HU230274B1 - Por-agglomerátumok adagolási formája - Google Patents

Description

A találmány nagy •általánosságban agglomerátumok formázására vonatkozik. Pontosabban, a jelen, találmány gyógyszerészeti adagolási formák tervezésének területére, és különösen farmskelőgi-ailag hatásos szerek pacienseknek való beadáséra szolgáló kiváló agglömerált dózisformák előállítására vonatkozák, A találmány szerinti fermuiáciők kiválóan alkalmasak orális és/vagy nazális belégzésre (inhalálásra).

Számos ismert módszer van a felső és alsó légutak és a tüdők betegségeinek és állapotainak a kezelésére. Ezek az állapotok például az asztma és az orrnyálkabártya-gynlladás (nátha). Egy ilyen módszer bizonyos farmskclógiaiiao hatásos szerek vagy hatóanyagok, így például momofszon-furoát azonnal felhasználható formában helyileg a légutakba vagy tüdőkbe való beadása, A mometazon---furoát egy helyileg hatásos, szterőid típusú gyulladásgátló anyag.

Az orális inhalálásos terápia egy módszer az ilyen helyileg hatásos gyógyszerek célba juttatására, A gyógyszer beadásának ez a formája magába foglalja egy száraz porított gyógyszer orális beadását, közvetlenül az érintett területre, olyan formában, amely könnyen rendelkezésre áll azonnali hasznosításhoz,

Az inhalálásos terápia azonban igen hagy követelményeket támasztó adagolási rendszer, és magába foglalja az egyedi tervezés saját beállítását és teljesítTsényproblémákat. A problémák közé tartozik a kapcsolat az adagolás pontossága és reprodukálhatósága között. Meg kell próbálni biztosítani, hogy a gyógyszernek azonos mennyiségét adjuk be minden esetben. Ezenkívül, rm/v: tá,'· eltérően a piruláktól, kapszuláktól és krémektől, az orális inhalál ásos terápiának törődnie kell nemesak magával a dózisformával, hanem a gyógyszert kiszolgáltató eszközzel és a köztűk lévő kölcsönhatással is. Tekintetbe kell esek venni a szabadon kapható orrsprayket (nazális/orrpermet), hogy megértsük ezt a problémát. Ha az ember megnyom egy hagyományos nyomőpalackot, nehéz ugyanazt az eromennyiséget alkalmazni minden esetben. Az erőnek már kis különbségei is különbségeket eredményezhetnek a bejuttatott gyógyszer mennyiségében., Pég a valamivel következetesebb pumpaformájú spray (permetképzo) eszközöknél is előfordulhatnak változások az adagolásban. Pig az ilyen változások rendszerint nem jelentenek problémát, ha pulton át” (szabadon) kapható orrsprayket adunk be, a változásokat, ahol lehetséges, a minimumra keli csökkenteni, ha receptre előirt gyógyszereket adunk be, súlyos esetekben például asztmánál. Komoly veszélyeket jelenthet a gyógyszer túladagolása vagy hiányos adagolása, és az ilyen nemkívánatos eltérések következményei. A probléma még bonyolultabbá válik, ha a dózis nagysága olyan kicsi, mint amilyen gyakran az orális belélegzésen terápiában,

Ezeknek a problémáknak a csökkentése céljából egyes gyártók, igy a Sehsring Corporation komplex és igen pontos inhalácios rendszereket fejlesztett ki, porított gyógyszerekhez, igy például az 1394, július 7-én közzétett WO 94/14492 számú nemzetközi közrehocsátási Iratban leirtat. Ezek az inhaláoáös rendszerek úgy lettek tervezve, hogy egy porított gyógyszer pontos dózisát adagolják ki, specifikus méretű adagolónreget használva,

Az üreg a beadás előtt teljesen tele van a gyógyszerrel, és az

TííxííS7/íms :v adagoló üreg teljes tartalmát megkapja a beteg a tűvékán keresztül . Az adagoló üreg ezután megint megtelik a következő dózishoz, Ezek az eszközök specifikusan úgy lettek tervezve, hogy —· amennyire lehetséges — kiküszöböljék az emberi tévedést és a dózis mechanikailag előidézett változását.

Ezek a készülékek ugyan jelentős haladást képviselnek az orális belélegzéses terápiában, még mindig vannak azonban bizonyos körülmények, ahol problémák maradhatnak. Ezek a problémák gyakran a farmakológiaiiag hatásos anyag és ennek az inhalálőkészülékkei való kölcsönhatására Összpontosul.. Így például, bizonyos hatóanyagok nem „gördülékenyek (szabadon folyók, free-floving), és ez nehézzé teheti a hatóanyag átvitelét a férőlőtérből egy tartályba, belemérni egy adagoló üregbe és kijuttatni az inhalátorból. Más hatóanyagoknál elektrosztatikus töltés okozhat problémákat, vagy a hatóanyagok elfogadhatatlan mértékű kohéziós erőt mutathatnak. Az ilyen hatóanyagok „ragadósak (tapadok, sficky) lehetnek még porított formában is. Ezek a hatóanyagok eitömhetik az inhsiáhort/applikátort, befolyásolva azt a képességét, hogy megfelelőén mérje a tervezett hatóanyag-mennyiséget. Az ilyen porok hozzátapadhatnak a készülék fúvókéjóhoz, és ez csökkenti az éppen adagolt hatóanyag mennyiségét. Erre gyakran a „fennakad („hang up) kifejezéssel hivatkoznak, A hatóanyagok lehetnek még „pelyhesek („fluffy) is, ami. igazi kihívást jelent, a kezelésnél, és elegendő hatóanyagnak áz adagoló öregbe való bejuttatásánál, Ami még rontja, a helyzetet, a farmakológiaiiag hatásos különböző szerek fehtí és más fizikai tulajdonságai váltózhatnak az anyag egyes tételeinél. Ez meghiúsíthatja a kompenzálási ki4 *

sérleteket.

Hasonló problémák keletkezhetnek még a belélegzéses terápiában általában alkalmazott szemcsék kis mérete alapján. Az inhaiácíős (belégzéscs) terápiánál általában '10 pm vagy sz alatti nagyságrendé hatóanyag-szemcsékről van szó. Ezek biztosítják a hatóanyag megfeleld behatolását a páciens tüdejébe, valamint a jó helyi fedést. Abból a célból, hogy biztosítsuk az ilyen hatóanyagok megfelelő eloszlatását, szigorúan szabályozni keli a hatóanyag-szemcsék méretét. Az ilyen méretű porokkal azonban igen nehéz lehet dolgozni, kiváltképpen akkor, ha kis dózisokra van szükség. Az Ilyen porok általában nem gördülékenyek, és rendszerint könnyű, poros vagy pelyhes jellegűek, problémákat jelentenek a kezelés, feldolgozás és tárolás alatt. Ezenkívül nehéz lehet az ilyen anyagokat ismételten és pontosan bevinni egy beiéiegzokeszülék adagoló üregébe, így nemcsak a hatóanyag tulajdonságai, de a gyógyászati szemcsék kívánt méretei, is kombinálódhatnak, jelentős problémákat okozva a kezelés és adagolás vonatkozásában.

Az egyik módszer a finoman porított hatóanyagok beadhatóságának javítására, száraz kötőanyagok, például száraz laktőz bekeverése. Megállapították azonban, hogy ha igen kis gyógyszeradagokra, igy körülbelül 100 - 20ö pg adagokra van szükség, akkor a hagyományos kötőanyagok bekeverése nem kompenzálhatja megfelelően a finom hatóanyag-szemcsék használatával, kapcsolatos problémákat. Ezenkívül az általában használt száraz kötőanyagok a hatóanyag szenesenegységárnál általában lényegesen nagyobb szemcsenögyságokkai rendelkeznek. Az ilyen nagy szemcséknek a haszcc: ?a;uv

nálata sajnos jelentős hatással lehet a dózisonként beadott hatóanyag mennyiségére, Sőt ml több, az ilyen kötőanyagok használatával. elérni kívánt előnyök csökkenni kezdenek, amint, csökken a dózis nagysága,. Szert, a hatóanyag fennakadása vagy visszatartása az adagoló eszközben vagy az inhalácíős fúvókában és más kezelési megoldásokban növekvő problémát jelenthet.

Alternatíva, hatóanyagok feldolgozhstók ágy, hogy olyan agglomerátumokat vagy szemcséket képezzenek, amelyek általában gördülékenyebbek és nagy térfogatóak. Hatóanyagok aggl.omeráiására ismertet egy módszert az 1995. április 13-án közzétett KO 95/Ö961S számú nemzetközi közrebocsátási írat. Ebben leírják azt Írják, hogy f.ínomelöszlású por alakú hatóanyagok, igy olyan míkronízált porok agglomerátumai, amelyek szemesenagysága kisebb lö pm-nél, előáliltbatők anélkül, hogy kötőanyagra lenne szükség. Szék azonban képezhetők kötőanyagokkal is. Az ilyen agglomerátumok beadhatók por alakú gyógyszerekhez alkalmas beiéiegeztető készüléken át.

A szemcsék előállításának lehetősége kötőanyag nélkül igen fontos az inhalácíős terápia szempontIából, és nagy előnyt jelenthet azokhoz a módszerekhez képest, amelyeknél vizet vagy más hagyományos kötőanyagot használnak az agglomerátum képzéséhez., A tiszta hátőahyagok agóloméra tornai nagy előnyöket jelenthetnek, ha porokat formázunk és kezelőnk. Azt találtuk azonban, hogy egy hatóanyag, így a mometazon-fúróét, körülbelül 100 - 200 pg-cs és ennél kisebb dózisai esetén a tiszta hatóanyag agglomerátumai és sz adagolás variálhatósága valódi gondot jelenthet., Hég az olyan dőzisrendszerekben is felléphetnek inή tegrításí problémák a tiszta hatóanyag agglomerátum.inál, amelyeket a farmakolőgiaiiag hatásos anyag viszonylag nagyobb dózisainak, igy körülbelül 400 ng vagy e feletti dózisainak biztosítására terveztek. Ezek az agglomerátumok meg viszonylag puhák, és szétmorzsolódhatnak az adagolás alatt, és így változásokat idéznek elő az adagolásban. Az anyag úgy is elég könnyen összetörhet, ha például a belélegzökészüléket (inhalátort) körülbelül 122 cm (4 láb) magasságból leejtik. Ez idő előtt eredményezné kisebb szemcsék képződését, amelyek nehezebben kezelhetők.. Valójában a finom hatóanyag-szemcsék kezelési nehézségei teszik elsősorban szükségessé az agglomerálást.

Ha kötőanyag-tártsimű agglomerátumokat akarunk haszná1ηí, akkor ezek az agglomerátumok előáilithatók például az ÖSP 4,lül,5íS és a GB 1 520 247 számú szabadalmi iratokban leírt módszerekkel, amelyek ismertetik bizonyos kötőanyagok, így víz használatát orális belélegzésre alkalmas agglomerátumok előállításához. Az itt leírt eljárások szerint az aggicmerálás előtt bizonyos önmagoktól agglomerálodó („self^aggiomeratingj vagy nígroszkópos mikronizált hatóanyagok nedvességtartalmát megnövelik. A port azután aggiomeráljak, miután a mikronlzált por víztartalmát a kívánt szintre növelték. A nem-hígroszfcőpos anyagokat meg kell kötni hagyományosabb kötőanyagokkal, ahogy azt leírják. Hasonlóképpen, a WO S5/ÖÓSÖ5 számú nemzetközi közrebocsátási írat ismertet egy eljárást agglomerátumok képzésére, ahol homogenizált, mikronizáit anyagok keverékét vízgőzzel kezelik, hogy el imitálják az esetleg jelenlévő, átalakítható amorf tartalmat, amely egy későbbi ponton destabrlizáiődhat. Vízgőzzel végzett kezelése után a most kristályos anyagot agglomerál ják. Ezzel az alkalmazással azonban vigyázni keli, matt ha a vízgőznek az agglomeráció után teszik ki a terméket, az „beiélegző-készülékben használhatatlan lesz.

