ES2234102T3 - Preparacion de aglomerados en polvo. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para producir un aglomerado de fármaco y un aglomerante sólido. El procedimiento implica producir partículas individuales de aglomerado y luego convertir el contenido convertible amorfo de las mismas, después de la aglomeración, por la aplicación de, por ejemplo, humedad. Se contemplan también los aglomerados que pueden convertirse, así como los aglomerados finales y los sistemas de dosificación oral y nasal que incluyen los mismos. El procedimiento produce aglomerados que son rugosos pero que producir n una fracción de partículas finas aceptables durante la dosificación.

Description

Preparación de aglomerados en polvo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a la formación de aglomerados. Más específicamente, la presente invención se refiere al campo del diseño de formas de dosificación farmacéutica y, en particular, a la producción de formas de dosificaciones únicas de aglomerados para administración de agentes farmacológicamente activos a pacientes. Las formulaciones de acuerdo con esta invención son especialmente bien adecuadas para inhalación oral y/o nasal.

Introducción a la invención

Hay varios métodos conocidos de tratar enfermedades y dolencias de los conductos de las vías aéreas superiores e inferiores y de los pulmones. Estas dolencias incluyen, por ejemplo, asma y rinitis. Una técnica tal implica administrar ciertos agentes o fármacos activos farmacológicamente tales como, por ejemplo, furcato de mometasona, tópicamente a los conductos de las vías aéreas o pulmones en una forma usable inmediatamente. El furcato de mometasona es un antiinflamatorio esteroideo tópicamente eficaz.

La terapia de inhalación oral es un método de liberar tales fármacos tópicamente activos. Esta forma de liberación de fármaco implica la administración oral de un fármaco seco en polvo directamente al área afectada en una forma que está fácilmente disponible para provecho inmediato.

Sin embargo, la terapia de inhalación es un sistema de dosificación que se solicita especialmente e implica su propio aparato de diseño único y problemas de funcionamiento. Entre esos problemas está una preocupación sobre la exactitud y repetitividad de la dosificación. Se debe intentar asegurarse de que se administra la misma cantidad de fármaco cada vez. Además, a diferencia de las píldoras, cápsulas y cremas, la terapia de inhalación oral debe referirse no solamente a la forma de dosificación en sí, sino también a un dispositivo de liberación de fármaco y a la interacción entre ellos. Se tiene solamente que considerar los rociadores nasales vendidos en mostrador para entender este problema. Cuando se comprime una botella de compresión convencional, es difícil aplicar la misma fuerza cada vez. Incluso con una ligera diferencia de fuerza, pueden originarse diferencias en la cantidad de fármaco administrado. Incluso con aplicadores rociadores del tipo de bombeo algo más consistentes, pueden ocurrir variaciones en la dosificación. Aunque tal variación no es normalmente un problema cuando se administran rociadores nasales OTC, la variación debe minimizarse en lo posible cuando se administren medicaciones de prescripción para enfermedades tan graves como el asma. Los peligros de sobremedicación o submedicación y las consecuencias de tal desviación indeseada pueden ser grandes. El problema se hace incluso más complejo cuando el tamaño de las dosis son tan pequeñas como lo son frecuentemente en la terapia de inhalación oral.

Para ayudar a mitigar estos problemas, compañías tales como Schering Corporation han desarrollado sistemas inhaladores complejos y muy exactos para administrar medicaciones en polvo tales como las descritas en la Publicación Internacional PCT No. WO 94/14492, que se publicó el 7 de Julio, 1994, cuyo texto se incorpora aquí por referencia. Tales sistemas inhaladores se diseñaron para medir una dosis exacta de una medicación en polvo usando un agujero dosificante de un tamaño específico. El agujero se llena completamente con fármaco antes de la administración y los contenidos completos del agujero dosificante se liberan después al paciente a través de una boquilla. El agujero dosificante se llena entonces nuevamente para la próxima dosis. Estos dispositivos se han diseñado específicamente para eliminar lo más posible el error humano y se les ha inducido mecánicamente variabilidad en la dosificación.

Aunque tales dispositivos representan un avance significativo en la terapia de inhalación oral, aún hay algunas circunstancias en que los problemas pueden continuar. Frecuentemente estos problemas se centran sobre las propiedades del agente activo farmacológicamente y su interacción con el inhalador. Por ejemplo, ciertos fármacos no son de fluencia suave y eso puede hacer difícil mover el fármaco desde el almacenaje en un depósito, hasta la medida en un agujero de dosificación, hasta la liberación desde el inhalador. Otros fármacos pueden sufrir problemas de carga electrostática o pueden exhibir un grado inaceptable de fuerza cohesiva. Tales fármacos pueden ser "pegajosos", incluso cuando están en forma de polvo. Estos fármacos pueden obstruir el inhalador/aplicador, afectando a su capacidad para medir adecuadamente la cantidad deseada de medicación. Tales polvos se pueden adherir también a la boquilla del aplicador, reduciendo así la cantidad de medicación liberada realmente. Esto se menciona frecuentemente como "interrupción". Los fármacos pueden ser también "blandos", lo que hace un verdadero reto manejar y cargar suficiente fármaco en un agujero de dosificación. Para plantear cuestiones incluso peores, estas y otras propiedades físicas de diversos agentes farmacológicamente activos pueden variar dentro de un lote sencillo de material. Esto puede vencer los intentos de compensación.

Pueden aparecer también problemas relacionados basados en el tamaño pequeño de las partículas que se usan generalmente en la terapia de inhalación. La terapia de inhalación implica normalmente partículas de fármaco que son del orden de 10 \mum o inferiores. Esto asegura la penetración adecuada del medicamento en los pulmones del paciente así como una buena cobertura tópica. Con el fin de proporcionar una adecuada dispensa de tales medicamentos, se debe mantener firme control sobre el tamaño de las partículas del fármaco. Sin embargo, los polvos de este tamaño son muy difíciles de funcionar, en particular cuando se requieren pequeñas dosificaciones. Tales polvos no son típicamente de fluencia suave y normalmente son de carácter ligero, pulverulento o blando, creando problemas durante el manejo, procesado y almacenamiento. Además, puede ser difícil cargar repetidamente y con exactitud tales materiales en el agujero de dosificación de un inhalador. Así, no solamente las propiedades del fármaco, sino también el tamaño requerido del material terapéutico en partículas, pueden combinarse para causar problemas considerables en términos de manejo y dosificación.

Un método para mejorar la capacidad para administrar medicamentos en polvo fino es por la inclusión de excipientes secos tales como, por ejemplo, lactosa seca. Sin embargo, se ha determinado que cuando en particular se requieren pequeñas dosis de medicación, tales como por debajo de alrededor de 100-200 \mug de fármaco, la inclusión de excipientes convencionales puede no compensar adecuadamente los problemas asociados con el uso de partículas de fármaco finas. Además, los excipientes secos como se usan normalmente tienen generalmente tamaños de partícula que son significativamente mayores que el tamaño de partícula del fármaco. Desgraciadamente, el uso de tales partículas grandes puede tener un impacto significativo en la cantidad de fármaco liberado de dosis a dosis. Además, los beneficios deseados del uso de tales excipientes comienzan a disminuir a medida que el tamaño de la dosis decrece. Por tanto, la interrupción o retención de fármaco dentro del dispositivo de medida o la boquilla de inhalación y otras cuestiones de manejo pueden llegar a ser un problema creciente.

Alternativamente, los productos farmacológicos se pueden tratar para formar aglomerados o glóbulos que generalmente son de fluencia más suave y voluminosos. Un método de aglomerar fármacos se describe en la Publicación Internacional PCT No. WO 95/09616, publicada el 13 de Abril, 1995. Como se describe ahí, se pueden producir aglomerados de medicamentos en polvo finamente divididos, tales como polvos micronizados que tienen un tamaño de partícula menor que 10 \mum, que no requieren enlazantes. Sin embargo, se pueden formar con excipientes. Estos aglomerados se pueden administrar mediante un inhalador para medicaciones en polvo.

La capacidad para crear partículas sin un enlazante es significativa para la terapia de inhalación y puede plantear una gran ventaja sobre otras técnicas que usan agua u otros enlazantes tradicionales en la formación de aglomerados. Los aglomerados de fármaco puro pueden proporcionar grandes ventajas cuando se formulan y manejan polvos. Sin embargo, se ha encontrado que a dosis de alrededor de 100-200 \mug de un fármaco tal como furoato de mometasona, e inferiores, los aglomerados de fármaco puro pueden sufrir interrupción y la variabilidad en la dosificación puede ser una auténtica preocupación. Incluso en sistemas de dosificación designados para proporcionar dosis relativamente grandes de agente farmacológicamente activo, tales como alrededor de 400 \mug o superiores, los aglomerados resultantes de fármaco puro pueden sufrir aún problemas de integridad. Estos aglomerados son no obstante relativamente blandos y se pueden oprimir durante la medida, proporcionando con ello variabilidad en la dosificación. El material se puede romper muy fácilmente por, por ejemplo, dejando caer un inhalador desde una altura de alrededor de 1,22 m. Esto prematuramente daría por resultado la formación de partículas más pequeñas que son más difíciles de manejar. En realidad, son las dificultades de manejo de las partículas finas de fármaco que necesitaran aglomeración en primer lugar.

