HU226671B1 - Preparation of powder agglomerates - Google Patents
Preparation of powder agglomerates Download PDFInfo
- Publication number
- HU226671B1 HU226671B1 HU0002029A HUP0002029A HU226671B1 HU 226671 B1 HU226671 B1 HU 226671B1 HU 0002029 A HU0002029 A HU 0002029A HU P0002029 A HUP0002029 A HU P0002029A HU 226671 B1 HU226671 B1 HU 226671B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- agglomerates
- pharmacologically active
- solid binder
- process according
- active agent
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 title description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 124
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 101
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 82
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 64
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 41
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 23
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 21
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 21
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 20
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical group O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 17
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 8
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 β-agonists Substances 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 5
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 claims description 2
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 claims description 2
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 claims description 2
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 claims description 2
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims description 2
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims 1
- 229940021608 formoterol and mometasone Drugs 0.000 claims 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 63
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 60
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 4
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NWSHOMIUMFUAMC-RJMJUYIDSA-N OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO.[Au] Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO.[Au] NWSHOMIUMFUAMC-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001330988 Palmyra Species 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N Tipredane Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](SC)(SCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 229950001669 tipredane Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány nagy általánosságban agglomerátumok képzésére vonatkozik. Specifikusabban, a jelen találmány gyógyszerészeti dózisformák tervezésének területére vonatkozik, elsősorban meghatározott, agglomerált dózisformák előállítására farmakológiailag hatásos szerek beadásához betegeknek. A találmány szerinti készítmények kiváltképpen alkalmasak orális és/vagy nazális belélegzésre (inhalálásra).
Számos ismert módszer van a felső és alsó légutak és a tüdők betegségeinek és állapotainak a kezelésére. Ezek az állapotok például az asztma és az ormyálkahártya-gyulladás (nátha). Egy ilyen módszer magában foglalja bizonyos farmakológiailag hatásos szerek vagy gyógyszerek, így például mometazon-furoát beadását helyileg a légutakba vagy tüdőkbe, közvetlenül felhasználható formában. A mometazon-furoát helyileg hatásos, szteroid gyulladásgátló anyag.
Az orális inhalálásos terápia egy módszer az ilyen helyileg hatásos gyógyszerek célba juttatására. A gyógyszer beadásának ez a formája magában foglalja egy száraz porított gyógyszer orális beadását, közvetlenül az érintett területre, olyan formában, amely könnyen rendelkezésre áll azonnali hasznosításhoz.
Az inhalálásos terápia azonban igen nagy követelményeket támasztó adagolási rendszer, és magában foglalja az egyedi tervezés saját beállítását és teljesítményproblémákat. A problémák közé tartozik a kapcsolat az adagolás pontossága és reprodukálhatósága között. Meg kell próbálni biztosítani, hogy a gyógyszernek azonos mennyiségét adjuk be minden esetben. Ezenkívül, eltérően a piruláktól, kapszuláktól és krémektől, az orális inhalálásos terápia esetében nemcsak magára a dózisformára kell tekintettel lenni, hanem a gyógyszert kiszolgáltató eszközre és a köztük lévő kölcsönhatásra is. Figyelembe kell csak venni a szabadon kapható orrpermeteket (orrspray-ket), hogy megértsük ezt a problémát. Ha megnyomunk egy hagyományos nyomópalackot, nehéz ugyanazt az erőmennyiséget alkalmazni minden esetben. Már az erő már kis különbségei is jelentős különbségeket eredményezhetnek a bejuttatott gyógyszer mennyiségében. Még a valamivel következetesebb pumpa formájú spray eszközöknél is előfordulhatnak változások az adagolásban. Míg az ilyen változások rendszerint nem jelentenek problémát egy pulton át (szabadon) kapható orrspray bejuttatása esetében, a változásokat, ahol lehetséges, a minimumra kell csökkenteni akkor, ha receptre előírt gyógyszereket adunk be súlyos esetekben, például asztmánál. Komoly veszélyeket jelenthet a gyógyszer túladagolása vagy hiányos adagolása, és az ilyen nemkívánatos eltérések következményei. A probléma még bonyolultabbá válik, ha a dózis nagysága olyan kicsi, mint amilyen gyakran előfordul az orális inhalációs terápiában.
Ezeknek a problémáknak a csökkentése céljából egyes gyártók, így a Schering Corporation is, komplex és igen pontos inhalációs rendszereket fejlesztettek ki porított gyógyszerekhez, így a WO 94/14492 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírtakat. Ezek az inhalációs rendszerek úgy lettek tervezve, hogy egy porított gyógyszer pontos dózisát adagolják ki, specifikus méretű adagolónyílást használva. A nyílás a beadás előtt teljesen tele van a gyógyszerrel, és az adagolónyílás teljes tartalmát megkapja a beteg a fúvókán keresztül. Az adagolónyílás ezután megint megtelik a következő dózishoz. Ezek az eszközök specifikusan úgy lettek tervezve, hogy - amennyire lehetséges - kiküszöböljék az emberi tévedést és a dózis mechanikailag előidézett változását.
Ezek a készülékek ugyan jelentős haladást képviselnek az orális belélegzéses terápiában, még mindig vannak azonban bizonyos körülmények, ahol problémák maradhatnak. Ezek a problémák gyakran a farmakológiailag hatásos anyag és ennek az inhalálókészülékkel való kölcsönhatására összpontosulnak. így például bizonyos gyógyszerek nem „szabadon folyók” (free-flowing), és ez nehézzé teheti a gyógyszer átvitelét a készletezésből egy tartályba, belemérni egy adagolónyílásba és kiszolgáltatni az inhalátorból. Más gyógyszereknél elektrosztatikus töltés okozhat problémákat, vagy a gyógyszerek elfogadhatatlan mértékű kohéziós erőt mutathatnak. Az ilyen gyógyszerek „összetapadók” („sticky”) lehetnek, még porított formában is. Ezek a gyógyszerek eltömhetik az inhalátort/applikátort, befolyásolva azt a képességét, hogy megfelelően mérje ki a tervezett gyógyszermennyiséget. Az ilyen porok hozzátapadhatnak a készülék fúvókájához, és ez csökkenti az éppen adagolt gyógyszer mennyiségét. Erre gyakran a „fennakad” („hang up”) kifejezéssel hivatkoznak. A gyógyszerek lehetnek még „pelyhesek” („fluffy”) is ami igazi kihívást jelent a kezelésnél, és elegendő gyógyszer bejuttatásánál az adagolónyílásba. Ami még rontja a helyzetet, a farmakológiailag hatásos különböző szerek fenti és más fizikai tulajdonságai változhatnak az anyag egyes tételeinél. Ez megsemmisítheti a kompenzálás! kísérleteket.
Hasonló problémák keletkezhetnek még a belélegzéses terápiában általában használt szemcsék kis mérete miatt is. A belélegzéses terápia általában 10 pm vagy ez alatti nagyságrendű gyógyszerszemcséket alkalmaz. Ez biztosítja a gyógyszer megfelelő behatolását a páciens tüdejébe, valamint a jó helyi fedést. Abból a célból, hogy biztosítsuk az ilyen gyógyszerek megfelelő eloszlatását, szigorúan ellenőrizni kell a gyógyszerszemcsék méretét. Az ilyen méretű porokkal azonban igen nehéz lehet dolgozni, kiváltképpen akkor, ha kis dózisokra van szükség. Az ilyen porok általában nem szabadon folyók, és rendszerint könnyű, poros vagy pelyhes jellegűek, ez problémákat jelenthet a kezelés, feldolgozás és tárolás alatt. Ezenkívül nehéz az ilyen anyagokat ismételten és pontosan bevinni egy belélegzőkészülék adagolónyílásába. így nemcsak a gyógyszer tulajdonságai, de a gyógyászati szemcsék kívánt méretei is kombinálódhatnak, jelentős problémákat okozva a kezelés és adagolás vonatkozásában.
Az egyik módszer a finoman porított gyógyszerek beadhatóságának javítására, száraz kötőanyagok, például száraz laktóz bekeverése. Megállapították azonban, hogy ha igen kis gyógyszeradagokra, így körülbelül 100-200 pg-os adagokra van szükség, akkor a ha2
HU 226 671 Β1 gyományos kötőanyagok bekeverése nem kompenzálhatja megfelelően a finom gyógyszerszemcsék használatával kapcsolatos problémákat. Ezenfelül az általában használt száraz kötőanyagok a gyógyszer részecskenagyságánál általában lényegesen nagyobb szemcséjűek. Az ilyen nagy szemcséknek a használata sajnos jelentős hatással lehet a dózisokként beadott gyógyszer mennyiségére. Sőt mi több, az ilyen kötőanyagok használatával elérni kívánt előnyök csökkenni kezdenek, amint csökken a dózis nagysága. Ezért a gyógyszer fennakadása vagy visszatartása az adagolóeszközben vagy az inhalációs fúvókában és más kezelési megoldásokban növekvő problémát jelenthet.
Más módszer szerint, gyógyszertermékek feldolgozhatok úgy, hogy olyan agglomerátumokat vagy szemcséket képezzenek, amelyek általában gördülékenyebbek és nagy térfogatúak. Egy módszert gyógyszerek agglomerálására a WO 95/09616 számú nemzetközi közrebocsátási irat ismertet. Itt azt írják, hogy finom eloszlású por alakú gyógyszerek, így olyan mikronizált porok agglomerátumai, amelyek szemcsenagysága kisebb 10 pm-nél, előállíthatok anélkül, hogy kötőanyagra lenne szükség. Ezek azonban képezhetők kötőanyagokkal is. Az ilyen agglomerátumok beadhatók por alakú gyógyszerekhez alkalmas belélegeztetőkészüléken át.
A szemcsék belélegeztetéses (inhalációs) terápiához kötőanyag nélkül való előállításának lehetősége jelentős, és nagy előnyt jelenthet azon módszerekhez viszonyítva, amelyeknél vizet vagy más hagyományos kötőanyagot használnak az agglomerátum képzéséhez. A tiszta gyógyszerek agglomerátumai nagy előnyöket jelenthetnek, ha porokat formázunk és kezelünk. Azt találtuk azonban, hogy egy gyógyszer, így a mometazon-furoát, körülbelül 100-200 pg-os és ennél kisebb dózisai esetében a tiszta drog agglomerátumai „fennakadhatnak”, és az adagolás variálhatósága valódi gondot jelenthet. Még az olyan dózisrendszerekben is, amelyeket a farmakológiailag hatásos anyag viszonylag nagyobb dózisainak, így körülbelül 400 pg vagy e feletti dózisainak biztosítására terveztek a tiszta gyógyszer agglomerátumainál fennállhatnak még integritási problémák. Ezek az agglomerátumok még viszonylag puhák, és szétmorzsolódhatnak az adagolás alatt, és így változásokat idéznek elő az adagolásban. Az anyag úgy is elég könnyen összetörhet, ha például a belélegzőkészüléket körülbelül 122 cm (4 lábnyi) magasságból leejtik. Ez idő előtt eredményezné kisebb szemcsék képződését, amelyek nehezebben kezelhetők. Az agglomerálást tulajdonképpen a finom gyógyszerszemcsék kezelési nehézségei teszik elsősorban szükségessé.
Amennyiben kötőanyag-tartalmú agglomerátumokat akarunk használni, akkor ezek az agglomerátumok előállíthatok például az U. S. 4 161 516 és a GB 1 520 247 számú szabadalmi iratokban leírt módszerekkel, amelyek ismertetik bizonyos kötőanyagok, így víz használatát orális belélegzésre alkalmas agglomerátumok előállításához. Az itt leírt eljárások szerint, az agglomerálás előtt bizonyos „önmaguktól agglomerálódó” („self-agglomerating”) vagy higroszkópos mikronizált gyógyszerek nedvességtartalmát megnövelik. Miután a mikronizált por víztartalmát a kívánt szintre növelték, agglomerálják. A nem higroszkópos anyagokat meg kell kötni hagyományosabb kötőanyagokkal, ahogy azt leírják. Hasonlóképpen, a WO 95/05805 számú nemzetközi közrebocsátási irat ismertet egy eljárást agglomerátumok képzésére, ahol homogenizált, mikronizált anyagok keverékét kezelik vízgőzzel, hogy eliminálják az esetleg jelen lévő, átalakítható amorf tartalmat, amely egy későbbi ponton destabilizálódhat. Vízgőzzel végzett kezelése után a most kristályos anyagot agglomerálják. Ezzel az alkalmazással azonban vigyázni kell, mert ha a vízgőznek az agglomeráció után teszik ki a terméket, az „belélegzőkészülékben használhatatlan lesz”.
