ES2234102T3 - Preparacion de aglomerados en polvo. - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para producir un aglomerado de fármaco y un aglomerante sólido. El procedimiento implica producir partículas individuales de aglomerado y luego convertir el contenido convertible amorfo de las mismas, después de la aglomeración, por la aplicación de, por ejemplo, humedad. Se contemplan también los aglomerados que pueden convertirse, así como los aglomerados finales y los sistemas de dosificación oral y nasal que incluyen los mismos. El procedimiento produce aglomerados que son rugosos pero que producir n una fracción de partículas finas aceptables durante la dosificación.
Description
Preparación de aglomerados en polvo.
La presente invención se refiere en general a la
formación de aglomerados. Más específicamente, la presente invención
se refiere al campo del diseño de formas de dosificación
farmacéutica y, en particular, a la producción de formas de
dosificaciones únicas de aglomerados para administración de agentes
farmacológicamente activos a pacientes. Las formulaciones de
acuerdo con esta invención son especialmente bien adecuadas para
inhalación oral y/o nasal.
Hay varios métodos conocidos de tratar
enfermedades y dolencias de los conductos de las vías aéreas
superiores e inferiores y de los pulmones. Estas dolencias
incluyen, por ejemplo, asma y rinitis. Una técnica tal implica
administrar ciertos agentes o fármacos activos farmacológicamente
tales como, por ejemplo, furcato de mometasona, tópicamente a los
conductos de las vías aéreas o pulmones en una forma usable
inmediatamente. El furcato de mometasona es un antiinflamatorio
esteroideo tópicamente eficaz.
La terapia de inhalación oral es un método de
liberar tales fármacos tópicamente activos. Esta forma de liberación
de fármaco implica la administración oral de un fármaco seco en
polvo directamente al área afectada en una forma que está fácilmente
disponible para provecho inmediato.
Sin embargo, la terapia de inhalación es un
sistema de dosificación que se solicita especialmente e implica su
propio aparato de diseño único y problemas de funcionamiento. Entre
esos problemas está una preocupación sobre la exactitud y
repetitividad de la dosificación. Se debe intentar asegurarse de que
se administra la misma cantidad de fármaco cada vez. Además, a
diferencia de las píldoras, cápsulas y cremas, la terapia de
inhalación oral debe referirse no solamente a la forma de
dosificación en sí, sino también a un dispositivo de liberación de
fármaco y a la interacción entre ellos. Se tiene solamente que
considerar los rociadores nasales vendidos en mostrador para
entender este problema. Cuando se comprime una botella de
compresión convencional, es difícil aplicar la misma fuerza cada
vez. Incluso con una ligera diferencia de fuerza, pueden originarse
diferencias en la cantidad de fármaco administrado. Incluso con
aplicadores rociadores del tipo de bombeo algo más consistentes,
pueden ocurrir variaciones en la dosificación. Aunque tal variación
no es normalmente un problema cuando se administran rociadores
nasales OTC, la variación debe minimizarse en lo posible cuando se
administren medicaciones de prescripción para enfermedades tan
graves como el asma. Los peligros de sobremedicación o submedicación
y las consecuencias de tal desviación indeseada pueden ser grandes.
El problema se hace incluso más complejo cuando el tamaño de las
dosis son tan pequeñas como lo son frecuentemente en la terapia de
inhalación oral.
Para ayudar a mitigar estos problemas, compañías
tales como Schering Corporation han desarrollado sistemas
inhaladores complejos y muy exactos para administrar medicaciones en
polvo tales como las descritas en la Publicación Internacional PCT
No. WO 94/14492, que se publicó el 7 de Julio, 1994, cuyo texto se
incorpora aquí por referencia. Tales sistemas inhaladores se
diseñaron para medir una dosis exacta de una medicación en polvo
usando un agujero dosificante de un tamaño específico. El agujero
se llena completamente con fármaco antes de la administración y los
contenidos completos del agujero dosificante se liberan después al
paciente a través de una boquilla. El agujero dosificante se llena
entonces nuevamente para la próxima dosis. Estos dispositivos se
han diseñado específicamente para eliminar lo más posible el error
humano y se les ha inducido mecánicamente variabilidad en la
dosificación.
Aunque tales dispositivos representan un avance
significativo en la terapia de inhalación oral, aún hay algunas
circunstancias en que los problemas pueden continuar.
Frecuentemente estos problemas se centran sobre las propiedades del
agente activo farmacológicamente y su interacción con el inhalador.
Por ejemplo, ciertos fármacos no son de fluencia suave y eso puede
hacer difícil mover el fármaco desde el almacenaje en un depósito,
hasta la medida en un agujero de dosificación, hasta la liberación
desde el inhalador. Otros fármacos pueden sufrir problemas de carga
electrostática o pueden exhibir un grado inaceptable de fuerza
cohesiva. Tales fármacos pueden ser "pegajosos", incluso
cuando están en forma de polvo. Estos fármacos pueden obstruir el
inhalador/aplicador, afectando a su capacidad para medir
adecuadamente la cantidad deseada de medicación. Tales polvos se
pueden adherir también a la boquilla del aplicador, reduciendo así
la cantidad de medicación liberada realmente. Esto se menciona
frecuentemente como "interrupción". Los fármacos pueden ser
también "blandos", lo que hace un verdadero reto manejar y
cargar suficiente fármaco en un agujero de dosificación. Para
plantear cuestiones incluso peores, estas y otras propiedades
físicas de diversos agentes farmacológicamente activos pueden variar
dentro de un lote sencillo de material. Esto puede vencer los
intentos de compensación.
Pueden aparecer también problemas relacionados
basados en el tamaño pequeño de las partículas que se usan
generalmente en la terapia de inhalación. La terapia de inhalación
implica normalmente partículas de fármaco que son del orden de 10
\mum o inferiores. Esto asegura la penetración adecuada del
medicamento en los pulmones del paciente así como una buena
cobertura tópica. Con el fin de proporcionar una adecuada dispensa
de tales medicamentos, se debe mantener firme control sobre el
tamaño de las partículas del fármaco. Sin embargo, los polvos de
este tamaño son muy difíciles de funcionar, en particular cuando se
requieren pequeñas dosificaciones. Tales polvos no son típicamente
de fluencia suave y normalmente son de carácter ligero, pulverulento
o blando, creando problemas durante el manejo, procesado y
almacenamiento. Además, puede ser difícil cargar repetidamente y
con exactitud tales materiales en el agujero de dosificación de un
inhalador. Así, no solamente las propiedades del fármaco, sino
también el tamaño requerido del material terapéutico en
partículas, pueden combinarse para causar problemas considerables en
términos de manejo y dosificación.
Un método para mejorar la capacidad para
administrar medicamentos en polvo fino es por la inclusión de
excipientes secos tales como, por ejemplo, lactosa seca. Sin
embargo, se ha determinado que cuando en particular se requieren
pequeñas dosis de medicación, tales como por debajo de alrededor de
100-200 \mug de fármaco, la inclusión de
excipientes convencionales puede no compensar adecuadamente los
problemas asociados con el uso de partículas de fármaco finas.
Además, los excipientes secos como se usan normalmente tienen
generalmente tamaños de partícula que son significativamente
mayores que el tamaño de partícula del fármaco. Desgraciadamente, el
uso de tales partículas grandes puede tener un impacto
significativo en la cantidad de fármaco liberado de dosis a dosis.
Además, los beneficios deseados del uso de tales excipientes
comienzan a disminuir a medida que el tamaño de la dosis decrece.
Por tanto, la interrupción o retención de fármaco dentro del
dispositivo de medida o la boquilla de inhalación y otras
cuestiones de manejo pueden llegar a ser un problema creciente.
Alternativamente, los productos farmacológicos se
pueden tratar para formar aglomerados o glóbulos que generalmente
son de fluencia más suave y voluminosos. Un método de aglomerar
fármacos se describe en la Publicación Internacional PCT No. WO
95/09616, publicada el 13 de Abril, 1995. Como se describe ahí, se
pueden producir aglomerados de medicamentos en polvo finamente
divididos, tales como polvos micronizados que tienen un tamaño de
partícula menor que 10 \mum, que no requieren enlazantes. Sin
embargo, se pueden formar con excipientes. Estos aglomerados se
pueden administrar mediante un inhalador para medicaciones en
polvo.
La capacidad para crear partículas sin un
enlazante es significativa para la terapia de inhalación y puede
plantear una gran ventaja sobre otras técnicas que usan agua u
otros enlazantes tradicionales en la formación de aglomerados. Los
aglomerados de fármaco puro pueden proporcionar grandes ventajas
cuando se formulan y manejan polvos. Sin embargo, se ha encontrado
que a dosis de alrededor de 100-200 \mug de un
fármaco tal como furoato de mometasona, e inferiores, los
aglomerados de fármaco puro pueden sufrir interrupción y la
variabilidad en la dosificación puede ser una auténtica
preocupación. Incluso en sistemas de dosificación designados para
proporcionar dosis relativamente grandes de agente
farmacológicamente activo, tales como alrededor de 400 \mug o
superiores, los aglomerados resultantes de fármaco puro pueden
sufrir aún problemas de integridad. Estos aglomerados son no
obstante relativamente blandos y se pueden oprimir durante la
medida, proporcionando con ello variabilidad en la dosificación. El
material se puede romper muy fácilmente por, por ejemplo, dejando
caer un inhalador desde una altura de alrededor de 1,22 m. Esto
prematuramente daría por resultado la formación de partículas más
pequeñas que son más difíciles de manejar. En realidad, son las
dificultades de manejo de las partículas finas de fármaco que
necesitaran aglomeración en primer lugar.
Si se han de usar aglomerados que contienen
enlazantes, tales aglomerados se pueden fabricar por métodos
descritos en, por ejemplo, la patente de U.S. No. 4.161.516 y la
patente de GB 1.520.247 que describen el uso de ciertos materiales
enlazantes, incluyendo agua, para la producción de aglomerados para
inhalación oral. De acuerdo con los procedimientos descritos en
ellas, antes de la aglomeración, el contenido en humedad de ciertos
fármacos micronizados "autoaglomerantes" o higroscópicos es
elevado. Después de que el polvo micronizado se ha elevado al nivel
de contenido en agua deseado, se aglomera. Se deben enlazar
materiales no higroscópicos con más enlazantes tradicionales como
se describe en ellas. Similarmente, el documento WO 95/05805
describe un procedimiento para formar aglomerados en donde una
mezcla de materiales micronizados homogéneos se trata con vapor de
agua para eliminar cualquier contenido amorfo convertible que pueda
desestabilizar en un punto ulterior. Tras tratamiento con vapor de
agua se aglomera ahora el material cristalino. Sin embargo, esta
aplicación advierte que si la exposición al vapor de agua se
dirige tras aglomeración, el producto es "inútil en un
dispositivo de inhalación".
