KR20080030622A - 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자 - Google Patents

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울리치 보테
귄터 카우프만
로타르 소벡
울리케 푸르만
페터 드뢰슈어
노르베르트 쉬미스
볼프강 쉬베데
카르스텐 묄러
안야 쉬미트
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 하기 일반 화학식 I의 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자, 그의 제조 방법, 의약의 제조용 프로게스테론 수용체 조절자의 용도 및 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008005585757-PCT00178
본 발명에 따른 화합물은 부인과 질환, 예컨대 자궁내막증, 자궁근종, 기능장애성 자궁출혈 및 월경곤란증의 치료 및 예방뿐만 아니라 호르몬-의존성 종양의 치료 및 예방, 여성 피임을 위한 용도 및 호르몬 대체 요법에 적합하다.
비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자, 부인과 질환, 호르몬-의존성 종양, 여성 피임, 호르몬 대체 요법

Description

비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자 {NON-STEROIDAL PROGESTERONE RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자, 그의 제조 방법, 의약의 제조용 프로게스테론 수용체 조절자의 용도, 및 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
스테로이드 호르몬 프로게스테론은 여성 신체에서의 생식 과정을 조절하는데 결정적 역할을 한다. 생식 주기 동안과 임신 기간에, 난소 또는 태반으로부터 프로게스테론이 다량 분비된다. 에스트로겐과 프로게스테론의 상호작용에 의해 월경 주기에서 자궁 점막 (자궁 내막)의 주기적 변화가 나타난다. 배란 후 프로게스테론 수치의 상승에 의한 영향으로 자궁 점막은 배아 (포배)가 착상될 수 있는 상태로 변화한다. 임신 기간에, 프로게스테론은 자궁근의 이완을 조절하고 탈락막 조직의 기능을 유지시킨다.
부가적으로, 프로게스테론이 자궁 조직 내의 에스트로겐-매개된 유사분열을 억제시킴으로써 자궁내막의 증식을 억제한다는 것이 공지되어 있다 (문헌 [K. Chwalisz, R. M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751] 참조).
병태생리학적 진행에 있어서 프로게스테론 및 프로게스테론 수용체가 중요한 역할을 한다는 것 또한 공지되어 있다. 프로게스테론 수용체는 자궁내막증의 병소뿐만 아니라 자궁, 유방 및 CNS의 종양에서도 발견된다. 부가적으로, 자궁근종이 프로게스테론-의존적 방식으로 증식한다는 것이 공지되어 있다.
생식 기관의 조직 및 다른 조직에서의 프로게스테론의 효과는 프로게스테론 수용체와의 상호작용에 의해 일어나며, 이는 세포 효과로 나타난다.
프로게스테론 수용체 조절자는 순수 효능제이거나, 또는 부분적 또는 전적으로 프로게스테론의 작용을 억제한다. 따라서, 상기 물질은 순수 효능제, 부분 효능제 (SPRM) 및 순수 길항제로 정의된다.
프로게스테론 수용체의 효과에 영향을 주는 프로게스테론 수용체 조절자의 능력에 따라, 이러한 화합물은 산과(obstetrics) 질환 및 피임뿐만 아니라 부인과 질환 및 종양 적응증에 대한 치료제로서 상당한 잠재성을 갖는다.
순수 프로게스테론 수용체 길항제는 프로게스테론 수용체에 대한 프로게스테론의 효과를 완전히 억제한다. 이는 항배란성 뿐만 아니라 자궁 내막이 완전히 위축될 때까지 에스트로겐의 효과를 억제하는 능력을 갖는다. 따라서, 이는 여성 생식 과정 중에 개입하여 예를 들어, 배란 후에 착상을 방해하거나; 임신 중에 프로스타글란딘 또는 옥시토신에 대한 자궁의 반응성을 증가시키거나, 자궁 경부의 개방 및 연화 ("성숙")를 달성하고, 자궁근이 수축을 위해 최대로 준비되도록 유도하는데 적합하다.
프로게스테론 수용체를 갖는 자궁내막증 또는 종양 조직의 병소에 있어서, 순수 프로게스테론 수용체 길항제의 투여 후 질환의 진행에 대한 유리한 영향이 기대된다. 프로게스테론 수용체 길항제에 의해 배란 억제가 추가로 달성될 수 있다면, 자궁내막증 또는 자궁근종과 같은 병리학적 상태에 영항을 미치는 특별한 장점이 있을 것이다. 배란 억제는 또한, 일부 난소 호르몬의 생산, 및 이 부분으로부터 유래한 병리학적으로 변화된 조직에 대한 자극 효과를 불필요하게 한다.
처음 기술된 프로게스테론 수용체 길항제 RU 486 (또한 미페프리스톤이라함) 이후 다양한 정도의 프로게스테론 수용체-길항 활성을 갖는 다수의 유사체가 뒤를 이었다. RU 486이 프로게스테론 수용체-길항 작용에 더하여 항글루코코르티코이드 작용도 나타내는 반면, 후에 합성된 화합물은 프로게스테론 수용체 길항제보다 더 선택적인 작용에 의해 두드러진다.
프로게스테론-수용체-길항 효과 및 항글루코코르티코이드 효과에 있어서 RU 486에 대해 상대적으로 보다 양호한 분리 작용으로 두드러지는 스테로이드 화합물, 예컨대 오나프리스톤 또는 릴로프리스톤 이외에, 프로게스테론 수용체에 대한 길항 작용이 연구된 다양한 비스테로이드성 구조체들이 문헌으로부터 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [S. A. Leonhardt and D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002)] 및 [R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)] 참조). 그러나, 기존에 알려진 화합물은 공지된 스테로이드 구조체에 비해 중등도의 길항 활성만을 갖는다. 가장 효과적인 비스테로이드성 화합물이 RU 486의 활성의 10％의 시험관내 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다.
항글루코코르티코이드 활성은 프로게스테론 수용체의 억제가 치료의 핵심인 치료 적용에 있어 불리하다. 항글루코코르티코이드 활성은 치료적으로 필요한 투여량의 경우에 원하는 않는 부작용을 일으킨다. 이는 치료적으로 유용한 투여량의 적용을 막거나, 치료의 종료로 이르게 할 수 있다.
따라서, 항글루코코르티코이드 특성의 부분적 또는 완전한 감소는 프로게스테론 수용체 길항제를 사용한 치료, 특히 수주 또는 수개월간 지속되는 치료가 필요한 적응증에 있어서 중요한 전제조건이다.
순수 길항제에 대조적으로, 프로게스테론 수용체 부분 효능제 (SPRM)는 잔류 효능성을 나타내며, 이는 그 강도가 달라질 수 있다. 이로 인해, 이러한 물질이 특정 기관계에서 프로게스테론 수용체에 잠재적인 효능 작용을 나타낸다는 사실을 알게 되었다 (문헌 [D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, B. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032] 참조). 이러한 기관-특이적이고 분리적인 작용은 상기된 적응증에 대해 치료적으로 유익할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 추가의 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자를 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 감소된 항글루코코르티코이드 활성을 가질 것이고, 따라서 부인과 질환, 예컨대 자궁내막증, 자궁근종, 기능장애성 자궁출혈 및 월경곤란증의 치료 및 예방에 적합할 것이다. 부가적으로, 본 발명에 따른 화합물은 호르몬-의존성 종양, 예를 들어 유방암, 자궁내막암, 난소암 및 전립선암의 치료 및 예방에 적합할 것이다. 부가적으로, 상기 화합물은 여성 피임 및 여성 호르몬 대체 요법의 용도로 적합할 것이다.