A nedvesség hatását a vízmentes laktóz tablettázási tulajdonságaira Sebhatu, Elamin és Ahineck írta le [Effect of Moisture Sorption on Tableting Characteristics and Spray Dried (15% amorphous) Lactose, Pharmaceutical Research, 11, No. 9., 1233-1238 (1994)]. A cikk nem ismerteti azonban az agglomerátumok képzését vagy olyan agglomerátumok előállítását, amelyek elfogadhatóan „finom szemcsés frakciót” vagy „belélegezhető frakciót” ahogy az szintén ismeretes, eredményezhetnek, ha azt orális belélegzéses terápia részeként alkalmazzák.
Sebhatu és munkatársai cikke szerint az amorf tartalom meghatározására egy olyan eljárást használnak, amelyet részletesebben a T. Sebhatu, M. Angberg and C. Ahineck, „Assesment of the Degree of Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry” [International Journal of Pharmaceutics, 104, 135-144 (1994)] közlemény ír le. Izoterm mikrokalorimétert használnak a fajlagos kristályosodási hő meghatározására a teljesen amorf laktózra, majd meghatározzák a „százalékos rendezetlenséget (amelyet a jelen találmány leírásában „százalékos átalakítható amorf tartalom”-ként is említünk) úgy, hogy egy részlegesen amorf minta fajlagos kristályosodási hőjét elosztják azzal az értékkel, amit előzőleg kaptak a teljesen amorf anyagra, és szorozzák 100-zal. A berendezés, amelyet ezeknek a méréseknek az elvégzésére ismertetnek, megfelel a találmány szerinti eljárásban való használatra.
A WO-A-96/19206 számú nemzetközi közrebocsátási irat leír egy belégzéses kezelésre (inhaláció) szolgáló olyan terápiás készítményt, amely paratiroid hormont tartalmaz adott esetben valamilyen kötőanyaggal aggregátumok formájában. Ezt a készítményt osteoporosis kezelésében alkalmazzák.
Az EP-A-0 441 740 számú szabadalmi irat olyan agglomerátumformulációra vonatkozik, amely mikronizált formoterolt és laktózt tartalmaz aggregáció után 50-2000 pm méretű szemcséket képezve.
A WO-A-98/31352 számú nemzetközi közrebocsátási irat leír egy száraz porkészítményt, amely egy vagy több gyógyszerészetileg hatásos anyagot és egy hordozószubsztrátot tartalmaz, amely formuládé szórósűrűsége (poured búik density) 0,28-0,38 g/ml. A ké3
HU 226 671 Β1 szítményt légzőszervi rendellenességek kezelésére alkalmazzák.
A jelen találmány tökéletesített agglomerátumot biztosít, és eljárást ennek előállítására. A jelen találmány szándékosan kihasználja egy szilárd kötőanyag kombinálásának előnyeit a finom gyógyszerszemcsékkel, és az amorf jellemzőket, amelyek a szilárd kötőanyagnak és/vagy a gyógyszernek adhatók. Ez éppen akkor történik, amikor mások igyekeznek kiküszöbölni ezeket a tulajdonságokat. A találmány továbbá egy első anyag és egy szilárd kötőanyag egyedülálló kristályos agglomerátumait eredményezi, amelyek szabadon folyók, elég nagy térfogatúak és elég stabilak ahhoz, hogy ezeket kezeljük, adagoljuk és szétosszuk, még igen kis dózisokra is. Ugyanakkor, az agglomerátumok szemcsék közötti kötéserőssége elég gyenge ahhoz, hogy lehetővé tegye az agglomerátumoknak, hogy szétessenek egy belélegzőkészüléken való beadás során, és így elfogadhatóan finom szemcsefrakciót képezzenek. Mindez lényegileg egy további, hagyományosabb kötőanyag használata nélkül történik.
Pontosabban, a jelen találmány eljárást biztosít agglomerátumok előállítására, amely eljárás a következő lépéseket tartalmazza:
(a) legalább egy első anyag szemcséinek és legalább egy szilárd kötőanyag szemcséinek előkészítése, ahol az említett első anyag egy farmakológiailag hatásos szer, és ahol az említett legalább egy első anyag és az említett szilárd kötőanyag előre megválasztott mennyiségű átalakítható amorf anyagot tartalmaz, amely légköri nedvesség hatásának kitéve képes kristályos formává átalakulni, és az említett átalakítható amorf tartalom olyan mennyiségben van jelen, amely elegendő agglomerátumok képzéséhez;
(b) az említett első anyag szemcséinek és az említett szilárd kötőanyagnak az agglomerálása olyan agglomerátumok képzése közben, amelyekben fenntartódik az átalakítható amorf tartalom előre megválasztott mennyisége, ahol az agglomerátumok átalakítható amorf tartalma 1 % és 50% közötti; és utána (c) az említett agglomerátumokon belül levő átalakítható amorf tartalom légköri nedvesség hatásának való kitétele az átalakítható amorf tartalom kristályos formává való átalakítására.
Ezen eljárás eredménye egy orális és/vagy nazális inhalációs terápia részeként alkalmazható farmakológiailag hatásos szer adagolási formájának képződése, amely egy farmakológiailag hatásos szer részecskéi és egy kristályos szilárd kötőanyag részecskéi agglomerátumaiból áll, amely részecskék átlagos szemcsemérete 10 pm vagy kisebb, és az említett első anyagnak az említett kristályos kötőanyaghoz viszonyított aránya a 100:1 és 1:500 közötti tartományba esik, az említett agglomerátumok átlagos mérete 400 és 700 pm közötti, szórósűrűségük 0,2 és 0,4 g/cm3 között van, és törési szilárdságuk 200 mg és 1500 mg közötti.
Az eljárás magában foglalja legalább egy első anyag, általában egy farmakológiailag hatásos szer szemcséinek az előállítását, és legalább egy szilárd kötőanyag szemcséinek az előállítását. Ennek a két szemcsének legalább egyike, a hatóanyag vagy a szilárd kötőanyag, magában foglalja részeként egy átalakítható amorf tartalom előre megválasztott mennyiségét, ami elegendő ahhoz, hogy kristályosítása után lehetővé tegye, általánosságban kristályos, agglomerátumok előállítását. A kötőanyag és/vagy a hatóanyag előre meghatározott, átalakítható amorf tartalma légköri nedvesség hatásának kitéve képes átalakulni kristályos formává.
Ezután a szemcséket agglomeráljuk, miközben fenntartjuk az átalakítható amorf tartalom előre megválasztott vagy előre meghatározott mennyiségét. Miután az agglomerálást elvégeztük, az agglomerátumokban levő átalakítható amorf tartalmat légköri nedvesség hatásának tesszük ki, és kristályos formájúvá alakítjuk át. A „kristályos” kifejezésen azt értjük, hogy a találmány szerinti agglomerátumokban lehet még némi amorf tartalom, túlnyomórészt egy nemátalakítható amorf fázis, némi nem átalakított, átalakítható amorf tartalommal vagy enélkül. Az utóbbit a minimumra kell csökkenteni. Anélkül, hogy bármiféle speciális tudományos elmélethez ragaszkodnánk, úgy véljük, hogy az átalakítható amorf tartalom átalakítása kristályos kötéseket létesít a szemcsék között. Ezek a kötések elég erősek ahhoz, hogy megőrizzék az agglomerátumok integritását a kezelés, tárolás és adagolás alatt. Elég puhák viszont ahhoz, hogy a kereskedelemben kapható belélegzőkészülékeken (inhalátorokon) átjussanak, és így kiadagoláskor elfogadhatóan finom szemcsefrakciót biztosítsanak.
A találmány egy fontos jellemző vonása, hogy az agglomerátumok képződésük közben tartalmaznak bizonyos mennyiségű átalakítható amorf tartalmat. Az „átalakítható” azt jelenti, hogy ha az amorf tartalmat kitesszük bizonyos előre meghatározott vagy megválasztott hatásnak, az az amorf formából kristályos formába alakul át. Ez az átalakítható amorf tartalom jelen lehet mint a hatóanyag része, mint a szilárd kötőanyag része vagy mint mindkettőé. Az amorf tartalom eloszlása a szemcséken általában lényegtelen mindaddig, amíg elegendő átalakítható amorf tartalom van jelen, előnyösen lényegében homogénen a rendszeren belül.
Az a tény, hogy a szilárd kötőanyag tartalmazhat vagy nem tartalmazhat átalakítható amorf tartalmat, önmagában nem lényeges. Ilyen esetekben, a szilárd kötőanyag még bizonyos előnyös tulajdonságokat ad az előállított agglomerátumoknak, gördülékenységük, térfogatsűrűségük, szilárdságuk és azon képességük vonatkozásában, hogy hátráltatják a „fennakadást”.
Egy előnyösebb megvalósításban a jelen találmány eljárást biztosít farmakológiailag hatásos anyagok agglomerátumainak az előállítására, először előállítva legalább egy farmakológiailag hatásos anyagot, amelynek közepes szemcsenagysága körülbelül 10 pm alatt van, és legalább egy szilárd kötőanyagot. A szilárd kötőanyagnak előnyösen a nagy része szintén körülbelül 10 pm alatti szemcsékként van jelen. A kötőanyag általában egy előre megválasztott mennyiségű, átalakítható amorf tartalommal rendelkezik, ami elegendő ahhoz, hogy lehetővé tegye agglomerátumok képzését a far4
HU 226 671 Β1 makológiailag hatásos anyaggal, miután légköri nedvesség hatásának kitéve kikristályosodott. A következő művelet magában foglalja a szemcsék lényegileg homogén keverékének a képzését, miközben fenntartjuk az átalakítható amorf tartalom előre megválasztott mennyiségét. Ezután a keveréket agglomeráljuk, miközben továbbra is fenntartjuk az amorf tartalom előre megválasztott mennyiségét. Végül az agglomerátumokon belül levő szilárd kötőanyag és/vagy a hatóanyag átalakítható amorf tartalmát légköri nedvesség hatásának kitéve kristályos formájúvá alakítjuk. Az így kapott agglomerátumok gördülékenyek, és hidak vagy kötések jellemzik őket a szemcsék között, így például a farmakológiailag hatásos anyag és a szilárd kötőanyag között (vagy maguknak a szilárd kötőanyagoknak a szemcséi között is); az agglomerátumok elég erősek ahhoz, hogy ellenállnak a kezelésnek, de elég gyengék ahhoz, hogy lehetővé tegyék a farmakológiailag hatásos anyag szabad szemcséi elfogadhatóan finom szemcsés frakciójának a kiszolgáltatását.
A jelen találmány ezen előnyös kivitelezésének az eredménye farmakológiailag hatásos anyag olyan adagolási formájának a kialakítása, amely orális és/vagy nazális inhalációs terápia részeként használható. Az adagolási forma a farmakológiailag hatásos anyag szemcséinek és a kristályos szilárd kötőanyag szemcséinek az agglomerátumait foglalja, magában. A szemcsék részecskemérete előnyösen 10 pm vagy ennél kisebb.
A hatóanyag és a kötőanyag aránya az agglomerátumban széles körben változhat, a beadni kívánt hatóanyag mennyiségétől, az előállítani kívánt finom szemcsés frakciótól és a hatóanyag és/vagy a kötőanyag részeként jelen lévő, átalakítható amorf tartalom mennyiségétől és relatív eloszlásától függően. Valójában, a hatóanyag és a kötőanyag aránya körülbelül 1000:1 és 1:1000 közötti lehet. Előnyösen azonban a hatóanyag és a kötőanyag 100:1 és 1:500, még előnyösebben 100:1 és 1:300 közötti arányban van jelen.
Az agglomerátumok mérete általában körülbelül 100-tól körülbelül 1500 pm-ig terjed, és átlagos méretük 300-1000 gm. Az előállított agglomerátumok szórósűrűsége körülbelül 0,2-0,4 g/ml. A hatóanyag és a szilárd kötőanyag aránya körülbelül 20:1 és 1:20, a legelőnyösebben 1:3 és 1:10 közötti tartományba esik. Az agglomerátumok átlagos mérete előnyösen körülbelül 300-800 pm és még előnyösebben körülbelül 400-700 pm.
