NO328062B1 - Fremgangsmate for fremstilling av agglomerater - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av agglomerater Download PDFInfo
- Publication number
- NO328062B1 NO328062B1 NO19994519A NO994519A NO328062B1 NO 328062 B1 NO328062 B1 NO 328062B1 NO 19994519 A NO19994519 A NO 19994519A NO 994519 A NO994519 A NO 994519A NO 328062 B1 NO328062 B1 NO 328062B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- agglomerates
- particles
- solid binder
- convertible
- drug
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 101
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 97
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 90
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 42
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 30
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 25
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 25
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 19
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 15
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 4
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEUMNKZPHGRBKR-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cr] Chemical compound [Na].[Cr] HEUMNKZPHGRBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 claims description 2
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 claims description 2
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 2
- 229940047135 glycate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 claims description 2
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims description 2
- VMLIIHQLCPMIAT-KQLJPZFVSA-N (4r,8'r,9's,10'r,13's,14's)-10',13'-dimethyl-2-propylspiro[1,3-dioxane-4,17'-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-3',5-dione Chemical compound O1C(CCC)OCC(=O)[C@@]11[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 VMLIIHQLCPMIAT-KQLJPZFVSA-N 0.000 claims 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 claims 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 109
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 102
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- -1 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 2
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 241001330988 Palmyra Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår generelt en fremgangsmåte for dannelse av agglomerater. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen fremstilling av agglomererte doseringsformer for administrering av farmakologisk, aktive midler til pasienter. Formuleringene er spesielt velegnede for oral og/eller nasal inhalering.
Introduksjon til oppfinnelsen
Det finnes flere kjente metoder for behandling av sykdommer og tilstander i de øvre og nedre luftveier og i lungene. Disse tilstander inkluderer for eksempel astma og rhinitt. Én slik teknikk involverer administrering av bestemte farmakologisk aktive midler eller legemidler, som for eksempel mometasonfuroat, topisk til luftveiene eller lungene i en direkte anvendbar form. Mometasonfuroat er et topisk, effektivt, stereoid anti-inflammatorisk middel.
Oral inhaleringsterapi er en metode for å tilføre slike topisk aktive legemidler. Denne form for legemiddeltilførsel involverer oral administrering av et tørt, pulverisert legemiddel direkte til det angrepne område, i en form som er lett tilgjengelig for øyeblikkelig virkning.
Inhaleringsterapi er imidlertid et spesielt krevende doseringssystem, og det involverer et eget sett med unik utforming og ytelsesproblemer. Blant disse problemer er nøyaktigheten og gjentakelsesmuligheten ved dosering. Det må forsøkes å sikre at den samme mengde legemiddel administreres hver eneste gang. Til forskjell fra piller, kapsler og kremer må dessuten inhaleringsterapi ikke bare være konsentrert om selve doseringsformen, men også en legemiddeltilførselsan-ordning og interaksjonen mellom disse. Man behøver kun å tenke på nesesprayer som selges over disk for å forstå dette problem. Når man klemmer sammen en konvensjonell, sammenpressbar flaske, er det vanskelig å anvende den samme kraft hver eneste gang. Selv med en ubetydelig forskjell i kraft kan det opptre forskjeller i mengden av administrert legemiddel. Selv med noe mer ensartede pumpespray-applikatorer kan det forekomme variasjoner i dosering. Selv om slike variasjoner vanligvis ikke er et problem ved administrering av OTC-nesesprayer, bør variasjoner minimaliseres der det er mulig ved administrering av foreskrevne medikamenter for slike alvorlige tilstander som astma. Farene ved overmedisinering eller under-medisinering og konsekvensene av et slikt uønsket avvik, kan være alvorlige. Problemet blir enda mer komplekst når størrelsen på dosene er så små som de ofte er ved oral inhaleringsterapi.
Som en hjelp til å redusere disse problemer har selskaper som Schering Corporation utviklet komplekse og meget nøyaktige inhaleringssystemer for administrering av pulveriserte medikamenter, som dem beskrevet i patentpublikasjon nr W094/14492. Slike inhaleringssystemer er utformet for å utmåle en nøyaktig dose av et pulverisert medikament ved anvendelse av et doseringshull med en spesifikk størrelse. Hullet er fullstendig fylt med legemiddel før administrering, og hele innholdet i doseringshullet tilføres deretter til pasienten gjennom en dyse. Doseringshullet fylles deretter på nytt for den neste dose. Disse anordninger er blitt spesifikt utformet for å fjerne så mye som mulig av menneskelig feil og mekanisk variasjon i dosering.
Selv om slike anordninger representerer et betydelig fremskritt i oral inhaleringsterapi, finnes det fremdeles noen omstendigheter der problemer fremdeles kan være til stede. Disse problemer dreier seg ofte om egenskapene til det farmakologisk aktive middel og dets interaksjon med inhalatoren. Visse legemidler er for eksempel ikke "frittrislende", og dette gjør det vanskelig å flytte legemidlet fra lagring i et reservoar, til måling i et doseringshull, til tilførsel fra inhalatoren. Andre legemidler kan ha elektrostatiske ledningsproblemer eller kan oppvise en uakseptabel grad av kohesiv kraft. Slike legemidler kan være "klebrige", selv når de foreligger i pulverisert form. Disse legemidler kan tette igjen inhalatoren/applikatoren og påvirke dens evne til riktig dosering av den tilsiktede mengde medikament. Slike pulvere kan også adherere til dysen i applikatoren og således redusere mengden av medikament som i realiteten tilføres. Dette refereres ofte til som "vedheng". Legemidler kan også være "fluffy", noe som gjør håndtering og fylling av tilstrekkelig legemiddel inn i et doseringshull til en virkelig utfordring. For å gjøre saken enda verre, kan disse og andre fysiske egenskaper hos forskjellige, farmakologisk aktive midler variere innen en enkel materialporsjon. Dette kan hindre forsøk på å kompensere.
Beslektede problemer kan også opptre basert på den lille størrelse på partiklene som vanligvis anvendes ved inhaleringsterapi. Inhaleringsterapi involverer vanligvis legemiddelpartikler som ofte er i en størrelsesorden på 10 (im eller mindre. Dette sikrer tilstrekkelig inntrenging av medikamentet i lungene til pasienten, så vel som god topisk dekning. For å tilveiebringe tilstrekkelig tilførsel av slike medisiner, må det opprettholdes tett kontroll av størrelsen på legemiddelpartiklene. Pulvere av denne størrelse kan imidlertid være ekstremt vanskelig å arbeide med, spesielt når det kreves små doseringer. Slike pulvere er typisk ikke frittrislende og er vanligvis lette, støvete eller "fluffy", hvilket skaper problemer under håndtering, bearbeidelse og lagring. Det kan dessuten være vanskelig gjentatte ganger og nøyaktig å fylle slike materialer i doseringshullet på en inhalator. Således kan ikke kun legemiddelets egenskaper, men også den nødvendige størrelse på det terapeutiske partikkel-materiale, kombineres og forårsake betydelige problemer ved håndtering og dosering.
En metode for å forbedre evnen til å administrere finpulveriserte medikamenter, er å inkludere tørre eksipienser, slik som for eksempel tørr laktose. Det er imidlertid fastslått når det fordres spesielt små medikamentdoser, slik som under ca 100-200 ug legemiddel, at inkludering av konvensjonelle eksipienser ikke tilstrekkelig kompenserer for problemene forbundet med anvendelse av fine legemiddelpartikler. Vanlig anvendte tørre eksipienser har dessuten generelt partikkelstørrelser som er betydelig større enn legemiddelets partikkelstørrelse. Anvendelse av slike store partikler kan uheldigvis ha betydelig innvirkning på mengden av legemiddel utlevert fra dose til dose. De tilsiktede fordeler ved anvendelse av slike eksipienser begynner imidlertid å minske når størrelsen på dosen reduseres. Legemiddel-"vedheng" eller retensjon i utmålingsanordningen eller inhaleringsdysen, og andre håndteringsspørsmål, kan derfor bli et økende problem.
Alternativt kan legemiddelprodukter bearbeides for å danne agglomerater eller pelleter som generelt er mer frittrislende og voluminøse. En metode for agglomerering av legemidler er beskrevet i internasjonal publikasjon WO 95/09616. Som beskrevet der, kan det produseres agglomerater av finfordelte pulvermedikamenter, slik som mikroniserte pulvere med en partikkelstørrelse mindre enn 10 um, som ikke krever noen bindemidler. De kan imidlertid dannes med eksipienser. Disse agglomerater kan deretter administreres gjennom en inhalator for pulveriserte medikamenter.
Evnen til å danne partikler uten bindemiddel er signifikant for inhaleringsterapi og kan gi store fordeler i forhold til andre teknikker hvor det benyttes vann eller andre tradisjonelle bindemidler ved agglomeratdannelse. Agglomerater av rent legemiddel kan gi store fordeler ved formulering og håndtering av pulvere. Det er imidlertid funnet at ved doser på ca 100-200 u.g, og mindre, av et legemiddel som mometasonfuroat, kan agglomerater av rent legemiddel lide av "vedheng", og doseringsvariasjonen kan være en alvorlig bekymring. Selv i doseringssystemer utformet til å gi forholdsvis større doser av farmakologisk aktivt middel, slik som ca 400 u.g eller høyere, kan de resulterende agglomerater av rent legemiddel fremdeles lide av integritetsproblemer. Disse agglomerater er allikevel forholdsvis myke og kan knuses under utmåling og derved gi variasjon i dosering. Materialet kan også gå i stykker ganske lett ved for eksempel å miste en inhalator fra en høyde på ca 1,2 m. Dette ville føre til for tidlig dannelse av mindre partikler som er mer vanskelig å håndtere. Det er faktisk håndterings vanskelighetene av de fine legemiddelpartikler som i utgangspunktet nødvendiggjør agglomerering. Hvis bindemiddelinneholdende agglomerater skal anvendes, kan slike agglomerater fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i for eksempel US 4 161 516 og GB 1 520 247, hvor det beskrives anvendelse av visse bindematerialer, inkludert vann, for fremstilling av agglomerater for oral inhalering. I overensstemmelse med prosessene beskrevet der blir, før agglomerering, fuktighetsinnholdet økt i visse "selvagglomererende" eller hygroskopiske, mikroniserte legemidler. Etter at vanninnholdet i det mikroniserte pulver er blitt økt til det ønskede nivå, blir pulveret agglomerert. Ikke-hygroskopiske materialer må bindes med mer tradisjonelle bindemidler som beskrevet der. WO 95/05805 beskriver likeledes en prosess for fremstilling av agglomerater, hvor en blanding av homogene, mikroniserte materialer behandles med vanndamp for å eliminere ethvert konvertibelt, amorft innhold som kan destabilisere på et senere tidspunkt. Etter behandling med vanndamp blir det nå krystallinske materiale agglomerert. Denne patentsøknad advarer imidlertid om at, hvis behandlingen med vanndamp utføres etter agglomerering, blir produktet "ubrukelig i en inhaleringsinnretning".
