KR910007970B1 - 4h-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

4h-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법, 활성 성분으로 이 유도체 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물 및 조성물을 적용시켜 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
치환된 설폰아미드 화합물에 관해서는 문헌[참조 : 일본국 특허 공개공보 제4,820/71호, 제27,961/72호, 제20,777/80호, 제136,560/82호, 제140,712/82호, 제203,079/82호,제170,748/83호,제31,755/84호,제199,394/85호 및 제190,869/88호, 일본국 특허공보 제50,984/83호 및 제44,311/84호 등]에 기술되어 있고, 소염제 및 진통제 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 4H-1-벤조피란-4-온 뼈대를 갖는, 치환된 설폰아미드에 관한 지식은 제공되지 않았다.
현재 사용되는, 많은 산성비-스테로이드성 소염제는 치료시의 필요 용량 및 부작용, 특히, 궤양성 효과가 나타나는 용량간의 차이가 그리 크지 않고, 즉 치료학적 용량이 소량이다. 따라서, 보다 높은 안정성을 갖는 소염제의 개발이 요구되었다.
이런 상황하에서, 본 발명자의 계속적인 연구에 의해서 특정한 화학적 구조를 갖는 신규한 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 및 이의 염이 염증에 대해 우수한 치료학적 효과를 나타낼 수 있으며, 실질적으로 궤양성 효과가 없으므로, 높은 안정성을 가짐이 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 소염제, 해열제, 진통제, 류마티스 치료제 및 알레르기 치료제 활성을 갖는 신규한 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분으로 상기 유도체 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 유도체 또는 이의 염을 적용시켜, 염증, 발열, 통증, 류마티스 및 알레르기를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
다른 목적 및 잇점은 하기 상세한 설명으로부터 나타날 것이다.
본 명세서에서, 특정한 언급이 없는 한, ＂알킬＂이란 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 등을 의미하고; ＂사이클로알킬＂이란 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등을 의미하며; ＂저급 알킬＂이란 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 펜틸 등을 의미하고; ＂저급 알케닐＂이란 탄소수 2 내지 5의 알케닐 그룹, 예를 들어, 비닐, 알릴, 1-프로페닐 및 1-부테닐 등을 의미하며; ＂알콕시＂란 알킬이 C1-8알킬인 -O-알킬 그룹을 의미하고; ＂아실＂이란 포르밀 그룹 또는 탄소수 2 내지 8의 알카노일 그룹, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴 등, 알콕시알킬 그룹, 예를 들어 메톡시알킬 및 에톡시알킬 등, C3-8사이클로알킬 카보닐 그룹, 예를 들어, 사이클로헥실카보닐 등이거나, 또는 아로일 그룹, 예를 들어, 벤조일 등을 의미하며; ＂알콕시카보닐＂이란 알킬이 상기 C1-8알킬인 -COO-알킬 그룹을 의미하고; ＂할로겐＂이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며; ＂알킬티오＂란 알킬이 상기 C1-8알킬 그룹인 -S-알킬 그룹을 의미하고; ＂알킬설피닐＂이란 탄소수 1 내지 4의 알킬설피닐 그룹, 예를 들어, 메틸설피닐 및, 에틸설피닐 등을 의미하며; ＂알킬설포닐＂이란 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐 그룹, 예를 들어, 메틸설포닐 및 에틸설포닐 등을 의미하고; ＂아릴＂이란 페닐 또는 나프틸 그룹을 의미하며; ＂아실아미노＂란 아실이 상기 아실 그룹인-NH-아실 그룹을 의미하고; ＂알킬아미노＂란 알킬이 상기 C1-8알킬 그룹인 -NH-알킬 그룹을 의미하며; ＂디알킬아미노＂란 알킬이 상기 C1-8알킬 그룹인
Figure kpo00000
그룹을 의미하고; ＂할로알킬＂이란 할로- C1-8알킬 그룹, 예를 들어, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로에틸 및 트리클로로에틸 등을 의미하고; ＂알킬설포닐옥시＂란 알킬설포닐이 상기 C1-4알킬설포닐 그룹인 알킬설포닐 -O-그룹을 의미하며; ＂아릴설포닐옥시＂란 페닐설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹을 의미하고; ＂저급 알키닐＂이란 탄소수 2 내지 5의 알키닐 그룹, 예를 들어, 에티닐 및 2-프로피닐 등을 의미하며; ＂헤테로사이클릭 그룹＂이란 산소, 질소 및 황원자중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 또는 융합된 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴노일, 1,2,4-트리아지닐, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐 등을 의미한다.
본 발명에 따라서, 하기 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염이 제공된다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 비치환되거나 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴 그룹이고; R2는 수소원자이거나, 또는 알킬 또는 아실 그룹이며; R3은 수소 또는 할로겐 원자이거나, 시아노, 아지도, 포밀, 카복실, 하이드록실 또는 알콕시카보닐 그룹이거나, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 앍콕시, 페녹시, 사이클로알킬, 카바모일, 아미노 또는 페닐 그룹이고; R4는 수소 또는 할로겐 원자이거나, 니트로, 시아노, 카복실, 아실, 하이드록실 또는 알콕시카보닐 그룹이거나, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐티오, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 설파모일, 알킬 설피닐, 알킬 설포닐, 아미디노, 페닐 또는 헤테로사이클릭 그룹이거나, 일반식
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
(여기서, R6은 수소원자, 하이드록실, 시아노, 또는 알콕시카보닐 그룹이거나, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 아미노, 아실, 카바모일, 알킬설포닐, 이미노메틸 또는 아미디노 그룹이고, R7은 수소원자이거나, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이거나, 또는 R6및 R7이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께는 치환되거나 비치환된 3-내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다)의 그룹이며; R5는 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜 그룹이고; Z는 산소 또는 황원자이거나, 또는 이미노 그룹이며; 점선은 단일 또는 이중 결합을 의미한다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법, 활성 성분으로 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 적용시켜 염증, 발열, 통증, 류마티스 및 알레르기를 치료하는 방법을 제공한다.
일반식(Ⅰ)에서, R6및 R7은 이들에 결합된 질소원자와 함께 3- 내지 7-원의 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 경우, 헤테로사이클릭 그룹에는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피롤-1-일 등이 포함된다.
R8으로서의 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 페녹시, 아미노, 카바모일 및 페닐 그룹, R4로서의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐티오, 아미디노, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 설파모일, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 페닐 및 헤테로사이클릭 그룹, R6으로서의 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 아미노, 아실, 카바모일, 알킬설포닐, 이미노메틸 및 아미디노 그룹, R7로서의 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릭 그룹, R6및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹 및 R5로서의 페닐, 티에닐, 푸릴 및 피리딜 그룹은 각각 할로겐 원자 및 알콕시, 알킬티오, 페녹시, 카복실, 아실, 알콕시카보닐, 카바모일, 설파모일, 시아노, 알킬설포닐, 하이드록실, 머캅토, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 사이클로알킬, 옥소, 니트로, 할로알킬, 아미노, 페닐, 알콕시카보닐아미노, 하이드록시이미노 및 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체의 염에는 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 알칼리금속(예 : 나트륨 및 칼륨 등)과의 염; 알칼리토금속(예 : 칼슘 및 마그네슘 등)과의 염, 암모늄염; 유기 아민(예 : 트리에틸아민 및 피리딘 등)과의 염; 아미노산(예 : 리신, 아르지닌 및 오르니틴 등)과의 염; 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산 및 황산 등)과의 염; 유기 카복실산(예 : 푸마르산, 말레산, 말산 및 시트르산등)과의 염; 및 설폰산(예 : 메탄 설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌디설폰산 등)과의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물에는 또한 모든 이성체(기하이성체 및 광학이성체 포함), 수화물, 용매화물 및 결정 형태가 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염은, 예를 들어 하기 방법으로 제조할 수 있다.
[제조방법 1]
Figure kpo00004
[제조방법 2]
Figure kpo00005
[제조방법 3]
Figure kpo00006
[제조방법 4]
Figure kpo00007
[제조방법 5]
Figure kpo00008
[제조방법 6]
Figure kpo00009
[제조방법 7]
Figure kpo00010
[제조방법 8]
Figure kpo00011
[제조방법 9]
Figure kpo00012
[제조방법 10]
Figure kpo00013
[제조방법 11]
Figure kpo00014
[제조방법 12]
Figure kpo00015
[제조방법 13]
Figure kpo00016
[제조방법 14]
Figure kpo00017
[제조방법 15]
Figure kpo00018
[제조방법 16]
Figure kpo00019
[제조방법 17]
Figure kpo00020
[제조방법 18]
Figure kpo00021
또는 이의 반응성 유도체
[제조방법 19]
Figure kpo00022
상기 일반식에서, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 점선은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 지니며; R8은 저급 알킬 그룹이고; R9는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 페닐 그룹이며; R10은 수소원자, 알콕시 그룹 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 아실 또는 알콕시카보닐 그룹이고; R11은 수소원자이거나, 또는 클로로설포닐 또는 알킬 그룹이며; R3a는 R3에 대해 정의된 바와 같이 수소원자이거나, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐 그룹이고; R3b는 R3에 대해 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 페닐이며; R3c는 R3에 대해 정의된 바와 같이 하이드록실, 시아노 또는 아지도 그룹이거나, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시 또는 아미노 그룹이고; R4a는 R4에 대해 정의된 바와 같이 수소원자, 시아노, 아실 또는 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 페닐 그룹이거나, 또는 일반식
Figure kpo00023
(여기서, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다)의 그룹이며; R6a는 R6에 대해 정의된 바와 같이 시아노 그룹이거나, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐 그룹이고; R7a는 R7에 대해 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 페닐 또는 헤테로사이클릭 그룹이며; R5a는 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 디페닐요오도늄 또는 4-피리딜-피리디늄 그룹이고; M1은 수소원자, 알칼리금속(예 : 나트륨 및 칼륨등), 알칼리 토금속(예 : 마그네슘 등) 또는 전이금속(예 : 구리(1가) 등)이며; X는 할로겐원자이고; Y는 할로겐 또는 수소원자이며; ∼는 (E) 이성체, (Z) 이성체 또는 이의 혼합물이다.
일반식(Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-33)의 화합물은 또한 염의 형태로 수득할 수 있고, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염의 정의를 이들 염에 적용시킬 수 있다.
각각의 제조 방법을 하기에 상세히 기술한다.
[제조방법 1]
(1) 일반식(Ⅰ-2)의 화합물은 일반식(3)의 화합물을 폐환시켜 수득할 수 있다.
상기 반응에서, 용매가 사용될 수 있는데, 이는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매(예를 들어, 벤젠 및 크실렌 등)라도 사용할 수 있지만, 상기 반응은 용매의 부재하에 수행할 수 있다.
이 폐환 반응에서, 축합제가 사용되며, 축합제에는 오산화인, 폴리인산, 염화아연, 농황산, 할로게노설폰산, 황산 무수물, 농황산-아세틸 클로라이드 등이 포함된다. 축합제는 일반식(3)의 화합물 1몰당 1 내지 50몰의 양으로 사용된다.
폐환 반응은 0 내지 120℃에서 30분 내지 24시간에 걸쳐 수행할 수 있다.
또한, 폐환 반응은 일반식(3)의 화합물을 산-할로겐화제(예 : 티오닐 클로라이드 및 오염화인 등)로 처리한 후, 생성물을 루이스산(예 : 염화 알루미늄)과 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 반응시켜 수행할 수 있다.
(2) 일반식(Ⅰ-1)의 화합물은 일반식(Ⅰ-2)의 화합물을 탈수소화 반응시켜 수득할 수 있다.
탈수소화 반응은, 예를 들어 하기의 방법으로 수행할 수 있다 :
(i) 일반식(Ⅰ-1)의 화합물은 일반식(Ⅰ-2)의 화합물을 탈수소화제와 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 반응에서, 용매가 사용될 수 있으며, 이 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있다. 예를 들어, 물; 아세트산; 아세트산 무수물; 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등); 에테르(예 : 디옥산 등)등이 포함된다.
탈수소화제에는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 클로라닐, 트리틸 퍼클로레이트, 트리틸 플루오로보레이트, 이산화셀레늄, 팔라듐-탄소 등이 포함된다.
상기 반응에서, 사용된 탈수소화제의 양은 일반식(Ⅰ-2)의 화합물 1몰당 0.5 내지 5몰이다.
상기 반응은 0 내지 150℃에서 30분 내지 72시간 동안 수행할 수 있다.
(ii) 일반식(Ⅰ-1)의 화합물은 일반식(Ⅰ-2)의 화합물을 할로겐화제와 반응시킨 후, 이와 같이 생성된 할로겐화 생성물을 염기로 처리하여 수득할 수 있다.
용매가 할로겐화 반응에 사용될 수 있으며, 이 용매는 반응에 역효과를 주지 않는한 어떤 용매라도 사용할 수 있다. 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 에스테르(예 : 에틸아세테이트 등); 유기 카복실산(예 : 아세트산 및 포름산 등)등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 반응에 사용된 할로겐화제로는, 예를 들어, 염소, 브롬 및 설푸릴 클로라이드 등이 포함된다.
할로겐화제는 일반식(Ⅰ-2)의 화합물 1몰당 0.9 내지 1.1몰이 사용된다.
할로겐화 반응은 일반적으로 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 40℃에서, 30분 내지 3시간 동안 수행할 수 있다.
이와 같이 수득된 할로겐화 생성물은 반응에 역효과를 주지 않는한 어떤 용매중에서도 염기와 반응시킬 수 있다. 용매에는, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드,1,2-디클로로에탄 및 클로로포름 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 등); 피리딘 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 반응에 사용되는 염기에는 유기 염기(예 : 트리에틸아민) 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 및 피리딘 등) 및 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산 나트륨 및 탄산칼륨 등)이 포함된다. 염기는 일반식(Ⅰ-2)의 화합물 1몰당 1 내지 10몰이 사용된다.
상기 반응은 0 내지 100℃에서, 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 2]
(1) (i) 일반식(Ⅰ-3)의 화합물은 일반식(7)의 화합물을 폐환시켜 수득할 수 있다.
상기 반응에서, 용매가 사용될 수 있으며, 이 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있고, 예를 들어, 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등) 및 할로겐화 방향족 탄화수소(예 : 클로로벤젠 등)가 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
축합제가 상기 반응에 사용되며, 예를 들어, 할로게노설폰산, 황산 무수물, 오산화인, 폴리인산, 염화아연, 농황산, 농황산-아세틸 클로라이드 등이 포함된다. 축합제는 일반식(7)의 화합물 1몰당 1 내지 50몰이 사용될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 120℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
(ii) 폐환 반응은 또한, 일반식(7)의 화합물을 산-할로겐화제(예 : 티오닐 클로라이드 및 오산화인 등)와 반응시켜, 카복실산 할라이드를 생성시킨 후, 카복실산 할라이드를 루이스산(예 : 염화알루미늄 등)과 프리델-크래프트 반응시켜 수행할 수 있다.
(2) 일반식(Ⅰ-4)의 화합물은 일반식(Ⅰ-3)의 화합물을 촉매적 수소화 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매가 사용될 수 있으며, 이는 반응에 역효과를 주지 않는한 어떤 용매라도 사용할 수 있고, 예를 들어, 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 유기 카복실산(예 : 아세트산 등); 에스테르(예 : 에틸아세테이트 등); 에테르(예 : 디옥산 등); 수산화나트륨 수용액 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로, 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
이 반응에서 사용되는 촉매는, 예를 들어, 팔라듐, 팔라듐-탄소, 플라티늄 및 라니-니켈(Raney-Nickel)등이다. 촉매는 일반식(Ⅰ-3)의 화합물 1몰당 0.01 내지 0.5몰 양이 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 3]
(1) 일반식(Ⅰ-1)의 화합물은 일반식(11)의 화합물을 폐환시켜 수득할 수 있다.
폐환 반응은, 예를 들어, 하기 방법에 따라 수행된다 :
Figure kpo00024
(i) 일반식(11)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식 R3COOR12(a) [여기에서, R3은 상기 정의한 바와 같고, R12는 수소 원자이거나, 또는 카복실 그룹중의 에스테르 잔기(예 : 저급 알킬 그룹등)이다]의 화합물과 반응시켜 β-디케톤을 수득한 후, 폐환시켜 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 수득한다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등) 및 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등)이다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다. 또한, 일반식(a)의 화합물을 용매로 사용할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 염기에는, 예를 들어, 금속 알칼리(예 : 금속 나트륨 및 금속 칼륨 등); 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등); 및 알칼리 금속아미드(예 : 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드 등)이다.
염기 및 일반식(a) 화합물은 각각 일반식(11) 화합물 1몰당 1 내지 100몰의 양이 사용된다. 상기 반응은 일반적으로 -20 내지 150℃에서 30분 내지 48시간 동안 수행된다.
또한, 후속의 폐환 반응에서, 촉매를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 할로겐화 수소(예 : 염화수소 및 브롬화수소 등); 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산 및 황산 등); 알칼리 금속 아세테이트(예 : 나트륨 아세테이트 및 칼륨 아세테이트 등); 및 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등)가 포함된다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 유기 카복실산(예 : 아세트산 등); 및 물이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
촉매는 일반식(11)의 화합물 1몰당 0.1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 20 내지 100℃에서 5분 내지 2시간 동안 수행할 수 있다.
필요할 경우, 클라이센(claisen) 축합 반응에 의해 수득된 α-아실 형태 또는 케토 에스테르 형태를 중간체로 분리시킬 수 있다. 이 경우, 중간체를 염기 또는 산으로 처리하여 일반식(Ⅰ-1)의 표제 화합물을 수득할 수 있다.
(ii) 일반식(11)의 화합물을 일반식(b) (R3d(O)2O[여기에서, R3d는 R3에 대해 정의된 바와 같이, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 페닐 그룹이다]의 화합물 및 일반식(c), R3dCOOM2[여기에서, R3d는 상기 정의한 바와 같고, M2는 나트륨, 칼륨 등과같은 알칼리 금속이다]의 화합물과 반응시켜 R3이 R3d인 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 수득한다.
이 반응은 문헌[참조 : J. chem. soc., Vol. 125, p.2192(1924)등]에 기술된 알란-로빈슨(Allan-Robinson) 축합 반응에 따라서 수행될 수 있다.
일반식(b) 및 (c) 화합물은 각각 일반식(11)의 화합물 1몰당 1 내지 50몰 및 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
이 반응은 일반적으로 0 내지 200℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
필요할 경우, 클라이센 축합 반응에 의해 수득된 α-아실 형태를 중간체로 분리시킬 수 있으며, 이 경우, 중간체를 염기 또는 산으로 처리하여 일반식(Ⅰ-1)의 표제 화합물을 수득할 수 있다.
(iii) 일반식(11)의 화합물을 일반식(d), HXO4[여기에서, X는 상기 정의한 바와 같다]의 화합물 및 일반식(e), HO(OR17)3[여기에서, R17은 저급 알킬 그룹이다]의 화합물과 반응시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시켜 R3이 수소원자인 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 수득한다.