A nedvesség hatását a vízmentes Íaktóz tablettazás1 tulajdonságaira Sebhafu, Elemin és Ahineck írták le [Effect of Moísture Sorptíon on Tabieting Cbaracteristles and Spray Dríeo (151 Amorphöus) Laofose”; l'bam'maceutioal Aesearch, 11(9) 1233-1233 (1994)), A cikk nem ismerteti azonban as agglomerátumok képzését vagy olyan agglomerátumok előállítását, amelyek elfogadhatóan ,,finomszemcsés frakciót vagy, ahogy az szintén ismeretes, „belélegez he tő frakciót eredményezhetnek, ha azt orális beiélegzéses terápia részeként alkalmazzák.

Sebhafu és munkatársai cikke szerint az amorf tartalom meghatározására egy olyan módszert használnak, amelyet részletesebben a T, Sebhat a, M, Angberg and ü. Ahineck, Assesmsnt of the begree of Disorder in Crystalline Solids by lset hermái Microcalorimetry lInternational Journal, of Pharmaceuticg, 104, 135-144 (1994)) közlemény ír le. Tzoterm mikrokalorimétert használnak a fajlagos kristályosodási hö maghatározására a teljesen amorf lakfózra, maid meghatározzák a „százalékos rendezetlenséget (megjegyezzek, hogy ez a jelen találmány esetében „százalékos átalakítható amorf tartalom) úgy, hogy egy részlegesen amorf minta fajlagos kristályosodási hőjét elosztják azzal az értékkel, amit előzőleg a teljesen amorf anyagra kaptak, és szorozzák 100-zal. A berendezés, amelyet ezeknek a méréseknek az elvégzésére ismertetnek, alkalmas a jelen találmány szerinti eljárásban való használatra

A találmány tökéletesített, agglomerátumot és ennek előállítására szolgáló eljárást bocsát rendelkezésre. A jelen találmány szándékosan kihasználja egy szilárd kötőanyag kombinálásának előnyeit a finom hatóanyag—szemcsékkel, és az amorf jellemzőket, amelyek a szilárd kötőanyagnak és/vagy a hatóanyagnak adhatók. Ez éppen akkor történik, amikor mások igyekeznek eibmínální ezeket a tulajdonságokat, A találmány továbbá egy első anyag és egy szilárd kötőanyag egyedülálló kristályos agglomerátumait eredményezi, amelyek gördülékenyek, eléggé nagy rérfogatúak és eléggé stabilak ahhoz, hogy ezeket kezeljük, adagoljuk és szétosszuk, még igen kis: dózisokra is, Ugyanakkor, az agglomerátumok szemcsék közötti kötéserössége elég gyenge ahhoz, hogy lehetővé tegye az agglomerátumoknak,. hogy szétessenek egy beié légzőkészülék kel (inhalátorral: való beadás során, és igy elfogadhatóan finom: szemcsefrakciót képezzenek. Mínusz lényegileg egy további, hagyományosabb kötőanyag használata nélkül történik.

Közelebbről meghatározva, rendelkezésre bocsátunk egy agglomerátumok előállítására szolgáló eljárást. Az eljárás magába foglalja legalább egy első anyag, általában egy farmskolőgísilag hatásos szer szemcséinek az előállítását, és legalább egy szilárd kötőanyag szemcséinek az előállítását. Ennek a két szemcsének legalább egyike, a hatóanyag vagy a szilárd kötőanyag, magába foglalja részeként egy átaiafcithatő amorf tartalom előre megválasztott mennyiségét, ami elegendő ahhoz, hogy kristályosítása után lehetővé tegye általánosságban kristályos agglomerátumok előállítását. A kötőanyag és/vagy a hatóanyag előre meghatáro7í5rOS7/SAK_TÁV *'· §

zott# átalakítható amorf tartalma átalakítható kristályos formájúvá# ha egy előre megválasztott hatásnak tesszük kí# ami egyebek között lehet nedvesség .is.

Ezután a szemcséket agglomeráljuk# miközben fenntartjuk az átalakítható amorf tartalom előre· megválasztott vagy előre meghatározott mennyiségét. Miután az agglomerálást elvégeztük# az átaiakíthatö amorf tartalmat az agglomerátumokban kitesszük az előre megválasztott hatásnak# és kristályos formájúvá alakítjuk. A „kristályos^ kifejezésen azt értjük# hogy a találmány szerinti agglomerátumoknak lehet még némi amorf tartalma# túlnyomórészt egy nem-átalakítható amorf fázis# némi nem átalakított# átalakítható amorf tartaiommai vagy enélkül. Az utóbbit a minimumra kell csökkenteni. Anélkül# hogy speciális tudományos elméletekhez kötnénk magunkat# úgy véljük# hogy az átaiakíthatö amorf tartalom átalakítása a szemcsék között, kristályos kötéseket létesít. Eze.< a kötések elég erősek ahhoz# hogy megőrizzék az agglomerátumok integritását a kezelés# tárolás és adagolás alatt. Viszont elég puhák is ahhoz# hogy a kereskedelemben kapható beléiegzökészüiékeken átjussanak# és így kiadagoiáskor elfogadhatóan finom ezemcseírakcíöt biztosítsanak.

A találmány egy fontos jellemző vonása, hogy az agglomerátumok előállításuk alatt tartalmaznak bizonyos mennyiségű átalakítható amorf tartalmat,. Az #,átalakítható azt jelenti# hogy ha az amorf tartalmat kitesszük bizonyos előre meghatározott vagy megválasztott hatásnak# az az amorf formából kristályos: formába, alakul át. Ez az átalakítható amorf tartalom jelen lehet mint a hatóanyag része# mint a szilárd kötőanyag része vagy mint mind™

7<η(Ο?/5ίΑΞ 'Á-J kettőé, Áz amorf tartalom eloszlása a szemcséken általában lényegtelen mindaddig, amíg elegendő átalakítható amorf tartalom van jelen, előnyösen lényegileg homogénen az egész rendszeren belül.

Az a tény, hogy a szilárd kötőanyag tartalmazhat vagy nem tartalmazhat átalakítható amorf tartalmat, önmagában nem. lényeges. Ilyen esetekben, a szilárd kötőanyag még bizonyos előnyös tulajdonságokat ad az előállított agglomerátumoknak, gördüldkonységük, haimazsürüségük, szilárdságuk és azon képességük vonatkozásában, hogy hátráltatják a „fennakadást.

Egy még előnyösebb megvalósításban egy farmakológiailag hatásos anyag agglomerátumainak előállítására szolgáld eljárás magában foglalja legalább egy farmakológiailag hatásos anyag - amelynek átlagos részecskeméreté körülbelül. 10 alatt van - és legalább egy szilárd kötőanyag előkészrtésének lépéseit, & szilárd kötőanyagnak előnyösen a nagy része szintén körülbelül 10 um~nél kisebb méretű szemcsékként van jelen, A kötőanyag általában egy előre megválasztott mennyiségű, átalakítható amorf tartalommal rendelkezik, ami elegendő ahhoz, hogy lehetővé tegye agglomerátumok képzését a farmakológiailag hatásos anyaggal, miután egy előre megválasztott hatásnak, így légköri nedvességnek kitéve kikristályosodott, A kővetkező művelet a szemcsék lényegileg homogén keverékének a képzése, miközben fenntartjuk az átalakítható amorf tartalom előre megválasztott mennyiségét. Ezután a keveréket aggiomeráijuk, miközben továbbra is fenntartjuk az amorf tartalom előre megválasztott mennyiségét.. Végül, a szilárd kötőanyag és/vagy a hatóanyag átalakítható amorf tartalmát az agglomerátumokon belül, az előre megválasztott hatásnak kítáΛ· ve kristályos formájúvá alakítjuk. Az. igy kapott agglomerátumok gördülékenyek, és hidak vagy kötések jellemzik őket a szemcsék között, igy például a farmakoiögiaiiag hatásos anyag és a szilárd kötőanyag között (vagy maguknak a szilárd, kötőanyagoknak a szemeséi között isi; az agglomerátumok elég erősek ahhoz, hogy ellenálljanak a kezelésnek, de elég gyengék ahhoz, hogy lehetővé tegyék a farmakoiögiaiiag hatásos anyag szabad szemeséi elfogadhatóan f inomszemosés frakciójának a létrehozását:.

A jelen találmány ezen előnyös kivitelezésének az eredménye farmakoiögiaiiag hatásos anyag olyan dózisforrnájának a kialakítása, amely orális és/vagy nazális belégzéses terápia részeként használható. A dözísforma magába foglalja a farmakoiögiaiiag hatásos anyag szemeséinek és a kristályos szilárd kötőanyag szemcséinek áz agglomerátumait:, A szemcsék szémősénádysága előnyösen 10 gm vagy ennél kisebb.

A hatóanyag és s kötőanyag aránya az agglomerátumban széles körben változhat a beadni kívánt hatóanyag mennyiségétől, az. előállítani kívánt fínomszemosés frakciótól és a hatóanyag és/vagy a kötőanyag részeként jelenlévő, átalakítható amorf tartalom menynyiségétől és relatív eloszlásától függően. Valójában a hatóanyag és a kötőanyag aránya körülbelül az 1000:1 és 1:1000 közötti tartományban lehet. Előnyösen azonban a hatóanyag és a kötőanyag 100:1 és l:óQG közötti és még előnyösebben 100:1 és 1:300 közötti arányban vannak jelen.

Az agglomerátumok mérete általában körülbelül 100-tői körülbelül 1500 um~ig terjed, és: átlagos mérete 3Ö0 és lOöő grn közé esik. Az előállított agglomerátumok halmazsürűsége körülbelül •7O3.O57 '-A·:!

0,2 és körülbelül δ,ί g/cst között van. A hatóanyag és a szilárd kötőanyag aránya előnyösen körülbelül 20:1 és körülbelül 1:20 között van, és legelőnyösebben az 1:3-től 1:10-ig terjedő tartományba esik. Az agglomératárnok átlagos mérete előnyösen körülbelül 300 és körülbelül 800 ym és még előnyösebben körülbelül lóG és körülbelül 700 μιη között van.

A találmány egy másik jellemző vonása szerint közbenső {intermedier) agglomerátumot állítunk elő, amely egy barma teológiailag hatásos szer gördülékeny, kristályos agglomerátum dózisformájának előállítására használható. Az intermedier agglomerátum, magába foglalja egy farmakológíailag hatásos anyag szemcséit és •agy szilárd kötőanyag, előnyösen vízmentes latetőz szemcséit. A kötőanyag és/vagy a gyógyszer-szemcsék tartalmazzák az átalakítható amorf anyag előre megválasztott mennyiségét, ami elegendő ahhoz, hogy egy előre megválasztott hatásnak kitéve, kristályos agglomerátumok képződjenekA farmakológíailag hatásos anyag szemcséinek és a kötőanyag szemcséinek átlagos szemcsenagysága körülbelül 10 ym vagy ennél kisebb.,· ée ezek körülbelül 100:1 és körülbelül. 1:500, még előnyösebben körülbelül 100:1 és körülbelül 1:300 közötti arányban vannak a szemcsékben jelen. Az előállított agglomerátumok mérete a körülbelül 1O'Ő nm és körülbelül 1500 um közötti tartományba esik, és átlagos méretük 300 és 1000 gm között van. Halma zsütőségük általában körülbelül 0,2 és körülbelül 0,4 g/czO közötti.