Effekten av fuktighet på tabletteringskarakteristika for vannfri laktose er diskutert i Sebhatu, Elamin og Ahlkneck, "Effect of Moisture Sorption on Tableting Characeristics and Spray Dried (15% Amorphous) Lactose, "Pharmaceutical Research, Vol 11, nr 9. s 1233-1238 (1994). Artikkelen diskuterer imidlertid ikke dannelsen av agglomerater, eller produksjon av agglomerater som kan gi en akseptabel "fin partikkelfraksjon", også kjent som en "respirabel fraksjon" når den administreres som en del av oral inhaleringsterapi.
Sebhatu et al. anvender en metode for bestemmelse av amorft innhold som er mer fullstendig beskrevet av T. Sebhatu, M. Angberg og C. Ahlneck, "Assessment of the Degree of Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry," International Journal of Pharmaceutics, Vol. 104, s 135-144 (1994). Et isotermt mikrokalorimeter anvendes for å bestemme den spesifikke krystalliseringsvarme for totalt amorf laktose, og deretter bestemmes "prosent forstyrrelse" (betegnet heri for oppfinnelsens formål som "prosent konvertibelt, amorft innhold") ved å dividere den spesifikke krystalliseringsvarme for en bestemt amorf prøve, med den tidligere oppnådde verdi for det totalt amorfe materiale, etterfulgt av multiplisering med 100. Det beskrevne utstyr for utførelse av disse målinger er tilfredsstillende for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et forbedret agglomerat. Ved utforming benytter foreliggende oppfinnelse seg av anvendelse av et fast bindemiddel i kombinasjon med fine legemiddelpartikler og de amorfe karakteristika som kan overføres til det faste bindemiddel og/eller legemiddelet. Dette skjer akkurat når andre ville søke å eliminere slike karakteristika. Oppfinnelsen resulterer også i unike, krystallinske agglomerater av et første materiale og et fast bindemiddel som er frittrislende, tilstrekkelig voluminøst og tilstrekkelig stabilt til å bli håndtert, utmålt og utlevert, selv i ekstremt små doser. Samtidig er den interpartikulære bindingsstyrke av agglomeratene tilstrekkelig spinkel til å tillate at agglomeratene går i stykker under administrering gjennom en inhalator, slik at det tilveiebringes en akseptabel, fin partikkelfraksjon. Alt dette oppnås hovedsakelig uten anvendelse av et ytterligere, mer konvensjonelt bindemiddel.
Med oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av agglomerater ved å anvende partikler av minst ett førsle materiale og partikler av minst ett fast bindemiddel, hvor minst ett av det første materiale og det faste bindemiddel inneholder en forhåndsbestemt mengde konvertibelt, amorft materiale som er i stand til å bli omdannet til krystallinsk form ved eksponering for en stimulering, hvor den forhåndsbestemte mengde er tilstrekkelig til å at det dannes agglomerater, kjennetegnet ved at partiklene av det første materiale og det faste bindemiddel agglomereres under opprettholdelse av 1-50 vekt% konvertibelt, amorft materiale, hvoretter agglomeratene eksponeres for at atmosfærisk fuktighet for å omdanne det konvertible, amorfe materiale til krystallinsk form.
Partiklene agglomereres under opprettholdelse av den forhåndsutvalgte eller forhåndsbestemte mengde av konvertibelt, amorft materiale. Etter at agglomereringen er fullstendig, blir det konvertible, amorfe innhold i agglomeratene eksponert for den forhåndsutvalgte stimulering og omdannes til en krystallinsk form. Ved "krystallinsk", er det underforstått at agglomeratene fremdeles kan inneholde noe amorft materiale, hovedsakelig ikke-konvertibel, amorf fase med eller uten innhold av uomdannet, konvertibelt amorft materiale. Det sistnevnte skal forminskes. Uten ønske om å være bundet av noen spesiell vitenskapelig teori, antas det at omdannelsen av det konvertible, amorfe innhold danner krystallinske bindinger mellom partiklene. Disse bindinger er sterke nok til å bevare integriteten av agglomeratene under håndtering, lagring og utmåling. De er imidlertid myke nok til å kunne anvendes i kommersielt tilgjengelige inhalatorer for å gi en akseptabel, fin partikkelfraksjon ved dosering.
Det er et viktig aspekt ved foreliggende oppfinnelse at agglomeratene inneholder en viss mengde konvertibelt, amorft materiale under dannelsen. "Konvertibel" betyr at det amorfe innhold, når det utsettes for visse forutbestemte eller forhåndsutvalgte stimuli, vil omdannes fra amorft til krystallinsk form. Dette konvertible, amorfe innhold kan være til stede som en del av legemiddelet, en del av det faste bindemiddel eller begge. Fordelingen av det amorfe innhold på partiklene er generelt ikke viktig, så lenge som det til stede et tilstrekkelig innhold av amorft materiale, fortrinnsvis vesentlig homogent, gjennom hele systemet.
Det faktum at det faste bindemiddel kan ha et amorft innhold eller ikke, er ikke viktig i seg selv. I slike tilfeller gir allikevel det faste bindemiddel visse fordelaktige egenskaper til de resulterende agglomerater, uttrykt ved deres evne til å flyte fritt, deres massetetthet, deres styrke og evne til å forsinke "vedheng".
I en foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen minst ett farmakologisk aktivt middel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn ca 10 |im og minst ett fast bindemiddel. Fortrinnsvis eksisterer hovedmengden av det faste bindemiddel også som partikler med størrelse mindre enn ca 10 (im. Generelt har bindemiddelet en forhåndsutvalgt mengde av konvertibelt amorft materiale som er tilstrekkelig til å tillate dannelse av agglomerater med det farmakologisk aktive middel ved krystallisering ved eksponering for en forhåndsutvalgt stimulus, slik som atmosfærisk fuktighet. Det neste trinn involverer dannelse av en hovedsakelig homogen blanding av partiklene under opprettholdelse av den forhåndsutvalgte mengde konvertibelt amorft materiale. Blandingen agglomereres deretter mens den forhåndsutvalgte mengde amorft materiale fremdeles opprettholdes. Det konvertible amorfe innhold av det faste bindemiddel og/eller legemiddel i agglomeratene omdannes til slutt til en krystallinsk form ved utsettelse for den forhåndsutvalgte stimulus. De resulterende agglomerater er frittrislende og er kjennetegnet ved broer eller bindinger mellom partiklene, slik som for eksempel det farmakologisk aktive middel og det faste bindemiddel (eller også mellom selve partiklene i de faste bindemidler), som er sterke nok til å motstå håndtering, men svake nok til å tillate tilførsel av en akseptabel, fin partikkelfraksjon av frie partikler av det farmakologisk aktive middel.
Resultatet av dette foretrukne aspekt av oppfinnelsen er dannelse av en doseringsform av et farmakologisk aktivt middel som er anvendelig som en del av oral og/eller nasal inhaleringsterapi. Doseringsformen inkluderer agglomerater av partikler av det farmakologisk aktive middel og partikler av krystallinsk, fast bindemiddel. Partiklene har fortrinnsvis en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 10 um eller mindre.
Forholdet mellom legemiddel og bindemiddel i agglomeratet kan variere innen brede grenser, avhengig av mengden legemiddel som skal administreres, den ønskede, fine partikkelfraksjon og mengden av, og den relative fordeling av, konvertibelt amorft innhold som er til stede som en del av legemiddelet og/eller bindemiddelet. Forholdet mellom legemiddel og bindemiddel kan i realiteten variere fra ca 1 000:1 til 1:1000 (legemiddehbindemiddel). Legemiddelet og bindemiddelet er imidlertid fortrinnsvis til stede i et forhold mellom 100:1 til 1:500, og mer foretrukket mellom 100:1 til 1:1 300.
Agglomeratene varierer generelt i størrelse fra ca 100 til 1 500 um og en gjennomsnittsstørrelse på mellom 300 og 1 000 (im. Massetettheten av de resulterende agglomerater er mellom ca 0,2 og ca 0,4 g/cm . Fortrinnsvis varierer forholdet mellom legemiddel og fast bindemiddel fra mellom ca 20:1 til ca 1:20, og mest foretrukket 1:3 til 1:10. Agglomeratene har også fortrinnsvis en gjennomsnittlig størrelse mellom ca 300 og ca 800 um og mer foretrukket mellom ca 400 og ca 700 (im.
Et aspekt av oppfinnelsen er en metode for å sikre et høyt nivå av doseringshomogenitet for meget små doser av oralt inhalerte, farmakologisk aktive midler eller legemidler (ca 400 fig legemiddel eller lavere). Metoden inkluderer utmåling av en dose av et agglomerert, farmakologisk aktivt middel som beskrevet ovenfor, og administrering av denne dose av agglomerert, farmakologisk aktivt middel til en pasient med behov for dette.
En utmålt dose av et farmakologisk aktivt middel anvendelig for administrering ved oral inhaleringsterapi kan variere sterkt i størrelse; inkludert opptil ca 50 000 fig av det farmakologisk aktive middel pr inhalering. Muligheten for et slikt bredt område av doseringsnivåer er et direkte resultat av den foreliggende oppfinnelse for fremstilling av agglomerater. Dette er imidlertid mest anvendelig i sammenheng med meget små doser, inkludert opptil ca 400 fig partikkelformet, farmakologisk aktivt middel der resten er laktose-bindemiddel. Dosen inneholder nærmere bestemt ca 100 ug farmakologisk aktivt middel eller mindre. Det er disse mindre doseringsnivåer som er de mest krevende doseringsformer.