El efecto de la humedad sobre las características
de formar comprimidos de lactosa anhidra se discute en Sebhatu,
Elamin and Ahlneck, "Effect of Moisture Sorption on Tableting
Characteristics and Spray Dried (15% Amorphous) Lactose"
Pharmaceutical Research, Vol. 11, No. 9, páginas
1233-1238 (1994). Sin embargo, el artículo no
discute la formación de aglomerados, o la producción de aglomerados
que pueden producir una "fracción de partículas finas"
aceptable, también conocida como "fracción respirable" cuando
se administra como parte de la terapia de inhalación oral.
El artículo de Sebhatu y col. usa un
método para determinar contenido amorfo que se describe más
completamente por T. Sebhatu, M. Angberg and C. Ahlneck,
"Assessment of the Degree of Disorder in Crystalline Solids by
Isothermal Microcalorimetry", International Journal of
Pharmaceutics, Vol. 104, páginas 135-144 (1994).
Se usa un microcalorímetro isotérmico para determinar el calor
específico de cristalización para lactosa totalmente amorfa, y
después el "desorden porcentual" (indicado aquí, para fines
de la presente invención, como "contenido porcentual" de
amorfos convertibles) se determina dividiendo el calor específico de
cristalización para una muestra parcialmente amorfa por el valor
obtenido previamente para el material totalmente amorfo,
multiplicando después por 100. El equipamiento descrito para
realizar estas medidas es satisfactorio para usar en la presente
invención.
El documento
WO-A-96/19206 describe una
preparación terapéutica para inhalación que contiene hormona
paratiroidea opcionalmente con un enlazante en la forma de
agregados. Esta preparación se usa en el tratamiento de
osteoporosis.
El documento
EP-A-0 441 740 se refiere a una
formulación de agregados que comprende formoterol y lactosa
micronizados, formado glóbulos de 50-2000 micras
tras agregación.
El documento
WO-A-98/31352 describe una
composición de polvo seco que comprende una o más sustancias activas
farmacológicamente y un sustrato soporte, en donde la formulación
tiene una densidad volumétrica vertida de desde 0,28 a 0,38 g/mt.
La composición se usa para el tratamiento de desórdenes
respiratorios.
La presente invención proporciona un aglomerado
mejorado y un procedimiento para producir el mismo. Por diseño, la
presente invención aprovecha el uso de un enlazante sólido en
combinación con partículas de fármaco finas y las características
amorfas que se pueden dar al enlazante sólido y/o el fármaco. Esto
ocurre justo cuando otros buscarían eliminar tales características.
La presente invención también da por resultado aglomerados
cristalinos únicos de un primer material y un enlazante sólido que
son de fluencia suave, suficientemente voluminosos y suficientemente
estables para ser manejados, medidos y liberados, incluso en dosis
extremadamente pequeñas. Al mismo tiempo, la fuerza de los enlaces
entre partículas de los aglomerados es suficientemente frágil para
permitir a los aglomerados desunirse durante la administración a
través de un inhalador para proporcionar una fracción aceptable de
partículas finas. Todo esto se realiza sustancialmente sin el uso
de un enlazante adicional más convencional. En particular, la
presente invención proporciona un procedimiento de producir
aglomerados que comprende las etapas
de:
de:
- (a)
- proporcionar partículas de al menos un primer material y partículas de al menos un enlazante sólido, en donde dicho primer material comprende un agente farmacológicamente activo y en donde al menos uno de dicho primer material y dicho enlazante sólido tiene una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es capaz de ser convertido en forma cristalina por exposición a humedad atmosférica, siendo dicho contenido amorfo convertible proporcionado en una cantidad que es suficiente para permitir la formación de aglomerados;
- (b)
- aglomerar dichas partículas de dicho primer material y dicho enlazante sólido para formar aglomerados mientras se mantiene dicha cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible, conteniendo dichos aglomerados entre 1% y 50% de contenido amorfo convertible; y después de ello
- (c)
- exponer dicho contenido amorfo convertible dentro de dichos aglomerados a humedad atmosférica para convertir dicho contenido amorfo convertible en una forma cristalina.
El resultado de este procedimiento es la creación
de una forma de dosificación de un agente farmacológicamente activo
útil como parte de la terapia de inhalación oral y/o nasal, que
comprende aglomerados de partículas de un agente farmacológicamente
activo y partículas de un enlazante sólido cristalino, teniendo
dichas partículas un tamaño de partícula medio de 10 \mum o
menos, y siendo proporcionados en una relación en peso de entre
100:1 a 1:500 del primer material mencionado al enlazante cristalino
citado, teniendo dichos aglomerados un tamaño medio de entre 400 y
700 \mum, una densidad volumétrica de entre 0,2 y 0,4 g/cm^{3}
y una fuerza de aglomeración de entre 200 mg y 1500 mg.
El procedimiento incluye proporcionar partículas
de al menos un primer material, generalmente un agente
farmacológicamente activo, y proporcionar partículas de al menos un
enlazante sólido. Al menos una de estas dos partículas, el fármaco o
el enlazante sólido, incluye como parte suya una cantidad
preseleccionada de un contenido amorfo convertible que es
suficiente para, después de su cristalización, permitir la formación
de aglomerados, generalmente cristalinos. El contenido amorfo
convertible predeterminado del enlazante y/o el fármaco es capaz de
convertirse en una forma cristalina tras exposición a humedad
atmosférica.
Las partículas se aglomeran después mientras se
mantiene la cantidad preseleccionada o predeterminada de contenido
amorfo convertible. Después de que la aglomeración es completa, el
contenido amorfo convertible dentro de los aglomerados se expone a
humedad atmosférica y se convierte en una forma cristalina. Por
"cristalina" se entiende que los aglomerados de la presente
invención pueden contener no obstante algún contenido amorfo,
predominantemente fase amorfa no convertible con o sin alguna
cantidad de contenido amorfo convertible no convertido. El último se
ha de minimizar. Sin desear estar unido a teoría científica alguna
concreta, se cree que la conversión del contenido amorfo
convertible crea enlaces cristalinos entre las partículas. Estos
enlaces son suficientemente fuertes para preservar la integridad de
los aglomerados durante el manejo, almacenamiento y medida. Sin
embargo, son suficientemente blandos para ser superados por
inhaladores disponibles comercialmente para proporcionar una
fracción de partículas finas aceptable tras dosificación.
Un aspecto importante de la presente invención es
que los aglomerados tienen un cierto contenido de contenido amorfo
convertible durante la formación. "Convertible" significa que
el contenido amorfo, cuando se expone a ciertos estímulos
predeterminados o preseleccionados, se convertirá de forma amorfa en
forma cristalina. Este contenido amorfo convertible puede estar
presente como parte del fármaco, parte del enlazante sólido, o
ambos. La distribución del contenido amorfo en las partículas no es
en general importante siempre que esté presente suficiente
contenido amorfo convertible, de preferencia sustancialmente
homogéneo, por todo el sistema.
El hecho de que el enlazante sólido puede o puede
no contener cualquier contenido amorfo convertible no es importante
en y de sí mismo. En tales ejemplos, el enlazante sólido comunica
aún ciertas propiedades ventajosas a los aglomerados resultantes en
términos de su capacidad para fluir libremente, su densidad
volumétrica, su fortaleza y la capacidad para retrasar la
interrupción. En una realización más preferida, la presente
invención proporciona un método de producir aglomerados de un
agente farmacológicamente activo que incluye las etapas de
proporcionar al menos un agente farmacológicamente activo que tiene
un tamaño medio de partícula por debajo de alrededor de 10 \mum y
al menos un enlazante sólido. Preferentemente, la mayor parte del
enlazante sólido existe también como partículas menores que
alrededor de 10 \mum. Generalmente, el enlazante tiene una
cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es
suficiente para permitir la formación de aglomerados con el agente
farmacológicamente activo por cristalización mediante exposición a
humedad atmosférica. La etapa siguiente implica formar una mezcla
de las partículas sustancialmente homogénea manteniendo la cantidad
preseleccionada de contenido amorfo convertible. La mezcla se
aglomera después manteniendo aún la cantidad preseleccionada de
contenido amorfo. Finalmente, el contenido amorfo convertible del
enlazante sólido y/o fármaco dentro de los aglomerados se convierte
en una forma cristalina por exposición a humedad atmosférica. Los
aglomerados resultantes son de fluencia suave y se caracterizan por
puentes o enlaces entre las partículas tales como, por ejemplo,
entre el agente farmacológicamente activo y el enlazante sólido, (o
incluso entre las mismas partículas del enlazante sólido), que son
suficientemente fuertes para resistir el manejo, pero
suficientemente débiles para permitir la liberación de un fracción
aceptable en partículas finas de partículas libres del agente
farmacológicamente activo.
El resultado de este aspecto preferido de la
presente invención es la creación de una forma de dosificación de
un agente farmacológicamente activo como parte de la terapia de
inhalación oral y/o nasal. La forma de dosificación incluye
aglomerados de partículas del agente farmacológicamente activo y
partículas de enlazante sólido cristalino. Las partículas tienen
preferentemente un tamaño medio de partícula de 10 \mum o
menos.
La relación de fármaco a enlazante en el
aglomerado puede variar ampliamente, dependiendo de la cantidad de
fármaco a administrar, la fracción deseada de partículas finas y la
cantidad de, y distribución relativa de, contenido amorfo
convertible presente como parte del fármaco y/o enlazante. En
realidad, la relación de fármaco a enlazante puede variar desde
entre alrededor de 1000:1 a 1:1000 (fármaco/enlazante). Sin
embargo, preferentemente, el fármaco y enlazante están presentes en
una relación de entre 100:1 a 1:500, e incluso más preferentemente
entre 100:1 a 1:300.