Ezek a közbenső agglomerátumok tál gyengék ahhoz, hogy a szokásos kezelésnek ellenálljanak, és így nem alkalmasak dózisformához. Ezenkívül viszonylag elég nagymértékben fennakadnak a •XilÖSV/BM ud beleiegeztető fúvókáján, és az ilyen agglomerátumok nem is stabilak. Egy idő műlva nem ellenőrizhető mádon kristályos formájúvá alakulnak át, Ez nagy változatosságot eredményez a kötés erőssége és az adagolás egyenletessége vonatkozásában. Ezek az amorf agglomerátumok azonban igen hasznosak olyan kristályos dózis. £ orrnak előálltkásához, amelyekben legalább lényegileg a teljes átalakítható amorf tartalom átalakul kristályos formájává, egy előre megválasztott hatásnak kitéve.

Egy kiváltképpen előnyös szempont olyan eljárás rendelkezésre bocsátása, amely biztosítja a dózis egyenletességének magasabb szintjét az orálisan belélegzett, farmafcolögiailag hatásos anyagok vagy hatóanyagok igen kis (körülbelül «00 yg vagy ennél kisebb) dózisaihoz. Az eijárás magába foglalja egy fentiekben ismertetett, farmakológiáilag hatásos anyag dózisának kiadagolását és az agglomerált, farmakologiaiiag hatásos anyag ezen dózisának beadását agy erre szoruló betegnek.

Rendelkezésre bocsátjuk továbbá egy farmakológiailag hatásos anyag kiadagolt dózisát, amely orális inhaláolós terápiával való beadásra alkalmas, A kiadagolt dózis nagysága széles körben változhat; beleértve egészen körülbelül 50 000 pg farmakológiaiiag hatásos anyag/'belélegzés mennyiségig. Az ilyen széles tartományú dózis-szintek alkalmazhatósága közvetlen eredménye· azoknak az előnyöknek, amelyek a találmány szerinti eljárás használatából adódnak agglomerátumok gyártására, A jelen találmány azonban a leghasznosabb az illető szemesés, íarmakoiőgiaílsg hatásos anyag igen kis, körülbelül 400 ug-ig terjedő dózisaival kapcsolatban, ahol a maradék a laktóz kötőanyag. Még pontosabban, a m: öv/mcgÁ.;

dózis körülbelül. 100 μο vagy ennél kevesebb farmakoiógiaílag hatásos anyagot tartalmaz. Ezek azok a kisebb bázisszintek, amelyek a leginkább igényeit adagolási, formák.

Egy farmakologiailag hatásos anyag orális beiélegeztetése {inhalálása}, amint az előbbiekben említettük, nemcsak egy adagoló készüléket igényelhet, hanem formulácíókat is. A dösísformának egyidejűleg még számos kritériumnak eleget kell tenni, amelyek közül többet kölcsönösen egymást kizárónak gondolnak, így például igen lényeges, hogy az agglomerátumokat nagymértékben reprodukálható, megegyező módon állítsuk elő, igen kis változással a méret, a hatóanyag-tartalom és a szemcsék közötti kötőért tekintetében. Az agglomerátumoknak elég szilárdaknak is kell lenni, hogy lehetővé váljék feldolgozásuk, szitálásuk, szferonízáiásuk és más manipulálásuk, anélkül, hogy szétesnének. Ugyanakkor az agglomerátumoknak elég gyengéknek ís kell lenniük, hogy a belélegzés alatt széttörhetők legyenek, és amennyire lehetséges, a. hatóanyag olyan kis, szabad szemcséit eredményezzék, oly módon, amely terápiásán hatásos. Továbbá, az agglomerátumoknak eléggé gördülékenyeknek keli lenniük, hogy a beiélegzökészülékbe behelyezhetek és a készüléken keresztül kiadagolhatók és kiszolgáltathatő-k legyenek, olyan kis maradék visszatartásával, amennyi csak lehetséges, benéz lehet azonban, bensőségesen gördülékeny anyagok agglomerátumait előállítani.

A jelen találmány egy legérdekesebb jellemző vonása annak felismerése, hogy ezeknek a gyakran ellentétes teljesítményi kritériumoknak az egyensúlyba hozását megkísérelni nem lehetséges, de nem is szükséges. Ehelyett a találmány bizonyos tulajmost/Ms nd donságokat hasznosít, ha esek a tulajdonságok előnyösek. Ekkor, éppen amikor azok az azonos tulajdonságok terhessé válnának, áz agglomerátum alapjában megváltozik, és teljesen kiküszöböli azokat a. tulajdonságokat. Helyükbe egy ű.j, kristályos agglomerátumot kapunk. Sz az új agglomerátum egyet sem tart meg az előző agglomerátumok azon tulajdonságaiból, amelyek hasznosak lennének az. agglomerátum képzéséhez, de károsak a kezelés, adagolás és beadás szempontjóból.

Ehelyett, az üj agglomerátumok a szilárd kötőanyag és/vagy a gyógyszer átalakítható amorf tartalmának átalakítása után gördülékenyek, és nagyon állandóak, az agglomerátum mérete és méreteloszlása tekintetében. Továbbá, az agglomerátumok elég durvák ahhoz, hogy lehető legyen ezeket kezelni, kiadagolni, sőt leejteni a belélégzőkészülékén beiül, a technika állása szerint talált káros következmények nélkül, Ugyanakkor, ha az. agglomerátumokat egy olyan helélsgzőkészülékkei kombinálva használjuk, amely elég erőt tud kifejteni, ezeknek a durva agglomerátumoknak a szerkezeti integritása eléggé megszüntethető ahhoz, hogy elfogadhatóan finomszemcsés frakciót adjanak.

így, összhangban a jelen találmány más jellemzőivel, 1.0 um. vagy ennél kisebb átlagos szemcsenagyságú hatóanyag és szilárd k ö tő a n y a g - s z.emc s ó k. k r i s t á 1 y os a gg 1 ome r á t úrná t bo c s á t j u k rende I. ke zésre. Ezek a szemcsék összekapcsolódnak, ami a hatóanyag vagy a kötőanyag vagy mindkettő átalakítható amorf régiója egy részének átalakítási eredménye, áárulékos kötőanyagra nincs szükség. Ezeket az agglomerátumokat kombináljuk egy nazális vagy orális belélégzőkészüiékkel, ami úgy van kialakítva, hogy a hatöanyag-szemcséknek. legalább lö% £inomszemcsés frakcióját biztosítsa, A képződött agglomerátumok törési szilárdsága általában körülbelül 5Ö mg és körülbelül -500-0 mg között van. Előnyösebben, a találmány szerinti kristályos agglomerátumok törési szilárdsága körülbelül 200 mg és körülbelül 1500 mg között van, így az aggioima r á tomok adagé1á sára használt belélegzőkészü1é kn e k miniműmként elegendő erőt kell kifejteni ahhoz, hogy legyőzze az agglomerátum velejáró szilárdságát:, és Így legalább körülbelül 10% vagy ennél több finomszemcsés frakciót eredményezzen, Ez azt jelenti, hogy a gyógyszernek legalább 10%-a olyan finomszemcsés frakcióvá alakul, amelynek szemcsenagysága u, 8 um vagy ennél kisebb, Nem meglepő, ha egy beléiegzökészülék úgy van kialakitva, hogy a gyógyszernek legalább 10% finomszemcsés frakcióját adja, ha az agglomerátum szilárdsága 5000 mg, ugyanez a készülék viszont sokkal nagyobb finomszemcsés frakciót fog adni, ha olyan találmány szerinti agglomerátumokkal kapcsolatban használjuk, amelyek szilárdsága például 500 mg.

Azt találtuk továbbá, hogy ha egy olyan szilárd kötőanyagot biztosítunk, amely hasonló tartományú szemcsenagysággal rendelkezik, mint amilyen a hatóanyag részecskéinek sz.emesen.agys ága, el lehet érni a hatóanyag lényegileg homogén eloszlását minden kíadagolt dózisban, még akkor is, ha a hatóanyag kiadagolt dózisa körülbelül 400 pg vagy ennél kisebb.

összességében, azt találtuk, hogy a kötőanyag vagy a hatóanyag amorf tartalmát az előformázott agglomerátumban kristályos formájúvá átalakítva az. agglomerátum komplett, megkívánt tulajdonságait adhatjuk neki. ha az agglomerátumok amorf tartalmát ' u' m .¾.

átalakítottuk kristályos formájúvá, akkor az agglomerátumok stabilak lesznek. Valójában kevésbé érzékenyek olyan faktorokra., mint a nedvesség és a hőmérséklet. A kristályos anyag továbbá gördülékeny, és csökkent mértékű fennakadást mutat ahhoz, képest, mint ugyanezek az agglomerátumok az átalakítás előtt. Az anyagot könnyebb betölteni az adagoló üregbe és onnan kiüríteni, és így állandó adagolást biztosit. Ez nagy stabilitással és homogenitással párosulva lehetővé teszi igen kis dózisok egyenletes adagolását ,

Azt találtuk tehát, hogy a jelen találmány alapján előállíthatok olyan anyagok, amelyek ideálisan megfelelnek agglomeráláshoz akkor, amikor az ilyen anyagokat agglomeráInl kell, és előállíthatok olyan agglomerátumok is, amelyek ideálisan megfelelnek farmakelögisilag hatásos anyagok beadására orális belélegzéses rendszeren át.

A. találmány egy másik fontos jellemzője a változás a részecskék amorf tartalmának hagyományos felfogásában. Az iparban régóta ismeretes, hogy amorf jelleg adható bizonyos anyagoknak, például mlkronizálássai, porlasztva szárítással, Iioíiilzsiással és aprítógépben végzett őrléssel. Bizonyos fokú amorf jelleget elkerültetétlenül kapnak az anyagok, ha a szemcsenagyságot ilyen eljárások alkalmazásával csökkentik, A változékonyság miatt azonban, ami ezekből az amorf anyagokból adódhat, az ipar régóta keres egy módot az amorf tartalom képződésének minimumra csökkentésére vagy kiküszöbölésére a míkroszemcsék képzése alatt.

Ténylegesen ez a bö 95/Ö5SOS számú, nemzetközi közrebocsátási irat fö témája, E szerint a BCT bejelentés szerint megpróbál701357/BA2 ráz jak az, amennyire lehet, egyforma falajdonságú szemcsék, smanynyíre lehet, homogén keverékét előállítani, és igy biztosítani a sokkal szigorúbban szabályozott méretű agglomerátumok előállítását. Úgy tűnik, hogy az elmélet szerint, ha a homogenitás biztosítható a szemesenagyság, a szemcsék keveréke és a kristályosság vonatkozásában, akkor könnyebb szabályozni az agglomerátumok méretét és összetételét. Ezért az agglomerálás előtt nedvességet adnak a szemcséknek, és igy biztosítják, hogy az összes átalakítható amorf tartalom átalakul kristályos formájúvá.

A találmány szerint, azonban azt találtuk, hogy a gyógyszer és/vagy a kötőanyag amorf jellege kihasználható az előállító előnyére. A keverék amorf tartalmát kötőanyagként használva, kiküszöbölhető további kötőanyagok szükségessége. Ez azonban csak ott valósátható meg, ahol az agglomerálás előbb történik, mint a jelentés mennyiségű légköri nedvességnek való kitétel. Ha egyszer a szemcsés anyag nedvességnek lett kitéve., akkor az átalakítható amorf tartalom átalakulása megakadályozza^ a szilárd állapotú eggiomerál.ást és a kristályok közötti közvetlen kötések képződését.