Oral inhalering av et farmakologisk aktiv middel, som anført tidligere, kan være krevende, ikke kun med hensyn til doseringsutstyr, men også med hensyn til formuleringer. Doseringsformen synes samtidig å måtte tilfredsstille et antall kriterier der mange av disse ble antatt å være innbyrdes utelukkende. Det er for eksempel meget viktig at agglomeratene dannes på en ytterst repeterbar, ensartet måte med meget liten variasjon med hensyn til størrelse, legemiddelinnhold og inter-partikkel-bindingsstyrke. Agglomeratene må også være tilstrekkelig faste til at de kan bearbeides, siles, gjøres kuleformede og ellers bli manipulert uten å falle fra hverandre. Samtidig må agglomeratene være tilstrekkelig svake slik at de bryter i stykker under inhalering og gir, i den mulige grad, små, frie partikler av legemidler på en måte som er terapeutisk effektiv. Som et annet eksempel, må agglomeratene være tilstrekkelig frittrislende til at de kan fylles i en inhalator og utmåles gjennom inhalatoren og tilføres med tilbakeholdelse av en så liten rest som mulig. Dannelse av agglomerater av naturlig frittrislende materialer kan imidlertid være vanskelig.
Et av de mest interessante aspekter av oppfinnelsen er realiseringen av at forsøk på å balansere disse ofte konkurrerende ytelseskriterier er hverken mulig eller nødvendig. Isteden anvender oppfinnelsen visse egenskaper når disse egenskaper er fordelaktige. Akkurat når disse samme egenskaper ville bli ulemper, blir agglomeratet endret fundamentalt for å eliminere disse egenskaper fullstendig. Istedenfor disse realiseres et nytt, krystallinsk agglomerat. Dette nye agglomerat beholder ikke noen av egenskapene til de tidligere agglomerater som var nyttige for agglomeratdannelse, men skadelige for håndtering, måling og administrering.
Isteden er de nye agglomerater, etter omdannelse av det konvertible, amorfe innhold av det faste bindemiddel og/eller legemiddel, frittrislende og meget ensartede hensyn til agglomeratstørrelse og størrelsesfordeling. Agglomeratene er dessuten tilstrekkelig robuste til at de kan håndteres, utmåles og selv mistes mens de er inne i en inhalator, uten de skadelige konsekvenser runnet i kjent teknikk. Samtidig, når de anvendes i kombinasjon med en inhalator som kan gi tilstrekkelig kraft, kan den strukturelle integritet av disse robuste agglomerater forstyrres tilstrekkelig slik at det dannes en akseptabel, fm partikkelfraksjon.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er et krystallinsk agglomerat av et legemiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 10 um eller mindre, og partikler av et fast bindemiddel. Disse partikler er bundet sammen som et resultat av omdannelsen i en del av et konvertibelt, amorft område, av enten legemiddel, bindemiddel eller begge. Det fordres ikke noe ytterligere bindemiddel. Disse agglomerater tilveiebringes i kombinasjon med en nasal eller oral inhalator som er utformet for å tilveiebringe en fin partikkelfraksjon av legemiddelpartikler på minst 10 %. Generelt vil de dannede agglomerater ha en knusestyrke på mellom ca 50 mg
og ca 5 000 mg. Mer foretrukket har de krystallinske agglomerater en knusestyrke på mellom ca 200 mg og ca 1 500 mg. Inhalatoren anvendt for dosering av disse
agglomerater vil således måtte tilveiebringe, som et minimum, en tilstrekkelig kraft til å overvinne den naturlige styrke av agglomeratet for å gi en fin partikkelfraksjon på minst ca 10 % eller mer. Dette betyr at minst 10 % av legemiddelet vil reduseres til en fin partikkelfraksjon av partikler med en størrelse på 6,8 um eller mindre. Det bør ikke være noen overraskelse at dersom en inhalator er utformet for å tilveiebringe minst en 10 % finpartikkelfraksjon av legemiddelet når agglomeratstyrken er 5 000 mg, vil den samme inhalator tilveiebringe en mye større finpartikkelfraksjon hvis den anvendes i kombinasjon med agglomerater som har en styrke på for eksempel 500
mg.
Det er også funnet at ved å tilveiebringe et fast bindemiddel med en lignende variasjon av partikkelstørrelser sammenlignet med partikkelstørrelsen på legemiddelpartiklene, er det mulig å oppnå en vesentlig homogen fordeling av legemiddel i hver utmålte dose, selv når de utmålte doser av legemiddel er så små som ca 400 ug eller lavere.
I sum er det blitt funnet at ved å omdanne det amorfe innhold av bindemiddelet eller legemiddelet til en krystallinsk form innen det forhåndsdannede agglomerat, når agglomereringen er fullstendig, kan ønskelige egenskaper overføres. Når det amorfe innhold av agglomeratene blir omdannet til krystallinsk form, blir agglomeratene stabile. De er mindre sensitive for faktorer som fuktighet og temperatur. Det krystallinske materiale er også frittrislende og oppviser redusert "vedheng" i forhold til de samme agglomerater før omdannelse. Materialet er lettere å fylle på, og tømme fra, et doseringshull og gir derfor ensartet utmåling. Dette, koplet med høy stabilitet og homogenitet, muliggjør ensartet dosering av meget små doser.
Ved foreliggende oppfinnelse er det således funnet at det er mulig å tilveiebringe materialer som er ideelt tilpasset til agglomerering akkurat når det er nødvendig å agglomerere slike materialer, og det er også mulig å produsere agglomerater som er ideelt tilpasset til administrering av farmakologisk aktive stoffer gjennom et oralt inhaleringssystem.
Et annet viktig aspekt av oppfinnelsen er en endring i den konvensjonelle oppfatning av det amorfe innhold av partikler. Industrien har lenge kjent den amorfe karakter som overføres til visse materialer ved hjelp av slike prosesser som mikronisering, spraytørking, frysetørking og kulemaling. Noen grad av amorf karakter overføres uunngåelig til materialer når partikkelstørrelsen reduseres ved anvendelse av slike teknikker. På grunn av variasjonen som kan resultere fra slike amorfe materialer, har imidlertid industrien lenge søkt etter en måte for å minimalisere eller eliminere dannelsen av amorft innhold under mikropartikkeldannelse.
Dette er faktisk hele poenget for WO 95/05805. Denne PCT-søknad søker å danne en homogen blanding av partikler med så ensartede karakteristika som mulig, for å sikre produksjon av agglomerater med mer tett kontrollert størrelse. Teorien synes å være at, dersom homogenitet kan sikres med hensyn til partikkel-størrelse, blanding av partikler og krystallinitet, er det lettere å kontrollere den resulterende størrelse og sammensetning av agglomerater. Fuktighet tilsettes derfor til partiklene før agglomerering for å sikre at hele deres konvertible, amorfe innhold blir omdannet til krystallinsk form.
I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse er det imidlertid funnet at den amorfe karakter av legemiddelet og/eller bindemiddelet kan utnyttes til formulatorens fordel. Ved å anvende det amorfe innhold av blandingen som bindemiddel, kan behovet for ytterligere bindemidler elimineres. Dette kan imidlertid kun oppnås når agglomereringen foregår før utsettelse for betydelige mengder atmosfærisk fuktighet. Når partikkelmaterialet er blitt utsatt for fuktighet, vil omdannelsen av det konvertible, amorfe innhold forhindre en fast tilstand-agglomerering og en dannelse av direkte interkrystallinske bindinger.
Det er dessuten funnet at kun å gi partikler et slikt amorft innhold ikke er tilstrekkelig. Mikronisering av legemidler har riktignok vært kjent i lang tid. På grunn av mange legemidlers naturlige stabilitet kan de imidlertid ikke lett trans-formeres til krystallinske agglomerater, som diskutert heri. Det er isteden funnet at ved å gi en viss mengde amorf karakter til et fast bindemiddel, et bindemiddel som lett kan gjenomdannes til en krystallinsk form, kan fordelene ved foreliggende oppfinnelse realiseres. Det er funnet at anvendelse av et fast, metastabilt materiale som et bindemiddel gir fordeler, både når bindemidler i dets amorfe form og når det er i dets krystallinske form, så lenge som de forskjellige former anvendes tilsiktet til riktig tid.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 er et diagram som illustrerer vannopptaket i agglomerater når de utsettes for fuktighet før og etter de blir omdannet. Figur 2 er et blokkdiagram som illustrerer et produksjonsskjema for agglomerater av enten laktose alene eller mometasonfuroat og laktose. Figur 3 er et diagram som illustrerer resultatene fra en 122 cm falltest hvori: <0> er inhalator 1, • er inhalator 2, V er inhalator 3, x er inhalator 4, □ er inhalator 5, v er inhalator 6, A er inhalator 7, a er inhalator 8, 0 er inhalator 9, og u er inhalator 10. Figur 4 er et diagram som illustrerer resultatene fra en kontroll for en 122 cm falltest hvori: ° er inhalator 1, • er inhalator 2, V er inhalator 3, x er inhalator 4, □ er inhalator 5, v er inhalator 6, A er inhalator 7, a er inhalator 8, 0 er inhalator 9, og u er inhalator 10.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Et agglomerat fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er en bundet masse av små partikler. Agglomeratene inkluderer minst ett første materiale og minst ett fast bindemiddel. Det første materiale kan i overensstemmelse med oppfinnelsen være et hvilket som helst materiale, fordi oppfinnelsen har et bredt anvendelsesområde og kan benyttes for å fremstille frittrislende agglomerater for enhver anvendelse, inkludert medisiner, kosmetikk, matvarer og smaksmidler. Det første materiale er imidlertid fortrinnsvis et farmakologisk aktivt middel eller legemiddel som skal administreres til en pasient med behov for behandling. Det farmakologisk aktive middel kan administreres profylaktisk som et forebyggende middel, eller under forløpet av en medisinsk tilstand som en behandling eller kur.
