NO325076B1 - Ikke-steroide, (hetero) syklisk-substituerte acylanilider med blandet gestagen og androgen virkning, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater som omfatter dem og anvendelse av dem i fremstilling av farmasoytiske preparater - Google Patents

Ikke-steroide, (hetero) syklisk-substituerte acylanilider med blandet gestagen og androgen virkning, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater som omfatter dem og anvendelse av dem i fremstilling av farmasoytiske preparater Download PDF

Info

Publication number
NO325076B1
NO325076B1 NO19995845A NO995845A NO325076B1 NO 325076 B1 NO325076 B1 NO 325076B1 NO 19995845 A NO19995845 A NO 19995845A NO 995845 A NO995845 A NO 995845A NO 325076 B1 NO325076 B1 NO 325076B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
hydroxy
phthalide
compounds
general formula
Prior art date
Application number
NO19995845A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995845L (no
NO995845D0 (no
Inventor
Karl-Heinrich Fritzemeier
Klaus Schollkopf
Peter Strehlke
Rolf Krattenmacher
Nikolaus Heinrich
Manfred Lehmann
Hans-Peter Muhn
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7831567&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO325076(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO995845D0 publication Critical patent/NO995845D0/no
Publication of NO995845L publication Critical patent/NO995845L/no
Publication of NO325076B1 publication Critical patent/NO325076B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår ikke-steroide forbindelser som oppviser en høy gestagenaktivitet.
Blant et stort antall steroidforbindelser med gestagen virkning er det også kjent gestagener som ikke er steroide (f.eks. fra EP 0 253 500 Bl og WO 94/01412, jf. J. Med. Chem., 38 (1995), 4878).
Foreliggende oppfinnelse beskriver forbindelser med generell formel I
hvor
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom, en Ci-Cg-alkylgruppe eller et halogenatom, og betegner dessuten sammen med C-atomet i kjeden en
ring med til sammen 3-7 ledd,
R<3> betegner en C^-Cs-alkylgruppe eller en delvis eller
fullstendig fluorert C^-Cg-alkylgruppe,
A betegner en mono- eller bisyklisk, aromatisk ring som eventuelt er substituert med én eller flere rester utvalgt fra halogenatomer, C^-Cs-alkylgrupper, C2-C5-alkenylgrupper, CR<5>=CR<6>R<7>, der R5, R<6> og R<7> er like eller forskjellige og betegner uavhengig av hverandre hydrogenatomer eller C^-Cs-alkylgrupper, hydroksylgrupper, hydroksylgrupper som bærer en C^-C^-acyl-gruppe, en C3-C10-karbalkoksyalkylgruppe, en C2-C5-cyanalkylgruppe, en usubstituert eller substituert C3-C10-allylgruppe, en usubstituert eller substituert C3-C10-propargylgruppe, en C2-C5-alkoksyalkylgruppe, eller en C^-Cs-alkylgruppe som er delvis eller fullstendig substituert med fluoratomer, eller som er valgt fra cyano- eller nitrogruppen,C1-C5-alkoksy-grupper, C^-Cj-alkyltiogrupper, mono- eller disub-
stituerte Ci-C^-aminogrupper eller delvis eller
fullstendig fluorerte C^-Cs-alkylgrupper,
B betegner en karbonyl- eller en CH2-gruppe, og Ar betegner et ringsystem utvalgt fra gruppen med de generelle delformler 2-11,
hvor
restene X3a, X4, X<6>, X7(i delfo<r>mel 2) , . X<4>, X<6>, X<7> (i delformlene 3 og 4) , X3a, X<3b>, X4, X6, X<7> (i delformlene 5, 6 og 7) eller Y\ Y5, Y7, Y<8> (i delformlene 8, 9, 10 og 11) er like eller forskjellige og er utvalgt fra hydrogenatomer, C1-C5-alkylgrupper som kan inneholde ytterligere en hydroksylgruppe som eventuelt er foretret med en Cj^-Cg-alkylgruppe eller forestret med en C5-alkanoylgruppe, delvis eller fullstendig fluorerte C^-Cs-alkylgrupper, C2-C5-alkenylgrupper, CR<5>=CR<6>R<7>, der Rs, R<6> og R<7 >har de ovenfor angitte betydninger, alkynylgrupper C=CR<S>, der R<5> har den ovenfor angitte betydning, restene ,X<3a> og X<3b> kan dessuten sammen med C-atomet i det benzokondenserte ringsystem 5, 6 eller 7 danne en ring med til sammen 3-7 ledd, så vel som at dessuten restene X<4>, X<6>, X<7> (i delformlene 2, 3, 4, 5, 6 og 7) eller Y<4>, Y<5>, Y<7>, Y<8> (i delformlene 8, 9, 10 og 11) er utvalgt fra halogenatomer, hydroksylgrupper, C-L-Cs-alkoksy-grupper eller C1-C5-alkanoylgrupper, og dessuten, i tilfellet der B betegner en CH2-gruppe, de fysiologisk tolererte saltene av forbindelsene med generell formel I med syrer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de kjente ikke-steroide forbindelser med gestagen virkning gjennom substitusjonsmønsteret på den høyrestående arylrest i formel I. Ved de foreliggende forbindelser er Ar et benzokondensert, bisyklisk ringsystem, mens i de nærliggende forbindelser ifølge EP 0 253 500 Bl utgjør strukturen på dette sted en enkelt-, dobbelt- eller trippelsubstituert fenylrest.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med generell formel I kan gjennom de foreliggende asymmetrisentrene foreligge som forskjellige stereoisomerer. Både racematene og de atskilte foreliggende stereoisomerer er omfattet av foreliggende oppfinnelse .
Substituentene definert som grupper i forbindelsene med generell formel I kan ha de etterfølgende betydninger.
Ved Ci-Cj-alkylgrupper kan det gjennomgående handle om en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-, iso-, tert.-butyl- eller en n-pentyl-, 2,2-dimetylpropyl- eller 3-metyl-butylgruppe. En metyl- eller etylgruppe er foretrukket.
Halogenatomet kan være fluor, klor, brom eller jod. Fluor, klor eller brom er foretrukket.
Når R<1> og R<2> sammen med C-atomet i kjeden danner en 3-7-leddet ring, så er denne f.eks. en syklopropyl-, -butyl-, - pentyl- eller -heksylring. En syklopropylring er foretrukket.
Som en delvis eller fullstendig fluorert C-L-Cj-alkylgruppe kan det anvendes de ovenfor angitte perfluorerte alkylgrupper, og av disse er fremfor alt en trifluormetyl- eller pentafluoretylgruppe, så vel som delvis fluorerte alkylgrupper, f.eks. 5,5,5,4,4-pentafluorpentyl- eller 5,5,5,4,4,3,3-heptafluorpentylgruppe, foretrukket.
C2-C5-alkenylgruppen kan f.eks. være en vinyl-, allyl-eller 2,3-dimetyl-2-propenylgruppe; når aromaten A er substituert med en alkenylgruppe, er dette fortrinnsvis en vinyl-gruppe.
C2-C5-karbalkoksyalkylgruppen kan f.eks. være en karboksymetyl-, tert.-butoksymetyl- eller etoksymetylgruppe; de to førstnevnte er foretrukket.
C2-C5-cyanalkylgruppen er f.eks. cyanmetyl samt 1- og 2-cyanetyl; cyanmetyl er foretrukket.
C3-C10-allylgruppen er fortrinnsvis en usubstituert allylgruppe; som en substituert allylgruppe kan f.eks. nevnes 1-metylallyl, 1,1-dimetylallyl, 2-metylallyl, 3-metylallyl, 2,3-dimetylallyl, 3,3-dimetylallyl, cinnamyl og 3-sykloheksyl-allyl.
En usubstituert propargyl-, metylpropargyl-, 3-metylpropargyl-, 3-fenylpropargyl- eller 3-sykloheksylpropar-gylgruppe er eksempler på en C3-C10-propargylgruppe; en usubstituert propargylgruppe er foretrukket.
C2-C5-alkoksyalkyl kan f.eks. være metoksymetyl, etoksymetyl eller 2-metoksyetyl.
Ci-Cj-alkoksygruppen er utvalgt fra en metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, n-, iso-, tert.-butoksy-eller n-pentoksy-, 2,2-dimetylpropoksy- eller 3-metylbutoksy-gruppe. En metoksy- eller etoksygruppe er foretrukket.
C-L-Cjj-perfluoralkoksygrupper er de tilsvarende perfluorerte rester av de ovennevnte C1-C5-alkoksygrupper.
Den mono- eller bisykliske, aromatiske ring A, som kan være substituert, er en karbosyklisk eller heterosyklisk arylrest.
I det første tilfellet handler det f.eks. om en fenyl- eller naftylrest, fortrinnsvis en fenylrest.
Som heterosyklisk rest kan det f.eks. anvendes en monosyklisk, heterosyklisk rest, f.eks. en tienyl-, furyl-, pyranyl-, pyrrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, furazanyl-, pyrrolinyl-, imidazolinyl-, pyrazolinyl-, tia-zolinyl-, triazolyl-, tetrazolylrest, og også alle mulige isomerer med hensyn til heteroatomenes posisjoner. En tienyl-rest er foretrukket som heteroarylrest A.
For R<4> som en C1-C5-alkylgruppe i estergruppen COOR<4 >foretrekkes en metyl-, etyl-, n- eller isopropylgruppe.
Som C-L-Cg-alkylgruppe for f oret ring av hydroksygrupper kommer de nevnte alkylgrupper på tale, først og fremst en metyl- eller etylgruppe.
Som C^-Cji-alkanoylgruppe for forestring av hydroksygrupper kommer en formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl- eller isovaleryl- eller pivaloylgruppe i betraktning, fortrinnsvis en acetylgruppe.
Som C^-C^-acylgruppe for forestring av hydroksygrupper kan det f.eks. anvendes de ovennevnte alkanoylgrupper, fortrinnsvis en acetylgruppe, eller en benzoyl-, toluoyl-, fenylacetyl-, akryloyl-, cinnamoyl- eller sykloheksylkarbonyl-gruppe.
Når X<3>a og X3<b> sammen med C-atomet i det benzokondenserte ringsystem danner en 3-7-leddet ring, så er denne fortrinnsvis en syklopropyl-, -butyl-, -pentyl- eller -heksylring. En syklopropylring er foretrukket.
Som C^Cs-alkanoyloksygruppe for X<4>, X<6>, X<7>, Y4, Y5, Y<7 >eller Y<8> kommer en formyloksy-, acetoksy-, propionyloksy-, butyryloksy-, isobutyryloksy-, valeryloksy- eller isovaleryl-oksygruppe i betraktning, fortrinnsvis en acetoksygruppe.
C^-Cs-alkyl i Ci-Ccj-alkyltio-, C^-Cs-alkylsulfinyl-eller C^-Cg-alkylsulf onylgruppen kan være de ovennevnte ^- C^ alkylgrupper.
Når forbindelsene med generell formel I (B = -CH2-) foreligger som salter, kan disse fortrinnsvis være i form av hydroklorid, sulfat, nitrat, tartrat eller benzoat.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligger som racemiske blandinger, kan de atskilles i rene, optisk aktive former ved anvendelse av vanlige racematseparasjonsmetoder. De racemiske blandinger kan f.eks. separeres i de rene isomerer ved kromatografi på et bærermateriale som i seg selv er optisk aktivt ("CHIRALPAK AD"). Det er også mulig å forestre de frie hydroksygrupper i en racemisk forbindelse med generell formel I med en optisk aktiv syre, og separere de dannede diastereo-isomere estere ved fraksjonert krystallisering eller kromatografisk å forsåpe de separerte estere til de optisk rene isomerer. Som optisk aktiv syre kan det f.eks. anvendes mandelsyre, kamfersulfonsyre eller vinsyre.
