CZ295460B6 - Způsob výroby aglomerátů a jednotková dávka farmakologicky aktivní látky je obsahující - Google Patents
Způsob výroby aglomerátů a jednotková dávka farmakologicky aktivní látky je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295460B6 CZ295460B6 CZ19993233A CZ323399A CZ295460B6 CZ 295460 B6 CZ295460 B6 CZ 295460B6 CZ 19993233 A CZ19993233 A CZ 19993233A CZ 323399 A CZ323399 A CZ 323399A CZ 295460 B6 CZ295460 B6 CZ 295460B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- agglomerates
- pharmacologically active
- particles
- solid binder
- active agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby aglomerátů podle vynálezu spočívá v tom, že a) se získají částečky alespoň jednoho prvého materiálu a částečky alespoň jednoho pevného pojiva, přičemž prvý materiál obsahuje farmakologicky aktivní látku a alespoň jeden z uvedeného prvého materiálu a uvedeného pevného pojiva obsahuje předem určené množství přeměnitelného amorfního podílu, který je schopen se přeměnit na krystalickou formu, poté, co byl vystaven atmosférické vlhkosti, a tento přeměnitelný amorfní podíl se zajistí v množství dostačujícím pro tvorbu aglomerátu; b) se aglomerují částečky prvého materiálu a pevného pojiva za vzniku aglomerátů při zachování předem určeného množství přeměnitelného amorfního podílu, přičemž aglomeráty obsahují mezi 1 až 50 % přeměnitelného amorfního podílu; a následně c) se vystaví přeměnitelný amorfní podíl obsažený v aglomerátech působení atmosférické vlhkosti za přeměny přeměnitelného amorfního podílu na krystalickou formu. Jednotková dávka farmakologicky aktivní látky vhodná pro podávání orálním inhalačním způsobem obsahuje aglomeráty částeček farmakologicky aktivní látky a částeček krystalického pevného pojiva, přičemž částečky mají maximální průměrnou velikost 10 .mi.m a hmotnostní poměr farmakologicky aktivní látky ke krystalickému pevnému pojivu je v rozmezí od 100:1 do 1:500, a aglomeráty mají průměrnou velikost v rozmezí od 400 do 700 .mi.m, sypnou hmotnost v rozmezí od 0,2 do 0,4 g/cm.sup.3.n. a odolnost proti rozdrcení v rozmezí od 200 do 1500 mg.ŕ
Description
Způsob výroby aglomerátů a jednotková dávka farmakologicky aktivní látky je obsahující
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu výroby aglomerátů. Blíže se tento vynález týká oblasti lékových forem zvláště přípravy speciálních aglomerovaných lékových forem, sloužících k podávání farmakologicky aktivních látek nemocným. Lékové formy podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro orální a/nebo nazální inhalaci.
Dosavadní stav techniky
Existuje několik známých způsobů léčby nemocí a chorobných stavů horních a dolních dýchacích cest a plic. Těmito chorobnými stavy jsou například astma a rýma. Jeden z těchto způsobů spočívá v topické aplikaci určitých farmakologicky aktivních látek nebo léčiv jako například mometasonfuroátu, do dýchacích cest nebo plic v okamžitě vstřebatelné formě. Mometasonfiiroát je topicky účinné steroidní protizánětlivé léčivo.
Perorální inhalační terapie je jedním způsobem aplikace takových topicky aktivních léčiv. Tato forma aplikace spočívá v perorálním uvádění suchého práškovitého léčiva přímo do postižené oblasti ve formě, která je snadno přístupná pro okamžité vstřebání.
Inhalační terapie však nutně potřebuje dávkovači systém, který je samostatným zařízením se speciálními problémy, týkajícími se jeho konstrukce a funkce. Těmito problémy jsou mimo jiné přesnost a reprodukovatelnost dávkování. Je nutno zajistit, aby bylo aplikováno vždy totéž množství léčiva. Navíc je při orální inhalační terapii na rozdíl od terapie, při které jsou používány tablety, kapsle a krémy, nutno brát v úvahu nejenom samotnou lékovou formu, ale i zařízení sloužící k dávkování léčiva a interakci mezi léčivem a tímto zařízením. Stačí pouze vzpomenout na digitální dávkovače nazálních sprejů, aby byl tento problém zřejmý. Stlačení obvyklého sprejového dávkovače lze jen obtížně provést vždy stejnou silou. I mírný rozdíl v síle stlačení může mít za následek rozdíly v množství aplikovaného léčiva. Kolísání velikosti dávek může nastat i u poněkud dokonalejších čerpadlových sprejových aplikátorů. Tyto odchylky nejsou obvykle problémem při podávání OTC nazálních sprejů, je však třeba je co nejvíce minimalizovat při podávání léčiv na předpis při takových vážných chorobných stavech jako je astma. Nebezpečí předávkování nebo nedostatečného dávkování a následky takových nežádoucích odchylek mohou být velmi těžké. Tento problém se stává ještě složitějším je-li velikost dávek malá, jak je to obvyklé v inhalační terapii.
Aby bylo možno zmírnit tyto problémy, vyvinuly společnosti jako Schering Corporation složité a vysoce přesné inhalátorové systémy pro podávání práškovitých léčiv, jako jsou tyto inhalátory popsané v mezinárodní přihlášce zveřejněné pod číslem WO 94/14 492, která byla zveřejněna 7. července 1994, a jejíž text je zde uveden jako odkaz. Takové inhalátorové systémy jsou určeny pro přesné dávkování práškovitých léčiv za užití dávkovacího otvor určité velikosti. Tento otvor je před dávkováním zcela naplněn léčivem a jeho obsah je potom převeden do těla nemocného hubicí. Dávkovači otvor je potom znovu naplněn další dávkou. Tato zařízení jsou speciálně určena k tomu, aby byla co možná nejvíce eliminována chyba při dávkování, způsobená samotným pacientem a chyba způsobená mechanicky.
Přestože taková zařízení představují výrazný pokrok v orální inhalační terapii, existují stále některé okolnosti, které mohou vyvolávat problémy. Tyto problémy často spočívají ve vlastnostech farmakologicky aktivních látek a jejich interakci s inhalátorem. Tak například nejsou určitá léčiva volně tekutá, tj. lehce pohyblivá, což způsobuje, zeje ztěžováno převedení léčiva ze zásobníku do dávkovacího otvoru a jeho vyprazdňování z inhalátoru. Jiná léčiva mohou být náchylná k vytváření elektrostatického náboje, nebo se mohou vyznačovat nepřijatelně vysokou
-1 CZ 295460 B6 kohezní sílou. Taková léčiva mohou být dokonce i v práškovité formě lepivá. Tato léčiva mohou inhalátor/dávkovač ucpat, a tím snížit schopnost tohoto zařízení správně odměřit příslušné množství léčiva. Takové prášky mohou také ulpět na hubici aplikátoru a tím snižovat množství skutečně nedávkovaného léčiva. Toto je často zmiňováno jako zadržování. Léčiva mohou být rovněž načechraná, což činí vpravení dostatečného množství léčiva do dávkovacího otvoru opravdu obtížným. Situace je ještě zhoršována tím, že shora uvedené a další fyzikální vlastnosti různých farmakologicky aktivních látek mohou být proměnlivé i uvnitř jedné šarže materiálu. Tím může být znemožněna kompenzace nevýhodných vlastností.
Problémy mohou rovněž být vyvolány malou velikostí částeček, která je obvyklá v inhalační terapii. Inhalační terapie obvykle používá léčiva o velikosti částeček řádově lOnm nebo nižší. Tím je zajištěno dostatečné proniknutí léčiva do plic nemocného, jakož i dobrý topický účinek. Aby se dosáhlo dostatečného rozptýlení takových léčiv, musí být velikost částeček léčiva pečlivě regulována. S prášky o příslušné velikosti však může být mimořádně obtížná manipulace, zvláště jsou-li požadovány nízké dávky. Takové prášky nejsou obvykle lehce pohyblivé a mají obvykle charakter lehkých, prášivých případně voluminézních látek, což způsobuje problémy v průběhu manipulace, zpracování a skladování. Navíc může být obtížné opakovaně a přesně plnit takové materiály do dávkovacího otvoru inhalátoru. Z toho vyplývá, že nejen vlastnosti léčiva, ale také požadovaná velikost částeček práškovitého léčiva se mohou zkombinovat a mohou způsobit značné problémy při manipulaci a dávkování.
Jedním ze způsobů umožňujících zlepšit schopnost podávání jemně práškovitých léčiv je použití suchých excipientů, jako například suché laktózy. Bylo však zjištěno, že jsou-li požadovány zvláště malé dávky léčiva, jako jsou dávky nižší než 100 až 200 pg, použití běžných excipientů ne vždy přiměřeně kompenzuje problémy spojené s použitím léčiv s jemnými částečkami. Navíc je velikost částeček obvykle používaných suchých excipientů často podstatně větší, než jsou velikosti částeček léčiva. Použití takových velkých částeček může mít významný vliv na množství léčiva, obsaženého v jednotlivých dávkách. Navíc se očekávané výhody použití takových excipientů snižují se zvyšující se velikostí dávek. Léčivo je zadržováno v dávkovacím zařízení nebo inhalačním nástavci a další manipulace mohou být ještě obtížnějším problémem.
Léčiva mohou být rovněž zpracovávána na aglomeráty nebo pelety, které jsou obecně lépe pohyblivé a objemné. Jeden způsob aglomerace léčívaje popsán v mezinárodní přihlášce zveřejněné pod číslem WO 95/09 616 13. dubna 1995. Podle tohoto dokumentu je možno získat bez použití pojiv aglomeráty jemně rozmělněného práškovitého léčiva, jako je léčivo ve formě mikronizovaného prášku s částečkami o velikosti menší než 10 pm. Tyto aglomeráty však mohou být získávány za použití excipientů mohou být potom aplikovány pomocí inhalátoru pro práškovitá léčiva.
Schopnost vytvořit částečky bez pojivá je významná pro inhalační terapie a může znamenat velkou výhodu oproti jiným způsobům, které používají při přípravě aglomerátů vodu nebo jiná běžná pojivá. Aglomeráty čistého léčiva mohou mít velké výhody při a použití prášků. Bylo však zjištěno, že při dávkách 100 až 200 pg léčiva jako je mometasonfuroát, a při nižších dávkách, může u aglomerátů čistého léčiva nastávat zadržování v trysce a variabilita dávkování může být značným problémem. Dokonce i v dávkovačích systémech určených pro získání relativně vyšších dávek farmakologicky aktivní látky, jako asi 400 pg nebo více, mohou vznikající aglomeráty čistého léčiva stále být nedostatečně soudržné. Tyto aglomeráty jsou stále relativně měkké a mohou být rozdrceny během odměřování, čímž může docházet k odchylkám při dávkování. Materiál může být rovněž snadno rozdrcen například pádem inhalátoru z výšky asi 1,2 m. Tím je dána možnost předčasné tvorby menších částeček, se kterými je obtížnější manipulace. Ve skutečnosti je to v prvé řadě obtížná manipulace s jemnými částečkami léčiva, která vyvolala potřebu aglomerace.
Jsou-li používány aglomeráty obsahující pojivo, mohou být připravovány způsoby popsanými například, v patentu US4161516av britském patentu 1 520 247, ve kterém je popsáno použití
-2CZ 295460 B6 určitých pojiv, včetně vody pro přípravu aglomerátů pro perorální inhalaci. Podle způsobů popsaných v tomto dokumentu se před aglomerací zvýší obsah vlhkosti v určitých samoaglomerujících nebo hygroskopických mikronizovaných léčivech. Poté co se v mikronizovaném prášku zvýší obsah vody na požadovanou úroveň, je provedena jeho aglomerace. Jak je rovněž popsáno v tomto dokumentu, musejí být nehygroskopické materiály spojovány tradičními pojivý. Podobně jev dokumentu WO 95/05 805 popsán způsob přípravy aglomerátů, při kterém se na směs homogenních mikronizovaných materiálů působí vodní párou, aby se vyloučila jakákoliv přítomnost nestabilního amorfního podílu, který by následně mohl materiál destabilizovat. Po ukončení působení vodní páry se je krystalický materiál aglomerovaný. Popis tohoto postupu však obsahuje upozornění, že je-li působení páry prováděno i po aglomeraci, je produkt nepoužitelný v inhalačním zařízení.