Si se han de usar aglomerados que contienen enlazantes, tales aglomerados se pueden fabricar por métodos descritos en, por ejemplo, la patente de U.S. No. 4.161.516 y la patente de GB 1.520.247 que describen el uso de ciertos materiales enlazantes, incluyendo agua, para la producción de aglomerados para inhalación oral. De acuerdo con los procedimientos descritos en ellas, antes de la aglomeración, el contenido en humedad de ciertos fármacos micronizados "autoaglomerantes" o higroscópicos es elevado. Después de que el polvo micronizado se ha elevado al nivel de contenido en agua deseado, se aglomera. Se deben enlazar materiales no higroscópicos con más enlazantes tradicionales como se describe en ellas. Similarmente, el documento WO 95/05805 describe un procedimiento para formar aglomerados en donde una mezcla de materiales micronizados homogéneos se trata con vapor de agua para eliminar cualquier contenido amorfo convertible que pueda desestabilizar en un punto ulterior. Tras tratamiento con vapor de agua se aglomera ahora el material cristalino. Sin embargo, esta aplicación advierte que si la exposición al vapor de agua se dirige tras aglomeración, el producto es "inútil en un dispositivo de inhalación".

El efecto de la humedad sobre las características de formar comprimidos de lactosa anhidra se discute en Sebhatu, Elamin and Ahlneck, "Effect of Moisture Sorption on Tableting Characteristics and Spray Dried (15% Amorphous) Lactose" Pharmaceutical Research, Vol. 11, No. 9, páginas 1233-1238 (1994). Sin embargo, el artículo no discute la formación de aglomerados, o la producción de aglomerados que pueden producir una "fracción de partículas finas" aceptable, también conocida como "fracción respirable" cuando se administra como parte de la terapia de inhalación oral.

El artículo de Sebhatu y col. usa un método para determinar contenido amorfo que se describe más completamente por T. Sebhatu, M. Angberg and C. Ahlneck, "Assessment of the Degree of Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry", International Journal of Pharmaceutics, Vol. 104, páginas 135-144 (1994). Se usa un microcalorímetro isotérmico para determinar el calor específico de cristalización para lactosa totalmente amorfa, y después el "desorden porcentual" (indicado aquí, para fines de la presente invención, como "contenido porcentual" de amorfos convertibles) se determina dividiendo el calor específico de cristalización para una muestra parcialmente amorfa por el valor obtenido previamente para el material totalmente amorfo, multiplicando después por 100. El equipamiento descrito para realizar estas medidas es satisfactorio para usar en la presente invención.

El documento WO-A-96/19206 describe una preparación terapéutica para inhalación que contiene hormona paratiroidea opcionalmente con un enlazante en la forma de agregados. Esta preparación se usa en el tratamiento de osteoporosis.

El documento EP-A-0 441 740 se refiere a una formulación de agregados que comprende formoterol y lactosa micronizados, formado glóbulos de 50-2000 micras tras agregación.

El documento WO-A-98/31352 describe una composición de polvo seco que comprende una o más sustancias activas farmacológicamente y un sustrato soporte, en donde la formulación tiene una densidad volumétrica vertida de desde 0,28 a 0,38 g/mt. La composición se usa para el tratamiento de desórdenes respiratorios.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un aglomerado mejorado y un procedimiento para producir el mismo. Por diseño, la presente invención aprovecha el uso de un enlazante sólido en combinación con partículas de fármaco finas y las características amorfas que se pueden dar al enlazante sólido y/o el fármaco. Esto ocurre justo cuando otros buscarían eliminar tales características. La presente invención también da por resultado aglomerados cristalinos únicos de un primer material y un enlazante sólido que son de fluencia suave, suficientemente voluminosos y suficientemente estables para ser manejados, medidos y liberados, incluso en dosis extremadamente pequeñas. Al mismo tiempo, la fuerza de los enlaces entre partículas de los aglomerados es suficientemente frágil para permitir a los aglomerados desunirse durante la administración a través de un inhalador para proporcionar una fracción aceptable de partículas finas. Todo esto se realiza sustancialmente sin el uso de un enlazante adicional más convencional. En particular, la presente invención proporciona un procedimiento de producir aglomerados que comprende las etapas
de:

(a)

proporcionar partículas de al menos un primer material y partículas de al menos un enlazante sólido, en donde dicho primer material comprende un agente farmacológicamente activo y en donde al menos uno de dicho primer material y dicho enlazante sólido tiene una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es capaz de ser convertido en forma cristalina por exposición a humedad atmosférica, siendo dicho contenido amorfo convertible proporcionado en una cantidad que es suficiente para permitir la formación de aglomerados;

(b)

aglomerar dichas partículas de dicho primer material y dicho enlazante sólido para formar aglomerados mientras se mantiene dicha cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible, conteniendo dichos aglomerados entre 1% y 50% de contenido amorfo convertible; y después de ello

(c)

exponer dicho contenido amorfo convertible dentro de dichos aglomerados a humedad atmosférica para convertir dicho contenido amorfo convertible en una forma cristalina.

El resultado de este procedimiento es la creación de una forma de dosificación de un agente farmacológicamente activo útil como parte de la terapia de inhalación oral y/o nasal, que comprende aglomerados de partículas de un agente farmacológicamente activo y partículas de un enlazante sólido cristalino, teniendo dichas partículas un tamaño de partícula medio de 10 \mum o menos, y siendo proporcionados en una relación en peso de entre 100:1 a 1:500 del primer material mencionado al enlazante cristalino citado, teniendo dichos aglomerados un tamaño medio de entre 400 y 700 \mum, una densidad volumétrica de entre 0,2 y 0,4 g/cm^{3} y una fuerza de aglomeración de entre 200 mg y 1500 mg.

El procedimiento incluye proporcionar partículas de al menos un primer material, generalmente un agente farmacológicamente activo, y proporcionar partículas de al menos un enlazante sólido. Al menos una de estas dos partículas, el fármaco o el enlazante sólido, incluye como parte suya una cantidad preseleccionada de un contenido amorfo convertible que es suficiente para, después de su cristalización, permitir la formación de aglomerados, generalmente cristalinos. El contenido amorfo convertible predeterminado del enlazante y/o el fármaco es capaz de convertirse en una forma cristalina tras exposición a humedad atmosférica.

Las partículas se aglomeran después mientras se mantiene la cantidad preseleccionada o predeterminada de contenido amorfo convertible. Después de que la aglomeración es completa, el contenido amorfo convertible dentro de los aglomerados se expone a humedad atmosférica y se convierte en una forma cristalina. Por "cristalina" se entiende que los aglomerados de la presente invención pueden contener no obstante algún contenido amorfo, predominantemente fase amorfa no convertible con o sin alguna cantidad de contenido amorfo convertible no convertido. El último se ha de minimizar. Sin desear estar unido a teoría científica alguna concreta, se cree que la conversión del contenido amorfo convertible crea enlaces cristalinos entre las partículas. Estos enlaces son suficientemente fuertes para preservar la integridad de los aglomerados durante el manejo, almacenamiento y medida. Sin embargo, son suficientemente blandos para ser superados por inhaladores disponibles comercialmente para proporcionar una fracción de partículas finas aceptable tras dosificación.

Un aspecto importante de la presente invención es que los aglomerados tienen un cierto contenido de contenido amorfo convertible durante la formación. "Convertible" significa que el contenido amorfo, cuando se expone a ciertos estímulos predeterminados o preseleccionados, se convertirá de forma amorfa en forma cristalina. Este contenido amorfo convertible puede estar presente como parte del fármaco, parte del enlazante sólido, o ambos. La distribución del contenido amorfo en las partículas no es en general importante siempre que esté presente suficiente contenido amorfo convertible, de preferencia sustancialmente homogéneo, por todo el sistema.

El hecho de que el enlazante sólido puede o puede no contener cualquier contenido amorfo convertible no es importante en y de sí mismo. En tales ejemplos, el enlazante sólido comunica aún ciertas propiedades ventajosas a los aglomerados resultantes en términos de su capacidad para fluir libremente, su densidad volumétrica, su fortaleza y la capacidad para retrasar la interrupción. En una realización más preferida, la presente invención proporciona un método de producir aglomerados de un agente farmacológicamente activo que incluye las etapas de proporcionar al menos un agente farmacológicamente activo que tiene un tamaño medio de partícula por debajo de alrededor de 10 \mum y al menos un enlazante sólido. Preferentemente, la mayor parte del enlazante sólido existe también como partículas menores que alrededor de 10 \mum. Generalmente, el enlazante tiene una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es suficiente para permitir la formación de aglomerados con el agente farmacológicamente activo por cristalización mediante exposición a humedad atmosférica. La etapa siguiente implica formar una mezcla de las partículas sustancialmente homogénea manteniendo la cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible. La mezcla se aglomera después manteniendo aún la cantidad preseleccionada de contenido amorfo. Finalmente, el contenido amorfo convertible del enlazante sólido y/o fármaco dentro de los aglomerados se convierte en una forma cristalina por exposición a humedad atmosférica. Los aglomerados resultantes son de fluencia suave y se caracterizan por puentes o enlaces entre las partículas tales como, por ejemplo, entre el agente farmacológicamente activo y el enlazante sólido, (o incluso entre las mismas partículas del enlazante sólido), que son suficientemente fuertes para resistir el manejo, pero suficientemente débiles para permitir la liberación de un fracción aceptable en partículas finas de partículas libres del agente farmacológicamente activo.

El resultado de este aspecto preferido de la presente invención es la creación de una forma de dosificación de un agente farmacológicamente activo como parte de la terapia de inhalación oral y/o nasal. La forma de dosificación incluye aglomerados de partículas del agente farmacológicamente activo y partículas de enlazante sólido cristalino. Las partículas tienen preferentemente un tamaño medio de partícula de 10 \mum o menos.

La relación de fármaco a enlazante en el aglomerado puede variar ampliamente, dependiendo de la cantidad de fármaco a administrar, la fracción deseada de partículas finas y la cantidad de, y distribución relativa de, contenido amorfo convertible presente como parte del fármaco y/o enlazante. En realidad, la relación de fármaco a enlazante puede variar desde entre alrededor de 1000:1 a 1:1000 (fármaco/enlazante). Sin embargo, preferentemente, el fármaco y enlazante están presentes en una relación de entre 100:1 a 1:500, e incluso más preferentemente entre 100:1 a 1:300.