이 반응은 문헌[참조 : The Journal of Chemical Research (M), pp.864-872(1978)]에 기술된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(a) 이 반응에서, 일반식(e)의 화합물을 용매로 사용할 수 있다.
일반식(d) 및 (e) 화합물은 각각 일반식(11)의 화합물 1몰당 1 내지 5몰 및 5 내지 100몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 50℃에서 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
(b) 계속해서, 수득된 화합물을 가수분해시켜 R3이 수소 원자인 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 수득한다.
(iv) R4가 -COR4b[여기에서 R4b는 R4에 대해 정의된 바와 같이 수소 원자이거나, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 알콕시 또는 헤테로사이클릭 그룹] 또는 니트로 그룹인 일반식(11)의 화합물을 일반식(f), (CH3)2NCH(OR17)2[여기에서, R17은 상기 정의한 바와 같다]의 화합물과 반응시켜 R4가 -COR4b[여기에서, R4b는 상기 정의한 바와 같다] 또는 니트로 그룹이고, R3이 수소 원자인 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 수득한다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 등); 설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드 등); 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등); 에테르(예 : 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로 푸란 등)등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
일반식(f) 화합물은 일반식(11)의 화합물 1몰당 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
또한, R4가 -COR4b[여기에서, R4b는 상기 정의한 바와 같다] 또는 니트로 그룹이고 R3이 수소원자인 일반식(Ⅰ-1)의 화합물은, R4가 -COR4b[여기에서, R4b는 상기 정의한 바와 같다] 또는 니트로 그룹인 일반식(11)의 화합물을 일반식(e) 및 (b)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응은 문헌[참조 : chem.pharm, Bull., 22, 331-336(1974)]에 기술된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
일반식(e) 및 (b)의 화합물은 각각 일반식(11)의 화합물 1몰당 1 내지 5몰 및 1 내지 50몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 20 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
또한, R4가 -COR4b[여기에서, R4b는 상기 정의한 바와 같다] 또는 니트로 그룹인 일반식(11)의 화합물을 일반식(g),
Figure kpo00025
[여기에서, R17은 상기 정의한 바와 같다]의 화합물 및 일반식(h), HCOOM2[여기에서, M2는 나트륨 및 칼륨 등과 같은 알칼리 금속이다]의 화합물과 반응시켜, R4가 -COR4b[여기에서, R4b는 상기 정의한 바와 같다] 또는 니트로 그룹이고, R3이 수소 원자인 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 수득한다.
이 반응은 문헌[참조 : chem. pharm, Bull., 22, 331-336(1974)]에 기술된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
일반식(g) 및 (h)의 화합물은 각각 일반식(11)의 화합물 1몰당 1 내지 100몰 및 1 내지 50몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
(v) R3이 하이드록실 그룹인 일반식(Ⅰ-1)의 화합물은, 일반식(11)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(i), (R17O)2CO[여기에서, R17은 상기 정의한 바와 같다]의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등); 아미드(예 : N,N-디메틸 포름아미드 등); 에테르(예 : 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등)등이 포함된다. 또한, 상기 반응은 용매 부재하에서도 수행될 수 있다.
이 반응에서 사용된 염기는, 예를 들어, 금속 알칼리(예 : 금속 나트륨 및 금속 칼륨 등); 알칼리 금속 아미드(예 : 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드 등); 알칼리 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드 등); 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등)등이다.
염기 및 일반식(i)의 화합물은 각각 일반식(11)의 화합물 1몰당 1 내지 10몰 및 100몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 20 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
(2) 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 환원시켜 일반식(Ⅰ-2)의 화합물을 수득할 수 있다.
이 반응은 제조 방법 2(2)에 기술된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
[제조방법 4]
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(16)의 화합물을 일반식(29)의 화합물의 반응성 유도체와 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄등); 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸 아세트아미드 등); 설폭사이드(예 : 디메틸 설폭사이드 등)등이 포함된다. 또한, 피리미딘 등과 같은 유기 아민을 용매로 사용할 수 있다.
이 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있으며; 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등); 알칼리 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨-3급-부톡사이드 등); 유기 아민(예 : 트리에틸아민 및 피리딘 등); 알칼리 금속 카보네이트(예 : 칼륨 카보네이트 및 나트륨 카보네이트 등)등이다.
일반식(29)의 화합물의 반응성 유도체는, 예를 들어, 산 할라이드, 산 무수물등이다.
염기 및 일반식(29)의 화합물의 반응성 유도체는 일반식(16)의 화합물 1몰당 각각 1 내지 1.5몰의 양으로 사용된다. 상기 반응은 -30 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 5]
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(41)의 화합물을 일반식(30)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 등); 설폭사이드(예 : 디메틸 설폭사이드 등); 케톤(예 : 아세톤 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 콜리딘 등이다. 이 용매들은 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
이 반응에서 사용되는 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드 등); 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등); 알칼리 금속 카보네이트(예 : 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨 등)등이다.
염기 및 일반식(30)의 화합물은 각각 일반식(41)의 화합물 1몰당 1 내지 5몰 및 1 내지 3몰의 양으로 사용된다.
또한,상기 반응은 촉매로 구리 분말, 황산 제1구리, 염화 제1구리, 클로라이드-8-하이드록시퀴놀린 제1구리 등을 일반식(41)의 화합물 1몰당 0.01 내지 2몰의 비율로 사용하여 수행할 수 있다.
R5가 피리딜 또는 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 4-피리딜피리듐 클로라이드 하이드로클로라이드 또는 디페닐이오듐 브로마이드를 일반식(41)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 -20 내지 160℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 6]
일반식(Ⅰ-5)의 화합물은 일반식(27)의 화합물을 알칼리성 과산화수소와 반응시켜 수득할 수 있다.
일반적으로는 이 반응은 문헌[참조 : The Journal ofl the Pharmaceutical Society of Japan 71, 1178-1183(1951)]에 기술된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
[제조방법 7]
(1) 일반식(Ⅰ-7)의 화합물은 일반식(Ⅰ-6)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 에스테르(예 : 에틸 아세테이트 등); 유기 카복실산(예 : 아세트산 및 포름산 등)등이 포함된다. 이 용매들은 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 반응에서 사용된 할로겐화제는 예를 들어, 염소, 브롬 및 설퍼릴 클로라이드 등이 포함된다.
할로겐화제는, 일반식(Ⅰ-6)의 화합물 1몰당 0.9 내지 1.1몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 40℃에서 30분 내지 3시간 동안 수행할 수 있다.
(2) 일반식(Ⅰ-8)의 화합물은 일반식(Ⅰ-7)의 화합물을 알칼리 금속 아지드(예 : 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드 등) 또는 암모늄 아지드와 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응은 문헌[참조 : Chemical Abstracts, Vol. 89 : 43022p]에 기술된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 물; 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드, 및 N,N-디메틸아세트아미드 등); 설폴란; 니트릴(예 : 아세토니트릴 등); 케톤(예 : 아세톤 등); 설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 에테르(예 : 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등)등이다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
알칼리 또는 암모늄 아지드는 일반식(Ⅰ-7)의 화합물 1몰당 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 실온 내지 100℃에서 30분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 8]
일반식(Ⅰ-9)의 화합물은 일반식(Ⅰ-7)의 화합물을 실버 테트라플루오로보레이트의 존재하에 일반식(31)의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.
이 반응에서, 일반식(31)의 화합물은 용매로 사용될 수 있다.
이 반응에서 사용된 실버 테트라플루오로보레이트 및 일반식(31) 화합물은 각각 일반식(Ⅰ-7)의 화합물 1몰당 1 내지 5몰 및 10 내지 100몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 20 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 9]
일반식(Ⅰ-11)의 화합물은 일반식(Ⅰ-10)의 화합물을 염기의 존재하에 티오에테르화시켜 수득할 수 있다.
(i) 일반식(Ⅰ-11)의 화합물은 Y가 할로겐 원자인 일반식(Ⅰ-10)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(j), R9SH[여기에서, R9는 상기 정의한 바와 같다]의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 등); 케톤 (예 : 아세톤 등); 에테르(예 : 디옥산 및 테트라하이드로푸란 등)등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 염기는, 예를 들어, 유기 염기(예 : 트리에틸아민 및 피리딘 등); 금속 알칼리(예 : 금속 나트륨 및 금속 칼륨 등); 알칼리 탄산염(예 : 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨 등); 알칼리 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 3급-부톡 사이드 등)등이 포함된다.
염기 및 일반식(j)의 화합물은 각각 일반식(Ⅰ-10)의 화합물 1몰당 1 내지 10몰 및 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
(ii) 일반식(Ⅰ-11)의 화합물은 Y가 수소 원자인 일반식(Ⅰ-10)의 화합물을 염기와 반응시킨 후, 생성물을 티오에테르화제와 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등); 방향족 탄화수소(예 : 벤젠 및 톨루엔 등); 헥사메틸인산 트리아미드(HMPA)등이다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 반응식에서 사용된 염기는 유리 리튬 화합물(예 : 부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아민 및 리튬헥사메틸디실라잔 등)등이다.
또한, 티오에테르화제에는 디설파이드(예 : 디메틸 설파이드 및 디페닐설파이드 등); 티올설포네이트(예 : 메틸 벤젠티올 설포네이트 및 메틸 메탄티올설포네이트 등); 설페닐 할라이드(예 : 페닐설페닐 클로라이드 및 메틸설페닐 클로라이드 등)등이 포함된다.
염기 및 티오에테르화제는 각각 일반식(Ⅰ-10)의 화합물의 1몰당 1 내지 10몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 -78 내지 0℃에서 1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 10]
(1) 일반식(Ⅰ-12)의 화합물은 일반식(Ⅰ-8)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 아실화제와 반응시켜 수득할 수 있다.
이 아실화 반응은, 예를 들어, 일반식(Ⅰ-8)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 일반식(k), R10COOH[여기에서, R10은 상기 정의한 바와 같다]의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 수행할 수 있다.
이 반응에서, 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소[예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등); 에스테르(예 : 에틸 아세테이트 등); 니트릴(예 : 아세토니트릴 등); 유기 카복실산(예 : 아세트산 및 포름산 등)등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
이 반응에서, 염기가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 유기 염기(예 : 트리에틸아민 및 피리딘 등); 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산나트륨 및 탄산칼슘 등); 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트(예 : 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등)등이 포함된다.
일반식(Ⅰ-8)의 화합물의 반응성 유도체는, 예를 들어, 통상적으로 유기 실릴화제에 의해 활성화된 화합물이다.
일반식(k)의 화합물의 반응성 유동체에는, 예를 들어 카복시 그룹 중의 유도체(예 : 산 할라이드, 혼합산 무수물, 산 무수물, 활성 에스테르 및 활성 아미드 등)가 포함되며; 일반식(k)의 화합물을 빌스마이어(Vilsmeier) 시약과 반응시켜 수득할 수 있다.
또한, 일반식(k)의 화합물 또는 이의 염을 사용할 경우, 상기 아실화 반응은 통상적으로 공지된 축합제(예 : N,N-디사이클로헥실보디미드 등)의 존재하에 수행할 수 있다.
사용된 일반식(K)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체 및 염기는 일반식(Ⅰ-8)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체 1몰당 각각 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 -20 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
R10이 수소원자인 일반식(Ⅰ-12)의 화합물을 수득하기 위한 포르밀화에 있어서, 포름산-아세트산 무수물, 포름산 에스테르 등과 같은 통상적인 포르밀화제를 사용할 수 있다.
(2) 일반식(Ⅰ-13)의 화합물은 일반식(Ⅰ-12)의 화합물을 일반식(32) 또는 (33)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 등); 설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 케톤(예 : 아세톤 등)등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
이 반응에서, 염기는 또한 예를 들어, 알칼리 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드 등); 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등); 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등)등이 포함된다.
일반식(32) 또는 (33)의 화합물 및 염기는 일반식(Ⅰ-12)의 화합물 1몰당 각각 1 내지 5몰 및 1 내지 3몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 -20 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
(3) 일반식(Ⅰ-14)의 화합물은 일반식(Ⅰ-13)의 화합물을 탈아실화 반응시켜 수득할 수 있다. 탈아실화 반응은 예를 들어, 가수분해 등과 같은 것을 포함한다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 물; 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등); 설폴란; 니트릴(예 : 아세토니트릴 등); 케톤(예 : 아세톤 등); 설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 에테르(예 : 테트라 하이드로푸란 및 디옥산 등)등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 산의 존재하에 수행하며, 상기 산에는 예를 들어, 할로겐화수소(예 : 염화수소, 브롬화수소 등); 무기산(예 : 염산 및 브롬화수소산 등); 유기산(예 : p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 등)등이 포함된다.
산은 일반식(Ⅰ-13)의 화합물 1몰당 0.5 내지 50몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 0 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
R10이
Figure kpo00026
(n=1,2 또는 3) 또는
Figure kpo00027
(m=2,3 또는 4) [여기에서, nR18또는 mR18은 동일하거나 상이할 수 있고 R5에 대한 치환체로서 언급된 그룹 또는 수소원자일 수 있다]인, 일반식(Ⅰ-13)의 화합물을 문헌[참조 : Organic Synthesis Col. vol. V, pp.944-946]에 기술된 방법에 따라 반응시켜 R6및 R7이 이들에 결합된 질소원자와 함께 임의로 치환된 3- 내지 7- 원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
[제조방법 11]
일반식(Ⅰ-16)의 화합물은 일반식(Ⅰ-15)의 화합물을 일반식(34) 또는 (35)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는한 어떤 용매라도 사용할 수 있고, 물 및 제조방법 7(1)에 언급된 용매가 포함된다.
일반식(34) 또는 (35)의 화합물은 일반식(Ⅰ-15)의 화합물 1몰당 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 -20 내지 150℃에서 5분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
부가적으로, 클로로설포닐 이소시아네이트가 사용된 경우, 반응에 의해 수득된 화합물은 통상적인 산으로 처리하여 일반식(Ⅰ-16)의 표제 화합물로 전환시킬 수 있다.
[제조방법 12]
(1) 일반식(Ⅰ-17)의 화합물은 일반식(Ⅰ-6)의 화합물을 일반식(Ⅰ-6)의 화합물의 1몰당 2 내지 2.5몰 양의 할로겐화제와 반응시켜 수득한다.
이 반응은 제조방법 7 (1)에서와 같은 방법으로 수행할 수 있다.
(2) 일반식(Ⅰ-18)의 화합물은 일반식(Ⅰ-17)의 화합물을 염기와 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 에스테르(예 : 에틸 세테이트 등); 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 등); 설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드 등); 피리딘; 2,6-루티딘 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다. 이 반응에서 사용되는 염기는, 예를 들어, 유기 염기(예 : 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 및 DBU); 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산 나트륨 및 탄산칼륨 등)을 포함한다.
염기는 일반식(Ⅰ-17)의 화합물 1몰당 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 20 내지 150℃에서 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
(3) 일반식(Ⅰ-19)의 화합물은 일반식(Ⅰ-18)의 화합물을 일반식(36)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 디옥산 등); 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 등); 설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드 등); 물 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
일반식(36)의 화합물의 양은 일반식(I-18)의 화합물 1몰당 1 내지 50몰이다.
상기 반응은 일반적으로 -20 내지 80℃, 바람직하게는 -10 내지 30℃에서, 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
(4) 일반식(Ⅰ-20)의 화합물은 제조방법 10(1)에서와 같은 방법으로 R6이 수소원자인 일반식(Ⅰ-19)의 화합물을 아실화하여 수득한다.
[제조방법 13]
(1) 일반식(Ⅰ-22)의 화합물은 일반식(Ⅰ-21)의 화합물 1몰당 0.9 내지 1.5몰 양의 할로겐화제와 일반식(Ⅰ-21)의 화합물을, 제조방법 7(1)의 방법과 같이 반응시켜 수득할 수 있다.
(2) 일반식(Ⅰ-23)의 화합물은 제조방법 10(1)에서와 같은 방법으로 일반식(Ⅰ-22)의 화합물을 아실화하여 수득할 수 있다.
(3) 일반식(Ⅰ-24)의 화합물은 일반식(Ⅰ-23)의 화합물을 일반식(37)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 등); 설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드 등); 에테르(예 : 테트라 하이드로푸란, 및 디옥산 등); 물 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
이 반응에서, 염기는 예를 들어 제조방법 12(2)에서 언급된 유기 염기를 사용할 수 있다.
일반식(37)의 화합물 및 염기의 양은 일반식(Ⅰ-23)의 화합물 1몰당 각각 1 내지 3몰이다.
상기 반응은 일반적으로 -20 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
일반식(37)의 화합물은 반응 시스템에서 제조할 수 있다.
또한, R3c가 시아노 그룹인 일반식(Ⅰ-24)의 화합물은 통상적으로 공지된 가수분해, 에스테르화 또는 그와 같은 것에 의해 R3c가 카바모일, 카복실 또는 알콕시카보닐 그룹인 일반식(Ⅰ-24)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R3c가 아지도 그룹인 일반식(Ⅰ-23)의 화합물은 황화수소-트리에틸아민 또는 그와 같은 것으로 촉매적 수소화 또는 통상적으로 환원시켜 R3c가 아미노 그룹인 일반식(Ⅰ-24)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
[제조방법 14]
일반식(Ⅰ-25)의 화합물은 일반식(Ⅰ-8)의 화합물을 일반식(38)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응은, 예를 들어, 문헌[참조 : Organic Synthesis Col]. vol. V, pp.716-719]에 기술된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
[제조방법 15]
일반식(Ⅰ-26)의 화합물은 일반식(Ⅰ-8)의 화합물을 일반식(39)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 제조방법 7(1)에서 언급한 용매; 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈 등); 설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드 등); 에테르(예 : 1,2-디에톡시에탄 등) 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
이 반응에서, 염기도 또한 사용될 수 있고, 예를 들어 유기 염기(예 : 트리에틸아민 및 피리딘 등); 무기염기(예 : 탄산나트륨 및 탄산칼륨)등이 포함된다.
일반식(39)의 화합물 및 염기는 일반식(Ⅰ-8)의 화합물 1몰당 각각 1 내지 10몰 및 1 내지 2몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 -20 내지 150℃에서, 30분 내지 10시간 동안 수행할 수 있다.
일반적으로, R6a가 치환되거나 비치환된 페닐 그룹인 일반식(39)의 화합물이 사용되는 경우, 반응 촉진제로서 알칼리 요오드화물(예 : 요오드화 나트륨 및 요오드화 칼륨 등); 구리분말; 구리화합물(예 : 산화제일구리, 염화제일구리 등)등을 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 첨가될 수 있다. 이의 양은 일반식(Ⅰ-8)의 화합물 1몰당 각각 0.01 내지 2몰이다.
상기 반응은 일반적으로 100 내지 200℃에서 1 내지 15시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 16]
일반식(Ⅰ-28)의 화합물은 일반식(Ⅰ-27)의 화합물을 니트로화하여 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매가 사용될 수 있고, 예를 들어 아세트산, 아세트산 무수물 등과 같은 것이 포함된다.