A találmány egy másik jellemző vonása szerint közbenső (intermedier) agglomerátumot állítunk elő, amely egy farmakológiailag hatásos szer szabadon folyó, kristályos agglomerátum dózisformájának előállítására használható. Az intermedier agglomerátum magában foglalja egy farmakológiailag hatásos anyag szemcséit és egy szilárd kötőanyag, előnyösen vízmentes laktóz szemcséit. A kötőanyag- és/vagy a hatóanyagszemcsék tartalmazzák az átalakítható amorf anyag előre megválasztott mennyiségét, ami elegendő ahhoz, hogy egy előre megválasztott hatásnak kitéve, kristályos agglomerátumok képződjenek. A farmakológiailag hatásos anyag szemcséinek és a kötőanyag szemcséinek átlagos szemcsenagysága körülbelül 10 pm vagy ennél kisebb, és ezek körülbelül 100:1-1:500, még előnyösebben körülbelül 100:1-1:300 arányban vannak jelen. Az előállított agglomerátumok mérete körülbelül a 100 pm-től 1500 pm-ig terjedő tartományba esik, és közepes méretük 300 és 1000 pm között van. Szórósűrűségük általában körülbelül 0,2 és körülbelül 0,4 g/ml közötti tartományban van.
Ezek a közbenső agglomerátumok túl gyengék ahhoz, hogy a szokásos kezelésnek ellenálljanak, és így nem alkalmasak dózisformához. Ezenkívül viszonylag eléggé nagy mértékben fennakadnak a belélegeztető fúvókáján, és az ilyen agglomerátumok nem is stabilak. Egy idő múlva nem szabályozott módon kristályos formájúvá alakulnak át. Ez nagy változatosságot eredményez a kötés erőssége és az adagolás egyenletessége vonatkozásában. Ezek az amorf agglomerátumok azonban igen hasznosak olyan kristályos dózisformák előállításához, amelyekben legalább lényegileg a teljes átalakítható amorf tartalom átalakul kristályos formájúvá, egy előre megválasztott hatásnak kitéve.
A jelen találmány egy kiváltképpen előnyös jellemzője olyan eljárás kidolgozása, amely biztosítja a dózis egyenletességének magasabb szintjét az orálisan belélegzett, farmakológiailag hatásos anyagok vagy hatóanyagok igen kis dózisaihoz (körülbelül 400 pg vagy ennél kevesebb hatóanyag). Az eljárás magában foglalja egy fentiekben ismertetett, farmakológiailag hatásos anyag dózisának kiadagolását és az agglomerált, farmakológiailag hatásos anyag ezen dózisának beadását egy ezt igénylő betegnek.
A jelen találmány biztosítja továbbá egy farmakológiailag hatásos anyag kiadagolt dózisát, amely orális belélegzéses (inhalációs) terápia útján beadva használható. A kiadagolt dózis nagysága széles körben változhat; beleértve egészen körülbelül 50 000 pg farmakológiailag hatásos anyag/belélegzés mennyiségig. Az ilyen széles tartományú dózisszintek alkalmazhatósága közvetlen eredménye azoknak az előnyöknek, amelyek a találmány szerinti eljárás használatából adódnak agglomerátumok gyártására. A jelen találmány azonban a leghasznosabb a szemcsés, farmakológiailag hatásos anyag igen kis dózisaival (körülbelül 400 pg-ig) kapcsolatban, ahol a maradék laktóz kötőanyag. Speciálisabban, a dózis körülbelül 100 pg farmakológiailag hatásos anyagot tartalmaz vagy ennél kevesebbet. Ezek a kisebb dózisszintek, amelyek a legkeresettebb dózisformák.
Egy farmakológiailag hatásos anyag orális belélegzésére - amint azt a fentiekben említettük - szükség lehet nemcsak egy adagolókészülékre, hanem készítményekre is. A dózisformának egyidejűleg még számos kritériumnak eleget kell tenni, amelyek közül több - úgy gondoljuk - kölcsönösen kizárja egymást. így például igen lényeges, hogy az agglomerátumokat nagymértékben reprodukálható, megegyező módon állítsuk elő, igen kis változással a méret, a hatóanyagtartalom és a szemcsék közötti kötőerő tekintetében. Az agglomerátumoknak elég szilárdaknak is kell len5
HU 226 671 Β1 niük, hogy lehetővé váljék feldolgozásuk, szitálásuk, szferonizálásuk és más manipulálásuk, anélkül hogy szétesnének. Ugyanakkor az agglomerátumoknak elég gyengének is kell lenniük, hogy a belélegzés alatt széttörhetők legyenek, és - amennyire lehetséges - a hatóanyag kis, szabad szemcséit eredményezzék, oly módon, amely terápiásán hatásos. Továbbá az agglomerátumoknak eléggé szabadon folyónak kell lenni, hogy a belélegzőkészülékbe behelyezhetők és a készüléken keresztül kiadagolhatók és kiszolgáltathatok legyenek, olyan kis maradék visszatartásával, amennyi csak lehetséges. Nehéz lehet azonban velejáróan szabadon folyó anyagok agglomerátumait előállítani.
A jelen találmány egy legérdekesebb jellemző vonása annak felismerése, hogy ezeknek a gyakran ellentétes teljesítményi kritériumoknak az egyensúlyba hozását megkísérelni nem lehetséges, de nem is szükséges. Ehelyett a találmány bizonyos tulajdonságokat hasznosít, ha ezek a tulajdonságok előnyösek. Ekkor, éppen amikor azok az azonos tulajdonságok terhessé válnának, az agglomerátum alapjában megváltozik, és teljesen kiküszöböli azokat a tulajdonságokat. Helyükbe egy új, kristályos agglomerátumot kapunk. Ez az új agglomerátum egyet sem tart meg az előző agglomerátumok azon tulajdonságaiból, amelyek hasznosak lennének az agglomerátum képzéséhez, de károsak a kezelés, adagolás és beadás szempontjából.
Ehelyett, az új agglomerátumok - a szilárd kötőanyag és/vagy a hatóanyag átalakítható amorf tartalmának átalakítása után - szabadon folyók, és nagyon állandóak az agglomerátum mérete és méreteloszlása tekintetében. Továbbá, az agglomerátumok elég durvák ahhoz, hogy lehető legyen ezeket kezelni, kiadagolni, sőt leejteni a belélegzőkészüléken belül a technika állása szerint talált káros következmények nélkül. Ugyanakkor, ha az agglomerátumokat kombinálva használjuk egy olyan belélegzőkészülékkel, amely elég erőt tud kifejteni, ezeknek a durva agglomerátumoknak a szerkezeti integritása eléggé megzavarható ahhoz, hogy elfogadhatóan finom szemcsés frakciót adjanak.
így, összhangban a jelen találmány más jellemző vonásaival, előállítjuk egy 10 pm vagy ennél kisebb közepes szemcsenagyságú hatóanyag- és szilárd kötőanyagszemcsék kristályos agglomerátumát. Ezek a szemcsék összekapcsolódnak, ami a hatóanyag vagy a kötőanyag vagy mindkettő átalakítható amorf régiója egy részének átalakítási eredménye. Járulékos kötőanyagra nincs szükség. Ezeket az agglomerátumokat kombináljuk egy nazális vagy orális belélegzőkészülékkel, ami úgy van kialakítva, hogy a hatóanyagszemcséknek legalább 10% finom szemcsés frakcióját biztosítsa. A képződött agglomerátumok törési szilárdsága általában körülbelül 50 mg és körülbelül 5000 mg között van. Előnyösebben, a találmány szerinti kristályos agglomerátumok törési szilárdsága körülbelül 200 mg és körülbelül 1500 mg között van. így az agglomerátumok adagolására használt belélegzőkészüléknek minimumként elegendő erőt kell kifejteni ahhoz, hogy legyőzze az agglomerátum velejáró szilárdságát, és így legalább körülbelül 10% vagy ennél több finom szemcsés frakciót eredményezzen. Ez azt jelenti, hogy a hatóanyagnak legalább 10%-a olyan finom szemcsés frakcióvá alakul, amelynek szemcsenagysága 6,8 pm vagy ennél kisebb. Nem meglepő, ha egy belélegzőkészülék úgy van kialakítva, hogy a hatóanyagnak legalább 10% finom szemcsés frakcióját adja, ha az agglomerátum szilárdsága 5000 mg, ugyanez a készülék viszont sokkal nagyobb finom szemcsés frakciót fog adni, ha olyan találmány szerinti agglomerátumokkal kapcsolatban használjuk, amelyek szilárdsága például 500 mg.
Azt találtuk továbbá, hogy ha egy olyan szilárd kötőanyagot biztosítunk, amely hasonló tartományú szemcsenagysággal rendelkezik, mint amilyen a hatóanyag szemcséinek szemcsenagysága, el lehet érni a hatóanyag lényegileg homogén eloszlását minden kiadagolt dózisban, még akkor is, ha a hatóanyag kiadagolt dózisa körülbelül 400 pg vagy ennél kisebb.
összesítve, azt találtuk, hogy ha a kötőanyag vagy a hatóanyag amorf tartalmát kristályos formájúvá alakítjuk át az előformázott agglomerátumban, ha az agglomerátum komplett, megkívánt tulajdonságokat adhatunk neki. Ha az agglomerátumok amorf tartalmát átalakítottuk kristályos formájúvá, akkor az agglomerátumok stabilak lesznek. Valójában kevésbé érzékenyek olyan faktorokra, mint a nedvesség és a hőmérséklet. A kristályos anyag továbbá gördülékeny, és csökkent mértékű fennakadást mutat, mint ugyanezek az agglomerátumok az átalakítás előtt. Az anyagot könnyebb betölteni a dózisnyílásba és onnan kiüríteni, és így állandó adagolást biztosít. Ez nagy stabilitással és homogenitással párosulva lehetővé teszi igen kis dózisok egyenletes adagolását.
Azt találtuk tehát, hogy a jelen találmány alapján előállíthatok olyan anyagok, amelyek ideálisan megfelelnek agglomeráláshoz, akkor, amikor az ilyen anyagokat agglomerálni kell, és előállíthatok olyan agglomerátumok is, amelyek ideálisan megfelelnek farmakológiailag hatásos anyagok beadására orális belélegzéses rendszeren át.
A találmány egy másik fontos jellemzője a változás a részecskék amorf tartalmának hagyományos felfogásában. Az iparban régen ismeretes, hogy amorf jelleg adható bizonyos anyagoknak, például mikronizálással, porlasztó szárítással, liofilizálással és aprítógépben végzett őrléssel. Bizonyos fokú amorf jelleget elkerülhetetlenül kapnak az anyagok, ha a szemcsenagyságot ilyen eljárások alkalmazásával csökkentik. A változékonyság miatt azonban ami ezekből az amorf anyagokból adódhat, az ipar régen keres egy módot az amorf tartalom képződésének minimumra csökkentésére vagy kiküszöbölésére a mikroszemcsék képzése alatt.
Valójában ez a WO 95/05805 számú nemzetközi közrebocsátási irat igazi témája. E szerint a PCT bejelentés szerint megpróbálják az amennyire lehet, egyforma tulajdonságú szemcsék, amennyire lehet homogén keverékét előállítani, és így biztosítani a sokkal szigorúbban szabályozott méretű agglomerátumok előállítását. Úgy tűnik, hogy az elmélet szerint, ha a homo6
HU 226 671 Β1 genitás biztosítható a szemcsenagyság, a szemcsék keveréke és a kristályosság vonatkozásában, akkor könnyebb szabályozni az agglomerátumok méretét és összetételét. Ezért az agglomerálás előtt nedvességet adnak a szemcséknek, és így biztosítják, hogy az összes átalakítható amorf tartalom átalakul kristályos formájúvá.
A találmány szerint azonban azt találtuk, hogy a hatóanyag és/vagy a kötőanyag amorf jellege kihasználható az előállító előnyére. A keverék amorf tartalmát kötőanyagként használva, kiküszöbölhető további kötőanyagok szükségessége. Ez azonban csak ott valósítható meg, ahol az agglomerálás előbb történik, mint a jelentős mennyiségű légköri nedvességnek való kitétel. Ha egyszer a szemcsés anyag nedvességnek lett kitéve, akkor az átalakítható amorf tartalom átalakulása megakadályozza a szilárd állapotú agglomerálást és a kristályok közötti közvetlen kötések képződését.
Azt találtuk továbbá, hogy nem elegendő csupán amorf jelleget adni a szemcséknek. Bizonyosan régóta ismerik a hatóanyag mikronizálását. Mivel azonban számos hatóanyag természetes stabilitással rendelkezik, ezek nem könnyen alakíthatók át kristályos agglomerátumokká az itt tárgyaltak szerint. Azt találtuk, hogy inkább egy szilárd kötőanyagnak adva bizonyos mértékű amorf jelleget, egy olyan kötőanyagnak, amely könnyen visszaalakítható kristályos formájúvá, a találmány előnyei megvalósíthatók. Azt találtuk, hogy egy szilárd, metastabilis anyag használata kötőanyagként előnyöket biztosít akkor is, ha a kötőanyag amorf formájában van és akkor is, ha kristályos formájában, amennyiben a különböző formákat szándékosan használjuk a megfelelő időben.