Vliv vlhkosti na tabletovací vlastnosti bezvodé laktózy je popsán v článku autorů Sebhatu, Elamin a Ahineck, Effect of Moisture Sorption on the Tableting Charakteristics and Spray Dried (15 % Amorphous) Lactose, Phararmaceutical Research, sv. 11, č. 9, str. 1233 až 1238 (1994).
V článku však není zmiňována příprava aglomerátů nebo příprava aglomerátů, obsahujících frakci částeček o přijatelné velikosti, označovanou v případě, že se jedná o její použití při inhalační aplikaci rovněž jako respirovatelná frakce.
V uvedeném článku autorů Sebhatu a kol. je pro stanovení amorfního podílu používán způsob podrobněji popsaný v článku autorů T. Sebhatu, M. Angberg a C. Ahineck, Assessment of Degree of Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry, Intemational Joumal of Pharmaceutics, sv. 104, str. 135 až 144 (1994). Isotermní mikrokalorimetr se používá k určení specifického tepla krystalizace zcela amorfní laktózy a ke stanovení procenta neuspořádanosti (tato veličina je pro účely tohoto vynálezu nazvána procento přeměnitelného amorfního podílu). Procento neuspořádanosti se zjistí dělením specifického tepla krystalizace pro částečně amorfní vzorek hodnotou získanou pro zcela amorfní materiál a následným násobením číslem 100. Zařízení pro provádění těchto měření je vyhovující pro použití při postupech podle tohoto vynálezu.
WO-A-95 05 805 popisuje způsob přípravy stabilní směsi částic, která je vhodná pro přípravu aglomerátů majících vlastnosti, které se považují u tohoto dokumentu za žádoucí. Částice látky nebo směsi látek jsou podrobovány rozmelňovacímu postupu, jsou míchány (pokud byly mikronizovány individuálně) a jsou upraveny parní fází, která obsahuje vodu tak, aby částice krystalizovaly. Je žádoucí, aby se velikosti částic během úpravy neměnily (viz str. 9, ř. 12 až 15). Takto připravené částice jsou údajně vhodné pro aglomeraci, zatímco částice upravené po aglomeraci jsou považovány za nepoužitelné u inhalačního zařízení (str. 10, ř. 24 až str. 11 ř. 2).
WO-A-96 19 206 se týká inhalace práškového parathyroidového hormonu. Mikronizace aktivního materiálu se uvažuje s mikronizací případného nosiče. Tvorba aglomerátů se také uvažuje, ale jediné co se popisuje o tomto způsobu je to, co se uvádí na str. 9 (ř. 14 až 17), kde se zmiňuje suchá granulace.
EP-A-0 441 740 popisuje způsob vytváření aglomerátů mechanickým vibrováním mikronizovaného prášku.
US 4 161 516 popisuje vytváření měkkých peletizovaných nebo granulovaných aglomerátů, které zůstávají intaktní během plnění do kapslí, které se otevírají až v inhalačním zařízení. Léčivo může být v amorfní nebo krystalické formě (sl. 2, ř. 7 a 8). Je žádoucí, aby částice byly samoaglomerační, jak je tomu obvykle v případě hygroskopického materiálu (sl. 2, ř. 17 až 20). Nehydroskopické materiály mohou vyžadovat přidání pojivá během způsobu. Způsob je zamýšlen jako způsob, který vyžaduje přidání až 15 % hmotn. vody k částicím hygroskopického prášku (sl. 7, ř. 46 až 52), aby se dosáhlo samoaglomerace.
WO-A-94 14 492 se týká dávkovače pro prášky dle známého stavu techniky.
-3 CZ 295460 B6
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je graf znázorňující pohlcování vody aglomeráty podle tohoto vynálezu, které byly vystaveny vlivu vzdušné vlhkosti před a po provedení přeměny.
Obr. 2 je blokový diagram znázorňující schéma přípravy aglomerátů samotné laktózy nebo aglomerátů mometasonfuroátu a laktózy.
Obr. 3 je graf znázorňující výsledky zkoušek následků pádu z výše 122 cm: O inhalátor 1, • inhalátor 2, inhalátor 3, ♦ inhalátor 4, inhalátor 5, * inhalátor 6, inhalátor 7, ♦ inhalátor 8, ♦ inhalátor 9, ♦inhalátor 10.
Obr. 4 je graf znázorňující výsledky srovnávacích zkoušek následků pádu z výše 122 cm: O inhalátor 1, · inhalátor 2, inhalátor 3, ♦ inhalátor 4, inhalátor 5, ® inhalátor 6, & inhalátor 7, ♦ inhalátor 8, ♦ inhalátor 9, ♦ inhalátor 10.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu výroby aglomerátů podle vynálezu spočívá v tom, že
a) se získají částečky alespoň jednoho prvého materiálu a částečky alespoň jednoho pevného pojivá, přičemž prvý materiál obsahuje farmakologicky aktivní látku a alespoň jeden z uvedeného prvého materiálu a uvedeného pevného pojivá obsahuje předem určené množství přeměnitelného amorfního podílu, který je schopen se přeměnit na krystalickou formu, poté, co byl vystaven atmosférické vlhkosti, a tento přeměnitelný amorfní podíl se zajistí v množství dostačujícím pro tvorbu aglomerátů;
b) se aglomerují částečky prvého materiálu a pevného pojivá za vzniku aglomerátů při zachování předem určeného množství přeměnitelného amorfního podílu, přičemž aglomeráty obsahují mezi 1 až 50 % přeměnitelného amorfního podílu; a následně
c) se vystaví přeměnitelný amorfní podíl obsažený v aglomerátech působení atmosférické vlhkosti za přeměny přeměnitelného amorfního podílu na krystalickou formu.
Dalším předmětem vynálezu je jednotková dávka farmakologicky aktivní látky vhodná pro podávání orálním inhalačním způsobem, která obsahuje aglomeráty částeček farmakologicky aktivní látky a částeček krystalického pevného pojivá, přičemž částečky mají maximální průměrnou velikost 10 pm a hmotnostní poměr farmakologicky aktivní látky ke krystalickému pevnému pojivu je v rozmezí od 100 : 1 do 1 : 500, a aglomeráty mají průměrnou velikost v rozmezí od 400 do 700 pm, sypnou hmotnost v rozmezí od 0,2 do 0,4 g/cm3 a odolnost proti rozdrcení v rozmezí od 200 do 1500 mg.
Tento vynález spojuje výhody použití pevného pojivá v kombinaci s léčivem s malými částečkami, přičemž jedna nebo případně obě tyto látky mají amorfní vlastnosti. Tento způsob je volen, přestože při jiných řešeních jsou naopak takové vlastnosti nevhodné. Způsoby podle tohoto vynálezu se získají jedinečné krystalické aglomeráty prvého materiálu a pevného pojivá, které jsou lehce pohyblivé, dostatečně objemné a dostatečně stabilní, aby bylo možno s nimi manipulovat, odměřovat je a dávkovat i v extrémně malých dávkách. Současně je vzájemná přilnavost jednotlivých částeček aglomerátů dostatečně omezená, aby se aglomeráty mohly při aplikaci léku
-4CZ 295460 B6 pomocí inhalátoru rozpadnout a tím aby vznikla frakce s dostatečně jemnými částečkami. Těchto vlastností je dosaženo v podstatě bez použití některého z dodatečných běžnějších pojiv.
Pojmem krystalický se rozumí, že aglomeráty podle tohoto vynálezu mohou stále obsahovat určitý amorfní podíl, převážně nepřeměnitelný amorfní fázi s určitým množstvím nepřeměněného přeměnitelného amorfního podílu, případně bez nepřeměněného amorfního podílu. Je žádoucí, aby nepřeměnitelný amorfní podíl byl minimalizován. Bez přímé návaznosti na jakoukoliv určitou vědeckou teorii lze přepokládat, že konverze přeměnitelného amorfního podílu spočívá v tvorbě krystalických vazeb mezi částečkami. Tyto vazby jsou dostatečně pevné, aby byla zachována celistvost aglomerátů během manipulace, skladování a dávkování. Soudržnost aglomerátů však je dostatečně nízká, aby mohla být překonána běžně vyráběnými inhalátory a tím aby se mohla během dávkování vytvořit frakce s dostatečně jemnými částečkami.
Důležitým aspektem tohoto vynálezu je skutečnost, že během tvorby aglomerátů obsahují tyto aglomeráty určitý přeměnitelný amorfní podíl. Přeměnitelný znamená, že se jedná o amorfní podíl, kteiý poté, co je vystaven atmosférické vlhkosti, se přeměňuje z amorfní na krystalickou formu. Tento přeměnitelný amorfní podíl může být přítomen jako část léčiva, část pevného pojivá, případně zároveň jako část léčiva a část pojivá. Pokud je celkový amorfní přeměnitelný podíl dostatečně velký, a je v podstatě homogenně obsažen v celém systému, je jeho distribuce na zmíněné jednotlivé typy nedůležitá.
Skutečnost, že pevné pojivo může nebo nemusí obsahovat přeměnitelný amorfní podíl není důležitá sama o sobě. Pevné pojivo vždy dodává vznikajícím aglomerátům určité výhodné vlastnosti ve smyslu jejich schopnosti snadné pohyblivosti, sypné hmotnosti, pevnosti a schopnosti odolávat zadržování v dávkovacím zařízení.
Ve výhodnějším provedení poskytuje tento vynález způsob výroby aglomerátů farmakologicky aktivní látky včetně výroby alespoň jedné farmakologicky aktivní látky s průměrnou velikostí částeček nižší než asi 10 pm a alespoň jednoho pevného pojivá. S výhodou existuje hlavní část pevného pojivá ve formě částeček o velikosti nižší než asi 10 pm. Obecně má pojivo předem určené množství přeměnitelného amorfního podílu, které je dostačující k tomu, aby při krystalizaci probíhala příprava aglomerátů s farmakologicky aktivní látkou, vyvolávaná atmosférickou vlhkostí. Další stupeň spočívá v přípravě v podstatě homogenní směsi částeček za udržování předem určeného množství přeměnitelného amorfního podílu. Směs je potom aglomerována za stálého udržování předem určeného množství amorfního podílu. Konečně se přeměnitelný amorfní podíl pevného pojivá a/nebo léčiva uvnitř aglomerátů přemění na krystalickou formu atmosférickou vlhkostí. Vzniklé aglomeráty jsou lehce pohyblivé a obsahují můstky nebo vazby mezi jednotlivými částečkami, jako například mezi částečkami farmakologicky aktivní látky a částečkami pevného pojivá, (nebo mezi částečkami pevného pojivá navzájem), které jsou dostatečně pevné, aby odolávaly manipulaci, ale naopak dostatečně málo odolné rozpadu, aby tímto jejím rozpadem mohla vznikat frakce přijatelně jemných volných částeček farmakologicky aktivní látky.
Výsledkem tohoto výhodného aspektu tohoto vynálezu je vytvoření jednotkové dávky farmakologicky aktivní látky vhodné jako součást orální a/nebo nazální inhalační terapie. Tato jednotková dávka obsahuje aglomeráty částeček farmakologicky aktivní látky a částeček krystalického pevného pojivá. S výhodou je průměrná velikost částeček 10 pm nebo nižší.
Poměr léčiva k pojivu v aglomerátů se může pohybovat v širokých mezích v závislosti na množství léčiva které má být podáváno, na požadovaném obsahu jemných částeček a na distribuci přeměnitelných amorfních podílů přítomných v léčivu a/nebo pojivu. Poměr léčiva k pojivu se může pohybovat v rozmezí od 1000 : 1 do 1 : 1000 (léčivo:pojivo). S výhodou jsou léčivo a pojivo přítomny v poměru mezi 100 : 1 až 1 : 500 výhodněji mezi 100 : 1 až 1 : 300.