Foretrukket ifølge foreliggende oppfinnelse er slike forbindelser med generell formel I hvor: R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betegner et hydrogen atom, en metyl- eller etylgruppe, og danner dessuten sammen med C-atomet i kjeden en syklopropylring,
og/eller
R<3> betegner en C^-Cs-perfluoralkylgruppe, og/eller
A betegner en benzen-, naftalen- eller tiofenring som eventuelt er substituert med én eller flere rester utvalgt fra fluoratomer, kloratomer, bromatomer, metylgrupper, etylgrupper, (CH2) „-gruppe (n = 3, 4, 5), som sammen med to sidestående C-atomer i den aromatiske gruppe A danner en ring med n + 2 ledd, og
som kan være umettet, vinylgrupper, hydroksygrupper,
metoksygrupper, etoksygrupper, og/eller
X3a betegner enten et hydrogenatom eller en C^-Cj-alkylgruppe, eller
X3a og X3<b> er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom eller en C^-Cs-alkylgruppe, og/eller
X<*>, X<6> og X<7> er like eller forskjellige og betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller et halogenatom, ;og/eller ;Y<4> betegner en C^-Cs-alkylgruppe eller en C^-Cs-per-fluoralkylgruppe, og/eller ;Y<s>, Y<7> og Y<8> er like eller forskjellige og betegner uavhengig ;av hverandre et hydrogenatom eller et halogenatom, og de andre substituenter har betydningene angitt for formel ;I. ;Dessuten er det foretrukket slike forbindelser med generell formel I hvor Ar betegner et ringsystem med delformel 6, 7, 10 eller 11. ;Forbindelsene oppført nedenfor er spesielt foretrukket ved foreliggende oppfinnelse: 4- brom-5-(2-hydroksy-4-metyl-4 - fenyl-2 -trifluormetylvaleroylamino)-ftalid, ;6-brom-5-(2 -hydroksy-4-metyl-4 -fenyl-2 -tri fluormetylvaleroylamino)-ftalid, ;5- (2-hydroksy-4-metyl-2-pentafluoretyl-4 - fenyl-valeroylamino)-ftalid, ;5-[2-hydroksy-4-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetyl valeroylamino] -ftalid, ;5-[2-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetyl valeroylamino]-ftalid, ;5-[2-hydroksy-4-(2-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[4-(2-fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetyl valeroylamino] -ftalid, ;5-[4-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetyl valeroylamino] -ftalid, ;5-[4-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetyl valeroylamino] -ftalid, ;5-[2-hydroksy-4-metyl-4-(4-tolyl)-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[2-hydroksy-4-metyl-4-(3-tolyl)-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[4-(4-cyanfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetyl valeroylamino] -ftalid, ;5-[4-(3,4-dimetylfenyl)-2-hydroksy-4-mety]-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[4-(3,5-dimetylfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[2-hydroksy-4-(2-metoksy-5-metylfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[4-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[2-hydroksy-4-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino)-ftalid, ;5-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[4-(2-fluor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-triflurmetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-[4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-(2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetyl-valeroylamino)-ftalid, ;5-[2-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, ;5-[4-(5-klor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5-(2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylpentylamino)-ftalid, ;5-(2-hydroksy-4-metyl-4 -fenyl-2 -trifluormetylpentyl-amino)-ftalid, ;5-[4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluor-metylpentylamino] -ftalid, ;5- [4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-tri fluormetylpentylamino]-ftalid, ;6- acetyl-5-(2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetylvaleroylamino) -ftalid, ;5-[4-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, ;5- [4-(3-fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, ;6- (3-hydroksy-3-metyl-l-butynyl)-5-(2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetylvaleroylamino)-ftalid, ;6-(2 -hydroksy-4-metyl-4 -fenyl-2 -tri fluormetylvaleroylamino)-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, ;6-(2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetyl)-2,3-benzoksazin-1-on, 4 -etyl-6-(2 -hydroksy-4-fenyl-2 -1 ri fluormetylpentyl-amino)-2,3-benzoksazin-l-on, ;4-etyl-6-[2-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-2,3-benzoksazin-l-on, ;6-[2-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, ;4-etyl-6-[2-hydroksy-4-metyl-4-(4-metylfenyl)-2-trifluormetylvaleroylamino]-2,3-benzoksazin-l-on, ;6-[4-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -4-etyl-2,3-benzoksazin-l-on, ;4- etyl-6-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-2,3-benzoksazin-l-on, ;6-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, ;1-(4-nitro-3-trifluormetylanilino)-4-fenyl-2-trifluormetyl-2-pentanol, ;1-(4-nitro-3-trifluormetylanilino)-4-feny]-2-trifluormetyl-2-pentanol, ;5- (2-hydroksy-4,4-dimetyl-2-trifluormetyl-5-heksen-oylamino)-ftalid, ;5-[2-hydroksy-3-(1-fenylsyklopropyl)-2-trifluor-metylpropionylamino]-ftalid, ;5-[2-hydroksy-3-(1-fenylsyklobutyl)-2-trifluormetyl-propionylamino]-ftalid, ;5- [2-hydroksy-3-(1-fenylsykloheksyl)-2-trifluor-metylpropionylamino]-ftalid, ;6- (2-hydroksy-2,4-dimetyl-4-fenylvaleroylamino)-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, ;5-[4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid. ;Forbindelsene oppført i tabellene 7-15 er dessuten foretrukket. ;Alle de oppførte forbindelser er spesielt foretrukket i form av de optiske antipoder eller de separerte diastereo-merer. ;I en gestagenreseptorbindingstest på gestagen virkning under anvendelse av cytosol fra kaninuterushomogenat og av <3>H-progesteron som standardsubstans viser de nye forbindelser en sterk til meget sterk affinitet for gestagenreseptoren (se tabell 1). ;I tillegg til deres gestagene aktivitet, som alt etter hvilken forbindelse med generell formel I i betraktning er forskjellig sterkt utpreget, utmerker de nye forbindelser seg også ved en mer eller mindre sterkt utpreget affinitet til androgenreseptoren. Androgenreseptorbindingstesten på androgen virkning ble utført under anvendelse av cytosol fra rotte-prostatahomogenat og <3>H-metyltrienolon som referansesubstans. ;De nye forbindelser fremstår også i forhold til de gestagene forbindelser fra EP 0 253 500 Bl som forbindelser med en helt ny blandingsprofil som er sammensatt av gestagen og androgen virkning. ;For forbindelsene ifølge oppfinnelsen med generell formel I påtreffes således alle de tre påfølgende mulige til-feller, som ved hjelp av de kompetitive faktorer på progeste-ronreseptoren KFPro<g>) og androgenreseptoren (KFAndro) klassi-fiseres som følger innen rammen for foreliggende oppfinnelse: ;(<*>) EP 0 253 500 Bl, eksempel 2
1) forbindelser med sterkere gestagen og mindre utpreget androgen virkning (KFProg < 1 og KF^^ > 5) ; 2) forbindelser med sterkere androgen og mindre utpreget gestagen virkning (KF^^ < 5 og KFProg > 1) ; 3) forbindelser med utpreget gestagen og utpreget androgen virkning (KFProg < 1 og KF^^ < 5) .
Alt etter deres klassifisering etter 1), 2) eller 3) kan de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendes for forskjellige medisinske eller farmasøytiske formål.
Ved forbindelsene klassifisert under 1) med sterkere gestagen og mindre utpreget androgen virkning handler det om meget aktive gestagener, slik som de allerede tallrike kjente gestagene forbindelser for opprettholdelse av svangerskap, egnet for parenteral og oral applisering.
I kombinasjon med et østrogen er det tilgjengelig kombinasjonspreparater som kan anvendes for prevensjon og for behandling av klimakteriske plager.
På grunn av deres høye gestagene aktivitet kan de nye forbindelser med generell formel I klassifisert under 1) f.eks. anvendes alene eller i kombinasjon med østrogener i preparater for prevensjon. Alle andre hittil kjente anvendel-sesmuligheter for gestagener er imidlertid også åpne for disse nye forbindelser (se f.eks. "Kontrazeption mit Hormonen", Hans-Dieter Taubert og Herbert Kuhl, Georg Thieme forlag, Stuttgart - New York, 1995).
Egnede doseringer kan bestemmes rutinemessig, f.eks. ved bestemmelse av bioekvivalensen, f.eks. i en svangerskaps-test, i forhold til et kjent gestagen for en bestemt anvendelse, f.eks. en mengde som er bioekvivalent med 30-150 g levonorgestrel for prevensjon.
Doseringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen under 1) i prevensjonspreparater bør fortrinnsvis oppgå til 0,01-
2 mg pr. dag.
De gestagene og østrogene virkestoffkomponenter appliseres fortrinnsvis i prevensjonspreparater sammen oralt. Den daglige dose utleveres fortrinnsvis én gang.
Som østrogener kommer alle naturlige og syntetiske forbindelser med østrogenaktivitet på tale.
Et naturlig østrogen er spesielt østradiol, samt også dets lenger virkende ester, slik som valeratet etc, eller østriol.
Foretrukket er imidlertid fortrinnsvis syntetiske østrogener som etynyløstradiol, 14 ,17 -etano-1,3,5(10)-østra-trien-3,17 -diol (WO 88/01275), 14 ,17 -etano-1,3,5(10)-østra-trien-3,16 ,17 -triol (WO 91/08219) eller 15,15-dialkylderi-vatet av østradiol, og av disse spesielt 15,15-dimetyløstradiol (WO 95/04070). Som et syntetisk østrogen er etynyløstradiol foretrukket. Også det nylig kjente østratrien-3-amido-sulfonat (WO 96/05216 og WO 96/05217), avledet fra østradiol eller etynyløstradiol, som utmerker seg ved liten hepatisk østrogenitet, er egnet som østrogen til anvendelse sammen med forbindelsene med generell formel I, klassifisert under 1). Til sist skal det også nevnes 14 ,15 -metylensteroider fra østranrekken, spesielt 14 ,15 -metylen-17 -østradiol, så vel som de tilsvarende 3-amidosulfonatderivater.
Østrogenet gis i en mengde som tilsvarer 0,01-0,05 mg etynyløstradiol.
De nye forbindelser med generell formel I, klassifisert under 1), kan også anvendes i preparater for behandling av gynekologiske forstyrrelser og for substitusjonsterapi. På grunn av deres gunstige virkningsprofil er disse forbindelser ifølge oppfinnelsen spesielt godt egnet til behandling av premenstruelle plager, slik som hodesmerter, depressiv sinns-stemning, vannretensjon og mastodyni. Dagsdosen ved behandling av premenstruelle plager ligger ved ca. 1-20 mg.
Analogt med det som allerede er kjent for andre gestagener, kan de nye forbindelser også anvendes til behandling av endometriose.
Til sist kan disse nye forbindelser anvendes som gestagene komponenter i de nylig kjente preparater for fertilitetskontroll hos kvinner, som fremhever seg ved ytterligere anvendelse av en kompetitiv progesteronantagonist (H.B. Croxatto og A.M. Salvatierra i Female Contraception and Male Fertility Regulation, red. av Runnebaum, Rabe & Kiesel - vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, s. 245; WO 93/17686,
WO 93/21927, US-pat. 5 521 166).
Doseringen ligger i det allerede angitte området, formuleringen kan utføres som for konvensjonelle OC-preparater. Appliseringen av de ytterligere kompetitive progeste-ronantagonister kan derved også utføres sekvensielt.
Forbindelsene med generell formel I, som er innordnet som angitt ovenfor under 2) eller 3), det vil si også forbindelser som i hvert tilfelle har en sterk androgen virkning (androgene gestagener), kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater for fertilitetskontroll hos menn.
For tiden utprøves i flere WHO-studier prevensjons-aktiviteten av en kombinasjon av et oralt applisert gestagen (depot-medroksyprogesteronacetat, levonorgestrel-ester, cypro-teronacetat) med et parenteralt utlevert androgen (testo-steronønantat) på menn. I motsetning til dette muliggjør de foreliggende forbindelser fertilitetskontroll hos menn i én doseringsform som skal utleveres oralt eller transdermalt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med androgen virkning kan dessuten anvendes på eldre menn for mannlig HRT (Hormone Replacement Therapy).
Forbindelser med generell formel I, som tidligere er klassifisert under 2), det vil si forbindelser med overveiende androgen og svakt gestagen virkning, kan anvendes for hormon-terapi hos menn. Med disse forbindelser kan det fremstilles preparater for behandling av en hypergonadisme eller behandling av mannlig infertilitet og potensforstyrrelser.
For fertilitetskontroll hos menn og for behandling av de ovennevnte androgene sykdomsbilder anvendes forbindelsene ifølge oppfinnelsen i doseringer som er aktivitetsekvivalente med de anvendte testosteronønantatmengder i WHO-studiene hen-holdsvis for dosering av allerede anvendte forbindelser i androgenterapien.
Virkningsekvivalente mengder er slike mengder som oppnår sammenlignbar virkning i testen på androgen virkning på sædblæren og/eller prostata hos rotte (Hershberger-test).
For HRT hos menn er det tidligere anvendt en substi-tusjonsdose på ca. 10 mg/dag testosteronønantat.
For fertilitetskontrollstudiene av menn gjennomført av WHO anvendes forskjellige testosteronestere (ønantat, bucylat, undekanoat) i området på ca. 10-30 mg/dag.