Az 1. ábra a találmány szerinti agglomerátumok vízfelvételének grafikus szemléltetése, ha ezeket előbb nedvességnek tesszük ki, és azután vetjük alá átalakításnak.
A 2. ábra folyamatdiagram, amely az agglomerátumok gyártási vázlatát szemlélteti, csak laktózból vagy mometazon-furoátból és laktózból.
A 3. ábra grafikusan szemlélteti egy 122 cm-es ejtőpróba eredményeit, ahol: O az 1. belélegzőkészülék, · a 2. készülék, V a 3. készülék, ▼ a 4. készülék, □ az 5. készülék, a 6. készülék, Δ a 7. készülék, Aa 8. készülék, O a 9. készülék, ♦ a 10. készülék.
A 4. ábra grafikusan szemlélteti egy kontroll eredményeit egy 122 cm-es ejtőpróbához, ahol O az 1. belélegzőkészülék, · a 2. készülék, V a 3. készülék, ▼ a 4. készülék, □ az 5. készülék, a 6. készülék, Δ a 7. készülék,▲ a 8. készülék, <> a 9. készülék és ♦ a 10. készülék.
Egy találmány szerinti agglomerátum kis részecskék összekapcsolódó tömege. Az agglomerátumok tartalmaznak legalább egy első anyagot, és legalább egy szilárd kötőanyagot. Az első anyag a jelen találmány szerint bármi lehet, mivel a találmány valójában széles körben használható gördülékeny agglomerátumok előállítására, bármilyen alkalmazásra, beleértve gyógyszereket, kozmetikumokat, élelmiszereket és ízesítőanyagokat, és hasonlókat. Az első anyag azonban előnyösen egy farmakológiailag hatásos anyag vagy gyógyszer, amit egy erre rászoruló betegnek be kell adni a kezelés folyamán. A farmakológiailag hatásos anyag beadható profilaktikusan mint preventív szer, vagy egy orvosi állapot folyamán mint kezelés vagy gyógymód.
A farmakológiailag hatásos anyag vagy hatóanyag a találmány szerint a legelőnyösebben egy olyan anyag, amely beadható száraz por formájában a légzőrendszerbe, beleértve a tüdőket is. így például, egy találmány szerinti gyógyszer beadható úgy, hogy az a tüdőkön keresztül a véráramba szívódik fel. Előnyösebben azonban, a farmakológiailag hatásos anyag egy porított hatóanyag, amely a tüdők vagy a légzőrendszer bizonyos állapotának a kezelésére közvetlenül és/vagy helyileg hatásos. Kiváltképpen előnyös, farmakológiailag hatásos találmány szerinti anyagok - ezekre nem korlátozva - a kortikoszteroidok, így a mometazon-furoát, beklometazon-dipropionát, budezonid, flutikazon, dexametazon, flunizolid, triamcinolon, (22R)-6a,9a-difluor-11 β,21 -dih idroxi-16a, 17a-propil-metilén-dioxi-4pregnén-3,20-dion, tipredán ás hasonlók; továbbá a β-agonisták (beleértve a β-, és β2-agonίstákat); beadhatók továbbá - de ezekre nem korlátozva - a szalbutamol (albuterol), terbutalin, szalmeterol és bitolterol. A formoterol (ismert mind eformoterol is), például mint fumarát vagy tartarát, igen szelektív hosszan tartó β2adrenerg agonista, amelynek hörgőgörcsoldó hatása van, és hatásos a különféle eredetű reverzibilis, eltömődéses tüdőbetegségek, főképpen asztmás állapotok kezelésében. Egy másik hosszú ideig hatásos β-agonista, amely a találmány szerint beadható, a TA-2005 néven ismert, kémiailag [R-(R*,R*)]-8-hidroxi5-[1-hidroxi-2-{[2-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino}etil]-2( 1 H)-kinolinon-monohidrokloridként azonosítható, továbbá a Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0 számon nyilvántartott, és az US 4,579,854 számú szabadalmi leírásban közölt anyag. Antikolinerg szerek, így az ipratropium-bromid és az oxitropium-bromid szintén használhatók, valamint a nátrium-kromoglikát, hedokromil-nátrium, és leukotrién antagonisták, így a zafirlukast és pranlukast. A bambuterol (például hidrokloridként), a fenoterol (például hidrobromidként), klenbuterol (például hidrokloridként), prokaterol (például hidrokloridként), és a broxaterol igen szelektív p2-adrenerg agonisták, szintén beadhatók. Ezek közül a vegyületek közül több beadható farmakológiailag elfogadható észterek, sók, szolvátok, így hidrátok alakjában, vagy ezeknek az észtereknek vagy sóknak - ha ezek léteznek - a szolvátjaiként. A kifejezés vonatkozik mind a racém keverékekre, mind egy vagy több optikai izomerre. A találmány szerinti hatóanyag lehet egy belélegezhető protein vagy egy peptid is, így inzulin, interferonok, kalcitoninok, paratiroid hormonok, granulocita kolónia stimuláló faktor és
HU 226 671 Β1 hasonlók. A leírásban használt „hatóanyag” kifejezés vonatkozhat egyetlen farmakológiailag hatásos egyediségre vagy bármely két vagy több anyag kombinációira; egy használható kombinációra példa egy olyan dózisforma, amely kortikoszteroidot és β-agonistát is tartalmaz. A találmány szerint használható előnyös farmakológiailag hatásos anyag a mometazon-furoát.
Ahhoz, hogy a szer a tüdőkben vagy a felső és/vagy alsó légutakban helyileg hatásos legyen, lényeges, hogy a farmakológiailag hatásos szer körülbelül 10 pm vagy ennél kisebb szemcsék alakjában legyen kiszolgáltatva [lásd: Task Graip on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models fór Internál Dosimetry of the Humán Respiratory Tract, Health Phys. 12, 173 (1966)]. Egy dózisformánál annak lehetőségét, hogy ezeknek a terápiásán hatásos méretezett szemcséknek ténylegesen szabad szemcséit adjuk be, a finom szemcsés frakció jelenti. Ezért, a finom szemcsés frakció a mértéke a kötött gyógyszerszemcsék százalékának, amelyek, mint a gyógyszer szabad szemcséi szabadulnak fel, ahol a gyógyszer szemcsenagysága bizonyos küszöbérték alatt van a beadás alatt. A finom szemcsés frakció mérhető többfokozatú folyadékimpingert használva, amit a Copley Instruments (Nottingham) LTD gyárt, a gyártási protokollt használva. A találmány szerint egy elfogadható finom szemcsés frakciónál a gyógyszernek legalább 10 tömeg%-a mint szabad szemcse van jelen, amelyek aerodinamikai szemcsenagysága 6,8 pm vagy ennél kisebb, 60 liter/perc áramlási sebességnél mérve.
A beadott hatóanyag mennyisége változik számos faktortól függően, így - nem korlátozó értelemben függ a beteg korától, nemétől, tömegétől, állapotától, a gyógyszertől, a kezelés lefolyásától, a dózisok napi számától és hasonlóktól. Mometazon-furoát esetében a hatóanyag dózisonként beadott mennyisége, például belélegzéssel, általában körülbelül 10,0-10 000 pg. Előnyösek a 25 pg, 50 pg, 75 pg, 100 pg, 125 pg, 150 pg, 175 pg, 200 pg, 250 pg, 300 pg, 400 pg és/vagy 500 pg nagyságú dózisok.
A hatóanyag az agglomerátumok összes átalakítható amorf tartalmát vagy ennek egy részét tartalmazhatja, amint azt a fentiekben ismertettük.
A találmány szerinti szilárd kötőanyag lehet bármely anyag, amely előállítható olyan szemcsenagyságban vagy aprítható olyan szemcsenagyságra, amely nagyjából megegyezik a farmakológiailag hatásos anyag fent említett szemcseméretével. így például a vízmentes mometazon-furoát (USP) előnyösen előállítható úgy, hogy szemcséinek legalább 80%-a <5 pm és legalább 95%-a <10 pm (térfogateloszlással mérve). A szilárd kötőanyag, így a vízmentes laktóz (NF) előállítható úgy, hogy a szemcséinek legalább 60%-a <5 mm, legalább 90%-a 10 pm alatti és legalább 95%-a <20 pm. A közepes szemcsenagyság mindkét anyagra nagyjából azonos, kisebb 10 pm-nél.
Ha kristályos formájú, vagyis ha a szilárd kötőanyag teljes vagy csaknem teljes átalakítható amorf tartalma átalakult kristályos formájúvá, akkor a kötőanyagnak stabilnak kell lenni, képesnek kell lennie hordozni és megtartani egy agglomerátumot és a gyógyászati hatóanyagok kötődő szemcséit úgy, hogy ezek a szemcsék finom szemcsés frakciójaként felszabadíthatok legyenek. Szükséges továbbá, hogy a kötőanyag a kristályos agglomerátumnak bizonyos tulajdonságok, így a térfogatsűrűség, szilárdság, gördülékeny jelleg és tárolási stabilitás kívánt tartományát biztosítsa.
A szilárd kötőanyag átalakítható amorf tartalma ha egyáltalán jelen van - előnyösen az agglomerátum részbeni vagy összes átalakítható amorf tartalmát jelenti, és ezt az amorf formából a kristályos formába úgy alakítjuk át, hogy az anyagot egy előre megválasztott vagy megállapított hatásnak tesszük ki, így légköri nedvességnek, páratartalom formájában. Azok az anyagok azonban, amelyek megfelelnek valamennyi fenti kritériumnak, és más, előre megválasztott hatásokra, így például hőmérsékletre, besugárzásra, oldószergőzre és hasonlókra reagálva átalakulnak, szintén használhatók. Az előnyös szilárd kötőanyagok a polihidroxi-aldehidek, polihidroxi-ketonok és az aminosavak. Az előnyös polihidroxi-aldehidek és polihidroxi-ketonok hidratáltak. A vízmentes szacharidok - korlátozás nélkül - a laktóz, glükóz, fruktóz, galaktóz, trehalóz, szacharóz, maltóz, raffinóz, mannit, melezitóz, keményítő, xilit, mioinozit, ezek származékai és hasonlók.
Kiváltképpen előnyös aminosavak a glicin, alanin, bétáin és lizin.
Ha a hatóanyag teljesen kristályos, vagy ha csak nemátalakítható amorf tartalma van, akkor a szilárd kötőanyagnak kell biztosítani az agglomerátum-rendszer összes amorf tartalmát, és fordítva. Sem a szilárd kötőanyagnak, sem a hatóanyagnak nem kell természetéből kifolyólag ilyen amorf tartalommal rendelkeznie, ameddig amorf tartalom adható neki reverzibilisen.
Lehetséges, hogy a hatóanyag, a kötőanyag vagy mindkettő tartalmaz bizonyos százalékban olyan amorf tartalmat, amely nem átalakítható vagy stabil a felhasználási és tárolási körülmények között, valamint ha az előre megválasztott hatásokat alkalmazzuk. Ez a stabil amorf tartalom nem része az előzőleg tárgyalt, átalakítható amorf tartalomnak. Általában az a helyzet, hogy ennek a stabil amorf tartalomnak van némi szerepe a szemcsék közötti kötésben. Ez azonban nem fog hozzájárulni ahhoz a szemcsék közötti kötéshez, amely az amorf és kristályos anyagok közötti, találmány szerinti átalakulásából származik.
Ezért, bizonyos készítményekben, így azokban, amelyekben mometazon-furoátot alkalmazunk, az átalakítható amorf tartalmat teljes egészében a szilárd kötőanyag szolgáltatja. Ilyenkor, elegendő szilárd kötőanyagot kell biztosítani, hogy elég átalakítható amorf tartalmat adjunk az agglomerátum-rendszernek. Más gyógyszerekkel azonban, mint például az albuterolszulfát, amely maga tartalmazhat átalakítható amorf tartalmat, lehetséges olyan kötőanyagot használni, amelynek nincs amorf tartalma; vagy bizonyos kis százalékban amorf anyagot tartalmazó szilárd kötőanyag és albuterol keverékét használni. Túl sok átalakítható amorf tartalom olyan agglomerátumokat eredményezhet, amelyek túl szorosan kötöttek ahhoz, hogy a kí8
HU 226 671 Β1 vánt finom szemcsés frakciót eredményezzék. Az amorf tartalomnak a rendszerben általában körülbelül 1-50 tömeg% közötti, előnyösebben körülbelül 3-30 tömeg% közötti tartományban kell lennie. Az átalakítható amorf tartalom mennyisége a rendszerben a legelőnyösebben körülbelül 5-25 tömeg% közötti tartományú. Természetesen, ugyanúgy elfogadható a kötőanyag vagy a gyógyszer amorf tartalmát egyedileg jellemezni, a rendszerben lévő amorf tartalom százalékában kifejezve. így, ha a kötőanyag tartalmazza az összes átalakítható amorf anyagot, és a kötőanyagnak 20% amorf tartalma van, feltéve, hogy a kötőanyag és a gyógyszer 1:1 tömegarányban van jelen, az összes átalakítható amorf tartalom a rendszerben 10 tömeg% lesz.