-5CZ 295460 B6
Velikost aglomerátů se pohybuje v rozmezí 100 až 1500 pm a průměrná velikost aglomerátů se pohybuje v rozmezí 300 až 1000 pm. Sypná hmotnost vzniklých aglomeráty se pohybuje v rozmezí 0,2 až 0,4 g/cm3. S výhodou se pohybuje poměr léčiva k pevnému pojivá v rozmezí 20 : 1 až 1 : 20 a nejvýhodněji se tento poměr pohybuje v rozmezí 1 : 3 až 1 : 10. Aglomeráty mají rovněž průměrnou velikost, která se s výhodou pohybuje v rozmezí 300 až 800 pm, a výhodněji v rozmezí 400 až 700 pm.
Dále se vynález týká aglomerátového meziproduktu, vhodného pro výrobu lehce pohyblivé krystalické aglomerátové lékové formy farmakologicky aktivní látky. Tento aglomerátový meziprodukt obsahuje částečky farmakologicky aktivní látky a částečky pevného pojivá, s výhodou bezvodé laktózy. Částečky pojivá a/nebo léčiva obsahují předem určené množství přeměnitelného amorfního podílu, který dostačuje pro tvorbu krystalických aglomerátů iniciovanou předem zvoleným stimulem. Částečky farmakologicky aktivní látky a částečky pojivá mají průměrnou velikost 10 pm a nižší, a jejich poměr se pohybuje v rozmezí 100: 1 až 1 : 500, výhodněji v rozmezí 100 : 1 až 1 : 300. Velikost vzniklých aglomerátů se pohybuje v rozmezí 100 až 1500 pm a hodnota jejich průměrné velikosti se pohybuje v rozmezí 300 až 1000 pm. Jejich sypná hmotnost se obvykle pohybuje v rozmezí 0,2 až 0,4 g/cm3.
Tyto aglomerátové meziprodukty jsou málo pevné, aby mohly odolávat běžné manipulaci a proto nejsou vhodné pro lékové formy. Mají relativně značnou náklonnost k ulpívání v aplikačním nástavci inhalátoru. Tyto aglomeráty nejsou rovněž stabilní. Během delší doby se nekontrolovaným způsobem přeměňují na krystalickou formu. Důsledkem toho je vyšší výskyt odchylek vzájemné přilnavosti částeček a snížení přesnosti dávkování. Tyto amorfní aglomeráty jsou však velmi vhodné pro tvorbu krystalických lékových forem, ve kterých je v podstatě všechen přeměnitelný amorfní podíl přeměněn na krystalickou formu působením atmosférické vlhkosti.
Zvláště výhodným aspektem tohoto vynálezu je způsob dosažení vysoké přesnosti dávkování při velmi malých dávkách orálně inhalovaných farmakologicky aktivních látek nebo léčiv (400 pg léčiva nebo méně). Tento způsob spočívá ve shora popsaném odměřování dávky aglomerované farmakologicky aktivní látky a v převedení této dávky aglomerované farmakologicky aktivní látky do těla nemocného, kterého je třeba léčit touto aktivní látkou.
Vynález se také týká přípravy přesných dávek farmakologicky aktivní látky vhodné pro aplikace léku perorální inhalační technikou. Velikost těchto dávek se může měnit v širokém rozmezí až do 50 000 pg farmakologicky aktivní látky na jednu inhalaci. Schopnost umožnit takové široké rozmezí velikosti dávek je přímým důsledkem výhod, které vyplývají z použití tohoto vynálezu pro výrobu aglomerátů. Využití tohoto vynálezu je však nej výhodnějším pro velmi malé dávky do 400 pg farmakologicky aktivní látky ve směsi s laktózovým pojivém. Toto se zvláště týká dávek obsahujících 100 pg nebo méně farmakologicky aktivní látky. Zvláště tyto nízké dávky kladou mimořádné nároky na použití vhodné lékové formy.
Jak již bylo zmíněno, může být orální inhalace farmakologicky aktivní látky zvlášť náročná nejenom na dávkovači zařízení, ale také na vhodnou lékovou formu, která musí současně splňovat řadu kritérií, z nichž mnohá byla považována za vzájemně se vylučující. Tak například, je velmi důležité, aby tvar aglomerátů byl vysoce reprodukovatelný s velmi malými odchylkami ve velikosti aglomerátů, obsahu léčiva a pevnosti vzájemné přilnavosti částeček. Aglomeráty musí rovněž být dostatečně pevné, aby bylo možno je zpracovávat, přesít, sferonizovat a různě s nimi manipulovat, aniž by se rozpadly. Současně však musí být pevnost aglomerátů omezena do té míry, aby se během inhalace rozpadly za vzniku co možná největšího množství malých/volných částeček léčiva terapeuticky účinným způsobem. V jiném případě musí být aglomeráty dostatečně lehce pohyblivé, aby bylo umožněno jejich naplnění do inhalátoru, jejich odměření a převedení do těla pacienta tak, aby zbytek léčiva byl co nejnižší. Příprava aglomerátů z lehce pohyblivých materiálů však může být obtížná.
-6CZ 295460 B6
Jedním z nejzajímavějších aspektů tohoto vynálezu je zjištění, že pokusy uvést v soulad tato často protichůdná kritéria nejsou nejen úspěšné, ale nejsou ani nutné. Namísto toho jsou v tomto vynálezu využívány určité vlastnosti pouze tehdy, jsou-li tyto vlastnosti výhodné. Jakmile však se tyto vlastnosti stanou nevýhodnými, změní se aglomerát zásadním způsobem tak, aby tyto vlastnosti byly zcela vyloučeny. Místo toho se vyvine nový krystalický aglomerát. Tento nový aglomerát nemá žádnou z těch předchozích vlastností, které byly sice vhodné pro jeho přípravu, ale byly nežádoucí pro manipulaci, dávkování a podávání.
Tyto nové aglomeráty jsou po provedení přeměny přeměnitelného amorfního podílu pevného pojivá a/nebo léčiva lehce pohyblivé a velmi stejnorodé co se týká velikosti a distribuce velikostí. Dále jsou tyto aglomeráty dostatečně mechanicky odolné aby bylo možno s nimi manipulovat a odměřovat je, a jsou dokonce odolné pádu nacházejí-li se uvnitř inhalátoru, čímž se liší od vlastností aglomerátů podle dosavadního stavu techniky. Zároveň však při použití aglomerátů podle tohoto vynálezu v kombinaci s inhalátorem, který je schopen vyvinout dostatečnou sílu, může být narušena strukturní celistvost těchto mechanicky odolných aglomerátů do té míry, že vzniká frakce dostatečně jemných částeček.
Proto je v souladu s jiným aspektem tohoto vynálezu poskytován krystalický aglomerát léčiva s průměrnou velikostí částeček 10 pm nebo méně a částeček pevného pojivá. Tyto částečky jsou navzájem spojeny v důsledku konverze části přeměnitelné amorfní oblasti buď léčiva nebo pojivá, nebo obou těchto látek. Není třeba žádné další pojivo. Tyto aglomeráty jsou poskytovány v kombinaci s nazálním nebo perorálním inhalátorem, který je uspořádán tak, aby poskytoval alespoň desetiprocentní frakci jemných částeček. Vzniklé aglomeráty, mají odolnost proti rozdrcení v rozmezí 50 mg až 5000 mg. Výhodněji mají krystalické aglomeráty podle tohoto vynálezu odolnost proti rozdrcení v rozmezí 200 mg až 1500 mg. Inhalátor používaný pro dávkování těchto aglomerátů musí tedy mít dostačující sílu k tomu, aby překonal příslušnou vnitřní pevnost aglomerátů a tím aby vznikla alespoň desetiprocentní frakce jemných částeček nebo frakce jemných částeček, která přesahuje deset procent. To znamená, že alespoň 10 % léčiva se změní na frakci jemných částeček o velikosti 6,8 pm nebo nižší. Nemělo by být překvapující skutečností, že v případě že inhalátor je konstruován tak, že poskytuje alespoň desetiprocentní frakce jemných částeček léčiva, je-li pevnost aglomerátů 5000 mg, bude tentýž inhalátor poskytovat podstatně větší frakci jemných částeček, bude-li používán v kombinaci s aglomeráty podle tohoto vynálezu s pevností například 500 mg.
Bylo rovněž zjištěno, že při použití pevného pojivá o podobném rozsahu velikostí částeček ve srovnání s velikostí částeček léčiva je možno získat v podstatě rovnoměrné rozdělení léčiva do každé z dávek, a to i v případě, že dávky léčiva jsou 400 pg nebo nižší.
Celkově bylo zjištěno, že poté co přeměna amorfního podílu pojivá nebo léčiva na krystalickou formu, probíhající v aglomerátech je ukončena, je možno dosáhnout žádaných vlastností. Přemění-li se amorfní podíl aglomerátů na krystalický, aglomeráty se stanou stabilními. Jsou v souvislosti s tím méně citlivé k takovým vlivům jako je vlhkost a teplota. Krystalický materiál je také lehce pohyblivý a vykazuje sníženou tendenci k zadržování v aplikátoru ve srovnání s týmiž aglomeráty před přeměnou. Je možno jej snadněji plnit do prázdného dávkovacího otvoru a je tedy vhodný pro přesné dávkování. Ve spojení se schopností dosahovat vysokou homogenitu umožňují tyto vlastnosti přesné dávkování velmi malých dávek.
Bylo tedy zjištěno, že na základě tohoto vynálezu je možné získat materiály, které jsou ideálně vhodné pro aglomeraci, projeví-li se potřeba provádět aglomeraci a že je také možné vyrobit aglomeráty, které jsou ideálně vhodné pro aplikaci farmakologicky aktivních látek zařízením pro perorální inhalaci.
Jiným důležitým aspektem tohoto vynálezu je změna běžného názoru na amorfní podíl částeček. Dlouhou dobu je známo, že při provádění postupů jako je mikronizace, sprejové sušení, vymrazování a mletí v kulovém mlýně nabývá určitá část materiálu amorfní charakter. Není možno
-7 CZ 295460 B6 zabránit tomu, aby materiál nebyl určitého stupně amorfního charakteru, je-li velikost jeho částeček snižována za užití uvedených postupů. Vzhledem k odchylkám ve vlastnostech, ke kterým může docházet v důsledku přítomnosti takových amorfních materiálů, byla v průmyslu hledána dlouhou doby cesta k minimalizaci nebo vyloučení vytváření amorfního podílu při tvorbě mikročásteček.
Toto je ve skutečnosti nej podstatnější částí dokumentu WO 95/05 805. V této PCT patentové přihlášce je hledán způsob získání pokud možno co nejvíce homogenní směsi částeček s co nejjednotnějšími vlastnostmi, aby byla umožněna příprava aglomerátů s přesněji řízenou velikostí. Teoreticky se dosažením homogenity ve velikosti částeček, složení směsi částeček a jejich krystalinity získá možnost snadněji řídit velikost a složení vznikajících aglomerátů. Proto jsou před aglomerací částečky zvlhčovány, aby se dosáhlo přeměny celého jejich přeměnitelného amorfního podílu na podíl krystalický.
Podle tohoto vynálezu však bylo zjištěno, že amorfní charakter léčiva a/nebo pojivá může být využit jako výhoda. Použitím amorfního podílu směsi jako pojivá je možno vyloučit potřebu přídavku dalšího pojivá. Toto však může být provedeno pouze tehdy, probíhá-li aglomerace před tím, než dojde k působení většího množství atmosférické vlhkosti. Poté co byl práškovitý materiál vystaven vlivu vlhkosti, zabraňuje přeměna přeměnitelného amorfního podílu aglomeraci v pevné fázi a tvorbě přímých mezikrystalických vazeb.
Navíc bylo zjištěno, že pouhá přítomnost takového amorfního podílu v částečkách není dostačující. Toto je skutečnost, která je dlouhou dobu známa u mikronizovaných léčiv. Mnohá léčiva nemohou být vzhledem ke své přirozené stabilitě snadno přeměněna na krystalické aglomeráty, kterých se týká tento dokument. Bylo však zjištěno, že pokud je pevnému pojivu dodán do určité míry amorfní charakter, může být výhod, které jsou předmětem tohoto vynálezu, dosaženo použitím pojivá, které je schopno se snadno přeměnit zpět na krystalickou formu. Bylo zjištěno, že použití pevného metastabilního materiálu jako pojívaje výhodné jak v případě, že toto pojivo je v jeho amorfní formě, tak po jeho zpětné přeměně na krystalickou formu, pokud jsou tyto různé formy vhodným způsobem používány ve vhodnou dobu.
