otrzymuje sie w ten sposób 1,1 g produktu, który po przekrystalizowa¬ niu.z ukladu octan etylu-ligroina posiada tempera¬ ture topnienia74—77°C. 65 639 18 Przyklad LXIV. Wytwarzanie 1-cykloheksy- loacetylo-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 30 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 1,6 g chlorku cyikloheksyloacetylu w 10 ml absolutnego eteru.Calosc miesza w czasie I godz. w temperaturze 0°C i nastepnie 1 godzine w temperaturze pokojowej, odsacza wytracony chlorowodorek w ilosci 1,38 g, przesacz zageszcza.Pozostalosc rozpuszcza w malej ilosci eteru i za¬ daje ja trzykrotnie 5 ml wody, suszy faze eterowa i zageszcza, przy czym zostaje 1,62 g zadanego produktu w postaci oleju. Analiza elementarna, widmo NMR oraz widmo masowe sa zgodne ze struktura zadanej substancji.Przyklad LXV. Wytwarzanie l-/2,4-dwuchlo- robenzodio/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie LXIV otrzymuje sie z 2,09 g chlorku 2,4-dwu- chlorobenzoilu w 10 ml eteru i 0,68 g 2-cyjano¬ azyrydyny oraz 1,2 g trójetyloaminy w 50 ml abso¬ lutnego eteru, bez traktowania woda, 2,2 g pól¬ stalego produktu reakcji, który po roztarciu z oko¬ lo 4 ml eteru daje 1,14 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 95—97°C.Przyklad LXVI. Wytwarzanie 1-cykloheksylo- karbonylo-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie LXIV, otrzymuje sie z 1,46 g chlorku kwasu cykloheksanokarboksylowego oraz 0,68 g 2-cyjano¬ azyrydyny oraz 1,2. g trójetyloaminy, 1,45 g zadanej substancji w postaci oleju, przy czym widmo ma¬ sowe oraz widmo NMR sa zgodne z jego struk¬ tura.Przyklad LXVII. Wytwarzanie l-/N-p-meto- ksybenzamidoacetyW-2-cyjanoazyrydyny. 1,04 g N-p-metoksybenzoiloglicyny o temperatu¬ rze topnienia 173—175°C zawiesza sie w 10 ml bez¬ wodnego czterawodorofuranu do tego dodaje 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny a nastepnie w temperaturze 10—15°C 1,08 g dwucykloheksyloikarbodwuimidu.Calosc miesza w tej temperaturze przez dalsze 4 godziny, odsacza i przemywa do przesaczu czte- rowodorofuranem i eterem. Tak otrzymana w ilosci 1,1 g stala substancja o temperaturze topnienia 224—227°C jest 1,3-dwueykloheksylomocznikiem.Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc przenosi do octanu etylu. Roz¬ twór ten wytrzasa sie z nasyconym wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, oddzseia faze organiczna, suszy i zageszcza, pod. zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po oddestylowaniu przenosi sie znów do 15 ml octanu etylu, dodaje taka ilosc eteru naftowego, ze wypada olej, oddziela ciecz od oleju, rozciera go dwukrotnie z eterem naftowym i otrzy¬ muje 0,85 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 117—120°C.Przyklad LXVIII. Wytwarzanie 1-karbomoilo- acetylo-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny otrzymanej z 1,03 g kwasu karibo- moilooctowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 18 ml czterowodorofuranu dodaje sie porcjami w tempe¬ raturze 0—5°C 2,15 g dwucykloheksylokarbódwu-126 19 imidu. Miesza calosc 1 godzine w temperaturze 0*C i dalej przez 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, nastepnie odsacza osad pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa do przesaczu czterowodoro- furanem i eterem. Tak otrzymuje sie 2,2 g dwu- 5 cykloheksylomocznika o temperaturze topnienia 226—228°C. Przesacz zageszcza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozciera z eterem.Otrzymuje sie w ten sposób 1,3 g zadanego pro¬ duktu, o temperaturze topnienia 115—119°C. 10 Przyklad LXIX. Wytwarzanie l-/2-tiofeno- karbonylo/-2-cyjanoazyry dyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie IV otrzymuje sie z 1,47 g chlorku tiofeno-2- -karbonylu i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny po jedno- 15 godzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C i 30 mi¬ nutowym w temperaturze pokojowej, odsaczeniu 1,3 g soli amoniowej, zageszczeniu eterowego lugu macierzystego, 1,45 g oleju. Olej ten oczyszcza sie na kolumnie ze 150 g zelu krzemionkowego. Sto- 20 sujac chloroform jako eluent otrzymuje sie 1,1 g zadanego produktu w postaci oleju. Olej ten po dluzszym staniu zestala sie.Przyklad LXX. Wytwarzanie l-[3-/2-furylo- akryloilo/-2-cyjanoazyrydyny. 25 D© roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny, 1,2 g trój¬ etyloaminy i 30 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 1,56 g chlorku kwasu P-furylo-2-akrylowego w 10 ml absolutnego eteru.Calosc miesza przez 1 godzine w temperaturze 0°C 30 i 1 godzine w temperaturze pokojowej, odsacza wytracona w ilosci 1,28 g sól trójetyloamoniowa, zageszcza eterowy przesacz do objetosci okolo 10 ml, wytrzasa trzykrotnie stosujac kazdorazowo 4' mlwody. 35 Faze eterowa suszy sie i oddestylowuje przy czym otrzymuje sie 1,56 g ciemnobrazowego oleju.Olej ten oozyszoza sie na kolumnie ze 150 g zelu krzemionkowego, stosujac chloroform, jako eluent.W ten sposób otrzymuje sie 0,83 g zadanego pro- -*o duktu w postaci oleju, który zestala sie po dluz¬ szym staniu.Ta sama substancje otrzymuje sie takze przez dodanie roztworu 2,1 g dwucykloheksylokarbodwu- imidu w 10 ml eteru w temperaturze 0°C do roz- 45 tworu 1,38 g kwasu P-/2-furylo/-akrylowego, 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 30 ml eteru, dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C, pozostawieniu przez noc w temperaturze pokojowej, odsaczeniu 2,2 g dwucykloheksylomocznika, wytrzasnieciu przesaczu 50 eterowego trzylcrotnie z woda stosujac kazdorazo¬ wo 4 ml, wysuszeniu i zageszczeniu. Po analogicz¬ nym oczyszczeniu jak podano wyzej na kolumnie z zelu krzemionkowego otrzymuje sie 0,9 g oleju, który zestala sie po kilkugodzinnym staniu. Po 55 roztarciu z eterem naftowym otrzymany produkt posiada temperature topnienia 59—61°C.Przyklad LXXI. Wytwarzanie l-/3-cnloropro- pionylo/-2-cyjanoazyrydyiny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla- 60 dzie LXX, otrzymuje sie 0,94 g powyzszego pro¬ duktu z 1,27 g chlorku kwasu P-chloropropionowe- go i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny albo z kwasu fl-chloropropionowego i 2-cyja moca dwucykloheksylokaribodwuimidu, bez oczy-' es 639 20 szczania na kolumnie z zelu krzemowego, w postaci zóltawego oleju. Analiza elementarna? widmo NMR i masowe sa zgodne ze struktura.P r z y k l a-d LXXII. Sposób wytwarzania 1-ste- aroilo-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny i 0,6 g trójetyloaminy w 30 ml absolutnego eteru dodaje sie w temperaturze 0°C roztwór 1,51 g chlorku kwasu stearynowego w 10 ml absolutnego eteru, miesza w czasie 1 godz. w temperaturze 0°C i 1 godzine w temperaturze pokojowej. Wytracony osad odsacza sie miesza go ze 100 ml octanu et^lu, odsacza 0,65 g soli trójetyloamoniowej i zi^esz za polaczone razem przesacze eterowy i octanu etylu, przy czym po roztarciu z eterem otrzymuje sie 1,2 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 85—88°C.Przyklad LXXIII. Wytwarzanie 1-propionylo- -2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 1,2 g trójetyloaminy w 40 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0—5°C, w czasie okolo 15 mi¬ nut, roztwór 0,92 g chlorku kwasu propiionowego w 40 ml absolutnego eteru* calosc miesza w czasie 1 godziny w temperaturze 0°C i w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej, odsacza wytracona sól, przemywa eterem do przesaczu. Przesacz zage¬ szcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym zostaje 1,44 g oleju. Rozpuszcza sie go w octanie etylu, wytrzasa z nasyconym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i roztwór octanu etylu po wy¬ suszeniu oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Otrzymuje sie w ten sposób 1,14 g zadanej sub¬ stancji w postaci jasnego oleju, którego dane ana¬ lityczne takie jak analiza elementarna, widmo NMR i masowe sa zgodne ze struktura. Substancja jest nieco zanieczyszczona woda.Przyklad LXXIV. Wytwarzanie 1-fenoksyace- tylo-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do przykladu LXXIII otrzymuje sie z 1,7 g chlorku kwasu fenoksyocto- wego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny po mieszaniu i odsaczeniu wytraconego osadu w ilosci 2,4 g, roztarciu go z 70 ml octanu etylu, odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem 1,2 g soli trójetyloaminy, zageszczeniu przesaczu octanu etylu pod zmniej¬ szonym cisnieniem i roztarciu z eterem pozosta¬ losci, 0,85 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 92—94°C; dalsze 0,6 g tej samej substan¬ cji o temperaturze topnienia 93—94°C otrzymuje sie przez zageszczenie pierwszego przesaczu etero¬ wego i roztarcie pozostalosci z eterem.Przyklad LXXV. Wytwarzanie. 