Némi átalakítható amorf jelleg adható bizonyos anyagoknak, azok szemcsenagyságának csökkentése folyamán. így például, ha vízmentes laktózt mikronizálunk egy mikronizálóberendezésben (például: MICRON MASTER® Jet Pulverizer, kapható a Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey cégnél), akkor nemcsak a kívánt méretű szemcséket kaphatjuk meg, hanem bizonyos mértékű amorf tartalmat is adhatunk az anyagnak. Ez a művelet elvégezhető más hagyományos, mikroszemcséket létesítő eszközöket használva is, így őrléssel, porlasztó szárítással vagy aprítógépben aprítva [vö: Briggner, Buckton, Bystrom and Darcy: „The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders, International Journal of Pharmaceutics, 105, 125-135 (1994)]. Amikor mások megpróbálták minimalizálni a képződött amorf tartalom mértékét, és úgy vélték, hogy ez az amorf tartalom káros, de általában elkerülhetetlen mellékhatása a szemcsenagyság-csökkenésnek, a jelen találmány igyekszik előmozdítani bizonyos mennyiségű amorf tartalmat.
A jelen találmány arra is törekszik, hogy szabályozza és fenntartsa a szilárd kötőanyag és/vagy a hatóanyag amorf jellegét egy megszabott ideig az agglomerálási eljárásban. Ennek végéig bizonyos műveleteket végzünk, hogy a szilárd kötőanyagnak és/vagy a hatóanyagok előre megválasztott mértékű amorf jelleget adjunk, és a szilárd kötőanyag és/vagy hatóanyag amorf jellegét fenntartsuk. így például, ha vízmentes laktózt elporítunk a fent említett Jet Pulverizert használva, a porítást jelentős nyomáson végezzük, például körülbelül 345 és körülbelül 828 kPa közötti nyomáson (50-120 psig). Előnyös a körülbelül 552-690 kPa nyomás (80-100 psig). Ilyen nagy nyomások használata igen heves részecskeformáló környezetet eredményez, és általában növeli az amorf tartalom mennyiségét. Bejelentők továbbá előnyösen szárazon komprimált nitrogéngázt használnak a szilárd kötőanyag porítására, mivel bejelentők azt találták, hogy az amorf tartalom kitétele nedvességnek a szemcseképződés alatt, olyan hatással lehet, hogy az amorf tartalmat idő előtt visszaalakítja kristályos formájúvá.
Természetesen az is lehetséges, hogy a szilárd kötőanyag és/vagy hatóanyag szemcséinek, amelyek már megfelelő szemcseméretűek, amorf felületet adjunk, vagy olyan szemcsét használjunk, amely velejáróan amorf jellegű, és kristályos formájúvá átalakítható.
Ha egyszer elegendő átalakítható amorf tartalom van jelen, akkor ezt az amorf jelleget meg kell tartani addig az ideig, amikor kívánatos átalakítani a szemcséket teljesen kristályos formájúvá. Szilárd kötőanyagoknál vagy hatóanyagoknál, így a laktóznál, amely érzékeny a nedvességre, a feldolgozást és tárolást alacsony nedvességtartalmú körülmények között végezhetjük.
A mikronizált anyagokat ezt követően előnyösen tároljuk és/vagy feldolgozzuk, körülbelül 30%-nál kisebb, és előnyösebben 20%-nál kisebb relatív nedvességtartalom mellett, 21 °C-on. Ezalatt azt értjük, hogy a mikronizált anyagokat a légköri nedvességtartalom mellett dolgozzuk fel és tároljuk, ami 30% légköri relatív nedvességtartalom 21 °C-on vagy ennél alacsonyabb. A légkörben jelen lévő nedvesség pontos mennyiségei különböző hőmérsékleteken megtalálhatók a szakirodalomban [Table 5.27, „Mass of Water Vapor in Saturated Air” at page 5.150 of John A. Dean; Lange’s Handbook of Chemistry, Fourteenth Ed., McGraw-Hill, Inc., New York (1992)]. Az olyan anyagokat, amelyeknek átalakítható amorf tartalma van, kiváltképpen előnyös kevesebb mint 10% relatív nedvességtartalomnál 21 °C-on tárolni, és a legelőnyösebben - amennyire kivihető - zéró relatív nedvességen. Az egész feldolgozás bármilyen hőmérsékleten elvégezhető, de a feldolgozást rendszerint célszerűen 0 °C és 38 °C között végezzük.
A szilárd kötőanyag és a farmakológiailag hatásos anyag agglomerálásához általában bármely eljárás használható a találmány szerint, amely elvégezhető a szilárd kötőanyag amorf tartalmának idő előtti kristályossá alakítása nélkül, és amelynél nem kell egy járulékos kötőanyagot használni. Ezért általában nem használjuk a fent említett US 4,161,516 számú szabadalmi leírásban ismertetett agglomerálási eljárásokat, mivel vizet és/vagy nedvességet visznek be kötőanyagként az agglomerálás előtt. Ez az amorf tartalom egészének vagy egy részének idő előtti átalakulását okozná kristályos formájúvá, ami ténylegesen késleltetné az agglomerátum képződését és változékonysághoz vezetne. Ez a változékonyság olyan agglomerátumok képződését is eredményezhetné, amelyek túl kemények és szilárdak. Még akkor is, ha ezeket az agglomerátumokat olyan belélegzőkészüléket használva adjuk be, amely speciálisan heves elosztóhatású, ezek az agglomerátumok nem eredményeznének elfogadhatóan finom szemcsés frakciót.
Lényeges, hogy az eljárás olyan agglomerátumokat eredményezzen, amelyek mérete körülbelül 100 és 1500 μιη között van. Az agglomerátumok átlagos mérete általában körülbelül 300 és 1000 μπι között van. Előnyösebben az agglomerátumok átlagos mérete körülbelül 400 és 700 μιη között van. A legelőnyösebben az agglomerátumok átlagos mérete körülbelül 500 és 600 μπι között van. Az előállított agglomerátumok szórósűrűsége körülbelül 0,2 és 0,4 g/ml között van, és előnyösebben körülbelül 0,29-0,38 g/ml között. A leg9
HU 226 671 Β1 előnyösebben az agglomerátumok szórósűrűsége körülbelül 0,31 és körülbelül 0,36 g/ml között van.
A farmakológiailag hatásos anyag adagolásánál az is lényeges, hogy az agglomerálási eljárás viszonylag szűk szemcsenagyság-eloszlást eredményezzen. Ebben az összefüggésben a szemcsenagyság az agglomerátumok méretére vonatkozik. Az agglomerátumoknak előnyösen nem több, mint körülbelül 10%-a kisebb 50%-kal vagy nagyobb 50%-kal, mint a cél szerinti agglomerátumméret középértéke. így egy előállítani kívánt 300 pm méretű agglomerátumnál az agglomerátumoknak legfeljebb körülbelül 10%-a kisebb, mint körülbelül 150 pm vagy nagyobb, mint körülbelül 450 pm.
Egy előnyös eljárással a találmány szerinti agglomerátumok előállítására, amelyek a fenti követelményeknek megfelelnek, összekeverjük egy vagy több farmakológiailag hatásos anyag előre megválasztott mennyiségét, és a mikronizált amorf anyagot tartalmazó száraz szilárd kötőanyagot körülbelül 100:1 és 1:500 közötti arányban, előnyösebben körülbelül 100:1 és 1:300 közötti arányban (hatóanyag:kötőanyag), és előnyösen 20:1 és 1:20 közötti arányban. A legelőnyösebben a hatóanyag mennyiségét a szilárd kötőanyag mennyiségére körülbelül 1:3 és 1:10 közötti arányban alkalmazzuk.
Ezeket a szemcséket előnyösen valamilyen formájú mechanikai keverőberendezésben összekeverjük. A keverés előnyösen lényegében homogenitást eredményez. Természetesen nem lehetséges abszolút homogenitást elérni. A keverés alatt azonban ±10% tolerancia elfogadható, és az agglomerálás alatt ±5%. Ilyen komponensek összekeverése finom szemcsés formában, önmagában és önmagától is kihívást jelenthet. A keverés elvégezhető például egy Petterson-Kelly V alakú keverőt használva, amely egy csapszeges gyorsítópálcával rendelkezik. A keverési műveletet előnyösen tiszta helyiségben végezzük, és amint azt már említettük, a helyiség nedvességtartalmát és hőmérsékletét ellenőrizni kell. 21 °C-on és 20% relatív nedvességtartalomnál például az amorf tartalom átalakulása elég lassú ahhoz, hogy lehetővé tegye a keverést. A gyártási tétel nagyságától függően a keverés körülbelül 3 és 15 perc között elvégezhető. Ha a mikronizált hatóanyag és szilárd kötőanyag keverékét nem akarjuk azonnal feldolgozni, akkor ismét kis nedvességtartalmú és alacsony hőmérsékletű körülmények között kell tárolni.
A szilárd kötőanyaghoz viszonyítva igen kis mennyiségű hatóanyagnál a hagyományos keverési eljárás nem eredményezhet elfogadhatóan homogén keveréket. Ebben az esetben a következő megoldások alkalmazhatók: (1) a hatóanyagot vagy hatóanyagokat és a szilárd kötőanyagot összekeverjük a mikronizálás előtt; (2) ha farmakológiailag hatásos anyagok keverékét használjuk, és kiváltképpen ha az egyik lényegesen nagyobb mennyiségben van jelen, mint a másik, akkor összekeverjük a két anyagot, a keveréket mikronizáljuk, és ezután összekeverjük az átalakítható amorf tartalommal rendelkező mikronizált szilárd kötőanyaggal; és/vagy (3) porlasztó szárítással mikrogömböket képezünk, a következőképpen: (a) a hatóanyagot egy hígító vagy hordozó, így laktóz, vizes oldatában feloldjuk vagy szuszpendáljuk, porlasztva szárítjuk, majd az előállított mikrogömböket összekeverjük az átalakítható amorf tartalommal rendelkező mikronizált szilárd kötőanyaggal; vagy (b) a hatóanyag egy nemvizes oldatát vagy szuszpenzióját, amely szuszpendált, mikronizált hígítót vagy hordozószemcséket, így laktózt tartalmaz, porlasztva szárítjuk, majd összekeverjük a szilárd kötőanyagszemcsékkel, amelyek átalakítható amorf tartalommal bírnak. Valójában, még a hatóanyag nagyobb mennyiségeinél is célszerű lehet az első megoldást alkalmazni.
A keverőbői az összekevert szemcséket hagyományos szita/gyűjtőkeret kombinációra öntjük az agglomerátum képzéséhez. A szemcsék most úgy tekinthetők, mint egy agglomeráció, mivel ezek nem tartják már meg annyira egyedi identitásukat. Ezek (még) nem „agglomerátumok ahogy itt értelmezzük, mivel nem kisebb individualizált halmazai általában gömb alakú és/vagy nagyobb sűrűségű szemcséknek.
Ezután a szitát és a gyűjtőkeretet (tálcát) excentrikus forgómozgással forgatjuk, a talajjal párhuzamos síkban. Ezt végezhetjük manuálisan vagy használhatunk egy szitarázó berendezést. Egy szakaszosan működő kivezetést (leeresztést) alkalmazunk a gyűjtőkeret tetejére függőlegesen, amely anyagokat nyom át vagy adagol a szitán keresztül az alatta lévő gyűjtőkeretbe. A gyűjtőkeret excentrikus mozgása elősegíti az agglomerátum képződését, ahogy azt a fentiekben definiáltuk. Az agglomerátumokat egyidejűleg gömbösítjük is. Ezt az agglomerálási műveletet, mint a találmány szerinti agglomerálási műveletet természetesen alacsony nedvességtartalmú körülmények között kell végezni, hogy megakadályozzuk a szilárd kötőanyag amorf tartalmának idő előtti átalakulását kristályos formába.
Miután az agglomerátumokat előállítottuk és megfelelően méreteztük, például egy másik szitán átengedve, kitehetjük ezeket egy előre megválasztott hatásnak, így nagyobb nedvességnek, hogy előidézzük az agglomerátumokban lévő átalakítható amorf tartalom lényegileg teljes átalakítást kristályos formába.