Podrobný popis vynálezu
Aglomeráty podle tohoto vynálezu jsou tvořeny velkým množstvím malých částeček. Tyto aglomeráty sestávají z alespoň jednoho prvého materiálu a alespoň jednoho pevného pojivá. Prvým materiálem podle tohoto vynálezu může být jakýkoliv materiál, vzhledem k tomu, že postupy podle tohoto vynálezu mohou být používány v širším smyslu k přípravě lehce pohyblivých aglomerátů pro jakoukoliv aplikaci včetně aplikací v lékařství, kosmetice, potravinářství, výrobě vonných látek a podobně. Tento prvý materiál je však s výhodou farmakologicky aktivní látka nebo léčivo, které mají být uváděny do těla nemocného, který potřebuje určitý druh léčby. Farmakologicky aktivní látka může být aplikována proíylakticky v rámci prevenční léčby, nebo při onemocnění v rámci léčení nebo kůry.
Nej výhodněji je podle tohoto vynálezu farmakologicky aktivní látkou nebo léčivem materiál schopný aplikace ve formě suchého prášku do dýchacího ústrojí včetně plic. Léčivo podle tohoto vynálezu může být například aplikováno tak, že je absorbováno do krevního oběhu plícemi. Výhodněji je však farmakologicky aktivní látkou práškovité léčivo, které je účinné při léčbě některých onemocnění plic nebo dýchacího ústrojí přímo a/nebo topicky. Zvláště preferovanými farmakologicky aktivními látkami podle tohoto vynálezu jsou mimo jiné kortikosteroidy jako mometasonfuroát, beklomethasondipropionát, budesonid, flufcikason, dexamethason; flunisolid, triamcinolon, (22R)-6a,9a-difluoro-l 1 β,21-dihydroxy-l 6α, 17a-propylmethylendioxy-4pregnen-3,20-dion, tipredan a podobně. Mohou být rovněž použity β-agonisty (včetně β1; a β2agonistů), mimo jiné salbutamol (albuterol), terbutalin, salmeterol a bitolterol. Při léčbě reverzibilních obstruktivních plicnich chorob různého původu, zvláště astmatických chorobných stavů, je účinný formoterol (rovněž známý jako eformoterol), například ve formě fumarátu nebo
-8CZ 295460 B6 tartarátu. Toto léčivo je vysoce Selektivní dlouhodobě působící p2-adrenergický agonista s bronchospasmolytickými účinky. Jiný dlouhodobě působící β-agonista, který může být aplikován postupy podle tohoto vynálezu, je znám pod označením TA-2005, chemický název této látky j e 8-hydroxyl-5-[ 1 -hydroxyl-2-[ [2-(4-(methoxyfenyl)-l -methylethyl] amino] ethyl]— monohydrochlorid-[R-(R*,R*)]-2(lH)-chinolin. CAS registrační číslo této látky je 137 888— 11-0 a její příprava je popsána v US 4 579 854, jehož text je zde uveden jako odkaz. Mohou být rovněž použita anticholinergika jako ipratropiumbromid a oxitropiumbromid, dále sodná sůl kromoglykátu, sodná sůl nedokromilu a leukotriénové antagonisty jako zafírlukast a pranlukast. Také mohou být použity bambuterol (například ve formě hydrochloridu), fenoterol (například ve formě hydrobromidu), klenbufcerol (například ve formě hydrochloridu), prokaterol (například ve formě hydrochloridu) a broxaterol jako vysoce selektivní 32-adrenergické agonisty. Některé z těchto látek mohou být aplikovány ve formě farmakologicky nezávadných esterů, solí, solvátů jako jsou hydráty, nebo ve formě solvátů takových esterů nebo solí, pokud existují. Tím jsou míněny jak racemické směsi, tak optické izomery. Léčivem podle tohoto vynálezu může být inhalovatelný protein nebo peptid jako inzulín, interferony, kalcitoniny, hormony příštitné žlázy, faktor stimulující růst kolonií granulocytů a podobně. Pod pojmem léčivo se v tomto dokumentu rozumí jednotlivá farmakologicky aktivní látka nebo kombinace dvou nebo více takových látek, příklad takové vhodné lékové formy je léková forma obsahující kombinaci kortikosteroidu a β-agonisty. Preferovanou farmakologicky aktivní látkou pro použití podle tohoto vynálezu je mometasonfuroát.
Aby byla farmakologicky aktivní látka topicky účinná v plicích nebo v horních a/nebo dolní cestách dýchacích, je důležité, aby byla aplikována ve formě částeček o velikosti 10 pm nebo nižší. Viz publikaci Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Model For Intenal Dosimetry Human Respirátory Tract, Health Phys., 12, 173, 1966. Schopnost lékové formy uvolňovat jednotlivé částečky o této terapeuticky účinné velikosti je dána obsahem frakce jemných částeček. Obsah této frakce jemných částeček vyjadřuje míru, ve které jsou původně spojené částečky léčiva uvolňovány při aplikaci jako volné částečky s velikostí nižší než je určitá prahová velikost. Obsah této frakce jemných částeček může být měřen pomocí vícefázového kapalinového prachoměru vyrobeného firmou Copley Instruments (Nottingham) podle návrhu výrobce. Podle tohoto vynálezu je přijatelným obsahem frakce jemných částeček obsah alespoň 10 % hmotn., přičemž tato frakce je tvořena volnými částečkami aerodynamického tvaru o velikosti 6,8 pm, nebo nižší, měřeno při rychlosti proudění 60 litrů za minutu.
Množství léčiva, které je podáváno pacientovi, se mění v závislosti na řadě faktorů včetně věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, zdravotního stavu, druhu léčiva, průběhu léčby, počtu dávek za den a podobně. Pro mometasonfuroát se používané množství léčiva na jednu dávku tj. na jednu inhalaci, obecně pohybuje v rozsahu 10,0 až 10 000 pg. Preferovány jsou dávky 25 pg, 50 pg, 75 pg, 100 pg, 125 pg, 150 pg, 175 pg, 200 pg, 250 pg, 300 pg, 400 pg a/nebo 500 pg.
Jak již bylo uvedeno, mohou aglomeráty obsahovat určitou část amorfního podílu léčiva jako přeměnitelný podíl nebo může být amorfní podíl přeměnitelný všechen.
Pevným pojivém podle tohoto vynálezu může být jakákoliv látka, která má částečky o maximální velikosti přibližně stejné jako je velikost částeček farmakologicky aktivní látky, nebo látka, velikost jejichž částeček může být na tuto velikost snížena. Tak mohou například mít aglomeráty bezvodého mometasonfuroátu tvořeny alespoň z 80 % částečkami o velikosti menšími než 5 pm a alespoň z 95 % menšími než 10 pm (měřeno na základě distribuce objemů). Pevné pojivo, jako bezvodá laktóza NF se použije s alespoň 60 % částeček menších než 5 pm, s alespoň 90 % částeček menších než 10 pm, a alespoň s 95 % částeček menších než 20 pm. Průměrná velikost částeček je v obou případech přibližně stejná a je nižší než 10 pm.
Je-li pojivo v krystalické formě, tj. je-li všechen, nebo skoro všechen přeměnitelný amorfní podíl pevného pojivá přeměněn na podíl krystalický, musí být pojivo stabilní a schopné vytvářet a udržovat aglomerát a tyto částečky pojivá musí stejně jako částečky terapeuticky aktivní látky
-9CZ 295460 B6 být schopny uvolňování ve formě frakce jemných částeček. Pojivo musí rovněž poskytovat krystalickému aglomerátů požadovaný rozsah vlastností včetně sypné hmotnosti, pevnosti, lehce pohyblivého charakteru, a stability při skladování.
Pokud je přítomen přeměnitelný podíl amorfního pevného pojivá, tvoří tento přeměnitelný podíl všechen přeměnitelný podíl v aglomerátů nebo jeho část, a je schopen se přeměnit ze své amorfní formy na krystalickou formu poté, co byl vystaven předem zvolenému nebo předem určenému stimulu, jako je atmosférická vlhkost. Mohou však být použity i jiné materiály, které splňují všechny předchozí podmínky a jsou schopny se přeměňovat v důsledku působení jiných předem zvolených stimulů, jako je například teplota, záření, přítomnost par rozpouštědla a podobně. Preferovanými pevnými pojivý jsou mimo jiné polyhydroxyaldehydy, polyhydroxyketony, a aminokyseliny. Preferovanými polyhydroxyaldehydy a polyhydroxyketony jsou hydratované a bezvodé sacharidy včetně laktózy, glukózy, fruktózy, galaktózy, trehalózy, sacharózy, maltózy, rafínózy, mannitolu, melezitózy, škrobu, xylitolu, myoinositolu, derivátů těchto látek a jiných podobných látek.
Zvláště preferovanými aminokyselinami jsou glycin, alanin, betain a lysin.
Je-li léčivo zcela krystalické, nebo obsahuje-li pouze nepřeměnitelný amorfní podíl, musí být veškerý amorfní podíl aglomerátů obsažen v pevném pojivu a naopak. Pevné pojivo ani léčivo však nemusí mít amorfní podíl, protože amorfní podíl v nich může být reverzibilním způsobem vytvořen.
Je možné, že buď léčivo nebo pojivo, nebo obě tyto látky, obsahují určitý amorfní podíl, který je nepřeměnitelný resp. stabilní za příslušných podmínek použití a skladování jakož i v případě, že je aplikován předem zvolený stimul. Tento stabilní amorfní podíl není částí dříve zmiňovaného přeměnitelného amorfního podílu. Obecně hraje tento stabilní amorfní podíl určitou roli při vzájemném spojování jednotlivých částeček. Nepřispívá však k vytváření vazeb mezi částečkami, ke které dochází podle tohoto vynálezu přeměnou mezi amorfní a krystalickou fází.
Proto je při určitém složení lékové formy, například lékové formy obsahující mometasonfuroát, všechen přeměnitelný amorfní podíl obsažen v pevném pojivu. Musí být přidáno dostačující množství pevného pojivá aby byl zaručen dostatečně vysoký přeměnitelný amorfní podíl v aglomerátovém systému. U jiných léčiv, jako například u albuterolsulfátu, který sám o sobě může obsahovat přeměnitelný amorfní podíl, je možné použití pojivá bez amorfního podílu nebo směsi pevného pojivá, obsahujícího určitou minimální výši amorfního podílu, s albuterolem. Příliš vysoký přeměnitelný amorfní podíl může mít za následek vznik aglomerátů, které jsou příliš pevné pro to, aby poskytly žádoucí obsah frakce jemných částeček. Obecně platí, že množství amorfního podílu v systému se má pohybovat v rozsah 1 až 50 % hmotn., výhodněji 3 až 30 % hmotn. Nejvýhodněji se množství přeměnitelného amorfního podílu v systému pohybu je v rozmezí 5 až 25 % hmotn. Samozřejmě je stejně přijatelné udávat obsah amorfního podílu buď v pojivu, nebo v léčivu individuálně, a vyjadřovat jej jako obsah amorfního podílu v celém systému. Tak tedy v případě, že amorfní podíl v pojivu je zcela přeměnitelný a pojivo obsahuje celkový přeměnitelný amorfní podíl, obsahuje pojivo 20 % amorfního podílu a hmotnostní poměr pojivá k léčivu je 1 : 1, je výše celkového přeměnitelného amorfního podílu v systému 10 % hmotn.
Amorfní charakter může být do jisté míry udělen určitému materiálu během snižování velikosti jeho částeček. Tak například, je-li bezvodá laktóza mikronizována v mikronizéru jako je mikronizér MIKRON-MASTER® Jet Pulverizer, vyráběný firmou Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, je možné získat nejen částečky požadované velikosti, ale rovněž určitý amorfní podíl. Může být použita i jiný obvyklý postup, používaný pro přípravu mikročásteček, jako je mletí, sprejové sušení nebo mletí v kulovém mlýně. Viz publikaci, jejímiž autoři jsou Briggner, Buckton, Bystrem a Darcy a jejíž název je The use of isothermal microcalorimetry in the study changes in crystallinity induced during the processing powders, a která byla zveřejněna
-10CZ 295460 B6 v časopise Intemational Journal of Pharmaceutics, 105 (1994), str. 125 až 135. Za situace, kdy se jiní pokoušeli minimalizovat vzniklý amorfní podíl a považovali tento amorfní podíl za nežádoucí, ale obecně nevyhnutelný vedlejší vliv nastávající při snižování velikosti částeček, bylo snahou autorů tohoto vynálezu pracovat s jistým množstvím amorfního podílu.