1-fenyloacety-: lo- 2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie LXXIII otrzymuje sie 2 1,54 g chlorku kwasu fenylooctowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny, po od¬ saczeniu chlorowodorku trójetyloaminy i zageszcze¬ niu eterowego przesaczu, roztarciu pozostalosci z eterem, 1,28 g pozadanego produktu w formie krystalicznej, o temperaturze topnienia 76—78°C.Przyklad LXXVI. Wytwarzanie l-/4-metylo- benzoiio/-2-cyjanoazyrydymy.W sposób analogiczny do opisanego .w przykla-126 639 21 22 dzie LXXIII otrzymuje sie z 1,54 g chlorku kwasu p-metylobenzoesowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny, 1,8 g pozadanej substancji w postaci oleju, która zawiera jeszcze troche octanu etylu i wody. Ana¬ liza elementarna, widmo NMR i masowe sa zgod- 5 ne ze struktura.Przyklad -LXXVII. Wytwarzanie l-/2-benzo- fuTOilo/-2-cyjanoazyTydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dnie LXXV otrzymuje sie z 1,8 g chlorku benzo- 10 furano-2-karbonylowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydy¬ ny, 1,3 g zadanej substancji, o temperaturze top¬ nienia 92—94°C.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie l-/l-metylo- -3-nitropiirazolo-4-karbcnylo/-2-cyjanoazyrydyny. 15 Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloamiiny w 15 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0—5°C roztwór 1,89 g chlorku kwasu l-metylo-3-nitropirazolokarjboksylowego-4 w 20 ml absolutnego eteru i 10 ml absolutnego czte- 20 rowodorofuranu. Calosc miesza sie nastepnie jeszcze 2,5 godziny w temperaturze 0°C, zlewa roz¬ twór od powstalego smaru i zageszcza go pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana w ten sposób oleista pozostalosc prze- 25 nosi sie do octanu etylu i rozciera ten roztwór ra oddzielonym uprzednio smarem i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem nierozpuszczalny chloro¬ wodorek trójetyloaminy. Roztwór octanu etylu wytrzasa sie z wodnym roztworem wodoroweglanu 30 sodowego, suszy i zageszcza faze organiczna pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2,1 g olejo¬ wej pozostalosci. Rozciera sie ja dwukrotnie z ete¬ rem i nastepnie z izopropanolem, przy czym po¬ wstaje gesty smar, który pozostawia sie przez noc 35 z izopropanolem. W ten sposób otrzymuje sie 1,1 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 6&—72°C, nieco zanieczyszczonej izomeryczna sub¬ stancja o otwartym pierscieniu azyrydynowym.Przyklad LXXIX. Wytwarzanie l-/N-etoksy- 40 -karbonylo-N-metylo-iP-aminopropionylo/^2-cyjano- azyrydyny. 3,5 g kwasu N-etoksykarbonylo-N-metylo-i|3-ami- noprofpionowego rozpuszcza sie w 35 ml czterowo- dorofuranu, dodaje do tego przy mieszaniu i chlo- 45 dzeniu lodem 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 4,3 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza dalej w czasie 2 godzin. Potem oddziela sie wytracony dwucykloheksylomocznik i otrzymuje sie po zwy¬ klej obróbce 3,7 g zadanego zwiazku w postaci 50 oleju.Przyklad LXXX. Wytwarzanie 1-/0-ftalimido- propionylo/-2-cyjanoazyrydyny. 2,5 g kwasu ftalimidopropionowego rozpuszcza sie w 25 ml dwumetyloformanridu i dodaje przy 55 mieszaniu i chlodzeniu lodem 2,46 g dwucyklohek¬ sylokarbodwuimidu oraz 0,78 g 2-cyjanoazyrydyny.Calosc miesza sie dalej przez 2 godziny w lazni lodowej i 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po oddzieleniu dwucykloheksylomocznika, otrzymuje 60 sie surowy produkt, który przekrystalJzowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 1 g substancji o tem¬ peraturze topnienia 168^—170°C.Przyklad LXXXI. Wytwarzanie sukcynylo- -bis-/-2-cyjanoazyrydyny. 65 1,18 g kwasu bursztynowego i 4,3 g dwucyklo- heksylokarbodwuiinidu rozpuszcza sie w 50 ml czterowodorofuraniu przy czym po krótkim czasie nastepuje wytracanie. Potem dodaje sie 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i .miesza dalsze 2 godziny na lazni lodowej. Po oddzieleniu dwucykloheksylo¬ mocznika i zageszczeniu przesaczu, pozostalosc krystalizuje sie z eteru i otrzymuje 0,65 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 139—144°C.Przyklad LXXXII. Wytwarzanie dekanodio- ilo-bis-/2^cyjanoazyrydyny. 4 g kwasu sebacynowego poddaje sie reakcji w sposób analogiczny z 2,7 g 2-cyjanoazyrydyny.Otrzymuje sie 1 g produktu o temperaturze top¬ nienia 77—82°C, po przekrystalizowaniu z ukladu octan etylu-ligroima.Przyklad LXXXIII. Wytwarzanie etanofosfo- noibis -11-cyjanoazyrydyny. 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,78 ml trójetylo¬ aminy rozpuszcza sie w 15 ml absolutnego eteru.Do tego wkrapla sie przy mieszaniu i chlodzeniu lodem roztwór 1,47 g chlorku kwasu etanofosfo- nowego w 15 ml absolutnego eteru i calosc pozo¬ stawia przez noc w temperaturze pokojowej. Po¬ tem saczy, przemywa pozostalosc octanem etylu i otrzymuje po zageszczeniu tego ekstraktu i prze¬ mieszaniu z eterem, 0,85 g rozpuszczalnych w wodzie krysztalów o temperaturze topnienia 95°C.Przyklad LXXXIV. Wytwarzanie DL-/2-N- -acetyloaminosukcynylo/l,4-biSi/12-cyjanoazyrydyny.Zawiesine 4,5 g kwasu N-acetyloasparginowego w roztworze 3,5 g 2-cyjanoazyrydyny i 11,1 g dwu- -cykloheksylokarbodwuimidu w 45 ml czterowodo- rofuranu miesiza sie w czasie 2 godzin na lazni lodowej i przerabia w zwykly sposób. Oleista pozostalosc po zageszczeniu oczyszcza sie na ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym w sposób opisany w przykladzie XXV otrzymujac 0,6 g bezpo- stadowego, rozpuszczalnego w wodzie produktu.Przyklad LXXXV. Wytwarzanie l-/dwueto- ksyfosforylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,45 g 2-cyjanoazyrydyny i 3 ml trójetyloaminy w 14 ml absolutnego eteru wkrapla sie przy chlodzeniu lodem roztwór 2,5 g chlorku fosforanu dwuetylu w 12 ml eteru. Po 2 godzinach oddziela sie wytracona sól, przemywa eterem, za* geszcza i oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionko¬ wego w sposób opisany w przykladzie XXV. Otrzy¬ muje sie 1,5 g bezbarwnego oleju.Przyklad LXXXVI. Wytwarzanie l-/3-chloro- piiirydazyno-6-merkaptoacetylo/-2K;yjanoazyrydyny.Roztwór 2,28 g kwasu 3-ohloropirydazyno-6-mer- kaptoootowego i 0,76 g 2-cyjanoazyrydyny w 25 ml czterowodoroCuranu laczy sie przy chlodzeniu lodem z 2,4 g dwucyklohefcsylokarbodwuimidem.Calosc miesza dalej 2 godziny i pozostawia przez: noc w temperaturze pokojowej. Nastepnego dnia odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem wytraco¬ ny dwucykloheksylomocznik, przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc prze¬ nosi do octanu etylu. Saczy sie z dodatkiem wegla,, przesacz znów zageszcza i pozostalosc miesza z ete¬ rem. W ten sposób otrzymuje sie 0,65 g produktu o temperaturze topnienia 104—107°C.23 126 639 24 , Przyklad LXXXVII. Wytwarzanie l-/4-eto- ksykarbonylobenzoik)/-2-cyjaooazyrydyny. ' Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 trój¬ etyloaminy w 80 ml eteru wkrapla sie w tempera¬ turze 0°C roztwór 2,18 g chlorku p-etoksykarbony- lobenzoilu w 20 ml eteru. Calosc miesza dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnie¬ niem wytracona sól trójetyloaminy, oddestylowuje przesacz a pozostalosc po destylacji rozciera z ete¬ rem. Otrzymuje sie w ten sposób 1,45 g surowego produktu, o temperaturze topnienia 82—86°C, z któ¬ rego po oczyszczeniu na kolumnie z zelu krzemion¬ kowego w ilosci 110 g, przy zastosowaniu octanu etylu jako eluenitu, 1,3 g zadanej substancji o tem¬ peraturze topnienia 89—91°C.Ta sama substancje otrzymuje sie, jesli do mie¬ szaniny 0,97 g kwasu p-etoksykarbonylobenzoeso- wego i 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny w 15 ml eteru do¬ daje sie w temjperaturze 0°C roztwór 1,1 g dwu- cykloheksylokaroodwuimidu w 5 ml eteru, miesza dalej w czasie 2 godzin w tej temperaturze i 1 go¬ dzine w temperaturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wytracony w ilosci 1,13 g dwucykloheksylomocznik, przesacz oddestylowuje sie a pozostalosc po destylacji rozciera sie z 3 ml eteru.Otrzymuje sie 0,66 g zadanej substancji o tempe¬ raturze topnienia 92—94°C.Przyklad LXXXVIII. Wytwarzanie 1-/N,N- -dwuetylosukc)inamioilo/-2-cyjanoazyryidyny. 