본 발명에 따라 하기 일반 화학식 I의 비스테로이드성 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공함으로써 본 발명의 목적을 달성한다.
Figure 112008005585757-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자이거나, 직쇄 또는 비직쇄, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1-C5-알킬 기이며, 추가로 사슬의 C 원자와 함께 총 3 내지 7원 고리를 형성하고,
R3은 라디칼 C≡C-Ra [여기서,
Ra는 수소이거나, 1회 이상 같은 방법으로 또는 다른 방법으로 K로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C10-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 1회 이상 같은 방법으로 또는 다른 방법으로 L로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
K는 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb-NRcRd 또는 C3-C10-시클로알킬이거나, 또는 1회 이상 같은 방법으로 또는 다른 방법으로 M으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이거나, 1회 이상 L로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
L은 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C6-퍼플루오로알킬, C1-C6-퍼플루오로알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, (CH2)p-C3-C10-시클로알킬, (CH2)p-헤테로시클로알킬, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-아릴, (CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2-이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자는 인접한 고리 탄소 원자에 직접 연결되어 있고,
M은 C1-C6-알킬 또는 -CORb, CO2Rb, -O-Rb, 또는 -NRcRd이고,
Rb는 수소이거나 C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C6-C12-아릴 또는 C1-C3-퍼플루오로알킬이고,
Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소이거나, C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C6-C12-아릴, C(O)Rb 또는 히드록시 기이고, 여기서 Rc가 히드록시 기이면, Rd는 오직 수소이거나, C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C12-아릴일 수 있고, 그 역의 경우도 가능하고,
Re는 수소이거나, C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C12-아릴이고,
p는 0 내지 6의 수일 수 있음]이거나, 또는
R3은 라디칼 C=C-RgRh [여기서,
Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소이거나, 1회 이상 같은 방법으로 또는 다른 방법으로 X로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐이고,
X는 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -C(O)-NRcRd, -NRcRd이고, 여기서 Rb, Rc 및 Rd는 상기 정의된 바와 같음]이고,
R4는 수소 원자이거나, 메틸 또는 에틸 기이거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기이고,
A는 모노시클릭 또는 비시클릭의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 고리 (이는 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C6-퍼플루오로알킬, C1-C6-퍼플루오로알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, (CH2)p-C3-C10-시클로알킬, (CH2)p-헤테로시클로알킬, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-아릴, (CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2-로 1회 이상 임의로 치환될 수 있고, 여기서 n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자는 인접한 고리 탄소 원자에 직접 연결되어 있음)이거나,
A는 라디칼 -CO2Rb, C(O)NRcRd, CORb이거나,
A는 알케닐 기 -CR5=CR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 같거나 다르고, 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아릴 라디칼이거나, 또는 비치환되거나 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5-알킬 기임)이거나, 또는
A는 알키닐 기 -C≡CR5 (여기서, R5는 상기 언급된 의미를 가짐)이고,
B는 카르보닐 기 또는 CH2 기이다.
본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물은 비대칭 중심이 존재하므로 다른 입체이성질체들로 존재할 수 있다. 라세미체 및 개별 입체이성질체 모두 본 발명의 대상에 속한다.
부가적으로, 본 발명은 제약 활성 성분으로서의 신규 화합물, 그의 제조, 그의 치료적 용도, 및 상기 신규 물질을 포함하는 제약 투여 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 특히 부인과 질환, 예컨대 자궁내막증, 자궁근종, 기능장애성 자궁출혈 및 월경곤란 증의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 부가적으로, 본 발명에 따른 화합물은 호르몬-의존성 종양, 예컨대, 유방암, 전립선암 및 자궁내막암의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 여성 피임 또는 여성 호르몬 대체 요법을 위한 용도로 적합하다.
본 발명은 부가적으로 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 치환기 R3은 유기금속 화합물, 예컨대 리튬 알키닐 또는 마그네슘 할로알키닐의 선택적 부가 반응에 의해 케토 기로 도입된다. 이로 인해 직접적으로 또는 추가 변형을 수행한 후에 본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
Figure 112008005585757-PCT00002
본 발명에 따른 화합물은 케토아미드에 대한 유기금속 화합물의 선택적 부가 반응에 의해 제조되며, 이는 예를 들어, 공개 출원 US 2002/0077356, US 6,323, 199B1, WO 200375915 및 WO 9854159에 개시되어 있다. 유기금속 화합물은, 예를 들어 리튬 알키닐 화합물 또는 마그네슘 할로알키닐 화합물일 수 있다. 이는, 예를 들어 적합한 알킨을 부틸리튬 또는 그리냐르(Grignard) 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이와 유사하게, 상응하는 유기금속 알케닐 화합물 또한 제조될 수 있다. 아미드 카르보닐 또는 벤즈옥사지논과 비교하여 이 경우 케토 기의 반응성은 상당히 높으며, 반응 조건의 적합한 선택으로 선택적 부가 반응이 달성된다. 다르 게는, R3으로서 도입된 알키닐 또는 알케닐 라디칼 또한 이후에 추가로 변형될 수 있다. 당업자에 공지되어 있는 이러한 변형에 적합한 반응에는, 예컨대 산화, 환원, 치환, 알킬화, 또는 팔라듐-촉매된 반응이 있다. 임의로 존재하는 보호기는 적절한 때에 제거된다.
본 발명에 따른 일반 화학식 I의 비스테로이드성 화합물은 프로게스테론 수용체에 대해 강한 길항 효과 또는 강한 부분적 효능 효과를 갖는다. 이들은 프로게스테론 수용체 및 글루코코르티코이드 수용체에 대한 이들의 결합 강도와 관련하여 강한 해리 작용을 나타낸다. 알려진 프로게스테론 수용체 길항제, 예컨대 미페프리스톤 (RU 486)이, 프로게스테론 수용체에 대해 원하는 높은 결합 친화력을 나타내는 것 이외에, 유사하게 글루코코르티코이드 수용체에 대해서도 높은 친화력을 나타내기는 하지만, 본 발명에 따른 화합물은 높은 프로게스테론 수용체 친화력을 나타내는 동시에 매우 낮은 글루코코르티코이드 수용체 결합력을 나타낸다는 점에서 두드러진다.
기로 정의된, 본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물의 치환기는 각 경우에 하기 의미를 가질 수 있다.
C1-C5-, C1-C6- 또는 C1-C8-알킬 기는 직쇄 또는 비직쇄, 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 라디칼로 정의된다. 그의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-, 이소-, tert-부틸, n-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸 기가 있다.
Ra의 의미에 있어서, 이 경우 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸 기 및 n-펜틸 기가 바람직하다.