Cílem tohoto vynálezu je rovněž řídit a udržovat amorfní charakter pevného pojivá a/nebo v léčiva až do určité fáze aglomeračního procesu. To je prováděno tím způsobem, že jsou činěny některé kroky, které způsobují že pojivo a/nebo léčivo nabývá předem určený stupeň amorfního charakteru a že tento amorfní charakter je udržován. Tak například, je-li bezvodá laktóza převáděna na jemný prášek za použití zařízení Jet Pulverizer, jak již bylo popsáno, je tento proces prováděn za značně vysokých tlaků, například za tlaků v rozmezí 0,345 až 0,827 MPa. S výhodou jsou používány tlaky v rozmezí 0,551 až 0,689 MPa. Použití tak vysokých tlaků má za následek mimořádně rychlou tvorbu částeček a obecně zvyšuje amorfní podíl. Navíc je při aplikaci pro desintegraci pevného pojivá s výhodou používán suchý dusík, protože bylo zjištěno, že pokud je amorfní podíl vystaven během tvorby částeček působení vlhkosti, může se předčasně přeměnit zpět na krystalickou formu.
Samozřejmě je rovněž možno vytvořit amorfní povrch na částečkách pevného pojivá a/nebo léčiva, které již mají správnou velikost nebo použít práškovitý materiál, který má již sám o sobě amorfní charakter a může být přeměněn na kiystalickou formu.
Jakmile je přítomen dostačující přeměnitelný amorfní podíl, je třeba, aby byl jeho amorfní charakter zachován do té doby, kdy je žádoucí, aby se částečky zcela přeměnily na krystalickou formu. V případě pevných pojiv nebo léčiv, která jsou citlivá k působení vlhkosti, jako je například laktóza, se toho může dosáhnout zpracováním a skladováním v prostředí s nízkou vlhkostí.
S výhodou jsou mikronizované materiály následovně skladovány a/nebo zpracovávány při relativní vlhkosti (relative humidity, RH) nižší než 30 %, výhodněji při relativní vlhkosti nižší než 20 % při 21 °C. To znamená, že mikronizované materiály jsou zpracovávány a skladovány při takovém obsahu vodní páry v atmosféře, který je stejný jako je obsah vodní páry v atmosféře při 30 % RH za teploty 21 °C, nebo nižší. Přesná množství vodní páry, přítomné v atmosféře při různých teplotách, může být odvozeno z tabulky 5.27, Mass Water Vapor in Saturated Air, na str. 5150 příručky John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry, 14. vydání, McGraw-Hill lne. New York (1992). Zvláště výhodné je skladovat materiály obsahující přeměnitelný amorfní podíl v prostředí s obsahem vzdušné vlhkosti nižším než 10 % při 21 °C a nej výhodněji při obsahu vlhkosti pokud možno co nejnižším. Zpracování může být prováděno při jakékoliv teplotě. Zpracování se obvykle provádí při teplotách v rozmezí 0 až 38 °C.
Při postupech podle tohoto vynálezu může být obecně použit jakýkoli způsob aglomerace pevného pojivá a farmakologicky aktivní látky, který může být proveden bez předčasné přeměny amorfního podílu pevného pojivá na krystalickou formu a nevyžaduje použití dodatečného pojivá. Z tohoto důvodu nejsou použitelné způsoby aglomerace, popsané ve shora uvedeném patentu US 4 161 516, podle kterých se voda a/nebo vodní pára přidávají před aglomerací. To by způsobilo předčasnou přeměnu části amorfního podílu nebo celého amorfního podílu na krystalickou formu, která by ztěžovala tvorbu aglomerátů a způsobovala odchylky ve vlastnostech materiálu. V důsledku těchto odchylek by se mohly vytvářet aglomeráty, které jsou příliš tvrdé a pevné. U takových aglomerátů by i při aplikaci pomocí inhalátoru, který způsobuje vysoké namáhání částic aplikovaného materiálu, mohlo docházet k nedostatečné tvorbě frakce částeček o přijatelně nízké velikosti.
Důležitá je skutečnost, že při tomto způsobu výroby dochází ke tvorbě aglomerátů o velikosti v rozmezí 100 až 1500 pm. Průměrná velikost těchto aglomerátů se obecně pohybuje v rozmezí 300 až 1000 pm. Výhodněji v rozmezí 400 až 700 pm. Nejvýhodněji mají aglomeráty průměrnou velikost v rozmezí 500 až 600 pm. Sypná hmotnost vzniklých aglomerátů se pohybuje v rozmezí
-11 CZ 295460 B6
0,2 až 0,4 g/cm3 a výhodněji v rozmezí mezi 0,29 až 0,38 g/cm3. Nejvýhodněji se sypná hmotnost aglomerátů pohybuje v rozmezí 0,31 až 0,36 g/cm3.
Pro dávkování farmakologicky aktivní látky je rovněž důležité, aby byl použit takový způsob aglomerace, který poskytuje relativně úzkou distribuci velikosti částeček. V této souvislosti existuje jistý vztah mezi velikostí částeček a velikostí aglomerátů. S výhodou není více než 10 % aglomerátů o 50 % menší nebo o 50 % větší než je průměrná nebo cílová velikost aglomerátů. Pro požadovanou velikost aglomerátů 300 pm není v takovém případě více než 10 % aglomerátů menší než 150 pm nebo větší než 450 pm.
Výhodný způsob přípravy aglomerátů podle tohoto vynálezu, který vyhovuje všem předchozím podmínkám spočívá v míšení předem určených množství jedné aktivní látky nebo více farmakologicky aktivních látek s mikronizovaným amorfním podílem obsahujícím suché pevné pojivo v poměru v rozmezí od 100 : 1 do 1 : 500 (léčivo:pojivo), s výhodou v rozmezí od 100 : 1 do 1 : 300 a výhodněji v poměru v rozmezí od 20 : 1 do 1 :20. Nejvýhodněji se poměr léčiva k pevnému pojivu pohybuje v rozmezí od 1 : 3 do 1 : 10.
Získané částečky jsou potom s výhodou míšeny v některém typu mechanických mísících zařízení. Míšení se provádí tak, že se získá v podstatě homogennní směs. Samozřejmě nemusí být vždy dosaženo absolutní homogenity. Přijatelné tolerance jsou při míšení ±10 % a při aglomeraci ±5 %. Míšení takových přísad ve formě jemných částeček může být samo o sobě náročné, míšení může být prováděno například v mísiči Patterson-Kelly o tvaru V s tyčovým intenzifíkátorem. S výhodou se míšení provádí v čisté místnosti, a jak už bylo zmíněno, je třeba, aby vlhkost a teplota v této místnosti byly řízeny. Při 21 °C a 20 % relativní vlhkosti je například přeměna amorfního podílu dostatečně pomalá, aby bylo možno provádět míšení. V závislosti na velikosti šarže může být míšení prováděno po dobu mezi 3 až 15 minutami. Pokud se směs mikronizovaného léčiva a pevného pojivá nezpracovává, je rovněž třeba, aby byla skladována za nízké vzdušné vlhkosti a za nízké teploty.
Pokud množství léčívaje relativně k pevnému pojivu zvláště malé, nemusí být výsledkem použití běžných mísících technik přijatelně homogenní směs. V takovém případě mohou být použity tyto postupy: (1) smísení léčiva nebo léčiva a pevného pojivá před mikronizací; (2) je-li používána směs farmakologicky aktivních látek, a zvláště je-li jedna z těchto látek přítomna v podstatně větším množství než druhá, použije se smísení těchto dvou látek, mikronizace směsi a následné smísení s mikronizovaným pevným pojivém obsahujícím přeměnitelný amorfní podíl; a/nebo (3) příprava mikrosfér sprej ovým sušením, při které se provádí buď (a) rozpuštění, nebo suspendování léčiva ve vodném roztoku zřeďovadla nebo nosiče jako je laktóza, sprejové sušení a následující míšení vzniklých mikrosfér s mikronizovaným pevným pojivém obsahujícím přeměnitelný amorfní podíl; nebo (b) sprejové sušení nevodného roztoku nebo suspenze léčiva, obsahujících částečky suspendovaného, mikronizovaného zřeďovadla nebo nosiče jako je laktóza, po kterém následuje smísení s částečkami pevného pojivá obsahujícími přeměnitelný amorfní podíl. V praxi a zvláště při větších množstvích léčiva může být vhodnější použít prvý postup.
Z mísíce jsou smísené částečky přemisťovány na běžnou kombinaci síto/pánev, na které nastává tvorba aglomerátů. Částečky mohou být nyní považovány za aglomerované, protože již většinou nejsou samostatnými částečkami. Zároveň však nejsou aglomeráty ve smyslu tohoto vynálezu, protože nejsou malými navzájem oddělenými shluky částeček obecně kulovitého tvaru a/nebo zvýšené hustoty.
Síto a pánev potom vykonávají kruhové excentrické pohyby ve vodorovné rovině. Tento pohyb může být prováděn manuálně nebo za užití zařízení pohybujícího sítem. Přerušovaným přitlačováním pánve ve směru kolmém na pánev je materiál protlačován nebo dávkován přes síto na pánev nacházející se pod sítem, jejíž excentrické pohyby podporují tvorbu dříve popsaných aglomerátů. Zároveň jsou aglomeráty sferonizovány. Tento aglomerační proces, jakož i jakákoliv
-12CZ 295460 B6 jiná aglomerační procedura podle tohoto vynálezu, musí být prováděny za nízké vzdušné vlhkosti, aby se předešlo nežádoucí předčasné přeměně amorfního podílu pevného pojivá na krystalickou formu.
Po vytvoření aglomerátů o vhodné velikosti například jejich proséváním přes jiné síto se může na tyto aglomeráty působit předem zvoleným stimulem, jako je vyšší vlhkost, což vyvolá v podstatě úplnou přeměnu přeměnitelného amorfního podílu obsaženého v těchto aglomerátech na krystalickou formu.
Je samozřejmé, že čím vyšší je obsah vlhkosti, tím kratší je nutná doba expozice. Je však preferována postupná a řízená přeměna, protože je nutné, aby pevnost aglomerátů byla přesně řízena. Aglomeráty obsahující přeměnitelný amorfní podíl mohou být vystaveny vlivu vzdušné vlhkosti v rozmezí 30 až 60 % (při 25 °C) relativní vlhkosti po dobu, která je dostačující pro přeměnu veškerého amorfního podílu. Výhodněji se přeměny přeměnitelného amorfního podílu dosáhne působením atmosféry s obsahem vody odpovídajícím relativní vlhkosti v rozmezí 40 až 60 % (při 25 °C). Tento postup zvláště vhodný v případě, že je použito bezvodé pevné pojivo jako bezvodá laktóza. Doba expozice se může zásadním způsobem měnit se změnou velikosti a hustoty aglomerátů a velikosti povrchu, na který vzdušná vlhkost působí. Tak například vyvolá umístění tenké vrstvy aglomerátů na dno ploché otevřené nádoby podstatně rychlejší celkovou přeměnu než umístění téhož množství aglomerátů do úzké nádoby. V určitých případech je třeba, aby doba expozice byla řádově desítky minut. V jiných případech může být potřebné, aby doba expozice byla jeden nebo dva dny.