3,46 g monamidu kwasu N,N^dwuetylobursztyno- wego i 4,3 g dwucykloheksylomocznika rozpuszcza sie w 35 ml czterowodorofuranu i dodaje sie do po¬ wstajacej zawiesiny 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny. Po dwugodzinnym mieszaniu na lazni lodowej i pozo¬ stawieniu przez moc w temperaturze pokojowej od¬ dziela sie dwucykloheksylomocznik, a przesacz za¬ geszcza.Otrzymuje sie w ten sposób 2,9 g zadanego zwiazku w postaci oleju.Przyklad LXXXIX. Wytwarzanie l-[N-/fura- no-2Hkaribonylo/HglicyIo] - 2-cyjanoazyrydyny.Do mieszaniny 1,69 g N-/2-furoiio/-giicyny i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 18 ml czterowodorofuranu do¬ daje sie powoli w temperaturze 0—5°C 2,15 g dwu- cykloheksylokarbodwuimidu. Calosc miesza w czasie 1 godziny w temperaturze 0°C i 3 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wytracony w ilosci 2,2 g dwucyklohek¬ sylomocznik o temperaturze topnienia 229°C odde¬ stylowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, rozciera oleista pozostalosc po destylacji kilkakrot¬ nie z eterem i otrzymuje wtedy 1,3 g zadanej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 98—100°C. Stoso- na jako substancje wyjsciowa N-/2-furoilo/-gHcyne wytwarza sie nastepujaco: Do 2,5 g kwasu amino- octowego, 0,8 g stalego wodorotlenku sodowego, 2 g bezwodnej sody i 20 ml wody wkrapla sie w temperaturze 10—15°C 2,6 g chlorku kwasu fura- nokanboksylowego-2.Calosc miesza sie dalej w czasie 2 1/2 godziny w temperaturze 15°C, dodaje nastepnie przy chlo¬ dzeniu lodem 8 ml stezonego HC1, pozostawia przez 30 minut w lazni lodowej, odsacza pod zminiejszo-* nym cisnieniem wytracona substancje, przemywa ja woda. Otrzymuje sie w ten sposób 2,5 g kwasu N-Za-furoiloZ-aminooctowego o temperaturze topnie¬ nia 166—168°C. 5 Przyklad XC. Wytwarzanie 1-n-butylosulfi- nyloaicetylo-2-cyjainoazy/rydyny.Do roztworu 2,8 g, otrzymanej w sposób opisany w przykladzie VII, l-n-butylomerkaptoacetylo-2- -cyjanoazyrydyny w 60 ml chloroformu wkrapla sie io w temperaturze pokojowej roztwór 2,93 g kwasu m-chlorobenzoesowego w 20 ml chloroformu. Ca¬ losc miesza dalej w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 40 ml, wytrzasa ja trzykrotnie 15 z woda, stosujac kazdorazowo 8 ml wodnego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego, suszy organiczna faze i oddestylowuje chloroform. W ten sposób otrzymuje sie 2,64 g zadanej substancji w postaci oleju. 20 Po oczyszczeniu go na kolumnie z zelem krze¬ mionkowym, stosujac octan etylu jako eluent, otrzymuje sie 1,07 g jednorodnego, wedlug chroma¬ tografii cienkowarstwowej, produktu w postaci gestego, zóltawego oleju. Dane analityczne, takie 25 jak analiza elementarna, widmo NMR i masowe sa zgodne ze struktura.Przyklad XCI. Wytwarzanie 1-cyklopropy- lokarbonylo-2-cyjanoazyrydyny. 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,2 g trójetyloaminy 30 w 30 ml eteru poddaje sie reakcji, w sposób opi¬ sany w przykladzie LXXXVII, z 2,09 g chlorku kwa¬ su cyklopropanokarboksylowego, nastepnie po od¬ dzieleniu chlorowodorku trójetyloaminy przesacz eterowy wytrzasa sie trzykrotnie z woda, stosujac 35 kazdorazowo po 4 ml. Faze eterowa suszy sie i za¬ geszcza otrzymujac 1,34 g zadanej substancji w po¬ staci oleju. Po oczyszczeniu z tego 1 g na kolumnie ze 100 g zelu krzemionkowego, przy zastosowaniu chloroformu jako eluentu, zostaje 0,5 g zadanej 40 substancji w postaci oleju.Dane analityczne, takie jak analiza elementarna, widmo NMR ii masowe sa zgodne ze struktura.Przyklad XCII. Wytwarzanie 1-cyklopropano- kairbonamidoacetylo-2-cyjanoazyrydyny. 45 0,71 g cyklopropylokarbonyloglicyny o tempera¬ turze topnienia 128—130°C i 0,34 g 2-cyjanoazyrydy¬ ny w 9 ml czterowodorofuranu poddaje sie reakcji, w sposób opisany w przykladzie LXXXIX, z 1,08 g dwucykloheksyiokarbodwuiimidu, otrzymujac 0,75 g so zadanej substancji o temperaturze topnienia 116— —118°C.Stosowana jako surowiec wyjsciowy cyklopropa- nokarbonyloglicyne wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie LXXXIX z chlorku kwasu cyklopro- 55 panokarbpksylowego i kwasu aminooctowego. . -,- Przyklad XCIII. Wytwarzanie l-/2-metylotia- zolo-5-karbonylo/-2-cyjanoazyrydyny. 1,6 g kwasu 2-metylotiazolokarboksylawego-5 a temperaturze topnienia 209°C i 0,76 g 2-cyjanoazy- 60 rydyny w 20 ml czterowodorofuranu laczy sie w temperaturze 0—5°C z 2,4 g dwucykloheksylokaribo- dwuimidu, calosc miesza sie dalej w czasie 1 go¬ dziny w temperaturze 0°C i 3 godziny w tempera¬ turze pokojowej. 65 Wytracony dwucykloheksylomocznik odsacza sie126 639 25 26 pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa go wymie¬ nionym rozpuszczalnikiem i eterem, przesacz zagesz¬ cza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po destylacji przenosi sie do octanu etylu, wytrzasa z nasyconym, wodnym roztworem wodoroweglanu suszy organiczna faze i zageszcza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przy czym zostaje 2,38 g oleju.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 90 ml eteru i % pozostawia przez noc, odsacza wytracony dwu¬ cykloheksylomocznik, zageszcza roztwór eterowy, a pozostalosc rozciera z mala iloscia eteru. W ten sposób otrzymuje sie 1,4 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 90—92°C.Przyklad XCIV. Wytwarzanie l-[l-/6-piryda- zonylo/-acetylo]-2-cyjanoazyrydyny. 3,5 g kwasu l-/6-pirydazonylo/-0"ctowego zawiesza sie w 35 ml cziterowodorofuranu, dodaje do tego 1,55 g 2-cyjainoazyrydyny oraz przy chlodzeniu lodem 4,91 g dwucyjkloheksylokarbodwuimidu. Ca¬ losc miesza sie na lazni lodowej w czasie 2 godzin i nastepnie pozostawia do uzyskania temperatury pokojowej i oddziela dwucykloheksylomocznik a przesacz zageszcza.Krystaliczna pozostalosc rozciera sH z eterem i odsacza pod zimniejiszonym cisnieniem. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 3,85 g bialych krysztalów, o tem¬ peraturze topnienia 87—91°C.Przyklad XCV. Wytwarzanie l-/3,4,5-trójme- toksybenzoilio/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XCIV otrzymuje sie z kwasem 3,4,5-trójmeto- ksybenzoesowym l-/3,4,5-trójmetoksybenzoilo/-2-cy- janoazyrydyne, o temperaturze topnienia 86—89°C.Przyklad XCVI. Wytwarzanie 1-akryloilo- aimiidoacetylo-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,29 g N-akryloiloglicyny o tempe¬ raturze topnienia 128—131°C, 0,68 g 2-cyjanoazyry- dyny w 25 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 2,06 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 5 ml eteru. Calosc miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze 0°C, pozostawia przez noc w tem¬ peraturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wytracone krysztaly, w ilosci 3,25 g, miesza je z 30 ml octanu etylu, odsacza nierozpusz- czony dwucykloheksylomocEnik.Przesacz octanu etylu zageszcza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozciera z eterem, otrzymujac przy tym €,63 g zadanej sub¬ stancji, o temperaturze topnienia 125—126°C.Przyklad XCVII. Wytwarzanie N,N'-cztero- ftaloiilo-bis-1-/2-cyjanoazyrydyny.Do mieszaniny 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny 2,4 g trójetyloaminy i 60 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0—5°C roztwór 2,03 g chlorku kwasu tereftalowego w 20 ml. absolutnego eteru, ¦ miesza w czasie 1 godziny w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej. Staly .produkt W ilosci 5,3 g odsacza sie i po dokladnym sprosz¬ kowaniu wytrzasa sie go ze 100 ml dioksanu w temperaturze 60°C, odsacza nierozpuszczona czesc i zageszcza przesacz dioksanu pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po destylacji rozciera z eterem, otrzy¬ mujac przy tym 2,1 g wykrystalizowanej soli.Krysztaly te rozciera sie z nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymane krysztaly, przemywa je woda.W ten sposób otrzymuje sie 1,8 g zadanego zwiaz- 5 ku o temperaturze topnienia 168—170°C.Przyklad XCVIII. Wytwarzanie l-propionylo- - 2-cyjanoazyrydyny.Do mieszaniny 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 5 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze po¬ lo kojowej 1,95 g bezwodnika kwasu propionowego i calosc miesza dalej w tej temperaturze w czasie 4 godzin. Nastepnie roztwór ten wkrapla sie do dobrze mieszanej mieszaniny 5 g wodoroweglanu sodowego w 50 ml wody, ekstrahuje dwukrotnie 15 octanem etylu, zageszcza polaczone ekstrakty pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1,6 g pozosta¬ losci. Traktuje sie ja zawiesina 5 g wodoroweglanu sodowego w 30 ml wody, calosc dobrze miesza i od¬ sacza nierozpuszczony wodoroweglan a pirzesacz 20 ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, który odde- stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.W ten sposób otrzymuje sie 0,85 g zadanej sub¬ stancji, która iest identyczna z substancja otrzy¬ mana wedlug przykladu LXXIII (badania chroma- 25 tografii cienkowarstwowej i widma: NMR i maso¬ wego).Przyklad XCIX. Wytwarzanie l-/N-pirydon-2- - acetylo/-2-cyjianoazyrydyny. 