R1 및 R2의 의미에 있어서, 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
알케닐은 직쇄 또는 비직쇄, 분지쇄 또는 비분지쇄 알케닐 라디칼을 의미한다. 본 발명의 문맥내에서, C2-C8-알케닐을 의미하는 예는 다음과 같다. 비닐, 알릴, 3-부텐-1-일- 또는 2,3-디메틸-2-프로페닐. 방향족 화합물 A가 C2-C8-알케닐 라디칼로 치환된 경우 이는 바람직하게는 비닐 기이다.
알키닐은 직쇄 또는 비직쇄, 분지쇄 또는 비분지쇄 알키닐 라디칼을 의미한다. C2-C8-알키닐 라디칼은, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 또는 옥티닐 기이고, 바람직하게는 에티닐 또는 프로피닐 기이다.
C3-C10-시클로알킬로 언급될 수 있는 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
Ra, K 또는 L의 의미에 있어서, 헤테로시클로알킬은 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 라디칼을 의미한다. 헤테로시클로알킬의 예에는 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피페라지닐, 피페라디닐, 피롤리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 디옥솔라닐 및 디옥사닐이 있다. 이 경우 연결의 위치와 관련한 헤테로원자의 위치는 임의의 화학적으로 가능한 위치일 수 있다.
C1-C6-알콕실-C1-C6-알콕시 기로는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 또는 2-메톡시에톡시가 가능하다.
본 발명의 문맥내에서, 라디칼 ORb는 히드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-, 이소-, 또는 tert-부톡시 기, 또는 n-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시 또는 3-메틸부톡시 기이다. 히드록시, 메톡시 및 에톡시가 바람직하다.
부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5-알킬 기로는 상기 퍼플루오르화된 알킬 기가 적합하다. 이들 중에서, 특히 트리플루오로메틸 기 또는 펜타플루오로에틸 기가 바람직하고, 부분적으로 플루오르화된 알킬 기로는, 예를 들어 5,5,5,4,4-펜타플루오로펜틸 기 또는 5,5,5,4,4,3,3-헵타플루오로펜틸 기가 바람직하다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다. 여기서는 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
R1 및 R2가 사슬의 C 원자와 함께 3- 내지 7-원 고리를 형성하는 경우 이는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이다. 시클로프로필 고리 및 시클로펜틸 고리가 바람직하다.
1회 초과하여 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 A는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼이다.
전자의 경우에, 이는, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸 라디칼, 바람직하게는 페닐 라디칼이다.
헤테로시클릭 라디칼로서, 예를 들어, 모노시클릭 헤테로시클릭 라디칼, 예를 들어 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴 라디칼, 및 특히 헤테로원자의 위치와 관련된 모든 가능한 이성질체가 사용될 수 있다.
R3은, 아릴 라디칼의 경우에, 임의로 치환된 페닐, 1- 또는 2-나프틸 라디칼, 바람직하게는 페닐 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예에는 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 또는 3- 또는 4-피리다지닐 라디칼이 있다.
(CH2)p 라디칼에 대한 숫자 p는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 2의 수일 수 있다. "라디칼"은 본 발명에 따라 (CH2)p와 관련하여 언급된 모든 관능기를 의미한다.
일반 화학식 I의 화합물 (B = -CH2-)이 염의 형태로 존재하는 경우 이는 예를 들어, 히드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트 또는 벤조에이트의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 라세미 혼합물로서 존재하는 경우 이는 당업자에게 익숙한 라세미체 분리 방법에 따라 광학적으로 활성인 순수한 형태로 분리될 수 있 다. 예를 들어, 라세미 혼합물은 자체로 광학적으로 활성인 지지체 물질 (키랄팩 AD(등록상표)) 상의 크로마토그래피에 의해 순수한 이성질체로 분리될 수 있다. 일반 화학식 I의 라세미 화합물 중의 유리 히드록시 기를 광학적으로 활성인 산으로 에스테르화하고 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 수득된 부분입체이성질성 에스테르를 분리하고 각 경우의 분리된 에스테르를 가수분해하여 광학적으로 순수한 이성질체를 형성하는 것 또한 가능하다. 광학적으로 활성인 산으로, 예를 들어, 만델산, 캄포설폰산 또는 타르타르산이 사용될 수 있다.
하기 열거된 화합물 및 그의 용도가 본 발명에 따라 바람직하다.
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본 발명에 따른 화합물의 생물학적 특성
프로게스테론 수용체 조절자의 동정은 당업자에 공지된 간단한 방법, 시험 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 목적으로, 예를 들어, 시험할 화합물을 프로게스테론 수용체를 위한 시험계에서 프로게스토겐과 함께 인큐베이션할 수 있고, 이 시험계에서 프로게스테론-매개된 효과가 조절자의 존재하에 변화되는지를 시험할 수 있다.
본 발명에 따른 일반 화학식 I의 물질을 하기 모델에서 시험하였다.
프로게스테론 수용체 결합 분석
수용체 결합 친화력 측정:
수용체 결합 친화력을 동물 표적 기관으로부터의 세포질 중의 수용체 상에서 특이적으로 결합하는 3H-표지된 호르몬 (추적자) 및 시험할 화합물의 경쟁적 결합에 의해 결정하였다. 이 경우의 목적은 수용체 포화도 및 반응 평형 상태였다.
추적자 및 증가하는 농도의 시험할 화합물 (경쟁자)을 수용체-함유 세포질 분획과 0-4℃에서 18시간에 걸쳐 동시-인큐베이션하였다. 탄소-덱스트란 현탁액으로 미결합 추적자를 제거한 후, 수용체-결합된 추적자 부분을 각 농도별로 측정하고, 농도 배열로부터 IC50을 결정하였다. 참고 물질 및 시험 화합물의 IC50 값의 비율 (x 100％)로 상대적인 분자 결합 친화력 (RBA)을 계산하였다 (참고 물질의 RBA = 100％).
수용체 유형에 맞게, 하기 인큐베이션 조건을 선택하였다.
프로게스테론 수용체:
수크로오스 250 mM로 TED 완충액 (트리스/HCl 20 mM, pH 7.4; 에틸렌디아민테트라아세테이트 1 mM, 디티오트레이톨 2 mM) 중에서 균질화된 에스트라디올-주입된 토끼의 자궁 세포질; -30℃에서 보관. 추적자: 3H-ORG 2058, 5 nM; 참고 물질: 프로게스테론.
글루코코르티코이드 수용체:
부신 적출된 랫트의 흉선 세포질, -30℃에서 보관된 흉선; 완충액: TED. 추적자: 3H-덱사메타손, 20 nM; 참고 물질: 덱사메타손.
프로게스테론 수용체에 대한 본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물의 상대적인 수용체 결합 친화력 (RBA 값)은 프로게스테론에 대해 3 내지 100％이다. 글루코코르티코이드 수용체에 대한 RBA 값은 덱사메타손에 대해 3 내지 30％이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 프로게스테론 수용체에 대한 높은 친화력을 가지나, 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 낮은 친화력을 갖는다.
PR -B 프로게스테론 수용체에서의 길항작용
WO 02/054064에 기술된 바와 같이 전이활성(transactivation) 분석을 수행한다.
PR -B 프로게스테론 수용체에서의 효능작용
푸르만(Fuhrmann) 등에 의해 기술된 문헌 [Fuhrmann ,U.; Hess-Stump, H.; Cleve, A.; Neef, G.; Schwede, W.; Hoffmann, J.; Fritzemeier, K.-H., Chwalisz, K.; Journal of Medicinal Chem., 43, 26, 2000, 5010-5016]에 따라 전이활성 분 석을 수행한다.