Mest foretrukket er det farmakologisk aktive middel eller legemiddel et materiale som kan administreres i en tørr pulverform til det respiratoriske system, inkludert lungene. Et legemiddel kan for eksempel administreres slik at det blir absorbert i blodstrømmen gjennom lungene. Mer foretrukket er imidlertid det farmakologisk aktive middel som et pulverisert legemiddel som er effektivt for å behandle en tilstand i lungene eller deres respiratoriske system direkte og/eller topisk. Spesielt foretrukne farmakologisk aktive midler inkluderer, uten begrensning, kortikosteroider slik som: mometasonfuroat; beklometasondipropionat; budenosid; flutikason; deksametason; flunisolid; triamcinolon; (22R)-6 a, 9 a-difluor-11 P, 21-dihydroksy-16 a, 17 a-propylmetylendioksy-4-pregnen-3,20-dion; tipredan og lignende. (3-agonister (inkludert pi - og P2-agonister) inkludert, uten begrensning, salbutamol (albuterol), terbutalin, salmeterol og bitolterol, kan også administreres. Formoterol (også kjent som eformoterol) for eksempel i form av fumaratet eller tartratet, en ytterst selektiv langvarig p2-adrenerg agonist med bronkospasmolytisk effekt, er effektiv ved behandling av reversible, obstruktive lungelidelser med forskjellig opprinnelse, spesielt asmatiske tilstander. En annen langtidsvirkende P-agonist som kan administreres i overensstemmelse med oppfinnelsen er kjent som TA-2005, kjemisk identifisert som 2(lH)-kinolin, 8-hydroksy-5-[l-hydroksy-2-[[2-(4-(metoksyfenyl)-l-metyletyl]amino]etyl]-monohydroklorid, (R-(R<*>, R<*>)]- også identifisert ved Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0 og beskrevet i US 4 579 854. Antikolinergika, slik som ipratropiumbromid og oksitropiumbromid, kan anvendes. Natrium-kromglykat, nedokromil-natrium og leukotienantagonister, slik som zafirlukast og pranlukast kan også anvendes. Bambuterol (for eksempel som hydroklorid) fenoterol (for eksempel hydrobromid), klenbuterol) for eksempel som hydroklorid), prokaterol (for eksempel som hydroklorid), og broksaterol, er ytterst selektive p2-adrenerge agonister og kan administreres. Flere av disse forbindelser kan administreres i form av farmakologisk akseptable estere, salter, solvater, slik som hydrater, eller eventuelle solvater av slike estere eller salter. Betegnelsen er også ment å dekke både rasemiske blandinger og én eller flere optiske isomerer. Legemiddelet kan også være et inhalerbart protein eller et peptid, slik som insulin, interferoner, kalsitoniner, paratyroidhormoner, granulocyttkolonistimulerende faktor og lignende. "Legemiddel" som anvendt heri, kan referere til en enkel, farmakologisk aktiv enhet, eller kombinasjoner av to eller flere enheter, der et eksempel på en anvendelig kombinasjon er en doseringsform som inkluderer både et kortikosteroid og en P-agonist. Et foretrukket farmakologisk aktivt middel for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen er mometasonfuroat.
For å være effektivt i lungene eller de øvre og/eller nedre luftveier, er det viktig at det farmakologisk aktive middel tilføres som partikler med størrelse på ca 10 u.m eller mindre. Se Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models For Internal Dosimetry of the Human Respiratory Tract, Health Phys., 12, 173, 1966. En doseringsforms evne til virkelig å administrere frie partikler med terapeutisk effektiv størrelse, er den fine partikkelfraksjon. Fin partikkelfraksjon er derfor et mål på prosentmengden av bundne legemiddelpartikler frigjort som frie partikler av et legemiddel med en partikkelstørrelse mindre enn én terskel under administrering. Fin partikkelfraksjon kan måles ved anvendelse av en flertrinns væske-"impinger" produsert av Copley Instruments (Nottingham) LTD, ved anvendelse av fabrikantens protokoller. En akseptabel finpartikkelfraksjon når minst 10 vekt% av legemiddelet er gjort tilgjengelig som frie partikler med en aerodynamisk partikkelstørrelse på 6,8 um eller mindre, målt ved en strømningshastighet på 60 1 pr minutt.
Mengden av administrert legemiddel vil variere med et antall faktorer inkludert pasientens alder, kjønn, vekt, tilstand, legemiddelet, behandlingsforløpet, antall doser pr dag og lignende. For mometasonfuroat vil mengden legemiddel utlevert pr dose, dvs pr inhalering, vanligvis variere fra ca 10,0 ug til ca 10 000 ug. Doser på 25 ug, 50 ug, 75 ug, 100 ug, 125 ug, 150 ug, 175 ug, 200 ug, 250 ug,
300 ug, 400 ug, og/eller 500 ug er foretrukket.
Legemidlet kan inkludere noe eller alt av det konvertible, amorfe innhold i agglomeratene som diskutert heri.
Det faste bindemateriale kan være enhver substans som kan tilveiebringes i, eller reduseres til, en partikkelstørrelse som er tilnærmet overens-stemmende med størrelsen på partiklene av det farmakologisk aktive middel, som beskrevet tidligere. Agglomerater av mometasonfuroat, vannfritt USP, vil for eksempel tilveiebringes med partikler med minst 80 < 5 um og minst 95 % < 10 um (målt ved volumfordeling). Det faste bindemiddel, slik som vannfri laktose, NF vil tilveiebringes med partikler med minst 60 % < 5 um, minst 90 % under 10 um, og minst 95 % < 20 um. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse er omtrent den samme for begge og er mindre enn 10 um.
Når det foreligger i en krystallinsk fonn, dvs når alt, eller nesten alt, av det konvertible, amorfe innhold i det faste bindemiddel er omdannet til en krystallinsk form, må bindemiddelet være stabilt, i stand til å understøtte og opprettholde et agglomerat og bindingspartikler av terapeutisk aktive midler, slik at disse kan frigjøres som en fin partikkelfraksjon av partikler. Bindemiddelet må også gi det krystallinske agglomerat ønskede egenskaper, inkludert massetetthet, styrke, en frittrislende karakter og lagringsstabilitet.
Fortrinnsvis vil det konvertible, amorfe innhold av det faste bindemiddel, hvis det inneholder noe av, eller alt, det konvertible, amorfe materiale i agglomeratet, omdannes fra amorf form til krystallinsk form ved utsettelse for en forhåndsutvalgt eller forhåndsbestilt stimulering, slik som atmosfærisk fuktighet i form av vanndamp. Materialet som tilfredsstiller alle de ovenstående kriterier og som vil omdannes som respons på andre forhåndsutvalgte stimuli, slik for eksempel temperatur, stråling, løsningsmiddeldamp o. 1., kan også benyttes. Foretrukne, faste bindemidler inkluderer polyhydroksyaldehyder, polyhydroksyketoner og aminosyrer. Foretrukne polyhydroksyaldehyder og polyhydroksyketoner er hydratiserte og vannfrie sakkarider inkludert, uten begrensning, laktose, glukose, fruktose, galaktose, trehalose, sukrose, maltose, raffinose, mannitol, melesitose, stivelse, xylitol, mannitol, myoinositol deres derivater og lignende.
Spesielt foretrukne aminosyrer inkluderer glysin, alanin, betain og lysin.
Når legemidlet er fullstendig krystallinsk, eller når det kun inneholder ikke-konvertible, amorfe materialer, må det faste bindemiddel tilveiebringe alt det amorfe innhold av agglomeratsystemet, og vice versa. Hverken det faste binde-materialet eller legemiddelet behøver naturligvis å ha et slikt amorft innhold, så lenge et slikt amorft innhold kan overføres reversibelt.
Det er mulig at legemiddelet, bindemiddelet, eller begge, inneholder en viss prosentmengde av amorft materiale som ikke er konvertibelt eller stabilt under betingelsene for anvendelse og lagring, så vel som når de forhåndsutvalgte stimuli appliseres. Dette stabile, amorfe innhold er ikke en del av det konvertible, amorfe innhold som er diskutert tidligere. Vanligvis spiller dette stabile, amorfe innhold en rolle ved interpartikkelbinding. Det vil imidlertid ikke bidra til den interpartikkulære binding som resulterer fra omdannelsen mellom amorfe og krystallinske materialer i overensstemmelse med oppfinnelsen.
I visse formuleringer, slik som de som for eksempel inneholder mometasonfuroat, blir derfor alt innhold av konvertibelt, amorft materiale tilveiebrakt av det faste bindemiddel. Som sådant må tilstrekkelig fast bindemiddel tilveiebringes for at agglomeratet skal inneholde nok konvertibelt, amorft materiale. Med et annet legemiddel, slik for eksempel albuterolsulfat, som i seg selv kan inneholde konvertibelt, amorft materiale, kan det imidlertid være mulig å anvende et bindemiddel uten amorft innhold, eller anvende en blanding av et fast bindemiddel som inneholder en viss lavere prosentmengde amorft materiale sammen med albuterol. For høyt innhold av konvertibelt, amorft materiale kan resultere i agglomerater som er bundet for tett til å gi den ønskede, fine partikkelfraksjon. Generelt bør mengden av inneholdt amorft materiale i systemet variere fra mellom ca 1 til ca 50 vekt%, og mer foretrukket, mellom ca 3 og 30 vekt%. Mest foretrukket vil innholdet av konvertibelt, amorft materiale i systemet variere mellom ca 5 til ca 25 vekt%. Det er selvsagt like akseptabelt å karakterisere det amorfe innhold i enten bindemiddelet eller legemiddelet individuelt, uttrykt ved prosentmengden amorft materiale i systemet. Når bindemiddelet således inneholder den totale mengde konvertibelt, amorft materiale, og når bindemiddelet inneholder 20 % amorft materiale og tilveiebringes i et 1:1 vektforhold i legemiddelet, vil det totale innhold av konvertibelt, amorft materiale i systemet være 10 vekt%.