3,06 g kwasu N-pirydono-2-ootowego, 1,36 g 2- 30 -cyjanoazyrydyny i 4,3 g dwucykloheksylokarbo¬ dwuimidu w 31 ml czterowodorofuranu miesza sie przy chlodzeniu lodem w czasie 2 godzin po czym pozostawia do uzyskania przez mieszanine tempe¬ ratury pokojowej i oddziela dwucykloheksylomocz- 35 nik. Pozostalosc po zageszczeniu przenosi sie do octanu butylu, saczy, dodaje ligroiny i wypadajacy olej doprowadza eterem do krystalizacji.W ten sposób otrzymuje sie 2,9 g zadanej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 97—102°C (tworze- 40 nie pecherzy).Przyklad C. Wytwarzanie l-/l-metylo-3-ni- tropirazoio-4Hka(tfta 1,14 g N-/1-metylo-3-n)itropirazolo-4-karbonylo/- -glicyny o temperaturze topnienia 159—161°C roz- 45 puszcza sie w 70 ml goracego czterowodorofuranu i do tego dodaje 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny i wtedy dodaje w temperaturze 25—30°C porcjami 1,5 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. Calosc miesza sie- w czasie 5 godzin w temperaturze pokojowej i po- 50 zostawia przez noc. Nastepnego dnia odsacza sie dwucykloheksylomocznik, a lugi macierzyste za¬ geszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista po¬ zostalosc w ilosci 2,65 g po 30 minutach stania roz¬ ciera sie 10 ml czterowodorofuranu. 55 W ten sposób otrzymuje sie 0,45 g zadanej sub¬ stancji w postaci krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 158—160°C. Z lugów macierzystych otrzymu¬ je sie pa ponownym zageszczeniu i roztarciu jesz¬ cze 0,3 g zadanej substancji zawierajacej nieco 60 dwucykloheksylomocznika. Oczyszcza sie ja przez: rozpuszczenie w cieplym octanie etylu, pozostawie¬ nie przez noc w temperaturze pokojowej, odsacze¬ niu pod zmniejszonym cisnieniiem dwucykloheksylo¬ mocznika, zageszczeniu lugu macierzystego i ponow-r 65 ne roztarcie.126 639 27 28 Stosowana, jako surowiec wyjsciowy N-/l-mety- lo-3-nitropirazolo-4-karbonylo/-glicyne wytwarza sie w sposób analogiczny do przykladu LXXXIX z 3,8 g chlorku kwasu l-metylo-3-nitropirazolokarboksylo- wego-4 i 2,5 kwasu aminooctowego z wydajnoscia 3,8 g. .Przyklad CI. Wytwarzanie l-/m-trójfluorome- tylobenzono/2-cyjainoazyrydyny.Do mieszaniny 1,9 g kwasu m-trójfluorometylo- benzoesowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 18 ml czterowodorofuranu dodaje sie porcjami w tempe¬ raturze 0—5°C 2,15 g dwucykloheksylokairbodwu- imidu, potem miesza dalej w czasie 1 godziny, w temperaturze 0°C i 3 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Wytracony dwucykloheksylomocznik od¬ sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i lugi macie¬ rzyste zageszcza równiez pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc po zageszczeniu przenosi sie do 50 ml absolutnego eteru i pozostawia przez 3 do¬ by w temperaturze pokojowej i odsacza dalszy dwucykloheksylomoczinik. Przesacz przemywa sie dwukrotnie woda, stosujac kazdorazowo po 15 ml i zageszcza wysuszona eterowa faze, otrzymujac 2,7 g pozostalosci.Pozostalosc te rozciera sie z mala iloscia eteru, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem nieco kry¬ stalicznego ubocznego produktu, a lugi macierzyste zageszcza, otrzymujac 2,2 g zadanego produktu w postaci oleju. Po oczyszczeniu na kolumnie z zelu krzemionkowego przy zastosowaniu 120—krotnej ilosci zelu krzemionkowego i chloroformu jako elu- entu, otrzymuje sie 0,65 g jednorodnego wedlug chromatografii cienkowarstwowej produktu. Te sa¬ ma substancje otrzymuje sie takze z fluorku m- trójfluorometylobenzoiloweigo i 2-cyjanoazyrydyny w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIII.Przyklad CII. Wytwarzanie 1-fenylosulfeny- lo-2-cyjanoazyrydyny.Do mieszaniny 0,68 g 2^cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 40 ml absolutnego eteru wkrapla sie w czasie okolo 15 minut w temperaturze 0—5°C roztwór 1,44 g chlorku kwasu benzenosulfenowego o temperaturze wrzenia 38—40°C°2 w 40 ml abso¬ lutnego eteru. Calosc miesza sie w czasie 1 godziny w temperaiturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej, odsacza wytracony chlorowodorek i za¬ geszcza lug macierzysty pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc po destylacji przenosi do octa¬ nu etylu i wytrzasa z wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i woda.Faze organiczna oddestylowuje i pozostaje 1,4 g olej rem naftowym stosujac kazdorazowo po 20 ml, przy czym zostaje 0,9 g zadanej substancji w po¬ staci oleju. Olej ten zawiera jeszcze troche dwu¬ siarczku dwufenylu. Amalia elementairna i widmo NMR, masowe i w podczerwieni sa zgodne ze struktura.Przyklad CIII. Wytwarzanie l-/2-metylosul- fmylobenzodlo/-2-cyjanoazyrydyny.Substancje tytulowa w ilosci 0,15 g o temperatu¬ rze topnienia 143—145° wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do przykladu XC z 0,44 g l-/2-metylomer- kaptobenzoilo/-2-cyjanoazyrydyny równiez po oczy¬ szczeniu na kolumnie.Przyklad CIV. Wytwarzanie 1-n-butylomer- kaptoacetyloglicylo-2^cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,025 g n-butylomerkaptoglicyny, o temperaturze topnienia 80—82°C i 1,03 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu w 25 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 0,34 g 2-cyjanoazyry¬ dyny w 5 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 1 godzi- w temperaturze 0°C i 1 godzine w temperaturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wytracony w ilosci 1,1 g dwucykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 226—230°C. ne Roztwór eterowy zageszcza sie do objetosci okolo 10 ml, wytrzasa dwukrotnie z woda stosujac kazdorazowo, 2 ml, suszy, zageszcza i otrzymuje sie 0,98 g zadanej substancji w postaci zóltawego oleju. Analiza elementarna, widmo masowe i NMR sa zgodne ze struktura. Produkt zawiera nieco n- -butylomerkaptoacetyloglicyny. n-Butylomerkaptoaoetyloglicyne stosowana jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie w ilosci 2,4 g z 3,4 g chlorku n-butylomerkaptoacetylu i 2,5 g kwasu aminooctowego w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXXXIX.Przyklad CV. Wytwarzanie l-/p-fenylobenzo- ilo/-2-cyjanoazyirydyny.Do mieszaniny 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny i 0,6 g trójetyloaminy w 20 ml absolutnego eteru wkrapla sie w czasie okolo 15 minut, w temperaturze 0—5°C roztwór 1,08 g chlorku p-fenylobenzoilu w 30 ml absolutnego eteru. Calosc miesza sie dalej 1 go¬ dzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w tempe¬ raturze pokojowej,odsacza wytracony osad, prze¬ mywa go do przesaczu eterem, zageszcza klarowny przesacz eterowy, a pozostalosc rozciera z mala iloscia eteru. W ten sposób otrzymuje sie 0,7 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 104^106°C.Przyklad CVI. Wytwarzanie l-/2-metylosulfo- nylobenzDilo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,2 g trójetyloaminy i 0,68 g 2-cyja¬ noazyrydyny w 20 ml dioksanu wkrapla sie w tem¬ peraturze 10—15°C roztwór 2,18 g surowego chlorku 2-metylosulfonylobenzoilu (otrzymanego przez 3-go- dzinne ogrzewanie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna 6 g kwasu 2-metylosulfonylobenzoesowego w 12 ml chlorku tionylu i nastepne oddestylowanie nadmiaru chlorku tionylu) w 20 ml dioksanu. Ca¬ losc miesza sie dalej w tej temperaturze w czasie 1 godziny i w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem po¬ wstaly w ilosci 1,29 g chlorek trójetyloamoniowy.Przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera z izopropanolem, otrzymujac w ten sposób 1,1 g zadanej substancji o tempera¬ turze topnienia 1B6—130°C. Oczyszcza sie ja przez rozpuszczenie w octanie etylu, przemyciu tego roz*- tworu wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego i oddestylowaniu octanu etylu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Otrzymuje sie 0,4 g zadanej substancji, o tempe¬ raturze topnienia 135^137°C.P r z y kl a d CVII. Wytwarzanie l-/fenylomer- kaptoacetylo/2-cyjanoazyrydyny. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60126 639 29 30 Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,1 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 10 ml eteru . wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 1,68 g kwa¬ su tenylomerkaptooctowego w 20 ml eteru. Calosc miesza dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 2 go- 5 dziny w temperaturze pokojowej, odsacza 2,1 g wy¬ traconego dwucykloheksylomocznika. Eterowy lug macierzysty zageszcza sie do okolo 10 ml, wytrzasa dwukrotnie z wodnym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego a potem woda i oddestylowuje eterowa faze. io W ten sposób otrzymuje sie 0,8 g zadanej sub¬ stancji w postaci zóltawego oleju. Analiza elemen¬ tarna, widmo NMR i masowe sa zgodne ze struktura l-/fenylomerkaptpacetylo/-2-cyjanoazyrydyny.Przyklad CVIII. Wytwarzanie l-/N-acetylome- 15 tkwiylo/- 2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 0,38 g N-acetylo-DL-metioniny, 0,136 g 2-cyjanoazyrydyny w 10 ml eteru wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze 0°C roztwór 0,412 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 5 ml ete- 20 ru. Calosc miesza sie dalej 1 godzine w tempera¬ turze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej i pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej.Potem odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem powstaly dwaicykloheksylomoczni^, a przesacz od- 25 destylowuje, pozostalosc po destylacji rozciera sie 2 okolo 3 ml eteru.W ten sposób otrzymuje sie 0,35 g zadanej sub¬ stancji, o temperaturze topnienia 86—88°C.Przyklad CIX. Wytwarzanie 1-p-etoksykar- 30 bonyloamidobenizoiilo^2-cy}anoazyirydyny.Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 50 ml eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze 0°C roztwór 2,27 g chlorku etoksykarbo- nyloamidobenzoilu w 50 ml eteru. Calosc miesza 35 sie dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej ,odsacza powstala w ilo¬ sci 2,9 g krystaliczna sól i zageszcza lug macierzy¬ sty. Odsaczona sól (2,9 g) rozciera sie z 20 ml octa¬ mi etylu, przy czym zostaje nierozpuszcsone 1,27 g 40 chlorku trójetyloamoniowego. Lug macierzysty oc¬ tanu etylu rozciencza sie 30 ml octanu etylu i wy¬ trzasa go dwukrotnie z wodnym roztworem wodo¬ roweglanu sodowego, stosujac kazdorazowo 5 ml.Organiczna faze oddestylowuje sie pod zmniej- 45 szonym cisnieniem i otrzymuje sie w ten sposób 0,6 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 137—139°C. Z lugów macierzystych zageszczonej po¬ zostalosci (1,1 g) otrzymuje sie dalsze 0,49 g zada¬ nej substancji o tej samej temperaturze topnienia, 50 jesli sie rozpusci ja w okolo 20 ml octanu etylu, roztwór ten wytrzasnie trzykrotnie z wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, stosujac kazdo¬ razowo 5 ml i faze organiczna zagesci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. 55 Przyklad CX. Wytwarzanie l-/3-cyklohekseno- karbonylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie CVII otrzymuje sie z 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny, 4,2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 40 ml ete- 60 ru i 2,52 g kwasu 3-cykloheksenokarboksylowego-l w 20 ml eteru 2,07 g zadanej substancji w postaci zóltego oleju, z którego mozna jeszcze wydzielic przez rozpuszczenie w 5 ml eteru i pozostawienie w czasie 12 godzin w temperaturze pokojowej tro- 65 che dwucykloheksylomocznika. Z zageszczonego ete¬ rowego lugu macierzystego otrzymuje sie 1,8 g zól¬ tego oleju, który ciagle jeszcze zawiera troche dwu¬ cykloheksylomocznika. Analiza elementarna, wid¬ mo NMR i masowe potwierdzaja struiktuire zadanej substancji.P r z y kl a d CXI. Wytwarzanie l-/4-cyjanobenzo- ilo/-2- Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 65 ml eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze 0°C roztwór 1,65 g chlorku 4-cyjanoben- zoilu w 25 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 1 go¬ dzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w tempera¬ turze pokojowej.Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, zageszcza etero¬ wy lug macierzysty, a pozostalosc po destylacji rozciera z eterem. W ten sposób otrzymuje sie po oczyszczeniu na kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac chloroform jako eluent 0,6 g zadanej sub¬ stancji w postaci bialego proszku, o temperaiturze topnienia 107—110°C.Przyklad CXII. Wytwarzanie l-/fenylomer- kaptoaceitamidoacetylo^2-cyjajnoazyrydyny.Do mieszaniny 2,25 g N-fenylomerkaptoacetylo- glicyny o temperaturze topnienia 118—120°C, 18 ml czterowodorofuranu i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny do¬ daje sie porcjami w temperaturze 0—<5°C 2,2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. Calosc miesza da¬ lej 1 godzine w temperaturze 0°C i 3 godziny w temperaturze pokojowej, odsacza 2,18 g wytracone¬ go dwucykloheksylomocznika o temperaturze top¬ nienia 226—228°C, przemywa czterowodorofuranem,, a potem eterem do przesaczu.Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem a pozostalosc po destylacji rozciera dwukrot¬ nie z eterem, pozostaly nierozpuszczony w eterze olej przenosi sie do 30 ml octanu etylu i pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Potem odsa¬ cza wytracone w malej ilosci krysztaly, a przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym zostaje zóltawy olej zawierajacy jeszcze mala czesc octanu etylu. Analiza elementarna, widma masowe i NMR potwierdzaja strukture zadanego zwiazku.N-fenylamerkaptoacetyloglicyne, stosowana jako surowiec wyjsciowy, wytwarza sie nastepujaco: Do 2,5 g glicyny w 20 ml wody zawierajacej 0,8 g.NaOH i 2 g bezwodnej sody wkrapla sie w tempe¬ raturze 10—15°C 3,73 g chlorku kwasu fenylomer- kaptooctowego. Calosc miesza dalej 2,5 godziny w tej temperaturze a potem przy chlodzeniu dodaje 8 ml stezonego kwasu solnego, odsacza po 30 mi¬ nutach wytracona substancje, przemywa woda.W ten sposób otrzymuje sie 4,3 g zadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 118—120°C.Przyklad CXIII. Wytwarzanie l-/2-fenylocy- klopropano^ 1-karbonylo/- 2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,2 g trójetyloaminy i 0,68 g 2-cyja¬ noazyrydyny w 20 ml eteru wkrapla sie w tempe¬ raturze 0°C roztwór 1,8 g chlorku 2-fenylocyklopro- pano-1-karbonylu w 10 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w tempearaturze pokojowej, odsacza wytracony w ilosci 1,36. g chlorowodorek trójetyloaminy, a przesacz za- cji, w postaci bezbarwnego, gestego oleju, zawiera-31 geszcza do objetosci okolo 20 ml. i wytrzasa dwu¬ krotnie z woda stosujac kazdorazowo 3 ml.Faze eterowa oddestylowuje sie, pnzy czym zo¬ staje 1,43 g zóltego oleju, który oczyszcza sie na kolumnie z 300 g zelu krzemionkowego stosujac chloroform jako eluent. Otrzymuje sie 0,83 g zada¬ nej substancji w postaci zóltego oleju. Analiza ele¬ mentarna, widmio NMR i masowe potwierdzaja strukture zadanego zwiazku.Przyklad GXIV. Wytwarzanie l-/5-norborne- no-2-kaiibonylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie CXIII wytwarza sie z 0,68 g 2-cyjanoazyrydy- ny i 1,2 g trójetyloaminy w 30 ml eteru i 1,56 g chlorku ikwasoi 5nnorbonnenokarboksylowego-2 w 10 ml eteru, po odsaczeniu soli ifrójetyloamoniowej w ilosci ly25 g, wytrzasnieciu trzykrotnym etero¬ wego przesaczu z wodnym roztworem wodoroweg¬ lanu sodowego, stosujac kazdorazowo 5 ml, zage¬ szczeniu eterowego roztworu 1,82 g zadanej sub¬ stancji w postaci zóltego oleju.Analiza elementarna widma w podczerwieni i masowe potwierdzaja strukture zwiazku.Przyklad CXV. Wytwarzanie l-/2-aceto- ksybenzoilio/^HCjrjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXIII wytwarza sie z 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,4 g trójetyloatminy w 60 ml eteru i 3,96 g chlor¬ ku 2-acetoksybenzoilu w 20 ml eteru po odsaczeniu 2,62 g wytraconej soli trójetyloaminy, wytrzasnie¬ ciu trzykrotnym eterowego przesaczu z wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, stosujac kaz¬ dorazowo po 10 ml, zageszczeniu eterowej fazy i oczyszczeniu otrzymanego oleju na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym przy zastosowaniu chlorofor¬ mu jako eluenitu, 1,28 g zadanej substancji w po¬ staci gestego, rozpuszczalnego w wodzie oleju, za¬ wierajacego jeszcze mala ilosc wody.Analiza elementarna, widma w podczerwieni, NMR i masowe potwierdzaja strukture zwiazku.Przyklad CXVI. Wytwarzanie l-/N-acetylo- propionylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,57 g L-N-acetylóproliny, o tem¬ peraturze topnienia 116—118°C i 0,68 g 2-cyjanoazy¬ rydyny w 40 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 2,06 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 10 ml eteru. Calosc miesza sie 1 godzine w tem¬ peraturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, odsacza wytracony dwucykloheksylomocznik w ilosci 1,96 g, przesacz wytrzasa trzykrotnie z woda, stosujac kazdorazowo po 5 ml. Polaczone wodne ekstrakty ekstrahuje sie trzykrotnie octanem etylu, stosujac kazdorazowo po 10 ml.W ten sposób otrzymuje sie 1,2 g zadanej sub¬ stancji w .postaci zóltawego, gestego oleju. Analiza ; elementarna, widmo NMR i masowe potwierdzaja strukture zwiazku.Przyklad CXVII. Wytwarzanie 1-benzylomer- kaptoacetylo-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie CXVI otrzymuje sie z roztworu 1,82 g kwasu benzylomerkaptooctowego i 0,68 g 2-cyjanoazyTydy- ny w 40 mi eteru i 2 g dwucykloheksylokarbodwu- imidu w 30 ml eteru ale po 3-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej i odsaczeniu dwucyklo- 639 32 hefcsylomocznika, przemyciu eterowego lugu macie- • rzystego wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego i woda, zageszczeniu fazy eterowej do objeto¬ sci okolo 40 ml, pozostawieniu jej przez noc, odsa- 5 ozeniu dalszego dwucykloheksylomocznika i zage¬ szczeniu przesaczu, 2,12 g zadanego zwiazku w po¬ staci bezbarwnego gestego oleju, zawierajacego je¬ szcze troche dwucykloheksylomocznika.Analiza elementarna, widmo w podczerwieni, 10 NMR i masowe potwierdzaja strukture zwiazku.Przyklad CXVIII. Wytwarzanie l-/3-etoksy- propionylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie CXIII otrzymuje sie w 0,68 g 2-cyjanoazyry- is dyny i 1,2 g trójetyloaminy w 40 ml eteru i 1,36 g chlorku kwasu etoksypropionowego w 40 ml eteru, po odsaczeniu 1,36 g chlorowodorku trójetyloaminy, zageszczeniu przesaczu do polowy objetosci i prze¬ myciu wodnym roztworem wodoroweglanu i woda, 20 1 g zadanej substancji w postaci zóltawego oleju.Analiza elementarna, widmo JR. NMR i masowe potwierdzaja strukture zwiazku.Przyklad CXIX. Wytwarzanie l-/N,N-p-dwu- metyloamUnobenzoilo/-2-cyjanoazyrydyny. 