이 반응에 사용되는 니트로화제는 농질산, 발연질산 등과 같은 것이 포함되며 그 양은 일반식(Ⅰ-27)의 화합물 1몰당 1 내지 5몰이다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 150℃에서 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 17]
일반식(Ⅰ-29)의 화합물은 니트로 그룹의 통상적인 환원에 의해 일반식(Ⅰ-8)의 화합물로 전환될 수 있다.
[제조방법 18]
일반식(Ⅰ-31)의 화합물은 일반식(Ⅰ-30)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 일반식(36)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ-30)의 화합물의 유도체에는, 예를 들어, 산 할라이드, 산 무수물, 혼합산 무수물, 활성에스테르, 활성산 아미드 및 일반식(Ⅰ-30)의 화합물을 빌스마이어 시약과 반응시켜 수득하는 반응성 유도체가 포함된다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 물; 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등); 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등); 방향족 탄화수소(예 : 벤젠 및 톨루엔 등); 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등); 니트릴(예 : 아세토니트릴 등); 에스테르(예 : 에틸 아세테이트 등); 피리딘' 2,6-루티딘 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다. 이 반응에서 염기가 사용될 수 있고, 여기에는 예를 들어, 유기 염기(예 : 트리에틸아민, DBU 및 피리딘 등); 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등); 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산 나트륨 및 탄산칼륨 등)등이 포함된다. 또한, 일반식(36)의 화합물은 염기로서도 사용될 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ-30)의 화합물이 질소-함유 유기 염기와의 염 또는 유기산의 형태로 사용되는 경우, 상기 반응은 적당한 축합제와 함께 수행할 수 있다.
사용된 축합제에는, 예를 들어, N,N'-디사이클로-헥실카보디이미드 등과 같은 N,N'-디-치환된 카보디이미드가 포함된다.
일반식(36)의 화합물은 일반식(Ⅰ-30)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체 1몰당 1 내지 50몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 -20 내지 150℃에서, 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 19]
일반식(Ⅰ-33)의 화합물은 일반식(Ⅰ-32)의 화합물을 산으로 가수분해시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 물 및 포름산, 아세트산 등과 같은 유기 카복실산이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
이 반응에 사용된 산에는, 예를 들어, 무기산(예 : 염산 및 황산 등)무기산; 염화수소; 브롬화수소; 폴리인산; 포름산; 루이스산(예 : 삼불화붕소 및 사염화티타늄 등)등이 포함된다.
산은 일반식(Ⅰ-32)의 화합물 1몰당 5 내지 100몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 20 내지 150℃온도에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
출발 화합물 및 중간체 화합물은 염의 형태로 사용할 수 있고, 상기 언급한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염에 대한 정의도 염에 적용시킬 수 있다.
본 발명에서 출발 화합물은 예를 들어 하기 제조 방법에 의해 생산할 수 있다.
[제조방법 A]
Figure kpo00028
[제조방법 B]
Figure kpo00029
[제조방법 C]
Figure kpo00030
[제조방법 D]
Figure kpo00031
[제조방법 E]
Figure kpo00032
[제조방법 F]
Figure kpo00033
[제조방법 G]
Figure kpo00034
[제조방법 H]
Figure kpo00035
상기 일반식에서, Z, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4, R4a, R4b, R5, R12, X 및 N는 상기 정의한 바와 같고; R13은 할로겐원자 또는 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 그룹 등과 같은 제거가능한 그룹이고; R14는 하이드록시-보호 그룹이고; R15는 아실 그룹이며; R16은 수소원자 또는 하이드록시-보호 그룹이다.
하이드록실-보호 그룹에는, 예를 들어, 저급 알킬 그룹(예 : 메틸 및 에틸 등) 및 벤질 등과 같은 아르알킬 그룹이 포함된다.
또한, 상기 반응에서 출발 화합물 중 중간체는 또한 염의 형태로 사용할 수 있고 상기 언급한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염에 대한 정의도 또한 염에 적용시킬 수 있다.
각 제조방법은 하기에 상세히 설명된다.
[제조방법 A]
일반식(3)의 화합물은 염기의 존재하에 일반식(2)의 화합물과 일반식(Ⅰ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 또는 물과 유기용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 메탄올 및 에탄올 등)의 혼합물이 포함된다.
상기 반응에 사용된 염기에는 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등); 알칼리 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드 등); 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨, 및 수소화칼륨 등)등이 포함된다.
β-프로피올락톤 또는 이의 유도체는 일반식(2)의 화합물과 치환할 수 있다.
일반식(2)의 화합물 및 염기는 일반식(1)의 화합물 1몰당 각각 1 내지 10몰 및 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 20 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
출발물질인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 4-위치에 R5-Z 그룹(여기에서, R5및 Z는 상기 정의한 바와 같다. 일본국 특허원 고까이 제203,079/82호 참조)을 갖은 3-니트로페놀을 제조방법 4와 관련하여 상술한 통상적인 니트로 그룹의 환원 및 설포닐화시켜 수득할 수 있다.
[제조방법 B]
(1) 일반식(6)의 화합물 염기의 존재하에 일반식(1)의 화합물을 일반식(4) 또는 (5)의 화합물과 반응시켜 수행할 수 있다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 아미드(N,N-디메틸포름아미드 등); 설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드 등); HMPA; 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름 등)등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 반응에 사용된 염기에는 예를 들어, 금속 알칼리(예 : 금속 나트륨 및 금속 칼륨 등); 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등); 알칼리 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드 등); 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등); 유기 아민(예 : 트리에틸아민, DBU 및 피리딘 등)등이 포함된다.
일반식(4) 또는 (5)의 화합물 및 염기는 일반식(1)의 화합물 1몰당 각각 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 -20 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 반응에 의해 수득된 일반식(6)의 화합물에는 시스-형, 트랜스-형 및 두가지 형의 혼합물이 포함되고 시스-형, 트랜스-형 및 혼합형은 모두 연속적인 반응에서 그와 같이 사용될 수 있다.
(2) 일반식(7)의 화합물은 일반식(6)의 화합물을 가수분해시켜 수득할 수 있다.
본 반응에서 사용할 수 있는 용매에는, 반응에 역으로 영향을 주지 않는한, 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 물, 및 물과 유기용매[예 : 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등) 및 에테르(예 : 디옥산 및 테트라하이드로푸란 등)]의 혼합물이 포함된다.
이 가수분해는 일반적으로 무기 염기(예 : 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등)와 함께 수행할 수 있다.
무기 염기는 일반식(6)의 화합물 1몰당 1 내지 50몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
R4a가 알콕시카보닐 그룹일 경우, 일반식(6)의 화합물을 제조방법 2(1)에 기술된 바와 같이 직접 폐환시켜 일반식(Ⅰ-3)의 화합물을 수득할 수 있다.
[제조방법 C]
(1) 일반식(10)의 화합물은, 루이스산(예 : 염화알루미늄 및 삼불화붕소 등)의 존재하에 일반식(8)의 화합물을 일반식(9)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 반응에서, 용매가 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄 등); 유기 카복실산(예 : 아세트산 등); 이황화탄소; 니트로벤젠 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
일반식(9)의 화합물 및 루이스산은 일반식(8)의 화합물 1몰당 각각 1 내지 1.2몰 및 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 일반식(11)의 화합물은 일반식(10)의 화합물의 보호그룹을 통상적으로 제거하여 수득할 수 있다.
일반식(8)의 화합물은 또한, 예를 들어, R5-Z-그룹(여기에서, R5및 Z는 상기 정의한 바와 같다)을 갖는 3-니트로아니솔의 니트로 그룹을 통상적으로 환원시킨 후, 설포닐화시켜 제조할 수 있다[참조 : J. Chem. Soc., 581 내지 588(1960); Helv. Chem. Acta. 61, 2452 내지 2462(1978); J. Chem. Soc., 885 내지 889(1959); Helv. Chim. Acta. 48, 336 내지 347(1965) 및 Chemical Abstracts, 40, 2806(3)(1946)].
[제조방법 D]
일반식(15)의 화합물은, 제조방법 1 및 제조방법 A에 기술된 방법에 따라서 일반식(12)의 화합물을 일반식(2)의 화합물과 반응시켜, 일반식(13)의 화합물을 수득한 후, 일반식(13)의 화합물을 폐환시켜 수득된 일반식(14)의 화합물을 탈수소화시켜 수득할 수 있다.
일반식(16a)의 화합물은 산 촉매의 존재하에 일반식(15)의 화합물을 탈아실화시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 물, 및 물과 유기 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 디옥산 및 테트라하이드로푸란 등)의 혼합물을 포함하는 용매를 사용할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 산 촉매에는 무기산(예 : 염산 및 황산 등과) 및 유기산(예 : 파라톨루엔설폰산 등)이 포함된다.
산 촉매는 일반식(15)의 화합물 1몰당 0.1 내지 50몰의 양으로 사용한다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 E]
일반식(9)의 화합물은, 염기의 존재하에 일반식(17)의 화합물을 일반식(18)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매가 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등); 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드 등); 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등)등이 포함된다. 또한 일반식(18)의 화합물을 용매로 사용할 수도 있다.
이 반응에서 사용되는 염기는, 예를 들어, 금속 알칼리(예 : 금속 나트륨 및 금속 칼륨 등); 금속 알칼리 아미드(예 : 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드 등); 알칼리 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드 및 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 등); 알칼리 수소화물(예 : 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등)등이 포함된다.
염기 및 일반식(18)의 화합물은 일반식(17)의 화합물 1몰당 각각 1 내지 10몰 및 1 내지 100몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 20 내지 150℃의 온도에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
R16이 하이드록실-보호그룹일 경우, 일반식(19)의 화합물은 또한, 일반식(17)의 화합물을 상기와 동일한 방법으로 일반식(18)의 화합물과 반응시킨 후, 반응 생성물의 보호그룹을 통상적으로 제거시켜 생성할 수 있다.
일반식(17)의 화합물은, 일반식(1)의 화합물을 삼불화붕소-아세트산 및 염화알루미늄-아세트산 무수물 등과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기의 반응을, 문헌[참조 : Chem. Ber., Vol. 95, p. 1413(1962), Jean Mathieu, Jean Weill-Raynal, ＂C-C 결합의 형성＂, vol. Ⅲ, pp. 384 내지 453, Geoge Thieme, 발행 등]에 기술된 방법에 따라서 프리이즈(Fries) 전위 반응을 이용하여 수행한다.
[제조방법 F]
(1) 일반식(21)의 화합물은, 루이스산(예 : 염화알루미늄 및 삼불화붕소 등)의 존재하에 일반식(20)의 화합물을 일반식(9)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매가 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄 등); 이황화탄소; 니트로벤젠 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
일반식(9)의 화합물 및 루이스산은 일반식(20)의 화합물 1몰당 각각 2 내지 10몰 및 2 내지 5몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 0 내지 150℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
또한 일반식(22)의 화합물은 일반식(21)의 화합물의 보호그룹을 통상적으로 제거시켜 수득할 수 있다.
(2) 일반식(23)의 화합물은 일반식(22)의 화합물을 제조방법 3에서와 동일하게 반응시켜 수득할 수 있다. 또한 일반식(24)의 화합물은 일반식(23)의 화합물을 통상적으로 가수분해시켜 수득할 수 있다.
(3) 일반식(40)의 화합물은 일반식(24)의 화합물을 제조방법 2(2)에서와 동일하게 반응시켜 수득할 수 있다.
일반식(20)의 화합물은 또한, 예를 들어, H-Z-그룹(여기에서, Z는 상기 정의된 바와 같다)을 갖는 3-니트로아니솔의 니트로 그룹을 통상적으로 환원시킨 후, 생성 방법 4와 연관되어 상기 언급된 바와 같이 설포닐화시켜 수득할 수 있다.
[제조방법 G]
(1) 일반식(27)의 화합물은 염기의 존재하에 일반식(25)의 화합물을 일반식(26)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매는 반응에 역효과를 주지 않는 한 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 물; 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등)등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등); 알칼리 금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 등)등이 포함된다.
염기 및 일반식(26)의 화합물은 일반식(25)의 화합물 1몰당 각각 1 내지 10몰 및 1 내지 100몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
[제조방법 H]
일반식(28)의 화합물은, 일반식(Ⅰ-28)의 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물로 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
이 반응에서, 용매가 반응에 역효과를 주지 않는 한, 어떤 용매라도 사용할 수 있으며, 예를 들어, 물 및 알콜(예 : 메탄올 및 에탄올 등)등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
이 반응에서 알칼리 수산화물은 일반식(Ⅰ-28)의 화합물 1몰당 2 내지 50몰이다.
상기 반응은 일반적으로 0 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 제조방법외에, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅰ-8)의 화합물을, 각각 하기 3가지 참고문헌(i) 내지 (iii)에 기술된 방법에 의해서, (i) 알킬이미노아세테이트 또는 이미노아세트산 클로라이드, (ii) 시안아미드 또는 (iii) 알킬이소티오우레아와 반응시켜 수득할 수 있다 : (i) 합성 유기 화학(John Wiley Sons, Inc. 발행, 1953, pp. 634 내지 639), (ii) 연보(Ann. 422, p. 144(1925)), (iii) 유기 합성 Col., 제3권, pp. 440 내지 442).
또한 본 발명의 화합물 및 출발 화합물을, 통상적인 산화, 환원, 탈수, 가수분해, 할로겐화, 알킬화, 아실화, 아미드화, 알킬설포닐화, 알케닐설포닐화, 아릴설포닐화, 에스테르화, 이민화, 탈알킬화, 헤테로사이클환의 형성 등을 적당히 조합하여, 각각 다른 표제 화합물 및 다른 출발 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)(여기에서, R3, R4및 R5는 알데히드, 아실, 시아노, 카바모일 또는 카복실 그룹이거나 이를 갖는다)의 화합물을 다른 표제 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅰ)(여기에서, R3, R4및 R5는 알데히드 그룹이거나 이를 갖는다)의 화합물을 문헌[참조 : Tetrahedron Lett., 1187 내지 1190(1974); Synth. Comm., 10, 889 내지 895(1980); Tetrahedron, 30, 3563내지 3568(1974); Curr. Sci., 49, 18 내지 19(1980); Tetrahedron Lett., 1955 내지 1998(1973); U. S. P. 제4,196,128호 및 제3,906,005호, Au. 제516,897호 등]에 기술된 방법에 따라서 다른 표제 화합물(여기에서, R3, R4및 R5는 카복실, 니트릴, 할로겐, 니트로 또는 하이드록실 그룹이거나 이를 갖는다)로 전환시킬 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)(여기에서, R3, R4및 R5는 아실 그룹이거나 이를 갖는다)의 화합물을, 예를 들어, 비티히 반응에 의해서 화합물(여기에서, R3, R4및 R5는 알케닐 그룹이거나 이를 갖는다)로 전환시킬 수가 있다. 이 반응은 문헌[참조 : Organic Reaction, 14, 270 내지 490)에 기술된 방법에 따라서 수행할 수 있다. 또는 아실 그룹을 그리나드 반응에 의해 상응하는 알콜로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 문헌[참조 : ikken kagaku kouza, Vol. 18, 일본국 화학회 발행, Yuuki kagoubutsu no Hannou(유기 화학의 반응), pp. 363 내지 408, Maruzen 발행]에 기술된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)(여기에서, R3, R4및 R5는 카복실 그룹이거나 이를 갖는다)의 화합물을 커티우스(Curtius) 전위에 의해서 다른 화합물(여기에서, R3, R4및 R5는 아미노 또는 알콕시카보닐 아미노 그룹이거나 이를 갖는다)로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 문헌[참조 : Organic Reaction, 3, 337 내지 449]에 기술된 방법에 따라서 수행할 수가 있다.
상기 화합물이 하이드록실, 아미노 또는 카복실 그룹을 가질 경우, 이들 그룹은, 예를 들면, 문헌[참조 : T. W. Green, John Wiley Sons, Inc. 발행, Organic Synthesis내의 보호그룹(1981)]에서 언급된 보호그룹으로 보호될 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 캡슐, 산제, 과립제, 환제, 정제, 현탁제, 유제, 액제, 카타플라스마제, 연고제, 주사제, 점안제, 리니멘트제, 시럽제 또는 좌제의 형태로 통상적인 방법에 의해 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 또한, 투여방법, 투여의 용량 및 투여횟수를 환자의 나이 및 증상에 따라서 적절히 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 화합물을 성인에 대해 약 5.0 내지 약 1,000mg의 용량으로 하루에 수회로 나누어 투여할 수 있다.
하기 표 1에 나타낸 본 발명의 화합물을 하기와 같이 시험하여, 각 시험 항목에 나타낸 결과를 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00036
1. 항-염증 작용
(1) 카라기닌-유도된 발 부종
상기 억제활성을 씨.에이.윈터(C.A.Winter)등의 방법[참조 : Proceeding of the society for Experimental Biology and Medicine, Vol. 111, P.544(1962)]에 따라서 시험한다.
밤새 굶긴 수컷 쥐(Donryu종, 체중 : 90 내지 120g, 1그룹은 6 내지 7마리이다)에게, 0.05%(w/v) 카복실메틸셀룰로스 수용액에 현탁된 시험 화합물을 1ml/100g 체중의 비율로 경구 투여한다. 1시간 후, 1% 카라기닌 0.1ml를 왼쪽 뒷발의 발바닥 부위에 주사한다. 카라기닌을 주사한지 3시간 후, 발부피를 지체용적계로 측정하고, 팽창율을 주사하기 전 부피로부터 계산하여, 억제율을 하기 등식에 따라서 계산한다:
Figure kpo00037
결과는, 억제(×%)를 근거로 하여 하기 표 2에 억제효과로 나타낸다.
[표 2]
카라기닌-유도된 발 부종에 대한 억제작용
Figure kpo00038
주 : IM*은 인도메타신.
(2) 보조약-유도된 관절염
상기의 억제활성을 이.엠.글렌(E.M.Glenn)의 방법[참조 : American Journal of Veterinary Research, Vol. 27, p.339(1966)]에 따라서 시험한다.
수컷 쥐(Westar-Lewis)종, 체중 : 190 내지 230g, 1그룹은 5마리이다)에게, 보조약으로서 농도 6mg/ml의 액체 파라핀내에서 가열-처사한 마이코 박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 현탁액 0.1ml를 꼬리의 뿌리에 피내 주사한다. 보조약을 주사한 후 8일째, 쥐를 양 뒷발의 부피를 기본으로 분류한 후, 분류된 쥐에게 0.5%(W/V) 카복시메틸셀룰로스 수용액에 시험 화합물의 현탁액을 7일간 연속(표 3 참조) 또는 4일간 연속(표 4 참조)으로 하루에 1회 1ml/100g 체중의 비율로 경구투여한다. 마지막으로 투여한 날에, 양 뒷발의 부피를 측정하고, 상기(1)에서와 동일한 방법으로, 억제 효과를 결정한다. 부수적으로 결과는, 억제(×%)를 근거로 하여 하기 표 3 및 4에 억제 효과로 나타낸다.
Figure kpo00039
[표 3]
보조 관절염에 대한 억제작용
Figure kpo00040
주 : IM*은 인도메타신.