Noe konvertibel amorf karakter kan overføres til visse materialer under forløpet med å redusere partikkelstørrelsen. Dersom for eksempel vannfri laktose mikroniseres i et mikroniseringsapparat, slik som "micron-master" strålepulverisator tilgjengelig fra Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, er det således mulig å oppnå ikke bare partikler av den ønskede størrelse, men også å tilveiebringe innhold av en viss mengde amorft materiale. Dette kan også oppnås ved anvendelse av andre tradisjonelle mikropartikkeldannende metoder, slik som maling, spraytørking eler kulemaling. Se Briggner, Buckton, Bystrom og Darcy, "The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders," International Journal of Pharmaceutics, 105 (1994) s. 125-135. Der hvor andre har forsøkt å minimalisere den dannede grad av amorft innhold, og har betraktet dette amorfe innhold å være en uheldig, men generelt uunngåelig, bivirkning av partikkelstørrelsesreduksjon, søker imidlertid foreliggende oppfinnelse å oppmuntre innhold av en viss mengde amorft materiale.
Med den foreliggende oppfinnelse søker man også å kontrollere og opprettholde denne amorfe karakter av det faste bindemiddel og/eller legemiddel inntil en spesifisert tid i agglomereringsprosessen. For dette formål tas visse skritt for å tilveiebringe en forhåndsutvalgt mengde av amorf karakter og å opprettholde den amorfe karakter av det faste bindemiddel og/eller legemiddel. For eksempel når vannfri laktose pulveriseres ved anvendelse av en strålepulverisator som diskutert ovenfor, utføres pulveriseringen under betydelig trykk, slik som for eksempel mellom ca 3,45 og 8,27 x IO<5> newton/m<2>. Ca 5,51 til 6,89 x IO<5> newton/m<2> er foretrukket. Anvendelse av slike høye trykk resulterer i et spesielt brutalt partikkeldannelsesmiljø og øker generelt den inneholdte mengde amorft materiale. Det anvendes dessuten fortrinnsvis tørr, sammenpresset nitrogengass for å pulverisere det faste bindemiddel, fordi det er blitt funnet at utsettelse av det amorfe innhold for fuktighet under partikkeldannelse kan virke til å omdanne det inneholdte amorfe materialet tilbake til en krystallinsk form for tidlig.
Det er selvsagt også mulig å gi partikler av et fast bindemiddel og/eller legemiddel som allerede har en korrekt partikkelstørrelse, en amorf overflate, eller å anvende partikkelmaterialer som har en naturlig amorf karakter og kan omdannes til en krystallinsk form.
Når et tilstrekkelig innhold av konvertibelt, amorft materiale er til stede, må denne amorfe karakter opprettholdes til en tid hvor det er ønskelig å omdanne partiklene til fullstendig krystallinsk form. For faste bindemidler eller legemidler, slik som laktose, som er sensitive for fuktighet, kan dette oppnås ved bearbeidelse og lagring under lave fuktighetsbetingelser.
Fortrinnsvis blir de mikroniserte materialer deretter lagret og/eller bearbeidet under betingelser med mindre enn
ca 30 % relativ fuktighet ("RH"), og mer foretrukket, mindre enn 20 % RH ved 21 °C. Med dette menes det at de mikroniserte materialer bearbeides og lagres ved et atmosfærisk fuktighetsinnhold som er like stort som innholdet i en atmosfære med 30 % RH ved 21 °C, eller lavere. Nøyaktige mengder fuktighet til stede i atmosfæren ved forskjellige temperaturer kan finnes i tabell 5.27, "Mass of Water Vapor in
Saturated Air," på s 5.150 i John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry. 14, 14. utgave, McGraw-Hill, Inc. New York (1992). Det er spesielt foretrukket å lagre materialer som inneholder konvertible, amorfe materialer under fuktighetsbetingelser på mindre enn 10 % RH ved 21 °C, og mest foretrukket, så nær null relativ fuktighet som mulig. All bearbeidelse kan utføres ved enhver temperatur. Bearbeidelsen utføres imidlertid mer passende mellom 0 og 38 °C.
Generelt kan enhver metode for agglomerering av det faste bindemiddel og det farmakologisk aktive middel, som kan oppnås uten å omdanne det amorfe innhold i det faste bindemiddel for tidlig til en krystallinsk form, og som ikke fordrer anvendelse av ytterligere bindemiddel, utøves i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse. Av denne årsak kan agglomereringsprosessen beskrevet i det ovennevnte US 4 161 516 ikke utøves fordi vann og/eller fuktighet tilsettes som et bindemiddel før agglomerering. Dette ville forårsake for tidlig omdannelse av noe eller alt av det amorfe innhold til en krystallinsk form, hvilket i realiteten ville forsinke agglomeratdannelse og føre til variasjon. Denne variasjon kan også forårsake dannelse av agglomerater som er for harde og sterke. Selv når slike agglomerater administreres ved anvendelse av en inhalator som gir en spesielt brutal tilførsels-virkning, vil disse agglomerater kanskje ikke gi en akseptabel, fin partikkelfraksjon.
Det er viktig at prosessen produserer agglomerater som varierer i størrelse fra ca 100 til ca 1 500 um. Agglomeratene har generelt en gjennomsnittlig størrelse mellom ca 300 og ca 1 000 (im. Mer foretrukket har agglomeratene en gjennomsnittlig størrelse mellom ca 400 og ca 700 um. Mest foretrukket har agglomeratene en gjennomsnittlig størrelse på mellom ca 500 og 600 um. De resulterende agglomerater vil også ha en massetetthet som varierer mellom ca 0,2 og ca 0,4 g/cm<3>, og mer foretrukket, mellom ca 0,29 og ca 0,38 g/cm<3>. Mest foretrukket vil agglomeratene ha en massetetthet som varierer mellom ca 0,31 og ca 0,36 g/cm<3>.
Det også viktig for doseringen av det farmakologisk aktive middel at agglomereringsprosessen gir en relativt tett partikkelslørrelsesfordeling. I denne sammenheng referer partikkelstørrelse til størrelsen på agglomeratene. Fortrinnsvis er ikke mer enn ca 10 % av agglomeratene 50 % mindre eller 50 % større enn den gjennomsnittlige eller den ønskede agglomeratstørrelse. For et ønsket agglomerat på 300 um vil således ikke mer enn ca 10 % av agglomeratene være mindre enn ca 150 um eller større enn ca 450 um.
En foretrukket metode for fremstilling av agglomeratene, i overensstemmelse med oppfinnelsen, som tilfredsstiller alle ovennevnte kriterier, involverer blanding av forhåndsutvalgte mengder av ett eller flere farmakologisk aktive midler og det mikroniserte, amorfe materiale inneholdende tørt, fast bindemiddel i et forhold mellom ca 100:1 og ca 1:500, og mer foretrukket, mellom ca 100:1 og ca 1:300 (legemiddel:bindemiddel), og fortrinnsvis et forhold mellom 20:1 til 1:20. Mest foretrukket vil legemiddelet tilveiebringes i en mengde på 1:3 til 1:10 i forhold til mengden av det faste bindemiddel.
Disse partikler blir deretter fortrinnsvis blandet i en eller annen form for mekanisk blandingsanordning. Fortrinnsvis vil blandingen føre til vesentlig homogenitet. Selvsagt er det kanskje ikke mulig å oppnå absolutt homogenitet. En toleranse på ± 10 % er imidlertid akseptabel under blanding og ± 5 % er akseptabel under agglomerering. Blanding av slike ingredienser i finpartikkelform kan i seg selv være en utfordring. Blandingen kan oppnås, kun angitt som eksempel, ved anvendelse av en Patterson-Kelly V-formet blander med en "aksel med intensifiserende pinner". Fortrinnsvis utføres blandingsprosedyren i et rent rom, og som tidligere anført, bør fuktigheten og temperaturen i rommet være kontrollert. Ved 21 °C og 20 % RH er for eksempel omdannelsen av det amorfe innhold tilstrekkelig langsom for å tillate blanding. Avhengig av størrelsen på porsjonen kan blandingen oppnås innen totalt 3 og 15 minutter. Dersom blandingen av mikronisert legemiddel og fast bindemiddel ikke bearbeides videre umiddelbart, bør den lagres under betingelser med lav fuktighet og lav temperatur.
Ved en spesielt liten mengde legemiddel i forhold til det faste bindemiddel, gir kanskje den konvensjonelle blandingsteknikk ikke en akseptabel, homogen blanding. I dette tilfelle kan følgende metoder anvendes: (1) blanding av legemiddelet eller legemidlene og det faste bindemiddel før mikronisering; (2) når en blanding av farmakologisk aktive midler anvendes, og spesielt når det ene er til stede i betydelig større mengde enn det andre, så foretas blanding av de to midler sammen, mikronisering av blandingen og deretter blanding med mikronisert, fast bindemiddel med innhold av et konvertibelt, amorft materiale; og/eller (3) dannelse av mikrokuler ved spraytørking, slik som: (a) oppløsning eller suspendering av legemiddelet i en vandig løsning og et fortynningsmiddel eller en bærer, slik som laktose, spraytørking og deretter blanding av de resulterende mikrokuler med mikronisert, fast bindemiddel med innhold av et konvertibelt, amorft materiale; eller (b) spraytørking av en ikke-vandig løsning eller suspensjon av legemiddel som inneholder suspenderte, mikroniserte fortynningsmiddel- eller bærerpartikler, slik som laktose, og deretter blanding med faste bindemiddelpartikler med innhold av et konvertibelt, amorft materiale. Selv med større mengder legemiddel kan det være ønskelig å benytte den første metode.
De blandede partikler helles fra blanderen og over i en konvensjonell sikt/fat-kombinasjon for agglomeratdannelse. Partiklene kan nå betraktes som en agglomerering fordi de ikke lenger bibeholder så mye av sin individuelle identitet. De er ikke "agglomerater" som beskrevet heri, fordi de ikke er mindre, individuali-serte samlinger av partikler med generelt kuleformet form og/eller høyere tetthet.
Sikt og fat roteres deretter i en eksentrisk sirkulær bevegelse i et plan parallelt med grunnplanet. Dette kan gjøres manuelt eller ved anvendelse av et siktomrøringsutstyr. Med mellomrom utføres en avtapping vinkelrett på toppen av fatet som presser eller utmåler materialer gjennom sikten og ned i fatet nedenfor hvor den eksentriske bevegelse av fatet fremmer agglomeratdannelse som definert ovenfor. Agglomeratene blir også samtidig gjort kuleformede. Selvsagt må denne agglomereringsprosedyre, slik som for enhver agglomereringsprosedyre, i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, utføres under lave fuktighetsbetingelser for å forhindre den uønskede, for tidlige omdannelse av det amorfe innhold av det faste bindemiddel til krystallinsk form.