Természetesen minél nagyobb a nedvesség, annál kevesebb idő szükséges a kitételhez. Előnyös azonban egy, némileg fokozatos és szabályozott átalakítás, mivel az agglomerátumok szilárdságát szigorúan ellenőrizni kell. Átalakítható amorf anyagot tartalmazó agglomerátumok kitehetők körülbelül 30% és 80% között relatív nedvességnek (25 °C-on), olyan időtartamig, ami elegendő ahhoz, hogy az összes amorf tartalom átalakuljon. Előnyösebben az átalakítható amorf tartalmat átalakítjuk, kitéve olyan légkörnek, amelynek víztartalma körülbelül 40% és 60% közötti relatív nedvességnek felel meg (a relatív nedvességet körülbelül 25 °C-on mérve). Ez kiváltképpen hasznos akkor, ha a szilárd kötőanyag vízmentes, így vízmentes laktóz. Az időtartam nagymértékben változhat az agglomerátumok méretétől, sűrűségétől, és a kitett felülettől függően. fgy például, egy vékony réteg agglomerátumot
HU 226 671 Β1 egy lapos nyitott tálcára helyezve, sokkal gyorsabb a globális átalakulás, mintha az agglomerátumnak ugyanazt a mennyiségét egy szűk edénybe tennénk. Bizonyos esetekben a nedvességnek való kitételnek néhány 10 perc nagyságrendűnek kell lenni. Más esetekben egy vagy két napra lehet szükség.
Mivel a nedvességnek való kitételt előnyösen úgy szabályozzuk, hogy a relatív nedvesség 65% vagy ez alatt legyen (25 °C-on), viszonylag kicsi a valószínűsége a túlzott kitételnek. Amennyiben elegendő időt biztosítunk arra, hogy az agglomerátumok összes átalakítható amorf tartalma átalakuljon kristályos formába, az a tény, hogy további kitétel következik be, általában nem jár következményekkel. Ha 65% feletti nedvességtartalmakat használunk azonban, akkor a vízgőz ténylegesen úgy tud hatni, mint kötőanyag. A víznek mint kötőanyagnak a használata ugyan jól ismert, de káros a finom szemcsés frakció képződésének lehetőségére, kiváltképpen akkor, ha kombinálva használjuk az itt ismertetett fő kötési móddal, vagyis a kristályos kötéssel. Ezért célszerű korlátozni az agglomerátumok kitételét nagyobb nedvességtartalmaknak, mint ami a teljes átalakuláshoz szükséges. Az átalakulás után az agglomerátumok olyan szemcsék közötti kötési szilárdsággal rendelkeznek, ami mérhetően nagyobb, mint a szemcsék közötti kötési szilárdság az átalakulás előtt.
Az előállított agglomerátumok - amint azt már ismertettük - általában kristályos jellegűek, gördülékenyek, durvák és ellenállnak a fennakadásnak. Ezek az agglomerátumok tárolhatók, kezelhető, adagolhatok és kiszolgáltathatok, miközben megtartják szerkezeti integritásukat. Az agglomerátumok továbbá igen célszerű és állandó mérettel és méreteloszlással rendelkeznek. Ami talán a legfontosabb, a találmány szerinti kristályos agglomerátumok elég szilárdak ahhoz, hogy kezelhetők és helytelenül alkalmazhatók (rongálható) legyenek. Ugyanakkor, az agglomerátumok elég puhák maradnak, hogy az adagolás alatt eléggé összetörjenek ahhoz, hogy elfogadható finom szemcsés frakciót biztosítsanak. Az agglomerátumok szilárdsága általában körülbelül 50 és 5000 mg között van, a legelőnyösebben körülbelül 200 és 1500 mg között. A törési szilárdságot Seiko TMA/SS 120 C Thermomechanical Analyzer készüléken vizsgáltuk, amely a Seiko Instruments, Inc. Tokyo, Japan cég terméke, a gyártó által rendelkezésre bocsátott eljárásokat használva. Meg kell jegyeznünk, hogy az ily módon mért szilárdságot befolyásolja az említett szemcsék közötti kristályos kötés minősége és mértéke. Az agglomerátumok mérete azonban szintén szerepet játszik a mért törési szilárdságban. A nagyobb agglomerátumoknál általában nagyobb törési erőre van szükség, mint a kisebb szemcséknél.
Ha az agglomerátumokat az 1. példa előírása szerint állítjuk elő, 100 pg/belélegzés anyagot adagolva, porinhalátort használva, amit a WO 94/14492 számú nemzetközi közrebocsátási irat ismertetett, akkor elég erő keletkezik ahhoz, hogy az agglomerátumokat összetörje úgy, hogy a kívánt mennyiségű, körülbelül 6,8 pm vagy ennél kisebb méretű szabad hatóanyagszemcséket kapjunk. Természetesen, az erő mértéke, amit ki kell fejteni, miközben az agglomerátumokat eloszlatjuk, az agglomerátumok belső kötési szilárdságától függ. Minél nagyobb a kötési erősség, annál nagyobb az erő, ami szükséges ahhoz, hogy elfogadható finom szemcsés frakciót eredményezzen. A találmány szerinti agglomerátumok ugyan túl szilárdak és stabilak bizonyos belélegzőkészülékhez, de a kereskedelemben kapható más készülékekben használhatók, és ezekből kiadagolva, elfogadható finom szemcsés frakciót kapunk. Ezek a belélegzőkészülékek - de ezekre nem korlátozva - a fent említett Schering-féle belélegzőkészülék, továbbá a Diskhaler (Allén & Hanburys), Accuhaler (Allén & Hanburys) Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Pharmachemie), Cyclovent (Pharmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhaler (Fisons), FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T), Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healthcare/IVAX), MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chiesi), Ultrahaler (Fisons/Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leírás), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories’ DPI (M L Laboratories).
A belélegzőkészüléknek elég erőt kell tudni kifejtenie ahhoz, hogy bármilyen agglomerátumot használunk is, azt összetörje, és elfogadható finom szemcsés frakciót adjon. Ezért, egy olyan agglomerátumot, amelynek törési szilárdsága 1000 mg, az említett módon mérve, egy olyan belélegzőkészülékkel kombinálva kell használni, amely elég erőt tud kifejteni ahhoz, hogy legalább 10% finom szemcsés frakciót eredményezzen minden ebből származó dózis.
Amint azt az 1. ábra szemlélteti, mometazon:vízmentes laktóz 1:5,8 tömeg% arányú agglomerátumait kitettük 50% relatív nedvességnek 25 °C-on, mind az átalakulás előtt, mind utána. A grafikonon az egybefüggő vonal (I) mutatja az agglomerátumok nedvességfelvételét, ha kitesszük ezeket nedvességnek, mielőtt az agglomerátumokat kristályos formájúvá alakítanánk. A nedvesség igen gyorsan abszorbeálódik, és elér egy maximumot. Ezen a ponton megy végbe az átalakulás kristályos formába. Az átalakulás eredményeképpen valójában víz távozik, és a globális nedvességtartalom csökken. Azonfelül, ha egyszer az agglomerátumokat, amelyeket átalakítottunk, nedvességnek tesszük ki, kis mennyiségű nedvességet abszorbeálhatnak, de ezután a nedvességfelvétel lapos vonalat mutat. Lásd a II szaggatott vonalat. Az 1. ábra egyebek között szemlélteti a találmány szerint előállított agglomerátumok kapott stabilitását.
A kristályos agglomerátumok megnövelt kötési erősségének a felfedezése és alkalmazása számos okból jelentős. Először is, az előállított agglomerátumok gördülékenyek, stabilak, és megfelelően kezelhetők és csomagolhatok. Másodszor, az agglomerátumok biztosítják a szükséges homogenitást és térfogatsűrűséget, ami lehetővé teszi, hogy ezeket egyenletesen töltsük be egy belélegzőkészülék adagolónyílásába, még különlegesen kis dózisokban is. fgy a kristályos agglomerátumok pontosan adagolhatok, mérhetők és kiszolgáltathatok. Ezt megfelelően szemlélteti a
HU 226 671 Β1
2. ábra. Ha a találmány szerinti eljárást laktózzal magával végeztük, és a laktózhoz nedvességet adtunk az agglomerálás előtt, akkor a kapott laktózagglomerátum túl puhának mutatkozott a kezeléshez. Ez jelentős problémákban mutatkozott meg az ismétlődő dózisoknál. Ugyanezeket az eredményeket tapasztaltuk, ha a gyógyszer és a laktóz keverékeit tettük ki nedvességnek az agglomerálás előtt.
Valójában, egy gyártási tételt a találmány szerint, az 1. példában leírt módon előállítva, olyan vízmentes laktózt használtunk, amit már átalakítottunk. Ez a tény ekkor még nem volt ismeretes. Amikor az agglomerálási előírás nem hozta meg a kívánt eredményeket, kutatni kezdtük ennek okát. Ezután felfedeztük a laktóz előzetes átalakítását. Ezért lényeges, hogy fenntartsuk a gyógyszer és/vagy a kötőanyag átalakítható amorf tartalmát ebben az állapotban az agglomerátum képzése utánig, ahogy azt már említettük.
Egy másik kísérletben, amit a 2. ábra ugyancsak szemléltet, mometazontartalmú agglomerátumokat töltöttünk be egy belélegzőkészülékbe, mielőtt még nedvességgel stabilizáltuk volna. A végtermék nem volt stabil, és a dózisok nem voltak jól kiszolgáltathatok, mivel az anyag nagymértékben fennakadt a belélegzőkészülék fúvókájában és máshol. Ha ugyanezt a hatóanyagot tartalmazó agglomerátumokat nedvességnek kitéve, a fentiek szerint stabilizáltuk, akkor a kapott agglomerátumok kemények, szabadon folyók és könnyen kezelhetők voltak. A belső kötési szilárdság megnőtt, ami jobb kezelési tulajdonságokat biztosított. Az agglomerátumok azonban elég puhák maradtak ahhoz, hogy elfogadható finom szemcsés frakciót eredményezzenek.
A jelen találmány eredménye, hogy az adagolás egyenletességét nagyobb mértékben biztosítja. Amint az az 1. táblázatból látható, a találmány szerint előállított agglomerátumokat az említett WO 94/14492 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírt 10 belélegzőkészülékbe töltöttük. A készülékeket úgy állítottuk be, hogy belélegzésenként 100 pg mometazon-furoátot szolgáltassanak ki. A mometazon-furoátot és a vízmentes laktózt 1:5,8 arányban alkalmaztuk (összesen 680 pg agglomerátumban), és az 1. példa szerint jártunk el.
1. táblázat
A dózis egyformasága adott számú inhalálás során (kiadagolt dózis)
| Az inhalátor száma | Kezdeti egységdózis 1. inhalálás (M9) | Középső egységdózis 60. inhalá- lás (pg) | Utolsó egységdózis 120. inhalálás (pg) |
| 1 | 91 | 101 | 98 |
| 2 | 91 | 96 | 93 |
| 3 | 99 | 89 | 90 |
| 4 | 88 | 100 | 100 |
| 5 | 105 | 100 | 96 |
| 6 | 95 | 95 | 96 |
| Az inhalátor száma | Kezdeti egységdózis 1. inhalálás (F9) | Középső egységdózis 60. inhalá- lás (pg) | Utolsó egységdózis 120. inhalálás (pg) |
| 7 | 106 | 106 | 96 |
| 8 | 92 | 96 | 89 |
| 9 | 109 | 100 | 93 |
| 10 | 90 | 95 | 100 |
| Középérték | 97 | 98 | 95 |
| % CV** | 7,9 | 4,7 | 4,0 |
* Az ideális dózis 100 pg
Százalékos változási együttható (Percent Coefficient of Variadon).
A kibocsátott dózisokat „Dosage Unit Sampling Apparátus fór Dry Powder” belélegzőkészülékeket használva határoztuk meg, amely hasonló ahhoz a készülékhez, amit a Pharmaceutical Fórum 20, No. 3, 7494 (1994) ismertetett. A kibocsátott dózist választótölcsért használva gyűjtöttük be, amely egyik végénél zsugorított üvegszűrőhöz volt csatlakoztatva, 60 liter/perc levegőáramlási sebesség mellett, összesen 4 másodpercig. Ezután a gyógyszert feloldottuk egy oldószerben, és nagy teljesítményű folyadékkromatográfia alkalmazásával, a szakterületen ismert módon analizáltuk. Az
1. táblázat áttekintéséből világosan kitűnik, hogy az első belélegzés! dózistól a 120 dózison keresztül nagy az állandóság. Ezenkívül az állandóság készülékről készülékre jelentősen nagyobb, mint amit általában várni lehetne. Ami pedig talán a legfontosabb, a középérték mind a 120 dózisra 10 készüléknél nagy egyöntetűséget mutat. Ezek a számok azt is jelentik, hogy igen kevés anyag megy veszendőbe az adagolás alatt. így az adagolónyílás megtöltéséből adódó fennakadás! és adagolási problémák a minimumra vannak csökkentve.