번호 길항 활성 효능 활성
IC50[nM] 효력[％] EC50[nM] 효력[％]
5 0.2 86 0.2 10
14 6 53 7 35
16 0.7 82 0.5 13
17b 0.03 88 n.b. 7
18 0.2 89 n.b. 8
24 2 100 0
35 2 100 0
투여량
본 발명에 따른 용도를 위해, 프로게스테론 수용체 조절자는 경구로, 경장으로, 비경장으로 또는 경피로 투여될 수 있다.
일반적으로, 1일 투여량이 본 발명에 따른 화합물을 1 μg 내지 500 mg을 포함하는 경우 상기 적응증의 치료에서 만족스러운 결과를 기대할 수 있다.
사람에 있어서 자궁내막증, 자궁근종 및 기능장애성 자궁출혈의 치료, 및 피임 용도 및 호르몬 대체 요법용으로 적합한 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 1일 50 μg 내지 500 mg이고, 이는 환자의 나이와 체질에 따라 달라지며, 필요한 1일 투여량은 1회 또는 다회 투여될 수 있다.
유방암의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 투여량 범위는 1일 10 mg 내지 1000 mg이다.
신규 화합물에 기초한 제약 제품은 당업계에 공지된 방식으로, 활성성분을 제약 기술에서 통상적으로 사용되는 담체 물질, 충진제, 붕해에 영향을 주는 물질, 결합제, 습윤제, 윤활제, 흡수제, 희석제, 미각 차폐제, 착색제 등과 가공하고, 이를 원하는 투여의 형태로 전환시킴으로써 제형화된다. 이 경우 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th Ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참고한다.
경구 투여용으로 특히 정제, 필름-코팅 정제, 당-코팅 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 파스틸(pastille), 현탁액, 유화액 또는 용액이 적합하다.
비경장 투여용으로, 주사 및 주입 제제가 가능하다.
관절내 주사용으로, 적합하게 제조된 결정 현탁액이 사용될 수 있다.
근육내 주사용으로, 수성 및 유성의 주사 용액 또는 현탁액 및 상응하는 데포 제제가 사용될 수 있다.
직장 투여용으로, 신규 화합물은 좌제, 캡슐, 용액 (예를 들어, 관장제의 형태) 및 연고의 형태로 전신 치료 및 국소 치료를 위해 사용될 수 있다.
부가적으로, 질 적용을 위한 작용제 또한 제제로 언급될 수 있다.
신규 화합물의 폐 투여용으로, 이들은 에어로졸 및 흡입제의 형태로 사용될 수 있다.
경피 투여용으로, 패치가 가능하며, 또는 국소 투여용으로 겔, 연고, 지방성 연고, 크림, 페이스트, 살포성 분말(dusting powder), 편도유 및 팅크제가 가능하다. 적절한 약리 작용을 달성하기 위해 이러한 제제 중의 일반 화학식 I의 화합물의 투여량은 0.01％ 내지 20％이어야 한다.
상응하는 정제는 예를 들어, 활성 성분을 알려진 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 덱스트로오스, 당, 소르비톨, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈, 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예컨대 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 데포 효과를 획득하는 수단, 예컨대 카르복실폴리메틸렌, 카르복실 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득될 수 있다. 정제는 또한 몇개의 층으로 구성될 수 있다.
따라서, 코팅된 정제는 정제와 유사하게 제조된 코팅 코어와 정제 코팅에 통상적으로 사용되는 조성물, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 또는 쉘락, 검 아라빅, 탈크, 산화티타늄 또는 당을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 경우, 정제 외피는 다수의 층으로 구성될 수 있고, 정제에서 상기 언급된 부형제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물의 용액 또는 현탁액은 맛-개선제, 예컨대 사카린, 시클라메이트 또는 당 및 예를 들어, 향미 물질, 예컨대 바닐라 또는 오렌지 추출물을 추가로 포함할 수 있다. 부가적으로, 이들은 현탁 부형제, 예컨대 소디움 카르복시 메틸 셀룰로오스 또는 보존제, 예컨대 p-히드록시벤조에이트를 포함할 수 있다.
일반 화학식 I의 화합물을 포함하는 캡슐은 예를 들어, 일반 화학식 I의 화합물(들)을 불활성 담체, 예컨대 락토오스 또는 소르비톨과 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 캡슐화하여 제조할 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들어 이러한 목적으로 제공되는 담체, 예컨대 중성 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 이들의 길항 작용 또는 부분적 효능 작용으로 인하여, 특히 부인과 질환, 예컨대 자궁내막증, 자궁근종, 기능장애성 자궁출혈 및 월경곤란증의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 부가적으로, 이들은 월경을 유도하기 위해 호르몬 불규칙성을 교정하고, 단독 또는 프로스타글란딘 및/또는 옥시토신과 조합하여 분만을 유도하기 위해 사용될 수 있다.
부가적으로, 본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 여성에 대한 피임용 제제의 제조에 적합하다 (또한, WO 93/23020, WO 93/21927 참조).
부가적으로, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로, 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERM)와 조합하여 여성 호르몬 대체 요법에 사용될 수 있다.
부가적으로, 상기 언급한 화합물은 호르몬-의존성 종양에서 항증식성 효과를 갖는자. 따라서, 상기 화합물은 호르몬-의존성 암, 예컨대, 유방암, 전립선암 또는 자궁내막암의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 호르몬-의존성 암의 치료를 위해, 1차 요법 및 2차 요법으로, 특히 타목시펜 요법 실패 후에 사용될 수 있다.
길항 작용 또는 부분 효능 작용을 갖는 본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 호르몬-의존성 종양을 치료하기 위한 제약 제품의 제조를 위해 에스트로겐 작용을 갖는 화합물 (에스트로겐 수용체 길항 제 또는 아로마타제 억제제) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERM)와 조합하여 사용될 수 있다. 자궁내막증 또는 자궁근종의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 또한, SERM 또는 항에스트로겐 (에스트로겐 수용체 길항제 또는 아로마타제 억제제)과 조합하여 사용될 수 있다. 호르몬-의존성 종양의 치료에 있어서, 프로게스테론 수용체 조절자 및 항에스트로겐 (에스트로겐 수용체 길항제 또는 아로마타제 억제제) 또는 SERM은 동시 투여 또는 순차적 투여를 위해 제공될 수 있다. 순차적 투여에서, 바람직하게는 1차로 항에스트로겐 (에스트로겐 수용체 길항제 또는 아로마타제 억제제) 또는 SERM을 투여하고, 이어서 프로게스테론 수용체 조절자를 투여한다.
본 발명에 따른 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자와 조합하는 경우에, 예를 들어 하기 항에스트로겐 (에스트로겐 수용체 길항제 또는 아로마타제 억제제) 또는 SERM이 고려된다.