Det skal her påpekes at overgangen mellom 1), 2) og 3) når det gjelder tilordningen ifølge oppfinnelsen av de forskjellige indikasjoner til disse forskjellige blandings-profiler 1), 2) og 3), er flytende. Forbindelsene som på grunn av deres KFProg og/eller KF^^ heller ligger ved kanten av de angitte KF-områder, kan også uten videre anvendes for indika-sjonene tilordnet den nærliggende blandingsprofil.
Forbindelsene med generell formel I viser delvis også virkninger på glukokortikoid- og/eller mineralkortikoidresep-toren.
Formulering av de farmasøytiske preparater på basis av de nye forbindelser utføres på kjent måte ved at det aktive stoff, eventuelt i kombinasjon med et østrogen, blandes med de anvendelige bærerstoffer, fortynningsmidler, eventuelt smaks-korrigerende midler osv., i den galeniske farmasi og overføres til de ønskede appliseringsformer.
For den foretrukne orale applisering kommer spesielt
tabletter, drasjeer, kapsler, piller, suspensjoner eller løsninger på tale.
Egnet for parenteral applisering er spesielt olje-aktige løsninger, som f.eks. løsninger i sesamolje, ricinus-olje eller bomullsfrøolje. For å øke løseligheten kan det tilsettes løselighetsforbedrende midler, som f.eks. benzyl-benzoat eller benzylalkohol.
Forbindelsene med generell formel I kan også appliseres kontinuerlig gjennom et intrauterint frigivelsessystem (IntraUterineSystem = IUS; f.eks. "MIRENA"); frigivelses-hastigheten av den aktive forbindelse (forbindelser) utvelges derved slik at den daglige frigitte dose ligger innenfor det allerede angitte doseringsområdet. Det er også mulig å inn-arbeide forbindelsene ifølge oppfinnelsen i et transdermalt system og derved applisere dem transdermalt.
Oppfinnelsen gjelder dermed også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder minst én forbindelse med generell formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, så vel som en farmasøytisk forenlig bærer, anvendelse av forbindelser med generell formel I ifølge oppfinnelsen for fremstilling av farmasøytiske preparater, en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I,
der A, B, Ar, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i oppfinnelsen, kjennetegnet ved at en karbonylforbindelse med generell formel
II
der A, B, Ar, R<1> og R<2> er som definert i formel I blir reagert med en forbindelse med generell formel R<3->SiMe3 der R<3> er som definert i generell formel I i nærvær av en katalysator, eller med en alkyl-metallforbindelse, for eksempel et Grignard-reagens eller et litiumalkyl, for å få en forbindelse med generell formel I og en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I der A, B, Ar, R<1>, R<2> og R3 er som definert i oppfinnelsen, kjennetegnet ved at en forbindelse med generell formel III
der A, B, R1, R<2> og R<3> er som definert i generell formel I og FG er en gruppe som forsvinner, blir reagert med en forbindelse med formel Ar-NH-R<11> der R<11> er et hydrogenatom eller en C1-C5-alkanoylgruppe og Ar er som definert i generell formel I, og R1<1> radikalet blir deretter, hvis nødvendig, fjernet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med generell formel I kan fremstilles som beskrevet i det etter-følgende :
Fremstillingsmetoder
1. En karbonylforbindelse med generell formel II
hvor A, B, Ar, R<1> og R2 har de samme betydninger som angitt for formel I, omsettes med en forbindelse med generell formel CnF2n+1-SiR<3>, hvor R3 har betydningen som angitt for formel I, i nærvær av en katalysator, eller med en alkylmetallforbindelse, spesielt et Grignard-reagens eller et litiumalkyl,' til en forbindelse med formel I. Som katalysator kan det anvendes
fluorsalter eller basiske forbindelser som alkalikarbonater (J. Amer. Soc., 111, 393 (1989)).
2. En forbindelse med generell formel III
hvor A, B, R1, R<2> og R<3> har betydningene angitt for formel I, og FG betegner en forlatende gruppe, omsettes med en forbindelse Ar-NH-R<11>, der R<11> betegner et hydrogenatom eller en C^-Cg-acylgruppe, og Ar har betydningen angitt for formel I, eventuelt etterfulgt av at resten R<11> avspaltes for å oppnå en forbindelse med formel I. Forbindelsen med generell formel III kan eventuelt kun dannes som mellomprodukt, f.eks. kan det handle om et intermediært syreklorid dannet fra en tilsvarende karboksylsyre. Som forlatende grupper skal det f.eks. nevnes et klor- eller bromatom eller en tosylatrest.
3. En forbindelse med generell formel IV
hvor A, R<1>, R2 og R3 har betydningene angitt for formel I, omsettes med en forbindelse med formel Ar-NH-R<11>, der R<11> og Ar har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt etterfulgt av at resten R<11> avspaltes for å oppnå en forbindelse med formel I, der B betegner en CH2-gruppe. 4. En forbindelse med formel I som i resten A eller i resten Ar inneholder grupperingen aryl-X, der "aryl" betegner en isosyklisk eller heterosyklisk, aromatisk gruppe som tilsvarer den gitte definisjon for formel I, og X betegner et brom- eller jodatom eller gruppen -0-S02R<12>, der R<12> betegner en Ci-Cg-perfluoralkylgruppe, omsettes på kjent måte med en forbindelse med formel R<13->Y, der R<13> betegner en eventuelt substituert aryl-, etenyl- eller etynylrest, og Y betegner et hydrogenatom (J. Org. Chem., 43, 2947 (1978)), gruppen B(0-R<14>)2 (J. Org. Chem., 58, 2201 (1993)) eller Sn(R<15>)3 (J. Org. Chem., 52, 422 (1987)), der R<14> og R15 betegner en fenylrest eller C^Cs-alkyl, og for R<14> også hydrogen, Mg-halogen eller et alkalimetallatom, under metallkatalyse til forbindelsen aryl-R13. 5. Fra en forbindelse med formel I som inneholder en alkoksy- eller acyloksysubstituent i A eller Ar, frigjøres OH-gruppen og foretres eller forestres eventuelt i en ytterligere reaksjon, eller elimineres fullstendig etter omdannelse til en 1-fenyl-5-tetrazolyleter ved hydrering (J. Amer. Chem. Soc.,
88, 4271 (1966)) .
Av de ovenstående fremgangsmåtevarianter er 1 og 2 egnet til fremstilling av alle forbindelser som faller under den generelle formel I.
Med variant 3 kan det fremstilles forbindelser med generell formel I, der B betegner en -CH2-gruppe.
Ved hjelp av fremgangsmåtevarianter 4 og 5 kan det utføres funksjonaliseringer av allerede foreliggende forbindelser med generell formel I.
Om ønskelig kan forbindelser som er blitt fremstilt etter en av de ovenstående fremgangsmåter, og hvori A betegner en eventuelt substituert aromatisk ring, substitueres selek-tivt på denne aromatiske rest ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Eksempler på disse fremgangsmåter er katalytisk hydrering av dobbelt- og trippelbindinger, nitrering og halo-genering.
Utgangsmaterialene anvendt i eksemplene fremstilles på følgende måte: Fremstilling av utgangsmaterialer
4- metyl- 4 - fenyl- 2 - oksovaleriansyre
En Grignard-løsning fremstilt fra 2 6,4 g magnesium og 162 ml 2-metyl-2-fenyl-l-klorpropan i 150 ml dietyleter ble ved -30 °C tildryppet 600 ml oksalsyredietylester. Etter
2 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i ammonium-kloridløsning, ekstrahert med dietyleter, tørket (Na2S04) og fraksjonsdestillert; det ble oppnådd 84 g av etylesteren (kp. 115-120 °C/0,03 hPa), som ble oppløst ill metanol, tilsatt 500 ml 1 M natriumhydroksid og omrørt i 1,5 time ved
romtemperatur. Etter avdamping av metanolen i vakuum ble bunnfallet fordelt mellom vann og dietyleter, den vandige fase ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med dietyleter. Etter inndamping ble det oppnådd 57 g 4-metyl-4-fenyl-2-oksovaleriansyre som en tykk olje.
4, 4- dimetyl- 2- okso- 5- heksensyre
Fra 50 g 3,3-dimetyl-4-pentensyremetylester oppnås ved forsåpning med 10 % kalilut 36 g 3,3-dimetyl-4-pentensyre som en olje. Ved omrøring med tionylklorid (20 timer, romtemperatur) dannes syrekloridet, kp. 59 °C/3 0 hPa. 16 g av dette omrøres i 4 dager med 15 g trimetylsilylcyanid og 0,16 g sinkjodid. Etter destillasjon oppnås 13 g 4,4-dimetyl-2-okso-5-heksensyrenitril, kp. 75-85 °C/30 hPa. 2 g av dette tilsettes 0,6 ml metanol i 13 ml heksan og mettes med saltsyregass under isavkjøling og tilsettes etter 2 timer vann. Fra heksanfasen oppnås etter tørking (Na2S04) og inndamping 0,558 g 4,4-dimetyl-2-okso-5-heksensyremetylester, kp. 48 °C/0,003 hPa. 0,535 g av dette forsåpes med 1,3 ml 3 N natronlut, og det oppnås 0,32 g 4,4-dimetyl-2-okso-5-heksensyre som en gulaktig væske.
3-( 1- fenylsyklobutyl)- 2- oksopropionsyre
10 g 1-fenylsyklobutankarbonitril, oppløst i 70 ml toluen, tilsettes 56 ml diisobutylaluminiumhydrid i toluen (1,2 molar) ved -72 til -69 °C. Etter 4 timer ved -75 °C tildryppes 30 ml etylacetat. Etter oppvarming til romtemperatur tilsettes ytterligere etylacetat og vann. Blandingen filtreres gjennom kiselgur, den organiske fase atskilles, tørkes (Na2-S04) og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel (heksan med 0-10 % etylacetat) oppnås 7,6 g 1-fenylsyklobutankarbaldehyd. 3 g av dette oppløses i 10 ml tetrahydrofuran og tildryppes ved 0 °C en løsning av 5 g trietyl-2-etoksyfosfonacetat i 70 ml tetrahydrofuran, som tidligere ved 0 °C er blitt tilsatt 10,3 ml av en 2 molar løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran/heptan/etylbenzen. Etter 2 0 timer ved romtemperatur tilsettes vann, blandingen ekstraheres med etylacetat, tørkes (Na2S04) og inndampes. 2 g av dette råprodukt forsåpes med 28 ml 1 N natronlut. Det oppnås 1,32 g av syren, som varmes med 2 5 ml 1 molar svovelsyre under sterk omrøring i 20 timer ved 90 °C. Etter ekstraksjon med eter, tørking (Na2-S04) og inndamping oppnås 0,89 g 3-(1-fenylsyklobutyl)-2-oksopropionsyre som en gulaktig olje.
3-[ 1-( 2- metoksyfenyl)- syklopropyl]- 2- oksopropionsyre
I overensstemmelse med J. Org. Chem., 40 (1975), 3497, ble 16,7 g 2-metoksyfenylacetonitril, 158 ml litium-triisopropylamid (2 molar løsning) og 46,7 ml 1,2-dikloretan i 96 ml tetrahydrofuran og 58,6 ml heksametylfosforsyretriamid omsatt med hverandre. Det ble oppnådd 5,6 g 1-(2-metoksy-fenyl)-syklopropylkarbonitri1, kp. 104-115 °C/0,1 mbar, som ble ytterligere omsatt som beskrevet for 3-(1-fenylsyklobutyl)-2 - oksopropionsyre. Det ble således oppnådd 3-[1-(2-metoksy-fenyl)-syklopropyl]-2-oksopropionsyre i form av en olje.
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for 3-(1-fenyl-syklobutyl) -2 -oksopropionsyre og for 3-[1-(2-metoksyfenyl)-syklopropyl]-2-oksopropionsyre ble syrene oppført i tabell 2 fremstilt.
3-( 1- fenylsyklopropyl)- 2- oksopropionsyre
Fremstilles analogt med fremgangsmåten beskrevet for 3-(l-fenylsyklobutyl)-2-oksopropionsyre.
3- ( 1- fenylsykloheksyl)- 2- oksopropionsyre
Fremstilles analogt med fremgangsmåten beskrevet for 3-(l-fenylsyklobutyl)-2-oksopropionsyre.