Etter at agglomeratene er blitt utformet og gitt en riktig størrelse, for eksempel ved passering gjennom en annen sikt, kan de utsettes for en forhåndsutvalgt stimulering, slik som høyere fuktighet, for å oppnå en hovedsakelig fullstendig omdannelse av konvertibelt, amorft materiale inneholdt i agglomeratene til en krystallinsk form.
Den nødvendige tid for omdannelsen vil selvsagt reduseres med økt fuktighet. En noe gradvis og kontrollert omdannelse er imidlertid foretrukket fordi styrken av agglomeratene må kontrolleres nøye. Agglomerater inneholdende et konvertibelt, amorft materiale kan utsettes for relativ fuktighet på mellom ca 30 % og ca 80 % (ved 25 °C) i en tid som er tilstrekkelig for å omdanne hele det amorfe innhold. Mer foretrukket blir det konvertible, amorfe materiale omdannet ved en atmosfære med et vanninnhold som tilsvarer en relativ fuktighet på mellom ca 40 % og ca 60 % (måling av den relative fuktighet ved ca 25 °C). Dette er spesielt anvendelig når det faste bindemiddel er vannfritt, slik som vannfri laktose. Tiden kan variere dramatisk med størrelsen og tettheten av agglomeratene og overflatearealet. Plassering av et tynt lag av agglomerater på et flatt, åpent brett vil for eksempel gi en mye hurtigere omdannelse enn å plassere den samme mengden av agglomerat i en trang beholder. I visse tilfeller kan den nødvendige tid være i størrelsesordenen minutter, i andre tilfeller kan én eller to dager være nødvendig.
Fordi eksponeringen fortrinnsvis blir kontrollert til relative fuktigheter på 65 % eller lavere (ved 25 °C), er det forholdsvis liten bekymring om over-eksponering. Når det benyttes tilstrekkelig tid for å tillate at alt det konvertible, amorfe innhold i agglomeratene omdannes til krystallinsk form, har det faktum at ytterligere eksponering kan finne sted vanligvis ingen betydning. Hvis det imidlertid benyttes fuktighetsnivåer høyere enn ca 65 % kan vanndampen faktisk virke som et bindemiddel. Selv om anvendelse av vann som bindemiddel er velkjent, er det ødeleggende for evnen til å danne en fin partikkelfraksjon, spesielt anvendt i kombinasjon med den viktigste måte for binding beskrevet heri; nemlig krystallinsk binding. Det er således ønskelig å begrense eksponeringen av agglomeratene for forhøyede fuktighetsnivåer utover det punkt som er nødvendig for fullstendig omdannelse. Etter omdannelse har agglomeratene en mterpartikulær bindingsstyrke som er målt til å være høyere enn den interpartikulære bindingsstyrke før omdannelse.
De dannede agglomerater er, som tidligere beskrevet, generelt krystallinske, frittrislende, robuste og resistente mot "vedheng". Disse agglomerater kan lagres, håndteres, utmåles og tilføres under opprettholdelse av deres strukturelle integritet. Agglomeratene har også en meget ønskelig og ensartet størrelse og størrelsesfordeling. Det mest viktige er kanskje at de krystallinske agglomerater har tilstrekkelig styrke til at de kan håndteres og behandles. Samtidig forblir agglome-i-atene tilstrekkelig myke til å nedbrytes tilstrekkelig under dosering, slik at det tilveiebringes en akseptabel, fin partikkelfraksjon. Agglomeratene har generelt en styrke som varierer mellom ca 50 mg og ca 5 000 mg, og mest foretrukket mellom ca 200 mg og ca 1 500 mg. Knusestyrken ble testet på en Seiko TM A/SS 120C termomekanisk analysator tilgjengelig fra Seiko Instruments, Inc. Tokyo, Japan, ved anvendelse av prosedyrer tilgjengelige fra fabrikanten. Det skal bemerkes at styrke målt på denne måte blir påvirket av mengden og graden av den interpartikulære, krystallinske binding beskrevet heri. Størrelsen på agglomeratene spiller imidlertid også en rolle for den målte knusestyrke. For å knuse større agglomerater fordres det generelt mer kraft enn for å knuse de mindre partikler.
Når agglomerater produsert i overensstemmelse med protokollen, rapportert i eksempel 1, ble dosert i en mengde på 100 ug pr inhalering ved anvendelse av en pulverinhalator, som beskrevet i W094/14492, Schering Corporation, ble det dannet tilstrekkelig kraft til å nedbryte agglomeratene tilstrekkelig til å gi det ønskede nivå av frie legemiddelpartikler med en størrelse på ca 6,8 um eler mindre. Kraften som må skapes mens agglomeratene tilføres er selvsagt avhengig av den indre bindingsstyrke i agglomeratene. Når bindingsstyrken øker, så vil kraften som fordres for å gi en akseptabel, fin partikkelfraksjon øke. Agglomeratene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, selv om de er for sterke og stabile for visse inhalatorer, er allikevel anvendelige i andre kommersielt tilgjengelige inhalatorer, og når de tilføres fra disse, dannes en akseptabel, fin partikkelfraksjon. Slike inhalatorer er Scherings inhalator som definert ovenfor, Diskhaler (Allen & Hanburys), Accuhaler (Allen & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Pharmachemie), Cyclovent (Pharmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhaler (Fisons), FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T), Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healthcare/VAX), MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chiesi), Ultrahaler (Fisons/Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras, JAGO DPI (JAGO), ML Laboratories' DPI (M L Laboratories).
Inhalatoren må være i stand til å produsere tilstrekkelig kraft til å nedbryte ethvert agglomerat for å produsere en akseptabel, fin partikkelfraksjon. Et agglomerat med en knusestyrke på 1 000 mg, som målt på måten beskrevet heri, må derfor anvendes i kombinasjon med en inhalator som kan påføre tilstrekkelig kraft til at det dannes en minst 10 % fin partikkelfraksjon fra hver dose.
Som vist på figur 1, ble mometasomvannfri laktose-agglomerater i et forhold på 1:5,8 (vektforhold) eksponert for 50 % relativ fuktighet ved 25 °C, både før og etter omdannelse. Kurven med den heltrukne linje (I) viser fuktighetsopptaket av agglomeratene når de utsettes for fuktighet før agglomeratene omdannes til krystallinsk form. Fuktighet absorberes meget hurtig og når et maksimumpunkt. Ved dette punkt skjer omdannelsen til den krystallinske form. Som et resultat av denne omdannelse, blir vann i realiteten utstøtt, og det totale fuktighetsinnhold synker. Når likeledes agglomerater som blitt omdannet blir utsatt for fuktighet, kan de absorbere en liten mengde fuktighet, men deretter utflates fuktighetsopptaket. Se stiplet linje (II). Blant andre ting viser figur 1 den resulterende stabilitet av agglomeratene som dannes i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse.
Oppdagelsen og anvendelse av den økte bindingsstyrke av de krystallinske agglomerater er signifikant av mange årsaker. For det første er de resulterende agglomerater frittrislende, stabile og i stand til å bli håndtert og emballeres på passende måte. For det andre tilveiebringer agglomeratene den nødvendige homogenitet og massetetthet til at de kan fylles homogent i doseringshullet i en inhalator, selv i spesielt små doser. De krystallinske agglomerater kan således bli nøyaktig utmålt, målt og utlevert. Dette er vist i figur 2. Når fremgangsmåten, ifølge foreliggende oppfinnelse, ble utført på laktose alene, og når fuktighet ble tilført til laktosen før agglomerering, viste det resulterende laktoseagglomerat seg å være for mykt til å håndtere. Betydelige problemer ved gjentatt dosering ville således inntreffe. Disse samme resultater ble observert når blandinger av legemiddel og laktose ble utsatt for fuktighet før agglomerering.
Ved formulering av en porsjon i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, som beskrevet i eksempel 1, ble det i realiteten anvendt vannfri laktose som allerede var blitt omdannet. Dette faktum var ikke kjent på dette tidspunkt. Når den resulterende agglomereringsprotokoll ikke ga det ønskede resultat, ble årsaken undersøkt. Den forutgående omdannelse av laktosen ble deretter funnet. Det er således viktig å opprettholde det konvertible, amorfe innhold i legemiddelet og/eller bindemiddelet i denne tilstand inntil etter dannelsen av agglomerater som beskrevet heri.
I et annet eksperiment, som også er illustrert i figur 2, ble mometason-inneholdende agglomerater fylt i en inhalator før stabilisering med fuktighet. Det endelige produkt var ikke stabilt og ga dårlig dosetilførsel på grunn av høy "vedheng" i inhalatordysen og andre steder. Når de samme legemiddelinneholdende agglomerater ble stabilisert ved utsettelse for fuktighet, som diskutert heri, ble de resulterende agglomerater harde, frittrislende og kunne lett håndteres. Den interne bindingsstyrke økte og ga riktige håndteringskarakteristika. Agglomeratene forble allikevel myke nok til å gi en akseptabel, fin partikkelfraksjon.
Foreliggende oppfinnelse resulterer i en høyere grad av doserings-ensartethet. Som vist i tabell 1, ble agglomerater produsert i overensstemmelse med oppfinnelsen fylt i 10 inhalatorer som beskrevet i det ovennevnte WO 94/14492. Inhalatorene ble innstilt for å utlevere 100 ug mometasonfuroat pr inhalering. Mometasonfuroat ble tilveiebrakt i et forhold på 1:5,8 til vannfri laktose (680 ug totalt agglomerat) og ble produsert som beskrevet i eksempel 1.