Los aglomerados varían generalmente en tamaños desde entre alrededor de 100 a alrededor de 1500 \mum y un tamaño medio de entre 300 y 1000 \mum. La densidad volumétrica de los aglomerados resultantes es entre alrededor de 0,2 a alrededor de 0,4 g/cm^{3}. Preferentemente la relación de fármaco a enlazante sólido varía desde entre alrededor de 20:1 a alrededor de 1:20 y lo más preferentemente 1:3 a 1:10. Los aglomerados también tienen preferentemente un tamaño medio de entre alrededor de 300 y alrededor de 800 \mum y más preferentemente entre alrededor de 400 y alrededor de 700 \mum.

En otro aspecto de la presente invención se proporciona un aglomerado intermedio útil para producir una forma de dosificación de aglomerado cristalino, de fluencia suave, de un agente farmacológicamente activo. El aglomerado intermedio incluye partículas de un agente farmacológicamente activo y partículas de un enlazante sólido, preferentemente lactosa anhidra. Las partículas de enlazante y/o fármaco incluyen una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es suficiente para permitir la formación de aglomerados cristalinos por exposición a un estímulo preseleccionado. Las partículas de agente farmacológicamente activo y las partículas del enlazante tienen un tamaño medio de partícula de alrededor de 10 \mum o inferior, y cada uno se proporciona en una relación de entre alrededor de 100:1 y alrededor de 1:500, e incluso más preferentemente entre alrededor de 100:1 y alrededor de 1:300. Los aglomerados resultantes varían en tamaño desde entre alrededor de 100 \mum a alrededor de 1500 \mum y tienen un tamaño medio de entre 300 y 1000 \mum. Su densidad volumétrica varía generalmente desde entre alrededor de 0,2 y alrededor de 0,4 g/cm^{3}.

Estos aglomerados intermedios son demasiado débiles para resistir el manejo normal y así no son adecuados para una forma de dosificación. Tienen también una proporción relativamente alta de interrupción en la boquilla de un inhalador. También tales aglomerados no son estables. A lo largo del tiempo se convertirán, de una manera incontrolada, en una forma cristalina. Esto produce un nivel alto de variabilidad en términos de uniformidad de fuerza de enlace y dosificación. Sin embargo, estos aglomerados amorfos son muy útiles en la formación de formas de dosificación cristalinas en que al menos sustancialmente todo el contenido amorfo convertible se convierte en una forma cristalina por exposición a un estímulo preseleccionado.

Un aspecto particularmente preferido de la presente invención es la provisión de un método de asegurar un nivel más alto de uniformidad de dosificación para dosis muy pequeñas de agentes farmacológicamente activos o fármacos inhalados oralmente (alrededor de 400 \mug de fármaco o por debajo). El método incluye medir una dosis de un agente farmacológicamente activo aglomerado como se ha descrito previamente y administrando esa dosis de agente farmacológicamente activo aglomerado a un paciente en necesidad de ello.

La presente invención también proporciona una dosis medida de un agente farmacológicamente activo útil para administración por terapia de inhalación oral. La dosis medida puede variar ampliamente en tamaño; incluyendo hasta alrededor de 50.000 \mug del agente farmacológicamente activo por inhalación. La capacidad para acomodar tal intervalo amplio de niveles de dosificación es un resultado directo de las ventajas que tienen efecto del uso de la presente invención para fabricar aglomerados. Sin embargo, la presente invención es muy útil en el contexto de dosis muy pequeñas que incluyen hasta alrededor de 400 \mug de agente farmacológicamente activo en partículas con el resto que es enlazante de lactosa. Más concretamente, la dosis contiene alrededor de 100 \mug de agente farmacológicamente activo o menos. Son estos niveles de dosificación más pequeños los más exigentes en formas de dosificación.

La inhalación oral de un agente farmacológicamente activo, como se ha señalado anteriormente, puede ser exigente no solamente en equipo de dosificación, sino también en formulaciones. La forma de dosificación parece que necesita satisfacer simultáneamente un número de criterios, muchos de los cuales se creía que eran mutuamente exclusivos. Por ejemplo, es muy importante que los aglomerados se formen de una manera muy repetitiva, consistente, con muy poca variación en términos de tamaño, contenido en fármaco y fortaleza de enlace interpartícula. Los aglomerados también deben ser suficientemente sólidos para permitir que sean preparados, tamizados, formados en esferas y en otro caso manipulados sin caer aparte. Al mismo tiempo, los aglomerados deben ser suficientemente débiles para permitir que se desunan durante la inhalación y producir, en la medida de lo posible, pequeñas partículas libres de fármacos de una manera que es farmacéuticamente eficaz. Por otro ejemplo, los aglomerados deben ser de fluencia suficientemente suave para permitir que se carguen en un inhalador y que se midan a través del inhalador y sean liberados, con residuo que se retiene lo más pequeño posible. Sin embargo, puede ser difícil formar aglomerados de materiales de fluencia inherentemente suave.

Uno de los aspectos más interesantes de la presente invención es el conocimiento de que intentar equilibrar estos criterios de realización frecuentemente rivalizantes, ni es posible ni necesario. En cambio, la invención usa ciertas propiedades cuando esas propiedades son convenientes. Entonces, solo cuando esos atributos lleguen a ser un riesgo, el aglomerado se cambia fundamentalmente para eliminar completamente esas propiedades. En su lugar, se realiza un aglomerado cristalino nuevo. Este nuevo aglomerado no retiene ninguna de esas propiedades de los primeros aglomerados que eran útiles para la formación de aglomerados, excepto perjudicial para el manejo, medida y administración.

En cambio, los nuevos aglomerados, tras conversión del contenido amorfo convertible del enlazante sólido y/o el fármaco, son de fluencia suave y muy consistentes en términos de tamaño de aglomerado y distribución de tamaños. Además, los aglomerados son suficientemente rugosos para permitir que sean manejados, medidos, e incluso rociados mientras están dentro de un inhalador sin las consecuencias adversas encontradas en la técnica anterior. Al mismo tiempo, cuando se usan en combinación con un inhalador que puede generar fuerza suficiente, la integridad estructural de estos aglomerados rugosos se puede interrumpir suficientemente para proporcionar una fracción aceptable de partículas finas.

Por tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un aglomerado cristalino de un fármaco con un tamaño medio de partícula de 10 \mum o menos y partículas de un enlazante sólido. Estas partículas se enlazan conjuntamente como resultado de la conversión de una porción de una región amorfa convertible del fármaco, del enlazante o de ambos. No se requiere enlazante adicional alguno. Estos aglomerados se proporcionan en combinación con un inhalador nasal u oral que se configura para proporcionar una fracción en partículas finas de partículas de fármaco de al menos 10%. En general, los aglomerados que resultan tienen una fuerza de aglomeración de entre alrededor de 50 mg y alrededor de 5.000 mg. Más preferentemente, los aglomerados cristalinos de acuerdo con la presente invención tienen una fuerza de aglomeración de entre alrededor de 200 mg y alrededor de 1.500 mg. Así, el inhalador usado para dosificar estos aglomerados tendrá que proporcionar como mínimo fuerza suficiente para superar la fuerza inherente del aglomerado para dar por resultado una fracción de partículas finas de al menos 10% o más. Esto significa que al menos 10% del fármaco se reducirá a una fracción en partículas finas de partículas que tienen un tamaño de 6,8 \mum o menos. No debe considerarse como sorpresa que si un inhalador se configura para proporcionar al menos una fracción de partículas finas de 10% del fármaco cuando la fuerza del aglomerado es 5.000 mg, el mismo inhalador proporcionará una fracción de partículas finas mucho mayor si se usa en combinación con aglomerados de acuerdo con la presente invención que tienen una fuerza de, por ejemplo, 500 mg.

Se ha encontrado también que proporcionando un enlazante sólido que tiene un intervalo de tamaños de partícula similar cuando se comparan al tamaño de partícula de las partículas del fármaco, es posible obtener una distribución sustancialmente homogénea de fármaco en cada dosis medida, incluso cuando las dosis medidas de fármaco son tan pequeñas como alrededor de 400 \mug o inferior.

En suma, se ha encontrado que convirtiendo el contenido amorfo del enlazante o fármaco en una forma cristalina dentro del aglomerado preformado, una vez que la aglomeración es completa, se puede comunicar propiedades deseables. Cuando el contenido amorfo del aglomerado se convierte en forma cristalina, los aglomerados se hacen estables. Son, en efecto, menos sensibles a factores tales como la humedad y temperatura. El material cristalino es también de fluencia suave y presenta interrupción reducida respecto a los mismos aglomerados antes de la conversión. Es más fácil cargar en y vaciar desde un agujero de dosificación y, por tanto, proporciona medida consistente. Esto, acoplado con alta estabilidad y homogeneidad hace posible la dosificación consistente de dosis muy pequeñas.

Así, se ha encontrado que, mediante la presente invención, es posible proporcionar materiales que son idealmente adecuados para aglomeración solo cuando es necesario aglomerar tales materiales y también es posible producir aglomerados que son idealmente adecuados para administrar sustancias farmacológicamente activas a través de un sistema de inhalación oral.

Otro aspecto importante de la presente invención es un cambio en la percepción convencional del contenido amorfo de partículas. La industria ha conocido desde hace largo tiempo el carácter amorfo comunicado a ciertos materiales por procedimientos tales como micronización, secado por aspersión, liofilización y molturación en molino de bolas. Se comunica inevitablemente a materiales algún grado de carácter amorfo cuando el tamaño de partícula se reduce usando tales técnicas. Sin embargo, a causa de la variabilidad que puede resultar de tales materiales amorfos, la industria ha buscado durante mucho tiempo un camino para minimizar o eliminar la creación de contenido amorfo durante la formación de micropartículas.