4- ( 3- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleriansyre
4,2 ml av en 0,6 M løsning av 3-metoksyfenyl-magnesiumbromid i tetrahydrofuran tilsettes ved -70 °C 257 mg kopperbromid-dimetylsulfidkompleks og omrøres deretter ved
-40 °C i 20 minutter. Blandingen avkjøles på nytt til -70 °C, tilsettes langsomt 0,33 ml 1,3-dimetyltetrahydro-2-lH-pyri-midinon og en blanding av 400 mg 4-metyl-2-okso-3-pentensyre-metylester (Liebigs Annalen, 1974, 477) og 0,71 ml trimetyl-klorsilan i 3,5 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 1 time ved -70 °C og oppvarmes deretter til romtemperatur. Deretter tilsettes 2 N saltsyre og etylacetat, etylacetatfasen atskilles, løsningen inndampes, og bunnfallet oppløses i 5 ml diklormetan. Etter tilsetning av 200 mg tetrabutylammoniumfluorid hensettes løsningen i 1 time ved romtemperatur, vaskes deretter med vann, og diklormetanfasen tørkes (Na2S04) og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel med heksan/etylacetat
(97:3) oppnås 63 mg 4 -(3-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksovalerian-syremetylester, som tilsettes 1 ml kaliumhydroksid i metanol (10 %). Etter 45 minutter inndampes løsningen, resten oppløses i vann og ekstraheres med dietyleter. Den vandige fase sur-gjøres deretter med 6 N saltsyre og ekstraheres med dietyleter. Dietyleterfasen tørkes (Na2S04) og inndampes. Det oppnås 50 mg 4-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre.
2- hydroksy- 4- metyl- 4 - fenyl- 2 - trifluormetylvaleriansyre
Et Grignard-reagens fremstilles fra 1,5 g magnesium og 10 g 2-metyl-2-fenylpropylklorid i 100 ml dietyleter, som etter reaksjon med 10 g trifluorbenzodruesyreetylester gir 9,5 g 2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetylvaleriansyre-etylester, kp. 90 °C/0,045 hPa.
7,5 g av etylesteren tilbakeløpskokes med 100 ml kaliumhydroksid i metanol (10 %) i 18 timer. Etter inndamping i vakuum oppløses resten i vann og ekstraheres med dietyleter. Den vandige fase surgjøres med 2 N saltsyre og ekstraheres med dietyleter. Etter inndamping av løsningsmidlet oppnås 3,2 g 2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetylvaleriansyre som
fargeløse krystaller, smp. 124-126 °C.
4 -( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluormetylvaleriansyre
1,3 g vannfritt sinkklorid og 13,2 g granulert mangan oppvarmes til koking i 10 0 ml tetrahydrofuran og kokes med 0,2 ml metallylbromid i 3 0 minutter. Løsningen tildryppes deretter 25 g metallylbromid og 17 g trifluorbenzodruesyreetylester i 80 ml tetrahydrofuran i løpet av 2 timer ved koke-temperaturen, og kokes i ytterligere 1 time. Blandingen tilsettes deretter under isavkjøling mettet ammoniumkloridløsning og 30 0 ml etylacetat, omrøres i 3 0 minutter ved 0 °C, og den atskilte etylacetatfase vaskes med mettet ammoniumklorid-løsning og tre ganger med vann. Løsningsmidlet tørkes (Na2S04) og inndampes, og bunnfallet destilleres i vakuum. Det oppnås 17,6 g 2-hydroksy-4-metylen-2-trifluormetylvaleriansyre-etylester, kp. 48 °C/l hPa.
Til 5 ml 4-fluoranisol og 0,9 g 2-hydroksy-4-metylen-2-trifluormetylvaleriansyreetylester tilsettes 0,8 g vannfritt aluminiumklorid. Etter omrøring i 40 timer ved romtemperatur helles blandingen over i iskald 2 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med 1 N saltsyre og vann, tørkes (Na2S04) og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel med heksan/etylacetat (1:1) oppnås 1 g 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleriansyre-etylester, smp. 38-39 °C.
1,9 g 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleriansyreetylester tilbakeløpskokes med 40 ml kaliumhydroksid i metanol (10 %) i 2 timer. Etter inndamping av løsningsmidlet i vakuum tilsettes vann, blandingen ekstraheres med heksan, og den atskilte vannfase surgjøres med 6 N saltsyre. Etter ekstraksjon med etylacetat vaskes etylacetatf asen med vann, tørkes (Na2S04) og inndampes. Resten krystalliseres fra heksan. Det oppnås 1,55 g 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2 -tri fluormetylvaleriansyre, smp. 102-104 °C.
2- hydroksy- 4- metyl- 4-( 2- tienyl)- 2- trifluormetylvaleriansyre og 2- hydroksy- 4- metyl- 4-( 3- tienyl)- 2- trifluormetylvaleriansyre
Blandingen av 2-hydroksy-4-metyl-4-(2-tienyl)-2-trifluormetylvaleriansyre og 2-hydroksy-4-metyl-4-(3-tienyl)-2-trifluormetylvaleriansyre (9:1) ble fremstilt på analog måte, smp. 150-151 °C.
Syrene i tabell 3 ble fremstilt på analog måte.
Ved omdannelse etter standardfremgangsmåter ble det fremstilt ytterligere syrer fra de ovenstående syrer eller deres forløpere: 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluormetyl- 4-( 4- vinylfenyl)- valerian-syre
Ved oppvarming av 4-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleriansyreetylester, tributylvinyltinn, tri-o-tolylfosfin og bis-tri-o-tolylfosfinpalladium-II-klorid i dimetylformamid til 120 °C oppnås 2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetyl-4-(4-vinylfenyl)-valeriansyreetylester, som ved alkalisk forsåpning gir tittelforbindelsen, smp. 73-74 °C.
4-( 4- acetylfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluormetylvaleriansyre
Fremstilles analogt med foregående forbindelse fra 4-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleriansyre-etylester, tributyl-l-etoksyvinyltinn, tri-o-tolylfosfin og bis-tri-o-tolylfosfinpalladium-II-klorid i dimetylformamid ved 120 °C og etterfølgende sur hydrolyse av enoleteren og alkalisk forsåpning, smp. 158-162 °C.
4-( 4- acetyl- 3- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluormetylvaleriansyre
Fremstilles analogt med foregående forbindelse fra 4-(4-brom-3-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetyl-valeriansyreetylester, tributyl-l-etoksyvinyltinn, tri-o-tolylfosfin og bis-tri-o-tolylfosfinpalladium-II-klorid i dimetylf ormamid ved 12 0 °C, olje.
4 -( 4 - cyanfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2 - 1ri fluormetylvaleriansyre
Fremstilles fra 4-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleriansyreetylester, sinkcyanid og tetrakis-trifenylfosfinpalladium i dimetylformamid ved 14 0 °C. Etter forsåpning oppnås tittelsyren som et skum.
4-( 4- karbamoylfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluormetylvaleriansyre
Fremstilles ved behandling av etylesteren av den ovenstående syre med hydrogenperoksid og forsåpning, smp. 244-245 °C.
4-( 4- cyan- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluormetylvaleriansyre
Fremstilles fra 4-(4-brom-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleriansyreetylester, sinkcyanid og tetrakis-trifenylfosfinpalladium i dimetylformamid ved 140 °C . Etter forsåpning oppnås tittelsyren som et amorft pulver.
4-( 3- brom- 4- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluormetylvaleriansyre
Fremstilles fra 2-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleriansyreetylester ved bromering med N-bromsuksinimid i dimetylformamid ved 0 °C og etterfølgende forsåpning, smp. 94-96 °C.
2- hydroksy- 4- metyl- 4-( 3- nitro- 4- metoksyfenyl)- 2 - trifluormetylvaleriansyre
Denne forbindelse fremstilles ved omsetning av 2,5 g 2-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvalerian-syreetylester med 4 ml 100 % salpetersyre i 12 ml trifluor-eddiksyre i 1 time ved 0 °C, smp. 79-80 °C.
4-( 4- jod- 2- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleriansyre
Til 24,2 mmol metylmagnesiumbromid i 23 ml dietyleter tilsettes 3,2 g 4-jod-2-metoksybenzosyremetylester i 10 ml dietyleter. Etter 20 timer tilsettes ammoniumkloridløsning, eterfasen atskilles, tørkes og inndampes. 2,4 g av resten opp-løses i 10 ml diklormetan, tilsettes 714 mg 2-trimetylsilyl-oksyakrylsyreetylester, avkjøles til -70 °C og tilsettes 0,27 ml tinn(IV)klorid. Etter 15 minutter helles løsningen over i en kaliumkarbonatløsning. Etter ekstraksjon med dietyleter vaskes den organiske fase med vann, tørkes og inndampes. 500 mg av den således oppnådde 4-(4-jod-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksovaleriansyreetylester omrøres med 8,6 ml 1 M natriumhydroksid i etanol/vann (2:1, volum/volum) i 3 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann ekstraheres blandingen med dietyleter, vannfasen surgjøres med 1 M saltsyre og ekstraheres med dietyleter. Etter tørking og inndamping oppnås 410 mg 4-(4-jod-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre som en gulaktig olje.
4-( 3- klorfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleriansyre
Fremstilles analogt med det foregående utførelses-eksempel som et amorft pulver.
4-( 3- bromfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleriansyre
Fremstilles analogt med det foregående utførelses-eksempel som et amorft pulver.
4-( 2- jodfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleriansyre
Fremstilles analogt med det foregående utførelses-eksempel som et amorft pulver.
4-( 3- jodfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleriansyre
Fremstilles analogt med det foregående utførelses-eksempel som et amorft pulver.
4-( 4- jodfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleriansyre
Fremstilles analogt med det foregående utførelses-eksempel som en olje.
4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleriansyre
Fremstilles analogt med det foregående utførelses-eksempel, smp. 58-60 °C.
4-( 4- brom- 2- metoksyfenyl)- 2- oksovaleriansyre
Fremstilles analogt med det foregående utførelses-eksempel som en olje.
3-( 1- fenylsyklopentyl)- benzodruesyre
Fremstilles analogt med det foregående utførelses-eksempel fra 1-fenylsyklopentanol med 2-trimetylsilyloksy-akrylsyreetylester og tinn(IV)klorid som en olje.
4 - 1oluensulfonsyre-( 2 - hydroksy- 4- fenyl- 2 - 1ri fluormetylpentyl)-ester
En Grignard-løsning prepareres fra 2,6 g magnesium-spon og 15 ml 2-fenyl-l-klorpropan i dietyleter, og 15 ml oksalsyredietylester tilsettes denne ved -30 °C i løpet av 30 minutter. Blandingen omrøres i 1 time ved -20 °C og i 2 timer ved 0 °C og tilsettes deretter mettet ammoniumklorid-løsning. Dietyleterfasen atskilles, tørkes (Na2S04), inndampes og destilleres i vakuum. Det oppnås 17,7 g 2-okso-4-fenyl-valeriansyreetylester, kp. 98-100 °C/0,03 hPa.
4,4 g 2-okso-4-fenylvaleriansyreetylester oppløses i 40 ml tetrahydrofuran og tilsettes ved -78 °C 3,6 ml trifluormetyltrimetylsilan og 2 ml 1 M tetrabutylammoniumfluorid i
tetrahydrofuran. Etter 24 timer ved -78 °C tilsettes ytterligere 20 ml 1 M tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 1,5 time ved 0 °C, tilsettes etylacetat og mettet koksaltløsning, den organiske fase atskilles og vaskes med mettet koksaltløsning og vann. Blandingen tørkes deretter (Na2S04), inndampes og destilleres gjennom et kulerør. Det oppnås 4,4 g 2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylvaleriansyre-etylester, kp. 95-100 °C/0,04 hPa.
4,35 g 2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylvalerian-syreetylester oppløses i 100 ml dietyleter og omrøres ved 0 °C med 1,3 g litiumaluminiumhydrid i 1 time og i 16 timer ved romtemperatur. Det tilsettes under avkjøling litt vann og omrøres i 1 time. Dietyleterfasen atskilles, tørkes (Na2S04), inndampes og destilleres gjennom et kulerør. Det oppnås 4,1 g 4-fenyl-2-trifluormetyl-l,2-pentandiol, kp. 120 °C/0,04 hPa.
4,25 g 4-fenyl-2-trifluormetyl-l,2-pentandiol i 30 ml pyridin tilsettes ved 0 °C 3,8 g 4-toluensulfonsyreklorid. Etter 16 timer ved 0 °C inndampes blandingen i vakuum, tilsettes etylacetat, vaskes med vann, tørkes (Na2S04) og inndampes. Ved krystallisering fra etylacetat/heksan oppnås 4,9 g 4 -toluensulfonsyre-(2-hydroksy-4 -fenyl-2 -1ri fluormetylpentyl)-ester, smp. 95-96 °C.
4-toluensulfonsyre-(2 -hydroksy-4-metyl-4 - fenyl-2 -tri-fluormetylpentyl)ester fremstilles på analog måte, smp. 78 °C.