Los aglomerados varían generalmente en tamaños
desde entre alrededor de 100 a alrededor de 1500 \mum y un tamaño
medio de entre 300 y 1000 \mum. La densidad volumétrica de los
aglomerados resultantes es entre alrededor de 0,2 a alrededor de
0,4 g/cm^{3}. Preferentemente la relación de fármaco a enlazante
sólido varía desde entre alrededor de 20:1 a alrededor de 1:20 y lo
más preferentemente 1:3 a 1:10. Los aglomerados también tienen
preferentemente un tamaño medio de entre alrededor de 300 y
alrededor de 800 \mum y más preferentemente entre alrededor de 400
y alrededor de 700 \mum.
En otro aspecto de la presente invención se
proporciona un aglomerado intermedio útil para producir una forma de
dosificación de aglomerado cristalino, de fluencia suave, de un
agente farmacológicamente activo. El aglomerado intermedio incluye
partículas de un agente farmacológicamente activo y partículas de un
enlazante sólido, preferentemente lactosa anhidra. Las partículas
de enlazante y/o fármaco incluyen una cantidad preseleccionada de
contenido amorfo convertible que es suficiente para permitir la
formación de aglomerados cristalinos por exposición a un estímulo
preseleccionado. Las partículas de agente farmacológicamente activo
y las partículas del enlazante tienen un tamaño medio de partícula
de alrededor de 10 \mum o inferior, y cada uno se proporciona en
una relación de entre alrededor de 100:1 y alrededor de 1:500, e
incluso más preferentemente entre alrededor de 100:1 y alrededor de
1:300. Los aglomerados resultantes varían en tamaño desde entre
alrededor de 100 \mum a alrededor de 1500 \mum y tienen un
tamaño medio de entre 300 y 1000 \mum. Su densidad volumétrica
varía generalmente desde entre alrededor de 0,2 y alrededor de 0,4
g/cm^{3}.
Estos aglomerados intermedios son demasiado
débiles para resistir el manejo normal y así no son adecuados para
una forma de dosificación. Tienen también una proporción
relativamente alta de interrupción en la boquilla de un inhalador.
También tales aglomerados no son estables. A lo largo del tiempo se
convertirán, de una manera incontrolada, en una forma cristalina.
Esto produce un nivel alto de variabilidad en términos de
uniformidad de fuerza de enlace y dosificación. Sin embargo, estos
aglomerados amorfos son muy útiles en la formación de formas de
dosificación cristalinas en que al menos sustancialmente todo el
contenido amorfo convertible se convierte en una forma cristalina
por exposición a un estímulo preseleccionado.
Un aspecto particularmente preferido de la
presente invención es la provisión de un método de asegurar un
nivel más alto de uniformidad de dosificación para dosis muy
pequeñas de agentes farmacológicamente activos o fármacos inhalados
oralmente (alrededor de 400 \mug de fármaco o por debajo). El
método incluye medir una dosis de un agente farmacológicamente
activo aglomerado como se ha descrito previamente y administrando
esa dosis de agente farmacológicamente activo aglomerado a un
paciente en necesidad de ello.
La presente invención también proporciona una
dosis medida de un agente farmacológicamente activo útil para
administración por terapia de inhalación oral. La dosis medida
puede variar ampliamente en tamaño; incluyendo hasta alrededor de
50.000 \mug del agente farmacológicamente activo por inhalación.
La capacidad para acomodar tal intervalo amplio de niveles de
dosificación es un resultado directo de las ventajas que tienen
efecto del uso de la presente invención para fabricar aglomerados.
Sin embargo, la presente invención es muy útil en el contexto de
dosis muy pequeñas que incluyen hasta alrededor de 400 \mug de
agente farmacológicamente activo en partículas con el resto que es
enlazante de lactosa. Más concretamente, la dosis contiene alrededor
de 100 \mug de agente farmacológicamente activo o menos. Son
estos niveles de dosificación más pequeños los más exigentes en
formas de dosificación.
La inhalación oral de un agente
farmacológicamente activo, como se ha señalado anteriormente, puede
ser exigente no solamente en equipo de dosificación, sino también
en formulaciones. La forma de dosificación parece que necesita
satisfacer simultáneamente un número de criterios, muchos de los
cuales se creía que eran mutuamente exclusivos. Por ejemplo, es muy
importante que los aglomerados se formen de una manera muy
repetitiva, consistente, con muy poca variación en términos de
tamaño, contenido en fármaco y fortaleza de enlace interpartícula.
Los aglomerados también deben ser suficientemente sólidos para
permitir que sean preparados, tamizados, formados en esferas y en
otro caso manipulados sin caer aparte. Al mismo tiempo, los
aglomerados deben ser suficientemente débiles para permitir que se
desunan durante la inhalación y producir, en la medida de lo
posible, pequeñas partículas libres de fármacos de una manera que es
farmacéuticamente eficaz. Por otro ejemplo, los aglomerados deben
ser de fluencia suficientemente suave para permitir que se carguen
en un inhalador y que se midan a través del inhalador y sean
liberados, con residuo que se retiene lo más pequeño posible. Sin
embargo, puede ser difícil formar aglomerados de materiales de
fluencia inherentemente suave.
Uno de los aspectos más interesantes de la
presente invención es el conocimiento de que intentar equilibrar
estos criterios de realización frecuentemente rivalizantes, ni es
posible ni necesario. En cambio, la invención usa ciertas
propiedades cuando esas propiedades son convenientes. Entonces, solo
cuando esos atributos lleguen a ser un riesgo, el aglomerado se
cambia fundamentalmente para eliminar completamente esas
propiedades. En su lugar, se realiza un aglomerado cristalino
nuevo. Este nuevo aglomerado no retiene ninguna de esas propiedades
de los primeros aglomerados que eran útiles para la formación de
aglomerados, excepto perjudicial para el manejo, medida y
administración.
En cambio, los nuevos aglomerados, tras
conversión del contenido amorfo convertible del enlazante sólido y/o
el fármaco, son de fluencia suave y muy consistentes en términos de
tamaño de aglomerado y distribución de tamaños. Además, los
aglomerados son suficientemente rugosos para permitir que sean
manejados, medidos, e incluso rociados mientras están dentro de un
inhalador sin las consecuencias adversas encontradas en la técnica
anterior. Al mismo tiempo, cuando se usan en combinación con un
inhalador que puede generar fuerza suficiente, la integridad
estructural de estos aglomerados rugosos se puede interrumpir
suficientemente para proporcionar una fracción aceptable de
partículas finas.
Por tanto, de acuerdo con otro aspecto de la
presente invención se proporciona un aglomerado cristalino de un
fármaco con un tamaño medio de partícula de 10 \mum o menos y
partículas de un enlazante sólido. Estas partículas se enlazan
conjuntamente como resultado de la conversión de una porción de una
región amorfa convertible del fármaco, del enlazante o de ambos. No
se requiere enlazante adicional alguno. Estos aglomerados se
proporcionan en combinación con un inhalador nasal u oral que se
configura para proporcionar una fracción en partículas finas de
partículas de fármaco de al menos 10%. En general, los aglomerados
que resultan tienen una fuerza de aglomeración de entre alrededor
de 50 mg y alrededor de 5.000 mg. Más preferentemente, los
aglomerados cristalinos de acuerdo con la presente invención tienen
una fuerza de aglomeración de entre alrededor de 200 mg y alrededor
de 1.500 mg. Así, el inhalador usado para dosificar estos
aglomerados tendrá que proporcionar como mínimo fuerza suficiente
para superar la fuerza inherente del aglomerado para dar por
resultado una fracción de partículas finas de al menos 10% o más.
Esto significa que al menos 10% del fármaco se reducirá a una
fracción en partículas finas de partículas que tienen un tamaño de
6,8 \mum o menos. No debe considerarse como sorpresa que si un
inhalador se configura para proporcionar al menos una fracción de
partículas finas de 10% del fármaco cuando la fuerza del aglomerado
es 5.000 mg, el mismo inhalador proporcionará una fracción de
partículas finas mucho mayor si se usa en combinación con
aglomerados de acuerdo con la presente invención que tienen una
fuerza de, por ejemplo, 500 mg.
Se ha encontrado también que proporcionando un
enlazante sólido que tiene un intervalo de tamaños de partícula
similar cuando se comparan al tamaño de partícula de las partículas
del fármaco, es posible obtener una distribución sustancialmente
homogénea de fármaco en cada dosis medida, incluso cuando las dosis
medidas de fármaco son tan pequeñas como alrededor de 400 \mug o
inferior.
En suma, se ha encontrado que convirtiendo el
contenido amorfo del enlazante o fármaco en una forma cristalina
dentro del aglomerado preformado, una vez que la aglomeración es
completa, se puede comunicar propiedades deseables. Cuando el
contenido amorfo del aglomerado se convierte en forma cristalina,
los aglomerados se hacen estables. Son, en efecto, menos sensibles
a factores tales como la humedad y temperatura. El material
cristalino es también de fluencia suave y presenta interrupción
reducida respecto a los mismos aglomerados antes de la conversión.
Es más fácil cargar en y vaciar desde un agujero de dosificación y,
por tanto, proporciona medida consistente. Esto, acoplado con alta
estabilidad y homogeneidad hace posible la dosificación consistente
de dosis muy pequeñas.
Así, se ha encontrado que, mediante la presente
invención, es posible proporcionar materiales que son idealmente
adecuados para aglomeración solo cuando es necesario aglomerar
tales materiales y también es posible producir aglomerados que son
idealmente adecuados para administrar sustancias farmacológicamente
activas a través de un sistema de inhalación oral.
Otro aspecto importante de la presente invención
es un cambio en la percepción convencional del contenido amorfo de
partículas. La industria ha conocido desde hace largo tiempo el
carácter amorfo comunicado a ciertos materiales por procedimientos
tales como micronización, secado por aspersión, liofilización y
molturación en molino de bolas. Se comunica inevitablemente a
materiales algún grado de carácter amorfo cuando el tamaño de
partícula se reduce usando tales técnicas. Sin embargo, a causa de
la variabilidad que puede resultar de tales materiales amorfos, la
industria ha buscado durante mucho tiempo un camino para minimizar
o eliminar la creación de contenido amorfo durante la formación de
micropartículas.