25 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXIII otrzymuje sie z 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny i 0,6 g trójetyloaminy w 20 ml eteru i roztworu 0,92 g surowego chlorku p-dwumetyloaminobenzoilu w 20 w 20 ml eteru, ale po 3- 30 w temperaturze pokojowej, 0,3 g zadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 104^106°C.Przyklad CXX. Wytwarzanie l-/6-metylopiry- dyno-2^fearbanylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,4 g 35 trójetyloaminy w 20 ml eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze Ó°C 30 ml eterowego roztworu chlorku 6-metylopirydyno-2-karbonylu (wytworzonego przez dodanie 1,37 g kwasu 6-metylopirydynokariboksylo- wego-2 do 27 ml chlorku tionylu, ogrzewaniu w 40 temperaturze 80°C az do klarownego roztworu co wynosi okolo 1 godziny, oddestylowaniu nadmiaru chlorku tionylu pod zmniejszonym cisnieniem, przy temperaturze lazni 30—40°C i przeniesieniu pozosta¬ losci do 30 ml eteru). 45 Calosc miesza sie dalej w czasie 1 godziny w tem¬ peraturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, odsacza wytracony chlorowodorek trójetylo¬ aminy, zageszcza eterowy przesacz, a pozostalosc w ilosci 0,9 g rozciera z okolo 4 ml eteru. W ten 50 sposób otrzymuje sie 0,4 g zadanego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 120—122°C.Przyklad CXXI. Wytwarzanie l-{2-/4-chloro- benzoiloy^benzodlo/-2-cyjanoazyrydyny. 2,6 g kwasu 2-/p-chlorobenzoilo/-benzoesowego 55 rozpuszcza sie w 30 ml eteru dodaje do tego 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny, wkrapla w czasie okolo 10 mi¬ nut w temperaturze 0i-^5°C roztwór 2 g dwoicyklo-. heksylokarbodwuimidu w 20 ml eteru. Calosc mie¬ sza dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 4 godziny 60 w temperaturze pokojowej, odsacza 2,2 g wytraco¬ nego dwucykloheksylomocznika, przesacz eterowy wytrzasa sie z wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie z woda i oddestylowuje fa¬ ze eterowa. 65 W ten sposób otrzymuje sie 3 g zadanej substan-126 33 jacego jeszcze niewielka ilosc dwucykloheksylo- mocznika. Analiza elementarna, widmo IR, NMR i masowe potwierdzaja strukture substancji.Przyklad CXXII. Wytwarzanie l-/4-sulfamy- tobenzoilo/-2-cyjainoazyrydyny. ! Do zawiesiny 2,01 g kwasu 4-sulfamylobenzoeso- wego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 30 ml cztero¬ wodorofuranu dodaje sie porcjami w temperaturze pokojowej 2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. Ca¬ losc miesza sie dalej 3 godziny w temperaturze po- 10 kojowej, odsacza 1,4 g wytraconego dwucyklohek- sylomocznika, a przesacz zageszcza pod zmniejszo- tym cisnieniem. Pozostalosc po destylacji roz¬ puszcza sie w 70 ml ootamu etylu, odsacza wytraco¬ na substancje, a przesacz eterowy wytrzasa z wod- ll nym roztworem wodoroweglanu sodowego i dwu¬ krotnie z woda.Faze organiczna suszy sie i zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc w ilosci 2,1 g po roztarciu z eterem posiada temperature topnienia 162—165°C. 1,7 g tej substancji wygotowuje sie ze 170 ml chloroformu* przy czym zostaje 0,55 g miie- roepuszczonej substancji, o temperaturze topnienia 148—150°C. Po schlodzeniu chloroformowego roz¬ tworu otrzymuje sie dalsze 0,2 g tej samej substan¬ cji. Tak otrzymane 0,75 g krysztalów, o temperatu¬ rze topnienia 148—150°C wygotowuje sie jeszcze raz z 70 ml chloroformu z czego po schlodzeniu do tem¬ peratury pokojowej otrzymuje sie 0,65 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 145—146°C.Przyklad CXXIII. Wytwarzanie l-soriboilo-2- -cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,38 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,4 g trójetyloaminy w 30 ml eteru wkrapla sie w tern- 35 peraturze 0°C roztwór 2,6 g chlorku kwasu sorbo- wego o temperaturze wrzenia 73°C 12 {otrzymanego z kwasu sorbowego z chlorkiem tionylu w benze¬ nie) w 10 ml eteru. Calosc miesza dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze 40 pokojowej, odsacza wytracony chlorowodorek trój¬ etyloaminy w ilosci 2,68 g.Przesacz eterowy wytrzasa sie dwukrotnie z wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego, za¬ geszcza faze eterowa i otrzymuje w ten sposób 45 2,72 g pozostalosci. Z tego 1 g oczyszcza sie na ko¬ lumnie z 200 g zelu krzemionkowego, przy zastoso¬ waniu jako eluentu mieszaniny toluenndioksan 9:1 W ten sposób otrzymuje sie 0,75 g zadanej sub¬ stancji, o temperaturze topnienia 56—58°C. g0 Przyklad CXXIV. Wytwarzanie Wrodanino- -N-metyloikarbonylo/-2-cyjianoazyrydyny.Do roztworu 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,06 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20 ml eteru wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 55 0,95 g kwasu rodanino-N-octowego w 30 ml eteru.Calosc miesza sie dalej 3 godziny w temperatu¬ rze -pokojowej, odsacza 1,8 g wytraconej krystali¬ cznej soli, miesza ja z 10 ml octanu etylu i po zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzy- eo muje sie 0,6 g zadanego zwiazku, w postaci poma¬ ranczowego gestego oleju, zawierajacego mala ilosc octanu etyki. Substancja ta nie jest trwala przez dluzszy czas w temperaturze pokojowej. Analiza elementarna, widmo IR, NMR i masowe potwier- as 639 34 dzaja strukture substancji.Przyklad CXXV. Wytwarzanie l-/5-fenylohy- hanotodlo/~2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,94 g N-fenylo-N^karboksymetylo- mocznika o temperaturze topnienia 195—197°C i 0,63 g 2-cyjanoazyrydyny w 40 ml eteru wkrapla sie przy mieszaniu roztwór 2 g dwucykloheksylokarbo- dwuimddu w 20 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 4 godziny w temperaturze pokojowej i pozostawia na noc. Potem odsacza sie, przemywa 3,6 g stalego produktu eterem, rozciera ze 100 ml octanu etylu; odsacza merozpuszczony dwucykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 225—227°C. Przesacz prze¬ mywa sie nasyconym, wodnym roztworem wodoro^ weglanu, a potem raz jeszcze woda, suszy faze or¬ ganiczna i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem roztwór octanu etylu a pozostalosc rozciera z ete¬ rem.W ten sposób otrzymuje sie 1,1 g zadanej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 114—116°C, zawie¬ rajacej mala ilosc 3-fenylohydantoiny i dwucyklo- heksylomocznika.Przyklad CXXVI. Wytwarzanie l-/4-acetami- dometylo-1-cykloheksamokarbonylo/-2-cyjanoazyry- dyny.Do 3,94 g kwasu trans-4-acetamidometylocyklo- heksanokarboksylowego-1, o temperaturze topnie¬ nia 148—150°C, 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 80 ml czterowodorofuranu wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 4 g dwucykloheksylokarbodwu¬ imidu w 20 ml czterowodorofuranu. Calosc miesza sie dalej 4 godziny w temperaturze pokojowej i po¬ zostawia przez noc. Potem odsacza 5,6 g stalej sub¬ stancji, myje do przesaczu czterowodorofuranem i eterem, przesacz oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem przy czym pozostaje 4,18 g oleju. Olej ten rozpuszcza sie w octanie etylu, wytrzasa roz¬ twór z nasyconym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i nastepnie raz woda. Faze organiczna od¬ destylowuje sie, oleista pozostalosc w ilosci 3,3 g rozciera sie dwukrotnie z eterem.W ten sposób otrzymuje sie 1,8 g zadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 97^100CC, która go roztarciu z octanem etylu w ilosci okolo 50 ml i odsaczeniu 0,5 g nierozpuszczonej pozostalosci o temperaturze topnienia 190—193°C, zageszczeniu* przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem i roztar¬ ciu pozostalosci z eterem daje 1 g zadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 92—94°C.Przyklad CXXVII. Wytwarzanie l-/l-p-chlo- rofenylocyklopentano-l-karboinylo/-2-cyjanoazyry- dyny.Do mieszaniny 