4-toluensulfonsyre-[4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylpentyl]ester, smp. 80-81 °C, og 4-toluensulfonsyre-[2-hydroksy-4-(2-metoksy-5-fluorfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylpentyl]ester fremstilles på analog måte, smp. 93-95 °C.
2-( 2- fenylpropyl)- 2- trifluormetyloksiran
400 mg 4-toluensulfonsyre-(2-hydroksy-4-fenyl-2-tri-fluormetylpentyl)ester i 5 ml dimetylformamid tilsettes ved 0 °C 35 mg natriumhydrid (80 % i mineralolje). Etter 1 time ved 0 °C fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med diklormetan. Diklormetanfasen vaskes med vann, tørkes (Na2S04) og inndampes. Bunnfallet destilleres. Det oppnås 200 mg 2-(2-fenylpropyl)-2-trifluormetyloksiran, kp. 110 °C/l hPa.
4- brom- 5- aminoftalid
23 g 3-brom-4-nitro-l,2-xylen suspenderes i 200 ml pyridin og 600 ml vann og tilsettes ved 60 °C porsjonsvis 260 g kaliumpermanganat, hvorved temperaturen stiger til 90 °C. Blandingen oppvarmes i 2 timer ved 95 °C, filtreres, filtratet surgjøres med saltsyre og ekstraheres med dietyleter. Etter inndamping av løsningsmidlet oppnås 27 g 3-brom-4-nitroftal-syre. 12 g av syren oppvarmes i 15 minutter ved 22 0 °C og destilleres deretter gjennom et kulerør. Ved 0,03 hPa blir det destillert over 10 g 3-brom-4-nitroftalsyreanhydrid.
Anhydridet oppløses i 120 ml dimetylformamid og tilsettes langsomt ved 0 °C 78,8 ml av en 0,5 M løsning av natriumborhydrid i dimetylformamid. Etter 3 timer ved 0 °C tilsettes forsiktig 2 N saltsyre, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Etter vask med kaliumbikarbonatløsning, tørking (Na2S04) og inndamping av etylacetatfasen oppnås 6,6 g 4-brom-5- nitroftalid.
6,6 g 4-brom-5-nitroftalid oppløses i 45 ml etanol og tildryppes en blanding oppvarmet til 60 °C og godt omrørt av 65 g jern-II-sulfat, 220 ml vann og 65 ml ammoniakk (33 %). Etter 2 timer ved 60 °C utrøres blandingen fem ganger med
200 ml dietyleter. Dietyleterfåsene inndampes. Som rest blir det oppnådd 4,1 g 4-brom-5-aminoftalid, smp. 176-180 °C.
6- brom- 5- aminoftalid
4-brom-5-nitroftalsyreanhydrid fremstilles analogt med den foregående beskrevne fremgangsmåte fra 4-brom-5-nitro-1,2-xylen.
Ved koking med etanol utvinnes en blanding av 2-brom-6-etoksykarbonyl-3-nitrobenzosyre og 3-brom-2-etoksykarbonyl-4-nitrobenzosyre.
Til 7,2 ml av en 0,66 M løsning av dimetylformamid i diklormetan tildryppes forsiktig ved 0 °C 1,2 ml oksalylklorid. Løsningen omrøres i 1 time ved 0 °C og i 5 minutter ved romtemperatur. Etter inndamping i vakuum suspenderes resten i
7 ml acetonitril, avkjøles til -35 °C og tilsettes dråpevis 1,5 g av esterblandingen. Etter 1 time ved denne temperatur avkjøles blandingen til -70 °C og tildryppes 2,4 ml av en 2 M løsning av natriumborhydrid i dimetylformamid. Blandingen om-røres i 20 timer ved romtemperatur, vann tilsettes, blandingen gjøres alkalisk med kaliumkarbonat og ekstraheres med dietyleter. Dietyleterfasen tørkes (Na2S04) og inndampes. Det oppnås en blanding av 5-brom-6-nitroftalid og 6-brom-5-nitroftalid, som atskilles på kiselgel med heksan/etylacetat (95:5).
Reduksjon til aminoftalid utføres som beskrevet ovenfor. Det dannes 6-brom-5-aminoftalid, smp. 235-241 °C.
5- amino- 3-( 1- propenyl)- ftalid
5 g 2-brom-4-nitrobenzosyre overføres til tionylklorid ved 2 timers koking med 3 0 ml tionylklorid og avdestil-lering av overskudd av tionylklorid, oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og tildryppes 3 ml allylamin i 20 ml tetrahydrofuran. Etter 2 0 timer ved romtemperatur deles blandingen mellom 1 N saltsyre og etylacetat, etylacetatfasen vaskes med vann, tørkes (Na2S04) og inndampes. Resten krystalliseres med heksan. Det oppnås 5,6 g 2-brom-4-nitrobenzosyreallylamid, smp. 98-100 °C.
Dette materialet oppløses i 35 ml etanol og tildryppes en blanding oppvarmet til 60 °C og godt omrørt av 50 g jern-II-sulfat, 170 ml vann og 50 ml ammoniakk (33 %). Etter 2 timer ved 60 °C utrøres blandingen fem ganger med 200 ml dietyleter, dietyleterfåsene inndampes, og resten krystalliseres med heksan. Det oppnås 3,1 g 4-amino-2-brombenzosyre-allylamid, smp. 115-117 °C. 11 g 4-amino-2-brombenzosyreallylamid, 5,2 ml ace-tonylaceton og 200 mg 4-toluensulfonsyre tilbakeløpskokes i 1,5 time med en vannseparator. Løsningen fortynnes deretter med etylacetat, vaskes med 1 N saltsyre og deretter med kaliumkarbonatløsning, tørkes (Na2SO„) og inndampes. Bunnfallet krystalliseres med heksan. Det oppnås 13,4 g N-allyl-2-brom-4-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-benzamid, smp. 136-138 °C. 3 g N-allyl-2-brom-4-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-benz-amid i 100 ml dimetoksyetan tilsettes ved -70 °C 14,2 ml 1,4 M butyllitium i heksan. Etter 30 minutter ved -70 °C tilsettes 1,63 ml krotonaldehyd. Løsningen varmes til romtemperatur, omrøres i ytterligere 20 timer, tilsettes 50 ml 50 % eddiksyre og oppvarmes i 6 timer ved 60 °C. Blandingen fortynnes deretter med vann, ekstraheres med etylacetat, etylacetatfasen vaskes med kaliumkarbonatløsning. Etylacetatfasen tørkes (Na2S04) og inndampes. Resten gir etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (98:2) 1,1 g krystallinsk 5-(2,5-dimetyl-pyrrol-l-yl) -3- (1-propenyl) -f talid, smp. 91-95 °C.
1,1 g 5-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-3-(1-propenyl)-ftalid, 8,56 g hydroksylaminhydroklorid og 4,58 g kaliumhydroksid i 75 ml etanol/vann (16:6,8, volum/volum) oppvarmes i 24 timer ved 120 °C. Løsningsmidlet avdestilleres, resten tilsettes vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen tørkes (Na2S04), inndampes og kromatograferes på kiselgel. Med diklormetan/metanol (99:1) oppnås 640 mg 5-amino-3-(1-propen-yl) -ftalid, smp. 125-130 °C.
På analog måte fremstilles ftalidene oppført i tabell 4.
4- brom- 5-( 4- metyl- 2- okso- 4- fenylvaleroylamino)- ftalid
412 mg 4-metyl-4-fenyl-2-oksovaleriansyre oppløses i 10 ml dimetylacetamid og tilsettes under argon ved -8 °C 261 mg tionylklorid. Etter 20 minutters omrøring ved -3 til +3 °C tilsettes 228 mg 4-brom-5-aminoftalid. Blandingen omrøres i 1,5 time ved romtemperatur, tilsettes deretter vann, ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes (Na2S04) , og det oppnås etter inndamping av løsnings-midlet og behandling med dietyleter 360 mg 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid, smp. 150-152 °C.
Analogt med fremstilling av 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino) -ftalid oppnås forbindelsene oppført i
tabellene 5 og 6.
5- [ 3-( 1- fenylsyklopropyl)- 2- oksopropionylamino]- ftalid
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 5-aminoftalid og 3-(1-fenylsyklopropyl)-2-oksopropionsyre, smp. 132-138 °C.
5-[ 3-( 1- fenylsyklobutyl)- 2- oksopropionylamino]- ftalid
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 5-aminoftalid og 3-(1-fenylsyklobutyl)-2-oksopropionsyre, smp. 142-146 °C.
5- [ 3- ( 1- fenylsykloheksyl) - 2- oksopropionylamino] - ftalid
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 5-aminoftalid og 3-(1-fenylsykloheksyl)-2-oksopropionsyre, smp. 120-123 °C.
Forbindelsene oppført i tabell 6 ble likeledes fremstilt :
6- [ 3- ( 1- fenylsyklopropyl)- 2- oksopropionylamino]- 4- metyl- 2, 3-benzoksazin- 1- on
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 6-amino-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on og 3-(1-fenylsyklo-propyl)-2-oksopropionsyre, smp. 197-200 °C.
6-[ 3-( 1- fenylsyklobutyl)- 2- oksopropionylamino]- 4- metyl- 2, 3-benzoksazin- 1- on
Ble fremstilt analogt med 6-[3-(1-fenylsyklopropyl)-2-oksopropionylamino]-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on under anvendelse av 3-(1-fenylsyklobutyl)-2-oksopropionsyre, smp. 155-156 °C.
6-[ 3-( 1- fenylsykloheksyl)- 2- oksopropionylamino]- 4- metyl- 2, 3-benzoksazin- l- on
Ble fremstilt analogt med 6-[3-(1-fenylsyklopropyl)-2-oksopropionylamino]-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on under anvendelse av 3-(1-fenylsykloheksyl)-2-oksopropionsyre, smp. 132-134 °C.
5-( 4, 4- dimetyl- 2- okso- 5- heksenoylamino)- ftalid
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 5- aminoftalid og 4,4-dimetyl-2-okso-5-heksensyre, smp. 103-104 °C.
6- brbm- 5-( 4- metyl- 2- okso- 4- fenylvaleroylamino)- ftalid
Analogt med det foregående eksempel ble det fra 2,0 g 4- metyl-4-fenyl-2-oksovaleriansyre og 1,11 g 6-brom-5-aminoftalid med 1,27 g tionylklorid i 60 ml dimetylformamid fremstilt 1,7 g 6-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroyl-amino) -ftalid, smp. 148-150 °C.
5- [ 4-( 4- jod- 2- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleroylamino)-ftalid
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 5-aminoftalid og 4-(4-jod-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre i form av et skum.
5-[ 4-( 4- jodfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleroylamino)- ftalid
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 5-aminoftalid og 4-(4-jodfenyl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre i form av en olje.
5-[ 4-( 3- jodfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleroylamino)- ftalid
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-{4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 5-aminoftalid og 4-(3-jodfenyl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre, smp. 160-161 °C.
5-[ 4-( 4- brom- 2- metoksyfenyl)- 2- oksovaleroylamino)- ftalid
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 5-aminoftalid og 4-(4-brom-2-metoksyfenyl)-2-oksovaleriansyre, smp. 136-140 °C.
5-[ 3-( 1- fenylsyklopentyl)- 2- oksopropionylamino]- ftalid
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 5- aminoftalid og 3-(1-fenylsyklopentyl)-2-oksopropionsyre, smp. 140-144 °C.
6- [ 4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleroylamino)- 4-metyl- 2, 3- benzoksazin- l- on
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on og 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre, smp. 171-173 °C.
6-[ 4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2- oksovaleroylamino)- 4-etyl- 2, 3- benzoksazin- l- on
Ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet for 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid fra 4-etyl-2,3-benzoksazin-l-on og 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre, smp. 157-158 °C.
6- amino- 4- metyl- 2, 3- benzoksazin- l- on
60 g 2-metyl-5-nitroacetofenon, 38,5 g 2,2-dimetyl-1,3-propandiol og 6 g p-toluensulfonsyre ble kokt ill toluen med en vannseparator inntil vannutviklingen var opphørt. Løsningen ble vasket med kaliumbikarbonat, tørket (Na2S04) og inndampet. Fra pentan ble det oppnådd 71,7 g av det krystallinske ketal.