En realidad esta es la verdadera cuestión del
documento WO 95/05805. Esa solicitud de PCT busca formar, tanto como
posible, una mezcla homogénea de partículas de características lo
más uniformes en lo posible para asegurar la producción de
aglomerados que tienen un tamaño controlado más firmemente. La
teoría parece ser que si se puede asegurar una homogeneidad en
términos de tamaño de partícula, mezcla de partículas y
cristalinidad, es más fácil controlar el tamaño resultante y
composición de los aglomerados. Por tanto, se añade humedad a las
partículas, antes de la aglomeración, para asegurar que todo su
contenido amorfo convertible se convierte en forma cristalina.
Sin embargo, de acuerdo con la presente invención
se ha encontrado que el carácter amorfo del fármaco y/o enlazante
se puede preparar a conveniencia del formulador. Usando el
contenido amorfo de la mezcla como el enlazante, se puede eliminar
la necesidad de enlazantes adicionales. Sin embargo, esto puede
realizarse solamente donde la aglomeración ocurre antes de la
exposición de cantidades significativas de humedad atmosférica. Una
vez que el material se ha expuesto a la humedad, la conversión del
contenido amorfo convertible prevendrá una aglomeración en estado
sólido y una formación de enlaces directos intercristalinos.
Además, se ha encontrado que dar simplemente tal
contenido amorfo a partículas no es suficiente. Ciertamente, esto se
ha conocido durante mucho tiempo para fármacos micronizados. Sin
embargo, a causa de la estabilidad natural de muchos fármacos, no
se pueden transformar fácilmente en aglomerados cristalinos como se
discute aquí. Antes bien, se ha descubierto que dando una cierta
cantidad de carácter amorfo al enlazante sólido, un enlazante que
es capaz de reconvertirse fácilmente en una forma cristalina, se
pueden realizar las ventajas de esta invención. Se ha descubierto
que el uso de un sólido material metaestable como un enlazante
proporciona ventajas cuando el enlazante está en su forma amorfa y
nuevamente cuando está en su forma cristalina, siempre que las
diversas formas se usen intencionadamente a su debido tiempo.
La Figura 1 es una gráfica que ilustra la
absorción de agua de aglomerados de la presente invención cuando se
exponen a la humedad antes y después de ser sometidos a
conversión.
La Figura 2 es un diagrama de bloques que ilustra
un esquema de fabricación para aglomerados de lactosa solamente o
furcato de mometasona y lactosa.
La Figura 3 es una gráfica que ilustra los
resultados de una prueba de caída de 122 cm (48 pulgadas) en donde:
\circ es inhalador 1, \bullet es inhalador 2, \nabla es
inhalador 3, \blacktriangledown es inhalador 4, \Box es
inhalador 5, \blacksquare es inhalador 6, \talloblong es
inhalador 7, \blacktriangle es inhalador 8, \lozenge es
inhalador 9, y \Diamondblack es inhalador 10.
La Figura 4 es una gráfica que ilustra los
resultados de un control para una prueba de caída de 122 cm (48
pulg.) en donde: \circ es inhalador 1, \bullet es inhalador 2,
\nabla es inhalador 3, \blacktriangledown es inhalador 4, \Box
es inhalador 5, \blacksquare es inhalador 6, \talloblong es
inhalador 7, \blacktriangle es inhalador 8, \lozenge es
inhalador 9, y \Diamondblack es inhalador 10.
Un aglomerado de acuerdo con la presente
invención es una masa enlazada de pequeños materiales en partículas.
Los aglomerados incluyen al menos un primer material y al menos un
enlazante sólido. El primer material de acuerdo con la presente
invención puede ser todo lo que como realmente en la presente
invención pueda usarse ampliamente para producir aglomerados de
fluencia suave para cualquier aplicación que incluye la medicina,
cosmética, alimentos y aromas, y similares. Sin embargo,
preferentemente el primer material es un agente o fármaco
farmacológicamente activo que se ha de administrar a un paciente
necesitado de algún modo de tratamiento. El agente
farmacológicamente activo se puede administrar profilácticamente
como un preventivo o durante el curso de una situación médica como
un tratamiento o cura.
Muy preferentemente, de acuerdo con la presente
invención el agente o fármaco farmacológicamente activo es un
material capaz de ser administrado en una forma de polvo seco al
sistema respiratorio, incluyendo los pulmones. Por ejemplo, un
fármaco de acuerdo con la presente invención podría administrarse
para ser absorbido en la corriente sanguínea a través de los
pulmones. Sin embargo, más preferentemente el agente
farmacológicamente activo es un fármaco en polvo que es eficaz para
tratar alguna enfermedad de los pulmones o sistema respiratorio
directamente y/o tópicamente. Los agentes farmacológicamente
activos particularmente preferidos de acuerdo con la presente
invención incluyen, sin limitación, corticosteroides tales como:
furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona; budesonida;
fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona;
(22R)-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,
21-dihidroxi-16\alpha,17\alpha-propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona;
tipredane y similares. Se pueden administrar también
\beta-agonistas (incluyendo agonistas
\beta_{1} y \beta_{2}) que incluyen, sin limitación,
salbutamol (albuterol), terbutalina, salmeterol, y bitolterol.
Formoterol (conocido también como eformoterol), por ejemplo como el
fumarato o tartrato, un agonista
\beta_{2}-adrenérgico muy selectivo de larga
duración que tiene efecto broncoespasmolítico, es eficaz en el
tratamiento de dolencias pulmonares obstructivas reversibles de
génesis diversas, en particular enfermedades asmáticas. Otro
\beta-agonista de actuación larga que se puede
administrar de acuerdo con la presente invención se conoce como
TA-2005, identificado químicamente como
2-(1H)-quinolinona,
8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-(metoxifenil)-1-
metiletil]amino]etil]-monohidrocloruro,
[R-(R*,R*)]- identificado también por el Número
137888-11-0 del Chemical Abstract
Service Registry y descrito en la patente de U.S. No. 4.579.854. Se
pueden usar anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio y
bromuro de oxitropio. Así, también pueden usarse antagonistas de
cromoglicato sódico, nedocromilo sódico y leucotrieno tales como
zafirlukast y pranlukast. Bambuterol (por ejemplo como
hidrocloruro), fenoterol (por ejemplo hidrobromuro), clenbuterol
(por ejemplo como hidrocloruro), procaterol (por ejemplo como
hidrocloruro), y broxaterol son agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos muy selectivos que pueden
ser administrados. Varios de estos compuestos podrían ser
administrados en la forma de ésteres, sales, solvatos, tales como
hidratos, o solvatos de tales ésteres o sales, si los hubiere,
aceptables farmacológicamente. El término significa también cubrir
tanto mezclas racémicas como uno o más isómeros ópticos. El fármaco
de acuerdo con la presente invención puede ser también una proteína
inhalable o un péptido tal como insulina, interferones,
calcitoninas, hormonas paratiroideas, factor estimulante de
colonias de granulocitos y similares. "Fármaco" como se utiliza
aquí puede referirse a una entidad sencilla farmacológicamente
activa o a combinaciones de dos cualesquiera o más, siendo un
ejemplo de una combinación útil una forma de dosificación que
incluye un agonista corticosteroide y un
\beta-agonista. Un agente preferido
farmacológicamente activo para uso de acuerdo con la presente
invención es furoato de mometasona.
Para ser eficaz tópicamente en los pulmones o en
los conductos de las vías aéreas superiores y/o inferiores, es
importante que el agente farmacológicamente activo sea liberado
como partículas de alrededor de 10 \mum o menos. Ver el grupo de
Task sobre Lung Dynamics, Deposition and Retention Models for
Internal Dosimetry of the Human Respiratory Tract, Helth Phys., 12,
173, 1966. La capacidad de una forma de dosificación para
administrar realmente partículas libres de estas partículas de
tamaño terapéuticamente eficaz es la fracción de partículas finas.
La fracción de partículas finas es, por tanto, una medida del
porcentaje de partículas de fármaco enlazadas liberadas como
partículas libres de fármaco que tienen un tamaño de partícula por
debajo de cierto umbral durante la administración. La fracción de
partículas finas se puede medir usando un impinger de líquidos
(recogedor) multietapa fabricado por Copley Instruments
(Nottingham) LTD usando los protocolos del fabricante. De acuerdo
con la presente invención, una fracción aceptable de partículas
finas es al menos 10% en peso del fármaco que se hace disponible
como partículas libres que tienen un tamaño de partícula
aerodinámico de 6,8 \mum, o menos, medido a una velocidad de
flujo de 60 litros por minuto.
La cantidad de fármaco administrado variará con
un número de factores, que incluyen sin limitación la edad, sexo,
peso, enfermedad del paciente, el fármaco, el curso del
tratamiento, el número de dosis por día y similares. Para furcato de
mometasona, la cantidad de fármaco liberado por dosis, es decir,
por inhalación, variará generalmente desde alrededor de 10,0 \mug
a alrededor de 10.000 \mug, Se prefieren dosis de 25 \mug, 50
\mug, 75 \mug, 100 \mug, 125 \mug, 150 \mug,
175 \mug, 200 \mug, 250 \mug, 300 \mug, 400 \mug y/o 500 \mug.
175 \mug, 200 \mug, 250 \mug, 300 \mug, 400 \mug y/o 500 \mug.
El fármaco puede incluir parte o la totalidad del
contenido amorfo convertible de los aglomerados como se discute
aquí.
El enlazante sólido de acuerdo con la presente
invención puede ser cualquier sustancia que se pueda proporcionar
en, o reducida a, un tamaño de partícula que es aproximadamente
congruente con el tamaño de las partículas del agente
farmacológicamente activo como se ha descrito previamente. Por
ejemplo, los aglomerados de furcato de mometasona anhidro USP se
proporcionarán preferentemente teniendo partículas de al menos 80%
\leq 5 \mum y al menos 95% \leq 10 \mum (medidas por
distribución de volumen). El enlazante sólido, tal como lactosa
anhidra NF se proporcionará teniendo partículas de al menos 60%
\leq 5 \mum, al menos 90% por debajo de 10 \mum, y al menos
95% \leq 20 \mum. El tamaño medio de partícula es
aproximadamente el mismo para ambos y menor que 10 \mum.