A finom szemcsés frakciót (a teljes dózis százalékában) amely ezekből a kibocsátott dózisokból származik, ugyancsak vizsgáltuk (2. táblázat). A finom szemcsés frakciót {<6,8 pm) 60 liter/perc áramlási sebességnél határoztuk meg, többfokozatú (5 fokozatú) folyadékimpingert használva, amely a Copley Industries (Nottingham) LTD gyártmánya.
2. táblázat
| Az inhalátor száma | Kezdeti egységdózis 1. inhalálás | Középső egységdózis 60. inhalálás | Utolsó egységdózis 120. inhalálás |
| 1 | 28 | 24 | 25 |
| 2 | 19 | 21 | 22 |
| 3 | 27 | 25 | 22 |
| Középérték | 24 | 23 | 23 |
A mért finom szemcsés frakció mindegyik készülékből 10% felett volt, és ezenkívül igen egyenletes volt az első dózistól a 120 dózisig.
HU 226 671 Β1
A többfokozatú impinger lehetővé teszi, hogy bizonyos méretű szemcsék frakcióját a különböző fokozatok mindegyikében megmérjük. Amint azt a 3. táblázat szemlélteti, igen nagy az egyformaság az 1. dózis és a 120. dózis között a kumulatív finom szemcsés frakciók vonatkozásában, amelyek kisebbek mint 13 pm, kisebbek mint 6,8 pm, kisebbek mint 3,1 pm és kisebbek mint 1,7 pm.
3. táblázat
| Szemcse- nagyság (pm) | Kezdeti dózis* 1. inhalálás | Középső dózis* 60. inhalálás | Utolsó dózis* 120. inhalálás |
| <13,0 | 28 | 26 | 26 |
| <6,8 | 24 | 23 | 23 |
| <3,1 | 15 | 16 | 16 |
| <1,7 | 7 | 8 | 8 |
* Három meghatározás középértéke
Végül, amint azt a 3. és 4. ábra szemlélteti, a találmány szerinti agglomerátumok Igen tartósak. A 4. ábra mutatja a kontrollt. Ebben az esetben az ábra grafikusan szemlélteti 10 belélegzőkészülék mindegyikéből 120 dózison keresztül kiszolgáltatott vagy kibocsátott dózis tömegének százalékos értékét, tömeg%-ban. A használt belélegzőkészülékek a fentiekben definiált Sheríng-féle porbelélegző készülékek, és a dózisok 100 pg mometazon-furoát vízmentes laktóz kötőanyaggal, előállítva az 1. példában leírtak szerint. A 3. ábra ugyanazokat az adatokat szemlélteti hasonlóan kialakított belélegzőkészülékekre, miután azokat egy kemény felületre leejtettük körülbelül 122 cm magasságból. A 3. és 4. ábrán feljegyzett eredmények összehasonlítása azt szemlélteti, hogy globálisan igen kis változás mutatkozik.
A jelen találmány segít biztosítani az agglomerátumok állandóságának példa nélküli mértékét, ami jelentősen csökkenti az adagolás változékonyságát, amint azt előzetesen demonstráltuk. Ha például nedvességet viszünk be az agglomerálás előtt vagy alatt, akkor a szilárd kötőanyagnak bizonyos százaléka kezd átalakulni kristályos formájúvá. A kristályképződés foka nagymértékben változhat szemcséről szemcsére. Ennek eredményeképpen nagymértékben változhat az agglomerátum mérete és a szemcsék közötti kötés fizikai szilárdsága. Ezenkívül a kötőanyag valójában elkezdhet oldódni, és ez túl erős kötéseket hoz létre. Ez azonnal dózisváltozékonyságot jelent a belélegzés alatt, és a kiszolgáltatott dózis finom szemcsés frakciójának a változékonyságát. A jelen találmány ezeket a problémákat kiküszöböli és eredményesen állít elő olyan egyforma agglomerátumokat, amelyeket könnyű készíteni, tárolni, kezelni és beadni.
Példák
1. példa
A termék minőségének és egyformaságának a biztosítására, a találmány szerinti agglomerátumok kezelésére és előállítására alkalmas környezeti körülmények a következők:
A mometazon és a laktóz mikronizálása: 21 ’C ±2° és 20% relatív nedvesség ±5%.
A mikronizált laktóz tárolása: 21 °C ±2° és 15% relatív nedvesség alatt.
A por keverése és agglomerálása: 21 °C ±2° és 20% relatív nedvesség ±5%.
A poragglomerátumok átalakítása: 25 °C ±2° és 50% relatív nedvesség ±5%.
Egy Patterson-Kelley-féle V alakú keverőt, felszerelve egy csapszeges gyorsítópálcával, elhelyezünk egy 21 ’C hőmérsékletre, illetve 20% relatív nedvességre beállított tiszta helyiségben. A mikronizált vízmentes laktóz felét betöltjük a V alakú keverőbe, majd ezután hozzáadjuk a vízmentes, mikronizált mometazon-furoátot, végül hozzáadjuk a maradék mikronizált vízmentes laktózt.
A V alakú keverőt 5 percig működtetjük, körülbelül 24 fordulat/perc forgási sebességgel. Ezután a V alakú keverőt 3 percig forgatjuk a csapszeges gyorsítópálcával, bekapcsolva az első 1 percre, ahol a csapszeg hegyének sebessége körülbelül 9 méter/másodperc. A keverési előírást megismételjük.
Mintákat veszünk a V alakú keverő jobb oldaláról, bal oldaláról és az aljáról, hogy megvizsgáljuk a keverék egyformaságát, egységdózis-mintavevőt használva.
A keverék agglomerálásához egy rázószitát helyezünk egy 21 ’C hőmérsékletre, illetve 20% relatív nedvességtartalomra beszabályozott tiszta helyiségbe. A 30 lyukbőségű szitákat, a gyűjtőkereteket és a rozsdamentes acél konténereket 70%-os alkohollal átmossuk és megszárítjuk.
A szita/gyűjtőkeret kombinációkat összeszereljük és a rázógépre helyezzük. Mindegyik 30,48 cm-es (12 inch), 30 lyukbőségű szita/gyűjtőkeret együttesbe 200 g, 1:5,8 arányú mometazon vízmentes laktóz keveréket teszünk. A porkeveréket a szitán úgy terítjük ki, hogy a porkeverék szintje alacsonyabb legyen, mint a szita keretének a széle. A szita/gyűjtőkeret együttest a rázógép szitatartó lapjára helyezzük. A szita tetejére rozsdamentes acél fedőt helyezünk.
A kapcsolóórát ezután beállítjuk 10 percre, és a készüléket megindítjuk, hogy excentrikus köröző rázás menjen végbe, 2,54 cm (1 inch) excentrikus pályával, körülbelül 280 fordulat/perc sebességgel. A szlta/gyűjtőkeret tartalmát leeresztjük 150 csapolás/perc sebességgel az anyag adagolására a szitán keresztül. A műveletet leállítjuk és több gyűjtőkeret tartalmát egyesítjük.
A képződött agglomerátumokat 20 lyukbőségű szitára öntjük és a szitát kissé megütögetjük. A 20 lyukbőségű szitán visszamaradó anyagot eldobjuk.
Az agglomerátumokat, amelyek átmentek a 20 lyukbőségű szitán, megfelelő konténerekben tároljuk.
Ha az anyag kész az átalakításhoz, akkor az agglomerátumokat kiterítjük egy rozsdamentes acél tálcán, és egy tiszta helyiségbe tesszük 24 órára, amelynek hőmérséklete 25 °C-ra és nedvességtartalma 50% relatív nedvességre van beszabályozva. Ezután az agglomerátumokat egyesítjük, és megfelelő konténerbe rakjuk.
HU 226 671 Β1
A térfogatsűrűséget „Vanderkamp Táp Density Tester set fór one táp használatával határozzuk meg.
Az agglomerátumok szemcsenagyság-eloszlását „Malvern 2605L” szemcsenagyság-analizátort használva határozzuk meg. 5
2. példa
Három további gyártási tételt készítünk az 1. példában általánosságban leírt eljárás szerint. A tételek nagyságát és a gyógyszer/kötőanyag arányokat az alábbi 4. táblázat szemlélteti.
4. táblázat
Mometazon-laktóz agglomerátumok reprodukálhatósága
| Tömeg | MMF/laktóz arány | Térfogatsűrűség (g/cm3) | Szemcsenagyság-eloszlás átmérő (pm) alatt | |||
| 10% | 50% | 90% | átlag | |||
| 0,75 kg | 1:5,8 | 0,35 | 420 | 540 | 790 | 580 |
| 9,60 kg | 1:5,8 | 0,35 | 370 | 510 | 740 | 540 |
| 9,60 kg | 1:19 | 0,35 | 390 | 540 | 770 | 570 |
Könnyen észrevehető, hogy a kötőanyag és a gyógyszer változó arányai ellenére, valamint a változó tételnagyságok ellenére, nagyfokú reprodukálhatóság volt megfigyelhető a térfogatsűrűség és a szemcsenagyság-eloszlás tekintetében. Ebben az összefüggésben a szemcsenagyság inkább az agglomerátum méretére vonatkozik, mint a szemcsés kötőanyagéra és/vagy a hatóanyagéra.
Claims (41)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás agglomerátumok előállítására, azzal jellemezve, hogy:(a) előkészítjük legalább egy első anyag szemcséit és legalább egy szilárd kötőanyag szemcséit, ahol az első anyag egy farmakológiailag hatásos szer, és ahol az első anyagok legalább egyikének és a szilárd kötőanyagnak előre megválasztott az átalakítható amorf tartalma, amely légköri nedvesség hatásának kitéve képes kristályos formájúvá átalakulni, és ez az átalakítható amorf tartalom olyan mennyiségű, ami elegendő agglomerátumok képzéséhez;(b) agglomeráljuk az első anyag szemcséit és a szilárd kötőanyag szemcséit, közben fenntartva az átalakítható amorf tartalom előre megválasztott mennyiségét, olyan agglomerátumokká, amelyek átalakítható amorf tartalma 1% és 50% közötti; és ezután (c) az agglomerátumokban lévő átalakítható amorf tartalmat légköri nedvesség hatásának kitéve az átalakítható amorf tartalmat kristályos formájúvá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos szerként a kortikoszteroidok, β-agonisták, antikolinergikumok, leukotrién antagonisták és inhalálható proteinek vagy peptidek által alkotott csoportból választott legalább egy anyagot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos szerként a mometazonfuroát, beklometazon-dipropionát, budesonid, flutikazon, dexametazon, flunisolid, triamcinolon szalbutamol, albuterol, terbutalin, szalmeterol, bitolterol, ipratropium-bromid, oxitropium-bromid, nátrium-kromoglikát, nedokromil-nátrium, zafirlukast, pranlukast, formoterol, eformoterol, bambuterol, fenoterol, klenbuterol, procaterol, broxaterol, (22R)-6a,9a-difluor-116,21-dihidroxi16a,17a-propil-metilén-dioxi-4-pregnén-3,20-dion, TA-2005, tipredan, inzulin, interferonok, kalcitoninok, paratiroid hormonok és granulocita kolónia stimuláló faktor által alkotott csoportból választott legalább egy anyagot alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos szerként mometazonfuroátot alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos szerként mometazon-furoátot, formoterolt vagy budesonidot alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos szerként egy kortikoszteroid és egy β-agonista kombinációját alkalmazzuk.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan farmakológiailag hatásos szert alkalmazunk, amelynek átlagos szemcsemérete 10 pm vagy kisebb.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szilárd kötőanyagként a polihidroxi-aldehidek, polihidroxi-ketonok és aminosavak által alkotott csoportból választott legalább egy anyagot alkalmazunk.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szilárd kötőanyagként egy hidratált vagy vízmentes szacharidot alkalmazunk.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szilárd kötőanyagként vízmentes laktózt vagy hidratált laktózt alkalmazunk.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szilárd kötőanyagként vízmentes laktózt alkalmazunk.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan szilárd kötőanyagotHU 226 671 Β1 alkalmazunk, amelynek átlagos szemcsemérete 10 μιτι vagy kisebb.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy átalakítás előtt 3% és 30% közötti átalakítható amorf tartalmú agglomerátumokat állítunk elő.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy átalakítás előtt 5% és 25% közötti átalakítható amorf tartalmú agglomerátumokat állítunk elő.