0,68 g ,2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 40 ml eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze 0—5°C roztwór 2,43 g chlorku kwasu 1- -/4-chlorofenylo/- 1-cyklopentanokarboksylowego a temperaturze wrzenia 176—178°C 12 w 40 ml eteru.Calosc miesza sie dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej, odsacza 1,35 g wytraconego chlorowodorku trójetyloaminy..Przesacz wytrzasa z wodnym roztworem wodoro¬ weglanu i dwukrotnie z woda, suszy faze eterowa i zageszcza. Pozostaly w ilosci 2,5 g olej po pewnym, czasie zestala sie. W ten sposób otrzymuje sie 2,5 g.35 126 639 36 zadanej substancji o temperaturze topnienia 80— —82°C.Przyklad CXXVIII. Wytwarzanie cykloheksa- no-l,2^wukar;bo(nylOHbis-in/2-€yjanioaizyrydyny/.Do suspensji 1,72 g kwasu cis-cykloheksanodwu- karboksylowego-1,2 i 1,38 g 2-cyjanoazyrydyny w 30 ml eteru wkrapla sia roztwór 4,1 g dwucykloheksylo- karbodrwuimidu w 20 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 2 godziny w temperaturze pokojowej, pozo¬ stawia przez noc i odsacza wytracony dwucyklo- heksyloimocznik, o temperaturze topnienia 227— ^230°C. Przesacz eterowy wytrzasa sie dwukrotnie z woda, zageszcza faze eterowa i otrzymuje 3,02 g zóltego oleju. Olej ten oczyszcza sie na kolumnie z 600 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent uklad toluen-dioksan 8 : 2.W ten sposób otrzymuje sie 1,02 g zadanej sub¬ stancji w postaci rozpuszczalnego w wodzie, gestego oleju, zawierajacej troche wody i dioksanu. Analiza elementarna, widmo IR, NMR i masowe potwier¬ dzaja strukture zadanego zwiazku.Przyklad CXXIX. Wytwarzanie l-/3-kamforo- karbonylo/-2-cyjanoazyirydy?ny.Do roztworu 1,96 kwasu DL-3-kamforokarboksy- lowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyiny w 60 ml eteru wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20 ml eteru, miesza sie dalej przez 3 godziny i pozostawia przez noc. Odsacza sie 2,18 g powstalego dwucyklo- heksylomocznika, przesacz zageszcza do objetosci okolo 50 ml i pozostawia przez noc w lodówce i od¬ sacza potem dalsze 0,03 g dwucykloheksylomocz- nika.Przesacz oddestylowuje sie, pod koniec w wyso¬ kiej prózni i w ten sposób otrzymuje sie 2,44 g za¬ danej substancji jako bezbarwny gesty olej, zawie¬ rajacy mala ilosc kwasu 3-kamforokarboksylowago.Analiza elementarna, widmo IR, NMR i masowe potwierdzaja strukture zadanej substancji.Przyklad CXXX. Wytwarzanie l-/3-acetylo- propionylo/-2-cyjanoazyrydyny Do roztworu 3,48 g kwasu lewulinowego i 2,04 g 2-cyjanoazyrydyny w 90 ml eteru wkrapla sie tem¬ peraturze pokojowej roztwór 6 g dwucykloheksylo¬ karbodwuimidu w 45 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 5 godzin w temperaturze pokojowej, a nastep¬ nie zostawia przez noc. Nastepnego dnia odsacza sie powstaly w ilosci 5,7 g dwucykloheksylomocziniik, o temperaturze topnienia 226—(228°C. Przesacz za¬ geszcza sie do okolo 1/3 objetosci, wytrzasa z wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego, dwu¬ krotnie z woda i nastepnie zageszcza faze eterowa, przy czym zostaje 4,3 g oleju.Wodna faze natychmiast ekstrahuje sie dwukrot¬ nie octanem etylu a polaczone ekstrakty octanu etylu zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem przy czym zostaje 1,2 g oleju, który zasadniczo sklada sie z zadanej substancji i 2-cyjanoazyrydyny, 4,3 g oleju otrzymanego po oddestylowaniu eteru pozo¬ stawia sie 1 dzien w lodówce, przy czym powstaje krystaliczna sól ze smarem, która rozciera sie dwu¬ krotnie z 10 ml wody.W ten sposób otrzymuje sie 1,05 g krystalicznego N-3-acetylopropianylodwucyklohelksylomoicznika o temperaturze topnienia 93—94°C. Polaczone wodne przesacze ekstrahuje sie natychmiast dwukrotnie octanem etylu, suszy polaczony ekstrakt octanu etylu i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. W ten sposób otrzymuje sie 2,8 g zadanej i substancji w postaci bezbarwnego oleju. Analiza elementarna widmo IR, NMR i masowe potwierdza¬ ja strukture zadanej substancji.Przyklad CXXXI. Wytwarzanie tiodwugliko- lilo-ibis-l-/2-cyjanoazyrydyny. io Roztwór 3 g kwasu tiodwuglikolowego i 8,6 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 2,7 g 2-cyjano¬ azyrydyny w 60 ml czterowodorofuranu miesza sie w czasie 2 godzin na lazni lodowej; Po oddzieleniu wytraconego dwucykloheksylomoczinika oczyszcza !5 sie pozostalosc na kolumnie z zelem krzemionko¬ wym stosujac jako eluent octan etylu i otrzymuje 2,5 g bezbarwnego oleju.Przyklad CXXXII. Wytwarzajnie dwuglikoli- lo-ibis-1 -/2^cyjanoazyirydyiny/, 20 Produkt wytworzony z 1,34 g kwasu dwuglikolo- wego, w sposób opisany w poprzednim przykladzie, przekrystalizowauje sie z ukladu octan etylu-eter, otrzymujac 0,75 g o temperaturze topnienia 112CC.Przyklad CXXXIII. Wytwarzanie l-/ll-acety- 25 hydroksyfosforylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny jak opisano poprzednia otrzymuje sie z 2,43 g kwasu 11-acetaminoundeka- nowego 0,85 g oleju, który krystalizuje z eterem i wtedy topnieje w temperaturze 62-^65°C. 30 Przyklad CXXXIV. Wytwarzanie benzenofos- fono-bis-1-/2-cyjanoazyrydynyA 3 g 2-cyjanoazyrydyny i 6,1 ml trójetyloaminy rozpuszcza sie w 120 ml dioksanu. Potem Wkrapla do tego 3,9 g chlorku kwasu benzenofosfonowego, 35 pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej i oddziela wytracona sól. Pozostalosc po zageszcze¬ niu oczyszcza sie na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym stosujac dioksan jako eluent. W ten sposób otrzymuje sie po traktowaniu ligroina 0,85 g krysta- 40 licznego produktu o temperaturze topnienia 116^121°C.Przyklad CXXXV. Wytwarzanie etoksyfosfo- nylo-bis-l-/2-cyjanoazyrydyny/. 2,7 g 2-cyjanoazyrydyny i 5,6 g trójetyloaminy 45 rozpuszcza sie w 26 ml absolutnego eteru. Przy ohlodzeruiu lodem wkrapla sie 3,2 g dwuchlorku dwuetyloestru kwasu forsforowego rozpuszczonego w 32 ml absolutnego eteru i pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnego dnia od- 50 dziiela powstala sól i otrzymuje sie 2,3 g zóltawego oleju.Przyklad CXXXVI. Wytwarzanie Wfenoksy- hydroksyfosforyilo/-2-cyjanoazyrydyny. 1,74 g monofenyloestru kwasu fosforowego i 1,39 g 55 trójetyloaminy zawiesza sie w 17,4 ml czterowodo¬ rofuranu. Po oddaniu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny po¬ wstaje klarowny roztwór który na lazni lodowej laczy sie z 2,16 g dwucykloheksylokarbodwuimidiL Po 2 godzinach oddziela sie wytracony dwucyklo- 60 heksylomocznik i otrzymuje sie po zageszczeniu 2,4 g soli trójetyloamoniowej w postaci zóltawego oleju.Przyklad CXXXVII. Wytwarzanie dwutiodwu- acetylo-bis-l-/2-cyjanoazyrydyny/. e 3,6 g kwasu dwutiodwuoctowego rozpuszcza sie126 57 w 72 ml eteru, schladza i dodaje 2,7 g 2-cyjanoazy¬ rydyny oraz 8,6 g dwucykloheksylokarbodwuimidu.Po 2 godzinach oddziela sie wytracony dwucyklo- heksyloimocznik, a pozostalosc po .zageszczeniu prze¬ saczu oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemion- 5 kowego stosujac jako eluent uklad rozpuszczalni¬ ków ksylen-nietyloetyloketon. W ten sposób otrzy¬ muje sie 2,2 g zóltawego oleju.Przyklad CXXXVIII. Wytwarzanie (R7-/-l-)a- -metoksyfenyloacety'loi/-2-cyjanoazyrydyny. 10 1 g kwasu (R/ /-)-2-metoksy-2-fenylooctowego roz¬ puszcza sie w 10 ml eteru i dodaje przy chlodzeniu 1,3 g dwucykloheksylokaribod/wuimidu a po 15 mi¬ nutach 0,4 g 2-cyjanoazyrydyny w 2 ml eteru. Po 2 godzinach trzymania w lazni lodowej oddziela sie 15 wytracony dwucykloheksylomocznik, przesacz za¬ geszcza i otrzymuje 1,2 g oleju [w]^ = — 99,0u(c = = 0,5, etanol).Wytwarzanie (S/ /+/-l-)a-metoksyfeoyloacetylo/- -2-cyjanoazyrydyny.Wychodzac z kwasu (S//+/-2-metoksy-2-fenylo- octowego otrzymuje sie w sposób analogiczny op¬ tyczna antypode równiez w postaci oleju [**¦]& = — +89,9°{c = 0,5,etanol). 25 Przyklad CXXXIX. Wytwarzanie 1-N-metylo- sulfcnyloglicylo-2-cyjanoazyrydyny.Zawiesine 3 g N-metylosulfonyloglieyny w 30 ml *teru miesza sie na lazni lodowej w czasie 2 godzin z 1,36 g 2-cyjenoazyrydyny i 4,32 g dwucyklohek- ^ sylokarbodwuimidu. Potem oddziela sie wytracony dwucykloheksylomocznik i zageszcza. Z ukladu oc¬ tan etylu-ligroima otrzymuje sie nastepnie 1,17 g Malych krysztalów, o temperaturze topnienia 83— —88°C. 35 Przyklad CXL. Wytwarzanie benzenotiofosfo- no-bis-l-/2-cyjainoazyrydyny/. 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,78 g trójetyloaminy rozpuszcza isie w 27 ml absolutnego eberoi i do tego w temperaturze 0—5°C wkrapla sie roztwór 2,11 g 40 dwuchlarku*kwasu'benzenotiofosfonowego w 21 ml absolutnego eteru. Po 2 godzinach oddziela sie wy¬ tracona sól, przesacz zageszcza a pozostalosc oczysz¬ cza sie na kolumnie z zelem krzemionkowym przy zastosowaniu octanu etylu jako eluentu. W ten spo- 45 eób otrzymuje sie 1,75 g zóltawego oleju.Przyklad CXLI. Wytwarzanie fenoksyfosfory- li- 5,4 g 2-cyjanoazyrydyny i 11,1 g trójetyloaminy daje sie do 108 ml absolutnego eteru i do tego w 50 temperaturze 5—10°C wkrapla sie 8,4 g dwuchlorku fenoksyfosforylu w 84 ml absolutnego eteru. Po 1,5 godzinie oddziela sie wytracona sól a pozosta¬ losc oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac octan etylu jakoeluent. 