Cuando está en una forma cristalina, es decir,
cuando todo o casi todo el contenido amorfo convertible del
enlazante sólido está convertido en una forma cristalina, el
enlazante debe ser estable, capaz de soportar y mantener un
aglomerado y enlazar partículas de agentes terapéuticamente activos
de manera que los mismos se puedan liberar como una fracción de
partículas en partículas finas. El enlazante debe dar también al
aglomerado cristalino una serie deseada de propiedades que incluyen
densidad volumétrica, fuerza, un carácter de fluencia suave, y
estabilidad durante el almacenamiento.
Preferentemente, el contenido amorfo convertible
del enlazante sólido, si realmente contiene parte o todo el
contenido amorfo convertible del aglomerado, se transformará de su
forma amorfa en su forma cristalina por exposición a un estímulo
preseleccionado o predeterminado, tal como agua atmosférica en la
forma de humedad. Sin embargo, se pueden usar también los
materiales que satisfacen todos los criterios anteriores y se
transformen sensibles a otros estímulos preseleccionados tales como,
por ejemplo temperatura, radiación, vapor de disolvente y
similares. Los enlazantes sólidos preferidos incluyen aldehidos
polihidroxílicos, cetonas polihidroxílicas y aminoácidos. Los
aldehidos polihidroxílicos y cetonas polihidroxílicas preferidos son
hidratados, e incluyendo los sacáridos anhidros, sin limitación,
lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa,
maltosa, rafinosa, manitol, melezitosa, almidón, xilitol, manitol,
mioinositol, sus derivados, y similares.
Los aminoácidos particularmente preferidos
incluyen glicina, alanina, betaina y lisina.
Cuando el fármaco es completamente cristalino, o
cuando contiene solamente contenido amorfo no convertible, el
enlazante sólido debe proporcionar todo el contenido amorfo del
sistema aglomerado y viceversa. Ni el material enlazante sólido ni
el fármaco necesitan tener naturalmente un tal contenido amorfo,
siempre que tal contenido amorfo se pueda asociar a ellos
reversiblemente.
Es posible que el fármaco, el enlazante o ambos
contenga un cierto porcentaje de contenido amorfo que es no
convertible o estable bajo las condiciones de uso y almacenamiento,
así como cuando se aplica el estímulo preseleccionado. El contenido
amorfo estable no es parte del contenido amorfo convertible
discutido previamente. Como es generalmente el caso, este contenido
amorfo estable tiene algún papel en el enlace entre partículas. Sin
embargo no contribuirá al enlace entre partículas que resulta de la
conversión entre materiales amorfos y cristalinos de acuerdo con la
presente invención.
Por tanto, en ciertas formulaciones tales como
las que usan, por ejemplo, furcato de mometasona, todo el contenido
amorfo convertible es aportado por el enlazante sólido. Como tal,
se debe proporcionar enlazante sólido suficiente para dar suficiente
contenido amorfo convertible al sistema aglomerado. Sin embargo,
con otro fármaco tal como, por ejemplo, sulfato de albuterol que él
mismo puede tener contenido amorfo convertible, puede ser posible
usar un enlazante con ningún contenido amorfo o usar una mezcla de
un enlazante sólido que contiene un cierto porcentaje inferior de
contenido amorfo junto con albuterol. Puede resultar demasiado
contenido amorfo convertible en aglomerados que están enlazados
demasiado firmemente para producir la fracción deseada de
partículas finas. Generalmente, la cantidad de contenido amorfo en
el sistema debe variar desde entre alrededor de 1 a alrededor de
50% en peso, y más preferentemente entre alrededor de 3 y 30% en
peso. Muy preferentemente, la cantidad de contenido amorfo
convertible en el sistema variará desde entre alrededor de 5 a
alrededor de 25% en peso. Por supuesto, es igualmente aceptable
caracterizar el contenido amorfo del enlazante o del fármaco en
términos del porcentaje de contenido amorfo en el sistema. Así,
cuando el enlazante tiene el contenido amorfo convertible total, y
cuando el enlazante contiene un 20% de contenido amorfo y se
proporciona en la proporción 1:1 en peso con el fármaco, el
contenido amorfo convertible total en el sistema será 10% en
peso.
Se puede dar a cierto material algún carácter
amorfo convertible durante el curso de reducir su tamaño de
partícula. Así, por ejemplo, si la lactosa anhidra se microniza en
un micronizador tal como
MICRON-MAS-TER® Jet Pulverizer
disponible de Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, es posible
obtener no solamente partículas del tamaño deseado, sino también
dar una cierta cantidad de contenido amorfo. Esto se puede realizar
también usando otros dispositivos tradicionales que generan
micropartículas tales como molienda, secado por aspersión y
molturación en molino de bolas. Ver Briggner, Buckton, Bystron and
Darcy, "The use of isothermal microcalorimetry in the study of
changes in crystallinity induced during the processing of
powders," International Journal of Pharmaceutics,
105, (1994), pp. 125-135. Sin embargo, donde
otros han intentado minimizar el grado de contenido amorfo generado
y han considerado este contenido amorfo como un desafortunado, pero
generalmente inevitable, efecto lateral de reducción del tamaño de
partícula, la presente invención busca favorecer una cierta cantidad
de contenido amorfo.
La presente invención también busca controlar y
mantener ese carácter amorfo del enlazante sólido y/o el fármaco
hasta un tiempo especificado en el procedimiento de aglomeración.
Con este fin, se toman ciertas etapas para dar un cantidad
preseleccionada de carácter amorfo y mantener el carácter amorfo del
enlazante sólido y/o del fármaco. Por ejemplo, cuando la lactosa
anhidra se pulveriza usando un Jet Pulverizer como se ha discutido
previamente, la pulverización se realiza bajo presión considerable
tal como, por ejemplo, entre alrededor de 50 y alrededor de 120
psig (3,45 a 8,27 x 10^{5}newton/m^{2}). Se prefieren
80-100 psig (5,51 a 6,89 x 10^{5}newton/m^{2}).
El uso de tales presiones altas da por resultado un ambiente de
formación de partículas particularmente violento y generalmente
aumenta la cantidad de contenido amorfo. Además, los solicitantes
usan preferentemente gas nitrógeno seco comprimido para pulverizar
el enlazante sólido, porque los solicitantes han descubierto que
la exposición del contenido amorfo a la humedad durante la formación
de partículas puede actuar para reconvertir el contenido amorfo en
una forma cristalina prematuramente.
Por supuesto es posible también dar una
superficie amorfa a partículas de un enlazante sólido y/o fármaco
que ya es de tamaño de partícula correcto o usar material en
partículas que es inherentemente amorfo en carácter y se puede
convertir en una forma cristalina.
Una vez que está presente suficiente contenido
amorfo convertible, ese carácter amorfo se debe mantener hasta el
tiempo que se desee para convertir las partículas en forma
completamente cristalina. Para enlazantes o fármacos sólidos, tales
como lactosa, que son sensibles a la humedad, esto se puede
realizar tratando y almacenando bajo condiciones de humedad
baja.
Preferentemente, los materiales micronizados se
almacenan y/o tratan subsiguientemente bajo condiciones de humedad
relativa ("HR") menor que alrededor de 30%, y más
preferentemente menor que 20% de HR a 21ºC. Con esto se entiende que
los materiales micronizados se tratan y almacenan a un contenido de
humedad atmosférica que es igual al de una atmósfera de 30% de HR a
21ºC, o menos. Se pueden deducir cantidades exactas de humedad
presente en la atmósfera a diversas temperaturas a partir de la
Tabla 5.27, "Mass of Water Vapor in Saturated Air", en la
página 5.150 de John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry,
Fourteenth Ed., McGraw-Hill, Inc. New York
(1992). Es particularmente preferible almacenar materiales
cualesquiera que tienen contenido amorfo convertible bajo
condiciones de humedad menor que 10% de HR a 21ºC y, lo más
preferentemente, tan próximo a humedad relativa cero como sea
practicable. Todo el procedimiento se puede realizar a cualquier
temperatura. Sin embargo, el procedimiento se realiza normalmente
más conveniente entre 0ºC y 38ºC.
Generalmente, cualquier método de aglomerar el
enlazante sólido y el agente farmacológicamente activo, que se puede
realizar sin convertir el contenido amorfo del enlazante sólido en
una forma cristalina, prematuramente, y que no requiere el uso de
enlazante adicional, se puede practicar de acuerdo con la presente
invención. Por esta razón, no se puede practicar generalmente el
procedimiento de aglomeración descrito en la mencionada patente de
U.S. No. 4.161.516 porque se añade agua y/o humedad como un
enlazante antes de la aglomeración. Esto causaría la prematura
conversión de parte o todo el contenido amorfo en una forma
cristalina que retardaría realmente la formación de aglomerado y
conduciría a variabilidad. Esta variabilidad podría causar también
la formación de aglomerados que son demasiado duros y fuertes.
Incluso cuando tales aglomerados se administran usando un inhalador
que proporciona una acción repartidora particularmente violenta,
estos aglomerados pueden no producir una fracción aceptable de
partículas finas.
Es importante que el procedimiento produzca
aglomerados que varían en tamaño desde entre alrededor de 100 a
alrededor de 1500 \mum. Los aglomerados tienen generalmente un
tamaño medio de entre alrededor de 300 y alrededor de 1.000 \mum.
Más preferentemente, los aglomerados tienen un tamaño medio de entre
alrededor de 400 y alrededor de 700 \mum. Muy preferentemente,
los aglomerados tendrán un tamaño medio de entre alrededor de 500 y
600 \mum. Los aglomerados resultantes tendrán también una
densidad volumétrica que varía desde entre alrededor de 0,2 a
alrededor de 0,4 g/cm^{3}y más preferentemente entre alrededor de
0,29 a alrededor de 0,38 g/cm^{3}. Muy preferentemente, los
aglomerados tendrán una densidad volumétrica que varía desde entre
alrededor de 0,31 a alrededor de 0,36 g/cm^{3}.
Es importante también para la dosificación del
agente farmacológicamente activo que el procedimiento de
aglomeración produzca una distribución de tamaño de partícula
relativamente ajustada. En este contexto, el tamaño de partícula se
refiere al tamaño de los aglomerados. Preferentemente, no más que
alrededor de 10% de los aglomerados son 50% más pequeños o 50%
mayores que el tamaño medio o tamaño objetivo. Así, para un
aglomerado deseado de 300 \mum, no más de alrededor de 10% de los
aglomerados será menor que alrededor de 150 \mum o mayor que
alrededor de 450 \mum.