타목시펜, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]-펜틸옥시}페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올 (WO 00/03979), ICI 182 780 (7알파-[9-(4,4,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-베타-디올), 11베타-플루오로-7알파-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필}아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 (WO98/07740), 11베타-플루오로-7알파-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 (WO 99/33855), 11베타-플루오로-17알파-메틸-7알파-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 (WO 03/045972), 클로미펜, 랄록시펜 및 항에스트로겐 활성을 갖는 추가 화합물, 및 아로마타제 억제제, 예컨대 파드로졸, 포르메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸 또는 아타메스탄.
최종적으로, 본 발명은 또한 의약의 제조를 위한, 임의로 항에스트로겐 또는 SERM과 조합한 일반 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 임의로 제약상/약리상 상용성인 염의 형태인 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을, 제약상 상용성인 부형제 및/또는 담체의 존재 또는 부재하에 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 제약 조성물 및 의약은 경구, 직장, 질, 피하, 경피, 정맥내 또는 근육내 투여를 위해 제공될 수 있다. 상기 조성물 및 의약은 통상적으로 사용되는 담체 및/또는 희석제 이외에, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 의약은 적합한 투여량으로 원하는 방식의 투여에 상응하는, 통상적으로 사용되는 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 및 통상적으로 사용되는 제약-기술적 부형제를 사용하여 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 바람직한 제제는 경구 투여에 적합한 투여 형태로 존재한다. 이러한 투여 형태에는, 예를 들어 정제, 필름-코팅된 정제, 당-코팅된 정제, 캡슐, 환약, 분말, 용액 또는 현탁액 또는 데포 형태가 있다.
하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물은 바람직하게는 경구로 투여된다.
비경장 제제, 예컨대 주사 용액 또한 적합하다. 부가적으로, 예를 들어 좌 제 및 질 적용제 또한 제제로 언급될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 대상을 보다 상세하게 설명하기 위해 사용된 것이지, 이러한 실시예들로 제한하기 위함이 아니다.
출발 화합물 6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 6-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 및 6-{3-[1-(2-클로로페닐)시클로펜틸]-2-옥소프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온의 제조는 미국 특허 제2002/0077356호에 기술되어 있고, 화합물 6-[4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐)-4-메틸-2-옥소펜타노일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사지논은 미국 특허 제6,323,199B1호 (거기 포함된 실시예 87)에, 화합물 6-(4-메틸-4-페닐-2-옥소발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온은 특허 WO 199854159에, 화합물 6-[3-[1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)시클로프로필]-2-옥소프로피오닐-아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온은 특허 WO 200375915에 기술되어 있다.
일반적인 방법
1-( 벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-1- 메틸에탄올
메틸 마그네슘 클로라이드 용액 57.2 ml (THF 중 3M)를 실온에서, 아르곤하에 THF 375 ml 중의 4-아세틸벤조[1,3]디옥솔 25.5 g에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 얼음/2N 염산에 첨가하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 1-[벤조(1,3)디옥솔-4-일]-1-메틸에탄올 27.89 g을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00055
4-( 벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-4- 메틸 -2- 옥소펜탄산
주석(IV) 클로라이드 47 ml를 -70℃에서 디클로로메탄 200 ml 중의 1-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-1-메틸에탄올 9.5 g 및 에틸 2-트리메틸실릴옥시아크릴레이트 14.2 g에 첨가하였다. 15분 후, 상기 용액을 탄산칼륨 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다.
이러한 방법으로 수득한 에틸 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 14.4 g을 1 M 수산화나트륨 150 ml 및 메탄올 300 ml와 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공하에서 메탄올을 제거하고, 나머지 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수상을 1 M 염산으로 산성화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 건조시키고 증발시켜 4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-2-옥소펜탄산 11.1 g을 황색 오일로 수득하였다. MS (ei) m/e: M+ = 251
6-[4-( 벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-4- 메틸 -2- 옥소발레로일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온
4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-2-옥소펜탄산 10 g을 디메틸아세트아미드 125 ml에 용해시키고, -0℃에서 아르곤하에 티오닐 클로라이드 3.5 ml을 첨가하였다. -3 내지 +3℃에서 20분 동안 교반한 후, 6-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1- 온 (WO 00/32584) 7.6 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하고, 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 (100:0 -> 60:40)로 크로마토그래피하여 6-[4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 6.56 g을 베이지색 고체로 수득하였다. m.p. = 165-166℃, MS (ei) m/e: M+ = 409
합성예
(-)-6-{2-[2-(2,3-( 메틸렌디옥시 ) 페닐 )-2- 메틸프로필 ]-2- 히드록시옥트 -3- 이 노일}-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 1 및 (+)-6-{2-[2-(2,3-( 메틸렌디옥시 ) 페닐 )-2-메틸프로필]-2- 히드록시옥트 -3- 이노일 }-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 2
Figure 112008005585757-PCT00056
nBuLi (0.7 ml, 헥산 중 1.6 M)을 -78℃에서 THF (4 ml) 중의 1-헥신 (0.5 ml)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 6-[4-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (192 mg)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 82 mg의 백색 발포체를 수득하고, 이어서 분취용 키랄 HPLC (키랄팩 AD 250 x 10 mm, 용출액: 아세토니트릴/물 55/45 v/v, 유속 4.7 ml/분, 온도 40℃, 저류 시간: 12.2 분 (+)-거울상이성질체, 15.7 분 (-)-거울상이성질체)를 사용하여, 화합물 (-)-6-{2-[2-(2,3-(메틸렌디옥시)페닐)-2-메틸프로필]-2-히드록시옥트-3-이노일}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (합성예 1) 및 (+)-6-{2-[2-(2,3-(메틸렌디옥시)페닐)-2-메틸프로필]-2-히드록시옥트-3-이노일}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (합성예 2)으로 전환하였다.
Figure 112008005585757-PCT00057
rac -6-{2-[2-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필 ]-2,7- 디히드록시헵트 -3-이 노 일}-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 3
Figure 112008005585757-PCT00058
단계 A: 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)펜트-1-인 (531 mg), nBuLi (0.7 ml, 헥산 중 1.6 M) 및 6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (207 mg)을 -78℃에서 합성예 1 에서 기술된 바와 같이 반응시키고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 무색 오일 (86 mg)을 수득하였다.