55 Wydajnosc: 0,7 g o temperaturze topnienia 81^88°C.Przyklad CXLII. Wytwarzanie l-/dwufenylo- fosforylo/-2-cyjanoa3yirydyny.Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,38 g 60 trójetyloaminy w 13,6 ml czterowodorofuranu wkrapla sie przy chlodzeniu lodem roztwór 2,67 g chlorku dwuanilidu kwasu fosforowego w dziesie¬ ciokrotnej ilosci absolutnego czterowodorofuranu.Po 2 godzinach oddziela sie sól i zageszcza. Po wy- r ^ 639 38 mieszaniu z octanem etylu otrzymuje sie 1,26 g za¬ danej substancji o temperaturze topnienia 169— —179°C.Przyklad CXLIII. Wytwarzanie l-/benzeno- metoksyfosfonylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 5 g chlor¬ ku kwasu benzenometaksyfosfonowego 1,9 g jasmo- zóltego oleju.Przyklad CXLIV. Wytwarzanie 1-dwumeto- ksyfosforylo-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z chlorkiem dwumetylostru kwasu fosforowego zadany zwia¬ zek w postaci oleju. Widma potwierdzaja budowe zadanego zwiazku.Przyklad CXLV. Wytwarzanie l-/3-metylo- merkaptopirydazyno-6-kar)bonylo/-2-cyjanoazyrydy- ny. 2,2 g 3-karboksy-6-metylomerkaptopirydazyny za¬ wiesza sie w 22 ml eteru i dodaje 0,88 g 2-cyjano¬ azyrydyny i 2,8 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza potem w czasie 2 godzin na lazni lodowej.Nastepnie pozostawia przez noc w temperaturze po¬ kojowej. Nastepnego dnia odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem gesta zawiesine, zageszcza i oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent octan etylu.Otrzymuje sie 0,4 g zadanego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 97—100°C.Przyklad CXLVI. Wytwarzanie l-(N-/pirydy- no-2^arbonylo/-glicylo]-2-cyJanoaizyrydyny. 3,6 g N-/pirydyno-2-kafrbonylo/-glicyny zawiesza sie w 36 ml ozterowodorofuranu, do tego dodaje 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 4,3 g dwucykloheksylo¬ karbodwuimidu i miesza 2 godziny na lazni lodo¬ wej. Po oddzieleniu dwucykloheksylomocznika otrzymuje sie 2,85 g zóltawego oleju.Przyklad CXLVII. Wytwarzanie l-Zetanobuto- ksyfosfonylo/-2-cyjanoazyirydyny. 1,29 g 2-cyjanoazyrydyny rozpuszcza sie w 13 ml absolutnego eteru, do tego Wkrapla, przy ohlodze- miu lodem 2,7 g chlorku Ikwasu etanometoksyfosfo- nowego. Po 3 dniach oddziela sie wytracony chloro¬ wodorek trójetyloaminy i otrzymuje 2,95 g rozpu¬ szczalnego w wodzie zóltawego oleju.Przyklad CXLViIII. Wyitwapanie l-|[iN-a- JU-ienetylosukcymamoilo]-2-cyjanoazyrydyny. 2,21 g N-a-/L/-monoamidu kwasu fenetyloburszty- nowego, 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,16 g dwucy- kloheksylokanbodwuimidu w 22 ml czterowodorofu¬ ranu miesza sie w czasie 2 godzin na lazni wodnej.Po staniu przez noc oddziela sie wytracony dwu- cykloheksylomocznik i otrzymuje zóltawy olej- [a]JJ = -94,2^(c = 0,5, etanol).Przyklad CXLIX. Wytwarzanie l-i[N-a-/D/-fe- netylosukcynamoilo/-2Hcyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny z D-kwasem wytwarza sie zóltawy olej o skrecaJjnosci i[a]^ od +92,0°(c = 0,5, etanol).Przyklad CL. Wytwarzanie l-/N-acetyloglicy- lo/-2^cyjanoazyrydyny. 11,7 g N-aoetyloglicyny wprowadza sie do 400 ml absolutnego chlorku metylenu i dodaje 11,5 ml N- metylomorfoliny. Po schlodzeniu na lazni lodowej do tego wkrapla sie roztwór 13,8 ml estru izobuty-126 639 39 40 lowego kwasu chloromrówkowego w 100 ml abso¬ lutnego chlorku metylenu i po 15 minutach roztwór 6,8 g 2-cyjanoazyrydyny w 100 ml absolutnego chlorku metylenu. Calosc miesza 2 godziny w nis¬ kiej temperaturze, a potem zostawia przez noc w temperaturze pokojowej, zageszcza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przenosi do acetonu. Zostaje przy tym chlorowodorek metylomorfoliny. Pozostalosc po oddestylowaniu acetonu przefcrystalizowuje sie sie z mieszaniny eter-metanol 1:1.W ten sposób otrzymuje sie 8,4 g bialej, rozpusz¬ czalnej w wodzie krystalicznej soli, która jest iden¬ tyczna z produktem opisanym w przykladzie XXX, jak równiez z produktem reakcji 2-cyjanoazyrydy¬ ny z chlorkiem acetyloglicylu w octanie etylu w obecnosci trójetyloaminy.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania l-acylo-2-cyjanoazyrydyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, przy czym Ri oznacza nasycona albo nie¬ nasycona grupe cykloalikilowa o 3—6 atomach we¬ gla, Mora ewentualnie jest podstawiona jedno albo wielokrotnie girupa fenylowa, p-chlorofenylowa, acetamidometylowa albo grupa o wzorze 3, Rx oznacza dalej grupe norbornenowa oraz kamfo¬ rowa, dalej Ri oznacza prosta nasycona albo nie¬ nasycona grupe alkilowa o 2-18 atomach wegla, prosty albo rozgaleziony, nasycony albo nienasy¬ cony lancuch weglowodorowy o 1—6 atomach we¬ gla, który ewentualnie posiada nastepujace pod¬ stawniki: atom chlorowca, jedna albo dwie grupy ifenylawe, fenyloksyjowa, fenyliomerkap- to, chlKMropdrydazynomeilkapitio, cykloheksylowa, grupe karibamylowa, która ewentualnie jest pod- s1 awiona przy atomie azotu przez dwie gru¬ py etylowe albo przez, grupe,. fenylowa, da¬ lej grupe metoksykarbonylowa i etoksykarbo- nylowa, gnupe acetylowa, acetoksylowa, n-buty- losulfinylowa, grupe alkilomerkapto o 1—4 atomach wegla, która ewentualnie podstawiona jest grupa fenylowa albo grupa o wzorze 3/grupe alkoksylo- wa o 1—2 atomach wegla, która ewentualnie pod¬ stawiona jest grupa fenylowa albo grupa o wzorze 3, dalej grupe furanowa, N-sukcyimidowa, N-ftali- midawa, N^pirydonowa, N-piiroliidynowa, N-ptiiryda- zynowa, N-rodaminowa, grupe o wzorze 3, grupe o wzorze 4, o wzorze 7, przy czym A oznacza kreske wartosciowosci, grupe karbonylowa albo grupe —GO—CH2—, Re oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1^3 atomach wegla, grupe fenylowa al¬ bo benzylowa, a R5 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, p-chlorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenyIo- wa, 4-metylofenylowa, 4-metoksyfenylowa, naftylo- 5 wa i grupe chloroetylowa, trójfiuorometylowa, ma^ sycona albo nienasycona grupe alkilowa d 1—2 atomach wegla, grupe benzylowa, alko- ksylowa o 1—2 atomach wegla, metylosulfony- lowa, aminowa, anilinowa, acetyloaminowa, grupe: 10 fenylomerkapto, fenylosulfonylowa, tokieno-4-sulfo- nylowa, fenoksylowa, benzyloksylowa, grupe cyklo- alkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe pirydynowa, furanowa, tiofenowa, benzofuranowa i l-metylo-3- -nitropirazolowa, R2 oznacza poza tym grupe piry- 15 dynowa, furanowa, tiofenowa, benzofuranowa, 1- -metylo-3-nitropirazolowa, 3-metylo-merfkaptopiry- dazynowa, 2-metylopirydynowa, 2-metylotiozolowa, 6-chloropirydazynowa, albo NHacetylopiroliidynowa, Rx oznacza dalej grupe fenylowa, która jest podsta¬ wiona jedno do trzykrotnie atomem chlorowca, grupa metoksy, metylenodioksy, w pozycji para grupa o wzorze 3, grupa cyjanowa, sulfamylowa, fenylowa, metylowa, dwumetyloamiinowa, acetyloa¬ minowa, etoksykarbonyloaminowa, w pozycji meta grupa trójfiuorometylowa, w pozycji orto grupa acetoksylowa, metylomerkapto, metylosulfinylowa, metylosulfonylowa i p-chlorobenzoilowa, R oznacza dalej grupe —S/0/n—R2—, przy czym n oznacza liczbe 0 albo 1, i Rj oznacza grupe fenylowa albo p-metylofenylowa, R oznacza nastepnie grupe mety¬ losulfonylowa albo grupe o wzorze 5, przy czym Z oznacza atom tlenu albo siarki, R3 i R4 sa jednako¬ we lub rózne i oznaczaja grupe hydroksylowa, ani¬ linowa, fenylowa, fenyloksylowa, etylowa, metoksy- lowa, etoksylowa, albo grupe o wzorze 6, oraz ich 35 farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 2-cyjanoaizyrydyny poddaje sie reakcji ;ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R-X, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe hydro¬ ksylowa, atom, chloru, bromu, grupe C4-4 alkoksy- 40 karbonylowa, Ci_4 alkoksykarbonyloksylowa albo fenoksykarbonyloksylowa, w obojetnym rozpusz¬ czalniku, ewentualnie w obecnosci srodka konden- sujacego wiazacego wode albo kwas, i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze 1 z grupami tioetero-, 45 wymi przeprowadza sie nastepnie w sulfotleinki i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 przepro¬ wadza w farmakologicznie dopuszczalne sole. 20 25 30126 639 CN k N-R V WZÓR 1 — C —R, II O WZÓR 2 Z II -P-R* I * R4 WZÓR 5 — C—N II O A -CN -N A ¦CN WZÓR 3 •S-S-CH?CN II O WZÓR U A ¦CN WZÓR 6 A-Rc -N / XR6 WZÓR 7 ZGK 5, Btm. zam. 9124 — 80 egz. cena 100 zl PL PL PL