Un método preferido de preparar los aglomerados
de acuerdo con la presente invención que satisface todos los
criterios anteriores implica mezclar cantidades preseleccionadas de
uno o más agente(s) garmacológicamente
activo(s) y el contenido amorfo micronizado que contiene enlazante sólido seco en una relación de entre alrededor de 100:1 y alrededor de 1:500 e incluso más preferentemente entre alrededor de 100:1 y alrededor de 1:300 (fármaco:enlazante) y preferentemente una relación de entre 20:1 a alrededor de 1:20. Muy preferentemente, el fármaco se proporcionaría en una cantidad de 1:3 a alrededor de 1:10 con relación a la cantidad del enlazante sólido.
activo(s) y el contenido amorfo micronizado que contiene enlazante sólido seco en una relación de entre alrededor de 100:1 y alrededor de 1:500 e incluso más preferentemente entre alrededor de 100:1 y alrededor de 1:300 (fármaco:enlazante) y preferentemente una relación de entre 20:1 a alrededor de 1:20. Muy preferentemente, el fármaco se proporcionaría en una cantidad de 1:3 a alrededor de 1:10 con relación a la cantidad del enlazante sólido.
Estas partículas se mezclan después
preferentemente en alguna forma de dispositivo de mezcla mecánico.
Preferentemente, la mezcla dará por resultado homogeneidad
sustancial. Por supuesto puede no ser posible obtener homogeneidad
absoluta. Sin embargo, es aceptable una tolerancia de \pm 10%
durante la mezcla y es aceptable \pm 5% durante la aglomeración.
La mezcla de tales ingredientes, en forma de partículas finas,
puede ser un reto en y de sí mismo. La mezcla se puede realizar,
con fines de ejemplo solamente, usando un mezclador en forma de V
Patterson-Kelly que tiene una barra reforzadora de
espiga. Preferentemente, el procedimiento de mezcla se realiza en
ambiente limpio y, como se ha señalado previamente, la humedad y
temperatura del ambiente se debe controlar. A 21ºC y 20% de HR por
ejemplo, la conversión del contenido amorfo es suficientemente lenta
para permitir la mezcla. Dependiendo del tamaño del lote, la mezcla
se puede realizar entre alrededor de 3 y 15 minutos en total. Si la
mezcla de fármaco micronizado y enlazante sólido no se trata más
inmediatamente, se debe almacenar nuevamente bajo condiciones de
humedad baja y temperatura baja.
Para una cantidad particularmente pequeña de
fármaco con relación al enlazante sólido, la técnica de mezcla
convencional puede no dar por resultado una mezcla aceptablemente
homogénea. En este caso se pueden usar la aproximaciones
siguientes: (1) mezcla del fármaco o fármacos y el enlazante sólido
antes de la micronización; (2) cuando se use una mezcla de agentes
farmacológicamente activos, y en particular cuando uno está
presente en cantidades significativamente mayores que el otro,
mezclar los dos agentes conjuntamente; y/o (3) formar microesferas
por secado por aspersión, tal como: (a) disolver o suspender el
fármaco en una disolución acuosa de un diluyente o soporte, tal
como lactosa, secar por aspersión y después mezclar las microesferas
resultantes con enlazante sólido micronizado que tiene un contenido
amorfo convertible; o (b) secar por aspersión una disolución no
acuosa o suspensión de fármaco que contiene partículas de diluyente
o soporte micronizado suspendidas, tal como lactosa, mezclar después
con partículas de enlazante sólido que tiene un contenido amorfo
convertible. En realidad, incluso con cantidades mayores de
fármaco, puede ser deseable emplear la primera aproximación.
Las partículas mezcladas se vierten desde el
mezclador en una combinación convencional criba/recipiente para
formación de aglomerados. Las partículas se pueden considerar ahora
como una aglomeración porque no retienen ya tánto de su identidad
individual. No son "aglomerados" como se describe aquí porque
no son agrupaciones de partículas individualizadas más pequeñas de
forma generalmente esférica y/o mayor densidad.
La criba y el recipiente se rotan después con un
movimiento circular excéntrico, en un plano paralelo al suelo. Esto
se puede hacer manualmente o usando un dispositivo de criba de
vaivén. Se aplica un golpeo intermitente perpendicularmente a la
tapadera del recipiente que fuerza o mide los materiales a través de
la criba al recipiente de abajo en donde el movimiento excéntrico
del recipiente estimula la formación de aglomerados como se ha
definido previamente. Los aglomerados se convierten en glóbulos
esféricos también simultáneamente. Por supuesto, este procedimiento
de aglomeración, como con cualquier procedimiento de aglomeración
de acuerdo con la presente invención, se debe realizar bajo
condiciones de humedad baja para prevenir la indeseada conversión
prematura del contenido amorfo del enlazante sólido en forma
cristalina.
Después de formarse los aglomerados y
clasificarlos adecuadamente según el tamaño vertiéndolos por ejemplo
a través de otra criba, se pueden exponer a un estímulo
preseleccionado, tal como humedad más alta, para causar la
conversión sustancialmente completa del contenido amorfo
convertible, contenido en los aglomerados, en una forma
cristalina.
Por supuesto, cuanto mayor es la humedad menor es
la cantidad de tiempo necesario para la exposición. Sin embargo se
prefiere una conversión algo gradual y controlada porque la fuerza
de los aglomerados se ha de controlar firmemente. Los aglomerados
que tienen contenido amorfo convertible se pueden exponer a humedad
relativa de entre alrededor de 30% y alrededor de 80% (a 25ºC)
durante un periodo de tiempo que es suficiente para convertir el
contenido amorfo completo. Más preferentemente, el contenido amorfo
convertible se convierte por exposición a una atmósfera que tiene un
contenido en agua igual a una humedad relativa de entre alrededor
de 40% y alrededor de 60% (midiendo la humedad relativa a alrededor
de 25ºC). Esto es particularmente útil cuando el enlazante sólido es
anhidro, tal como lactosa anhidra. La cantidad de tiempo puede
variar dramáticamente con el tamaño y densidad de los aglomerados y
el área superficial de exposición. Por ejemplo, la colocación de
una capa fina de aglomerados sobre una bandeja abierta plana
producirá una conversión global mucho más rápida que colocando la
misma cantidad de aglomerado en un tarro estrecho. En ciertos
casos, la longitud de exposición necesita ser del orden de decenas
de minutos. En otros ejemplos, se pueden requerir uno a dos
días.
Como preferentemente la exposición se controla a
humedades relativas de 65% o inferiores (a 25ºC), hay relativamente
poca preocupación en cuanto a la sobreexposición. Siempre que se
proporcione tiempo suficiente para permitir que todo el contenido
amorfo convertible de los aglomerados se convierta en forma
cristalina, el hecho de que pueda tener lugar exposición adicional
no es generalmente de importancia alguna. Sin embargo, si se usan
los niveles de humedad anteriores de alrededor de 65%, entonces el
vapor de agua puede actuar realmente como un enlazante. Aunque el
uso del agua como un enlazante es bien conocido, es perjudicial para
la capacidad de generar una fracción de partículas finas,
particularmente cuando se usa en combinación con el modo principal
de enlace descrito aquí; a saber, enlace cristalino. Por tanto, es
aún deseable limitar la exposición de los aglomerados a niveles
elevados de humedad más allá del punto necesario para la conversión
completa. Tras la conversión, los aglomerados tienen una fuerza de
enlace entre partículas que es mensurablemente mayor que la fuerza
de enlace entre partículas antes de la
conversión.
conversión.
Los aglomerados que resultan son generalmente,
como se ha descrito previamente, cristalinos por naturaleza, de
fluencia suave, rugosos y resistentes a la interrupción. Estos
aglomerados se pueden almacenar, manejar, medir y distribuir
mientras se mantiene su integridad estructural. Los aglomerados
tienen también un tamaño y distribución de tamaño muy deseables y
consistentes. Quizás sea muy importante, que los aglomerados
cristalinos de la presente invención tienen fuerza suficiente para
permitir que sean manejados y se abuse de ellos. Al mismo tiempo
los aglomerados permanecen suficientemente blandos para romperse
suficientemente durante la dosificación para proporcionar una
fracción aceptable de partículas finas. En general, los aglomerados
tienen una fuerza que varía desde entre alrededor de 50 mg y
alrededor de 5.000 mg y muy preferentemente entre alrededor de 200
mg y alrededor de 1.500 mg. La fuerza de aglomeración se probó en un
Seiko TMA/SS 120C Thermomechanical Analyzer disponible de Siko
Instruments, Inc. Tokio, Japan, usando procedimientos disponibles
del fabricante. Se debe señalar que la fuerza medida de esta manera
está influída por la calidad y extensión del enlace cristalino
entre partículas descrito aquí. Sin embargo, el tamaño de los
aglomerados juega también un papel en la fuerza de aglomeración
medida. En general, los aglomerados más grandes requieren más
fuerza de aglomeración que las partículas más pequeñas.
Cuando los aglomerados producidos de acuerdo con
el protocolo descrito en el Ejemplo 1 se dosificaron a 100 \mug
por inhalación usando un inhalador de polvo como se describe en el
documento WO 94/14492 asignado a Schering Corporation, se generó
fuerza suficientemente violenta para romper los aglomerados
suficientes para producir el nivel deseado de partículas de fármaco
libres que tienen un tamaño de alrededor de 6,8 \mum o menos. Por
supuesto el grado de fuerza que se debe generar cuando los
aglomerado se distribuyen depende de la fuerza de enlace interna de
los aglomerados. Cuanto mayor es la fuerza de enlace, mayor es la
cantidad de fuerza que se requerirá para producir una fracción
aceptable de partículas finas. Los aglomerados de la presente
invención, aunque son demasiado fuertes y estables para ciertos
inhaladores, son sin embargo útiles en otros inhaladores disponibles
comercialmente y dan por resultado una fracción aceptable de
partículas finas cuando se dispensan de los mismos. Tales
inhaladores incluyen, sin limitación, el inhalador de Schering como
se ha identificado anteriormente, Diskhaler (Allen &
Hanburys),
Accuhaler (Allen & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Pharmachemie),
Cyclovent (Pharmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhalor (Fisons). FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T),
Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healthcare/IVAX), MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chiesi), Ultrahaler
(Fisons/Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories' DPI (M L Laboratories).