En realidad esta es la verdadera cuestión del documento WO 95/05805. Esa solicitud de PCT busca formar, tanto como posible, una mezcla homogénea de partículas de características lo más uniformes en lo posible para asegurar la producción de aglomerados que tienen un tamaño controlado más firmemente. La teoría parece ser que si se puede asegurar una homogeneidad en términos de tamaño de partícula, mezcla de partículas y cristalinidad, es más fácil controlar el tamaño resultante y composición de los aglomerados. Por tanto, se añade humedad a las partículas, antes de la aglomeración, para asegurar que todo su contenido amorfo convertible se convierte en forma cristalina.

Sin embargo, de acuerdo con la presente invención se ha encontrado que el carácter amorfo del fármaco y/o enlazante se puede preparar a conveniencia del formulador. Usando el contenido amorfo de la mezcla como el enlazante, se puede eliminar la necesidad de enlazantes adicionales. Sin embargo, esto puede realizarse solamente donde la aglomeración ocurre antes de la exposición de cantidades significativas de humedad atmosférica. Una vez que el material se ha expuesto a la humedad, la conversión del contenido amorfo convertible prevendrá una aglomeración en estado sólido y una formación de enlaces directos intercristalinos.

Además, se ha encontrado que dar simplemente tal contenido amorfo a partículas no es suficiente. Ciertamente, esto se ha conocido durante mucho tiempo para fármacos micronizados. Sin embargo, a causa de la estabilidad natural de muchos fármacos, no se pueden transformar fácilmente en aglomerados cristalinos como se discute aquí. Antes bien, se ha descubierto que dando una cierta cantidad de carácter amorfo al enlazante sólido, un enlazante que es capaz de reconvertirse fácilmente en una forma cristalina, se pueden realizar las ventajas de esta invención. Se ha descubierto que el uso de un sólido material metaestable como un enlazante proporciona ventajas cuando el enlazante está en su forma amorfa y nuevamente cuando está en su forma cristalina, siempre que las diversas formas se usen intencionadamente a su debido tiempo.

Descripción breve de los dibujos

La Figura 1 es una gráfica que ilustra la absorción de agua de aglomerados de la presente invención cuando se exponen a la humedad antes y después de ser sometidos a conversión.

La Figura 2 es un diagrama de bloques que ilustra un esquema de fabricación para aglomerados de lactosa solamente o furcato de mometasona y lactosa.

La Figura 3 es una gráfica que ilustra los resultados de una prueba de caída de 122 cm (48 pulgadas) en donde: \circ es inhalador 1, \bullet es inhalador 2, \nabla es inhalador 3, \blacktriangledown es inhalador 4, \Box es inhalador 5, \blacksquare es inhalador 6, \talloblong es inhalador 7, \blacktriangle es inhalador 8, \lozenge es inhalador 9, y \Diamondblack es inhalador 10.

La Figura 4 es una gráfica que ilustra los resultados de un control para una prueba de caída de 122 cm (48 pulg.) en donde: \circ es inhalador 1, \bullet es inhalador 2, \nabla es inhalador 3, \blacktriangledown es inhalador 4, \Box es inhalador 5, \blacksquare es inhalador 6, \talloblong es inhalador 7, \blacktriangle es inhalador 8, \lozenge es inhalador 9, y \Diamondblack es inhalador 10.

Descripción detallada de la invención

Un aglomerado de acuerdo con la presente invención es una masa enlazada de pequeños materiales en partículas. Los aglomerados incluyen al menos un primer material y al menos un enlazante sólido. El primer material de acuerdo con la presente invención puede ser todo lo que como realmente en la presente invención pueda usarse ampliamente para producir aglomerados de fluencia suave para cualquier aplicación que incluye la medicina, cosmética, alimentos y aromas, y similares. Sin embargo, preferentemente el primer material es un agente o fármaco farmacológicamente activo que se ha de administrar a un paciente necesitado de algún modo de tratamiento. El agente farmacológicamente activo se puede administrar profilácticamente como un preventivo o durante el curso de una situación médica como un tratamiento o cura.

Muy preferentemente, de acuerdo con la presente invención el agente o fármaco farmacológicamente activo es un material capaz de ser administrado en una forma de polvo seco al sistema respiratorio, incluyendo los pulmones. Por ejemplo, un fármaco de acuerdo con la presente invención podría administrarse para ser absorbido en la corriente sanguínea a través de los pulmones. Sin embargo, más preferentemente el agente farmacológicamente activo es un fármaco en polvo que es eficaz para tratar alguna enfermedad de los pulmones o sistema respiratorio directamente y/o tópicamente. Los agentes farmacológicamente activos particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación, corticosteroides tales como: furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; (22R)-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta, 21-dihidroxi-16\alpha,17\alpha-propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona; tipredane y similares. Se pueden administrar también \beta-agonistas (incluyendo agonistas \beta_{1} y \beta_{2}) que incluyen, sin limitación, salbutamol (albuterol), terbutalina, salmeterol, y bitolterol. Formoterol (conocido también como eformoterol), por ejemplo como el fumarato o tartrato, un agonista \beta_{2}-adrenérgico muy selectivo de larga duración que tiene efecto broncoespasmolítico, es eficaz en el tratamiento de dolencias pulmonares obstructivas reversibles de génesis diversas, en particular enfermedades asmáticas. Otro \beta-agonista de actuación larga que se puede administrar de acuerdo con la presente invención se conoce como TA-2005, identificado químicamente como 2-(1H)-quinolinona, 8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-(metoxifenil)-1- metiletil]amino]etil]-monohidrocloruro, [R-(R*,R*)]- identificado también por el Número 137888-11-0 del Chemical Abstract Service Registry y descrito en la patente de U.S. No. 4.579.854. Se pueden usar anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio. Así, también pueden usarse antagonistas de cromoglicato sódico, nedocromilo sódico y leucotrieno tales como zafirlukast y pranlukast. Bambuterol (por ejemplo como hidrocloruro), fenoterol (por ejemplo hidrobromuro), clenbuterol (por ejemplo como hidrocloruro), procaterol (por ejemplo como hidrocloruro), y broxaterol son agonistas \beta_{2}-adrenérgicos muy selectivos que pueden ser administrados. Varios de estos compuestos podrían ser administrados en la forma de ésteres, sales, solvatos, tales como hidratos, o solvatos de tales ésteres o sales, si los hubiere, aceptables farmacológicamente. El término significa también cubrir tanto mezclas racémicas como uno o más isómeros ópticos. El fármaco de acuerdo con la presente invención puede ser también una proteína inhalable o un péptido tal como insulina, interferones, calcitoninas, hormonas paratiroideas, factor estimulante de colonias de granulocitos y similares. "Fármaco" como se utiliza aquí puede referirse a una entidad sencilla farmacológicamente activa o a combinaciones de dos cualesquiera o más, siendo un ejemplo de una combinación útil una forma de dosificación que incluye un agonista corticosteroide y un \beta-agonista. Un agente preferido farmacológicamente activo para uso de acuerdo con la presente invención es furoato de mometasona.

Para ser eficaz tópicamente en los pulmones o en los conductos de las vías aéreas superiores y/o inferiores, es importante que el agente farmacológicamente activo sea liberado como partículas de alrededor de 10 \mum o menos. Ver el grupo de Task sobre Lung Dynamics, Deposition and Retention Models for Internal Dosimetry of the Human Respiratory Tract, Helth Phys., 12, 173, 1966. La capacidad de una forma de dosificación para administrar realmente partículas libres de estas partículas de tamaño terapéuticamente eficaz es la fracción de partículas finas. La fracción de partículas finas es, por tanto, una medida del porcentaje de partículas de fármaco enlazadas liberadas como partículas libres de fármaco que tienen un tamaño de partícula por debajo de cierto umbral durante la administración. La fracción de partículas finas se puede medir usando un impinger de líquidos (recogedor) multietapa fabricado por Copley Instruments (Nottingham) LTD usando los protocolos del fabricante. De acuerdo con la presente invención, una fracción aceptable de partículas finas es al menos 10% en peso del fármaco que se hace disponible como partículas libres que tienen un tamaño de partícula aerodinámico de 6,8 \mum, o menos, medido a una velocidad de flujo de 60 litros por minuto.

La cantidad de fármaco administrado variará con un número de factores, que incluyen sin limitación la edad, sexo, peso, enfermedad del paciente, el fármaco, el curso del tratamiento, el número de dosis por día y similares. Para furcato de mometasona, la cantidad de fármaco liberado por dosis, es decir, por inhalación, variará generalmente desde alrededor de 10,0 \mug a alrededor de 10.000 \mug, Se prefieren dosis de 25 \mug, 50 \mug, 75 \mug, 100 \mug, 125 \mug, 150 \mug,
175 \mug, 200 \mug, 250 \mug, 300 \mug, 400 \mug y/o 500 \mug.

El fármaco puede incluir parte o la totalidad del contenido amorfo convertible de los aglomerados como se discute aquí.

El enlazante sólido de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier sustancia que se pueda proporcionar en, o reducida a, un tamaño de partícula que es aproximadamente congruente con el tamaño de las partículas del agente farmacológicamente activo como se ha descrito previamente. Por ejemplo, los aglomerados de furcato de mometasona anhidro USP se proporcionarán preferentemente teniendo partículas de al menos 80% \leq 5 \mum y al menos 95% \leq 10 \mum (medidas por distribución de volumen). El enlazante sólido, tal como lactosa anhidra NF se proporcionará teniendo partículas de al menos 60% \leq 5 \mum, al menos 90% por debajo de 10 \mum, y al menos 95% \leq 20 \mum. El tamaño medio de partícula es aproximadamente el mismo para ambos y menor que 10 \mum.