[표 4]
보조 관절염에 대한 억제작용
Figure kpo00041
주 : IM*은 인도메타신.
2. 궤양형성 효과
물은 자유로이 먹게 하면서 24시간 동안 굶긴 수컷 쥐(Wister 종, 체중 : 180 내지 230g, 1그룹은 7 내지 8마리이다)에게, 1ml/100g 체중의 비율로 0.5%(W/V) 카복시메틸셀룰로스 수용액에 현탁된 시험 화합물을 경구투여한다. 쥐를 24시간 동안 음식물 및 물의 절제하에 방치한 후, 경부 척추의 탈구에 의해 치사시키고, 위를 꺼내어 30분 동안 1%(V/V)포르말린 용액중에 고정시킨다. 상기 위를 대만곡을 따라 쪼개고, 위 점막 상에 형성된 미란 및 궤양의 크기(mm)를 입체현미경으로 측정한 후, 길이의 총합(ℓmm)을 계산하여, 이로부터 하기 임의 척도를 근거로 궤양형성 지수를 평가한다 :
Figure kpo00042
계속해서, 궤양형성 지수 5를 유도하는 시험 화합물의 용량인 UD50(mg/kg)을 각각의 시험 화합물에 대하여 결정한다.
수득된 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
[표 5]
궤양형성 작용
Figure kpo00043
주: * :쥐를 음식물 및 물의 절제하에 5시간 동안 방치한 후 시험한다.
3. 급성 독성
수컷 생쥐(ICR 종, 체중 : 20 내지 25g, 생후 4주된 것, 1그룹은 3마리이다)를 경구 급성 독성에 대하여 시험한다. 0.5%(W/V) 카복시메틸셀룰로스 수용액에 현탁된 시험 화합물을 0.2ml/10g 체중의 비율로 생쥐에게 경구투여한다. 투여후, 일반적인 증상을 1주에 걸쳐 관찰한다. 시험 화합물 번호 1, 34, 39, 46, 94 및 99에 있어서, 500mg/kg의 용량에서 조차도 치사는 발견되지 않았으며, 행동의 변화도 관찰되지 않았다.
이들 시험 화합물의 LD50값＞500mg/kg이다.
부가적으로, 인도메타신의 LD50값은 25mg/kg이다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 탁월한 약리학적 효과 및 높은 안전성을 가지며, 인도메탄신과 비교시 매우 넓은 안전성을 갖는다는 것을 알 수가 있다. 따라서, 본 발명의 화합물이 탁월한 약리학적 효과 또는 높은 안전성을 갖는다는 것이 분명하다.
하기에 본 발명을 참고 실시예 및 실시예를 들어 설명하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예에서, 용매의 혼합비는 모든 경우에 부피로 나타내며, 컬럼 크로마토그래피에서의 담체는 Merck Co. 의 제품인 실리카겔(Kieselgel 60, Art. 7734)이다.
또한 실시예에서 하기의 약어를 사용한다:
Me : 메틸
Et : 에틸
i-Pr : 이소프로필
Ac : 아세틸
IPA : 이소프로필 알콜
IPE : 디이소프로필 에테르
Bz : 벤조일
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸설폭사이드
t-Bu : 3급-부틸
[ ]내에 표시된 물질은 재결정 용매를 나타낸다.
[참조 실시예 1]
(1) 에탄올 120ml 및 120ml를 3-니트로-4-페녹시페놀 23.1g에 가하고, 혼합물을 60℃에서 가열하여 용액으로 만든다. 4N 염산 2.3ml을 여기에 가한다. 반응 온도를 65 내지 70℃에서 유지시키면서, 여기에 철 분말 16.8g을 소량씩 20분 동안 가한다. 30분 동안 동일한 온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 뜨거운 상태로 여과시킨다. 물 50ml을 여액에 가하고, 혼합물을 방치시킨다. 생성된 결정을 여과 수집하여, 융점 156 내지 157℃의 3-아미노-4-페녹시페놀 16.5g(수율 : 82.1%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 3320, 1590, 1453, 1230
표 6에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
[표 6]
Figure kpo00044
(2) 3-아미노-4-페녹시페놀 20.1g 및 피리딘 23.7g을 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시킨다. 빙-냉시킨 생성 용액에 메틸렌 클로라이드 60ml중의 메탄설포닐 클로라이드 12.6g의 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 반응시킨다. 물 200ml를 여기에 가한 후 4N 염산을 가하여 pH 3으로 조정한다. 유기상을 분리시키고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이후, 유기층을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 결정을 벤젠으로부터 재결정시켜, 융점 138 내지 140℃의 3-메틸설포닐-4-페녹시페놀 23.7g(수율 : 84.9%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3440, 3250, 1318, 1215, 1150
표 7에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
[표 7]
Figure kpo00045
Figure kpo00046
* 이들은 참조 실시예 1(1) 및 (2)에서 동일한 방법으로 수득한다.
[참조 실시예 2]
3-아미노-4-페녹시페놀 20.1g을 아세트산 60ml중에 용해시킨다. 아세트산 무수물 30ml을 빙냉시키면서 여기에 가한다. 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 결정을 톨루엔으로부터 재결정시켜, 융점 151 내지 153℃의 3-아세틸아미노-4-페녹시페놀 22.6g(수율 : 93%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3440, 3190, 1665, 1605, 1540, 1450, 1238, 1215
[참조 실시예 3]
(1) 3-니트로-4-페녹시아니솔을 참조 실시예 1(1)에서와 동일한 방법으로 수행하여, 3-아미노-4-페녹시아니솔을 수득한다.
융점 : 111 내지 113℃ (50% 수성 에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3455, 3350, 1618, 1500, 1475, 1215, 1160
NMR(CDCl3)δ : 3.61(2H,bs), 3.77(3H,s), 6.12-7.45(8H,m)
(2) 3-아미노-4-페녹시아니솔 21.5g 및 트리에틸아민 11.1g을 메틸렌클로라이드 220ml에 가하고, 혼합물을 -40℃로 냉각시킨다. 여기에 메틸렌클로라이드 60ml중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 31.0g의 용액을 30분동안 적가한다. 이후, -40℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 물 200ml을 여기에 가하고, 생성된 유기층을 분리시킨다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이후, 유기층을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 결정에 n-헥산을 가한다. 혼합물을 여과시켜 4-페녹시-3-트리플루오로메틸설포닐아미노아니솔 25.8g(수율:74.4%)을 수득한다.
융점: 57 내지 58℃
IR(KBr)cm-1:3260, 1500, 1370, 1235, 1215, 1190, 1128
NMR(CDCl3)δ : 3.79(3H,S), 6.58-7.48(9H,m)
(3) 4-페녹시-3-트리플루오로메틸설포닐아미노아니솔 34.7g 및 에탄티올 31g을 메틸렌클로라이드 350ml에 용해시킨다. 이후, 생성된 용액을 빙-냉시킨다. 여기에 알루미늄 27g을 동일한 온도에서 30분 동안 가한다. 30분 동안 5내지 10℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 300ml에 붓고 생성된 유기층을 분리시킨다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 결정을 톨루엔으로부터 재결정시켜, 융점 97 내지 99℃의 4-페녹시-3-트리플루오로메틸설포닐아미노페놀 28.5g(수율 : 85.6%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3500, 3150, 1500, 1438, 1360, 1230, 1200, 1135
NMR(CDCl3+d6-DMSO)δ : 6.56-7.53(8H,m), 9.03(1H,bs), 10.3(1H,bs)
4-페녹시-3-페닐설포닐아미노 페놀 화합물을 동일한 방법으로 수득한다 :
융점 : 182 내지 183℃(이소프로필 알콜로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3425, 3240, 1500, 1480, 1305, 1215, 1160
(4) 3-아미노-4-페녹시아니솔 10.0g을 피리딘 500ml에 용해시킨다. 여기서 메탄설포닐클로라이드 5.5g을 10분 동안 빙-냉시키면서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 20 내지 25℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 200ml 및 물 100ml의 혼합물에 도입시킨다. 생성된 유기층을 분리시킨 후, 2N 염산 100ml씩으로 3회 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 결정을 이소프로필 알콜로부터 재결정시켜, 융점 109.5 내지 111℃의 3-메틸설포닐아미노-4-페녹시아니솔 12.5g(수율 : 91.9%)를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3250, 1610, 1585, 1480, 1320, 1220, 1150
NMR(CDCl3)δ : 2.94(3H,s), 3.81(3H,s), 6.36-7.43(9H,m)
[참조 실시예 4]
(1) 3-아미노-4-페녹시아니솔 21.4g을 피리딘 210ml에 용해시킨다. 이후, 용액을 빙-냉시킨다. 여기에 메탄설포닐 클로라이드 12g을 30분 동안 적가한다. 2시간 동안 5 내지 10℃에서 교반시킨다. 혼합물을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 물 500ml 및 에틸아세테이트 300ml을 가한다. 생성된 혼합물을 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조성한다. 유기층을 분리시키고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이후, 유기층을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 톨루엔을 잔류물에 가하고, 생성된 결정을 여과시켜, 융점 109 내지 111℃의 3-메틸설포닐아미노-4-페닐아미노아니솔 23.9g(수율 : 81.8%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3360, 3230, 1600, 1490, 1390, 1330, 1290, 1150
(2) 3-메틸설포닐아미노-4-페닐아미노아니솔 29.2g, 에탄티올 18.6g 및 메틸렌클로라이드 300ml을 혼합한 후 냉각시킨다. 혼합물에 염화알루미늄 40g을 20분 동안 가한다. 3시간 동안 5 내지 10℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 500ml에 도입시킨다. 생성된 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 에탄올을 잔류물에 가하고, 생성된 결정을 여과시켜, 융점 184 내지 186℃의 3-메틸설포닐아미노-4-페닐아미노페놀 23.9g(수율 : 86%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3425, 3380, 3250, 1600, 1490, 1310, 1150
[참조 실시예 5]
(1) 4-메톡시-2-니트로페놀 20g을 에탄올 350ml에 현탁시킨다. 여기에 5℃ 팔라듐-탄소 550mg을 가한다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 대기압하에 수소화 반응을 수행한다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 이소프로필 알콜로부터 재결정시켜, 2-아미노-4-메톡시페놀 15.3g(수율 : 93%)을 수득한다.
(2) 2-아미노-4-메톡시페놀 10g을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 피리딘 17ml을 여기에 가하고 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 이후, 메탄설포닐 클로라이드 9.1g을 10분 동안 적가하고, 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물에 에틸아세테이트 100ml 및 물 500ml를 가한다. 혼합물을 4N 염산을 사용하여 pH 2로 조성한다. 유기층을 분리시키고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 이소프로필 알콜로부터 재결정시켜, 융점 135 내지 136℃의 4-메톡시-2-메틸설포닐아미노페놀 14.4g(수율 : 92%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3275, 1600, 1500, 1405, 1325, 1210, 1150
[참조 실시예 6]
4-(3-메틸페녹시)-3-니트로아니솔을 참조 실시예 1(1) 및 (2)에서와 동일한 방법을 수행하여, 3-메틸설포닐아미노-4-(3-메틸페녹시)아니솔을 수득한다.
융점 : 87-88℃(이소프로필알콜로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3250, 1480, 1385, 1335, 1250, 1210, 1150, 1105
표 8에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
[표 8]
Figure kpo00047
[참조 실시예 7]
(1) 4-클로로-3-니트로아니솔 20g, 아세트산 67ml 및 47%(W/W) 브롬화 수소산 83ml를 혼합한다. 여기에 아세트산 무수물 50ml을 가한다. 혼합물을 8.5 시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트 30ml 및 물 500ml와 혼합한다. 생성된 유기층을 분리시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 톨루엔으로부터 재결정시켜,융점123.5 내지 125.5℃의 4-클로로-3-니트로페놀15.5g (수율 : 83.6%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400, 1510, 1340, 1280, 1200
(2) 4-클로로-3-니트로페놀 2.0g을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시킨다. 여기에 수소화나트륨(순도 : 60%) 490mg을 10분 동안 5 내지 10℃에서 가한다. 이후, 벤질 클로라이드 1.53g을 10분 동안 적가한다. 1시간 동안 70℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 50ml와 에틸아세테이트 50ml의 혼합물에 도입시킨다. 생성된 유기층을 분리시키고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 n-헥산으로 세척한 후 디이소프로필 에테르 및 n-헥산과 혼합한다. 생성된 결정을 여과 수집하여, 융점 50 내지 50.5℃의 4-벤질옥시-2-니트로-클로로벤젠 1.8g(수율 : 59.4%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1520, 1475, 1350, 1300, 1235, 990
(3) 4-메톡시페놀 880mg을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해시킨다. 칼륨 3급-부톡사이드 790mg을 여기에 가한다. 이후, 4-벤질옥시-2-니트로-클로로벤젠을 여기에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 110 내지 120℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 50ml 및 에틸아세테이트 50ml의 혼합물에 도입시킨다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔)시켜 정제하여, 5-벤질옥시-2-(4-메톡시페녹시)니트로벤젠 1.92g을 수득한다.
융점 : 120-120.5℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 1520, 1475, 1245, 1225, 1210, 1195
5-벤질옥시-2-(2-메톡시페녹시)니트로벤젠 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
융점 : 80-81℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 1525, 1495, 1350, 1265, 1235, 1215, 1005
(4) 5-벤질옥시-2-(4-메톡시페녹시)니트로벤젠 1.8g을 아세트산 40ml에 용해시킨다. 5% 팔라듐-탄소 200mg을 여기에 가한다. 혼합물을 실온에서 대기압하에 수소화시킨다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매는 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 7ml 및 피리딘 1.10ml과 혼합하여 용액을 수득한다. 여기에 메탄설포닐 클로라이드 400mg을 5분 동안 5 내지 10℃에서 적가한다. 1시간 동안 동일한 온도에서 교반시킨다. 물 200ml 및 클로로포름 20ml을 여기에 가한다. 생성된 유기층을 분리시키고, 2N 염산 20ml 및 물 200ml로 세척한다. 유기층을 5% 수산화나트륨 수용액과 혼합한다. 수층을 분리시키고 6N 염산을 사용하여 PH2로 조정한다. 에틸아세테이트 50ml를 여기에 가한다. 유기층을 분리시키고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔과 에틸아세테이트의 10:1 혼합물)시켜 정제하여, 3-메틸설포닐아미노-4-(4-메톡시페녹시)페놀 1.29g(수율: 81.6%)을 수득한다.
융점 : 109-110.5℃(톨루엔으로부터 재결정화)
IR(KBr)cm-1: 3470, 1500, 1315, 1220, 1150
3-메틸설포닐아미노-4-(2-메톡시페녹시)페놀 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
융점 : 114-115℃(톨루엔으로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3480, 3250, 1495, 1305, 1275, 1140
[참조 실시예 8]
(1) 100ml의 무수메틸렌 클로라이드에 3-메틸설포닐아미노-4-페녹시아니졸 10g과 아세틸 클로라이드 2.81g을 용해시킨다. 여기에 빙냉시키면서 염화 알루미늄 9.1g을 5분 동안 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 100ml에 도입시킨다. 생성된 유기층을 분리하고 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 이소프로필 알콜로부터 재결정시켜, 융점 108.5 내지 110℃의 메틸 4-메틸설포닐아미노-2-메톡시-5-페녹시페닐 케톤 9.83g(수율 : 86%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3300, 1640, 1600, 1490, 1330, 1210, 1155
표 9에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
[표 9]
Figure kpo00048
(2) 메틸 4-메틸설포닐아미노-2-메톡시-5-페녹시페닐 케톤 10.0g을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨다. 여기에 염화 알루미늄 3.98g을 소량씩 30분 동안 빙냉시키면서 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 100ml에 가한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 프로필 알콜로부터 재결정시켜, 융점 151 내지 153℃의 메틸 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 8.8g(수율 : 91.9%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3230, 1625, 1590, 1580, 1560, 1485
표 10에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
[표 10]
Figure kpo00049
[참조 실시예 9]
40% 삼불화 붕소를 함유하는 아세트산 용액 60ml를 메틸설포닐아미노-4-페녹시페놀 29.7g에 가한다. 혼합물을 70 내지 75℃에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 400ml에 가한다. 생성된 결정을 여과 수집한다. 결정을 이소프로필 알콜로부터 재결정시켜, 융점 151 내지 153℃의 메틸 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 2.85g(수율 : 88.8%)을 수득한다.
표 11에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
[표 11]
Figure kpo00050
[실시예 1]
(1) 수산화나트륨 4g을 물 250ml에 용해시킨다. 여기에 3-메틸설포닐아미노-4-페녹시페닐 27.9g을 용해시킨다. 여기에 물 30ml에 3-클로로 프로피온산 10.9g과 수산화나트륨 4g을 용해시켜 수득한 수용액을 가한다. 혼합물을 30분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 수냉시키고 4N 염산을 사용하여 pH를 8로 조정한다.
여기에 에틸 아세테이트 70ml를 가한다. 수층을 분리하고, 4N 염산을 사용하여 pH를 4로 조정한 후, 에틸아세테이트 100ml로 추출시킨다. 생성된 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척시킨 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르와 혼합한다. 생성된 고체를 여과 수집하여, 융점 145 내지 149℃의 3-(3-메틸설포닐아미노-4-페녹시페녹시) 프로피온산 8.1g(수율 : 23.1%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3250, 1705, 1482, 1325, 1210, 1145
(2) 3-(3-메틸설포닐아미노-4-페녹시페녹시)프로피온산 3.51g과 폴리인산 70g을 혼합한다. 혼합물을 65 내지 70℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 300ml에 도입시킨다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml씩으로 2회 추출한다. 생성된 추출물을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 메탄올로부터 재결정시켜, 융점 143 내지 144℃의 2, 3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 18.7g(수율 : 56.1%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3120, 1665, 1610, 1485, 1440, 1320, 1265, 1215, 1160, 1135
MNR(CDCl3)δ : 2.74(2H,t,J=6Hz), 3.10(3H,s), 4.53(2H,t,J=6Hz), 6.91-7.49(7H,m), 7.40(1H,s)
(3) 디옥산 60ml에 2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.33g과 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 3.40g을 가한다. 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 수냉시킨 후, 침전물을 여과시켜 제거한다. 여액을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 5 : 1혼합물)시켜 정제하여, 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온[화합물 번호 1]2.68g(수율 : 81%)을 수득한다.
융점 : 216.7 217.6℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3110, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140
NMR(CDCl3+d6-DMSO)δ : 3.12(3H,s),6.24(1H,d,J=6Hz),6.98-7.53(6H,m), 7.75(1H,s), 7.90(1H,d,J=6Hz), 9.20(1H,bs)
[실시예 2]
(1) 3-브로모-2,3-디하이드로-7-메틸설포닐 아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 4.12g, 실내 테트라플루오로보레이트 9.37g 및 메탄올 100ml를 혼합한다. 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하다. 여액을 감압하에 증류시켜 용매를 제거하다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸아세테이트의 5 : 1 혼합물)시켜 정제하여, 2,3-디하이드로-3-메톡시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 1.27g(수율 : 35%)을 수득한다.