Accuhaler (Allen & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Pharmachemie),
Cyclovent (Pharmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhalor (Fisons). FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T),
Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healthcare/IVAX), MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chiesi), Ultrahaler
(Fisons/Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories' DPI (M L Laboratories).
El inhalador debe ser capaz de producir fuerza
suficiente para romper cualquier aglomerado que se use para producir
una fracción aceptable de partículas finas. Por tanto, un
aglomerado que tiene una fuerza de aglomeración de 1.000 mg medida
según el modo descrito aquí, debe usarse en combinación con un
inhalador que pueda aplicar fuerza suficiente para asegurar que se
origina al menos un 10% de fracción de partículas finas de cada
dosis de ello.
Como se muestra en la Figura 1, se expusieron
aglomerados de mometasona:lactosa anhidra de una proporción de 1:5,8
(en peso) a humedad relativa de 50% a 25ºC antes y después de la
conversión. La gráfica que usa la línea continua (I) demuestra la
absorción de humedad de los aglomerados cuando se exponen a humedad
antes de que los aglomerados se conviertan en forma cristalina. La
humedad es absorbida muy rápidamente, alcanzando un punto máximo.
En ese punto tiene lugar la conversión en la forma cristalina. Como
resultado de esa conversión el agua es realmente expelida y el
contenido en humedad global desciende. Por la misma razón, una vez
que los aglomerados que se han convertido se exponen a la humedad
pueden absorber una pequeña cantidad de humedad, pero después de
ello la absorción de humedad es plana. Ver la línea discontinua
(II). Entre otras cosas, la Figura 1 demuestra la estabilidad
resultante de los aglomerados que se forman de acuerdo con la
presente invención.
El descubrimiento y uso de la fuerza de enlace
creciente de los aglomerados cristalinos es significativo por un
número de razones. Primero, los aglomerados resultantes son de
fluencia suave, estables, y capaces de ser manejados y envasados
apropiadamente. Segundo, los aglomerados proporcionan la
homogeneidad necesaria y densidad volumétrica para permitir que se
carguen consistentemente en el agujero de dosis de un inhalador,
incluso en dosis particularmente pequeñas. Así, los aglomerados
cristalinos se pueden calibrar, medir y liberar con exactitud. Esto
se demuestra idóneamente en la Figura 2. Cuando el procedimiento de
la presente invención se realizó sobre lactosa sola, y cuando se
añadió humedad a la lactosa antes de la aglomeración, los
aglomerados resultantes de lactosa demostraron ser demasiado blandos
de manejar. Así, se percibirían problemas significativos en
dosificación repetible. Estos mismos resultados se observaron
cuando se expusieron mezclas de fármaco y lactosa a humedad antes de
la aglomeración.
En realidad, al formular un lote de acuerdo con
la presente invención como se describe en el Ejemplo 1, se usó
lactosa anhidra que ya había sido convertida. Ese hecho no se
conocía entonces. Cuando el protocolo de aglomeración resultante no
producía los resultados deseados se investigó la causa. Se descubrió
ulteriormente la conversión previa de la lactosa. Así, es
importante mantener el contenido amorfo convertible del fármaco y/o
enlazante en ese estado hasta después de la formación de aglomerados
como se describe aquí.
En otro experimento ilustrado también en la
Figura 2, se envasaron aglomerados que contenían mometasona en un
inhalador antes de la estabilización con humedad. El producto final
no era estable y proporcionó una pobre liberación de dosis debido a
interrupción alta en la boquilla del inhalador y en otro sitio.
Cuando los mismos aglomerados que contenían fármaco se
estabilizaron por exposición a la humedad, como se discute aquí, los
aglomerados resultantes eran duros, de fluencia suave y manejables
fácilmente. Se aumentó la fuerza de enlace interna, permitiendo
características de manejo apropiadas. Sin embargo los aglomerados
permanecían suficientemente blandos para producir una fracción
aceptable de partículas finas.
La presente invención da por resultado un grado
más alto de uniformidad de dosificación. Como se muestra en la Tabla
1, los aglomerados producidos de acuerdo con la presente invención
se cargaron en 10 inhaladores como se describe en el documento WO
94/14492 mencionado anteriormente. Los inhaladores se prepararon
para liberar 100 \mug de furcato de mometasona por inhalación. Se
proporcionó furcato de mometasona en una relación de 1:5,8 respecto
a lactosa anhidra (680 \mug de aglomerado total) y se produjeron
como se describe en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La dosis emitida se determinó usando un Aparato
de Muestreo de Unidades de Dosificación (Dosage Unit Sampling
Apparatus) para inhaladores de polvo seco similar al descrito en
Pharmaceutical Forum, Vol. 20, No. 3, (1994) pp 7494. La
dosis emitida se recogió usando un embudo separador unido en un
extremo a un filtro de vidrio sinterizado, a un caudal de aire de
60 L/minuto durante un total de 4 segundos. El fármaco se disolvió
después en un disolvente y se analizó usando HPLC como se sabe en la
técnica. De un examen de la Tabla 1 es claramente evidente que,
desde una dosis de la inhalación primera a la 120 hay una gran
consistencia. Además, la consistencia de inhalador a inhalador es
significativamente mayor de lo que se esperaría normalmente. Quizás
muy importante es que el promedio sobre todas las 120 dosis para 10
inhaladores muestra gran consistencia. Estos números indican
también que se pierde muy poco material durante la dosificación.
Así, se minimizan los problemas de interrupción y dosificación
resultantes de llenar el agujero de dosificación.
Se probó también la fracción de partículas finas
(como un porcentaje de la dosis total) que resulta de estas dosis
emitidas (Tabla 2). La fracción de partículas finas (\leq 6,8
\mum) se determinó a un caudal de 60 L/minuto usando un frasco
recogedor multietapa (5 etapas) para líquidos fabricado por Copley
Industries (Nottingham) LTD.
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\vskip1.000000\baselineskip
La fracción de partículas finas medida de cada
inhalador fue mayor que 10% y, además, fue muy uniforme desde la
primera dosis a la dosis 120.
Un recogedor multietapa permite medir la fracción
de ciertas partículas clasificadas por el tamaño en cada una de sus
diversas etapas. Como se ilustra en la Tabla 3, hay una gran
uniformidad entre la dosis 1 y la dosis 120 en términos de fracción
acumulativa de partículas finas que son menores que 13 \mum,
menores que 6,8 \mum, menores que 3,1 \mum y menores que 1,7
\mum.
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\vskip1.000000\baselineskip
Finalmente, como se muestra en las Figuras 3 y 4,
los aglomerados de la presente invención son muy duraderos. La
Figura 4 ilustra el control. En este caso ilustra gráficamente el
porcentaje de peso liberado o la dosis emitida, en porcentaje en
peso, de 10 inhaladores a lo largo de 120 dosis cada uno. Los
inhaladores usados eran el inhalador de polvo Schering identificado
previamente y las dosis eran 100 \mug de furoato de mometasona
con un enlazante de lactosa anhidra producidos como se describe en
el Ejemplo 1. La Figura 3 presenta los mismos datos, para
inhaladores configurados idénticamente, después de que habían sido
dejados caer sobre una superficie dura desde una altura de alrededor
de 122 cm (48 pulgadas). Una comparación de los resultados
incluidos en las Figuras 3 y 4 muestra que se exhibe muy poco
cambio global.
La presente invención ayuda a asegurar un grado,
sin precedentes, de uniformidad de aglomerados que reduzca
significativamente la variabilidad de dosificación como se ha
demostrado previamente. Por ejemplo, si se añade humedad antes de o
durante la aglomeración, un cierto porcentaje del enlazante sólido
comenzará a convertirse en una forma cristalina. El grado de
formación cristalina puede variar mucho de partícula a partícula.
Como resultado de ello, el tamaño del aglomerado y la fuerza física
del enlace entre partículas puede variar mucho. Además, el enlazante
puede comenzar a disolverse realmente y esto crearía enlaces que
son demasiado fuertes. Esto se traduce inmediatamente en
variabilidad de dosis durante la inhalación y en una variabilidad
en términos de la fracción de partículas finas de fármaco liberado.
La presente invención supera este problema y proporciona eficazmente
aglomerados uniformes que son fáciles de producir, almacenar,
manejar y administrar.
Para asegurar la calidad y uniformidad del
producto, las condiciones ambientales para manejar y fabricar
aglomerados de acuerdo con la presente invención eran como
sigue:
- \bullet
- Micronización de mometasona y lactosa: 21ºC \pm2º y 20% de HR \pm5%
- \bullet
- Almacenamiento de lactosa micronizada: 21ºC \pm2º y menos de 15% de HR
- \bullet
- Mezcla de polvo y aglomeración: 21ºC \pm2º y 20% de HR \pm5%
- \bullet
- Conversión de aglomerados de polvo: 25ºC \pm2º y 50% de HR \pm5%
Se preparó un mezclador
Patterson-Kelley en forma de V instalado con una
barra intensificadora de espiga en un ambiente limpio con
temperatura y humedad controladas a 21ºC y 20% de HR,
respectivamente. La mitad de la lactosa anhidra micronizada se cargó
en el mezclador-V. Se añadió después el furcato de
mometasona micronizado anhidro. Entonces se añadió el resto de la
lactosa anhidra micronizada.
Se puso en marcha el mezclador-V
durante 5 minutos a una velocidad de rotación de alrededor de 24
RPM. Después el mezclador-V se hizo rotar durante 3
minutos con la barra intensificadora de espiga encendida durante el
primer minuto a una velocidad de punta de espiga de alrededor de 9
metros/segundo. Se repitió después el protocolo de mezcla.
Se tomaron muestras de la derecha, izquierda y
fondo del mezclador-V para probar la uniformidad de
mezcla usando un tamiz de muestreo de dosis unitaria.
Para aglomerar esta mezcla se preparó una criba
de vaivén en un ambiente limpio con temperatura y humedad
controladas a 21ºC y 20% de HR, respectivamente. Se lavaron con
alcohol al 70% y secaron treinta (30) cribas de malla, vasijas, y
recipientes de acero inoxidable.