Cuando está en una forma cristalina, es decir, cuando todo o casi todo el contenido amorfo convertible del enlazante sólido está convertido en una forma cristalina, el enlazante debe ser estable, capaz de soportar y mantener un aglomerado y enlazar partículas de agentes terapéuticamente activos de manera que los mismos se puedan liberar como una fracción de partículas en partículas finas. El enlazante debe dar también al aglomerado cristalino una serie deseada de propiedades que incluyen densidad volumétrica, fuerza, un carácter de fluencia suave, y estabilidad durante el almacenamiento.

Preferentemente, el contenido amorfo convertible del enlazante sólido, si realmente contiene parte o todo el contenido amorfo convertible del aglomerado, se transformará de su forma amorfa en su forma cristalina por exposición a un estímulo preseleccionado o predeterminado, tal como agua atmosférica en la forma de humedad. Sin embargo, se pueden usar también los materiales que satisfacen todos los criterios anteriores y se transformen sensibles a otros estímulos preseleccionados tales como, por ejemplo temperatura, radiación, vapor de disolvente y similares. Los enlazantes sólidos preferidos incluyen aldehidos polihidroxílicos, cetonas polihidroxílicas y aminoácidos. Los aldehidos polihidroxílicos y cetonas polihidroxílicas preferidos son hidratados, e incluyendo los sacáridos anhidros, sin limitación, lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, rafinosa, manitol, melezitosa, almidón, xilitol, manitol, mioinositol, sus derivados, y similares.

Los aminoácidos particularmente preferidos incluyen glicina, alanina, betaina y lisina.

Cuando el fármaco es completamente cristalino, o cuando contiene solamente contenido amorfo no convertible, el enlazante sólido debe proporcionar todo el contenido amorfo del sistema aglomerado y viceversa. Ni el material enlazante sólido ni el fármaco necesitan tener naturalmente un tal contenido amorfo, siempre que tal contenido amorfo se pueda asociar a ellos reversiblemente.

Es posible que el fármaco, el enlazante o ambos contenga un cierto porcentaje de contenido amorfo que es no convertible o estable bajo las condiciones de uso y almacenamiento, así como cuando se aplica el estímulo preseleccionado. El contenido amorfo estable no es parte del contenido amorfo convertible discutido previamente. Como es generalmente el caso, este contenido amorfo estable tiene algún papel en el enlace entre partículas. Sin embargo no contribuirá al enlace entre partículas que resulta de la conversión entre materiales amorfos y cristalinos de acuerdo con la presente invención.

Por tanto, en ciertas formulaciones tales como las que usan, por ejemplo, furcato de mometasona, todo el contenido amorfo convertible es aportado por el enlazante sólido. Como tal, se debe proporcionar enlazante sólido suficiente para dar suficiente contenido amorfo convertible al sistema aglomerado. Sin embargo, con otro fármaco tal como, por ejemplo, sulfato de albuterol que él mismo puede tener contenido amorfo convertible, puede ser posible usar un enlazante con ningún contenido amorfo o usar una mezcla de un enlazante sólido que contiene un cierto porcentaje inferior de contenido amorfo junto con albuterol. Puede resultar demasiado contenido amorfo convertible en aglomerados que están enlazados demasiado firmemente para producir la fracción deseada de partículas finas. Generalmente, la cantidad de contenido amorfo en el sistema debe variar desde entre alrededor de 1 a alrededor de 50% en peso, y más preferentemente entre alrededor de 3 y 30% en peso. Muy preferentemente, la cantidad de contenido amorfo convertible en el sistema variará desde entre alrededor de 5 a alrededor de 25% en peso. Por supuesto, es igualmente aceptable caracterizar el contenido amorfo del enlazante o del fármaco en términos del porcentaje de contenido amorfo en el sistema. Así, cuando el enlazante tiene el contenido amorfo convertible total, y cuando el enlazante contiene un 20% de contenido amorfo y se proporciona en la proporción 1:1 en peso con el fármaco, el contenido amorfo convertible total en el sistema será 10% en peso.

Se puede dar a cierto material algún carácter amorfo convertible durante el curso de reducir su tamaño de partícula. Así, por ejemplo, si la lactosa anhidra se microniza en un micronizador tal como MICRON-MAS-TER® Jet Pulverizer disponible de Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, es posible obtener no solamente partículas del tamaño deseado, sino también dar una cierta cantidad de contenido amorfo. Esto se puede realizar también usando otros dispositivos tradicionales que generan micropartículas tales como molienda, secado por aspersión y molturación en molino de bolas. Ver Briggner, Buckton, Bystron and Darcy, "The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders," International Journal of Pharmaceutics, 105, (1994), pp. 125-135. Sin embargo, donde otros han intentado minimizar el grado de contenido amorfo generado y han considerado este contenido amorfo como un desafortunado, pero generalmente inevitable, efecto lateral de reducción del tamaño de partícula, la presente invención busca favorecer una cierta cantidad de contenido amorfo.

La presente invención también busca controlar y mantener ese carácter amorfo del enlazante sólido y/o el fármaco hasta un tiempo especificado en el procedimiento de aglomeración. Con este fin, se toman ciertas etapas para dar un cantidad preseleccionada de carácter amorfo y mantener el carácter amorfo del enlazante sólido y/o del fármaco. Por ejemplo, cuando la lactosa anhidra se pulveriza usando un Jet Pulverizer como se ha discutido previamente, la pulverización se realiza bajo presión considerable tal como, por ejemplo, entre alrededor de 50 y alrededor de 120 psig (3,45 a 8,27 x 10^{5}newton/m^{2}). Se prefieren 80-100 psig (5,51 a 6,89 x 10^{5}newton/m^{2}). El uso de tales presiones altas da por resultado un ambiente de formación de partículas particularmente violento y generalmente aumenta la cantidad de contenido amorfo. Además, los solicitantes usan preferentemente gas nitrógeno seco comprimido para pulverizar el enlazante sólido, porque los solicitantes han descubierto que la exposición del contenido amorfo a la humedad durante la formación de partículas puede actuar para reconvertir el contenido amorfo en una forma cristalina prematuramente.

Por supuesto es posible también dar una superficie amorfa a partículas de un enlazante sólido y/o fármaco que ya es de tamaño de partícula correcto o usar material en partículas que es inherentemente amorfo en carácter y se puede convertir en una forma cristalina.

Una vez que está presente suficiente contenido amorfo convertible, ese carácter amorfo se debe mantener hasta el tiempo que se desee para convertir las partículas en forma completamente cristalina. Para enlazantes o fármacos sólidos, tales como lactosa, que son sensibles a la humedad, esto se puede realizar tratando y almacenando bajo condiciones de humedad baja.

Preferentemente, los materiales micronizados se almacenan y/o tratan subsiguientemente bajo condiciones de humedad relativa ("HR") menor que alrededor de 30%, y más preferentemente menor que 20% de HR a 21ºC. Con esto se entiende que los materiales micronizados se tratan y almacenan a un contenido de humedad atmosférica que es igual al de una atmósfera de 30% de HR a 21ºC, o menos. Se pueden deducir cantidades exactas de humedad presente en la atmósfera a diversas temperaturas a partir de la Tabla 5.27, "Mass of Water Vapor in Saturated Air", en la página 5.150 de John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry, Fourteenth Ed., McGraw-Hill, Inc. New York (1992). Es particularmente preferible almacenar materiales cualesquiera que tienen contenido amorfo convertible bajo condiciones de humedad menor que 10% de HR a 21ºC y, lo más preferentemente, tan próximo a humedad relativa cero como sea practicable. Todo el procedimiento se puede realizar a cualquier temperatura. Sin embargo, el procedimiento se realiza normalmente más conveniente entre 0ºC y 38ºC.

Generalmente, cualquier método de aglomerar el enlazante sólido y el agente farmacológicamente activo, que se puede realizar sin convertir el contenido amorfo del enlazante sólido en una forma cristalina, prematuramente, y que no requiere el uso de enlazante adicional, se puede practicar de acuerdo con la presente invención. Por esta razón, no se puede practicar generalmente el procedimiento de aglomeración descrito en la mencionada patente de U.S. No. 4.161.516 porque se añade agua y/o humedad como un enlazante antes de la aglomeración. Esto causaría la prematura conversión de parte o todo el contenido amorfo en una forma cristalina que retardaría realmente la formación de aglomerado y conduciría a variabilidad. Esta variabilidad podría causar también la formación de aglomerados que son demasiado duros y fuertes. Incluso cuando tales aglomerados se administran usando un inhalador que proporciona una acción repartidora particularmente violenta, estos aglomerados pueden no producir una fracción aceptable de partículas finas.

Es importante que el procedimiento produzca aglomerados que varían en tamaño desde entre alrededor de 100 a alrededor de 1500 \mum. Los aglomerados tienen generalmente un tamaño medio de entre alrededor de 300 y alrededor de 1.000 \mum. Más preferentemente, los aglomerados tienen un tamaño medio de entre alrededor de 400 y alrededor de 700 \mum. Muy preferentemente, los aglomerados tendrán un tamaño medio de entre alrededor de 500 y 600 \mum. Los aglomerados resultantes tendrán también una densidad volumétrica que varía desde entre alrededor de 0,2 a alrededor de 0,4 g/cm^{3}y más preferentemente entre alrededor de 0,29 a alrededor de 0,38 g/cm^{3}. Muy preferentemente, los aglomerados tendrán una densidad volumétrica que varía desde entre alrededor de 0,31 a alrededor de 0,36 g/cm^{3}.