- 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag hatásos szer és a szilárd kötőanyag szemcséit az agglomerálási művelet előtt összekeverjük.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag hatásos szer és a szilárd kötőanyag szemcséit lényegében homogenitásig keverjük össze.
- 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag hatásos szer és a szilárd kötőanyag szemcséit egy excentrikus mozgással forgatott edényben agglomeráljuk.
- 18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 100 és 1500 pm közötti átlagos méretű agglomerátumokat állítunk elő.
- 19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 300 és 1000 pm közötti átlagos méretű agglomerátumokat állítunk elő.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 400 és 700 pm közötti átlagos méretű agglomerátumokat állítunk elő.
- 21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilárd kötőanyagot kristályosítás előtt 21 °C-on mérve 25% vagy ennél alacsonyabb relatív nedvességtartalomnál tartjuk.
- 22. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilárd kötőanyagot kristályosítás előtt 21 °C-on mérve 20% vagy ennél alacsonyabb relatív nedvességtartalomnál tartjuk.
- 23. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az agglomerátumok átalakítható amorf tartalmát az agglomerátumokat 25 °C-on mért 30% és 80% közötti relatív nedvességtartalommal azonos nedvességtartalmú légtérnek kitéve alakítjuk át kristályos formájúvá.
- 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átalakítható amorf tartalmat 25 °C-on mért 40% és 60% közötti relatív nedvességtartalommal azonos nedvességtartalmú légtérnek kitéve alakítjuk át kristályos formájúvá.
- 25. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan agglomerátumokat állítunk elő, amelyek szemcséi az amorf tartalom kristályos formává való átalakítása után erősebben kötődnek egymáshoz, mint az átalakítás előtt.
- 26. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átalakítható amorf tartalom átalakítása után 50 mg és 5000 mg közötti törési szilárdságú agglomerátumokat állítunk elő.
- 27. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átalakítható amorf tartalom átalakítása után 200 mg és 1500 mg közötti törési szilárdságú agglomerátumokat állítunk elő.
- 28. Az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szemcsék előkészítése előtt az előkészítendő szemcsékben előre megválasztott amorf tartalom mennyiségének biztosítására a szilárd kötőanyagot és/vagy az első anyagot mikronizáljuk.
- 29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilárd kötőanyagot, sugármalmot alkalmazva, lényegében vízmentes gázzal mikronizáljuk.
- 30. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag hatásos szert és a szilárd kötőanyagot 1000:1 és 1:1000 közötti tömegarányban keverjük össze.
- 31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag hatásos szert és a szilárd kötőanyagot 100:1 és 1:500 közötti tömegarányban keverjük össze.
- 32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag hatásos szert és a szilárd kötőanyagot 100:1 és 1:300 közötti tömegarányban keverjük össze.
- 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag hatásos szert és a szilárd kötőanyagot 20:1 és 1:20 közötti tömegarányban agglomeráljuk.
- 34. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag hatásos szert és a szilárd kötőanyagot 1:3 és 1:10 közötti tömegarányban agglomeráljuk.
- 35. Farmakológiailag hatásos szer orális inhalációs terápiával való beadásra alkalmazható adagolási formája, azzal jellemezve, hogy egy farmakológiailag hatásos szer és egy kristályos szilárd kötőanyag 10 pm vagy kisebb átlagos részecskeméretű szemcséinek az 1-34. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállítható olyan agglomerátumait tartalmazza, amelyekben a farmakológiailag hatásos szemek a kristályos kötőanyaghoz viszonyított tömegaránya 100:1 és 1:500 közötti, az agglomerátumok átlagos mérete 400 és 700 pm közötti, szórósűrűségük 0,2 és 0,4 g/cm3 közötti és törési szilárdságuk 200 mg és 1500 mg közötti.
- 36. A 35. igénypont szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos szerként mometazon-furoátot tartalmaz.
- 37. A 35. igénypont szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos szerként formoterolt vagy formoterol és mometazon-furoát kombinációját tartalmazza.
- 38. A 35. igénypont szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos szerként budesonidot vagy budesonid és formoterol kombinációját tartalmazza.
- 39. A 35-38. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy kristályos szilárd kötőanyagként laktózt tartalmaz.HU 226 671 Β10,38 g/cm3 közötti szórósűrűségű agglomerátumokat tartalmaz.42. A 35-41. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az említett szilárd kötőanyagtól eltérő kötőanyagtól mentes.
- 40. A 39. igénypont szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy kristályos kötőanyagként vízmentes laktózt tartalmaz.
- 41. A 35-40. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy 0,29 és 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82112997A | 1997-03-20 | 1997-03-20 | |
| PCT/US1998/003799 WO1998041193A1 (en) | 1997-03-20 | 1998-03-16 | Preparation of powder agglomerates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002029A2 HUP0002029A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP0002029A3 HUP0002029A3 (en) | 2001-02-28 |
| HU226671B1 true HU226671B1 (en) | 2009-06-29 |
Family
ID=25232603
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0600845A HU230274B1 (hu) | 1997-03-20 | 1998-03-16 | Por-agglomerátumok adagolási formája |
| HU0002029A HU226671B1 (en) | 1997-03-20 | 1998-03-16 | Preparation of powder agglomerates |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0600845A HU230274B1 (hu) | 1997-03-20 | 1998-03-16 | Por-agglomerátumok adagolási formája |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0969816B1 (hu) |
| JP (5) | JP3901738B2 (hu) |
| KR (1) | KR100386055B1 (hu) |
| CN (3) | CN100548277C (hu) |
| AR (1) | AR011986A1 (hu) |
| AT (2) | ATE284677T1 (hu) |
| AU (1) | AU741783B2 (hu) |
| CA (3) | CA2282360C (hu) |
| CL (1) | CL2011000050A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ295460B6 (hu) |
| DE (2) | DE69828155T2 (hu) |
| DK (2) | DK0969816T3 (hu) |
| ES (2) | ES2316681T3 (hu) |
| HK (2) | HK1061359A1 (hu) |
| HU (2) | HU230274B1 (hu) |
| ID (1) | ID24472A (hu) |
| IL (1) | IL131640A0 (hu) |
| MY (1) | MY120725A (hu) |
| NO (1) | NO328062B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ337443A (hu) |
| PL (3) | PL208480B1 (hu) |
| PT (2) | PT969816E (hu) |
| SK (1) | SK284919B6 (hu) |
| TW (1) | TWI221778B (hu) |
| WO (1) | WO1998041193A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA982254B (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9723985D0 (en) * | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SE9804001D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New process |
| SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| GB9903759D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9904919D0 (en) | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2003526629A (ja) * | 1999-08-20 | 2003-09-09 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 経肺または経鼻投与のための粉末の製造法 |
| GB0009612D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic formulations |
| GB0009609D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic compositions |
| GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| FI20002177A0 (fi) * | 2000-10-02 | 2000-10-02 | Orion Yhtymae Oyj | Uusi yhdistelmä astman hoitoon |
| FI20002215A0 (fi) * | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit |
| FI20002216A0 (fi) * | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| ITMI20012174A1 (it) * | 2001-10-18 | 2003-04-18 | Univ Parma | Polvere per somministrazione nasale di farmaci |
| US7931022B2 (en) | 2001-10-19 | 2011-04-26 | Respirks, Inc. | Method and apparatus for dispensing inhalator medicament |
| EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| EP1654001A2 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic |
| CA2540005A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Schering Corporation | Pulmonary disease treatment |
| WO2005044187A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Glaxo Group Limited | Inhalable pharmaceutical formulations employing lactose anhydrate and methods of administering the same |
| BRPI0416534A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
| EP1691787B1 (en) * | 2003-12-04 | 2008-07-02 | Pfizer Products Inc. | Method for making pharmaceutical multiparticulates |
| SE528121C2 (sv) * | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
| IL168603A (en) * | 2005-05-16 | 2011-05-31 | Resdevco Res And Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition for the prevention and treatment of irritation of mucous cells or skin cells |
| DE102006030166A1 (de) * | 2006-06-29 | 2008-01-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tempern |
| DE102006053375A1 (de) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mischung von Pulvern |
| TW201024034A (en) | 2008-12-30 | 2010-07-01 | Saint Gobain Abrasives Inc | Bonded abrasive tool and method of forming |
| US20120101077A1 (en) * | 2009-04-24 | 2012-04-26 | Schering Corporation | Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers |
| ES2774391T3 (es) | 2009-05-29 | 2020-07-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
| PL2560611T3 (pl) * | 2010-04-21 | 2018-05-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sposób wytwarzania cząstek o zredukowanych ładunkach eIektrostatycznych |
| RU2696582C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-05 | Перл Терапьютикс, Инк. | Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов |
| JP6020489B2 (ja) | 2014-02-27 | 2016-11-02 | トヨタ自動車株式会社 | 昇圧コンバータ及びその制御方法 |
| DK3212212T3 (da) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | Pulverformulering |
| WO2017120559A1 (en) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Theron Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler compositions of 7-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
| US4161516A (en) | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
| GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| ES2044710T3 (es) * | 1990-01-29 | 1994-01-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento y dispositivo de dosificacion de un polvo de granulometria fina. |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| SE9101090D0 (sv) * | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
| AU673660C (en) * | 1991-12-18 | 2002-07-25 | Astrazeneca Ab | New combination of formoterol and budesonide |
| HU215510B (hu) | 1992-12-18 | 1999-01-28 | Schering Corp. | Inhalátor por alakú gyógyszerekhez |
| EG20677A (en) * | 1993-10-01 | 1999-11-30 | Astra Ag | Method and an apparatus for micronizing the particle size |
| IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
| PE44995A1 (es) * | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| AU703532B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
-
1998
- 1998-03-16 CN CNB200610099982XA patent/CN100548277C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CA CA002282360A patent/CA2282360C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CA CA2706634A patent/CA2706634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CN CNB200410032204XA patent/CN100518718C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DE DE69828155T patent/DE69828155T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 EP EP98911423A patent/EP0969816B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DK DK98911423T patent/DK0969816T3/da active
- 1998-03-16 DE DE69840277T patent/DE69840277D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 KR KR10-1999-7008578A patent/KR100386055B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 ES ES03020466T patent/ES2316681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CA CA2481868A patent/CA2481868C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 NZ NZ337443A patent/NZ337443A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 AT AT98911423T patent/ATE284677T1/de active
- 1998-03-16 PL PL386407A patent/PL208480B1/pl unknown
- 1998-03-16 HU HU0600845A patent/HU230274B1/hu unknown
- 1998-03-16 PL PL378647A patent/PL204480B1/pl unknown
- 1998-03-16 AT AT03020466T patent/ATE415149T1/de active
- 1998-03-16 IL IL13164098A patent/IL131640A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 CZ CZ19993233A patent/CZ295460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 SK SK1280-99A patent/SK284919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 WO PCT/US1998/003799 patent/WO1998041193A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-16 ES ES98911423T patent/ES2234102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DK DK03020466T patent/DK1393721T3/da active
- 1998-03-16 CN CNB988052806A patent/CN1149076C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 ID IDW991069A patent/ID24472A/id unknown
- 1998-03-16 PL PL335742A patent/PL192441B1/pl unknown
- 1998-03-16 PT PT98911423T patent/PT969816E/pt unknown
- 1998-03-16 PT PT03020466T patent/PT1393721E/pt unknown
- 1998-03-16 HU HU0002029A patent/HU226671B1/hu unknown
- 1998-03-16 EP EP03020466A patent/EP1393721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 AU AU65378/98A patent/AU741783B2/en not_active Expired
- 1998-03-16 EP EP08020312.8A patent/EP2036544B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 JP JP54053098A patent/JP3901738B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 AR ARP980101197A patent/AR011986A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-17 ZA ZA982254A patent/ZA982254B/xx unknown
- 1998-03-17 TW TW087103951A patent/TWI221778B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 MY MYPI98001155A patent/MY120725A/en unknown
-
1999
- 1999-09-17 NO NO19994519A patent/NO328062B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 HK HK04103111A patent/HK1061359A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 HK HK00100233A patent/HK1021323A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-06 JP JP2006060355A patent/JP2006152000A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-08-02 JP JP2010174015A patent/JP5523240B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-08-02 JP JP2010174016A patent/JP2010248260A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-01-10 CL CL2011000050A patent/CL2011000050A1/es unknown
-
2013
- 2013-11-29 JP JP2013247234A patent/JP2014037446A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226671B1 (en) | Preparation of powder agglomerates | |
| US7687073B2 (en) | Preparation of powder agglomerates | |
| US8173172B2 (en) | Preparation of powder agglomerates | |
| JP2002535352A (ja) | 凝塊形成用の粒子調製方法 | |
| MXPA99008581A (en) | Preparation of powder agglomerates |