Azt találtuk továbbá, hogy nem elegendő csupán amorf jelleget adni a szemcséknek. Bizonyosan régóta ismerik a hatóanyagok mikron!zárását. Mivel azonban számos hatóanyag természetes stabilitással rendelkezik, ezek nem könnyen alakíthatók át kristályos agglomerátumokká az itt tárgyaltak szerint. Inkább azt találtuk, hogy a találmány előnyei megvalósíthatók úgy, ha egy olyan szilárd kötőanyagnak adunk bizonyos mértékű amorf jelleget, amely könnyen visszaalakítható kristályos formájúvá. Azt ta* láttuk, hogy egy szilárd, metastab.ilís anyag kötőanyagként való használata előnyöket biztosit akkor is, ha a kötőanyag amorf formájában van, és akkor is, fea kristályos formájában, amennyiben a különböző formákat szándékosan használjuk a megfelelő időben.

Az ábrák rövid leírása:

Az 1. ábra a találmány szerinti agglomerátumok vizfeivételét szemlélteti, ha ezeket előbb nedvességnek tesszük ki, és azután vetjük alá át alaki tárnak.

A 2. ábra a csak faktorból vagy mometézon-f uroátből és lektorból előállított agglomerátumok gyártási folyamaivázlata.

A 3. ábra a 122 cm-es ejtöprőba eredményeinek grafikus szemléltetése, ahol: ° az 1. beiélegzőkészülék, · a 2. készülék,, V a 3. készülék, H a 4. készülék, ö az S. készülék, ff a 6, készülék, Δ a 7. készülék, a S. készülék, 0' a 9. készülék, ♦ a lö. készülék.

A 4. ábra a 122 om-es kontroli ejtöprőba eredményeinek grafikus szemléltetése, , ahol ° az 1. beiélegzőkészülék, · a 2. készülék, V a 3. készülék, H a 4. készülék, O az 5. készülék, ff a 6. készülék, Δ a 7. készülék, V a 3. készülék, 0 a Ű, készülék és ♦ a 10. készülék.

A találmány részletes leírása:

Sgy találmány szerinti agglomerátum kis részecskék összekapcsolódó tömege. Az agglomerátumok tartalmaznak legalább egy első anyagot, és legalább egy szilárd kötőanyagot. Az első anyag a jelen találmány szerint bármi lehet, mivel a találmány valójában széles körben alkalmazható szabadon folyó agglomerátumok előállítására, bármilyen, alkalmazásra, beleértve gyógyszereket, táj on

X.

kozmetikumokat, él elmészereket és ízesítő anyagokat és hasonlókat, Az első anyag azonban előnyösen egy farmakolőgiailag hatásos olyan anyag vagy hatóanyag, amelyet egy erre rászoruló betegnek be kell adni a kezelés folyamán, A farmafcolőgíailag hatásos anyag: beadható prof Hektikusan, mint preventív szer, vagy egy orvosi állapot folyamán, mint kezelés vagy kora.

A famakoiógiáiiay hatásos anyag vagy hatóanyag a találmány szerint a legelőnyösebben egy olyan anyag, amely beadható száraz por formájában a légzőrendszerbe, beleértve a tüdőket is, Így például egy találmány szerinti hatóanyag beadható úgy, hogy az a tüdőkön keresztül a véráramba szívódik fel, Előnyösebben azonban a farmakolőgiailag hatásos anyag egy porított hatóanyag, amely a tüdők vagy a légzórendszer bizonyos állapotának a kezelésére közvet lenni és/vagy helyileg hatásos, Kiváltképpen előnyős, farmakológíailag hatásos találmány szerinti anyagok, semmiképp sem csak ezekre korlátozódva, kort!koszteroidok, igy mometazon-íoroát, beklometazon-dipropíonát, badezonld, flutikazon, dexametazon, fiunizoiid, triamoinolon, (22R) -6<x, áa-difiuor-ίΐβ,21-dihidroxi-16<x, 17 ά-p r op i 1 -me t í één-d iox i -4 -pr e gn én - 3,2 Q - di on, t i pr e dán ás hasonlók, beadhatók β-agonisták is (beleértve βχ és ^₂-agonístáfcat), például, de semmiképp sem csak ezekre korlátozódva, a szalbutamol (albuterol), tsrbutalín, szaimeteroi és bltolteroi.

A f ormot erői (amely eformoteroiként is ismert), például, mint fuvaréi vagy tartarát, igen. szelektív hosszantartó p₂-adrenerg agonista, amelynek höryőgözesoldő hatása van, hatásos a különféle eredetű reverzibilis, öbstruktív tüdőbetegségek, főképpen asztmás állapotok kezelésében, Egy másik hosszú ideig tartó haΌη·;?ν n;

2.1 tásű β-agonista, amely a találmány szerint beadható, a 7A-2005 néven 1eme rt, kérni a1lag [R-(R ’ ,R) ü8-hid r oxi - 5 - (i - h i d r ο x i - 2 - {( (2 - (4 -metox i - fenil) -I -met i1-et í i j -ami no) - e t i 1) } - 2 {1H > - kinő 1 inon monohidrokloridként és a Chemical Abstract Service Regrstry dumber 137383-11-0 számmal azonosítható, és az CSF 4,579,854 számú szabadalmi iratban közük, amelyet itt hivatkozásnak tekintünk. Antikoiinerg szerek, igy ipratropium-bromld és oxitropium-foromíd szintén alkalmazhatók'. Ugyanígy nátrinm-kromogiikát, nedokromii-nátrium és leukotrién antagonisták, igy zafírlukast és pranlukast, A bambáiéról {például bidrokioridként), fenoterol (például hldrobromidként), klenbuterol (például hidrokloridként), prokaterol (például hidrokloridként) és broxaterol igen szelektív p^-adrenerg agonísták szintén beadhatók, Ezen vegyülőtek némelyike farmakológlaílag elfogadható észterek, sók, szolvátok, igy hidrátok alakjában vagy ezen észterek vagy sok szölvátjálként, ha léteznek ilyenek, adható be, A fogalom vonatkozik mind a racém keverékekre, mind egy vagy több optikai izomerre. A találmány szerinti. hatóanyag lehet egy inhaiáiható protein vagy peptíd is, igy inzulin, interferonok, kaicitoninok, paratiroid hormonok, granulocita kólónra-stimulálö faktor és hasonlók. A leírásban használt értelemben a „hatóanyag kifejezés vonatkozhat egyetlen farmakológiailag hatásos egyedi anyagra vagy bármely két vagy több anyag kombinációira; egy használható kombinációra példa egy olyan dózisforma, amely mind kortíkoszteroidot, mind β-agonistát tartalmaz. Egy találmány szerint alkalmazható előnyös farmakológiái lag hatásos anyag a mometazon-furnát.

Ahhoz, hogy a szer a tüdőkben vagy a felső és/vagy alsó

V légotakfoah helyileg hatásos legyen, lényeges, hogy a farmakoléglailag hatásos szer körülbelül 10 um vagy ennél kisebb szemcsék alakjában legyen bejuttatva, [Lásd: Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Refcen.ti.on. dodel.s tor Internál Dcsimetry of the Humán Respiratory Tract, Reálró Rhys._: 12, Π3 (1966)1- Sgy dó~ zisformánál annak lehetőségét, hogy ezeknek a terápiásán hatásos méretezett szemcséknek ténylegesen szabad szemcséit adjak be, a finomszemcsés frakció jelenti. Ezért, a finomszemcsés frakció a mértéke a kötött gyógyszerszemcsék százalékának, amelyek mint a hatóanyag szabad szemcséi szabadulnak fel, ahol a hatóanyag szemc-senagysága bizonyos küszöbérték alatt van a beadás alatt, Ά finomszemcsés frakció a Copiey Instruments (dottinghass) ITD által gyártott többfokozatú folyadékimpinger alkalmazásával mérhető a gyártó eloírátá szerinti A találmány szerint egy elfogadhatő finomszemcsés frakció a hatóanyag legalább lö tömegl-a, amely szabadon hozzáférhető szemcseként van jelen, amelynek aerodinamikai szemesensgysága. 60 liter/pere áramlási, sebességnél, mérve 6,8 ps vagy ennél kisebb.

A beadott hatóanyag mennyisége számos tényezőtől függően változik, igy — nem korlátozó értelemben — függ a beteg korától, nemétől, testtömegétől, állapotától, a hatóanyagtól, a kezelés lefolyásától, a dózisok napi számától és hasonlóktól, dómérazon-furoát esetében, a hatóanyag dózisonként, az inhalálásonként beadott mennyisége általában körülbelül 10,G pg-től körülbelül 10 üOG pg—ig terjedhet. Előnyösek a 25 pg, 50 pg, ?5 pg, löö pg, 125 pg, 1SG pg, 175 pg, 200 pg, 250 pg, 300 pg, 400 pg és/vagy 500 pg nagyságú dózisok.

orrún táj >

A hatóanyag tartalmazhatja az agglomerátumok összes átalakítható amorf tartalmát vagy ennek egy részét, amint azt a fentiekben ismertettük.

A találmány szerinti szilárd kötőanyag lehet bármely anyag, amely előállítható olyan szemcsenagyságban vagy aprítható olyan szemcssoagyságra, amely nagyjából megegyezik a farmakolőgíailag hatásos anyag fent említett szemeseméretévéi. így például a vízmentes mernetaron-furoát (bSP) előnyösen előkészíthető úgy, hogy szemeséinek legalább 301-a < 5 gm, és legalább 95%-a < 10 gm (térfogateloszlásssi merve). A szilárd kötőanyag, igy a vízmentes laktoz íkF? előkészíthető úgy, hogy szemcséinek legalább 60%-a < 5 mm, legalább 9öí-a lö gin alatti és legalább 95%-a < 20 μόη Az átlagos szemcsenagyság mindkét anyagra nagyjából azonos, és kisebb, mint 10 gm.

Amennyiben kristályos formájú, azaz mikor a szilárd kötőanyag teljes vagy csaknem teljes átalakítható amorf tartalma átalakult kristályos formájúvá, akkor a kötőanyagnak stabilnak kell lenni, képesnek kell lennie hordozni és megtartani egy agglomerátumot és a gyógyászati hatóanyagok kötődő szemcséit úgy, hogy ezek a szemcsék finomszemcsés frakciójaként felszabadíthatok legyenek. Szükséges továbbá, hogy a kötőanyag a kristályos agglomerátumnak bizonyos tulajdonságok, így a halmazsürűség, szilárdság, gördülékeny jelleg és tárolási stabilitás kívánt tartományát b íz tos í fsa.

Előnyösen a szilárd kötőanyag átalakítható amorf tartalma, ha egyáltalán jelen van, az agglomerátum részbeni vagy összes átalakítható amorf' tartalmát jelenti, és ezt az amorf formából a kristályos formába úgy alakítjuk át, hogy az anyagot egv előre ?Viíí5'í/^:mm táj megválasztott vagy megállapított hatásnak tesszük ki, például légköri nedvességnek páratartalom formájában. Használhatók olyan anyagok is, amelyek magteleinek valamennyi fenti kritériumnak, és más, előre megválasztott hatásokra, igy például hőmérsékletre, besugárzásra, oldószergőzre és hasonlókra reagálva ácsiakulnak. Az előnyös szilárd kötőanyagok a polihidroxi-aldehídek, poiihidroxi-ketonok és át amlnosavak. Az előnyős polihidroxi-aldehidek és políhidrozi-ketonok hidratáltak; a vízmentes szaoharidok, nem csak a következőkre korlátozódva, a laktőz, glükóz, fruktöz, galaktéz, trehalőz, szaoharöz, maihoz, raffinőz, mánnit, melesítóz, keményítő, xiíít, mioimozit, ezek származékai és hasonlók.