Den utleverte dose ble bestemt ved anvendelse av en doseringsenhets-prøveapparatur for tørre pulverinhalatorer lignende den som er beskrevet i Pharmaceutical Forum, Vol. 20, nr 3, (1994) s 7494. Den utleverte dose ble innsamlet ved anvendelse av en separasjonstrakt forbundet i én ende med et filtret glassfilter, ved en luftstrømningshastighet på 60 l/minutt i totalt 4 sekunder. Legemiddelet ble deretter oppløst i et løsningsmiddel og analysert ved hjelp av HPLC kjent i teknikken. Det fremgår klart fra tabell 1 at, fra en første inhalerings-dose, og til og med den 120. dose, er det høy ensartethet. Ensartetheten mellom de forskjellige inhalatorer er dessuten betydelig høyere enn det som kunne forventes. Kanskje mest viktig viser gjennomsnittet for alle 120 doser for 10 inhalatorer høy ensartethet. Disse tall indikerer også at meget lite materiale går tapt under dosering. Problemer med "vedheng" og dosering som resulterer fra fylling av doseringshullet blir således minimalisert.
Den fine partikkelfraksjon (som en prosent av den totale dose) som resulterer fra disse utleverte doser, ble også testet (tabell 2). Den fine partikkelfraksjon (< 6,8 um) ble bestemt ved en strømningshastighet på 60 l/minutt ved anvendelse av en flertrinns (5-trinn) væske-slagknuser, produsert av Copley Industries (Nottingham) LTD.
Den målte, fine partikkelfraksjon fra hver inhalator var mer enn 10 %, og den var dessuten meget ensartet fra den første dose og til og med dose 120. En flertrinns-slagknuser tillater måling av fraksjonen av partikler med en viss størrelse i hver av de forskjellige stadier. Som vist i tabell 3, er det høy ensartethet mellom dose 1 og dose 120 uttrykt ved den kumulative, fine partikkelfraksjon som er mindre enn
13 um, mindre enn 6,8 um, mindre enn 3,1 um og mindre enn 1,7 um.
Som vist i figur 3 og 4 er til sist agglomeratene, ifølge foreliggende oppfinnelse, meget holdbare. Figur 4 illustrerer kontrollen. I dette tilfelle illustrerer den grafisk vektprosenten av den utleverte, eller den utsendte, dose for 10 inhalatorer og 120 doser. Den anvendte inhalator var Schering-pul ver inhalatoren som er identifisert ovenfor, og dosene var 100 ug mometasonfuroat med et vannfritt laktose-bindemiddel produsert som beskrevet i eksempel 1. Figur 3 viser de samme data for inhalatorer med identisk fonn etter at de var blitt sluppet ned på en hard overflate fra en høyde på ca 122 cm. En sammenligning mellom resultatene vist i figur 3 og 4 viser at det totalt har skjedd meget lite forandring.
Foreliggende oppfinnelse medvirker til å sikre en ikke tidligere foreliggende grad av agglomeratensartethet som betydelig reduserte doseringsvariasjonen, som vist tidligere. Dersom for eksempel fuktighet tilsettes før, eller under, agglomerering, vil en viss prosentdel av det faste bindemiddel begynne å omdannes til en krystallinsk form. Graden av krystalldannelse kan variere i stor grad fra partikkel til partikkel. Som et resultat kan størrelsen på agglomeratet og den fysiske styrke av den interpartikulære binding variere sterkt. Bindemiddelet kan dessuten i realiteten begynne å oppløses, og dette ville danne bindinger som er for sterke. Dette oversettes umiddelbart til doseringsvariasjon under inhalering og en variasjon uttrykt ved den fine partikkelfraksjon av utlevert legemiddel. Foreliggende oppfinnelse overvinner dette problem og tilveiebringer effektivt ensartede agglomerater som er lette å produsere, lagre, håndtere og administrere.
EKSEMPLER
Eksempel 1:
For å sikre produktets kvalitet og ensartethet var de omgivelsesmessige betingelser for håndtering og produksjon av agglomerater i overensstemmelse med oppfinnelsen som følger: • mikronisering av mometason og laktose; 21 °C ± 2 °C og 20 % RH ±5% • Lagring av mikronisert laktose: 21 °C ± 2 °C og mindre enn 15 %
RH
• Pulverblanding og agglomerering: 21 °C ± 2 °C og
20 % RH ± 5 % • Omdannelse av pulveragglomerater: 25 °C ± 2 °C og 50 % RH ± 5 %<.>
En Patterson-Kelley V-formet blander utstyrt med en aksel med intensifiserende pinner ble oppstilt i et rent rom med kontrollert temperatur og fuktighet på henholdsvis 21 °C og 20 % RH. Halvparten av den mikroniserte, vannfrie laktose ble tilsatt til V-blanderen. Det vannfrie, mikroniserte mometasonfuroat ble deretter tilsatt. Resten av den vannfrie, mikroniserte laktose ble deretter tilsatt. V-blanderen ble holdt i gang i 5 minutter ved en rotasjonshastighet på ca 24 RPM. V-blanderen ble deretter rotert i 3 minutter mens en aksel med intensifiserende pinner ble holdt i gang i det første minuttet med en hastighet på pinnetuppene på ca 9 meter/sekund. Blandingsprotokollen ble deretter gjentatt.
Prøver ble deretter uttatt fra den høyre side, venstre side og bunnen av V-blanderen for å teste blandingsjevnheten ved anvendelse av en enhetsdose-prøveuttaker.
For å agglomerere denne blanding, ble et trådnett-risteapparat oppstilt i et rent rom med temperatur og fuktighet kontrollert til henholdsvis 21 °C og 20 % relativ fuktighet. 30 mesh trådnett, brett og beholdere av rustfritt stål ble vasket med 70 % alkohol og tørket.
Trådnett/brett-kombinasjoner ble sammensatt og plassert på riste-apparatet. Til hvert 30 cm, 30 mesh trådnett/brett-sett ble det tilsatt 200 g av blandingen av mometason og vannfri laktose i et forhold på 1:5,8 (legemiddehbindemiddel). Pulverblandingen ble utspredt på trådnettet slik at nivået på pulverblandingen var lavere enn kanten av siktrammen. Trådnettet/brettet ble plassert på risteapparatets støtteplate. En dekkplate av rustfritt stål ble plassert på toppen av trådnettet.
Tiden ble deretter innstilt til 10 minutter og anordningen ble igangsatt slik at det foregikk en eksentrisk, sirkulær bevegelse med et 2,5 cm eksentrisk omløp med en hastighet på ca 280 rpm. Det ble også utført lett banking på trådnettet/brettet 150 ganger pr minutt for å utmåle materialet gjennom trådnettet. Prosessen ble stanset, og innholdet i flere brett ble slått sammen.
De dannede agglomerater ble helt over på et 20 mesh trådnett, og trådnettet ble forsiktig banket på. Materialet som ble tilbakeholdt på 20 mesh trådnettet ble kastet.
Agglomeratene som passerte gjennom 20 mesh trådnettet ble lagret i passende beholdere.
Når materialet skulle omdannes, ble agglomeratene utspredt på et fat av rustfritt stål og hensatt i et rent rom med en temperatur og fuktighet kontrollert til 25 °C og 50 % relativ fuktighet i 24 timer. Agglomeratene ble deretter kombinert og plassert i en egnet beholder.
Massetettheten ble bestemt ved anvendelse av et "Vanderkamp Tap Density Tester sett" for én banking. Partikkelstørrelsesfordeling av agglomeratene ble bestemt ved anvendelse av en Malvern 2605L partikkelstørrelsesanalysator.
Eksempel 2:
Tre ytterligere porsjoner ble produsert i overensstemmelse med fremgangsmåten generelt beskrevet i eksempel 1. Porsjonsstørrelsen og forholdene mellom legemiddel og bindemiddel er illustrert nedenfor i tabell 4:
Som det fremgår klart, til tross for varierende forhold mellom bindemiddel og legemiddel, så vel som varierende porsjonsstørrelser, ble det observert en høy gjentakelsesgrad med hensyn til massetetthet og partikkelstørrelsesfordeling. Partikkelstørrelse i denne sammenheng referer til størrelsen på agglomeratet, i stedet for størrelsen på det partikkelformede bindemiddel og/eller legemiddel.