Protože je expozice prováděna vlhkým vzduchem o relativní vlhkosti 65 % nebo nižší (při 25 °C), je poměrně malé riziko příliš dlouhé expozice. Pokud je expozice prováděna po takovou dobu, aby se všechen přeměnitelný amorfní podíl aglomerátů přeměnil na krystalickou fóru, nemá případná dodatečná expozice obecně žádný následek. Při použití vlhkého vzduchu s relativní vlhkostí vyšší než 65 % může však vodní pára působit jako pojivo. Přestože působení vody jako pojivá je dobře známo a může být využíváno, má naprosto negativní vliv na schopnost vytváření frakce jemných částeček, zvláště pokud nastane v kombinaci se základním způsobem spojování částeček popsaným v tomto dokumentu, totiž se spojováním probíhajícím v krystalické fázi. Z tohoto důvodu je žádoucí, aby doba působení vlhkého vzduchu o vysoké relativní vlhkosti na aglomeráty, která by přesáhla dobu nutnou pro úplnou přeměnu byla omezena. Poté co proběhne konverze, nabývají aglomeráty pevnost spojení částeček, která je měřitelně vyšší než pevnost spojení částeček před přeměnou.
Jak bylo již uvedeno, mají získané aglomeráty krystalickou povahu, jsou lehce pohyblivé, mechanicky odolné a nemají sklon k ulpívání v dávkovacím zařízení. Tyto aglomeráty mohou být skladovány, zpracovány, odměřovány a dávkovány při zachování jejich strukturní celistvosti. Aglomeráty mají rovněž požadovanou velikost a šířku distribuce velikostí. Nej důležitější však je pravděpodobně skutečnost, že krystalické aglomeráty podle tohoto vynálezu mají dostačující pevnost, umožňující manipulaci s nimi a jejich značné mechanické namáhání. Současně však tyto aglomeráty zůstávají dostatečně měkké, aby byla umožněna jejich dostačující desintegrace během jejich dávkování, a tím aby byla získána frakce dostatečně jemných částeček. Obecně se pevnost těchto aglomerátů pohybuje v rozmezí 50 mg až 5000 mg a nejvýhodněji v rozmezí mezi 200 mg až 1500 mg. Odolnost proti rozdrcení byla měřena na přístroji Seiko TMA/SS 120C Thermomechanical Analyzer, vyráběném firmou Seiko Instruments, lne. Tokyo, Japonsko, postupem předepsaným výrobcem tohoto přístroje. Je třeba poznamenat, že pevnost měřená tímto způsobem je ovlivněna kvalitou a množstvím zde dříve popsaných vazeb mezi jednotlivými částečkami krystalické fáze. Naměřená odolnost proti rozdrcení je však rovněž ovlivněna velikostí aglomerátů. Obecně platí, že větší aglomeráty vyžadují k rozdrcení větší sílu než menší částečky.
V případě, že byly aglomeráty připravené postupem popsaným v příkladu 1 dávkovány v dávkách o hmotnosti 100 pg na jednu inhalační dávku za použití práškového inhalátoru, který je
-13 CZ 295460 B6 popsán v dokumentu WO 94/14 492, připsaném Schering Corporation, byla vyvinuta síla dostačující k tomu, aby aglomeráty byly dostatečnou měrou rozrušeny za vzniku požadovaného množství volných částeček léčiva o velikosti 6,8 pg nebo menší. Síla, která musí být vyvinuta při dávkování aglomerátů samozřejmě závisí na pevnosti vnitřních vazeb aglomerátů. Čím vyšší je tato pevnost, tím je třeba použít větší síly, ke získání požadovaného množství frakce dostatečně jemných částeček. Jsou-li aglomeráty podle tohoto vynálezu příliš pevné a stabilní pro určitý druh inhalátorů, je možno je přesto použít v jiných inhalátorech, které jsou dostupné na trhu s tím, že při dávkování aglomerátů za pomoci těchto inhalátorů se dosáhne tvorby přijatelného množství frakce dostatečně jemných částeček. Takovými inhalátory jsou mimo jiné shora uvedený inhalátor, vyráběný firmou Schering a dále inhalátory vyráběné firmou Diskhaler (Allen & Hanbuiys), Accuhaler (Allen & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Důra), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Farmachemie), Cyclovent (Farmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhalator (Fisons), FlowCaps(Hovione), Turbospin (PH&T), Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healthcare/IVAX), 20 MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chies7, Ultrahaler (Fisons/Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories' DPI (M L Laboratories).
Použitý inhalátor musí být schopen vyvinout sílu dostačující k desintegraci jakýchkoliv používaných aglomerátů na frakci dostatečně jemných částeček. Proto musí být aglomerát s odolností proti rozdrcení 1000 mg, měřenou shora uvedeným způsobem, používán v kombinaci s inhalátorem, který může působit silou dostačující k tomu, aby v každé dávce bylo obsaženo alespoň 10 % frakce jemných částeček, vznikajících z tohoto aglomerátů.
Jak je uvedeno na obr. 1, byly aglomeráty o složení mometason:bezvodá laktóza = 1 : 5,8 (hmotnostní poměr) vystaveny vlivu vlhkého vzduch o relativní vlhkosti při 25 °C 50 % před přeměnou a po přeměně. Křivka znázorněná nepřerušovanou čárou (I) znázorňuje absorpci vody aglomeráty vystavenými vlivu vzdušné vlhkosti před tím, než se tyto aglomeráty přemění na krystalickou formu. Vlhkost se absorbuje velmi rychle, až rychlost absorpce dosáhne maxima. Zároveň probíhá přeměna na krystalickou formu. V důsledku této přeměny je voda vytlačována a celkový obsah vlhkosti klesá. Ze stejného důvodu, se při vystavení aglomerátů, který mají být přeměněny, působení vlivu vzdušné vlhkosti může dojít k tomu, že tyto aglomeráty absorbují malé množství vzdušné vlhkosti, a dále už k absorbování vzdušné vlhkosti nedochází. Viz přerušovanou čáru (11). Obr. 1 mimo jiné znázorňuje výslednou stabilitu aglomerátů, připravených podle tohoto vynálezu.
Zjištění vzrůstající pevnosti spojení částeček v krystalických aglomerátech a použití tohoto jevu jsou významné z několika důvodů. V prvé řadě jsou vzniklé aglomeráty lehce pohyblivé, stabilní, a schopné přiměřené manipulace a balení. Dále se tyto aglomeráty vyznačují dostatečnou homogenitou a vhodnou sypnou hmotností, které umožňují jejich reprodukovatelné plnění do dávkovacího otvoru inhalátoru, zvláště jedná-li se o malé dávky. Tak mohou být tyto krystalické aglomeráty přesněji odměřovány a dávkovány. Toto jasně vyplývá z obr. 2. Pokud byl způsob podle tohoto vynálezu prováděn pouze s laktózou a voda byla přidána k laktóze před aglomerací, ukázalo se, že vzniklé aglomeráty laktózy jsou příliš měkké na to, aby s nimi bylo možno přiměřeným způsobem manipulovat. Při opakovaném dávkování by tedy vznikly významné problémy. Tytéž výsledky byly získány v případě, že před aglomerací byly vystaveny vlivu vlhkosti směsi léčiva a laktózy.
Ve skutečnosti byla při přípravě směsi postupem podle tohoto vynálezu popsaným v příkladu 1 použita bezvodá laktóza, která již byla podrobena přeměně. Tato skutečnost nebyla v té době známa. Poté co v zápisu o provedení aglomerace nebyly zjištěny požadované výsledky, byly zkoumány příčiny této skutečnosti. Posléze byla zjištěna předchozí přeměna laktózy. Z toho vyplývá, že je důležité udržovat přeměnitelný amorfní podíl léčiva a pojivá v původním stavu až do té doby, kdy dojde ke zde popsané tvorbě aglomerátů.
-14CZ 295460 B6
Při jiném pokusu, který je rovněž na obr. 2, byly aglomeráty obsahující mometason naplněny do inhalátoru před stabilizací vlhkostí. Konečný produkt nebyl stabilní a jeho dávkování probíhalo neuspokojivým způsobem vzhledem k tomu, že docházelo k vysoké zádrži v nástavci inhalátoru a na jiných místech. Poté, co tytéž aglomeráty obsahující léčivo byly stabilizovány tím způso5 bem, že byly vystaveny vlivu vzdušné vlhkosti zde uvedeným způsobem, byly vzniklé aglomeráty tvrdé, snadno pohyblivé a bylo možno s nimi snadno manipulovat. Síla vzájemné přilnavosti částeček vzrostla, což mělo za následek získání vlastností vhodných pro manipulaci. Přitom však tyto aglomeráty zůstaly do té míra měkké, aby z nich mohla vzniknout frakce dostatečně jemných částeček.
Způsoby podle tohoto vynálezu se dosahuje vyšší stupeň přesnosti a reprodukovatelnosti dávkování. Jak je zřejmé z tabulky 1, byly aglomeráty připravené postupy podle tohoto vynálezu naplněny do 10 inhalátorů způsobem popsaným ve shora zmíněném dokumentu WO 94/14 492. Tyto inhalátory byly nastaveny tak, aby velikost jedné inhalační dávky byla 100 pg mometason15 furoátu. Hmotnostní poměr mometasonfuroátu k bezvodé laktóze byl 1 : 5,8 (celkově 680 pg aglomerátů) a aglomeráty byly připravovány postupem popsaným v příkladu 1.
Tabulka 1
Reprodukovatelnost inhalační dávky (emitovaná dávka)
číslo inhalátoru | počáteční dávka (pg) 1. inhalace | střední dávka (pg) 60. inhalace | konečná dávka (pg) 120. inhalace |
1 | 91 | 101 | 98 |
2 | 91 | 96 | 93 |
3 | 99 | 89 | 90 |
4 | 88 | 100 | 100 |
5 | 105 | 100 | 96 |
6 | 95 | 95 | 96 |
7 | 106 | 10 6 | 96 |
8 | 92 | 96 | 89 |
9 | 109 | 100 | 93 |
10 | 90 | 95 | 100 |
průměr | 97 | 98 | 95 |
%CV* **‘ | 7,9 | 4,7 | 4,0 |
* ideální dávka je 100 pg ** koeficient odchylky
-15CZ 295460 B6
Emitovaná dávka byla stanovena pomocí přístroje Dosage Unit Sampling Apparatus for Dry Powder Inhalators, který byl podobný přístroji popsanému v časopise Farmaceutical Fórum, svazek 20, č. 3, (1994) str. 7494. Emitovaná dávka byla zachycována pomocí separačního nástavce připojeného z jedné strany na filtr ze sintrovaného skla při rychlosti průtoku vzduchu 60 1/min, po celkovou dobu 4 sekund. Léčivo bylo potom rozpuštěno v rozpouštědle a obvyklým způsobem analyzováno vysokotlakou kapalinovou chromatografíí. Z tabulky 1 je jasně zřejmé, že od prvé do sto dvacáté inhalační dávky jsou tyto inhalační dávky velmi reprodukovatelné. Tato reprodukovatelnost dávek opouštějících inhalátor a vstupujících do těla inhalující osoby je podstatně vyšší, než by bylo možno očekávat. Pravděpodobně nej důležitější je skutečnost, že průměr všech 120 dávek, dávkovaných deseti inhalátory je značně konsistentní. Údaje uvedené v tabulce 1 rovněž ukazují, že v průběhu dávkování dochází k velmi malým ztrátám materiálu. To znamená, že problémy při dávkování, které nastávají při plnění dávkovacího otvoru, jsou minimalizovány.
Byla rovněž stanovována frakce jemných částeček vznikající z této emitované dávky (jako hmotnostní část celkové dávky vyjádřená v procentech), viz tabulka 2. Frakce jemných částeček (< 6,8 pm) byla stanovována při průtoku 60 1/min, za užití vícestupňového (pětistupňového) přístroje liquid impinger vyráběného firmou Copley Industries (Nottingham) LTD.
Tabulka 2
Frakce jemných částic (vyjádřená jako procento celkové emitované dávky)
číslo inhalátoru | počáteční dávka | střední dávka | konečná dávka |
1. inhalace | 60. inhalace | 120. inhalace | |
1 | 28 | 24 | 25 |
2 | 19 | 21 | 22 |
3 | 27 | 25 | 22 |
průměr | 24 | 23 | 23 |
Naměřená frakce jemných částeček byla u všech inhalátorů vyšší než 10 % a byla navíc výborně jednotná u všech dávek až do dávky 120.