융점 : 139 내지 141℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3230, 1680, 1610, 1490, 1450, 1330, 1260, 1210, 1150
(2) 2,3-디하이드로-3-메톡시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.63g, 2,3-디클로로-5,6-다시아노-1,4-벤조퀴논 3.41g 및 디옥산 150ml를 혼합한다. 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과시켜 제거한다. 감압하에 용매를 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸 아세테이트 3 : 1 혼합물)시켜 정제하여, 3-메톡시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온[화합물번호 2] 1.91g(수율 : 52.9%)을 수득한다.
융점: 164 내지 166℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 1610, 1480, 1460, 1330, 1260, 1215, 1175, 1140
(3) 3-메톡시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 참조 실시예 4(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여, 3-하이드록시-7-메틸-설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온[화합물 번호 3]을 수득한다.
융점 : 170 내지 -173℃(이소프로필 알콜로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 1610, 1480, 1470, 1340, 1265, 1210, 1150
[실시예 3]
(1) 메틸렌 클로라이드 51ml에 3-브로모-2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.06g과 메틸머캅토 480mg을 용해시킨다. 여기에 0 내지 5℃에서 트리에틸아민 2.02g을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 30ml에 도입시킨다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류시켜 제거한다.
잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 50 : 1 혼합물)시켜 정제하여, 2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-3-메틸티오-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 900mg(수율 : 47.4%)을 수득한다.
융점 : 126 내지 128℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3250, 1690, 1610, 1480, 1440, 1340, 1260, 1220, 1160, 1140
(2) 2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-3-메틸티오-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 350mg과 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 1.08g을 디옥산 14ml중에서 9시간 동안 환류시킨다. 감압하에 용매를 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 10 : 1 혼합물)시켜 정제하여, 7-메틸설포닐아미노-3-메틸티오-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 [화합물 번호 4] 160mg(수율 : 45.7%)을 수득한다.
융점 : 175 내지 176℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3120, 1600, 1480, 1420, 1310, 1210, 1140
(3) 7-메틸설포닐아미노-3-메틸티오-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 등몰량의 m-클로로과벤조산과 반응시켜, 3-메틸설피닐-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온[화합물 번호 5]을 수득한다.
융점 : 250℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3100, 1620, 1490, 1450, 1340, 1280, 1220, 1160, 1060
(4) 7-메틸설포닐아미노-3-메틸티오-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 1몰을 m-클로로과벤조산 2몰과 반응시켜, 7-메틸설포닐아미노-3-메틸설포닐-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온[화합물번호 6]을 수득한다.
융점: ＞250℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1 : 3280, 1640, 1620, 1480, 1460, 1340, 1310, 1290, 1220, 1160, 1140
[실시예 4]
표 12 내지 20에 나타난 화합물은 실시예 1(3), 2(2) 또는 3(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
[표 12]
Figure kpo00051
[표 13]
Figure kpo00052
[표 14]
Figure kpo00053
Figure kpo00054
[표 15]
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
[표 16]
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
[표 17]
Figure kpo00061
Figure kpo00062
[표 18]
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
[표 19]
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
[표 20]
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
Figure kpo00077
Figure kpo00078
Figure kpo00079
Figure kpo00080
[실시예 5]
(1) 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-메틸설포닐-아미노페놀 3g을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시킨다. 수소화나트륨(순도:60%) 420mg을 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 20분간 교반한다. 이후, 메틸 프로피올레이트 0.88g을 약 5분 동안 적가하여, 반응온도가 40℃ 이하가 되게 유지한다. 혼합물을 30 내지 40℃에서 30분간 교반한다. 반응을 완결된 후, 물 50ml 및 에틸 아세테이트 50ml를 여기에 가한다. 생성된 혼합물을 4N 염산을 사용하여 PH를 4로 조정한다. 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 톨루엔 및 에틸 아세테이트는 20:1의 혼합물)시켜 정제하여, 메틸 트란스-3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-메틸설포닐아미노페녹시]아크릴레이트 1.2g(수율:31.5%)을 수득한다.
융점 : 98.5 내지 98.9℃(에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3180, 1700, 1645, 1600, 1485, 1335
NMR(CDCl3)δ : 3.07(3H,s), 3.73(3H,s), 5.55(1H,d,J=12Hz), 6.70-7.40(7H ,m), 7.70(1H,d,J=12Hz)
표 21에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
[표 21]
Figure kpo00081
(2) 1N 수산화나트륨 수용액 24ml를 메틸 트랜스-3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-메틸설포닐아미노페녹시]아크릴레이트 1.2g에 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트 30ml를 여기에 가한다. 생성된 혼합물은 4N 염산을 사용하여 pH4로 조정한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거시켜, 오일성 트랜스-3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-메틸설포닐아미노페녹시]아크릴산 1.0g(수율:87.0%)을 수득한다.
IR(니이트)cm-1: 3250, 1690, 1600, 1485
NMR(CDCl3)δ : 3.07(3H,s), 5.52(1H,d,J=12Hz), 6.70-7.04(7H,m), 7.79(1H ,d,J=12Hz)
표 22에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
[표 22]
Figure kpo00082
(3) 폴리아인산 30g을 트랜스-3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-메틸설포닐아미노페녹시]아크릴산 1.0g에 가한다. 혼합물을 55 내지 65℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 200ml에 도입시킨다. 에틸 아세테이트 50ml를 여기에 가한다. 유기층으르 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제:톨루엔 및 에틸 아세테이트는 5:1의 혼합물)시켜 정제하여, 6-(2,4-디플루오로페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온0.4g(수율:42.0%)을 수득한다.
융점 : 182.2 내지 182.8℃(에틸 아세테이트로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3200, 3090, 1635, 1500, 1480
NMR(d6-DMSO)δ : 3.26(3H,s), 6.28(1H,d,J=6Hz), 7.18(1H,s), 7.71(1H,s), 7.20-7.66(3H,m), 8.25(1H,d,J=6Hz), 10.09(1H,bs)
[실시예 6]
표 23에 나타낸 화합물은 실시예 5(3)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
이들 화합물의 물리적 특성은 실시예 1 내지 4에서의 화합물의 물리적 특성과 동일하다.
[표 23]
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
Figure kpo00087
Figure kpo00088
[실시예 7]
톨루엔 70ml에 메틸 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 3.4g을 현탁시킨다. 에틸 포르메이트 17ml를 여기에 가한다. 그후, 수소화나트륨(순도:60%) 3.4g을 여기에 20분 동안 소량씩 가한다. 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물에 빙수 300ml를 도입시킨다. 수층을 분리하고, 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조정한다. 그후, 에틸 아세테이트 100ml씩으로 2회 혼합물을 추출한다. 추출물을 합하고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 아세트산 20ml에 용해시킨다. 농염산 1ml를 가한다. 혼합물을 50 내지 60℃에서 30분간 가열한다. 물 200ml를 여기에 가한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml로 추출한다. 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 융점 216.7 내지 217.6℃의7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.28g(수율:65%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3110, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140.
[실시예 8]
메틸 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시 페닐케톤 3.21g, 아세트산 무수물 5.45g 및 아세트산나트륨 4.1g의 혼합물을 130 내지 140℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트 200ml 및 물 100ml를 여기에 가한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 융점 186.5 내지 187℃의 2-메틸-7-메틸설포닐-아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 860mg (수율:25%)을 수득한다.
[실시예 9]
에틸 오르토포르메이트 16ml에 메틸 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 3.21g을 현탁시킨다. 빙냉시킨 혼합물에 70% 차아염소산 용액 2.15g을 10분간 적가한다. 20 내지 25℃에서 30분간 교반시킨다. 디에틸 에테르 50ml를 여기에 가한다. 생성된 결정을 여과하여 수집한다. 결정을 물 50ml와 혼합하고, 혼합물을 2분 동안 환류시킨 후, 실온에서 냉각시킨다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 아세토니트릴로부터 재결정시켜 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란 -4-온 2.90g(수율:87.6%)을 수득한다.
본 화합물의 특성(융점,IR 및 NMR)은 실시예 1(3)에서 수득된 화합물의 특성과 일치한다.
[실시예 10]
(1)톨루엔 500ml에 메틸 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 26.0g 및 에틸 포르메이트 52ml를 현탁시킨다. 여기에 수소화나트륨(순도:60%) 16.3g을 50 내지 60℃에서 30분 동안 소량씩 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 빙수 500ml에 가한다. 혼합물을 6N 염산을 사용하여 pH 2로 조정한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 오일성 물질을 컬럼 크로마토그래피(용출제;톨루엔 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물)시켜 정제하여, 3-(2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시벤조일)-아세트알데히이드 25g(수율:88.7%)을 수득한다; 융점 : 121 내지 123℃(에틸 아세테이트로부터 재결정).
(2) (2-(2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시벤조일) 아세트알데하이드 25g을 벤젠 260ml 및 N,N-디메틸포름아미드 130ml에 용해시킨다. 여기에, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 26ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml와 물 200ml의 혼합물에 도입시킨다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 오일성 물질을 컬럼 크로마토그래피(용출제;톨루엔;에틸 아세테이트:20:1)시켜 정제하여, 3-포로밀-7-메틸설포닐-아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 13g(수율:50.4%)을 수득한다.
융점 : 210 내지 215℃(분해)(톨루엔-에틸 아세테이트로부터 재결정).
IR(KBr)cm-1: 3125, 3070, 1685, 1635, 1615, 1485, 1455, 1340, 1305, 1210, 1150
[실시예 11]
(1) 메틸 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 50g을 N,N-디메틸포름아미드 1ℓ에 용해시킨다. 여기에, 수소화나트륨(순도:60%) 13.7g을 20 내지 40℃에서 30분 동안 소량씩 가한다. 혼합물을 30 내지 40℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 여기에 벤질브로마이드 29.3g을 10내지 15℃에서 1시간 동안 소량씩 가한다. 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500ml 및 물 500ml와 혼합한다. 수층을 분리한다. 에틸 아세테이트 500ml와 혼합한다. 혼합물은 농염산을 사용하여 pH 2로 조정한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정시켜, 융점 132 내지 134℃의 메틸 2-벤질옥시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 32.4g(수율:50.7%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3225, 1660, 1500, 1420, 1335, 1215, 1160.
(2) 메틸 2-벤질옥시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 4.11g, 디에틸 카보네이트 20.6ml, N,N-디메틸포르마이드 20.6ml 및 수소화나트륨(순도:60%) 1.6g의 혼합물을 90 내지 100℃에서 30분 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 빙수 200ml에 도입시킨다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 50ml로 세척한다. 수층을 분리하고, 4N 염산을 사용하여 pH 5로 조정한 후, 에틸 아세테이트 100ml씩으로 2회 추출한다. 추출물을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제:톨루엔 및 에틸 아세테이트의 3:1의 혼합물)시켜 정제하여 에틸 2-(2-벤질옥시-4-메틸설포닐-아미노-5-페녹시)벤조일 아세테이트 4.35g(수율:90%)을 수득한다.
융점 : 85 내지 90℃(디이소프로필 에테르로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3325, 1740, 1655, 1605, 1495, 1425, 1395, 1340, 1200, 1160, 1120.
(3) 에탄올 50ml에 에틸 2-(2-벤질옥시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시벤조일)아세테이트 4.83g을 용해시킨다. 여기에 5% 팔라듐-탄소 200mg을 가한다. 혼합물을 대기압하에 40℃에서 1시간동안 수소화시킨다. 반응이 완결된 후 촉매를 여과하여 제거한다. 여액을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 디이소프로필 에테르와 혼합한다. 생성된 결정을 여과수집하고 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합 용매로부터 재결정시켜, 융점 111.5 내지 112.5℃의 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시벤조일)아세테이트 3.46g(수율:88%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3330, 1740, 1640, 1490, 1345, 1210, 1160, 1120.
(4) 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸설포닐-아미노-5-페녹시벤조일)아세테이트 3.93g을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해시킨다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 2.60g을 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물 200ml에 도입시킨다. 생성된 혼합물은 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 100ml로 추출한다. 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜, 융점 167 내지 168℃의 3-에톡시카보닐-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.55g(수율:88.1%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3200, 1745, 1620, 1450, 1335, 1310, 1160, 1070.
(5) 디옥산80ml및 6N 염산 40ml를 3-에톡시카보닐-7-메틸-설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 4.03g에 가한다. 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시킨다. 물 200ml를 여기에 가한다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 물로 세척한 후 아세트산으로부터 재결정시켜, 융점 250℃의 3-카복시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.41g(수율:91%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3200, 1730, 1620, 1460, 1330, 1150.
[실시예 12]
(1) 아세트산 무수물 2.55ml를 2-(2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시벤조일)아세테이트 850mg 및 아세트산 나트륨 540mg에 가한다. 혼합물을 110 내지 120℃에서 10분 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 20ml와 물 20ml의 혼합물에 도입시킨다. 생성된 혼합물은 2N 염산을 사용하여 pH 2로 조정한다. 유기층을 분리하고 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제:톨루엔;에틸아세테이트의 5:1 혼합물)시켜 정제하여, 7-(N-아세틸-N-메틸설포닐아미노)-3-에톡시카보닐-2-메틸-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 550mg(수율:55.6%)을 수득한다.
융점 : 166 내지 167.5℃(이소프로판올 알콜로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 1730, 1705, 1640, 1615, 1435, 1340, 1230, 1160, 1155.
(2) 디옥산 10ml와 6N 염산 10ml를 7-(N-아세틸-N-메틸설포닐아미노)-3-에톡시카보닐-2-메틸-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 500mg에 가한다. 혼합물을 20분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시킨다. 여기에 물 30ml를 가한다. 생성된 결정을 여과 수집하고 아세트산으로 재결정시켜, 융점 238 내지 241℃의 3-카복시-2-메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 400mg(수율:95.2%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3250, 1725, 1620, 1480, 1450, 1375, 1330.
[실시예 13]
(1) 메틸 2-하이드록시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시페닐 케톤 3.21g, 에틸 아세테이트 50ml 및 수소화나트륨 3.2g(순도:60%)을 혼합한다. 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 빙수 200ml에 도입시킨다. 수층을 분리하고, 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조정한 후, 에틸 아세테이트 200ml씩으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 혼합한다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합용매로부터 재결정시켜, 융점 142 내지 143℃의 2-(2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시벤조일)아세톤 2.65g(수율:73%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3230, 1620, 1580, 1490, 1345, 1320, 1250, 1220, 1160, 1130.
(2) 2-(2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시벤조일)아세톤 3.63g을 N,N-디메틸포름아미드 18ml에 용해시킨다. 여기에 2.62g의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물 100ml에 도입시킨다. 생성된 혼합물을 4N 염산을 사용하여 pH 5로 조정한 후, 에틸 아세테이트 100ml로 추출한다. 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜, 융점 175 내지 177℃의 3-아세틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.38g(수율:64%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3220, 1680, 1640, 1620, 1485, 1450, 1330, 1295, 1210, 1155.
[실시예 14]
메틸 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 5.0g을 에탄올 85ml에 현탁시킨다. 여기에 디메틸 옥살레이트 4.5ml를 가한다. 또한, 여기에 수소화나트륨(순도:60%) 3.1g을 10분 동안 소량씩 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 빙수 300ml에 도입시킨다. 생성된 혼합물을 4N 염산을 사용하여 pH 2로 조정한다. 생성된 결정을 여과 수집한 후, 아세트산 50ml에 현탁시킨다. 여기에 1ml의 농염산을 가한다. 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 물 200ml 및 에틸 아세테이트 200ml를 가한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합용매로부터 재결정시켜, 융점 155 내지 156℃의 2-에톡시카보닐-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.5g(수율:56%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3235, 1740, 1645, 1620, 1485, 1450, 1360, 1250, 1145.
[실시예 15]
아세트산 무수물 1.06ml를 메틸 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-(2,4-디플루오로페녹시)페닐 케톤 2.0g 및 아세트산나트륨 550mg에 가한다. 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 50ml와 물 50ml의 혼합물에 도입시킨다. 유기층을 분리하여 물로 세척한다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에탄올 20ml에 용해시킨다. 여기에 1N 수산화나트륨 수용액 12ml를 가한다. 혼합물을 10시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 50ml와 물 50ml의 혼합물에 도입시킨다. 생성된 혼합물은 4N 염산을 사용하여 pH 2.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 10 : 1 혼합물)시켜 정제하여, 7-메틸-설포닐아미노-2-메틸-6-(2,4-디플루오로페녹시)-4H-1-벤조피란-4-온 300mg(수율: 14.4%)을 수득한다.
융점 : 180 내지 181℃(이소프로필 알콜로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3100, 1640, 1605, 1500, 1460, 1390, 1360, 1160, 1140.
[실시예 16]
에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시벤조일)아세테이트 3.93g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨다. 여기에 수소화나트륨(순도 : 60%) 880mg을 가한다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분동안 교반시킨다. 반응혼합물을 빙수 100ml에 도입시킨다. 여기에 디에틸 에테르 50ml 가한다. 수층을 분리하여 4N 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜, 융점 250℃의 2-하이드록시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.05g(수율 : 87.9%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3530, 3400, 3300, 1680, 1620, 1560, 1480, 1330, 1225, 1140.
[실시예 17]
(1) 메틸 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 2.0g 및 3,4-디메톡시벤즈알데하이드 1.03g을 25ml에 메탄올에 현탁시킨다. 여기에 50% 수산화나트륨 수용액 5ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20ml와 물 20ml의 혼합물에 도입시킨다. 생성된 혼합물을 4N 염산을 사용하여 pH 2.0으로 조정한다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트의 차례로 세척한 후, 아세트산으로부터 재결정시켜, 2-(3,4-디메톡시페닐)비닐 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 2.2g(수율 : 75.6%)을 수득한다.
융점 : 210 내지 212℃(아세트산으로부터 재결정).
IR(KBr)cm-1: 3520, 3250, 1625, 1490, 1340, 1155, 1120.
(2) 2-(3,4-디메톡시페닐비닐) 2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노-5-페녹시페닐 케톤 2.0g을 메탄올 20ml에 현탁시킨다. 여기에 15% 수산화나트륨 수용액을 3.7ml를 가하여 용액을 수득한다. 여기에 15% 과산화수소 용액 2.5ml를 0 내지 5℃에서 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 10시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 50ml와 물 50ml의 혼합물에 도입시킨다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름 및 메탄올의 200 : 1 혼합물)시켜 정제하여, 3-하이드록시-7-메틸설포닐아미노-2-(3,4-디메톡시페닐)-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 220mg(수율 : 10.7%)을 수득한다.
융점 : 222 내지 223.5℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3225, 1630, 1490, 1320, 1210, 1160, 1120.
[실시예 18]
(1)2-하이드록시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-1-온 3.47g을 아세트산 50ml에 현탁시킨다. 여기에 농질산(비중 : 1.38) 1.67ml를 가한다. 혼합물을 100 내지 110℃에서 20분 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 빙수 300ml에 도입시킨다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 물로 세척한 후, 아세토니트릴로부터 재결정시켜, 융점 228 내지 230℃(분해)의 2-하이드록시-7-메틸설포닐아미노-3-니트로-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 800ml(수율 : 20.4%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3300, 1755, 1740, 1620, 1600, 1535, 1485, 1440, 1390, 1330, 1205, 1145.