단계 B: 생성된 오일을 THF (3 ml) 중에서, 실온에서 아르곤하에 (3시간) 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (43 mg)로 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00059
rac -6-{2-[2-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필 ]-2- 히드록시옥트 -3- 이노일 }-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 4
Figure 112008005585757-PCT00060
1-헥신 (0.6 ml), nBuLi (0.7 ml, 헥산 중 1.6 M) 및 6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (207 mg)을 -78℃에서 합성예 1에 기술된 바와 같이 반응시키고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하고, 분취용 박막 크로마토그래피하여 점성 오일 (12 mg)을 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00061
rac -6-{2-[(2- 클로로페닐 ) 시클로펜틸 ] 메틸 -2-히드록시-4- 페닐부트 -3- 이노일 - 아미노}-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 5
Figure 112008005585757-PCT00062
리튬페닐아세틸리드 (0.65 ml, THF 중 1 M)을 -78℃에서 6-{3-[1-(2-클로로페닐)-시클로펜틸]-2-옥소프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (110 mg)에 첨가하고, 아르곤하에서 밤새 실온에 이르도록 하였다. 합성예 1에 기술된 바와 같이 후처리하고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하고, 오일-펌프 건조시켜 표제 화합물을 발포체 (54 mg)로 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00063
6-{2-[2-(2,3- 디히드로 -7- 벤조푸라닐 )-2- 메틸프로필 ]-2-히드록시-3- 옥티노일 아미노}-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 6
Figure 112008005585757-PCT00064
1-헥신 (0.4 ml), nBuLi (0.7 ml, 헥산 중 1.6 M) 및 6-[4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐)-4-메틸-2-옥소펜타노일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (99.5 mg)을 -78℃에서, THF (3 ml) 중에서, 합성예 1에 기술된 바와 같이 반응시키고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하고, 진공하에서 건조시켜 고체화 무색 오일 (42 mg)을 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00065
rac -6-{4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-히드록시-2-[(4- 히드록시페닐 ) 에티 닐]-4- 메틸펜타노일아미노 }-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 7
Figure 112008005585757-PCT00066
단계 A: THF (1 ml) 및 트리에틸아민 (3 ml) 중의 합성예 10의 화합물 (57.8 mg), 트리페닐포스핀 (6.8 mg), 요오드화구리 (5 mg), 4-요오도페닐 아세테이트 (51 mg), 팔라듐 아세테이트 (5 mg)의 현탁액을 초음파조에서, 아르곤하에서 1시간 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축하고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 백색 고체 (46.7 mg)를 수득하였다.
단계 B: 메탄올 중의 단계 A로부터의 화합물 (46.7 mg) 및 탄산수소나트륨 (128 mg)의 현탁액을 실온에서, 아르곤하에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 소량의 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하고, 상을 분리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하고, 실리 카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 점성 오일 (29 mg)로 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00067
rac -6-{2-[2-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필 ]-2- 히드록시데스 -3- 이노일 -아미노}-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 8
Figure 112008005585757-PCT00068
1-옥틴 (0.4 ml), nBuLi (0.6 ml, 헥산 중 1.6 M) 및 6-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (110 mg)을 THF (3 ml)에서, -78℃에서 합성예 1에 기술된 바와 같이 반응시키고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 백색 고체 (25 mg)를 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00069
rac -6-{2-[2-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필 ]-2-히드록시-5- 페닐펜 트-3- 이노일아미노 }-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 9
Figure 112008005585757-PCT00070
3-페닐-1-프로핀 (0.17 ml), nBuLi (0.51 ml, 헥산 중 1.6 M) 및 6-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (140 mg)을 THF (3 ml) 중에서, -78℃에서 합성예 1에 기술된 바와 같이 반응시키고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피한 다음, 진공하에서 건조시켜 백색 발포체 (116 mg)를 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00071
rac -6-{4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2- 에티닐 -2-히드록시-4- 메틸펜타노일아 미노}-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 10
Figure 112008005585757-PCT00072
에티닐마그네슘 브로마이드 (2.2 ml, THF 중 0.5 M)을 THF (4 ml) 중의 6-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (208 mg)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 아르곤하에서, 반응 용액을 3시간에 걸쳐 실온에 도달하게 하였다. 합성예 1에 기술된 바와 같이 후처리하고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하고, 오일-펌프 건조하여 표제 화합물을 발포체 (84 mg)로 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00073
rac -6-{4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-비닐- 펜타노일아 미노}-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 11
Figure 112008005585757-PCT00074
비닐마그네슘 브로마이드 용액 (0.5 ml, THF 중 1 M)을 -78℃에서 THF (3 ml) 중의 6-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (103 mg)에 주입하고, 상기 혼합물을 아르곤하에서, 밤새 실온에 도달하게 하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조한 다음, 회전식 증발기에서 농축시키고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체화 오일 (18 mg)로 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00075
rac -6-{4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-히드록시-2-[(4- 메톡시페닐 ) 에티닐 ]-4-메 틸펜타노일아미 노}-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 12
Figure 112008005585757-PCT00076
4-메톡시페닐아세틸렌 (0.4 ml), nBuLi (0.6 ml, 헥산 중 1.6 M) 및 6-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (110 mg)을 -78℃에서, 합성예 1에 기술된 바와 같이 반응시키고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 백색 고체 (44 mg)로 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00077
rac -6-{4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 페닐에티닐 )- 펜 타노일아미노)-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 13
Figure 112008005585757-PCT00078
리튬 페닐아세틸리드 (0.65 ml, THF 중 1 M)를 -78℃에서 6-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 (136 mg)에 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서, 아르곤하에서 2.5시간 동안 교반하였다. 합성예 1에 기술된 바와 같이 후처리하고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하고, 오일-펌프 건조하여 표제 화합물을 백색 발포체 (102 mg)로 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00079
화합물 14 및 화합물 15를 합성예 10과 유사하게, 6-(4-메틸-4-페닐-2-옥소발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 및 알키닐-마그네슘 할라이드로부터 제조하였다.
rac -6-[2- 에티닐 -2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈 옥사진-1-온 14
Figure 112008005585757-PCT00080
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2- 프로피닐펜타노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤 즈옥사진-1-온 15
Figure 112008005585757-PCT00081
화합물 15-28을 합성예 1과 유사하게, 6-(4-메틸-4-페닐-2-옥소발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 및 각각의 리튬 아릴아세틸리드로부터 제조하였다.
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-( 페닐에티닐 ) 펜타노일아미노 ]-4- 메틸 - 2,3-벤 즈옥 사진-1-온 16
Figure 112008005585757-PCT00082
(+)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -2-[(4- 메틸페닐 ) 에티닐 ]-4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 17a 및
(-)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -2-[(4- 메틸페닐 ) 에티닐 ]-4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 17b
Figure 112008005585757-PCT00083
rac -6-[2-히드록시-2-[(4- 메톡시페닐 ) 에티닐 ]-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 18
Figure 112008005585757-PCT00084
(+)-6-[2-히드록시-2-[(4- 메톡시페닐 ) 에티닐 ]-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 18a 및
(-)-6-[2-히드록시-2-[(4- 메톡시페닐 ) 에티닐 ]-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 18b
합성예 18 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 18a 및 18b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00085
rac -6-[2-히드록시-2-[(4-(N,N-디메틸아미노) 페닐 ) 에티닐 ]-4- 메틸 -4- 페닐펜 타노일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 l9
Figure 112008005585757-PCT00086
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-[(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 에티닐 ]- 펜타 노일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 20
Figure 112008005585757-PCT00087
(+)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-[(4- 트리플루오르메틸페닐 ) 에티닐 ]- 펜타 노일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 20a 및
(-)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-[(4- 트리플루오르메틸페닐 ) 에티닐 ]- 펜타 노일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 20b
합성예 20 에서 기술한 바와 같은 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 20a 및 20b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00088
rac -6-[2-[(4- 시아노페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 21
Figure 112008005585757-PCT00089
(+)-6-[2-[(4- 시아노페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 21a 및
(-)-6-[2-[(4- 시아노페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 21b
합성예 21 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 21a 및 21b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00090
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-[(4- 페닐페닐 ) 에티닐 ] 펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 22
Figure 112008005585757-PCT00091
(+)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-[(4- 페닐페닐 ) 에티닐 ] 펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 22a 및
(-)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-[(4- 페닐페닐 ) 에티닐 ] 펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 22b
합성예 22 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 22a 및 22b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00092
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-[(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 에티닐 ]- 펜타 노일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 23
Figure 112008005585757-PCT00093
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-[(2- 트리플루오로메틸페닐 ) 에티닐 ]- 펜타 노일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 24
Figure 112008005585757-PCT00094
(+)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-[(2- 트리플루오르메틸페닐 ) 에티닐 ]- 펜타노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 24a 및
(-)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-[(2- 트리플루오르메틸페닐 ) 에티닐 ]- 펜타 노일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 24b
합성예 24 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 24a 및 24b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00095
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -2-[(4- 니트로페닐 ) 에티닐 ]-4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 25
Figure 112008005585757-PCT00096
rac -6-[2-[[4-(1,1-디메틸에틸) 페닐 ] 에티닐 ]-2-히드록시-4-메틸-4- 페닐펜타 노일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 26
Figure 112008005585757-PCT00097
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -2-[(3- 메틸페닐 ) 에티닐 ]-4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 27
Figure 112008005585757-PCT00098
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -2-[(2- 메틸페닐 ) 에티닐 ]-4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 28
Figure 112008005585757-PCT00099
rac -6-[2-(3,3- 디메틸부티닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4- 메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 29
Figure 112008005585757-PCT00100
하기 화합물은 합성예 7과 유사하게, 합성예 13에 기술된 화합물 및 4'-요오도아세토페논으로부터 제조하였다.