Kiváltképpen előnyös amlnosavak a glicln, alanín, bétáin és lízin,

Amennyiben a hatóanyag teljesen kristályos, vagy ha csak nem átalakítható amorf tartalma van, akkor a szilárd kötőanyagnak kell biztosiráni az agglomerátum-rendszer összes amorf tartalmát, és fordítva. Sem a szilárd kötőanyagnak, sem a hatóanyagnak nem kell. természetéből kifolyólag Ilyen amorf tartalommal rendelkeznie, ameddig amorf tartalom adható neki reverzibilisen ..

Lehetséges, hogy a hatóanyag, a kötőanyag vagy mindkettő tartalmaz bizonyos százalékban olyan amorf tartalmat, amely nem-átaleklthatö vagy stabil az alkalmazás és tárolás körülményei között^ valamint ha az előre megválasztott hatásokat alkalmazzuk. Ez a stabil, amorf tartalom nem: része az előzőleg tárgyalt, átalakítható amorf tartalomnak. Általában az a helyzet, hogy onnek á stabil amorf tartalomnak van némi szerepe a szemcsék közötti kötésben. Ez azonban nem fog hozzájárulni ahhoz a szemcsék közötti kötéshez, amely az amorf és kristályos anyagok közötti, találmány szerinti átalakulásából származik.

Ezért, bizonyos készítményekben, így azokban, amelyekben mometazon-furoátot alkalmazunk, az átalakítható amorf tartalmat teljes egészében a szilárd kötőanyag szolgáltatja. Ilyenkor, elegendő szilárd kötőanyagot kell biztositaní, hogy elég átalakíthat ó amorf tartalmat adjunk az agglomerátum-rendszernek, hás hatóanyag, mint például az alkuterei-szülfát esetében azonban, amely maga tartalmazhat átalakítható amorf tartalmat, lehetséges olyan kötőanyagot használni, amelynek nincs amorf tartalmaz vagy használható bizonyos kis százalékban amorf anyagot tartalmazó szilárd kötőanyag és albuterol keveréke. Túl sok árai akitható amorf tartalom olyan agglomerátumokat eredményezhet, amelyek túl szorosan kötöttek ahhoz, hogy a kívánt finomszemcsés frakciót eredményezzék. Az amorf tartalomnak a rendszerben általában körűibe Lül .1 és körülbelül 50 tömegé közötti, előnyösebben körülbelül 3 és 30 főmegf közötti tartományban kell lennie. Az átalakitható amorf tartalom mennyisége a rendszerben a. legelőnyösebben körülbelül 5 és körülbelül 25 tömeg% közötti. Természetesen, ugyanúgy elfogadható a kötőanyag vagy a hatóanyag amorf tartalmát egyedileg jellemezni, a rendszerben levő amorf tartalom százalékában kifejezve. így, he a kötőanyag tartalmazza az összes átalakítható amorf anyagot, és a kötőanyagnak 20% amorf tartalma van, feltéve, hogy a kötőanyag és a gyógyszer 1:1 tömegarányban van jelen, az összes átalakítható amorf tartalom a rendszerben 7C:05tou:í táj *

<·· lö tömegé.,

Némi átalakíthatő amorf jelleg adható bizonyos anyagoknak, azok szemcsenagyságának csökkentése folyamán, így például, na vízmentes laktőzt mikronizálunk egy m.lkronizáló berendezésben, például a bet Puiverízer Co., Palmyra, Meu Jersey cégtől beszerező tő MICRON MASTER® Jet Puiveriser-ben, akkor nem csak a kívánt méretű szemcséket kaphatjuk meg, hanem bizonyos mértékű amorf tartalmat is adhatunk az anyagnak, Es a művelet elvégezhető más hagyományos, mikroszemcséket létesítő eszközöket használva is, így őrléssel, porlasztva szárítással vagy aprítógépben aprítva. [Lásd Briggner, Buckton, Bystrom and Daroy: „The use of isothermal microoaiorímetry in the study of ohanges ín crystsilínity inouced during the Processing of powders, Internetionéi Joűrhai of Pharmsoeutios, 105, 125-135 (13945], Míg mások megpróbálták minimalizálni a képződött amorf tartalom mértékét, és úgy vélték, hogy ez az amorf tartalom káros, de általában elkerülhetetlen mellékhatása 3 szemcsenagyság csökkenésnek, a jelen találmány igyekszik előmozdítani bizonyos mennyiségű amorf tartalmat.

A jelen találmány arra is törekszik, hogy szabályozza ős fenntartsa a szilárd kötőanyag és/vagy a hatóanyag amorf jellegét egy megszabott ideig az agglomerálási eljárásban. Ennek végéig bizonyos műveleteket végzünk, hogy a szilárd, kötőanyagnak és/vagy a hatóanyagnak előre megválasztott mértékű amorf jelleget adjunk, és a szilárd kötőanyag és/vagy hatóanyag amorf jellegét fenntartsuk,: így például, ha vízmentes laktőzt elporítunk a fent említett Jet Púiverizer-t használva, a porífást jelentős nyomáson végezzük, például körülbelül 345 és körülbelül 828 kPa unouu rc (50 - 120 psig; 3,45 - 8,2? χ 1<Ε h/m'^} közötti nyomáson. Előnyös körülbelül 552-690 kka (80 - 100 psíg; 5,51 - 6,80 χ 10^δ h/míj nyomás, ilyen nagy nyomások használata igen heves részecskéiormáié környezetet eredményes, és általában növeli az amorf tartalom mennyiségét. Bejelentők továbbá előnyösen szárazon komprimált nitrogéngázt használnak a szilárd kötőanyag porítására, mivel bejelentők azt találtak, hogy az amorf tartalom kitétele nedvességnek a szemcseképződés alatt olyan hatással lehet:, hogy az. amorf tartalmat idő előtt visszaalakítja kristályos formájúvá.

Természetesen az is lehetséges# hogy a szilárd kötőanyag és/vagy hatóanyag szemcséinek, amelyek már megfelelő szemeseméretöek, amorf felületet adjunk, vagy olyan szemesét használjünk, amely veiejáróan amorf jellegű, és kristályos formájúvá átalakítható ,

Ha egyszer elegendő átalakítható amorf tartalom van jelen, akkor ezt az amorf jelleget meg kell tartani addig az ideig# amikor kívánatos átalakítani a szemcséket teljesén kristályos formájúvá. Szilárd kötőanyagoknál, vagy hatóanyagoknál# igy laktótnál# amely érzékeny a nedvességre# a feldolgozást és tárolást alacsony nedvességiartalmű körülmények között végezhetjük.

A mikronizált anyagokat, ezt követően előnyösen 21°C-o.h körülbelül 3öá-nái alacsonyabb, és előnyösebben 20%-nál alacsonyabb relatív nedvességtartalomnál tároljuk és/vagy dolgozzuk fel. Ez alatt azt értjük, hogy a_: mikronizált anyagokat légköri nedvességtartalom mellett dolgozzuk fel és tároljuk, ami 303 vagy ennél alacsonyabb légköri relatív nedvességtartalom 21°C~on.

A légkörben jelenlévő nedvesség pontos mennyiségei különböző hő'?í?lö5/SSZpÜV mérsékleteken megtalálhatók a Lange's nandooök of Chemistry, föurteenth Ed., McGraw-Hill, Inc,, New York (1992) ezt tartalmazó, John A. Dean által· összeállított, „Mass of 8&ter Vapor in Saturated Air című, 5.27 táblázatában az 5,150. oldalon. Az olyan anyagokat, amelyeknek átalakítható amorf tartalma van, kiváltképpen előnyős 21°C-on 10%-nál alacsonyabb relatív nedvességtartalomnál tárolni, és a legelőnyösebben -— amennyire kivihető — öl relatív nedvességnél. Az egész feldolgozás bármilyen hőmérsékleten elvégezhető, de a feldolgozást célszerűen rendszerint Ö°C és 38¾ között végezzük,

A szilárd kötőanyag és a farmakológiailag hatásos anyag agglomerálásához általában bármely eljárás használható a találmány szerint, amely elvégezhető a szilárd kötőanyag amorf tartalmának idő előtti, kristályossá alakítása nélkül, és amelynél nem kell egy járulékős kötőanyagot használni. Ezért általában nem használjuk a fent említett USA 4,lél,516 számú szabadalmi iratban ismertetett agglomerálást eljárásokat, mivel vizet és/vagy nedvességet visznek, be kötőanyagként az aggiomeráiás előtt. Ez az amorf tartalom egészének vagy egy részének idő előtti átalakulását okozná kristályos formájúvá, ami ténylegesen késleltetné az agglomerátum képződését, ás változékonysághoz vezetne. Ez a változékonyság olyan agglomerátumok képződését is eredményezhetné, amelyek túl kemények és szilárdak. Meg akkor is, há ezeket az agglomerátumokat olyan foelégzokészüléket használva adjuk be, amely speciálisan heves elosztó hatású, ezek az agglomerátumok nem eredményeznének elfogadhatóan finomszemcsés frakciót.

Lényeges, hogy az eljárás olyan agglomerátumokat eredmé'· CUCC'?/SAg TÁZ ··*;. fi nyszzen, amelyek mérete körülbelül 100 és körülbelül. 1S0Ö μ® kozott van. Az agglomerátumok átlagos mérete általában körülbelül 300 és körülbelül 1000 pm között van. Előnyösebben az agglomerátumok átlagos mérete körülbelül 400 és körülbelül 700 μ·ζ között van. Legelőnyösebben az agglomerátumok átlagos mérete körülbelül 500 és 600 gm között van. Az előállított agglomerátumok halmazsü-rüsége körülbelül 0,2 és körülbelül 0,4 g/cnt között van, és előnyösebben körülbelül 0,2S és körülbelül 0,33 g/cmő között .. A legelőnyösebben az agglomerátumok halmazsűrüsége körülbelül 0,31 és körülbelül 0,36 g/cmí között van.

A farmakoiögiaiiag hatásos anyag adagolásánál az is lényeges, hogy az agglomeráiásl eljárás viszonylag szűk szemcseoagyság-eloszlást eredményezzen, Ebben az összefüggésben a szemcsenagyság az agglomerátumok méretére vonatkozik. Az agglomerátumoknak előnyösen legfeljebb körülbelül 10%-a kisebb 50%-kai vagy nagyobb SÖé-ksi, mint a cél szerinti agglomerátum méret közébértéke. így egy előállítani kívánt 300 μ® méretű agglomerátumnál az agglomerátumoknak nem több mint körülbelül. 10%-a kisebb, ®int körülbelül ISO pm vagy nagyobb, mint körülbelül 450 nm.

A találmány szerinti agglomerátumok egy előnyös előállítási eljárása, amely megfelel az összes előbbi követelménynek, abból áll, hogy összekever jük egy vagy több farmakolőgiáílag hatásos anyag előre megválasztott, mennyiségét és a mikronizáit amorf anyagot tartaimazö száraz szilárd kötőanyagot körülbelül 100:1 és körülbelül 1:500 közötti arányban, előnyösebben körülbelül

100:1 és körülbelül 1:300 közötti arányban (hatóanyag:kötőanyag), és előnyösen 20:1-töl körülbelül 1:20-ig terjedő tartományba eső

SX857/ 77 TA7

Λ arányban. Legelőnyösebben a hatóantagot a szilárd kötőanyag mennyiségére számított i:3~fől körülbelül 1:10-ig terjedő arányban alkalmazzuk.