(2) 2-하이드록시-7-메틸설포닐아미노-3-니트로-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.92g을 1N 수산화나트륨 수용액 80ml와 혼합시킨다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 5시간동안 교반시킨다. 혼합물을 4N 염산을 사용하여 pH 5로 조정한다. 여기에 에틸 아세테이트 50ml를 가한다. 유기층을 분리하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 황색 고체를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 2.62g을 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물 300ml에 도입시킨다. 생성된 혼합물을 4N 염산을 사용하여 pH 2로 조정한다. 침전물을 물로 세척하고, 아세토니트릴로부터 재결정시켜, 융점 225 내지 227℃의 3-니트로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 1.54g(수율 : 41%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3170, 3070, 1670, 1620, 1480, 1450, 1330, 1300, 1150.
[실시예 19]
표 24에 나타낸 화합물은 실시예 7 내지 18과 동일한 방법으로 수득한다.
이들 화합물의 물리적 특성은 실시예 1 내지 4의 화합물의 물리적 특성과 동일하다.
[표 24]
Figure kpo00089
Figure kpo00090
Figure kpo00091
Figure kpo00092
Figure kpo00093
Figure kpo00094
Figure kpo00096
Figure kpo00097
Figure kpo00098
Figure kpo00099
Figure kpo00100
Figure kpo00101
Figure kpo00102
Figure kpo00103
[실시예 20]
(1) 수산화나트륨 8.0g을 물 240ml에 용해시킨다. 이 용액에 3-아세틸아미노-4-페녹시페놀 24.3g을 용해시킨다. 이 용액에 3-클로로프로피온산 10.9g을 가한다. 혼합물을 30분동안 환류시킨다. 반응혼합물을 수-냉시킨다. 생성된 결정을 여과시켜 제거한다. 여액을 4N 염산을 사용하여 pH 9로 조정하고, 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 세척한다. 수층을 분리하고, 4Ⅳ 염산을 사용하여 PH 4로 조정한 후, 에틸 아세테이트 200ml로 추출한다. 추출물(유기층)을 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 디에틸 에테르와 혼합하고, 생성된 결정을 여과 수집하여, 융점 138 내지 140℃의 3-(3-아세틸아미노-4-페녹시페녹시)프로피온산 10.0g(수율 : 31.7%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3270, 1730, 1630, 1590, 1540, 1475, 1425, 1220
NMR(d6-DMSO)δ:2.00(3H,s), 2.68(2H,t,J=6Hz), 4.14(2H,t,J=6Hz), 6.50-7.92(7H,m), 7.67(1H,d,J=2.4Hz), 9.22(1H,bs)
(2) 7-아세틸아미노-2,3-디하이드로-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 실시예 1(1)과 동일한 방법으로 수득한다.
융점 : 214 내지 215℃(아세토니트릴-에틸아세테이트로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3305, 1700, 1665, 1615, 1590, 1520, 1438, 1270, 1245, 1220
NMR(CDCl3+d6-DMSO)δ:2.16(3H,s),2.69(2H,t,J=6Hz), 4.49(2H,t,J=6Hz), 6.75-7.54(5H,m), 7.19(1H,s), 8.06(1H,s), 9.32(1H,bs)
(3) 7-아세틸아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 실시예 1(2)와 동일한 방법으로 수득한다. 융점 : 233 내지 235℃(클로로포름-에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3250, 3060, 1635, 1510, 1435, 1303, 1245, 1210
NMR(d6-DMSO)δ : 2.22(3H,s), 6.24(1H,d,J=6Hz), 7.10-7.63(6H,m), 8.21(1H,d,J=6Hz), 8.53(1H,s), 9.91(1H,bs)
(4) 7-아세틸아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.95g을 N,N-디메틸-포름아미드 30ml에 용해시킨다. 수소화나트륨(순도 : 60%) 440mg을 빙냉시키면서 가한다. 혼합물을 수소가스의 발생이 중단될 때까지 동일 온도에서 교반시킨다. 이후, 메탄설포닐 클로라이드 1.26g을 여기에 적가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반시킨다. 여기에 물 200ml 및 에틸 아세테이트 200ml를 가한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하여 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 융점 166 내지 169℃의 7-(N-아세틸-N-메틸설포닐아미노)-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.22g(수율 : 86.1%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1700, 1640, 1620, 1480, 1445, 1360, 1295, 1155.
NMR(CDCl3)δ : 2.12(3H,s), 3.40(3H,s), 6.30(1H,d,J=6Hz), 7.11-7.63(7H,m), 7.86(1H,d,J=6Hz)
[실시예 21]
7-아세틸아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.95g을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시킨다. 칼륨 3급-부톡사이드 1.35g을 빙냉시키면서 가한다. 혼합물을 동일온도에서 30분동안 교반시킨 후, 여기에 에탄설포닐 클로라이드 1.55g을 적가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 물 200ml 및 에틸 아세테이트 200ml를 가한다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 1N 수산화나트륨 수용액 20ml 및 에탄올 10ml와 혼합한다. 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 여기에 물 100ml 및 에틸 아세테이트 100ml를 가한다. 4N 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 4로 조정한다. 유기층을 분리하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸 아세테이트 5 : 1의 혼합물)시켜 정제하여,7-에틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 0.75g(수율 : 21.7%)을 수득한다.
융점: 216 내지 218℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3070, 1620, 1582, 1490, 1455, 1335, 1200, 1155, 1138
NMR(CDCl3+d6-DMSO)δ : 1.37(3H,t,J=7.2Hz), 3.25(2H,q,J=7.2Hz), 6.22(1H,d,J=6Hz),7.01-7.47(5H,m),7.68(1H,s),7.76(1H,s),7.93(1H,d,J=6Hz), 9.21(1H,bs)
[실시에 22]
(1) 7-아세틸아미노-2,2-디하이드로-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 29.7g 에탄올 30ml 및 6N 염산 300ml를 혼합한다. 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 빙수 3ℓ 도입시킨다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 에탄올로부터 재결정시켜, 융점 154 내지 155℃의 7-아미노-2,3-디하이드로-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 23.5g(수율 : 92.2%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3470, 3330, 1655, 1610, 1570, 1500, 1460, 1320, 1300, 1255
(2) 피리딘 200ml에 7-아미노-2,3-디하이드로-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 25.5g을 용해시킨다. 20 내지 25℃로 유지시킨 용액에 메탄설포닐 클로라이드 12.6g을 적가한다. 혼합물을 동일온도에서 12시간동안 반응시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml에 용해시킨다. 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 500ml씩으로 2회 추출한다. 추출물(수층)을 합하고, 4N 염산을 사용하여 pH를 4로 조정한 후, 에틸 아세테이트 300ml씩으로 2회 추출한다. 추출물(유기층)을 합하고, 물 및 포화염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 메탄올로부터 재결정시켜, 2,3-디하이드로-7-메틸설포닐 아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 27.0g(수율 : 81.1%)을 수득한다.
이들 화합물의 특성(융점 및 IR)은 실시예 1(2)에서 수득한 화합물의 특성과 일치한다.
표 25 및 26에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
[표 25]
Figure kpo00104
주 :*2-클로로에탄설포닐 클로라이드를 메탄설포닐 클로라이드 대신 사용한다.
[표 26]
Figure kpo00105
Figure kpo00106
[실시예 23]
표 27에 나타낸 화합물은 실시예 20, 21 또는 23과 동일한 방법으로 수득한다.
이들 화합물의 물리적 특성은 실시예 1 내지 4에서의 화합물의 특성과 동일하다.
[표 27]
Figure kpo00107
Figure kpo00108
Figure kpo00109
Figure kpo00110
Figure kpo00111
Figure kpo00112
Figure kpo00113
Figure kpo00114
Figure kpo00115
Figure kpo00116
Figure kpo00117
Figure kpo00118
[실시예 24]
(1) 4-메톡시-2-메틸설포닐아미노페놀 6.7g을 메틸렌 클로라이드 60ml에 용해시킨다. 아세틸 클로라이드 7.3g을 가한다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 5 내지 10℃에서 30분동안 염화알루미늄 16.5g을 소량씩 가한다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 1시간동안 교반시키고 20 내지 25g에서 1시간동안 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 200ml에 도입시킨다. 생성된 결정을 여과 수집한 후, 아세토니트릴로부터 재결정시켜, 융점 205 내지 206.5℃의 메틸 5-아세톡시-2-하이드록시-4-메틸설포닐아미노페닐 케톤 3.6g(수율 : 41%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3250, 1760, 1635, 1580, 1495, 1365, 1320, 1190
(2) 메틸 5-아세톡시-2-하이드록시-4-메틸-설포닐아미노페닐 케톤 2.0g을 에틸 오르토프로메이트 14ml에 현탁시킨다. 10분동안 빙냉시키면서 70%(w/w) 과염소산 2.0g을 적가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 디이소프로필 에테르 20ml와 혼합한다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 물 20ml와 혼합한다. 혼합물을 5분동안 환류시킨 후, 냉각시킨다. 에틸아세테이트 50ml를 가한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 수용액 14ml에 용해시킨다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 30분동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 6N 염산을 사용하여 pH 2로 조정한다. 생성된 결정을 여과 수집하고, N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합 용매로부터 재결정시켜, 융점＞250℃의 6-하이드록시-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온 1.0g(수율 : 59%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3300, 3250, 1620, 1595, 1460, 1425, 1400, 1330, 1300, 1255
(3) 6-하이드록시-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온 200mg을 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 용해시킨다. 여기에 브로모벤젠 390mg, 탄산칼륨 113mg 및 구리분말 52mg을 가한다. 혼합물을 150℃에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 빙수 10ml에 도입시킨다. 4N 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 2로 조정한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜, 7-메틸설포닐 아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 210mg(수율 : 80%)을 수득한다. 이들 화합물의 특성(융점, IR 및 NMR)은 실시예 1(3)에서 수득한 화합물의 특성과 일치한다.
[실시예 25]
표 28에 나타낸 화합물은 실시예 24(3)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
이들 화합물의 물리적 특성은 실시예 1내지 4에서 화합물의 특성과 동일하다.
[표 28]
Figure kpo00119
Figure kpo00120
Figure kpo00121
Figure kpo00122
Figure kpo00123
Figure kpo00124
Figure kpo00125
Figure kpo00126
Figure kpo00127
Figure kpo00128
Figure kpo00129
Figure kpo00130
Figure kpo00131
Figure kpo00132
[실시예 26]
(1) 포름산 27.6g을 아세트산 무수물 30.6g에 가한다. 혼합물을 40 내지 45℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물 메틸렌 클로라이드 400ml에 용해된 3-아미노-7-메틸설포닐 아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 용액에 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 여기에 디이소프로필 에테르 400ml를 가한다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 아세토니트릴로부터 재결정시켜 융점 236 내지 238℃의 3-포로밀아미노-7-메틸설포닐 아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 27.3g(수율 : 73%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3340, 3260, 1680, 1615, 1600, 1485, 1460, 1340, 1210, 1150
NMR(d6-DMSO)δ : 3.24(3H,s), 7.09-7.62(5H,m), 7.35(1H,s), 7.72(1H,s), 8.36(1H,s), 9.28(1H,s), 9.79(1H,s), 10.04(1H,s)
(2) 3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 37.4g을 N,N-디메틸포름아미드 370ml에 용해시킨다. 빙-냉시키면서 30분 동안 수소화나트륨(순도 : 60%)을 가한다. 첨가 반응을 완결시킨 후, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 10분 동안 교반시킨다. 25 내지 30℃로 유지시킨 혼합물에 요오드화 메틸 15.6g을 적가한다. 30분 동안 동일한 온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 2ℓ에 도입시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르 200ml로 세척하고, 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조정한 후, 에틸 아세테이트 500ml씩으로 2회 추출한다. 추출물(유기층)을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 생성된 결정을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 융점 185 내지 186℃의 7-메틸설포닐아미노-3-(N-메틸-N-포르밀)아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 29.1g(수율 : 75%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1655, 1625, 1610, 1490, 1330, 1275, 1160
NMR(d-DMSO)δ: 3.04(3H,s), 3.24(3H,s), 7.09-7.62(5H,m), 7.34(1H,s), 7.76(1H,s), 8.09(1H,s), 8.63(1H,s), 10.07(1H,s)
표 29에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
이들 화합물의 무리적 특성은 실시예 4의 화합물의 물리적 특성과 동일하다.
[표 29]
Figure kpo00133
(3)7-메틸설포닐아미노-3-(N-포르밀-N-메틸)아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.88g을 메탄올 80ml에 용해시킨다. 여기에 농염산 40ml를 가한다. 혼합물을 40 내지 45℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 300ml 및 물 200ml와 혼합한다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 4로 조정한다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 융점 192.5 내지 193℃의 3-메틸아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.32g(수율: 92.2%)을 수득한다.
Figure kpo00134
[실시예 27]
메틸렌 클로라이드 70ml에 3-아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.46g을 가한다. 그 후, 피리딘 870mg을 여기에 가한다. 혼합물을 빙-냉시킨다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 30ml에 용해된 메틸 클로로카보네이트 1.04g의 용액을 10분 동안 적가한다. 그 후, 혼합물을 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반시킨다. 물 50ml를 여기에 가한다. 생성된 혼합물은 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조정한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 아세토니트릴로부터 재결정시켜, 융점 233 내지 235℃의 3-메톡시카보닐아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.95g(수율 : 73%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3390, 3330, 1720, 1620,1605, 1525, 1455, 1335, 1210, 1160
NMR(d6-DMSO)δ: 3.23(3H,s), 3.66(3H,s), 7.09-7.50(5H,m), 7.34(1H,s), 7.72(1H,s), 8.34(1H,s), 8.74(1H,s), 10.00(1H,s)
[실시예 28]
(1) 클로로포름 100ml에 3-아미노-7-메틸 설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.46g을 용해시킨다. 여기에 25 내지 30℃에서 브롬 1.92g을 적가한다. 혼합물은 동일한 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 생성된 결정을 여과 수집하여, 융점 165℃(분해)의 3-아미노-2-브로모-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 하이드로브로마이드 3.60g(수율 : 71.1%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1620, 1480, 1450, 1350, 1260, 1200, 1150
(2) 아세트산 무수물 3.06g과 포름산 2.76g을 혼합하고, 40 내지 45℃에서 1.5시간 동안 교반시켜 혼합된 산 무수물을 제조한다. 3-아미노-2-브로모-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 하이드로브로마이드 5.06g을 메틸렌 클로라이드 100ml에 현탁시킨다. 빙-냉시킨 현탁액에 트리에틸아민 1.06g을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 여기에 상기 혼합된 산 무수물을 가하고, 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 물 200ml와 혼합한다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 융점 237 내지 238℃의 2-브로모-3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 4.15g(수율: 97.6%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3170, 1670, 1635, 1610, 1475, 1440, 1325, 1260, 1200, 1150
NMR(d6-DMSO)δ: 3.23(3H,s), 7.04-7.63(5H,m), 7.23(1H,s), 7.73(1H,s), 8.21(1H,s), 9.63(1H,s), 10.17(1H,s)
(3) 금속나트륨 510mg을 메탄올 60ml에 용해시킨다. 용액을 빙-냉시킨다. 여기에 2-브로모-3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 4.25g을 가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml로 세척하고, 4N 염산을 사용하여 pH를 4로 조정한 후, 에틸 아세테이트 300ml씩으로 2회 추출한다. 추출물(유기층)을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 아세토니트릴로부터 재결정시켜, 융점 188℃(분해)의 3-포르밀아미노-2-메톡시-7-메틸 설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.87g(71%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1675, 1610, 1560, 1450, 1320, 1260, 1205, 1140
NMR(d6-DMSO)δ: 3.19(3H,s), 4.17(3H,s), 7.04-7.61(5H,m), 7.29(1H,s), 7.77(1H,s), 8.16(1H,s), 9.07(1H,s), 10.06(1H,s)
(4) 2-브로모-3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 1N 수산화나트륨 수용액과 반응시켜, 3-포르밀아미노-2-하이드록시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점＞250℃(분해)(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3350, 3280, 1695, 1670, 1620, 1565, 1370, 1340, 1145
[실시예 29]
(1) 3-아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜, 3-(N,N-디메틸아미노)메틸렌아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점: 103 내지 104℃(디에틸 에테르로부터 재결정
IR(KBr)cm-1: 1630, 1580, 1470, 1430, 1330, 1190, 1140
(2) 3-아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 2-아세톡시프로피오닐-클로라이드와 반응시킨다. 반응 생성물을 메탄올중의 나트륨 메톡사이드로 처리하여, 3-(2-하이드록시프로피오닐)-아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 219.5 내지 221.5℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3450, 3350, 3250, 1680, 1620, 1590, 1520, 1480, 1460, 1380, 1340, 1260, 1220, 1200, 1160
(3) 3-아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 디사이클로헥실카보디아미드의 존재하에 N-3급-부톡시카보닐-알라닌과 반응시킨다. 반응 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 3-(2-아미노프로피오닐)아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점: 111 내지 113℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3250, 1680, 1620, 1500, 1350, 1210, 1160
(4) 3-아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜, 3,7-비스(메틸설포닐아미노)-6-페녹시-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 199 내지 200℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3240, 1640, 1630, 1500, 1340, 1330, 1210, 1150
[실시예 30]
6-(2-메톡시페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 실시예 40(1), 실시예 40(2) 및 실시예 26에서와 동일한 방법으로 처리하여, 3-포르밀아미노-6-(2-메톡시페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 226.5 내지 227℃(에탈 아세테이트로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3280, 1685, 1620, 1600, 1495, 1460, 1335, 1145
[실시예 31]
표 30에 나타낸 화합물은 실시예 26(1), 27, 28(2) 또는 29에서와 동일한 방법으로 수득한다.
이들 화합물의 물리적 특성은 실시예 4에서와 화합물의 물리적 특성과 같다.
[표 30]
Figure kpo00135
Figure kpo00136
Figure kpo00137
[실시예 32]
3-카복시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.75g을 N,N-디메틸포름아미드 75ml에 현탁시킨다. 여기 -10°내지 -5℃에서 포스포러스 옥시클로라이드 4.6g을 적가한다. 동일한 온도에서 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 암모니아 수용액 40ml에 10 내지 20℃에서 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반시킨 후, 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조절한다. 생성된 결정을 여과수집하고, 물로 세척한 후, 아세트산으로부터 재결정화시켜, 융점＞250℃의 3-카바모일-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.81g(수율 : 75.1%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3350, 1705, 1620, 1585, 1485, 1460, 1340, 1160
[실시예 33]
3-카복시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에 5-아미노테트라졸과 반응시켜, 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-3-(1,2,3,4-테트라졸-5-일-아미노카보닐)-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 ＞250℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3350, 1680, 1620, 1580, 1495, 1465, 1310, 1220, 1170
[실시예 34]
표 31에 나타낸 화합물은 실시예 32 또는 32에서와 동일한 방법으로 수득한다.