V jednotlivých stupních vícestupňového přístroje pro měření velikosti částic je možno měřit obsah frakcí o určité velikosti částic. Jak je zřejmé z tabulky 3, existuje značná shoda celkového obsahu frakcí jemných částic, které mají menší velikost než 13 pm, menší velikost než 6,8 pm, menší velikost než 3,1 pm a menší velikost než 1,7 pm, mezi dávkou 1 a dávkou 120.
-16CZ 295460 B6
Tabulka 3
velikost částic (gm) | počáteční dávka* | střední dávka* | konečná dávka* |
1. inhalace | 60. inhalace | 120. inhalace | |
<13,0 | 28 | 26 | 26 |
<6,8 | 24 | 23 | 23 |
<3,1 | 15 | 16 | 16 |
<1,7 | 7 | 8 | 8 |
* průměry tří stanovení
Jak je konečně zřejmé z obr. 3 a 4, jsou aglomeráty podle tohoto vynálezu velmi trvanlivé. Na obr. 4 jsou znázorněny výsledky srovnávacích pokusů. V tomto případě je graficky znázorněna hmotnost skutečně emitované dávky, vyjádřená v procentech dávky, která měla být emitována pro deset inhalátorů z nichž každý emitoval 120 dávek. Těmito použitými inhalátory byly dříve uvedené práškové inhalátory Schering a emitovanými dávkami byl 100 pg dávky směsi mometasonfuroátu s bezvodou laktózou jako pojivém, vyrobené způsobem popsaným v příkladu 1. Na obr. 3 jsou znázorněna data pro stejně konstruované inhalátory, které byly podrobeny pádu na tvrdý povrch z výše 122 cm. Ze srovnání výsledků uvedených na obr. 3 a na obr. 4 vyplývá, že došlo jen k velmi malé změně.
Tento vynález pomáhá zajistit dosud nedosažený stupeň jednotnosti aglomerátů, který, jak bylo ukázáno, výrazným způsobem snižuje odchylky při dávkování. Pokud například dochází k působení vlhkosti před nebo během aglomerace, je tím nastartován proces přeměny pevného pojivá na krystalickou formu. Stupeň tvorby krystalů může být u jednotlivých částeček značně odlišný. V důsledku toho může značnou měrou kolísat s velikostí aglomerátů pevnost vazeb mezi částečkami. Navíc může být zahájen proces rozpouštění pojivá a tvorby vazeb, které jsou příliš pevné. Tím dochází ke vzniku odchylek ve velikosti dávek v průběhu inhalace a odchylek ve množství frakce uvolněných jemných částeček léčiva. Tento vynález překonává tento problém a umožňuje získávat účinným způsobem aglomeráty, které je možno snadno způsobem připravovat, skladovat, manipulovat s nimi a aplikovat je.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Aby bylo možno zajistit kvalitu a jednotnost výrobku, je třeba, aby při manipulaci a přípravě aglomerátů podle tohoto vynálezu byly zachovány dále uvedené podmínky, týkající se prostředí, ve kterém je příprava prováděna:
• mikronizace mometasonu a laktózy: 21±2°Ca20±5% relativní vlhkosti • skladování mikronizované laktózy: 21 ± 2 °C a relativní vlhkost nižší než 15 % • míšení prášku a aglomerace: 21 ± 2 °C a 20 ± 5 % relativní vlhkosti
-17CZ 295460 B6 • konverze práškových aglomerátů: 25 ± 2 °C a 50 ± 5 % relativní vlhkosti
Mísič Patterson-Kelley o tvaru V s tyčovým intenzifíkátorem se umístí v čisté místnosti s řízenou teplotou 21 °C a s řízenou relativní vlhkostí 20 %. Do tohoto mísiče se naplní polovina mikronizované bezvodé laktózy. Dále se přidá mikronizovaný bezvodý mometasonfuroát. Potom se přidá zbytek mikronizované bezvodé laktózy.
Mísič se zapne na dobu 5 minut při rychlosti otáčení 24 ot./min. Potom se provádí míšení v tomto mísiči s tyčovým intenzifíkátorem po dobu 3 minut, po dobu prvé minuty se míchání provádí při rychlosti 9 m/s. Postup míšení se potom opakuje.
Z pravé, levé a spodní části mísiče se odeberou vzorky na provádění zkoušek jednotnosti směsi za použití síta pro analýzu vzorků.
K provádění aglomerace této směsi se umístí v čisté místnosti s řízenou teplotou 21 °C a s řízenou relativní vlhkostí 20 % stroj se střásacími síty. Síta o velikosti ok 590 pm, pánve a zásobníky z nerezové oceli se promyjí 70 % alkoholem a vysuší.
Sestaví se kombinace síto/pánev a umístí se na stroj se střásacími síty. Do každé kombinace 30,5 cm síta o velikosti ok 590 pm s pánví se naplní 200 g směsi bezvodého mometasonu a laktózy v poměru 1 : 5,8 (léčivo:pojivo). Práškovitá směs se rozprostře na sítu tak, že povrch vrstvy směsi leží pod hranou rámu síta. Kombinace síto/pánev se umístí na desku nesoucí síto stroje se setřásacími síty. Na horní síto se umístí kryt z nerezové oceli.
Potom se časovači zařízení nařídí na 10 minut a zařízení se nastaví tak, že vykonává excentrické kruhové vibrace s průměrem excentrické kruhové dráhy 2,54 cm a rychlostí 280 cyklů za minutu. Průchod materiálu přes síto kombinace síto/pánev se podporuje poklepáváním o frekvenci 150 poklepání za minutu. Po ukončení této operace se obsah vícenásobných pánví sjednotí.
Vytvořené aglomeráty se nasypou na síto o velikosti ok 840 pm a toto síto se vystaví mírnému poklepávání. Materiál, který zůstal na tomto sítě o velikosti ok 840 pm, se odstraní.
Aglomeráty, které prošly sítem o velikosti ok 840 pm, se skladují ve vhodné nádobě.
Ve stavu vhodném pro přeměnu materiálu se aglomeráty rozprostřou na plochou nádobu z nerezové oceli a umístí se na dobu 24 hodin do čisté místnosti, ve které je udržována teplota na hodnotě 25 °C a relativní vlhkost na hodnotě 50 %. Aglomeráty se potom umístí do vhodné nádoby.
Sypná hmotnost se měří pomocí soupravy Vanderkamp Tap Density Tester set pro jedno poklepání. Distribuce velikostí aglomerátů se určuje pomocí analyzátoru velikosti částeček Malvem 2605L.
Příklad 2
Způsobem obecně popsaným v příkladu 1 byly připraveny tři další šarže. Velikost šarží a poměry léčiva k pojivu v jednotlivých šaržích jsou uvedeny dále v tabulce 4:
-18CZ 295460 B6
Tabulka 4
Reprodukovatelnost aglomerátů mometason - laktóza.
celková hmotnost vzorku (kg) | poměr MMF:laktóza | celková hustota (g/cm3) | průměrná velikost částeček (μπ) | distribuce velikostí částeček maximální velikost částeček v uvedených hmotnostních frakcích (gm) | ||
1,0 % | 50 % | 90 % | ||||
0,75 | 1:5,8 | 0,35 | 580 | 420 | 540 | 790 |
9,60 | 1:5,8 | 0,35 | 540 | 370 | 510 | 740 |
0,60 | 1:19 | 0,35 | 570 | 3 90 | 540 | 770 |
Jak je zřejmé, byl dosažen vysoký stupeň reprodukovatelnosti sypné hmotnosti a distribuce velikosti částeček, přestože byly měněny poměry pojivá a léčivo, jakož i velikosti šarží. Velikost částeček se v tomto případě vztahuje spíše k velikosti aglomerátů, než k velikosti částeček pojivá a/nebo léčiva.
Claims (42)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby aglomerátů, v y z n a č u j í c í se tím, žea) se získají částečky alespoň jednoho prvého materiálu a částečky alespoň jednoho pevného pojivá, přičemž prvý materiál obsahuje farmakologicky aktivní látku a alespoň jeden z uvedeného prvého materiálu a uvedeného pevného pojivá obsahuje předem určené množství přeměnitelného amorfního podílu, který je schopen se přeměnit na krystalickou formu, poté, co byl vystaven atmosférické vlhkosti, a tento přeměnitelný amorfní podíl se zajistí v množství dostačujícím pro tvorbu aglomerátů;b) se aglomerují částečky prvého materiálu a pevného pojivá za vzniku aglomerátů při zachování předem určeného množství přeměnitelného amorfního podílu, přičemž aglomeráty obsahují mezi 1 až 50 % přeměnitelného amorfního podílu; a následněc) se vystaví přeměnitelný amorfní podíl obsažený v aglomerátech působení atmosférické vlhkosti za přeměny přeměnitelného amorfního podílu na krystalickou formu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmakologicky aktivní látka obsahuje alespoň jednu složku zvolenou ze skupiny sestávající z kortikosteroidů, β-agonistů, anticholinergik, leukotrienových antagonistů a inhalovatelných proteinů nebo peptidů.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmakologicky aktivní látka obsahuje alespoň jednu složku zvolenou ze skupiny sestávající z mometasonfuroátu, beklometasondipropionátu, budesonidu, flutikasonu, dexamethasonu, flunisolidu, triamcinolonu, salbutamolu, albuterolu, terbutalinu, salmeterolu, bitolterolu, ipratropiumbromidu, oxitropiumbromidu, sodné soli kromoglykátu, sodné soli nedokromilu, zafírlukastu, pranlukastu, formoterolu, eformoterolu, bambuterolu, fenoterolu, klenbuterolu, prokaterolu, broxaterolu,-19CZ 295460 B6 (22R)-6a,9a-difluor—11 P,21-dihydroxy~16a, 17a-propylmethylen-dioxy-4-pregnen-3,20— dionu, TA-2005, tipredanu, inzulínu, interferonů, kalcitoninů; hormonů příštitných tělísek a faktoru stimulujícího růst kolonií granulocytů.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmakologicky aktivní látka obsahuje mometasonfuroát.
- 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že farmakologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z mometasonfuroátu, formoterolu a butenosidu.
- 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že farmakologicky aktivní látka je kombinací kortikosteroidu a β-agonisty.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků laž 6, vyznačující se tím, že průměrná velikost částeček farmakologicky aktivní látky je maximálně 10 pm.
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až7, vyznačující se tím, že pevné pojivo obsahuje alespoň jednu složku zvolenou ze skupiny sestávající z polyhydroxyaldehydů, polyhydroxyketonů a aminokyselin.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že pevné pojivo obsahuje hydratovaný nebo bezvodý sacharid.
- 10. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že pevné pojivo obsahuje bezvodou laktózu nebo hydratovanou laktózu.
- 11. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že pevné pojivo obsahuje bezvodou laktózu.
- 12. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že částečky pevného pojivá mají průměrnou velikost maximálně 10 pm.
- 13. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků lažl 2, vyznačující se tím, že aglomerát obsahuje před přeměnou mezi 3 až 30 % přeměnitelného amorfního podílu.
- 14. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 13,vyznačující se tím, že aglomerát obsahuje před přeměnou 5 až 25 % přeměnitelného amorfního podílu.
- 15. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok spočívající v míšení částeček farmakologicky aktivní látky a pevného pojivá před aglomeračním krokem.
- 16. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že částečky farmakologicky aktivní látky a pevného pojivá se mísí do získání homogenní směsi.
- 17. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 16, vyznaču j í cí se tím, že se částečky farmakologicky aktivní látky a pevného pojivá aglomerují na pánvi vykonávající excentrický rotační pohyb.
- 18. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že průměrná velikost aglomerátů je v rozmezí od 100 do 1500 pm.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že průměrná velikost aglomerátů je v rozmezí od 300 do 1000 pm.-20CZ 295460 B6
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že průměrná velikost aglomerátů je v rozmezí od 400 do 700 pm.
- 21. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že se pevné pojivo před krystalizací přechovává při vlhkosti odpovídající maximálně 25 % relativní vlhkosti měřené při 21 °C.
- 22. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 21,vyznačující se tím, že se pevné pojivo před krystalizací přechovává při vlhkosti odpovídající maximálně 20 % relativní vlhkosti měřené při 21 °C.