Ezeket a szemeseket azután előnyösen valamilyen formájú mechanikai keverö-berendezésben keverjük össze. A keverés előnyösen lényegében homogenitást eredményez, Természetesen nem lehet abszolút homogenitást elérni. A keverés alatt azonban ± 10 % tolerancia elfogadható, és az agglomerálás alatt ± 5 %, Ilyen komponensek összekeverése finomszemosés: formában, önmagában és önmagától is kihívást, jelenthet. A. keverés elvégezhető például egy üetterson-Keily V-aiakű keveröt használva, amely egy osapszeges gyorsító pálcával van ellátva. A keverési műveletet előnyösen tiszta helyiségben végezzük, és amint azt már említettük, a helyiség nedvességtartalmát és hőmérsékletét szabályozni kell. Az amorf tartalom átalakulása 21°Ü-on és 20%. relatív nedvességtártalomnál elég lassú ahhoz, hogy lehetővé tegye a keverést. A gyártási tetei nagyságától függően a keverés körülbelül 3 és 15 perc között elvégezhető. Ha a mikronizált gyógyszer és szilárd kötőanyag keverékét nem akarjuk azonnal feldolgozni, akkor ismét kis nedvességtartalmű és alacsony hőmérsékletű körülmények között keli tárolni.

A szilárd kötőanyaghoz viszonyítva igen kis mennyiségű hatóanyagnál a hagyományos keverési eljárás nem eredményezhet elfogadhatóan homogén keveréket. Ebben az esetben a következő megoldások alkalmazhatók:: {1} a hatóanyag vagy hatóanyagok és a szilárd kötőanyag összekeverése a mikronizálás előtt.; (2? ha farmakoiőgiailag hatásos anyagok keverékét használjuk, és ki'nem:: táí %

váltképpen ha az egyik lényegesen nagyobb mennyiségben van leien mint a másik, akkor összekeverjük s kot anyagot, a keveréket miIronizáljük, és ezután keverjük össze az átalakítható amorf tartalommal rendelkező mikronizáit szilárd, kötőanyaggal; és/vagy (3) porlasztó szárítással mikrogomböket képezünk a következőképpen: (a) a hatóanyagot egy hígító vagy hordozó, így laktóz, vizes oldatában feloldjak vagy szuszpendáljak, porlasztva szárítjak, majd az előállított, míkrogcmfoöket összekeverjük az átalakítható amorf tartalommal rendelkező mikronizáit szilárd kötőanyaggal; vagy (foj a hatóanyag egy nem-vizes oldószerrel készült oldatát vagy sznszpenziőját, amely szuszpendált, mikronizáit hígítót vagy hcrdozőszemoséket, így laktőzt tartalmaz., porlasztva szárítjuk, majd összekeverjük a szilárd kötőanyag-szemcsékkel, amelyek átalakithatő amorf tartalommal rendelkeznek. Valójában, még a hatóanyag nagyobb mennyiségeinél is célszerű lehet az első megoldást a1 kaImazni,

A leverőből az összekevert szemcséket hagyományos szita /gyűjtőkére t kombinációra Öntjük az agglomerát um képzéséhez. A szemcsék most ügy tekinthetők, mint egy agglomeráció, mivel ezek nem tartják már meg annyira egyedi identitásukat.. izek az itt használt értelemben (még; nem „agglomerátumok, mivel nem kisebb individualizált halmazai általában gömb alakú és/vagy nagyobb sűrűségű szemcséknek.

Ezután a szítát és a gyűjtőkeretet (tálcát) excentrikus forgómozgással forgatjuk, a talajjal párhuzamos síkban. Est végezhetjük manuálisan vagy használhatunk egy szitarázó berendezést. Égy szakaszosan működő kivezetést (leeresztést)^: alRaimaS’ŰS7/SA2 TÁJ zunk a gyűjtökeret tetejére függőlegesen, amely anyagokat nyom át vagy adagol a szítán keresztül az alatta lévő gyüjtőkeretbe. A gyűjtőkörét excentrikus mozgása elősegíti az agglomerátum képződését, ahogy azt a fentiekben definiáltuk. Az agglomerátumokat egyidejűleg szferonizáijuk (gömbös!tjük) ís. Ezt az agglomérálási műveletet, mint a találmány szerinti aggiomerálási műveletet termés zer esen alacsony nedvességtartaImö körülmények között kell végezni, hogy megakadályozzuk a szilárd kötőanyag amorf tartalmának idő előtti átalakulását kristályos formába.

Miután az agglomerátumokat előállítottuk, és megfelelően méreteztük, például egy másik szitán átöntve, kitehetjük ezeket egy előre megválasztott hatásnak, így nagyobb nedvességnek, hogy előidézzük az agglomerátumokban lévő átalakítható amorf tartalom lényegileg teljes átalakítást kristályos formába.

Természetesen, minél nagyobb a nedvesség, annál kevesebb idő szükséges a kitételhez. Előnyös azonban egy, némileg fokozatos és szabályozott átalakítás, mivel az agglomerátumok szilárdságát szigorúan ellenőrizni keli, Átalakítható amorf anyagot tartalmazó agglomerátumok kitehetők körülbelül üö% és körülbelül 80% között relatív nedvességnek (25^eC-on) , olyan időtartamig, ami. elegendő ahhoz, hogy az összes amorf tartalom átalakuljon. Előnyösebben az átalakítható amorf tartalmat átalakítjuk, kitéve olyan légkörnek, amelynek víztartalma körülbelül 40% és körülbelül 60% közötti relatív nedvességnek felel meg (a relatív nedvességet körülbelül 2S^aG-on mérve). Ez kiváltképpen hasznos akkor, ha a szilárd kötőanyag vízmentes, így vízmentes isktőz. Az időtartam nagymértékben változhat az agglomerátumok méretétől, '?onu/:vg/:V.7 sűrűségétől, és a kitett felülettől függően, így például, egy vékony réteg agglomerátumot egy lapos nyitott tálcára helyezve, sokkal gyorsabb a globális átalakulás, mintha az agglomerátumnak ugyanazt a mennyiségét egy szűk edénybe tennénk, Bizonyos esetekben, a nedvességnek való kitételnek néhány lö perc nagyságrendűnek kell lenni. Más esetekben egy vagy két napra lehet szükség,

Mivel, a nedvességnek való kitételt előnyösen ügy szabályozzuk, hogy a re..ativ nedvesség 65% vagy ez alatt legyen t’25^üC-onj, viszonylag kicsi, a valószínűsége a túlzott kitételnek, Amennyiben elegendő időt biztosizunk arra, hogy az agglomerátumok észszes átalakítható amorf tartalma átalakuljon kristályos formába, az a tény, hogy további kitétel következik be, általában nem jár következményekkel. Ha 65% feletti nedvességtartalmakat. használunk, akkor azonban a vízgőz ténylegesen ügy tud hatni, mint kötőanyag. A víz kötőanyagként való használata ugyan jól ismert, de káros a fínomszemcsés frakció képződésének lehetőségére, kiváltképpen akkor, ha kombinálva használjuk az itt ismertetett fő kötési móddal, vagyis a kristályos kötéssel, Ezért, célszerű korlátozni, az agglomerátumok kitételét nagyobb nedvességtartalmaknak, mint ami a teljes átalakuláshoz szükséges. Az átalakulás után az agglomerátumok olyan szemcsék közötti kötési szilárdsággal rendelkeznek, ami mérhetően nagyobb, mint a szemcsék közötti kötési szilárdság az átalakulás előtt.

Az előállított agglomerátumok, amint azt már ismertettük, általában kristályos jellegűek, gördülékenyek, durvák és ellenállnak a fennakadásnak. Ezek az agglomerátumok tárolhatok, kezelhető, adagolhatok és kiszolgáltathatok, miközben megtartják TöiGSl/SRM szerkezeti intagritásükat, Az agglomerátumók továbbá igen célszerű és állandó mérettel és méreteieszlássál rendelkeznek. Ami talán a legfontosabb, a találmány szerinti kristályos agglomerátumok elég szilárdak ahhoz., hogy kezelhetők és helytelenül alkalmazhatók (rongálhatok) legyenek. Ugyanakkor, az agglomerátumok elég puhák maradnak, hogy az adagolás alatt eléggé összetörjenek ahhoz, hogy elfogadható- finomszemcsés frakciót biztosítsanak, Az agglomerátumok szilárdsága áltáléban körülbelül. 50 mg és körülbelül 5000 mg között van, a legelőnyösebben körülbelül 200 mg és körülbelül ISÖú mg között. A törési szilárdságot a Seiko Instruments, ino, Tokyo, őapan cégtől beszerezhető Seiko THA/SS T2-0^: C Thermomeohanícal Analyzer készüléken vizsgáltuk a gyártó által rendelkezésre bocsátott módszereket használva., Meg kell jegyeznünk, hogy az ily módon mért szilárdságét befolyásolja az említett szemcsék közötti kristályos kötés minősége és mértéke,. Az agglomerátumok mérete azonban szintén szerepet játszik a mért törési szilárdságban. A nagyobb agglomerátumoknál általában nagyebb törési erőre van szükség, mint a kisebb szemcséknél.

Amennyiben az agglomeráturnékat az 1. példa előírása szerint állítjuk elő, 100 ug/beléiegzés anyagot adagolva, a WO §4/14492 számú nemzetközi fcözreboesátási iratban ismertetett pcrbeléiegző-készüléket {inhalátort) használva elég erő keletkezik ahhoz, hogy az agglomerátumokat összetörje úgy, hogy a kívánt mennyiségű, körülbelül 6,9 um vagy ennél kisebb méretű szabad hatoanyag-szemcséket kapjunk. Természetesen, az erő mértéke, amit ki keli fejteni, miközben az agglomerátumokat eloszlatjuk, az agglomerátumok belső kötési szilárdságától függ, dinéi nagyobb a kötési ?oun7..'VAS TÁJ erősség, annál nagyobb az erő, ami szükségéé ahhoz., hogy elfogadható fínomszemcsés frakciót eredményezzen. A találmány szerinti agglomerátumok ugyan tűi szilárdak ás stabilak bizonyos belélegzőkészüiék.bsz, de a kereskedelemben kapható, más készülékekben használhatók, és ezekből kiadagolva, elfogadható finomszemcsés frakciót kapunk. Ilyen beiélegzőkészülékek (inhalátorok) , de nem: csak ezekre korlátozódva, a fent említett Soherihg-fele belélegzokészhlék, továbbá a Diskhaler {Allén & Hanburye), Accuhaler (Alién $ Hanborys} Diskus (Glaxo), Spiros (Sara), Easyhaler (Orion), Cyciohalar (Pharmachemie), Cyciovent (áharmachemie), Rotahaier (Glaxo), Spínhaler (risons), FlowCaps (Hovione), Tarhospín (PE&Tb, Turbohaler (Astra), E2 Breath (Rorfon

Ke-sithcare/iVAX),

MIAT-HALER (Miat),

Pulvínal (Chiesi),

Uitrahaler (Fisons/Phone rouienc Rorer), AAG-Haier (GGU), Prohaler (Valois), Taífun (Leírás), JAGO DPI (JAGO), b L

Laboratories' DPI -b L Laboratories).

A beléiegzőkészüleknek elég erőt keli tudni kifejtenie ahhoz, hogy bármilyen agglomerátumot használunk is, azt összetörje, es elfogadható finomszemcsés frakciót adjon. Ezért, egy olyan agglomerátumot, amelynek törési szilárdsága 1000 mg, az említett módon mérve, egy olyan foelélegzökészüiékksi kombinálva keli használni, amely elég erőt tud kifejteni ahhoz, hogy legalább löh finomszemcsés frakciót eredményezzen minden ebből származó dózis.