rac -6-[2-[(4- 아세틸페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 30
Figure 112008005585757-PCT00101
(+)-6-[2-[(4- 아세틸페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 30a 및
(-)-6-[2-[(4- 아세틸페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 30b
합성예 30 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 30a 및 30b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00102
화합물 30 및 화합물 31을 합성예 1과 유사하게, 6-[3-[1-(2- 플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)시클로프로필]-2-옥소프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온으로부터 제조하였다.
rac -6-[2-[(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 부트 -3- 이노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 31
Figure 112008005585757-PCT00103
(+)-6-[2-[(2-플루오르-5- 트리플루오르메틸페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 트리플루오르메틸페닐 ) 부트 -3- 이노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 31a 및
(-)-6-[2-[(2-플루오르-5- 트리플루오르메틸페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 트리플루오르메틸페닐 ) 부트 -3- 이노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 31b
합성예 31 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 31a 및 31b 로 분리하였다.
rac -6-[2-[(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 메틸페닐 ) 부트 -3- 이노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 32
Figure 112008005585757-PCT00105
(+)-6-[2-[(2-플루오르-5- 트리플루오르메틸페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 메틸페닐 ) 부트 -3- 이노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 32a 및
(-)-6-[2-[(2-플루오르-5- 트리플루오르메틸페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 메틸페닐 ) 부트 -3- 이노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 32b
합성예 32 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 32a 및 32b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00106
하기 화합물을 합성예 7과 유사하게, 합성예 14에 기술된 화합물 및 3'-요오도아세토페논으로부터 제조하였다.
rac -6-[2-[(3- 아세틸페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 33
Figure 112008005585757-PCT00107
화합물 34 및 화합물 35를 합성예 1과 유사하게, 6-(4-메틸-4-페닐-2-옥소발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 및 상응하는 리튬 아릴아세틸리드로부터 제조하였다.
rac -6-[2-[(2,5- 디메틸페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4-페닐 펜타노일아미 노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 34
Figure 112008005585757-PCT00108
rac -6-[2-[(2,4,5- 트리메틸페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일 아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 35
Figure 112008005585757-PCT00109
(+)-6-[2-[(2,4,5- 트리메틸페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일 아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 35a 및
(-)-6-[2-[(2,4,5- 트리메틸페닐 ) 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 35b
합성예 35 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 35a 및 35b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00110
하기 화합물을 합성예 9와 유사하게, 3-페닐-1-프로핀, nBuLi 및 6-(4-메틸-4-페닐-2-옥소발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온으로부터 제조하였다.
rac -6-{2-(2- 페닐 )-2- 메틸프로필 ]-2-히드록시-5- 페닐펜트 -3- 이노일아미노 }-4-메틸-2,3- 벤즈옥사진 -1-온 36
Figure 112008005585757-PCT00111
화합물 37 및 화합물 38을 합성예 1과 유사하게, 6-(4-메틸-4-(2-클로르-6-플루오르페닐)-2-옥소발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 및 상응하는 리튬 아릴아세틸리드로부터 제조하였다.
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -4-(2- 클로르 -6- 플루오르페닐 )-2-(4- 메틸페닐에티닐 ) 펜타노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 37
Figure 112008005585757-PCT00112
(+)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -4-(2- 클로르 -6- 플루오르페닐 )-2-(4- 메틸페닐에티닐 ) 펜타노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 37a 및
(-)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -4-(2- 클로르 -6- 플루오르페닐 )-2-(4- 메틸페닐에티닐 ) 펜타노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 37b
합성예 37 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 37a 및 37b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00113
rac -6-[2-히드록시-4- 메틸 -4-(2- 클로르 -6- 플루오르페닐 )-2-(4-( 트리플루오르메틸 ) 페닐에티닐 ) 펜타노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 38
Figure 112008005585757-PCT00114
(+)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -4-(2- 클로르 -6- 플루오르페닐 )-2-(4-( 트리플루오르메틸 ) 페닐에티닐 ) 펜타노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 38a 및
(-)-6-[2-히드록시-4- 메틸 -4-(2- 클로르 -6- 플루오르페닐 )-2-(4-( 트리플루오르메틸 ) 페닐에티닐 ) 펜타노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 38b
합성예 38 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 38a 및 38b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00115
화합물 39 및 화합물 40을 합성예 1과 유사하게, 6-(4-메틸-4-(2-클로르페닐)-2-옥소발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 및 상응하는 리튬 아릴아세틸리드로부터 제조하였다.
rac -6-[2-(2- 클로르페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 메틸페닐 ) 부트 -3-이 노일아미 노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 39
Figure 112008005585757-PCT00116
(+)-6-[2-(2- 클로르페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 메틸페닐 ) 부트 -3-이 노일아미 노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 39a 및
(-)-6-[2-(2- 클로르페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 메틸페닐 ) 부트 -3-이 노일아미 노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 39b
합성예 39 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 39a 및 39b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00117
rac -6-[2-(2- 클로르페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 트리플루오르메틸페닐 ) 부트 -3- 이노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 40
Figure 112008005585757-PCT00118
(+)-6-[2-(2- 클로르페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 트리플루오르메 틸페닐) 부트 -3- 이노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 40a 및
(-)-6-[2-(2- 클로르페닐 ) 시클로프로필메틸 ]-2-히드록시-4-(4- 트리플루오르메 틸페닐) 부트 -3- 이노일아미노 ]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 40b
합성예 40 에 기술된 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼 키랄팩 AD 250x10 mm)을 사용하여 거울상이성질체 40a 및 40b 로 분리하였다.
Figure 112008005585757-PCT00119
rac -6-[2-[[3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 ) 페닐 ] 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페 닐펜타노일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 41
Figure 112008005585757-PCT00120
메틸마그네슘 클로라이드 3 M 용액 59 μl를 순수한 테트라히드로푸란 1 ml로 희석하였다. 상기 용액을 -70℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 0.5 ml 중의 합성예 33에 기술된 화합물 30 mg의 용액을 첨가하였다. -70℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피한 후, 생성물 16 mg을 수득하였다.