Es importante también para la dosificación del agente farmacológicamente activo que el procedimiento de aglomeración produzca una distribución de tamaño de partícula relativamente ajustada. En este contexto, el tamaño de partícula se refiere al tamaño de los aglomerados. Preferentemente, no más que alrededor de 10% de los aglomerados son 50% más pequeños o 50% mayores que el tamaño medio o tamaño objetivo. Así, para un aglomerado deseado de 300 \mum, no más de alrededor de 10% de los aglomerados será menor que alrededor de 150 \mum o mayor que alrededor de 450 \mum.

Un método preferido de preparar los aglomerados de acuerdo con la presente invención que satisface todos los criterios anteriores implica mezclar cantidades preseleccionadas de uno o más agente(s) garmacológicamente
activo(s) y el contenido amorfo micronizado que contiene enlazante sólido seco en una relación de entre alrededor de 100:1 y alrededor de 1:500 e incluso más preferentemente entre alrededor de 100:1 y alrededor de 1:300 (fármaco:enlazante) y preferentemente una relación de entre 20:1 a alrededor de 1:20. Muy preferentemente, el fármaco se proporcionaría en una cantidad de 1:3 a alrededor de 1:10 con relación a la cantidad del enlazante sólido.

Estas partículas se mezclan después preferentemente en alguna forma de dispositivo de mezcla mecánico. Preferentemente, la mezcla dará por resultado homogeneidad sustancial. Por supuesto puede no ser posible obtener homogeneidad absoluta. Sin embargo, es aceptable una tolerancia de \pm 10% durante la mezcla y es aceptable \pm 5% durante la aglomeración. La mezcla de tales ingredientes, en forma de partículas finas, puede ser un reto en y de sí mismo. La mezcla se puede realizar, con fines de ejemplo solamente, usando un mezclador en forma de V Patterson-Kelly que tiene una barra reforzadora de espiga. Preferentemente, el procedimiento de mezcla se realiza en ambiente limpio y, como se ha señalado previamente, la humedad y temperatura del ambiente se debe controlar. A 21ºC y 20% de HR por ejemplo, la conversión del contenido amorfo es suficientemente lenta para permitir la mezcla. Dependiendo del tamaño del lote, la mezcla se puede realizar entre alrededor de 3 y 15 minutos en total. Si la mezcla de fármaco micronizado y enlazante sólido no se trata más inmediatamente, se debe almacenar nuevamente bajo condiciones de humedad baja y temperatura baja.

Para una cantidad particularmente pequeña de fármaco con relación al enlazante sólido, la técnica de mezcla convencional puede no dar por resultado una mezcla aceptablemente homogénea. En este caso se pueden usar la aproximaciones siguientes: (1) mezcla del fármaco o fármacos y el enlazante sólido antes de la micronización; (2) cuando se use una mezcla de agentes farmacológicamente activos, y en particular cuando uno está presente en cantidades significativamente mayores que el otro, mezclar los dos agentes conjuntamente; y/o (3) formar microesferas por secado por aspersión, tal como: (a) disolver o suspender el fármaco en una disolución acuosa de un diluyente o soporte, tal como lactosa, secar por aspersión y después mezclar las microesferas resultantes con enlazante sólido micronizado que tiene un contenido amorfo convertible; o (b) secar por aspersión una disolución no acuosa o suspensión de fármaco que contiene partículas de diluyente o soporte micronizado suspendidas, tal como lactosa, mezclar después con partículas de enlazante sólido que tiene un contenido amorfo convertible. En realidad, incluso con cantidades mayores de fármaco, puede ser deseable emplear la primera aproximación.

Las partículas mezcladas se vierten desde el mezclador en una combinación convencional criba/recipiente para formación de aglomerados. Las partículas se pueden considerar ahora como una aglomeración porque no retienen ya tánto de su identidad individual. No son "aglomerados" como se describe aquí porque no son agrupaciones de partículas individualizadas más pequeñas de forma generalmente esférica y/o mayor densidad.

La criba y el recipiente se rotan después con un movimiento circular excéntrico, en un plano paralelo al suelo. Esto se puede hacer manualmente o usando un dispositivo de criba de vaivén. Se aplica un golpeo intermitente perpendicularmente a la tapadera del recipiente que fuerza o mide los materiales a través de la criba al recipiente de abajo en donde el movimiento excéntrico del recipiente estimula la formación de aglomerados como se ha definido previamente. Los aglomerados se convierten en glóbulos esféricos también simultáneamente. Por supuesto, este procedimiento de aglomeración, como con cualquier procedimiento de aglomeración de acuerdo con la presente invención, se debe realizar bajo condiciones de humedad baja para prevenir la indeseada conversión prematura del contenido amorfo del enlazante sólido en forma cristalina.

Después de formarse los aglomerados y clasificarlos adecuadamente según el tamaño vertiéndolos por ejemplo a través de otra criba, se pueden exponer a un estímulo preseleccionado, tal como humedad más alta, para causar la conversión sustancialmente completa del contenido amorfo convertible, contenido en los aglomerados, en una forma cristalina.

Por supuesto, cuanto mayor es la humedad menor es la cantidad de tiempo necesario para la exposición. Sin embargo se prefiere una conversión algo gradual y controlada porque la fuerza de los aglomerados se ha de controlar firmemente. Los aglomerados que tienen contenido amorfo convertible se pueden exponer a humedad relativa de entre alrededor de 30% y alrededor de 80% (a 25ºC) durante un periodo de tiempo que es suficiente para convertir el contenido amorfo completo. Más preferentemente, el contenido amorfo convertible se convierte por exposición a una atmósfera que tiene un contenido en agua igual a una humedad relativa de entre alrededor de 40% y alrededor de 60% (midiendo la humedad relativa a alrededor de 25ºC). Esto es particularmente útil cuando el enlazante sólido es anhidro, tal como lactosa anhidra. La cantidad de tiempo puede variar dramáticamente con el tamaño y densidad de los aglomerados y el área superficial de exposición. Por ejemplo, la colocación de una capa fina de aglomerados sobre una bandeja abierta plana producirá una conversión global mucho más rápida que colocando la misma cantidad de aglomerado en un tarro estrecho. En ciertos casos, la longitud de exposición necesita ser del orden de decenas de minutos. En otros ejemplos, se pueden requerir uno a dos días.

Como preferentemente la exposición se controla a humedades relativas de 65% o inferiores (a 25ºC), hay relativamente poca preocupación en cuanto a la sobreexposición. Siempre que se proporcione tiempo suficiente para permitir que todo el contenido amorfo convertible de los aglomerados se convierta en forma cristalina, el hecho de que pueda tener lugar exposición adicional no es generalmente de importancia alguna. Sin embargo, si se usan los niveles de humedad anteriores de alrededor de 65%, entonces el vapor de agua puede actuar realmente como un enlazante. Aunque el uso del agua como un enlazante es bien conocido, es perjudicial para la capacidad de generar una fracción de partículas finas, particularmente cuando se usa en combinación con el modo principal de enlace descrito aquí; a saber, enlace cristalino. Por tanto, es aún deseable limitar la exposición de los aglomerados a niveles elevados de humedad más allá del punto necesario para la conversión completa. Tras la conversión, los aglomerados tienen una fuerza de enlace entre partículas que es mensurablemente mayor que la fuerza de enlace entre partículas antes de la
conversión.

Los aglomerados que resultan son generalmente, como se ha descrito previamente, cristalinos por naturaleza, de fluencia suave, rugosos y resistentes a la interrupción. Estos aglomerados se pueden almacenar, manejar, medir y distribuir mientras se mantiene su integridad estructural. Los aglomerados tienen también un tamaño y distribución de tamaño muy deseables y consistentes. Quizás sea muy importante, que los aglomerados cristalinos de la presente invención tienen fuerza suficiente para permitir que sean manejados y se abuse de ellos. Al mismo tiempo los aglomerados permanecen suficientemente blandos para romperse suficientemente durante la dosificación para proporcionar una fracción aceptable de partículas finas. En general, los aglomerados tienen una fuerza que varía desde entre alrededor de 50 mg y alrededor de 5.000 mg y muy preferentemente entre alrededor de 200 mg y alrededor de 1.500 mg. La fuerza de aglomeración se probó en un Seiko TMA/SS 120C Thermomechanical Analyzer disponible de Siko Instruments, Inc. Tokio, Japan, usando procedimientos disponibles del fabricante. Se debe señalar que la fuerza medida de esta manera está influída por la calidad y extensión del enlace cristalino entre partículas descrito aquí. Sin embargo, el tamaño de los aglomerados juega también un papel en la fuerza de aglomeración medida. En general, los aglomerados más grandes requieren más fuerza de aglomeración que las partículas más pequeñas.

Cuando los aglomerados producidos de acuerdo con el protocolo descrito en el Ejemplo 1 se dosificaron a 100 \mug por inhalación usando un inhalador de polvo como se describe en el documento WO 94/14492 asignado a Schering Corporation, se generó fuerza suficientemente violenta para romper los aglomerados suficientes para producir el nivel deseado de partículas de fármaco libres que tienen un tamaño de alrededor de 6,8 \mum o menos. Por supuesto el grado de fuerza que se debe generar cuando los aglomerado se distribuyen depende de la fuerza de enlace interna de los aglomerados. Cuanto mayor es la fuerza de enlace, mayor es la cantidad de fuerza que se requerirá para producir una fracción aceptable de partículas finas. Los aglomerados de la presente invención, aunque son demasiado fuertes y estables para ciertos inhaladores, son sin embargo útiles en otros inhaladores disponibles comercialmente y dan por resultado una fracción aceptable de partículas finas cuando se dispensan de los mismos. Tales inhaladores incluyen, sin limitación, el inhalador de Schering como se ha identificado anteriormente, Diskhaler (Allen & Hanburys),
Accuhaler (Allen & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Pharmachemie),
Cyclovent (Pharmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhalor (Fisons). FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T),
Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healthcare/IVAX), MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chiesi), Ultrahaler
(Fisons/Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories' DPI (M L Laboratories).