Amint azt az 1. ábra szemlélteti, mometazon:vízmentes laktőz .1:5,8 tömeg! arányú agglomerátumait kitettük 50% relatív nedvességnek 25^β€~οη, mind az átalakulás előtt, mind utána, A

70105'7/RSS Tál grafikonon az egybefüggő vonal (1) mutatja az agglomerátumok nedvességfelvételét, ha kitesszük ezeket nedvességnek, mielőtt az agglomerátumokat kristályos formájúvá alakítanánk. A nedvesség igen gyorsan abszorbeáiódik, és elér egy maximumot. Ezen a. ponton megy végbe az átalakulás kristályos formába. Az átalakulás eredményeképpen valójában viz távozik, és a globális nedvességtartalom. csökken. Azonfelül, ha egyszer az agglomerátumokat, amelyeket átalakitottunk, nedvességnek tesszük ki, kis mennyiségű nedvességet abszorbeálhatnak, de ez után a nadvességfelvétel lapos vonalat mutat. Lásd a II szaggatott vonalat. Az 1. ábra egyebek között szemlélteti a találmány szerint előállított οροί om ere t umo k kapót t stabi1i t á sár.

A kristályos agglomerátumok megnövelt kötési erősségének a felismerése és alkalmazása számos okból jelentős. Először is, az előállított agglomerátumok gördülékenyek, stabilak, és megfelelően kezelhetők és csomagolhatÓÜ Másodszor, az agglomerátumok biztositják a szükséges homogenitást és halmazsürüséget, ami lehetővé teszi, hogy ezeket egyenletesen töltsük be egy beiéiegzökészülék adagoló nyílásába, még különlegesen kis dózisokban is. így a kristályos agglomerátumok pontosan adagolhatok, mérhetők és kiszoIgáitalhatók. Ezt megfelelően szemlélteti a 2. ábra. Ha a találmány szerinti eljárást laktozzai magával végeztük, és a laktózhoz nedvességet adtunk az agglomerálás előtt, akkor a kapott laktéz-agglomerátum túl puhának mutatkozott a kezeléshez. Ez jelentős problémákban mutatkozott meg az ismétlődő dózisoknál< ögyanezeket az eredményeket tapasztaltuk, ha a hatóanyag és a laktőz keverékeit tettük ki nedvességnek az agglomerálás előtt.

Valójában, sgy gyártási tételt a találmány szerint, az 1, példában leirt módon előállítva, olyan vízmentes laktózt használtunk, amit már át a laki tót tünk. Es a tény ekkor még nem volt ismeretes. Amikor az agglomerálási előírás nem hozta meg a kívánt eredményeket, kutatni kezdtük ennek okát. Szukán felfedeztük a laktóz előzetes átalakítását... Ezért lényeges, hogy fenntartsuk a gyógyszer és/vagy a kötőanyag átalakithatő amorf tartalmát ebben az állapotban az agglomerátum képzése utánig, ahogy azt már említettük,

Sgy másik kísérletben, amit a 2, ábra ugyancsak szemléltet, mometazon tartalmú agglomerátumokat töltöttünk be egy beiélegzőkészulékbe, mielőtt még nedvességgel stabilizáltuk volna, A végtermék nem volt stabil, és a dózisok nem voltak jól kiszolgáltafchatők, mivel az anyag nagymértékben fennakadt a beiélegzőfcészülék fúvőkájában és máshol. Ha ugyanezt a hatóanyagot tartalmazó agglomerátumokat nedvességnek kitéve, a fentiek szerint stabilizáltuk, akkor a kapott agglomerátumok kemények, gördülékenyek és könnyen kezelhetők voltak. A belső kötési szilárdság megnőtt, ami jobb kezelési tulajdonságokat, biztosított. Az agglomerátumok azonban elég puhák maradtak ahhoz, hogy elfogadható finomszemcsés frakciót eredményezzenek,

A jelen találmány eredménye, hogy az adagolás egyenletességét nagyobb mértékben biztosítja. Amint az az 1, táblázatból látható, a találmány szerint előállított agglomerátumokat az említett >3 94/14492 számú nemzetközi közreboosátási iratban leirt beiélegzokészülékbe töltöttük. A készülékeket úgy állítottuk be, hogy beiélégzésenként 100 yg mometazon~farcator szolgáltassanak ki. A stometezon-xuroátct és a vízmentes laktózt 1:5,8 arányban alkalmaztuk (összesen 680 pg agglomerátumban), és az 1. példa szerint jártunk el.

1. táblázat

A -doxxsoX ©gyfersaasága a jelzett sxámú belélegzések során
Inhalátor száma	(kibocsátott dózisok)
Kezdeti egységdőzis 1.. belélegzés (pg)	Közbülső egységdózis 60. belélegzés (pg)	120. belélegzés (pg)
1	91	101	98
-?	91	96	93
3	99	8 9	90
4	88	100	100
5	105	100	90
6	95	95	96
7	106	106	36
8	92	96	8 9
9	169	100	93
iá	90	95	10 0
Átlag	97	98	95
% cv	7,9	9,7	4,0

Az. ideális dózis 100 pg

Százalékos változási együttható (Fercent Coafficlent of Variation) ,

A kibocsátott dózisokat „Dóságé Unit Samplíng Apparátus tor Dry Oovder belélegzőkéssülékekot használva határoztuk meg, amely hasonló ahhoz a készülékhez, amelyet a PharmacentIcai Fórum 20(3) 7494 (1994)-ben Írnak le.. A kibocsátott dózist választőtdlcsért használva gyűjtöttük. be, amely egyik végénél zsugori·* tett üvegszúrőhóz volt csatlakoztatva, 60 litér/perc levegőáramlási sebesség mellett, összesen 4 másodpercig. Ezután s hatóanyagot feloldottuk egy oldószerben, és nagyhatékonyságú folyadék-kromatográíia (HPLC} alkalmazásával, a szakterületen ismert módon analizáltok. Az 1. táblázat áttekintéséből világosan kitűnik, hogy az elsű beiéiegzési dózistól a 120 dózison keresztül nagy az. állandóság.. Ezen kívül az állandóság készülékről készülékre jelentősen nagyobb, mint amit általában várni lehetne. Ami pedig talán a legfontosabb, a középérték mind a 120 dózisra 10 készüléknél nagy egyőntetűséget műtét. Ezek a számok azt is jelentik, hogy igen kevés anyag megy veszendőbe az adagolás alatt, így az adagolónyílés megtöltéséből adódó fennakadást és adagolási problémák a minimumra vannak csökkentve.

A kibocsátott dózisokból származó finomszemcsés frakciót (a teljes dózis százalékaként) szintén vizsgáltuk (2. táblázat). A finomszsmesés frakciót í< 6,8 um; 60 liter/perc áramlási sebességnél határoztuk meg a Copiey Industries (Nottingham) LTD altéi gyártott többfokozatú (5-fokozatú} foiyadék-impíngert használva.

2. bablázat.

Inhalátor száma	Kezdeti egységdózís 1. belé tegzes (pg)	Közbülső egységdózis 80. belélegzés (ug)	Utolsó egységdózis 120. belélegzés (pg)
1	28	24	25
2	10	21	22
3'	97	25	rié-
Átlag	24	23	23

A mért finomszemcsés frakció mindegyik készülékből lói felett volt, és ezenkívül igen egyenletes volt az első dózistól á 120 dózisig keresztül.

A. többfokozatú ímpinger lehetővé teszi, hogy bizonyos méretű szemcsék frakcióját a különböző fokozatok mindegyikében megmérjük. Amint azt a 3. táblázat szemlélteti, igen nagy az egyformaság az 1. dózis és a 120. dózis között a kumulatív finomszemcsés frakciók vonatkozáséban, amelyek kisebbek 13: pm-nél, kisebbek 6,8 ym-nél, kisebbek 3,1 nm-néi és kisebbek 1,7 μτη-ηόΐ.

3. táblázat

S nemesen a g y s á g	Kezdeti dózis' 1, belélegzés	Közbülső dózis' 60. belélegzés	Utolsó dózis 12 ö. belélegzés:
<13,0	28	2 6	26
<6,8	2 4	23	23
<3,1	13	16	ÍS
<1,7	7	8	8

Három meghatározás középértéke

Végül, amint azt a. 3. és 4... ébre .szemlélteti, a találmány szerinti agglomerátumok igen tartósak. A 4, ábra mutatja a kontrollt. Ebben az esetben az ábra grafikusan szemlélteti. 1.0 beiégzökészüiék mindegyikéből 120 dózison keresztül kiszolgáltatott vagy kibocsátott dózis tömegének százalékos értékét, tömegi-ban, A használt belélegzőkészülékek a fentiekben definiált Snering-félé por ínba iá torok, és a: dózisok lö® μο mometazon-furoát vízmentes laktőz kötőanyaggal, előállítva az 1. példában leírtak szerint. A 3. ábra ugyanazokat az adatokat szemlélteti hasonlóan

CmVOVO TÁv kialakított belélegzökészülékekre, miután azokat egy kemény felületre leejtettük körülbelül 122 cm magasságból. A 3, és 4. ábrán feljegyzett eredmények összehasonlítása azt szemlélteti, hogy globálisan igen kis változás mutatkozik,

A jelen találmány segít biztosítani az aggiomerátárnok állandóságának példa nélküli mértékét, ami jelentősen csökkenti az adagolás változékonyságát, amint azt előzetesen demonstráltuk. Ha például nedvességet viszünk be az aggiomerálás előtt vagy alatt, akkor a szilárd kötőanyagnak bizonyos százaléka kezd átalakulni kristályos formájává. A kristáiyképzodés foka nagymértékben változhat szemcséről szemcsére. Ennek eredményeképpen, nagymértékben változhat az agglomerátum mérete és a szemcsék közötti kötés fizikai szilárdsága, Ezenkívül, a kötőanyag valójában elkezdhet oldódni, és ez túl erős kötéseket hoz létre. Ez azonnal dózis-változékonyságot jelent a belélegzés alatt, és a kiszolgáltatott dózis fInomszemcsés frakciójának a változékonyságát. A jelen találmány ezeket a problémákat kiküszöböli, és eredményesen, állit elő: olyan egyforma agglomerátumokat, amelyeket könnyű készíteni, tárolni, kezelni és beadni.

A termék minőségének és egységességének biztos Írására a találmány szerinti agglomerátumok kezelésére és előállítására alkalmas környezeti körülmények a következők::

Mometazon és a laktőz mikron Izé láss; 21^:í>C ± 2°€ és 20% i o% rela11v nedvességfarta1om.

Mikrooizált laktőz tárolása: 21 °C f 2'°C és 15%-náI kisebb nő *

ο relatív η e dvas ségtarta1om.

~ Por keverése és agglomerálás: 21°C ± 2°C és 20% ± 5% relatív nedvességtartalom.

Per-agglomerátumok átalakítása25°C ± 2*C és 50% ± 5% relatív nedvességtartalom,

Boy 21^aC~ra szabályozott hőmérsékletre és 20% relatív nedvességtartalomra beállított tiszta helyiségbe beállítunk egy Batterson-Kellsy féle, csapszeges gyorsító pálcával felszerelt V-aiakú keveröt. Λ mikronizált vízmentes laktőz felét betöltjök a V-keveréke. Ezután hozzáadjuk a vízmentes, mikronizált mometazon-furoátot. Utána hozzáadjuk a fennmaradt mikronizált vízmentes laktózt,

A V-keverot 5 percig: forgatjuk körülbelül 24 forduiat/pere forgási sebességgel. Ezután a V-keveröt 3 percig forgatjuk a csapszeges gyorsító pálcával, az első í percre bekapcsolva úgy, hogy a csapszeg hegyének sebessége körülbelül 9 méter/másodperc, A keverési előírást utána megismételjük.