Figure 112008005585757-PCT00121
하기 화합물을 합성예 7과 유사하게, 합성예 14에 기술된 화합물 및 4-요오도벤질알코올로부터 제조하였다.
rac -6-[2-[[4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ] 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노 일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 42
Figure 112008005585757-PCT00122
하기 화합물을 합성예 7과 유사하게, 합성예 14에 기술된 화합물 및 4-요오도벤질알코올로부터 제조하였다.
rac -6-[2-[[3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ] 에티닐 ]-2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐펜타노 일아미노]-4- 메틸 -2,3- 벤즈옥사진 -1-온 43
Figure 112008005585757-PCT00123
하기 화합물을 합성예 41과 유사하게, 합성예 30에 기술된 화합물 및 메틸 마그네슘 클로라이드의 용액으로부터 제조하였다.
rac-6-[2-[[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]에티닐]-2-히드록시-4-메틸-4-페닐펜타노일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 44
Figure 112008005585757-PCT00124

Claims (26)

  1. 하기 일반 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008005585757-PCT00125
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자이거나, 직쇄 또는 비직쇄, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1-C5-알킬 기이며, 추가로 사슬의 C 원자와 함께 총 3 내지 7원 고리를 형성하고,
    R3은 라디칼 C≡C-Ra [여기서,
    Ra는 수소이거나, 1회 이상 같은 방법으로 또는 다른 방법으로 K로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C10-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 1회 이상 같은 방법으로 또는 다른 방법으로 L로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    K는 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb-NRcRd 또는 C3-C10-시클로알킬이거나, 또는 1회 이상 같은 방법으로 또는 다른 방법으로 M으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이거나, 1회 이상 L로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    L은 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C6-퍼플루오로알킬, C1-C6-퍼플루오로알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, (CH2)p-C3-C10-시클로알킬, (CH2)p-헤테로시클로알킬, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-아릴, (CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2-이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자는 인접한 고리 탄소 원자에 직접 연결되어 있고,
    M은 C1-C6-알킬 또는 -CORb, CO2Rb, -O-Rb, 또는 -NRcRd이고,
    Rb는 수소이거나 C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C6-C12-아릴 또는 C1-C3-퍼플루오로알킬이고,
    Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소이거나, C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C6-C12-아릴, C(O)Rb 또는 히드록시 기이고, 여기서 Rc가 히드록시 기이면, Rd는 오직 수소이거나, C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C12-아릴일 수 있고, 그 역의 경우도 가능하고,
    Re는 수소이거나, C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C12-아릴이고,
    p는 0 내지 6의 수일 수 있음]이거나, 또는
    R3은 라디칼 C=C-RgRh [여기서,
    Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소이거나, 1회 이상 같은 방법으로 또는 다른 방법으로 X로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐이고,
    X는 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -C(O)-NRcRd, -NRcRd이고, 여기서 Rb, Rc 및 Rd는 상기 정의된 바와 같음]이고,
    R4는 수소 원자이거나, 메틸 또는 에틸 기이거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기이고,
    A는 모노시클릭 또는 비시클릭의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 고리 (이는 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C6-퍼플루오로알킬, C1-C6-퍼플루오로알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, (CH2)p-C3-C10-시클로알킬, (CH2)p-헤테로시클로알킬, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-아릴, (CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2-로 1회 이상 임의로 치환될 수 있고, 여기서 n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자는 인접한 고리 탄소 원자에 직접 연결되어 있음)이거나,
    A는 라디칼 -CO2Rb, C(O)NRcRd, CORb이거나,
    A는 알케닐 기 -CR5=CR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 같거나 다르고, 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아릴 라디칼이거나, 또는 비치환되거나 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5-알킬 기임)이거나, 또는
    A는 알키닐 기 -C≡CR5 (여기서, R5는 상기 언급된 의미를 가짐)이고,
    B는 카르보닐 기 또는 CH2 기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 바람직하게는 수소 원자이거나, 메틸 기 또는 에틸 기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 바람직하게는 사슬의 C 원자와 함께 총 3 내지 7원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 바람직하게는 알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로알킬알키닐 또는 헤테로시클로알킬알키닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 바람직하게는 비닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 히드록시프로피닐, 히드록시부티닐, 3-히드록시-3-메틸부티닐, 히드록시펜티닐, 카르복시프로피닐, t-부틸카르복시프로피닐, 페닐에티닐, (히드록시페닐)에티닐, (메톡시페닐)에티닐, (디메틸아미노페닐)에티닐, (메틸페닐)에티닐, (시아노페닐)에티닐, (트리플루오로메틸)에티닐, (디페닐)에티닐, (니트로페닐)에티닐, (tert-부틸페닐)에티닐, (아세틸페닐)에티닐, (아세톡시페닐)에티닐, (카르복시페닐)에티닐 또는 벤질에티닐 기인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 바람직하게는 방향족 고리인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 바람직하게는 페닐 또는 나프틸 라디칼인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, A가 바람직하게는 비치환된 페닐 라디칼이거나, 임의로 일- 또는 다치환된 페닐 라디칼인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 페닐 라디칼이 바람직하게는 하나 또는 두 개의 할로겐 원자 또는 하나의 트리플루오로메틸 기로 치환된 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 할로겐 원자가 바람직하게는 염소 및/또는 불소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 바람직하게는 -O-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-CH2-로 치환된 페닐 고리이며, 여기서 각각 직접 인접한 고리 탄소 원자가 연결되어 있는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자이거나, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼인 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물.
    Figure 112008005585757-PCT00126
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  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 일반 화학식 I의 화합물 및, 적절한 경우 하나 이상의 추가 활성 성분을 제약상 적합한 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 추가 활성 성분이 SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절자), 아로마타제 억제제, 항에스트로겐 또는 프로스타글란딘인 제약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 활성 성분이 타목시펜, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]펜틸옥시}페닐)-6-페닐-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-올, ICI 182 780 (7알파-[9-(4,4,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올), 11베타-플루오로-7알파-[5-(메틸{3-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술파닐]프로필}아미노)펜틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-플루오로-7알파-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-플루 오로-17알파-메틸-7알파-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 클로미펜, 랄록시펜, 파드로졸, 포르메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸 또는 아타메스탄일 수 있는 제약 조성물.
  17. 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 부인과 질환, 예컨대 자궁내막증, 자궁근종, 기능장애성 자궁출혈 및 월경곤란증의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도.
  19. 제17항에 있어서, 호르몬-의존성 종양의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도.
  20. 제17항에 있어서, 유방암의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도.
  21. 제17항에 있어서, 자궁내막암의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도.
  22. 제17항에 있어서, 난소암의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화합물의 용 도.
  23. 제17항에 있어서, 전립선암의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도.
  24. 제17항에 있어서, 여성 호르몬 대체 요법을 위한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도.
  25. 제17항에 있어서, 여성 피임을 위한 화합물의 용도.
  26. 케토 아미드에 리튬 알키닐 및 마그네슘 할로알키닐 화합물을 선택적으로 부가시키는 방법.
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