이들 화합물의 물리적 특성은 실시예 4에서의 화합물의 물리적 특성과 같다.
[표 31]
Figure kpo00138
[실시예 35]
농염산 30ml 및 아세트산 60ml를 3-시아노-6-(2-플루오로페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온 3.74g에 가한다. 혼합물을 30분간 환류시킨다. 반응을 완료시킨 후, 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 물로 세척한 후, 아세트산으로부터 재결정시켜, 융점 249 내지 251℃의 3-카바모일-6-(2-플루오로페녹시)-7-메틸 설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온 1.65g(수율 : 42.1%) 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3330, 3260, 3150, 1695, 1620, 1490, 1455, 1330, 1285, 1155
[실시예 36]
3-시아노-6-(2-플루오로페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온 3.73g을 염화수소로 포화된 포름산 100ml에 용해시킨다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 물 100ml와 혼합한다. 생성된 결정을 여과수집하고, 아세트산으로부터 재결정시켜, 3-카바모일-6-(2-플루오로페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온 2.54g(수율 : 65%)을 수득한다. 이 화합물의 특성(융점 및 IR)은 실시예 4에서 수득한 화합물의 특성과 일치한다.
[실시예 37]
표 32에 나타낸 화합물은 실시예 35 또는 36에서와 동일한 방법으로 수득한다.
이들 화합물의 물리적 특성은 실시예 4에서의 화합물의 특성과 같다.
[표 32]
Figure kpo00139
[실시예 38]
6-(2,4-디플루오로페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온 3.67g을 아세트산 60ml에 현탁시킨다. 여기에 5% 팔라듐-탄소 400mg을 가한다. 혼합물을 대기압하에 40 내지 50℃에서 수소화시킨다. 반응이 완결된 후, 여과시켜 촉매를 제거한다. 여액을 농축시킨다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 융점 163.5 내지 165℃의 6-(2,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온 3.16g(수율: 85.6%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3220, 1665, 1605, 1575, 1495, 1420
표 33에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
[표 33]
Figure kpo00140
[실시예 39]
(1) 3-(3-메틸설포닐아미노-4-페녹시페녹시)-3-메틸아크릴산 6.5g을 에탄올 200ml에 현탁시킨다. 여기에 10% 팔라듐-탄소 1.3g을 가한다. 혼합물을 대기압하에 40 내지 50℃에서 수소화시킨다. 반응이 완결된 후, 여과시켜 촉매를 제거하고, 용매는 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 톨루엔으로부터 재결정시켜, 융점 121 내지 124℃의 3-(3-메틸설포닐아미노-4-페녹시페녹시)-3-메틸-프로피온산 5.69g(수율 : 87%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3350, 1710, 1500, 1335, 1215, 1155
(2) 폴리인산 100g을 3-(3-메틸설포닐아미노-4-페녹시페녹시)-3-메틸프로피온산 5.69g에 가한다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 400ml에 도입시키고, 여기에 에틸 아세테이트 150ml를 가한다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거한다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 수용액 150ml에 용해시킨다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조정한다. 여기에 에틸 아세테이트 150ml를 가한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합물)시켜 정제하고, 에탄올로부터 재결정시켜, 2,3-디하이드로-2-메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.16g(수율 : 40%)을 수득한다.
이 화합물의 특성(융점 및 IR)은 실시예 22에서 수득한 화합물의 특성과 일치한다.
[실시예 40]
(1) 클로로포름 300ml에 2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 33.3g을 용해시킨다. 25 내지 30℃로 유지하면서 이 용액에 30분 동안 브롬 16.3g으르 적가한다. 적가가 완결된 후, 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분간 교반시킨다. 여기에 물 100ml를 가한다. 유기층을 분리하고, 5% 티오황산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하여, 3-브로모-2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 40.1g(수율 : 97.3%)을 수득한다.
융점 : 137 내지 140℃ (톨루엔으로부터 재결점)
IR(KBr)cm-1: 3250, 1680, 1610, 1485, 1325, 1260, 1205
NMR(CDCl3)δ: 3.14(3H,s), 4.54-4.70(3H,m), 6.19-7.38(8H,m)
(2) N,N-디메틸포름아미드 280ml에 3-브로모-2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 40.1g을 용해시킨다. 여기에 나트륨 아지드 13.9g을 가한다. 혼합물을 70 내지 75℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 1.5ℓ와 에틸 아세테이트 300ml의 혼합 용매에 도입시킨다. 혼합물을 농염산을 사용하여 pH 0.1로 조정한다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트 200ml로 세척한 후, 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 4.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트 500ml씩으로 2회 추출한다. 추출물(유기층)을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 융점 162 내지 163℃의 3-아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.84g(수율 : 82.1%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3440, 3330, 3180, 1600, 1580, 1550, 1480, 1465, 1330, 1205, 1150
NMR(d6-DMSO)δ : 3.19(3H,s), 5.50-7.00(2H,br), 7.04-7.49(5H,m), 7.35(1H,s), 7.62(1H,s), 7.94(1H,s)
[실시예 41]
표 34에 나타낸 화합물은 실시예 40(1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
화합물의 물리적 특성은 실시예 4에서의 화합물의 물리적 특성과 동일하다.
[표 34]
Figure kpo00141
[실시예 42]
(1) 클로로포름 50ml에 2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.33g을 용해시킨다. 여기에 35 내지 40℃에서 20분 동안 브롬 3.36g을 가한다. 동일한 온도에서 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 물 50ml에 도입시킨다. 유기층을 분리하고, 5% 티오황산나트륨, 물 및 포화염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하여, 3,3-디브로모-2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 4.81g(수율 : 98%)을 수득한다.
융점 : 169 내지 170℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3330, 1690, 1610, 1485, 1325, 1255
NMR(CDCl3)δ: 3.15(3H,s), 4.70(2H,s), 6.91-7.57(6H,m), 7.32(1H,s), 7.40(1H,s)
(2)피리딘 20ml에 3,3-디브로-2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 4.81g을 용해시킨다. 용액을 20분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물 200ml에 도입시킨다. 혼합물을 농축 염산을 사용하여 pH 4로 조정한 후, 에틸 아세테이트 100ml씩으로 2회 추출한다. 추출물(유기층)을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 결정은 아세토니트릴로부터 재결정시켜 융점 215 내지 216℃의 3-브로모-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.30g(수율 : 82%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3100, 3080, 1635, 1620, 1485, 1455, 1335, 1155
NMR(d6-DMSO)δ: 3.23(3H,s), 7.06-7.66(5H,m), 7.30(1H,s), 7.72(1H,s), 8.81(1H,s), 10.07(1H,s)
3-클로로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 실시예 42(1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
융점 : 200 내지 201℃(에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3220, 3050, 1645, 1600, 1560, 1480, 1450
(3) 25% 메틸아민 수용액 50ml를 빙냉시킨다. 여기에 3-브로모-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 4.1g을 가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 여기에 물 100ml를 가한다. 혼합물 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조정한 후, 에틸 아세테이트 100ml로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 5 : 1 혼합물)시켜 정제하고, 에탄올로부터 재결정시켜, 3-메틸아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 400mg(수율 : 11.1%)을 수득한다.
이 화합물의 특성(융점, IR 및 NMR)은 실시예 4에서 수득한 화합물의 특성과 일치한다.
표 35에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
이들 화합물의 물리적 특성은 실시예 4에서의 화합물의 물리적 특성과 동일하다.
[표 35]
Figure kpo00142
(4) 아세트산 무수물 340mg 및 포름산 310mg을 혼합한다. 혼합물을 40 내지 45℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 여기에 메틸렌 클로라이드 10ml를 가한다. 또한, 7-메틸설포닐아미노-3-메틸아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 400mg을 더 가한다. 이 혼합물을 25- 내지 30℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 여기에 디이소프로필 10ml를 가한다. 생성된 결정을 여과수집하고, 아세토니트릴로부터 재결정시켜, 7-메틸설포닐아미노-3-(N-포르밀-N-메틸아미노)-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 330mg(수율 : 76.7%)을 수득한다.
이 화합물의 특성(융점, IR 및 NMR)은 실시예 4에서 수득한 화합물의 특성과 일치한다.
[실시예 43]
3-아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 500mg을 아세트산 20ml 및 물 10ml에 용해시킨다. 용액을 35℃로 가온한다. 여기에 물 5ml에 용해된 시안산나트륨 190mg을 5분 동안 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반시킨다. 여기에 물 20ml를 가한다. 생성된 결정을 여과수집하고, 아세트산으로부터 재결정시켜, 융점 ＞250℃의 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-3-우레이도-4H-1-벤조피란-4-온 350mg(수율: 62.3%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3495, 3340, 3300, 1680, 1620, 1590
NMR(d6-DMSO)δ: 3.21(3H,s), 6.34(2H,s), 7.02-7.55(6H,m), 7.69(1H,s), 8.02(1H,s), 9.09(1H,s), 9.90(1H,bs)
[실시예 44]
메틸렌 클로라이드 10ml에 3-메틸아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 500mg을 용해시킨다. 여기에 0내지 5℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트 220mg을 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반시킨다. 여기에 물 20ml를 가한다. 유기층을 분리한다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 메탄올 5ml 및 2N 염산 5ml와 혼합한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드 20ml 및 물 20ml를 가한다. 유기층으르 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합물)시켜 정제하여, 7-메틸설포닐아미노-3-(1-메틸우레이도)-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 220mg(수율 : 35.1%)을 수득한다.
융점: 145 내지 145.5℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3450, 3350, 1640, 1620, 1480, 1450
NMR(d6-DMSO)δ: 2.95(3H,s), 3.20(3H,s), 5.85(2H,bs), 7.06-7.50(6H,m), 7.70(1H,s), 8.43(1H,s), 10.00(1H,bs)
[실시예 45]
아세트산 무수물 4ml 및 아세트산나트륨 200mg을 3-[N-(3-카복시프로피오닐)-아미노]-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 400mg에 가한다. 혼합물을 90 내지 100℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 물 30ml 및 에틸 아세테이트 30ml를 여기에 가한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 융점 220 내지 221℃의 7-(N-아세틸-N-메틸설포닐아미노)-6-페녹시-3-(1-석신이미노)-4H-1-벤조피란-4-온 300mg(수율 : 79%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3050, 1780, 1720, 1650, 1620, 1575
NMR(d6-DMSO)δ: 2.13(3H,s), 2.88(4H,s), 3.59(3H,s), 7.17-7.56(6H,m), 8.27(1H,s), 8.63(1H,s)
[실시예 46]
1N 수산화나트륨 수용액 45ml에 7-메틸 설포닐아미노-3-(N-포르밀-N-메톡시카르보닐메틸아미노)-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 4.46g을 용해시킨다. 용액을 25 내지 30℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 그후, 용액을 4N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 추출한다. 추출물(유기층)을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르와 혼합한다. 생성된 결정을 여과수집하여, 융점 98 내지 100℃의 7-메틸설포닐 아미노-3-(N-카복시메틸-N-포르밀아미노)-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.57g(수율 : 82.6%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3220, 1730, 1665, 1610, 1490, 1445, 1335, 1205, 1160
NMR(d6-DMSO)δ: 3.22(3H,s), 4.25(2H,s), 7.07-7.65(5H,m), 7.32(1H,s), 7.76(1H,s), 8.19(1H,s), 8.56(1H,s), 10.00(1H,bs)
[실시예 47]
2-브로모-3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 4.25g을 N,N-디메틸 포름아미드 50ml에 용해시킨다. 여기에 시안화 제1구리를 가하고, 이 혼합물을 85 내지 90℃에 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 300ml에 도입시키고, 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조정한 후, 에틸 아세테이트 200ml씩으로 2회 추출한다. 추출물(유기층)을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 융점 229 내지 230℃의 2-시아노-3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.05g(수율 : 55.3%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3260, 2225, 1715, 1610, 1485, 1460, 1330, 1215, 1150
NMR(d6-DMSO)δ: 3.28(3H,s), 7.07-7.62(5H,m), 7.27(1H,s), 7.76(1H,s), 8.37(1H,d,J=3.0Hz), 10.22(1H,d,J=3.0Hz), 10.22(1H,s)
[실시예 48]
아세트산 5ml에 3-아미노-7-메틸설포닐 아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 500mg 및 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란 250mg을 용해시킨다. 혼합물을 70 내지 80℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 여기에 물 50ml를 가한다. 생성된 결정을 여과수집하고, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 융점 235 내지 240℃의 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-3-(1-피롤릴)-4H-1-벤조피란-4-온 250mg(수율 : 43.7%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1640, 1615, 1575, 1475, 1440, 1425, 1410
[실시예 49]
3-아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.46g을 N,N-디메틸포름아미드 35ml에 용해시킨다. 여기에 브로모벤젠 7ml, 요오드화칼륨 1.66g, 탄산칼륨 1.38g 및 구리 분말 0.64g을 가한다. 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물 300ml와 에틸 아세테이트 200ml의 혼합물에 도입시킨다. 불용성 물질은 여과시켜 제거하고, 여액은 4N 염산을 사용하여 pH 4로 조정한다. 유기층을 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 20 : 1 혼합물)시켜 정제하고, 아세토니트릴로부터 재결정시켜, 융점 212 내지 213℃의 7-메틸설포닐아미노-3-페닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 430mg(수율 : 10.2%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3240, 1645, 1620, 1580, 1485, 1455, 1340, 1265, 1160
NMR(d6-DMSO)δ: 3.22(3H,s), 6.92-7.59(12H,m), 7.76(1H,s), 8.58(1H,s), 10.01(1H,s)
[실시예 50]
(1) 2-에톡시카보닐-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.5g을 아세트산 30ml에 현탁시킨다. 여기에 농염산 20ml를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물에 물 100ml을 가한다. 생성된 결정을 여과수집하고, 에탄올로부터 재결정시켜, 융점 ＞250℃의 2-카복시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.0g(수율 : 91%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3245, 1730, 1625, 1590, 1460, 1335, 1220, 1160
(2) 2-카복시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.8g 및 N,-디메틸포름아미드 0.1ml를 가한다. 혼합물을 1.5 시간동안 환류시킨다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하여, 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카복실산 클로라이드 3.1g(수율 : 98.4%)을 수득한다.
IR(순수한)cm-1: 1760
(3) 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카복실산 클로라이드를 암모니와 반응시켜, 2-카바모일-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점: ＞250℃(메탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3425, 1700, 1645, 1625, 1450, 1325, 1210, 1135
(4) 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카복실산 클로라이드를 수소화나트륨 붕소로 환원시켜 2-하이드록시메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 210 내지 215℃(분해)(에틸 아세테이트로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3375, 3240, 1630, 1585, 1480, 1455, 1395, 1370, 1325, 1260, 1210
(5) 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카복실산 클로라이드 3.1g을 무수 테트라하이드로푸란 80ml에 용해시킨다. 이 용액을 5 내지 10℃에서 나트륨 아지드 1.26g을 함유하는 수용액 10ml에 10분 동안 적가한다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 생성된 결정을 여과수집하여, 융점 146 내지 149℃(분해)의 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카복실산 아지드 1.45g(수율 : 46%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3200, 2125, 1700, 1640, 1610, 1480, 1440, 1320, 1200, 1130
(6) 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카복실산 아지드를 가열하면서 에탄올과 반응시켜, 2-에톡시카보닐아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 207 내지 209℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3230, 1740, 1620, 1535, 1480, 1450, 1325, 1210, 1140
(7) 7-메틸 설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온-2-카복실산아지드를 가열하면서 3급-부탄올과 반응시켜, 2-3급-부톡시카르보닐아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 147 내지 150℃(벤젠으로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3250, 1745, 1620, 1525, 1490, 1450, 1360, 1330, 1230, 1140
(8) 7-메틸 설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온-카복실산 아지드를 가열하면서 아세트산과 반응시켜, 2-아세틸아미노-7-메틸설포닐 아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 214 내지 216℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3225, 3120, 1710, 1625, 1610, 1555, 1450, 1215, 1150, 1145
(9) 7-메틸 설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온-카복실산 아지드를 가열하면서 아세트산과 반응시켜, 2-아세틸아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 236 내지 238℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3170, 1700, 1620, 1600, 1525, 1450, 1350, 1250, 1240, 1220, 1145
(10)2-3급-부톡시카보닐아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 트리플루오로아세트산과 반응시켜 2-아미노-7-메틸설포닐아미노-6-메녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 223 내지 225℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3225, 15660, 1615, 1550, 1480, 1200, 1145
[실시예 51]
(1) 3-포르밀-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수소화나트륨 붕소로 환원시켜, 3-하이드록시메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 165 내지 166.5℃(에틸 아세테이트-디에틸에테르로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3450, 3250, 1635, 1605, 1485, 1460, 1325, 1210, 1150
(2) 3-포르밀-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 하이포염소산 나트륨과 반응시켜, 3-클로로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
이 화합물의 특성(융점 및 IR)은 실시예 4에서 수득한 화합물의 특성과 일치한다.
(3) 3-포르밀-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 칼륨-3급-부톡사이드의 존재하에 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시켜, 3-(2-페닐비닐)-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 174 내지 175℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3400, 1630, 1620, 1480, 1450, 1330, 1200, 1155
(4) 3-포르밀-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-1-벤조피란-4-온을 메틸마그네슘 요오다이드와 반응시켜, 3-(1-하이드록시에틸)-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 135 내지 138℃(에틸 아세테이트로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3325, 3225, 1615, 1590, 1480, 1445, 1325, 1205, 1145
(5) 3-포르밀-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 2,4-디메톡시벤질아민과 반응시킨다. 반응생성물을 수소화 나트륨 붕소로 환원시켜, 3-(2,4-디메톡시벤질아미노)-메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
이후, 이 화합물을 메탄올중의 아세트산 무수물과 반응시킨다. 반응 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 3-아세틸아미노메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 240 내지 242℃(이소프로필 알콜로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3350, 3250, 1680, 1640, 1600, 1460, 1340, 1215, 1150
(6) 3-아세틸아미노메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 5N 염산으로 처리하여 3-아미노메틸-7-메틸설포닐아민-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 190 내지 195℃(분해, 에틸 아세테이트로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3450, 3070, 1635, 1580, 1480, 1455, 1385, 1320, 1275
[실시예 52]
3-아세틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 브롬과 반응시켜, 3-(2-브로모아세틸)-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다. 이를 티오포름아미드와 반응시켜, 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-3-(티아졸-4-일)-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : ＞250℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3260, 1635, 1620, 1480, 1450, 1315, 1200, 1150
[실시예 53]
(1) 6-(2-메톡시카보닐페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 실시예 5(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2-카복시페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 243 내지 246℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3150, 1720, 1670, 1640, 1605, 1480, 1360, 1330, 1260, 1220, 1160
(2) 6-(2-카복시페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 실시예 50(2), 실시예 50(5), 실시예 50(7) 및 실시에 50(10)에서와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2-아미노페녹시)-7-메틸설포아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 238 내지 240℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3415, 3300, 3200, 1635, 1620, 1455, 1330, 1290, 1155
(3) 6-(2-아미노페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 참조 실시예 2에서와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2-아세틸아미노페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 130 내지 132℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3250, 1620, 1480, 1450, 1320, 1290, 1150
(4) 6-(2-아미노페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 실시예 20(1)에서와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2-포르밀아미노페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 203 내지 204℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3220, 1665, 1620, 1490, 1450, 1320, 1295, 1150
[실시예 54]
6-(2-메톡시페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 참조 실시예 8(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2-하이드록시페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 186.5 내지 187℃(이소프로필 알콜로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3250, 1620, 1585, 1480, 1450, 1320, 1290, 1160, 1140
[실시에 55]
(1) 3-포르밀-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 4g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨다. 여기에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 850mg을 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml 및 물 100ml와 혼합한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘을 건조시킨다. 용매를 감압하여 증류에 의해 제거한다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 융점 199 내지 200℃의 3-하이드록시이미노메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.0g(수율 : 72.3%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3250, 1620, 1495, 1330, 1210, 1160
표 36에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
[표 36]
Figure kpo00143
(2) 3-하이드록시이미노메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.0g을 아세트산 30ml에 현탁시킨다. 여기에 아세트산 나트륨 900mg을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압하여 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml 및 물 50ml와 혼합한다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정시켜, 융점 219.5 내지 220.5℃의 3-시아노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.4g(수율 : 83.9%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3140, 2240, 1650, 1620, 1485, 1445, 1330, 1155
표 37에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
[표 37]
Figure kpo00144
[실시예 56]
3-카바모일-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 N,N-디메틸포름아미드중의 티오닐 클로라이드와 반응시켜, 3-시아노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다. 이 화합물의 특성(융점 및 IR)은 실시예 4에서 수득한 화합물의 특성과 동일하다.