Dette ble oksidert i 1,5 1 pyridin og 4,5 1 vann med 350 g kaliumpermanganat, som beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-brom-5-aminoftalid. Det ble oppnådd 56,4 g 4-nitro-2-(2,5,5-trimetyl-l,3-dioksan-2-yl)-benzosyre. 52 g av syren ble hydrert i 500 ml metanol og 500 ml etylacetat med 10 g palladium/karbon (10 %). 45,5 g av den krystallinske aminoforbindelse ble oppnådd fra pentan. 10 g av aminet ble tilbakeløpskokt med 100 ml konsen-trert saltsyre i 2 timer. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum, og resten ble tilbakeløpskokt med 15,7 g hydroksylaminhydroklorid, 8,4 g kaliumhydroksid, 120 ml etanol og 50 ml vann i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, og krystallene ble avsugd. Etter tørking ble det oppnådd 3,5 g 6-amino-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, smp. 291-296 °C.
6- amino- 4- etyl- 2, 3- benzoksazin- l- on
Fremstilles på analog måte fra 2-metyl-5-nitro-propiofenon, smp. 89-93 °C.
6- amino- 1- metyl- lH- benzotriazol
Er beskrevet i Heterocycles, 36, 259 (1993).
5- aminobenz[ 1. 2. 5] oksadiazol
Er beskrevet i Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna, 22, 33, 36, 37 (1964).
5- aminobenz[ 1. 2. 5] tiadiazol
Er beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 11, 777 (1974).
5- amino- 1- indanon
Er beskrevet i J. Org. Chem., 27, 70 (1962).
6- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l- naftalenon
Er beskrevet i J. Org. Chem., 27, 70 (1962).
6- amino- 3, 4- dihydro- lH- 2- benzopyran- l- on
Fremstilles ved katalytisk hydrering (palladium/ karbon) i etanol fra den tilsvarende nitroforbindelse (Canad. J. Chem., 61, 2643 (1983).
De etterfølgende eksempler tjener til nærmere belys-ning av oppfinnelsen. Ytterligere forbindelser kan fremstilles ved anvendelse av homologe/analoge reagenser. De nødvendige utgangsforbindelser er beskrevet i det foregående under "Utgangsforbindelser".
Eksempel 1 ( fremgangsmåte 1)
4- brom- 5-( 2- hydroksy- 4- metyl- 4- fenyl- 2 - 1ri fluormetylvaleroylamino)- ftalid
350 mg 4-brom-5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroyl-amino) -ftalid oppløses under argon i 15 ml dimetylformamid og tilsettes under isavkjøling 0,77 ml trifluormetyltrimetylsilan og 350 mg cesiumkarbonat. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes 5 ml av en 1 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran og noen dråper vann, og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 100 ml vann ekstraheres blandingen med etylacetat, den organiske fase tørkes (Na2S04) og inndampes. Det oppnås 250 mg 4-brom-5-(2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetylvaleroylamino) -f talid, smp. 187-194 °C.
Eksempel 2
6- brom- 5-( 2- hydroksy- 4- metyl- 4 - fenyl- 2 - tri fluormetylvaleroylamino)- ftalid
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 1,6 g 6-brom-5- (4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid, 3,5 ml trifluormetyltrimetylsilan og 1,6 g cesiumkarbonat, smp. 205-210 °C.
Eksempel 3
5-( 2- hydroksy- 4- metyl- 2- pentafluoretyl- 4- fenylvaleroylamino)-ftalid
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 20 mg 5-(4-metyl-2-okso-4-fenylvaleroylamino)-ftalid, 0,1 ml trimetyl-pentafluoretylsilan og 20 mg cesiumkarbonat, smp. 187-189 °C.
Eksempel 4
5-[ 2- hydroksy- 4-( 3- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2- trifluormetylvaleroylamino] - ftalid
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 30 mg 5-[4-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksovaleroylamino]-ftalid, 0,13 ml trifluormetyltrimetylsilan og 3 0 mg cesiumkarbonat, smp. 173-178 °C.
Eksempel 5
5-( 2- hydroksy- 4, 4- dimetyl- 2- trifluormetyl- 5- heksenoylamino)-ftalid
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 200 mg 5-(4,4-dimetyl-2-okso-5-heksenoylamino)-ftalid, 0,22 ml trifluormetyltrimetylsilan og 258 mg cesiumkarbonat, smp. 153-157 °C.
Analogt med eksempel 1 fremstilles forbindelsene oppført i tabell 7.
Dersom det i eksempel 1 istedenfor aminoftalidet anvendes 6-amino-4-metylbenzoksazinon, så oppnås forbindelsene oppført i tabell 8.
Eksempel 40 6-( 2- hydroksy- 2, 4- dimetyl- 4- fenylvaleroylamino)- 4- metyl- 2, 3-benzoksazin- 1- on 72 mg 6-(4-metyl-4-fenyl-2-oksovaleroylamino)-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on i 4 ml tetrahydrofuran tilsettes 3 ml metylmagnesiumbromid (3 molar) ved 0 °C. Etter 3 0 minutter tilsettes ammoniumkloridløsning, den organiske fase atskilles, tørkes og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel (heksan/ etylacetat 1:1) oppnås 39 mg 6-(2-hydroksy-2,4-dimetyl-4-fenylvaleroylamino)-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, smp. 173-175 °C.
Eksempel 41 ( fremgangsmåte 2)
5- ( 2- hydroksy- 4- fenyl- 2- trifluormetylvaleroylamino)- ftalid
500 mg 2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylvaleriansyre (Eur. søkn. 0 253 500 (Imperial Chemical Industries)) i 10 ml dimetylacetamid tilsettes ved -15 °C 0,14 ml tionylklorid. Etter 3 timers omrøring ved -15 °C tilsettes 600 mg 5-aminoftalid (fast). Løsningen omrøres i 2 timer ved -15 °C og hensettes deretter i 18 timer ved romtemperatur, tilsettes deretter vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen tørkes (Na2S04) og inndampes. Resten omrøres med dietyleter og avsuges. Det oppnås 290 mg 5-(2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylvaleroylamino) -ftalid, smp. 166-168 °C.
Eksempel 42
6- ( 2- hydroksy- 4- fenyl- 2- trifluormetylvaleroylamino)- 4- metyl-2, 3- benzoksazin- l- on
Fremstilles analogt med eksempel 41 fra 784 mg 2-hydroksy-4-f enyl-2-trif luormetylvaleriansyre i 17 ml dimetylacetamid og 500 mg 6-amino-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, smp. 172-173 °C.
Analogt med eksempel 41 fremstilles forbindelsene oppført i tabell 10.
Eksempel 102
(+)- og (-) 5-[ 2- hydroksy- 4- metyl- 4-( 2- metoksyfenyl)- 2- trifluormetylvaleroylamino]- ftalid
Enantiomerblandingen fra eksempel 73 atskilles ved kromatografi på et kiralt bærermateriale ("CHIRALPAK AD", FA DAICEL) med heksan/2-propanol/etanol (900:25:25, volum/volum/ volum). Det oppnås således fra 200 mg racemat: 73 mg (-)-form, smp. 136-137 °C, D = -194,8° (c = 0,5 i kloroform), 59 mg (+)-form, smp. 135-136 °C, D = +192,2° (c = 0,5 i kloroform).
Eksempel 103
5-[ 2- hydroksy- 4- metyl- 4-( 2- tienyl)- 2- trifluormetylvaleroylamino] - f talid og 5-[ 2- hydroksy- 4- metyl- 4-( 3- tienyl)- 2- trifluormetylvaleroylamino]- ftalid
Blandingen av 2-hydroksy-4-metyl-4-(2-tienyl)-2-trifluormetylvaleriansyre og 2-hydroksy-4-metyl-4-(3-tienyl)-2-trifluormetylvaleriansyre (9:1) ble omsatt med 5-aminoftalid analogt med eksempel 41. Etter kromatografisk atskillelse av posisjonsisomerene og atskillelse av racemater analogt med eksempel 102 oppnås: ( + )-5-[2-hydroksy-4-metyl-4-(2-tienyl)-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, smp. 166 °C, D = +163,6° (c = 0,5 i kloroform), (-)-5-[2-hydroksy-4-metyl-4-(2-tienyl)-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, smp. 166 °C, D = -160,8° (c = 0,5 i kloroform), ( + ) -5-[2-hydroksy-4-metyl-4-(3-tienyl)-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, smp. 135 °C, og (-)-5-[2-hydroksy-4-metyl-4-(3-tienyl)-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, smp. 136 °C.
Eksempel 104 ( fremgangsmåte 3)
5-( 2- hydroksy- 4- fenyl- 2- trifluormetylpentylamino)- ftalid
760 mg 5-acetamidoftalid i 20 ml dimetylformamid tilsettes ved 0 °C 144 mg natriumhydrid (80 % i mineralolje) , og etter 20 minutter 800 mg 4-toluensulfonsyre-(2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylpentyl)ester. Etter 16 timer ved 60 °C avdampes løsningsmidlet i vakuum, resten oppløses i etylacetat, vaskes med vann, tørkes (Na2S04) og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel med sykloheksan/etylacetat (2:1) oppnås 266 mg 5-(2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylpentyl-amino) -ftalid, smp, 110 °C.
Forbindelsene oppført i tabell 11 fremstilles analogt med eksempel 104.
Eksempel 117
4- etyl- 6-( 2- hydroksy- 4- fenyl- 2- trifluormetylpentylamino)- 2, 3-benzoksazin- 1- on
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 104 fra 151 mg 6-acetamido-4-etyl-2,3-benzoksazin-2-on, 208 mg 4-toluensulfonsyre-(2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylpentyl)-ester og 36 mg natriumhydrid, smp. 161-163 °C.
Eksempel 118
1-( 4- nitro- 3- trifluormetylanilino)- 4- fenyl- 2- trifluormetyl- 2-pentanol
100 mg 4-nitro-3-trifluormetylacetanilid i 2 ml
dimetylf ormamid tilsettes ved 0 °C 12 mg natriumhydrid (80 % i mineralolje), og etter 20 minutter 150 mg 2-(2-fenylpropyl)-2-trifluormetyloksiran. Blandingen omrøres i 16 timer ved 60 °C, fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Etter vask med vann tørkes etylacetatfasen (Na2S04) og inndampes. Det oppnås 80 mg N-(2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetyl-valeroyl ) -4 -nitro-3 -trif luormetylanilin, smp. 119-120 °C.
Etter racematatskillelse analogt med eksempel 102 oppnås: (-)-formen, D = -4 9,6° (c = 0,5 i kloroform), ( + )-formen, D = +48,8° (c = 0,5 i kloroform).
Eksempel 119 ( fremgangsmåte 4)
6-( 3- hydroksy- 3- metyl- 1- butynyl)- 5-( 2- hydroksy- 4- metyl- 4 - fenyl- 2- trifluormetylvaleroylamino)- ftalid
150 mg av bromforbindelsen fra eksempel 2 oppløses sammen med 30 mg 2-metyl-3-butyn-2-ol, 0,24 mg kopper-I-jodid og 0,9 mg trifenylfosfin i 1,5 ml pyridin og tilsettes under argon 0,25 mg bis-trifenylfosfinpalladium-II-klorid. Etter tilbakeløpskoking i 5 timer tilsettes ytterligere 30 mg 2-metyl-3-butyn-2-ol, og blandingen tilbakeløpskokes i 20 timer. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen tørkes (Na2S04) og inndampes. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med sykloheksan/etylacetat (1:1), og det oppnås 60 mg krystallinsk 6-(3-hydroksy-3-metyl-1-butynyl)-5-(2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetylvaleroylamino) - f talid, smp. 162-168 °C.
Eksempel 12 0
6- acetyl- 5-( 2- hydroksy- 4- metyl- 4 - fenyl- 2 - tri fluormetylvaleroylamino)- ftalid
100 mg av bromforbindelsen fra eksempel 2 oppløses sammen med 95 mg tributyl-(1-etoksyvinyl)-tinn og 8 mg bis-trif enylfosfinpalladium-II-klorid i 4 ml toluen under argon. Etter tilbakeløpskoking i 5 timer tilsettes ytterligere 45 mg bis-trifenylfosfinpalladium-II-klorid, og blandingen tilbake-løpskokes i 20 timer. Blandingen tilsettes 1 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen tørkes (Na2S04) og inndampes. Råproduktet omrøres i 3 ml tetrahydrofuran og 3 ml 2 N saltsyre i 2 dager ved romtemperatur. Blandingen tilsettes vann og ekstraheres med etylacetat. Etter vask med vann tørkes blandingen (Na2S04) og inndampes. Resten tritureres med dietyleter/pentan, og det oppnås således 21 mg krystallinsk 6-acetyl-5-(2-hydroksy-4-metyl-4 -fenyl-2-trifluormetylvaleroylamino)-ftalid, smp. 195-199 °C.