- 23. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že se dále přeměňuje přeměnitelný amorfní podíl zmíněného aglomerátů na krystalickou formu působením atmosféry s obsahem vlhkosti rovným obsahu vlhkosti v atmosféře při relativní vlhkosti 30 až 80 %, měřeno při 25 °C, na zmíněné aglomeráty.
- 24. Způsob podle nároku23, vyznaču j í cí se tí m, že se přeměnitelný amorfní podíl přemění na krystalickou formu působením atmosféry s obsahem vlhkosti rovným obsahu vlhkosti v atmosféře při relativní vlhkosti 40 až 60 %, měřeno při 25 °C, na aglomeráty.
- 25. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 24, vyznačující se tím, že se částečky aglomerátů po přeměně amorfního podílu na krystalickou formu pevněji navzájem váží než před touto přeměnou.
- 26. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 25, vyznačující se tím, že aglomeráty mají po přeměně přeměnitelného amorfního podílu odolnost proti rozdrcení v rozmezí od 50 do 5000 mg.
- 27. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 26, vyznačující se tím, že aglomeráty mají po přeměně přeměnitelného amorfního podílu odolnost proti rozdrcení v rozmezí od 200 do 1500 mg.
- 28. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 27, vyznačující se tím, že dále obsahuje před krokem získání částeček krok mikronizace pevného pojivá a/nebo prvého materiálu pro dodání předem určeného množství amorfního podílu výsledným částečkám.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že pevné pojivo se mikronizuje tryskovým mletím za použití bezvodého plynu.
- 30. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků laž 29, vyznačující se tím, že se farmakologicky aktivní látka a pevné pojivo mísí v hmotnostním poměru v rozmezí od 1000 : 1 do 1 : 1000.
- 31. Způsob podle nároku 30, vy z n a č uj í c í se t í m , že se farmakologicky aktivní látka a pevné pojivo mísí v hmotnostním poměru v rozmezí od 100 : 1 do 1 : 500.
- 32. Způsob podle nároku31, vyznaču j ící se tím, že se farmakologicky aktivní látka a pevné pojivo mísí v hmotnostním poměru v rozmezí od 100 : 1 do 1 : 300.
- 33. Způsob podle nároku32, vyznačující se tím, že se farmakologicky aktivní látka a pevné pojivo aglomerují v hmotnostním poměru v rozmezí od 20 : 1 do 1 : 20.
- 34. Způsob podle nároku 33, vy z n a č uj í c í se t í m , že se farmakologicky aktivní látka a pevné pojivo aglomerují v hmotnostním poměru v rozmezí od 1 : 3 do 1 : 10.-21 CZ 295460 B6
- 35. Jednotková dávka farmakologicky aktivní látky vhodná pro podávání orálním inhalačním způsobem, vyznačující se tím, že obsahuje aglomeráty částeček farmakologicky aktivní látky a částeček krystalického pevného pojivá uvedené v nárocích 1 až 34, přičemž částečky mají maximální průměrnou velikost 10 pm a hmotnostní poměr farmakologicky aktivní látky ke krystalickému pevnému pojivu je v rozmezí od 100 : 1 do 1 : 500, a aglomeráty mají průměrnou velikost v rozmezí od 400 do 700 pm, sypnou hmotnost v rozmezí od 0,2 do 0,4 g/cm3 a odolnost proti rozdrcení v rozmezí od 200 do 1500 mg.
- 36. Jednotková dávka podle nároku 35, vy z n ač uj í c í se t í m , že farmakologicky aktivní látkou je mometasonfuroát.
- 37. Jednotková dávka podle nároku 35, vy z n a č uj í c í se t í m , že farmakologicky aktivní látkou je formoterol, mometasonfuroát, nebo butenosid.
- 38. Jednotková dávka podle nároku 35, vy zn a č uj í c í se t í m , že farmakologicky aktivní látkou je kombinace kortikosteroidu a β-agonisty.
- 39. Jednotková dávka podle kteréhokoliv z nároků 35 až 3 8, vyznačuj ící se tím, že krystalické pevné pojivo obsahuje laktózu.
- 40. Jednotková dávka podle nároku39, vyznačující se tím, že krystalické pojivo obsahuje bezvodou laktózu.
- 41. Jednotková dávka podle kteréhokoliv z nároků 35 až40, vyznačující se tím, že aglomeráty mají sypnou hmotnost v rozmezí od 0,29 do 0,38 g/cm3.
- 42. Jednotková dávka podle kteréhokoliv z nároků 35 až41, vyznačuj ící se tím, že aglomeráty neobsahují jiné pojivo než je pevné pojivo.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82112997A | 1997-03-20 | 1997-03-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ323399A3 CZ323399A3 (cs) | 2000-02-16 |
CZ295460B6 true CZ295460B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=25232603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19993233A CZ295460B6 (cs) | 1997-03-20 | 1998-03-16 | Způsob výroby aglomerátů a jednotková dávka farmakologicky aktivní látky je obsahující |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0969816B1 (cs) |
JP (5) | JP3901738B2 (cs) |
KR (1) | KR100386055B1 (cs) |
CN (3) | CN100548277C (cs) |
AR (1) | AR011986A1 (cs) |
AT (2) | ATE284677T1 (cs) |
AU (1) | AU741783B2 (cs) |
CA (3) | CA2282360C (cs) |
CL (1) | CL2011000050A1 (cs) |
CZ (1) | CZ295460B6 (cs) |
DE (2) | DE69828155T2 (cs) |
DK (2) | DK0969816T3 (cs) |
ES (2) | ES2316681T3 (cs) |
HK (2) | HK1061359A1 (cs) |
HU (2) | HU230274B1 (cs) |
ID (1) | ID24472A (cs) |
IL (1) | IL131640A0 (cs) |
MY (1) | MY120725A (cs) |
NO (1) | NO328062B1 (cs) |
NZ (1) | NZ337443A (cs) |
PL (3) | PL208480B1 (cs) |
PT (2) | PT969816E (cs) |
SK (1) | SK284919B6 (cs) |
TW (1) | TWI221778B (cs) |
WO (1) | WO1998041193A1 (cs) |
ZA (1) | ZA982254B (cs) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9723985D0 (en) * | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
SE9804001D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New process |
SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
GB9903759D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9904919D0 (en) | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2003526629A (ja) * | 1999-08-20 | 2003-09-09 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 経肺または経鼻投与のための粉末の製造法 |
GB0009612D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic formulations |
GB0009609D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic compositions |
GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
FI20002177A0 (fi) * | 2000-10-02 | 2000-10-02 | Orion Yhtymae Oyj | Uusi yhdistelmä astman hoitoon |
FI20002215A0 (fi) * | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit |
FI20002216A0 (fi) * | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon |
US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
ITMI20012174A1 (it) * | 2001-10-18 | 2003-04-18 | Univ Parma | Polvere per somministrazione nasale di farmaci |
US7931022B2 (en) | 2001-10-19 | 2011-04-26 | Respirks, Inc. | Method and apparatus for dispensing inhalator medicament |
EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
EP1654001A2 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic |
CA2540005A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Schering Corporation | Pulmonary disease treatment |
WO2005044187A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Glaxo Group Limited | Inhalable pharmaceutical formulations employing lactose anhydrate and methods of administering the same |
BRPI0416534A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
EP1691787B1 (en) * | 2003-12-04 | 2008-07-02 | Pfizer Products Inc. | Method for making pharmaceutical multiparticulates |
SE528121C2 (sv) * | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
IL168603A (en) * | 2005-05-16 | 2011-05-31 | Resdevco Res And Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition for the prevention and treatment of irritation of mucous cells or skin cells |
DE102006030166A1 (de) * | 2006-06-29 | 2008-01-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tempern |
DE102006053375A1 (de) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mischung von Pulvern |
TW201024034A (en) | 2008-12-30 | 2010-07-01 | Saint Gobain Abrasives Inc | Bonded abrasive tool and method of forming |
US20120101077A1 (en) * | 2009-04-24 | 2012-04-26 | Schering Corporation | Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers |
ES2774391T3 (es) | 2009-05-29 | 2020-07-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
PL2560611T3 (pl) * | 2010-04-21 | 2018-05-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sposób wytwarzania cząstek o zredukowanych ładunkach eIektrostatycznych |
RU2696582C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-05 | Перл Терапьютикс, Инк. | Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов |
JP6020489B2 (ja) | 2014-02-27 | 2016-11-02 | トヨタ自動車株式会社 | 昇圧コンバータ及びその制御方法 |
DK3212212T3 (da) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | Pulverformulering |
WO2017120559A1 (en) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Theron Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler compositions of 7-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
US4161516A (en) | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
ES2044710T3 (es) * | 1990-01-29 | 1994-01-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento y dispositivo de dosificacion de un polvo de granulometria fina. |
SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
SE9101090D0 (sv) * | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
AU673660C (en) * | 1991-12-18 | 2002-07-25 | Astrazeneca Ab | New combination of formoterol and budesonide |
HU215510B (hu) | 1992-12-18 | 1999-01-28 | Schering Corp. | Inhalátor por alakú gyógyszerekhez |
EG20677A (en) * | 1993-10-01 | 1999-11-30 | Astra Ag | Method and an apparatus for micronizing the particle size |
IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
PE44995A1 (es) * | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
AU703532B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
-
1998
- 1998-03-16 CN CNB200610099982XA patent/CN100548277C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CA CA002282360A patent/CA2282360C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CA CA2706634A patent/CA2706634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CN CNB200410032204XA patent/CN100518718C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DE DE69828155T patent/DE69828155T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 EP EP98911423A patent/EP0969816B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DK DK98911423T patent/DK0969816T3/da active
- 1998-03-16 DE DE69840277T patent/DE69840277D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 KR KR10-1999-7008578A patent/KR100386055B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 ES ES03020466T patent/ES2316681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CA CA2481868A patent/CA2481868C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 NZ NZ337443A patent/NZ337443A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 AT AT98911423T patent/ATE284677T1/de active
- 1998-03-16 PL PL386407A patent/PL208480B1/pl unknown
- 1998-03-16 HU HU0600845A patent/HU230274B1/hu unknown
- 1998-03-16 PL PL378647A patent/PL204480B1/pl unknown
- 1998-03-16 AT AT03020466T patent/ATE415149T1/de active
- 1998-03-16 IL IL13164098A patent/IL131640A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 CZ CZ19993233A patent/CZ295460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 SK SK1280-99A patent/SK284919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 WO PCT/US1998/003799 patent/WO1998041193A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-16 ES ES98911423T patent/ES2234102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DK DK03020466T patent/DK1393721T3/da active
- 1998-03-16 CN CNB988052806A patent/CN1149076C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 ID IDW991069A patent/ID24472A/id unknown
- 1998-03-16 PL PL335742A patent/PL192441B1/pl unknown
- 1998-03-16 PT PT98911423T patent/PT969816E/pt unknown
- 1998-03-16 PT PT03020466T patent/PT1393721E/pt unknown
- 1998-03-16 HU HU0002029A patent/HU226671B1/hu unknown
- 1998-03-16 EP EP03020466A patent/EP1393721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 AU AU65378/98A patent/AU741783B2/en not_active Expired
- 1998-03-16 EP EP08020312.8A patent/EP2036544B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 JP JP54053098A patent/JP3901738B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 AR ARP980101197A patent/AR011986A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-17 ZA ZA982254A patent/ZA982254B/xx unknown
- 1998-03-17 TW TW087103951A patent/TWI221778B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 MY MYPI98001155A patent/MY120725A/en unknown
-
1999
- 1999-09-17 NO NO19994519A patent/NO328062B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 HK HK04103111A patent/HK1061359A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 HK HK00100233A patent/HK1021323A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-06 JP JP2006060355A patent/JP2006152000A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-08-02 JP JP2010174015A patent/JP5523240B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-08-02 JP JP2010174016A patent/JP2010248260A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-01-10 CL CL2011000050A patent/CL2011000050A1/es unknown
-
2013
- 2013-11-29 JP JP2013247234A patent/JP2014037446A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU741783B2 (en) | Preparation of powder agglomerates | |
US7687073B2 (en) | Preparation of powder agglomerates | |
US8173172B2 (en) | Preparation of powder agglomerates | |
MXPA99008581A (en) | Preparation of powder agglomerates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180316 |