Se ensamblaron combinaciones de criba/vasija y se
colocaron en el agitador de vaivén. En cada grupo de criba/vasija
de 30 mallas, de 12 pulgadas, se añadieron 200 g de la mezcla de
mometasona:lactosa anhidra en una proporción de 1:5,8
(fármaco:enlazante). La mezcla de polvo se extendió en la criba para
que el nivel de la mezcla de polvo estuviera más abajo que el borde
del armazón del tamiz. La criba/vasija se colocó sobre el plato
soporte del tamiz del agitador de vaivén. Se colocó una tapadera de
tamiz de acero inoxidable en la criba superior.
El reloj programador se dispuso entonces para 10
minutos y el dispositivo se puso en marcha de manera que tenía
lugar un vaivén circular excéntrico con una órbita excéntrica de una
pulgada (2,48 cm) a una velocidad de alrededor de 280 rpm. La
criba/vasija se golpeaba ligeramente a una frecuencia de 150
golpes/minuto para calibrar material a través de la criba. El
procedimiento se paró y se combinaron múltiples vasijas.
Los aglomerados formados se vertieron en una
criba de 20 mallas y la criba se golpeaba ligeramente. El material
retenido en la criba de 20 mallas se descargó.
Los aglomerados que pasaron a través de la criba
de 20 mallas se almacenaron en recipientes adecuados.
Cuando estaban listos para convertir el material,
los aglomerados se extendieron en una bandeja de acero inoxidable y
se expusieron en un ambiente limpio que tenía una temperatura y
humedad controladas a 25ºC y 50% de HR, durante 24 horas. Los
aglomerados se combinaron después y se colocaron en un recipiente
adecuado.
La densidad volumétrica se determinó usando un
aparato Vanderkamp Tap Density Tester para un golpecito. La
distribución del tamaño de partícula de los aglomerados se
determinó usando un analizador de tamaño de partícula Malvern
2605L.
Se produjeron tres lotes adicionales de acuerdo
con el procedimiento descrito generalmente en el Ejemplo 1. El
tamaño de lote y las relaciones de fármaco a enlazante se ilustran
más abajo en la Tabla 4:
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se apreciará fácilmente, a pesar de las
proporciones variables de enlazante y fármaco, así como tamaños de
lotes variables, se observó un alto grado de repetibilidad en
términos de densidad volumétrica y distribución de tamaño de
partícula. El tamaño de partícula en este contexto se refiere al
tamaño del aglomerado más que al del enlazante y/o fármaco en
partículas.
Claims (42)
1. Un procedimiento para producir aglomerados,
que comprende las etapas de:
- (a)
- proporcionar partículas de al menos un primer material y partículas de al menos un enlazante sólido, en donde dicho primer material comprende un agente farmacológicamente activo y en donde al menos uno de dicho primer material y dicho enlazante sólido tiene una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es capaz de convertirse en forma cristalina por exposición a humedad atmosférica, siendo proporcionado dicho contenido amorfo convertible en una cantidad que es suficiente para permitir la formación de aglomerados;
- (b)
- aglomerar dichas partículas de dicho primer material y dicho enlazante sólido para formar aglomerados mientras se mantiene dicha cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible, conteniendo dichos aglomerados entre 1% y 50% de contenido amorfo convertible; y después de ello
- (c)
- exponer dicho contenido amorfo convertible dentro de dichos aglomerados a dicha humedad atmosférica para convertir dicho contenido amorfo convertible en una forma cristalina.
2. El procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho agente farmacológicamente activo
comprende al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en
corticosteroides, \beta-agonistas,
anticolinérgicos, antagonistas de leucotrieno y proteínas o
péptidos inhalables.
3. El procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho agente farmacológicamente activo
comprende al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en:
furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; budesonida;
fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol;
albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; bromuro de
ipratropio; bromuro de oxitropio; cromoglicato sódico; nedocromil
sódico; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol;
bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha,17\alpha-
propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona;
TA-2005; tipredane; insulina; interferones;
calcitoninas; hormonas paratiroideas; y factor estimulante de
colonias de granulocitos.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde dicho agente farmacológicamente activo comprende furoato de
mometasona.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde dicho agente farmacológicamente activo se selecciona del
grupo consistente en furoato de mometasona, formoterol y
budesonida.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde dicho agente farmacológicamente activo es una combinación de
un corticosteroide y un \beta-agonista.
7. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde dichas partículas de dicho agente
farmacológicamente activo tienen un tamaño medio de partícula de 10
\mum o menos.
8. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dicho enlazante sólido comprende al menos un
miembro seleccionado del grupo consistente en polihidroxialdehidos,
polihidroxicetonas y aminoácidos.
9. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dicho enlazante sólido comprende un sacárido
hidratado o anhidro.
10. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dicho enlazante sólido comprende lactosa
anhidra o una lactosa hidratada.
11. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dicho enlazante sólido comprende lactosa
anhidra.
12. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dichas partículas de dicho enlazante sólido
tienen un tamaño medio de partícula de 10 \mum o menos.
13. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dichos aglomerados contienen entre 3% y 30% de
contenido amorfo convertible antes de ser convertido.
14. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dichos aglomerados contienen entre 5% y 25% de
contenido amorfo convertible antes de ser convertido.
15. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, que además comprende la etapa de mezclar dichas
partículas de agente farmacológicamente activo y dicho enlazante
sólido antes de dicha etapa de aglomera-
ción.
ción.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en
donde dichas partículas de agente farmacológicamente activo y dicho
enlazante sólido se mezclan hasta homogeneidad sustancial.
17. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dichas partículas de agente farmacológicamente
activo y dicho enlazante sólido se aglomeran en una vasija rotada
con un movimiento excéntrico.
18. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dichos aglomerados tienen un tamaño medio de
entre 100 y 1500 \mum.
19. El procedimiento de la reivindicación 18, en
donde dichos aglomerados tienen un tamaño medio de entre 300 y 1000
\mum.
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en
donde dichos aglomerados tienen un tamaño medio de entre 400 y 700
\mum.
21. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dicho enlazante sólido se mantiene a un
contenido de humedad menor que o igual al de una humedad relativa de
25%, cuando se mide a 21ºC, antes de la cristalización.
22. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dicho enlazante sólido se mantiene a un
contenido de humedad menor que o igual al de una humedad relativa de
20%, cuando se mide a 21ºC, antes de la cristalización.
23. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, que además comprende convertir dicho contenido amorfo
convertible de dicho aglomerado en una forma cristalina por
exposición de dichos aglomerados a una atmósfera que tiene un
contenido en humedad igual al de una humedad relativa de entre 30% y
80% cuando se mide a 25ºC.
24. El procedimiento de la reivindicación 23, en
donde dicho contenido amorfo convertible se convierte en una forma
cristalina por exposición de dichos aglomerados a una atmósfera que
tiene un contenido en humedad igual al de una humedad relativa de
entre 40% y 60% cuando se mide a 25ºC.
25. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dichas partículas de dicho aglomerado están
enlazadas más fuertemente una a otra tras la conversión de dicho
contenido amorfo en una forma cristalina que antes de la
conversión.
26. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dichos aglomerados tienen una fuerza de
aglomeración de entre 50 mg y 5.000 mg tras la conversión de dicho
contenido amorfo convertible.
27. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dichos aglomerados tienen una fuerza de
aglomeración de entre 200 mg y 1.500 mg tras la conversión de dicho
contenido amorfo convertible.
28. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, que además comprende la etapa de micronizar dicho
enlazante sólido y/o dicho primer material para dar a ello una
cantidad preseleccionada de contenido amorfo a las partículas
resultantes antes de la etapa de proporcionar dichas
partículas.
29. El procedimiento de la reivindicación 28, en
donde dicho enlazante sólido se microniza usando molturación a
chorro con un gas sustancialmente anhidro.
30. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho
enlazante sólido se mezclan en una relación en peso de entre 1000:1
a 1:1000.
31. El procedimiento de la reivindicación 30, en
donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho enlazante
sólido se mezclan en una relación en peso de entre 100:1 a
1:500.
32. El procedimiento de la reivindicación 31, en
donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho enlazante
sólido se mezclan en una relación en peso de 100:1 a 1:300.
33. El procedimiento de la reivindicación 32, en
donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho enlazante
sólido se aglomeran en una relación en peso de entre 20:1 a
1:20.
34. El procedimiento de la reivindicación 33, en
donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho enlazante
sólido se aglomeran en una relación en peso de entre 1:3 a
1:10.
35. Una forma de dosificación de un agente
farmacológicamente activo útil para administración por terapia de
inhalación oral, que comprende aglomerados de partículas de un
agente farmacológicamente activo y partículas de un enlazante sólido
cristalino, teniendo dichas partículas un tamaño medio de partícula
de 10 \mum o menos, y siendo proporcionados en una relación en
peso de entre 100:1 a 1:500 de dicho agente farmacológicamente
activo a dicho enlazante cristalino, teniendo dichos aglomerados un
tamaño medio de entre 400 y 700 \mum, una densidad volumétrica de
entre 0,2 y 0,4 g/cm^{3} y una fuerza de aglomeración de entre
200 mg y 1500 mg, y en donde dichos aglomerados se obtienen por el
procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones
1-34.
36. La forma de dosificación de la reivindicación
35, en donde dicho agente farmacológicamente activo es furcato de
mometasona.
37. La forma de dosificación de la reivindicación
35, en donde dicho agente farmacológicamente activo es formoterol,
furoato de mometasona o budesonida.
38. La forma de dosificación de la reivindicación
35, en donde dicho agente farmacológicamente activo es una
combinación de un corticosteroide y un
\beta-agonista.
39. La forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 35-38, en donde dicho
enlazante sólido cristalino comprende lactosa.
40. La forma de dosificación de la reivindicación
39, en donde dicho enlazante cristalino comprende lactosa
anhidra.
41. La forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 35-40, en donde dichos
aglomerados tienen una densidad volumétrica de entre 0,29 y 0,38
g/cm^{3}.
42. La forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 35-41, en donde dichos
aglomerados no incluyen enlazante alguno aparte de dicho enlazante
sólido.
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
US82112997A | 1997-03-20 | 1997-03-20 | |
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