Forbindelsene oppført i tabell 12 fremstilles analogt med eksemplene 119 og 120.
Eksempel 134 ( fremgangsmåte 5)
5- [ 4-( 3- fluor- 4- hydroksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 4- 2- trifluormetylvaleroylamino]- ftalid
132 mg 5-[4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-4-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid (eksempel 82) oppløses i 15 ml diklormetan og tilsettes ved 0 °C 1,2 ml av en 1 M løsning av bortribromid i diklormetan. Etter 16 timer ved 0 °C tilsettes en blanding av is, etylacetat og kaliumbikarbo-
nat, og etylacetatf asen atskilles, tørkes (Na2S04) og inndampes. Fra etylacetat/diisopropyleter/heksan oppnås 12 0 mg 5-[4- (3-fluor-4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-4-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, smp. 139-140 °C.
Forbindelsene oppført i tabell 13 fremstilles analogt med eksempel 86. (1) De optisk aktive forbindelser oppført i tabell 13 atskilles analogt med eksempel 102
(2) I metanol
Eksempel 152
5-[ 4-( 3- fluorfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluormetylvaleroylamino]- ftalid 66 mg (3 - fluor-4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-4 - 2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid omrøres med 126 mg kaliumkarbonat og 108 mg 5-klor-l-fenyl-lH-tetrazol i 3 ml dimetylformamid i 16 timer. Dimetylformamidet avdestilleres i vakuum, og resten deles mellom 1 N saltsyre og etylacetat. Etter vask med vann tørkes etylacetatfasen (Na2S04) og inndampes, og resten kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat (1:1) . Produktet hydreres i 10 ml metanol med 30 mg palladium/karbon (10 %). Etter fjerning av katalysatoren og inndamping av løsningsmidlet kromatograferes produktet på kiselgel med heksan/etylacetat (1:1). Det oppnås 49 mg 5-[4-(3 -fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-4-2 -trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, smp. 157 °C.
Ved racematspalting analogt med eksempel 102 oppnås (+)-formen med smp. 140-141 °C, og (-)-formen med smp. 141 °C.
Eksempel 153
5- [ 2- hydroksy- 4- metyl- 4- ( 3- tolyl) - 2- trifluormetylvaleroylamino] - ftalid
Forbindelsen fremstilles analogt med det foregående eksempel fra 57 mg 5-[2-hydroksy-4-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-4- metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, smp. 152-153 °C .
Ved racematspalting analogt med eksempel 102 oppnås (+)-formen med smp. 148-149 °C, og (-)-formen med smp. 145-146 °C.
Eksempel 154
5- [ 4-( 5- fluor- 2- etoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 4- 2- trifluormetylvaleroylamino] - ftalid
44 mg 5-[4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-4-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid omrøres i 1 ml dimetylformamid med 2 8 mg kaliumkarbonat og 50 mg etyljodid i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes deretter vann, ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes (Na2S04), og etter avdamping av løsningsmidlet oppnås 35 mg 5-[4-(5-fluor-2-etoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-4-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, smp. 108 °C.
Forbindelsene oppført i tabell 14 fremstilles analogt med eksempel 154.
Eksempel 162 5-[ 4-( 3- klor- 4- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluormetylvaleroylamino] - ftalid 22 mg 5-[2-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid omrøres i 1,5 ml metanol med 20 mg N-klorsuksinimid i 5 timer. Blandingen fordeles i isvann, natriumhydrogenkarbonatløsning og etylacetat, etylacetatf asen tørkes og inndampes. På denne måten oppnås 20 mg 5-[4-(3-brom-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, som etter omkrystallisering fra isopropyleter har et smeltepunkt på 189-191 °C.
5-[ 4-( 3- klor- 4- hydroksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluormetylvaleroylamino] - ftalid
Fremstilles fra 5-[4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid ved eterspalting analogt med eksempel 134, smp. 105 °C.
2,3-benzoksazinon- og ftalazinonderivatene oppført i tabell 15 ble fremstilt etter den foregående fremgangsmåte.
Eksempel 2 07
5-( 2- hydroksy- 4- fenyl- 2- trifluormetylvaleroylamino) benz-[ 1. 2. 5] oksadiazol
Forbindelsen ble analogt med eksempel 41 fremstilt fra 2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylvaleriansyre og 5-aminobenz[1.2.5]oksadiazol, smp. 192 °C.
Eksempel 2 08
5- ( 2 - hydroksy- 4- fenyl- 2 - 1ri fluormetylvaleroylamino) benzo-[ 1. 2. 5] tiadiazol
Forbindelsen ble analogt med eksempel 41 fremstilt fra 2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylvaleriansyre og 5-aminobenzo[1.2.5]tiadiazol, smp. 166-167 °C.
Eksempel 2 09
6- ( 2- hydroksy- 4- fenyl- 2- trifluormetylvaleroylamino)- 1-metylbenzotriazol
Forbindelsen ble analogt med eksempel 41 fremstilt fra 2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylvaleriansyre og 6-amino-1-metylbenzotriazol, smp. 194-196 °C.

Claims (34)

1. Forbindelser med generell formel I karakterisert ved at:R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betegner et hydrogen atom, en Cx-Cs-alkylgruppe eller et halogenatom, og betegner dessuten sammen med C-atomet i kjeden en ring med til sammen 3-7 ledd,R<3> betegner en Ci-C5-alkylgruppe eller en delvis eller fullstendig fluorert Ci-C5-alkylgruppe, A betegner en mono- eller bisyklisk, aromatisk ring som eventuelt er substituert med én eller flere rester utvalgt fra halogenatomer, Ci-C5-alkylgrupper, C2-C5-alkenylgrupper, CR<5>=CR6R<7>, der R<5>, R<6> og R<7> er like eller forskjellige og betegner uavhengig av hverandre hydrogenatomer eller Ci-C5-alkylgrupper, hydroksylgrupper, hydroksylgrupper som bærer en Ci-Cio-acylgruppe, en C3-Ci0-karbalkoksyalkylgruppe, en C2-C5-cyana1kylgruppe, en usubstituert eller substituert C3-Ci0-allylgruppe, en usubstituert eller substituert C3-Ci0-propargylgruppe, en C2-C5-alkoksyalkylgruppe, eller en Ci-C5-alkylgruppe som er delvis eller fullstendig substituert med fluoratomer, eller som er valgt fra cyano- eller nitrogruppen,Ci-C5-alkoksygrupper, Ci-C5-alkyltiogrupper, mono- eller disubstituerte Ci-Ci0-aminogrupper eller delvis eller fullstendig fluorerte Ci-C5-alkylgrupper, B betegner en karbonyl- eller en CH2-gruppe, og Ar betegner et ringsystem utvalgt fra gruppen med de generelle delformler 2-11, hvor restene X3a, X4, X<6>, X7(i delformel 2), X4, X6, X<7> (i delformlene 3 og 4) , X<3a>, X3b, X4, X6, X7 (i delformlene 5, 6 og 7) eller Y<4>, Y5, Y<7>, Y<8> (i delformlene 8, 9, 10 og 11) er like eller forskjellige og er utvalgt fra hydrogenatomer, Ci-C5-alkylgrupper som kan inneholde ytterligere en hydroksylgruppe som eventuelt er foretret med en Ci-Cs-alkylgruppe eller forestret med en Ci-C5-alkanoylgruppe, delvis eller fullstendig fluorerte Ci-C5-alkylgrupper, C2-C5-alkenylgrupper, CR<5>=CR<6>R<7>, der R5, R<6> og R7 har de ovenfor angitte betydninger, alkynylgrupper C=CR<5>, der R<5> har den ovenfor angitte betydning, restene X3a og X3<b> kan dessuten sammen med C-atomet i det benzokondenserte ringsystem 5, 6 eller 7 danne en ring med til sammen 3-7 ledd, så vel som at dessuten restene X<4>, X6, X7 (i delformlene 2, 3, 4, 5, 6 og 7) eller Y<4>, Y<5>, Y<7>, Y<8> (i delformlene 8, 9, 10 og 11) er utvalgt fra halogenatomer, hydroksylgrupper, Ci-C5-alkoksygrupper eller Ci-C5-alkanoylgrupper, og dessuten, i tilfellet der B betegner en CH2-gruppe, de fysiologisk tolererte saltene av forbindelsene med generell formel I med syrer.
2. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de foreligger i form av racemat- eller diastereomerblandingen.
3. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de foreligger i form av separate optiske isomerer.
4. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, og betegner dessuten sammen med C-atomet i kjeden en syklopropylring.
5. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> betegner en Ci-C5-perfluoralkylgruppe.
6. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at A betegner en benzen-, naftalen- eller tiofenring som eventuelt er substituert med én eller flere rester utvalgt fra fluoratomer, kloratomer, bromatomer, metylgrupper, etylgrupper, vinylgrupper, hydroksylgrupper, metoksygrupper, etoksygrupper.
7. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at X<3a> betegner et hydrogenatom eller en Ci-C5-alkylgruppe.
8. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at X3a og X3b er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom eller en Ci-C5-alkylgruppe.
9. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at X<4>, X<6> og X<7> er like eller forskjellige og betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller et halogenatom.
10. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Y1 betegner en Ci-C5-alkylgruppe eller en Ci-C5-perfluoralkylgruppe.
11. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Y<5>, Y<7> og Y<8> er like eller forskjellige og betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller et halogenatom.
12. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, og betegner dessuten sammen med C-atomene i kjeden en syklopropylring, og R3 betegner en Ci-C5-perfluoralkyl-gruppe, A betegner en benzen-, naftalen- eller tiofenring som eventuelt er substituert med én eller flere rester utvalgt fra fluoratomer, kloratomer, bromatomer, metylgrupper, etylgrupper, vinylgrupper, hydroksylgrupper, metoksygrupper, etoksygrupper, og der X3a betegner enten et hydrogenatom eller en Ci-C5-alkylgruppe, eller der X3a og X3<b> er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom eller en Ci-C5-alkylgruppe, og X4, X<6> og X<7> er like eller forskjellige og betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller et halogenatom, eller Y<4> betegner en Ci-C5-alkylgruppe eller en-Ci-C5-perfluoralkylgruppe, og Y<5>, Y<7> og Y<8> er like eller forskjellige og betegner uavhengig.av hverandre et hydrogenatom eller et halogenatom, og der alle de andre substituenter har betydningene angitt for formel I.
13. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar betegner et ringsystem med delformel 6.
14. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar betegner et ringsystem med delformel 7.
15. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar betegner et ringsystem med delformel 10.
16. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar betegner et ringsystem med delformel 11.
17. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er: 4- brom-5-(2 -hydroksy-4-metyl-4 -fenyl-2 -tri fluormetylvaleroylamino)-ftalid, 6-brom-5-(2-hydroksy-4-metyl-4 -fenyl-2 -tri fluormetylvaleroylamino)-ftalid, 5- (2-hydroksy-4-metyl-2-pentafluoretyl-4 -fenyl-valeroylamino)-ftalid, 5-[2-hydroksy-4-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[2-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[2-hydroksy-4-(2-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[4-(2-fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[4-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[4-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[2-hydroksy-4-metyl-4-(4-tolyl)-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[2-hydroksy-4-metyl-4-(3-tolyl)-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[4-(4-cyanfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[4-(3,4-dimetylfenyl)-2-hydroksy-4-mety]-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, 5-[4-(3,5-dimetylfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroksy-4-(2-metoksy-5-metylfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, 5- [4-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, 5-[4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroksy-4-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino)-ftalid, 5-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, 5-[4-(2-fluor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-triflurmetylvaleroylamino]-ftalid, 5-[4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, 5-(2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetyl-valeroylamino)-ftalid, 5-[2-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 5-[4-(5-klor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, 5-(2-hydroksy-4-fenyl-2-trifluormetylpentylamino)-ftalid, 5-(2-hydroksy-4-metyl-4 -fenyl-2-trifluormetylpentyl-amino)-ftalid, 5-[4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluor-metylpentylamino] -ftalid, 5- [4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylpentylamino]-ftalid, 6- acetyl-5-(2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetylvaleroylamino) -ftalid, 5-[4-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid, 5- [4-(3-fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -ftalid, 6- (3-hydroksy-3-metyl-1-butynyl)-5-(2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetylvaleroylamino)-ftalid, 6 -(2-hydroksy-4-metyl-4 -fenyl-2 -tri fluormetylvaleroylamino)-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, 6-(2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluormetyl)-2,3-benzoksaz in-1-on, 4 -etyl-6-(2-hydroksy-4-fenyl-2 -tri fluormetylpentyl-amino)-2,3-benzoksazin-l-on, 4-etyl-6-[2-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-2,3-benzoksazin-l-on, 6-[2-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, 4-etyl-6-[2-hydroksy-4-metyl-4-(4-metylfenyl)-2-trifluormetylvaleroylamino]-2,3-benzoksazin-l-on, 6-[4-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino] -4-etyl-2,3-benzoksazin-l-on, 4- etyl-6-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-2,3-benzoksazin-l-on, 6-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, 1-(4-nitro-3-trifluormetylanilino)-4-fenyl-2-trifluormetyl-2-pentanol, 1-(4-nitro-3-trifluormetylanilino)-4-feny]-2-trifluormetyl-2-pentanol, 5- (2-hydroksy-4,4-dimetyl-2-trifluormetyl-5-heksen-oylamino)-ftalid, 5-[2-hydroksy-3-(1-fenylsyklopropyl)-2-trifluor-metylpropionylamino]-ftalid, 5-[2-hydroksy-3-(1-fenylsyklobutyl)-2-trifluormetyl-propionylamino]-ftalid, 5- [2-hydroksy-3-(1-fenylsykloheksyl)-2-trifluor-metylpropionylamino]-ftalid, 6- (2-hydroksy-2,4-dimetyl-4-fenylvaleroylamino)-4-metyl-2,3-benzoksazin-l-on, 5-[4-(3-klor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleroylamino]-ftalid.
18. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelsene
19. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelsene
20. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelsene
21. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelsene
22. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelsene
23. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelsene
24. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelsene
25. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelsene
26. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelsene
27. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse med generell formel I ifølge krav 1, så vel som en farmasøytisk forenlig bærer.
28. Anvendelse av forbindelser med generell formel I ifølge krav 1 for fremstilling av farmasøytiske preparater.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I, der A, B, Ar, R<1>, R2 og R<3> er som definert I krav 1, karakterisert ved at en karbonylforbindelse med generell formel II der A, B, Ar, R<1> og R2 er som definert i formel I blir reagert med en forbindelse med generell formel R<3->SiMe3 der R3 er som definert i generell formel I i nærvær av en katalysator, eller med en alkyl-metallforbindelse, for eksempel et Grignard-reagens eller et litiumalkyl, for å få en forbindelse med generell formel I.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at katalysatoren er et fluorsalt eller et alkalimetallkarbonat.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I der A, B, Ar, R1, R2 og R<3> er som definert i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med generell formel III der A, B, R1, R2 og R<3> er som definert i generell formel I og FG er en gruppe som forsvinner, blir reagert med en forbindelse med formel Ar-NH-R<11> der R<11> er et hydrogenatom eller en Ci-C5-alkanoylgruppe og Ar er som definert i generell formel I, og R<11> radikalet blir deretter, hvis nødvendig, fjernet.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, karakterisert ved at gruppen som forsvinner I forbindelsen med generell formel III er et klor-, brom-eller jodatom, et tosylat- eller mesylatradikal eller et Ci-C4-perfluoralkylsulfonyloksyradikal.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, karakterisert ved at forbindelsen med generell formel III er et syreklorid dannet som et intermediate fra den tilsvarende karboksylsyren.
34. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I, der A, Ar, R1, R<2> og R<3> er som definert i krav 1, og B er en - CH2-gruppe, karakterisert ved at en forbindelse med generell formel IV der A, R<1>, R2 og R<3> er som definert i formel I, blir reagert med en forbindelse med formel Ar-NH-R<11>, der R<11> og Ar er som definert i krav 23, og der R<11->radikalet deretter, hvis nødvendig, blir fjernet.
NO19995845A 1997-05-30 1999-11-29 Ikke-steroide, (hetero) syklisk-substituerte acylanilider med blandet gestagen og androgen virkning, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater som omfatter dem og anvendelse av dem i fremstilling av farmasoytiske preparater NO325076B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19723722A DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1997-05-30 Nichtsteroidale Gestagene
PCT/EP1998/003242 WO1998054159A1 (de) 1997-05-30 1998-06-02 Nichtsteroidale (hetero)zyklisch-substituierte acylanilide mit gemischter gestagener und androgener wirksamkeit

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995845D0 NO995845D0 (no) 1999-11-29
NO995845L NO995845L (no) 2000-01-27
NO325076B1 true NO325076B1 (no) 2008-01-28

Family

ID=7831567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995845A NO325076B1 (no) 1997-05-30 1999-11-29 Ikke-steroide, (hetero) syklisk-substituerte acylanilider med blandet gestagen og androgen virkning, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater som omfatter dem og anvendelse av dem i fremstilling av farmasoytiske preparater

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0986545B1 (no)
JP (1) JP2002502385A (no)
KR (1) KR100536870B1 (no)
CN (1) CN100445272C (no)
AR (1) AR011480A1 (no)
AT (1) ATE286035T1 (no)
AU (1) AU747083C (no)
BG (1) BG64212B1 (no)
BR (1) BR9809703A (no)
CA (1) CA2305458C (no)
CZ (1) CZ296377B6 (no)
DE (2) DE19723722A1 (no)
EA (1) EA004306B1 (no)
EE (1) EE04492B1 (no)
ES (1) ES2234121T3 (no)
HR (1) HRP980289B1 (no)
HU (1) HUP0002126A3 (no)
ID (1) ID23499A (no)
IL (2) IL133195A0 (no)
IS (1) IS2498B (no)
NO (1) NO325076B1 (no)
NZ (1) NZ501359A (no)
PL (1) PL197887B1 (no)
PT (1) PT986545E (no)
SK (1) SK284943B6 (no)
TR (1) TR199902924T2 (no)
TW (1) TW577882B (no)
UA (1) UA64752C2 (no)
WO (1) WO1998054159A1 (no)
ZA (1) ZA984655B (no)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1373888A2 (en) * 2000-12-28 2004-01-02 Schering Aktiengesellschaft Method for screening for progesterone receptor isoform-specific ligands
DE60309829T2 (de) 2002-01-14 2007-09-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Glucocorticoidmimetika, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische formulierungen und ihre verwendungen
BR0308394A (pt) * 2002-03-11 2005-01-25 Schering Ag 5-{2-hidróxi-3-[1-(3-trifluormetilfenil)-ciclopropil]-pr oprionilamino}-ftaleto e compostos relacionados com atividade moduladora de receptores de progesterona para uso em controle da fertilidade e terapia de reposição hormonal
EP1344776A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-17 Schering Aktiengesellschaft 5- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -phtalide and 6- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one derivatives with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control, hormone replacement therapy and the treatment of gynecological disorders
MXPA04009329A (es) 2002-03-26 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
US7268152B2 (en) 2002-03-26 2007-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003259747A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
RS20050174A (en) 2002-08-29 2007-06-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., -3(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
AU2003287076C1 (en) * 2002-10-15 2010-03-04 University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
DE10261874A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP4373926B2 (ja) 2003-01-03 2009-11-25 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １−プロパノール及び１−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2008529963A (ja) * 2003-07-01 2008-08-07 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 複素環式−置換されたペンタノール誘導体類、それらの生成方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
DE102004062182B4 (de) * 2004-12-20 2007-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff
US7741361B2 (en) 2004-12-27 2010-06-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
WO2006083030A1 (ja) * 2005-02-04 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE102005017326A1 (de) * 2005-04-14 2007-03-29 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005030294A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102005030293A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Verwendung von nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
US7408060B2 (en) 2005-06-24 2008-08-05 Schering Ag Nonsteroidal progesterone receptor modulators
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2632109A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucocorticoid receptor modulators as antiinflammatory agents
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2007242851A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008070507A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30805A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroides de receptores de progesterona
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30815A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroidales del receptor de progesterona
JP5090773B2 (ja) * 2006-12-26 2012-12-05 国立大学法人東京工業大学 光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の製造方法
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) * 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
KR20160129109A (ko) 2008-05-23 2016-11-08 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제
US8765743B2 (en) 2008-06-05 2014-07-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
AU2009256289A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2010226604A1 (en) 2009-03-19 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of BTB and CNC homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (Bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) sequence listing
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521763A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子１（ＳＴＡＴ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120004282A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp, RNA Interference Mediated Inhibition of the Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
KR101771193B1 (ko) 2009-04-30 2017-09-05 글락소 그룹 리미티드 Ｐｉ3­키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP3057588A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
EP3057587A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP2019524792A (ja) 2016-08-08 2019-09-05 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3569228A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-20 Association pour la recherche à l'IGBMC (ARI) Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (segrams) and uses thereof
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7450541B2 (ja) 2018-01-20 2024-03-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法
BR112022019245A2 (pt) 2020-03-26 2022-11-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Inibidores de catepsina para prevenir ou tratar infecções virais
CN114605308B (zh) * 2022-03-18 2023-12-19 阜新孚隆宝医药科技有限公司 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5789048A (en) * 1980-11-20 1982-06-03 Nat Jutaku Kenzai Independent pilar with cover
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
BR9306661A (pt) * 1992-07-01 1998-12-08 Ortho Pharma Corp 1-arilsulfonil arilcarbonil E 1-arilfosfonil-3-fenil 1,4,5,6-tetra-hidropidazinas

Also Published As

Publication number Publication date
AU747083C (en) 2004-01-29
NO995845L (no) 2000-01-27
KR20010013123A (ko) 2001-02-26
BR9809703A (pt) 2000-07-11
TR199902924T2 (xx) 2000-02-21
WO1998054159A1 (de) 1998-12-03
IL133195A (en) 2007-07-24
HUP0002126A3 (en) 2002-12-28
ID23499A (id) 2000-04-27
DE59812452D1 (de) 2005-02-03
PL337088A1 (en) 2000-07-31
CA2305458A1 (en) 1998-12-03
EP0986545A1 (de) 2000-03-22
ES2234121T3 (es) 2005-06-16
CZ296377B6 (cs) 2006-03-15
KR100536870B1 (ko) 2005-12-16
CN1258286A (zh) 2000-06-28
BG64212B1 (bg) 2004-05-31
PT986545E (pt) 2005-04-29
BG103903A (en) 2000-04-28
EA199900989A1 (ru) 2000-08-28
IL133195A0 (en) 2001-03-19
TW577882B (en) 2004-03-01
ZA984655B (en) 1999-03-16
HRP980289A2 (en) 1999-02-28
SK160999A3 (en) 2000-07-11
CN100445272C (zh) 2008-12-24
AU8021198A (en) 1998-12-30
SK284943B6 (sk) 2006-02-02
AU747083B2 (en) 2002-05-09
EE04492B1 (et) 2005-06-15
JP2002502385A (ja) 2002-01-22
AR011480A1 (es) 2000-08-16
EE9900548A (et) 2000-06-15
CA2305458C (en) 2007-05-01
EA004306B1 (ru) 2004-02-26
UA64752C2 (uk) 2004-03-15
HUP0002126A2 (hu) 2001-06-28
DE19723722A1 (de) 1998-12-10
HRP980289B1 (en) 2005-08-31
NZ501359A (en) 2001-11-30
ATE286035T1 (de) 2005-01-15
EP0986545B1 (de) 2004-12-29
NO995845D0 (no) 1999-11-29
CZ425799A3 (cs) 2000-04-12
IS2498B (is) 2009-02-15
IS5241A (is) 1999-11-09
PL197887B1 (pl) 2008-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325076B1 (no) Ikke-steroide, (hetero) syklisk-substituerte acylanilider med blandet gestagen og androgen virkning, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater som omfatter dem og anvendelse av dem i fremstilling av farmasoytiske preparater
US6548534B2 (en) Nonsteroidal gestagens
KR910007970B1 (ko) 4h-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR101103118B1 (ko) 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물
TW201738229A (zh) 製備ｎ－［（５－嘧啶基）甲基］－２－吡啶胺之方法
NO312100B1 (no) Nytt tiazolidindion-2-derivat, fremgangsmåter for dets fremstilling, mellomproduktforbindelser, samt farmasöytiskepreparater som inneholder det
NO301825B1 (no) Ringsubstituerte 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalener og farmasöytisk preparat inneholdende slike
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
KR20080030622A (ko) 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자
EP1765814A1 (en) Condensed thiophene derivatives and their use as cyclic glp-1 agonists
US20030130340A1 (en) Novel benzothiophene derivatives
JP4304732B2 (ja) エストロゲンレセプターβアイソフォーム活性化剤
TW200934477A (en) Indane compounds
US4223035A (en) Treating prostate hypertrophy with 4-(4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ylidene)-1-methylpiperidines
NO750579L (no)
JPH0210133B2 (no)
IE42960B1 (en) Thiazolecarboxamides
JPS638947B2 (no)