El inhalador debe ser capaz de producir fuerza suficiente para romper cualquier aglomerado que se use para producir una fracción aceptable de partículas finas. Por tanto, un aglomerado que tiene una fuerza de aglomeración de 1.000 mg medida según el modo descrito aquí, debe usarse en combinación con un inhalador que pueda aplicar fuerza suficiente para asegurar que se origina al menos un 10% de fracción de partículas finas de cada dosis de ello.

Como se muestra en la Figura 1, se expusieron aglomerados de mometasona:lactosa anhidra de una proporción de 1:5,8 (en peso) a humedad relativa de 50% a 25ºC antes y después de la conversión. La gráfica que usa la línea continua (I) demuestra la absorción de humedad de los aglomerados cuando se exponen a humedad antes de que los aglomerados se conviertan en forma cristalina. La humedad es absorbida muy rápidamente, alcanzando un punto máximo. En ese punto tiene lugar la conversión en la forma cristalina. Como resultado de esa conversión el agua es realmente expelida y el contenido en humedad global desciende. Por la misma razón, una vez que los aglomerados que se han convertido se exponen a la humedad pueden absorber una pequeña cantidad de humedad, pero después de ello la absorción de humedad es plana. Ver la línea discontinua (II). Entre otras cosas, la Figura 1 demuestra la estabilidad resultante de los aglomerados que se forman de acuerdo con la presente invención.

El descubrimiento y uso de la fuerza de enlace creciente de los aglomerados cristalinos es significativo por un número de razones. Primero, los aglomerados resultantes son de fluencia suave, estables, y capaces de ser manejados y envasados apropiadamente. Segundo, los aglomerados proporcionan la homogeneidad necesaria y densidad volumétrica para permitir que se carguen consistentemente en el agujero de dosis de un inhalador, incluso en dosis particularmente pequeñas. Así, los aglomerados cristalinos se pueden calibrar, medir y liberar con exactitud. Esto se demuestra idóneamente en la Figura 2. Cuando el procedimiento de la presente invención se realizó sobre lactosa sola, y cuando se añadió humedad a la lactosa antes de la aglomeración, los aglomerados resultantes de lactosa demostraron ser demasiado blandos de manejar. Así, se percibirían problemas significativos en dosificación repetible. Estos mismos resultados se observaron cuando se expusieron mezclas de fármaco y lactosa a humedad antes de la aglomeración.

En realidad, al formular un lote de acuerdo con la presente invención como se describe en el Ejemplo 1, se usó lactosa anhidra que ya había sido convertida. Ese hecho no se conocía entonces. Cuando el protocolo de aglomeración resultante no producía los resultados deseados se investigó la causa. Se descubrió ulteriormente la conversión previa de la lactosa. Así, es importante mantener el contenido amorfo convertible del fármaco y/o enlazante en ese estado hasta después de la formación de aglomerados como se describe aquí.

En otro experimento ilustrado también en la Figura 2, se envasaron aglomerados que contenían mometasona en un inhalador antes de la estabilización con humedad. El producto final no era estable y proporcionó una pobre liberación de dosis debido a interrupción alta en la boquilla del inhalador y en otro sitio. Cuando los mismos aglomerados que contenían fármaco se estabilizaron por exposición a la humedad, como se discute aquí, los aglomerados resultantes eran duros, de fluencia suave y manejables fácilmente. Se aumentó la fuerza de enlace interna, permitiendo características de manejo apropiadas. Sin embargo los aglomerados permanecían suficientemente blandos para producir una fracción aceptable de partículas finas.

La presente invención da por resultado un grado más alto de uniformidad de dosificación. Como se muestra en la Tabla 1, los aglomerados producidos de acuerdo con la presente invención se cargaron en 10 inhaladores como se describe en el documento WO 94/14492 mencionado anteriormente. Los inhaladores se prepararon para liberar 100 \mug de furcato de mometasona por inhalación. Se proporcionó furcato de mometasona en una relación de 1:5,8 respecto a lactosa anhidra (680 \mug de aglomerado total) y se produjeron como se describe en el Ejemplo 1.

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TABLA 1

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1

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La dosis emitida se determinó usando un Aparato de Muestreo de Unidades de Dosificación (Dosage Unit Sampling Apparatus) para inhaladores de polvo seco similar al descrito en Pharmaceutical Forum, Vol. 20, No. 3, (1994) pp 7494. La dosis emitida se recogió usando un embudo separador unido en un extremo a un filtro de vidrio sinterizado, a un caudal de aire de 60 L/minuto durante un total de 4 segundos. El fármaco se disolvió después en un disolvente y se analizó usando HPLC como se sabe en la técnica. De un examen de la Tabla 1 es claramente evidente que, desde una dosis de la inhalación primera a la 120 hay una gran consistencia. Además, la consistencia de inhalador a inhalador es significativamente mayor de lo que se esperaría normalmente. Quizás muy importante es que el promedio sobre todas las 120 dosis para 10 inhaladores muestra gran consistencia. Estos números indican también que se pierde muy poco material durante la dosificación. Así, se minimizan los problemas de interrupción y dosificación resultantes de llenar el agujero de dosificación.

Se probó también la fracción de partículas finas (como un porcentaje de la dosis total) que resulta de estas dosis emitidas (Tabla 2). La fracción de partículas finas (\leq 6,8 \mum) se determinó a un caudal de 60 L/minuto usando un frasco recogedor multietapa (5 etapas) para líquidos fabricado por Copley Industries (Nottingham) LTD.

TABLA 2

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2

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La fracción de partículas finas medida de cada inhalador fue mayor que 10% y, además, fue muy uniforme desde la primera dosis a la dosis 120.

Un recogedor multietapa permite medir la fracción de ciertas partículas clasificadas por el tamaño en cada una de sus diversas etapas. Como se ilustra en la Tabla 3, hay una gran uniformidad entre la dosis 1 y la dosis 120 en términos de fracción acumulativa de partículas finas que son menores que 13 \mum, menores que 6,8 \mum, menores que 3,1 \mum y menores que 1,7 \mum.

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TABLA 3

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3

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Finalmente, como se muestra en las Figuras 3 y 4, los aglomerados de la presente invención son muy duraderos. La Figura 4 ilustra el control. En este caso ilustra gráficamente el porcentaje de peso liberado o la dosis emitida, en porcentaje en peso, de 10 inhaladores a lo largo de 120 dosis cada uno. Los inhaladores usados eran el inhalador de polvo Schering identificado previamente y las dosis eran 100 \mug de furoato de mometasona con un enlazante de lactosa anhidra producidos como se describe en el Ejemplo 1. La Figura 3 presenta los mismos datos, para inhaladores configurados idénticamente, después de que habían sido dejados caer sobre una superficie dura desde una altura de alrededor de 122 cm (48 pulgadas). Una comparación de los resultados incluidos en las Figuras 3 y 4 muestra que se exhibe muy poco cambio global.

La presente invención ayuda a asegurar un grado, sin precedentes, de uniformidad de aglomerados que reduzca significativamente la variabilidad de dosificación como se ha demostrado previamente. Por ejemplo, si se añade humedad antes de o durante la aglomeración, un cierto porcentaje del enlazante sólido comenzará a convertirse en una forma cristalina. El grado de formación cristalina puede variar mucho de partícula a partícula. Como resultado de ello, el tamaño del aglomerado y la fuerza física del enlace entre partículas puede variar mucho. Además, el enlazante puede comenzar a disolverse realmente y esto crearía enlaces que son demasiado fuertes. Esto se traduce inmediatamente en variabilidad de dosis durante la inhalación y en una variabilidad en términos de la fracción de partículas finas de fármaco liberado. La presente invención supera este problema y proporciona eficazmente aglomerados uniformes que son fáciles de producir, almacenar, manejar y administrar.

Ejemplos Ejemplo 1

Para asegurar la calidad y uniformidad del producto, las condiciones ambientales para manejar y fabricar aglomerados de acuerdo con la presente invención eran como sigue:

\bullet

Micronización de mometasona y lactosa: 21ºC \pm2º y 20% de HR \pm5%

\bullet

Almacenamiento de lactosa micronizada: 21ºC \pm2º y menos de 15% de HR

\bullet

Mezcla de polvo y aglomeración: 21ºC \pm2º y 20% de HR \pm5%

\bullet

Conversión de aglomerados de polvo: 25ºC \pm2º y 50% de HR \pm5%

Se preparó un mezclador Patterson-Kelley en forma de V instalado con una barra intensificadora de espiga en un ambiente limpio con temperatura y humedad controladas a 21ºC y 20% de HR, respectivamente. La mitad de la lactosa anhidra micronizada se cargó en el mezclador-V. Se añadió después el furcato de mometasona micronizado anhidro. Entonces se añadió el resto de la lactosa anhidra micronizada.

Se puso en marcha el mezclador-V durante 5 minutos a una velocidad de rotación de alrededor de 24 RPM. Después el mezclador-V se hizo rotar durante 3 minutos con la barra intensificadora de espiga encendida durante el primer minuto a una velocidad de punta de espiga de alrededor de 9 metros/segundo. Se repitió después el protocolo de mezcla.

Se tomaron muestras de la derecha, izquierda y fondo del mezclador-V para probar la uniformidad de mezcla usando un tamiz de muestreo de dosis unitaria.

Para aglomerar esta mezcla se preparó una criba de vaivén en un ambiente limpio con temperatura y humedad controladas a 21ºC y 20% de HR, respectivamente. Se lavaron con alcohol al 70% y secaron treinta (30) cribas de malla, vasijas, y recipientes de acero inoxidable.