Claims (21)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av agglomerater ved å anvende partikler av minst ett første materiale og partikler av minst ett fast bindemiddel, hvor minst ett av det første materiale og det faste bindemiddel inneholder en forhåndsbestemt mengde konvertibelt, amorft materiale som er i stand til å bli omdannet til krystallinsk form ved eksponering for en stimulering, hvor den forhåndsbestemte mengde er tilstrekkelig til å at det dannes agglomerater;
karakterisert ved at partiklene av det første materiale og det faste bindemiddel agglomereres under opprettholdelse av 1-50 vekt% konvertibelt, amorft materiale, hvoretter agglomeratene eksponeres for at atmosfærisk fuktighet for å omdanne det konvertible, amorfe materiale til krystallinsk fonn.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det første materiale omfatter et farmakologisk aktivt middel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor det farmakologisk aktive middel omfatter minst ett av kortikosteroider, (3-agonister, antikolinergiske midler, leukotrienanta-gonister og inhalerbare proteiner, eller peptider.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor det farmakologisk aktive middel omfatter minst ett av: mometasonfuroat; beklometasondipropionat; budesonid; flutikason; deksametason; flunisolid; triamcinolon; salbutamol; albuterol; terbutalin; salmeterol; bitolterol; ipratropiumbromid; oksitropiumbromid; natriumkromglykat; nedokromil-natrium, zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; klenbuterol, prokaterol; broksaterol; (22R)-6 a, 9 a-difluor-11 (3, 21-dihydroksy-16 a,
17 a-propylmetylendioksy-4-pregnen-3,20-dion; TA-2005; tipredan; insulin; interferoner; kalsitoniner; paratyroidhormoner; og granulocyttkolonistimulerende faktor.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor det farmakologisk aktive middel omfatter mometasonfuroat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2-5, hvor partiklene av det farmakologisk aktive middel har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 10 um eller mindre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, hvor det faste bindemiddel omfatter minst ett av polyhydroksyaldehyder, polyhydroksyketoner og aminosyrer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, hvor det faste bindemiddel omfatter et hydratisert eller vannfritt sakkarid, fortrinnsvis vannfri laktose eller en hydratisert laktose.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, hvor partiklene av det faste bindemiddel har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 10 um eller mindre.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-9, hvor agglomeratet, før det omdannes, inneholder mellom 1 % og 50 % konvertibelt amorft materiale, fortrinnsvis mellom 3 % og 30 % konvertibelt amorft materiale, mest foretrukket mellom 5 % og 25 % konvertibelt amorft materiale.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 2-10, hvor partiklene av farmakologisk aktivt middel og det faste bindemiddel blandes før agglomerering, fortrinnsvis til homogenitet.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 2-11, hvor partiklene av farmakologisk aktivt middel og det faste bindemiddel agglomererer i et fat som roterer med en eksentrisk bevegelse.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 2-12, hvor agglomeratene har en gjennomsnittlig størrelse på mellom 100 og 1 500 um, fortrinnsvis mellom 300 og 1000 um.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1-13, hvor det faste bindemiddel holdes ved et fuktighetsinnhold lik eller mindre enn det som tilsvarer en relativ fuktighet på 25 %, fortrinnsvis lik eller mindre enn 20 %, målt ved 21 °C før krystallisering.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 2-14, hvor det konvertible, amorfe materiale i agglomeratet omdannes til krystallinsk form ved å eksponere agglomeratene for en atmosfære med et fuktighetsinnhold som tilsvarer en relativ fuktighet på mellom 30 % og 80 %, fortrinnsvis mellom 40 % og 60 %, målt ved 25 °C.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1-15, hvor partiklene i agglomeratet er sterkere bundet til hverandre etter omdannelse av det amorfe materiale til en krystallinsk form, enn før omdannelsen.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1-16, hvor agglomeratene har en knusestyrke på mellom 50 mg og 5 000 mg, fortrinnsvis mellom 200 mg og 1500 mg, etter omdannelse av det konvertible amorfe materiale.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1-17, hvor det faste bindemiddel og/eller det første materiale mikroniseres for å oppnå en forhåndsbestemt mengde amorft materiale til de resulterende partikler, før partiklene tilføres.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor det faste bindemiddel mikroniseres ved anvendelse av finfordeling gjennom en dyse med en hovedsakelig vannfri gass.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 2-19, hvor det farmakologisk aktive middel og det faste bindemiddel blandes i et vektforhold mellom 1000:1 og 1:1000, fortrinnsvis mellom 100:1 og 1:500, mest foretrukket mellom 100:1 og 1:300.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 2-20, hvor det farmakologisk aktive middel og det faste bindemiddel agglomereres i et vektforhold mellom 20:1 og 1:20, fortrinnsvis mellom 1:3 og 1:10.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82112997A | 1997-03-20 | 1997-03-20 | |
PCT/US1998/003799 WO1998041193A1 (en) | 1997-03-20 | 1998-03-16 | Preparation of powder agglomerates |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO994519D0 NO994519D0 (no) | 1999-09-17 |
NO994519L NO994519L (no) | 1999-11-19 |
NO328062B1 true NO328062B1 (no) | 2009-11-13 |
Family
ID=25232603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19994519A NO328062B1 (no) | 1997-03-20 | 1999-09-17 | Fremgangsmate for fremstilling av agglomerater |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0969816B1 (no) |
JP (5) | JP3901738B2 (no) |
KR (1) | KR100386055B1 (no) |
CN (3) | CN100548277C (no) |
AR (1) | AR011986A1 (no) |
AT (2) | ATE284677T1 (no) |
AU (1) | AU741783B2 (no) |
CA (3) | CA2282360C (no) |
CL (1) | CL2011000050A1 (no) |
CZ (1) | CZ295460B6 (no) |
DE (2) | DE69828155T2 (no) |
DK (2) | DK0969816T3 (no) |
ES (2) | ES2316681T3 (no) |
HK (2) | HK1061359A1 (no) |
HU (2) | HU230274B1 (no) |
ID (1) | ID24472A (no) |
IL (1) | IL131640A0 (no) |
MY (1) | MY120725A (no) |
NO (1) | NO328062B1 (no) |
NZ (1) | NZ337443A (no) |
PL (3) | PL208480B1 (no) |
PT (2) | PT969816E (no) |
SK (1) | SK284919B6 (no) |
TW (1) | TWI221778B (no) |
WO (1) | WO1998041193A1 (no) |
ZA (1) | ZA982254B (no) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9723985D0 (en) * | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
SE9804001D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New process |
SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
GB9903759D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9904919D0 (en) | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2003526629A (ja) * | 1999-08-20 | 2003-09-09 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 経肺または経鼻投与のための粉末の製造法 |
GB0009612D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic formulations |
GB0009609D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic compositions |
GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
FI20002177A0 (fi) * | 2000-10-02 | 2000-10-02 | Orion Yhtymae Oyj | Uusi yhdistelmä astman hoitoon |
FI20002215A0 (fi) * | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit |
FI20002216A0 (fi) * | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon |
US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
ITMI20012174A1 (it) * | 2001-10-18 | 2003-04-18 | Univ Parma | Polvere per somministrazione nasale di farmaci |
US7931022B2 (en) | 2001-10-19 | 2011-04-26 | Respirks, Inc. | Method and apparatus for dispensing inhalator medicament |
EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
EP1654001A2 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic |
CA2540005A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Schering Corporation | Pulmonary disease treatment |
WO2005044187A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Glaxo Group Limited | Inhalable pharmaceutical formulations employing lactose anhydrate and methods of administering the same |
BRPI0416534A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
EP1691787B1 (en) * | 2003-12-04 | 2008-07-02 | Pfizer Products Inc. | Method for making pharmaceutical multiparticulates |
SE528121C2 (sv) * | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
IL168603A (en) * | 2005-05-16 | 2011-05-31 | Resdevco Res And Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition for the prevention and treatment of irritation of mucous cells or skin cells |
DE102006030166A1 (de) * | 2006-06-29 | 2008-01-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tempern |
DE102006053375A1 (de) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mischung von Pulvern |
TW201024034A (en) | 2008-12-30 | 2010-07-01 | Saint Gobain Abrasives Inc | Bonded abrasive tool and method of forming |
US20120101077A1 (en) * | 2009-04-24 | 2012-04-26 | Schering Corporation | Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers |
ES2774391T3 (es) | 2009-05-29 | 2020-07-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
PL2560611T3 (pl) * | 2010-04-21 | 2018-05-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sposób wytwarzania cząstek o zredukowanych ładunkach eIektrostatycznych |
RU2696582C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-05 | Перл Терапьютикс, Инк. | Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов |
JP6020489B2 (ja) | 2014-02-27 | 2016-11-02 | トヨタ自動車株式会社 | 昇圧コンバータ及びその制御方法 |
DK3212212T3 (da) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | Pulverformulering |
WO2017120559A1 (en) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Theron Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler compositions of 7-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
US4161516A (en) | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
ES2044710T3 (es) * | 1990-01-29 | 1994-01-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento y dispositivo de dosificacion de un polvo de granulometria fina. |
SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
SE9101090D0 (sv) * | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
AU673660C (en) * | 1991-12-18 | 2002-07-25 | Astrazeneca Ab | New combination of formoterol and budesonide |
HU215510B (hu) | 1992-12-18 | 1999-01-28 | Schering Corp. | Inhalátor por alakú gyógyszerekhez |
EG20677A (en) * | 1993-10-01 | 1999-11-30 | Astra Ag | Method and an apparatus for micronizing the particle size |
IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
PE44995A1 (es) * | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
AU703532B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
-
1998
- 1998-03-16 CN CNB200610099982XA patent/CN100548277C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CA CA002282360A patent/CA2282360C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CA CA2706634A patent/CA2706634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CN CNB200410032204XA patent/CN100518718C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DE DE69828155T patent/DE69828155T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 EP EP98911423A patent/EP0969816B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DK DK98911423T patent/DK0969816T3/da active
- 1998-03-16 DE DE69840277T patent/DE69840277D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 KR KR10-1999-7008578A patent/KR100386055B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 ES ES03020466T patent/ES2316681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CA CA2481868A patent/CA2481868C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 NZ NZ337443A patent/NZ337443A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 AT AT98911423T patent/ATE284677T1/de active
- 1998-03-16 PL PL386407A patent/PL208480B1/pl unknown
- 1998-03-16 HU HU0600845A patent/HU230274B1/hu unknown
- 1998-03-16 PL PL378647A patent/PL204480B1/pl unknown
- 1998-03-16 AT AT03020466T patent/ATE415149T1/de active
- 1998-03-16 IL IL13164098A patent/IL131640A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 CZ CZ19993233A patent/CZ295460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 SK SK1280-99A patent/SK284919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 WO PCT/US1998/003799 patent/WO1998041193A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-16 ES ES98911423T patent/ES2234102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DK DK03020466T patent/DK1393721T3/da active
- 1998-03-16 CN CNB988052806A patent/CN1149076C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 ID IDW991069A patent/ID24472A/id unknown
- 1998-03-16 PL PL335742A patent/PL192441B1/pl unknown
- 1998-03-16 PT PT98911423T patent/PT969816E/pt unknown
- 1998-03-16 PT PT03020466T patent/PT1393721E/pt unknown
- 1998-03-16 HU HU0002029A patent/HU226671B1/hu unknown
- 1998-03-16 EP EP03020466A patent/EP1393721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 AU AU65378/98A patent/AU741783B2/en not_active Expired
- 1998-03-16 EP EP08020312.8A patent/EP2036544B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 JP JP54053098A patent/JP3901738B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 AR ARP980101197A patent/AR011986A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-17 ZA ZA982254A patent/ZA982254B/xx unknown
- 1998-03-17 TW TW087103951A patent/TWI221778B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 MY MYPI98001155A patent/MY120725A/en unknown
-
1999
- 1999-09-17 NO NO19994519A patent/NO328062B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 HK HK04103111A patent/HK1061359A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 HK HK00100233A patent/HK1021323A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-06 JP JP2006060355A patent/JP2006152000A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-08-02 JP JP2010174015A patent/JP5523240B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-08-02 JP JP2010174016A patent/JP2010248260A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-01-10 CL CL2011000050A patent/CL2011000050A1/es unknown
-
2013
- 2013-11-29 JP JP2013247234A patent/JP2014037446A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328062B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av agglomerater | |
US7687073B2 (en) | Preparation of powder agglomerates | |
US8173172B2 (en) | Preparation of powder agglomerates | |
MXPA99008581A (en) | Preparation of powder agglomerates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY, US |
|
MK1K | Patent expired |