[실시예 57]
(1) 6-(2,4-디플루오로페녹시)-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온을 참조 실시예 2에서와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2,4-디플루오로페녹시)-7-(N-아세틸-N-메틸설포닐아미노)-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 176 내지 178℃(이소프로필 알콜로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 1705, 1640, 1620, 1440, 1335, 1295, 1245, 1165
6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-포르밀아미노-7-(N-아세틸-N-메틸설포닐아미노)-4H-1-벤조피란-4-온을 동일한 방법으로 수득한다 ;
융점 : 237 내지 239℃(아세토니트릴로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3320, 1705, 1685, 1610, 1520, 1485, 1440, 1345, 1240, 1215, 1190, 1160
(2) 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 염화 알루미늄의 존재하에 벤조일 클로라이드와 반응시켜, 7-(N-벤조일-N-메틸설포닐아미노)-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 164 내지 165.5℃(에틸 아세테이트로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 1685, 1650, 1610, 1475, 1435, 1360, 1285, 1260, 1200, 1160
(3) 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수소화 나트륨의 존재하에 요오드화 메틸과 반응시켜, 7-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 187 내지 189℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 1630, 1610, 1480, 1440, 1340, 1150
[실시에 58]
3-(4-클로로부티릴아미노)-6-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 N,N-디메틸포름아미드 중의 수소화 나트륨과 반응시켜, 7-메틸설포닐아미노-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 : 192 내지 193℃(에탄올로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 1680, 1635, 1610, 1485, 1335, 1280, 1160
[실시예 59]
2-카복시-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에 5-아미노테트라졸과 반응시켜, 7-메틸설포닐-6-페녹시-2-(1,2,3,4-테트라졸-5-일)-아미노카보닐-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 ＞250℃(에틸린 글리콜 모노에틸 에테르로부터 재결정)
IR(KBr)cm-1: 3120, 1690, 1630, 1590, 1570, 1450, 1370, 1325, 1200, 1140
[실시예 60]
3-시아노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온을 염화알루미늄의 존재하에 나트륨 아지드와 반응시켜, 7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-3-(1,2,3,4-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.
융점 ＞250℃(디옥산디이소프로필 에테르로부터 재결정화)
IR(KBr)cm-1: 3370, 3170, 1630, 1480, 1460, 1340, 1295, 1160
[실시예 61]
3-시아노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 3.56g, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 970mg, 물 1.5ml, N,N-디메틸포름아미드 7ml 및 에탄올 150ml를 혼합하고, 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 침전된 결정을 여과수집한 후, 아세토니트릴로부터 재결정시켜 융점 ＞250℃의 2-아미노-3-카바모일-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 2.8g(수율: 72%)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3460, 3380, 3125, 1640, 1570, 1545, 1475, 1320, 1220, 1150
[실시예 62]
무수 테트라하이드로푸란과 헥시-메틸인산 트리아미드(7 : 3)의 혼합물 10ml에 2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 1.00g에 용해시킨다. 생성된 용액에 -78℃에서 1,1,1,3,3,3-헥사메틸실라제인 1.17g 및 n-부틸리튬 6.6밀리몰로 이루어진 1,1,1,3,3,3-헥사메틸실라제인리튬 염의 테트라하이드로푸란 용액 10ml을 가하고, 생성된 혼합물을 40분 동안 교반시킨 후, 메틸 메틴티오설페이트 500mg을 동일한 온도에서 가하고, 혼합물을 15분간 교반시킨다. 계속해서, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승시킨다. 반응 혼합물을 빙냉시키면서 2N 염산 80ml에 도입시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 40ml씩으로 2회 추출한다. 추출물을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 수득된 오일성 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔 : 에틸 아세테이트=50 : 10시켜 정제하여,2,3-디하이드로-7-메틸설포닐아미노-3-메틸티오-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 480mg(수율 : 39.6)을 수득한다.
이 생성물의 물리적 특성(IR 및 융점)은 실시예 22(2)에서 수득한 화합물의 물리적 특성과 동일하다.
[제조 실시예 1]
하기 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캅셀을 제조한다.
6-(2-플루오로페녹시)-3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미 50 mg
노-4H-1-벤조피란-4-온
락토오즈 114.5mg
옥수수 전분 20 mg
하이드록시프로필 셀룰로오즈 2 mg
묽은 실릭산 무수물 1.5mg
카복시메틸 셀룰로오즈 칼슘(EGG 505) 10 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
총량 200 mg
상기량의 상기 성분을 통상적 방법에 따라서 경질 캅셀 1개에 충진시킨다.
[제조 실시예 2]
하기 성분을 사용하여 정제를 제조한다:
3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤 25 mg
조피란-4-온
락토오즈 49 mg
미세결정성 셀룰로오즈 36 mg
하이드록시프로필 셀룰로오즈 1 mg
카복시메틸 셀룰로즈 칼슘(EGG 505) 6.6mg
마그네슘 스테아레이트 1.2mg
탈크 1.2mg
총량 100 mg
상기량의 상기 성분을 통상적 방법에 따라서 정제 1개로 제조한다.
[제조 실시예 3]
하기 성분을 사용하여 정제를 제조한다.
3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤 50mg
조피란-4-온
락토오즈 74mg
미세결정성 셀룰로오즈 55mg
하이드록시프로필 셀룰로오즈 2mg
카복시메틸셀룰로오즈 칼슘(ECG 505) 15mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
탈크 2mg
총량 200mg
상기량의 상기 성분을 통상적 방법에 따라서 정제 1개로 제조한다.
[제조 실시예 4]
하기 성분을 사용하여 정제를 제조한다:
3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤 100mg
조피란-4-온
락토오즈 49mg
미세결정성 셀룰로오즈 55mg
하이드록시프로필 셀룰로오즈 2mg
카복시메틸 셀룰로즈 칼슘(EGG 505) 15mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
탈크 2mg
총량 225mg
상기량의 상기 성분을 통상적 바법에 따라서 정제 1개로 제조한다.
[제조 실시예 5]
하기 성분을 사용하여 정제를 제조한다.
3-카바모일-6-페녹시-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피
란-4-온 200mg
미세결정성 셀룰로오즈 100mg
나트륨 전분 글리콜레이트(NF) 30mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총량 333mg
상기량의 상기 성분을 통상적 방법에 따라서 정제 1개로 제조한다.

Claims (47)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염.
    Figure kpo00145
    상기식에서, R1은 비치환되거나 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴 그룹이고; R2는 수소원자 또는 알킬 또는 아실그룹이며; R3은 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 아지도, 카복실, 하이드록실, 포르밀 또는 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 페녹시, 사이클로알킬, 카바모일, 아미노 또는 페닐 그룹이고; R4는 수소 또는 할로겐 ◎, 니트로, 시아노, 카복실, 아실, 하이드록실 또는 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐티오, 저급 알키닐, 저급 알케닐, 설파모일, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미디노, 페닐 또는 헤테로사이클릭 그룹이거나, 또는 일반식
    Figure kpo00146
    또는
    Figure kpo00147
    (여기에서, R6은 수소원자, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시카보닐 그룹, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 아미노, 아실, 카바모일, 알킬설포닐, 이미노메틸 또는 아미디노 그룹이고, R7은 수소원자, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클ㄹ기 그룹이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 치호나되거나 비치환된 3-내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다)의 그룹이며; R5는 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜 그룹이고; Z는 산소 또는 황 원자, 또는 이미노 그룹이며, 점선은 두 개의 탄소원자들 사이의 결합이 단일 또는 이중결합임을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 할로겐-치환된 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이고; R2는 수소원자 또는 아실 그룹이며; R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 카바모일, 카복실, 모르밀, 하이드록실 또는 알콕시 카보닐 그룹이거나, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 페닐 그룹이며; R5는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고; Z는 산소 또는 황 원자이며; 점선은 두 개의 탄소원자들 사이의 결합이 이중 결합임을 의미하는 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 할로겐-치환된 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이고; R2는 수소원자 또는 아실그룹이며; R3은 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 아지도, 카바모일, 카복실, 하이드록실 또는 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노 또는 페닐 그룹이고; R4는 일반식
    Figure kpo00148
    (여기에서, R6은 수소원자, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시 카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로 알킬, 페닐, 아미노, 아실, 카바모일, 이미노메틸 또는 아미디노 그룹이고, R7은 수소원자, 또는 치환되거나 비치환된 알킬 사이클로 알킬 그룹이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함게 치환되거나 비치환된 4-내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다)의 그룹이며; R5는치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고; Z는 산소 또는 황원자이며; 점선은 두 개의 탄소원자들 사이의 결합이 이중결합임을 의미하는 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한항에 있어서, Z가 산소원자인 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이 저급 알킬 그룹인 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염
  6. 제5항에 있어서, R2가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염.
  7. 제6항에 있어서, R3가 수소원자 또는 알킬 그룹인 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, R4가 치환되거나 비치환된 알킬티오, 페닐티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 그룹이거나, 또는 일반식
    Figure kpo00149
    또는
    Figure kpo00150
    (여기에서, R6및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같다)의 그룹인 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, R4가 알킬티오, 포르밀아미노 또는 카바모일 그룹인 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서, R5가 치환되거나 비치환된 페닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서, R5가 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 할로알킬 그룹, 알킬 그룹, 알콕시그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아실아미노 그룹 및 카바모일 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염.
  12. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 환-형성제와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ-1)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    Figure kpo00151
    Figure kpo00152
    상기식에서, R1은 비치환되거나 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴 그룹이고; R2는 수소원자, 또는 알킬 또는 아실 그룹이며; R3은 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 아지도, 카복실, 하이드록실, 포르밀 또는 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 페녹시, 사이클로알킬, 카바모일, 아미노 또는 페닐 그룹이고; R4는 수소 또는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 카복실, 아실, 하이드록실 또는 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐티오, 저급 알키닐, 저급 알케닐, 설파모일, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미디노, 페닐 또는 헤테로 사이클릭 그룹이거나, 또는 일반식
    Figure kpo00153
    또는
    Figure kpo00154
    (여기에서, R6은 수소원자, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 아미노, 아실, 카바모일, 알킬설포닐, 이미노메틸 또는 아미디노 그룹이고, R7은 수소원자, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다)의 그룹이며; R5는 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜 그룹이고; Z는 산소 또는 황원자, 또는 이미노 그룹이다.
  13. 제12항에 있어서, 환-형성제가 하기 일반식(a)의 화합물인 방법.
    Figure kpo00155
    상기식에서, R3은 제12항에서 정의된 바와 같고; R12는 수소원자 또는 카복실 그룹중의 에스테르 잔기이다.
  14. 제12항에 있어서, 환-형성제가 하기 일반식(b) 및 (c)의 화합물들의 혼합물인 방법.
    Figure kpo00156
    Figure kpo00157
    상기식에서, R3d는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 페닐 그룹이고; M2는 알칼리 금속이다.
  15. 제12항에 있어서, 환-형성제가 하기 일반식(d) 및 (e)의 화합물들의 혼합물이고, 반응생성물을 계속해서 가수분해시키는 방법.
    Figure kpo00158
    Figure kpo00159
    상기식에서, R17은 저급 알킬 그룹이고; X는 할로겐 원자이다.
  16. 제12항에 있어서, 환-형성제가 하기 일반식(f)의 화합물인 방법.
    Figure kpo00160
    상기식에서, R17은 저급 알킬 그룹이다.
  17. 제12항에 있어서, 환-형성제가 하기 일반식(e) 및 (b)의 화합물들의 혼합물인 방법.
    Figure kpo00161
    Figure kpo00162
    상기식에서, R3d는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 페닐 그룹이고; R17은 저급 알킬 그룹이다.
  18. 제12항에 있어서, 환-형성제가 하기 일반식(g) 및 (h)의 화합물들의 혼합물인 방법.
    Figure kpo00163
    Figure kpo00164
    상기식에서, R17은 저급 알킬 그룹이고; M2는 알칼리 금속이다.
  19. 제12항에 있어서, 환-형성제가 하기 일반식(i)의 화합물인 방법.
    Figure kpo00165
    상기식에서, R17은 저급 알킬 그룹이다.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환되거나 할로겐-치환된 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이고; R2는 수소원자 또는 아실 그룹이며; R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 카바모일, 카복실, 포르밀, 하이드록실 또는 알콕시카보닐 그룹, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 페닐 그룹이며; R5는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고; Z는 산소 또는 황원자인 방법.
  21. 제20항에 있어서, Z가 산소원자인 방법.
  22. 제21항에 있어서, R1이 저급 알킬 그룹인 방법.
  23. 제22항에 있어서, R2가 수소원자인 방법.
  24. 제23항에 있어서, R3이 수소원자 또는 알킬 그룹인 방법.
  25. 제12항에 있어서, R4가 치환되거나 비치환된 알킬티오, 페닐티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 그룹, 또는 일반식
    Figure kpo00166
    또는
    Figure kpo00167
    (여기에서, R6및 R7은 제12항에서 정의된 바와 같다)의 그룹인 방법.
  26. 제25항에 있어서, R4가 알킬티오, 포르밀아미노 또는 카바모일 그룹인 방법.
  27. 제26항에 있어서, R5가 치환되거나 비치환된 페닐 그룹인 방법.
  28. 제27항에 있어서, R5가 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 할로알킬 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아실아미노 그룹 및 카바모일 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹인 방법.
  29. 염증성, 발열성, 통감 예민성 또는 류마티스성 질환을 치료하기 위한, 하기 일반식(Ⅰ-1)의 4H-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염 유효량을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    Figure kpo00168
    상기식에서, R1은 비치환되거나 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴 그룹이고; R2는 수소원자, 또는 알킬 또는 아실 그룹이며; R3은 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 아지도, 카복실, 하이드록실, 포르밀 또는 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 페녹시, 사이클로알킬, 카바모일, 아미노 또는 페닐 그룹이고; R4는 수소 또는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 카복실, 아실, 하이드록실 또는 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐티오, 저급 알키닐, 저급 알케닐, 설파모일, 알킬 설피닐, 알킬 설포닐, 아미디노, 페닐 또는 헤테로사이클릭 그룹이거나, 또는 일반식
    Figure kpo00169
    또는
    Figure kpo00170
    (여기에서, R6은 수소원자, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시카보닐 그룹, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로 알킬, 페닐, 아미노, 아실, 카바모일, 알킬설포닐, 이미노메틸 또는 아미디노 그룹이고, R7은 수소원자, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬 또는 헤테로 사이클릭 그룹이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다)의 그룹이며; R5는 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜 그룹이고; Z는 산소 또는 황원자, 또는 이미노 그룹이다.
  30. 제29항에 있어서, R1이 비치환되거나 할로겐-치환된 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이고; R2는 수소원자 또는 아실 그룹이며; R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 카바모일, 카복실, 포르밀, 하이드록실 또는 알콕시 카보닐 그룹, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 페닐 그룹이며; R5는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고; Z는 산소 또는 황원자인 약제학적 조성물.
  31. 제29항에 있어서, R1이 비치환되거나 할로겐-치환된 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이고; R2는 수소원자 또는 아실 그룹이며; R3은 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 아지도, 카바모일, 카복실, 하이드록실 또는 알콕시카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노 또는 페닐 그룹이고; R4는 일반식
    Figure kpo00171
    (여기에서, R6은 수소원자, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시 카보닐 그룹, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 아미노, 아실, 카바모일 아미노메틸 또는 아미디노 그룹이고, R7은 수소원자, 또는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 4-내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다)의 그룹이며; R5는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이고; Z는 산소 또는 황원자인 약제학적 조성물.
  32. 제29항 내지 제31항중 어느 한 항에 있어서, Z가 산소원자인 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, R1이 저급 알킬 그룹인 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, R2가 수소원자인 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, R3이 수소원자 또는 알킬 그룹인 약제학적 조성물.
  36. 제29항에 있어서, R4가 치환되거나 비치환된 알킬티오, 페닐티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 그룹이거나, 또는 일반식
    Figure kpo00172
    또는
    Figure kpo00173
    (여기에서, R6및 R7은 제29항에서 정의된 바와 같다)의 그룹인 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, R4가 알킬티오, 포르밀 아미노 또는 카바모일 그룹인 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, R5가 치환되거나 비치환된 페닐 그룹인 약제학적 조성물
  39. 제38항에 있어서, R5가 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 할로알킬 그룹, 알킬그룹, 알콕시 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아실아미노 그룹 및 카바모일 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹인 약제학적 조성물.
  40. 제1항에 있어서, 6-(2-플루오로페닐)-3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온 또는 이의 염인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 3-카바모일-2-메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 또는 이의 염인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 또는 이의 염인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 3-카바모일-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 또는 이의 염인 화합물.
  44. 제29항에 있어서, 4H-1-벤조피란-4-온 유도체가 6-(2-플루오로페닐)-3-포로밀아미노-7-메틸설포닐아미노-4H-1-벤조피란-4-온 또는 이의 염인 약제학적 조성물.
  45. 제29항에 있어서, 4H-1-벤조피란-4-온 유도체가 3-카바모일-2-메틸-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 또는 이의 염인 약제학적 조성물.
  46. 제29항에 있어서, 4H-1-벤조피란-4-온 유도체가 3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 또는 이의 염인 약제학적 조성물.
  47. 제29항에 있어서, 4H-1-벤조피란-4-온 유도체가 3-카바모일-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 또는 이의 염인 약제학적 조성물.
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