Se ensamblaron combinaciones de criba/vasija y se colocaron en el agitador de vaivén. En cada grupo de criba/vasija de 30 mallas, de 12 pulgadas, se añadieron 200 g de la mezcla de mometasona:lactosa anhidra en una proporción de 1:5,8 (fármaco:enlazante). La mezcla de polvo se extendió en la criba para que el nivel de la mezcla de polvo estuviera más abajo que el borde del armazón del tamiz. La criba/vasija se colocó sobre el plato soporte del tamiz del agitador de vaivén. Se colocó una tapadera de tamiz de acero inoxidable en la criba superior.

El reloj programador se dispuso entonces para 10 minutos y el dispositivo se puso en marcha de manera que tenía lugar un vaivén circular excéntrico con una órbita excéntrica de una pulgada (2,48 cm) a una velocidad de alrededor de 280 rpm. La criba/vasija se golpeaba ligeramente a una frecuencia de 150 golpes/minuto para calibrar material a través de la criba. El procedimiento se paró y se combinaron múltiples vasijas.

Los aglomerados formados se vertieron en una criba de 20 mallas y la criba se golpeaba ligeramente. El material retenido en la criba de 20 mallas se descargó.

Los aglomerados que pasaron a través de la criba de 20 mallas se almacenaron en recipientes adecuados.

Cuando estaban listos para convertir el material, los aglomerados se extendieron en una bandeja de acero inoxidable y se expusieron en un ambiente limpio que tenía una temperatura y humedad controladas a 25ºC y 50% de HR, durante 24 horas. Los aglomerados se combinaron después y se colocaron en un recipiente adecuado.

La densidad volumétrica se determinó usando un aparato Vanderkamp Tap Density Tester para un golpecito. La distribución del tamaño de partícula de los aglomerados se determinó usando un analizador de tamaño de partícula Malvern 2605L.

Ejemplo 2

Se produjeron tres lotes adicionales de acuerdo con el procedimiento descrito generalmente en el Ejemplo 1. El tamaño de lote y las relaciones de fármaco a enlazante se ilustran más abajo en la Tabla 4:

TABLA 4

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4

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Como se apreciará fácilmente, a pesar de las proporciones variables de enlazante y fármaco, así como tamaños de lotes variables, se observó un alto grado de repetibilidad en términos de densidad volumétrica y distribución de tamaño de partícula. El tamaño de partícula en este contexto se refiere al tamaño del aglomerado más que al del enlazante y/o fármaco en partículas.

Claims (42)

1. Un procedimiento para producir aglomerados, que comprende las etapas de:

(a)

proporcionar partículas de al menos un primer material y partículas de al menos un enlazante sólido, en donde dicho primer material comprende un agente farmacológicamente activo y en donde al menos uno de dicho primer material y dicho enlazante sólido tiene una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es capaz de convertirse en forma cristalina por exposición a humedad atmosférica, siendo proporcionado dicho contenido amorfo convertible en una cantidad que es suficiente para permitir la formación de aglomerados;

(b)

aglomerar dichas partículas de dicho primer material y dicho enlazante sólido para formar aglomerados mientras se mantiene dicha cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible, conteniendo dichos aglomerados entre 1% y 50% de contenido amorfo convertible; y después de ello

(c)

exponer dicho contenido amorfo convertible dentro de dichos aglomerados a dicha humedad atmosférica para convertir dicho contenido amorfo convertible en una forma cristalina.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho agente farmacológicamente activo comprende al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en corticosteroides, \beta-agonistas, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrieno y proteínas o péptidos inhalables.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho agente farmacológicamente activo comprende al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en: furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; bromuro de ipratropio; bromuro de oxitropio; cromoglicato sódico; nedocromil sódico; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)- 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha,17\alpha- propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona; TA-2005; tipredane; insulina; interferones; calcitoninas; hormonas paratiroideas; y factor estimulante de colonias de granulocitos.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde dicho agente farmacológicamente activo comprende furoato de mometasona.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde dicho agente farmacológicamente activo se selecciona del grupo consistente en furoato de mometasona, formoterol y budesonida.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde dicho agente farmacológicamente activo es una combinación de un corticosteroide y un \beta-agonista.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo tienen un tamaño medio de partícula de 10 \mum o menos.

8. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho enlazante sólido comprende al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en polihidroxialdehidos, polihidroxicetonas y aminoácidos.

9. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho enlazante sólido comprende un sacárido hidratado o anhidro.

10. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho enlazante sólido comprende lactosa anhidra o una lactosa hidratada.

11. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho enlazante sólido comprende lactosa anhidra.

12. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dichas partículas de dicho enlazante sólido tienen un tamaño medio de partícula de 10 \mum o menos.

13. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dichos aglomerados contienen entre 3% y 30% de contenido amorfo convertible antes de ser convertido.

14. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dichos aglomerados contienen entre 5% y 25% de contenido amorfo convertible antes de ser convertido.

15. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, que además comprende la etapa de mezclar dichas partículas de agente farmacológicamente activo y dicho enlazante sólido antes de dicha etapa de aglomera-
ción.

16. El procedimiento de la reivindicación 15, en donde dichas partículas de agente farmacológicamente activo y dicho enlazante sólido se mezclan hasta homogeneidad sustancial.

17. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dichas partículas de agente farmacológicamente activo y dicho enlazante sólido se aglomeran en una vasija rotada con un movimiento excéntrico.

18. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dichos aglomerados tienen un tamaño medio de entre 100 y 1500 \mum.

19. El procedimiento de la reivindicación 18, en donde dichos aglomerados tienen un tamaño medio de entre 300 y 1000 \mum.

20. El procedimiento de la reivindicación 19, en donde dichos aglomerados tienen un tamaño medio de entre 400 y 700 \mum.

21. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho enlazante sólido se mantiene a un contenido de humedad menor que o igual al de una humedad relativa de 25%, cuando se mide a 21ºC, antes de la cristalización.

22. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho enlazante sólido se mantiene a un contenido de humedad menor que o igual al de una humedad relativa de 20%, cuando se mide a 21ºC, antes de la cristalización.

23. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, que además comprende convertir dicho contenido amorfo convertible de dicho aglomerado en una forma cristalina por exposición de dichos aglomerados a una atmósfera que tiene un contenido en humedad igual al de una humedad relativa de entre 30% y 80% cuando se mide a 25ºC.

24. El procedimiento de la reivindicación 23, en donde dicho contenido amorfo convertible se convierte en una forma cristalina por exposición de dichos aglomerados a una atmósfera que tiene un contenido en humedad igual al de una humedad relativa de entre 40% y 60% cuando se mide a 25ºC.

25. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dichas partículas de dicho aglomerado están enlazadas más fuertemente una a otra tras la conversión de dicho contenido amorfo en una forma cristalina que antes de la conversión.

26. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dichos aglomerados tienen una fuerza de aglomeración de entre 50 mg y 5.000 mg tras la conversión de dicho contenido amorfo convertible.

27. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dichos aglomerados tienen una fuerza de aglomeración de entre 200 mg y 1.500 mg tras la conversión de dicho contenido amorfo convertible.

28. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, que además comprende la etapa de micronizar dicho enlazante sólido y/o dicho primer material para dar a ello una cantidad preseleccionada de contenido amorfo a las partículas resultantes antes de la etapa de proporcionar dichas partículas.

29. El procedimiento de la reivindicación 28, en donde dicho enlazante sólido se microniza usando molturación a chorro con un gas sustancialmente anhidro.

30. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho enlazante sólido se mezclan en una relación en peso de entre 1000:1 a 1:1000.

31. El procedimiento de la reivindicación 30, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho enlazante sólido se mezclan en una relación en peso de entre 100:1 a 1:500.

32. El procedimiento de la reivindicación 31, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho enlazante sólido se mezclan en una relación en peso de 100:1 a 1:300.

33. El procedimiento de la reivindicación 32, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho enlazante sólido se aglomeran en una relación en peso de entre 20:1 a 1:20.

34. El procedimiento de la reivindicación 33, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho enlazante sólido se aglomeran en una relación en peso de entre 1:3 a 1:10.

35. Una forma de dosificación de un agente farmacológicamente activo útil para administración por terapia de inhalación oral, que comprende aglomerados de partículas de un agente farmacológicamente activo y partículas de un enlazante sólido cristalino, teniendo dichas partículas un tamaño medio de partícula de 10 \mum o menos, y siendo proporcionados en una relación en peso de entre 100:1 a 1:500 de dicho agente farmacológicamente activo a dicho enlazante cristalino, teniendo dichos aglomerados un tamaño medio de entre 400 y 700 \mum, una densidad volumétrica de entre 0,2 y 0,4 g/cm^{3} y una fuerza de aglomeración de entre 200 mg y 1500 mg, y en donde dichos aglomerados se obtienen por el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-34.

36. La forma de dosificación de la reivindicación 35, en donde dicho agente farmacológicamente activo es furcato de mometasona.

37. La forma de dosificación de la reivindicación 35, en donde dicho agente farmacológicamente activo es formoterol, furoato de mometasona o budesonida.

38. La forma de dosificación de la reivindicación 35, en donde dicho agente farmacológicamente activo es una combinación de un corticosteroide y un \beta-agonista.

39. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 35-38, en donde dicho enlazante sólido cristalino comprende lactosa.

40. La forma de dosificación de la reivindicación 39, en donde dicho enlazante cristalino comprende lactosa anhidra.

41. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 35-40, en donde dichos aglomerados tienen una densidad volumétrica de entre 0,29 y 0,38 g/cm^{3}.

42. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 35-41, en donde dichos aglomerados no incluyen enlazante alguno aparte de dicho enlazante sólido.