Mintákat veszünk a V-keverő jobb és bal oldaláréi és az aljáról egy egységdözis mintavevőt használva, hogy megvizsgáljuk a keverék egyneműségét.

A keverék agglomerálásához egy rázöszitát helyezünk egy 21¾ hőmérsékletre, illetve 20%: relatív nedvességtartalomra beszabályozott tiszta helyiségbe. A 30 csomós (mesb; szitákat, serpenyőket (gyűjtokeretek} és a rozsdamentes acél tárolóedényeket 70%-os alkohollal elmossuk és megszerzijuk,

A szíta/gyűjtőkeret kombinációkat összeszereljük, és a rázógépre helyezzük, Mindegyik 30,48 cm-es (12 inch;, 30 csomós (mesh) wj/w up *· *

szitá/gyujfőkeret együttesbe .208 g, 1:5,8 arányú mometazon: vízmentes laktóz (hatóanyag::kötőanyag} keveréket. teszünk. A porksveréket a szitán égy terítjük ki, hogy a porkeverék szintje alacsonyabb legyen# mint a szita keretének a szele. A szíta/gyüjtőkeret együttest a rázőgép szitatartö lapjára helyezzük. A szíta tetejére rozsdamentes acél fedőt helyezünk.

A kapóséioboát ezután beállítjuk lö percre# és a készüléket megindítjuk, hogy excentrikus köralakú rázás menjen végbe körülbelül 280 forduiat/perc sebességgel. A szita/gyűjtőkeret tartalmát ISO csapolás/pero sebességgel eresztjük át az anyag adagolására a szítán keresztül, A műveletet leállítjuk és több gyűjtők eret t a r t aImá t egyes11jü k,

A képződött agglomerátumokat 20 csomó (mesh; méretű szítára öntjük# és a szítát kissé megütógetjük, A 20 csomó (mesh): méretű szítán visszamaredő anyagot eldobjuk.

Áz agglomerátumokat, amelyek átmentek a 26 csomó (mesh) méretű szitán# megfelelő konténerekben, tároljuk.

Mikor készen vagyunk az anyag az átalakítására, akkor az agglomerátumokat kiterítjük egy rozsdamentes acél tálcán., és egy 2öJ hőmérsékletre és 50% relatív nedvességtartalomra beszabályozott tiszta helyiségbe tesszük 24 órára. Ezután az agglomerátumokat egyesítjük, és megfelelő konténerbe tesszük,

A halmazsürűséget egy „Vanderkamp Táp Density Testőr” alkalmazásával határozzuk meg egy adagra. Az agglomérátárnok szemcsenagyság-elosziását egy „Malvern 2ö0ö L” szemcssnagyság analizátort használva határczzok meg.

’/K?\

Hámora további keveréket készítünk, sz 1. példában általánosSágban leírt eljárás szerint, A tételek nagyságát és a hatóanyag/kötőanyag arányokat az alábbi 4, táblázatban szemléltetjük,

4. tábládat

: Tömeg	iMMF/iaktőz arány	Térfogatsűrűség (g/om'Ő	S zemcsenagyság-eios z iá.s Átmérő (gm) alatt
10%	501	90%	átlag
0,75 kg	1:5,8	0, 35	420	540	790	580
9, 80 kg	1:5,8	0, 35	370	510	740	54 0
9,60 kg	1:19	Ö, 35	390	540	770	570

Amint könnyen .megáilapítható, a kötőanyag és a hatóanyag arányainak változtatása ellenére, valamint a keverési tételek, változó méretei ellenére, nagyfokú renrodukálnatöság volt megfigyelhető a haimazsűrüség és a szemesenagyság-eioszlás tekintetében, Ebben az összefüggésben a szemosenagyság inkább az agglomerátum méretére vonatkozik, mint a szemcsés kötőanyagéra és/vagy a hatóanyagéra.

ovo;: váz

Claims (17)

1. S K&BAb&LMX I StMTBOWOK

   1. Egy farmakológiailsg hatásos anyag orális inhalácíős terápiával való beadásra alkalmas adagolási formája, amely magában foglalja egy farmakolőgiailag: hatásos anyag részecskéinek és egy kristályos szilárd kötőanyag részecskéinek agglomératornait, ahol a részecskék átlagos részecskemérete 10 pm vagy kisebb, és a farmakologiailag hatásos anyag a kristályos; kötőanyaghoz viszonyított 100:1 és 1:500 közötti tömegarányban van jelen, az agglomerátumok átlagos mérete 4Ö-Ö és 700 pm között, balmazsűrásége 0,2 és 0,4 g/om·³ között és törési szilárdsága 200 mg és 1500 mg között van.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, ahol a farmakologiaílag hatásos anyag a kortikoszfceroídok, β-agonisták, antíkolinergikumok, ieukotrién antagonísták és inhalálható proteinek vagy peptidek által alkotott csoportból kiválasztott legalább egy tag.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, ahol a farmakolégiailag hatásos anyag a wjmetaxon-furoát, bekiometazon-dipropionát, hudezonid, flut1 kason, dexametazon, fInnizolid, triamcinolon, szslfoutamol, albuterol, térfogtálin, sralmeterol, bítoXterol, ip r a t r óp i um -bromi cl, oxi t r opd um-for omi d, ná t r i um- kromogl i ká t, nedokromil-nátrium, zafirlnkast, pranlukast, formoteroi, eformoterol, bambnteroX, fenoterol, kienbuterol, prokateroi, broxateroi, (22R)-δα,Sa-difluor-ΙΙβ,21-díhidrcxi™15a,17a-propil~metíléndioxi-4~pregném-3,20-dion, TA-2005, tipredan, inzulin, interferonok, kslclioninok, psratiroid hormonok és granuloolta kolónia stimu7ű::o$7/ioy/ob fc

   Iáié faktor által alkotott csoportból kiválasztott legalább egy tag.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, ahol a farma™ kológ í a i1ag ha t á sos an ya g momefca z on-fu r oá t.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, ahol a farmafcoiógiaiXag hatásos anyag a mometazon-íurcát, formoterol és budesonid által alkotott csoportból kiválasztott.
6. 6. Az 1. igénypont szer inti adagolási forma, ahol a farmakoiogiaiiag hatásos anyag egy kortikoszteroíd és egy β-agonista kombinációja.
7. 7. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, ahol a kristályos szilárd kötőanyag iaktőz,
8. 8. A 7. igénypont szerinti adagolási forma, ahol a kristályos szilárd kötőanyag vízmentes iaktőz,
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, ahol az agglomerátumok szilárd kötőanyagtól eltérő más kötőanyagtői mentesek.

   lő. Az 1-9:. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, ahol az agglomerátumok halmazsűrűsége 0,29 és 0,38 g/cm~ közötti,

   II. Egy farmakológíailag hatásos anyag orális vagy nazális inhaiáciős terápiával való beadására alkalmas szabadon folyó kristályos agglomerátum adagolási formájának előállítására alkalmazható intermedier agglomerátum, amely intermedier agglomerátum farmakolőgisíisg hatásos anyag részecskéit és szilárd kötőanyag részecskéit foglalja. magában, a farmakológíailag hatásos anyag vagy a szilárd kötőanyag olyan előre megválasztott menny iségü, átalakítható amorf tartalommal rendelkezik, amely elegendő ahhoz, hogy nedvességnek kitéve lehetővé tegye kristályos agglomerátumok képződését, és a farmakoiőgiailag hatásos anyag részecskéinek és a szilárd kötőanyag részecskéinek átlagos részecskemérete iö pm vagy kisebb, és a részecskék tömegaránya

   100 Óul és 1:1000' között van.
10. 12,. A 11. igénypont szerinti intermedier agglomerátum, amelynek átlagos mérete 300 és 10.08 pm közötti, és balmazsürűssge 0,2 és 0,4 g/cm' közötti.
11. 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti intermedier agglomerátum, ahol a szilárd kötőanyag vízmentes íaktóz,
12. 14. A 11-13. igénypontok bármelyike szerinti intermedier agglomerátum, amelynek halmazsűrüsége 0,29 és 0,38 g/cm' közötti.
13. 15. A 11-14, igénypontok bármelyike szerinti intermedier agglomerátum, amelynek átlagos mérete 400 és 700 um közötti.

    IS. A 11-15. igénypontök bármelyike szerinti intermedier agglomerátum, ahol a farmakoiőgiailag hatásos anyag a kortikoszteroidok, β-agonisták, antikoiinergikumok, ieukotrién antagonisták és inhalálhatő proteinek vagy peptidek által alkotott csoportból kiválasztott legalább egy tag.
14. 17. A 11-15. igénypontok bármelyike szerinti intermedier agglomerátum, ahol a farmakoiőgiailag hatásos anyag a momefazon-furoát, beklometazon-tíipropionát, óudezoniő, flutikazon, dexsmetazoh, flnnizölid, triamoinoion, szalbutamoi, alfoaterol, ferbutalin, sznlmeterol, hiteltéről, ipratropinm-bromid, ozitropium-bromid, nátrlum-kromoglikát, nedokromil-nátrium, zafírlukast, praniukast, rormoteroi, eformoterol, barkaterel, fenoterol, klenfouterol, prokaterol,

    Sr broxateröl, (22R> -Sex, 9a~di fIuor-ΐίβ, 2í-di.h.idroxí-1.6a., 17a~propiimetiléndioxi-á-pregnén-S , zö-díon, TA-2Ö05, tipredan, inzulin, interferonok, kaieitoniook, paratiroid hormonok és granulocita kolónia. stimuláló faktor által alkotott csoportból kiválasztott legalább egy tag.

    ís! A 11-17, igénypontok bármelyike szerinti intermedier agglomerátum, amelynek átalakítható amorf tartalma 1 és 50 tömegé köze úti .
15. 19, A 11-17, igénypontok bármelyike szerinti intermedier agglomerátum, amelynek átalakítható amorf tartalma 3 és 30 tömegé közötti,
16. 20, A 11-17. igénypontok bármelyike szerinti intermedier agglomerátum, amelynek átalakítható amorf tartalma 5 és 25 tömeg!

    közötti,.
17. 21, Adagolási rendszer, amely magában foglal: {a} egy inhalátort, amely inhalátor magában foglal egy tárolótartályt egy farmakolögiaíiag hatásos anyag olyan mennyiségének kristályos agglomerátum formájában való a tárolására, amely elégséges annak egyedi dózisai sokaságának biztosítására; egy adagoló eszközt a farmakoiógíaiiag hatásos anyag előre megválasztott mennyiségének a tárolótartályböl való kimérésére és kiadagolására; és egy fűvékát. a farmakológiailag hatásos anyagnak az adagoló eszközből a. páciens szájába vagy orrába való juttatására; és (b) sgy farmakológiái lag hatásos anyag olyan mennyiségét, amely elégséges annak egyedi dózisai sokaságának biztosítására; a farmakológiailag hatásos anyag a tárolótartályban van tárolva; ahol a farmakolégiailag hatásos anyag az 1-10, igénypontok bármelyike szerinti zsumv/tmK adagolási formában van, és ahol az agglomerátum az: inhalátorral kombinációban alkalmazva képes legalább 10% finom részecske frakciót szolgáltatni körülbelül 60 liter/perc belélegzett levegoéra®. sebességnél.

    a megnacarmazoct