DE102005030293A1 - Verwendung von nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung nichtsteriodaler Progesteronrezeptor-Modulatoren der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen und von hormonabhängigen Tumoren sowie zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung nichtsteroidaler Progesteronrezeptor-Modulatoren für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen und von hormonabhängigen Tumoren sowie zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie.
  • Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungsgeschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.
  • Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogenvermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt (K. Chwalisz, R.M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751).
  • Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteronrezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Uterusleiomyome Progesteron-abhängig wachsen.
  • Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.
  • Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (SPRMS) und reine Antagonisten definiert.
  • Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, die Wirkung des Progesteronrezeptors zu beeinflussen, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.
  • Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen.
  • In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor-Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Uterusleiomyome könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe..
  • Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte eine große Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.
  • Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen, auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z.B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)]. Bisher bekannte Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10% der Aktivität von RU 486 beschrieben.
  • Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen.
  • Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor-Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.
  • Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen potentiell agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.
  • In der WO 03/059899 werden nichtsteroidale Glukokortikoid-Mimetika oder -Liganden der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    oder ihre Tautomere, Prodrugs, Solvate oder Salze beschrieben.
  • Diese Verbindungen bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, üben eine modulatorische Wirkung am Glukokortikoidrezeptor aus und sind daher für die Behandlung von Erkrankungen, die durch den Glukokortikoidrezeptor vermittelt werden, geeignet.
    •
  • Aufgabe vorliegender Erfindung ist es, weitere nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine deutliche Wirkung am Progesteronrezeptor zeigen und daher geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-, Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.
  • Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040002
    worin
    R1 eine unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander jeweils folgende Bedeutung haben:
    C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, C1-C5-Alkoxy, Aryloxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluoromethyl, Nitro, Amino, mit einem mono- oder disubstitutierten Stickstoffatom, wobei die Substituenten am Stickstoff jeweils unabhängig voneinander
    C1-C5-Alkyl oder Aryl oder Ureido sind, worin jedes Stickstoff unabhängig voneinander mit C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkylthio substituiert ist, wobei der Schwefel optional zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann,
    oder worin jeder Substituent unabhängig voneinander wiederum jeweils mit 1-3 Resten folgender Bedeutung substituiert sein kann:
    Methyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Trifluoromethyl und Amino,
    R2 und R3 sind unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, oder
    R2 und R3 ergeben gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3-8 Kohlenstoffatomen
    R4 ist CH2 oder C=O;
    R5 ist ein direkt oder über ein C1-C8-Alkyl oder ein C2-C8-Alkenyl angebundener, unsubstituierter oder gegebenenfalls mit 1-3 Resten substituierter carbocyclischer, heterocyclischer, aromatischer oder heteroaromatischer Ring, wobei jeder Substituent jeweils wiederum unabhängig voneinander mit 1-3 Resten folgender Bedeutung substituiert sein kann:
    C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1- C5-Alkoxy, Phenoxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluoromethyl, Nitro, Amino, mit einem mono- oder disubstitutierten Stickstoffatom, wobei die Substituenten am Stickstoff jeweils unabhängig voneinander
    C1-C5-Alkyl oder Aryl oder Ureido sind, worin jedes Stickstoff unabhängig voneinander mit C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkylthio substituiert ist, wobei der Schwefel optional zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, und
    R6 ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls mit 1-3 Resten substituierter Aromat oder eine Gruppe A oder B:
    Figure 00060001
    worin jeder Substituent an R6 unabhängig voneinander folgende Bedeutung hat::
    C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluoromethyl, Nitro, Amino mit einem mono- oder disubstitutierten Stickstoffatom, wobei die Substituenten am Stickstoff jeweils unabhängig voneinander
    C1-C5-Alkyl oder Aryl oder Ureido sind, worin jedes Stickstoff unabhängig voneinander mit C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkylthio substituiert ist, wobei der Schwefel optional zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann,
    für die Prophylaxe und Therapie von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionellen Blutungen und Dysmenorrhia sowie zur Prophylaxe und Therapie von hormonabhängigen Tumoren wie Mamma-, Endometriums-, Ovar- und Prostatakarzinomen als auch zur Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle und der Hormonersatztherapie.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin der Rest R1 ein Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Chromanyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydroindolyl, Dihydroquinolinyl, Dihydroisoquinolinyl, Tetrahydroquinolinyl, Tetrahydroisoquinolinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl oder Benzothienylrest ist, wobei jeder dieser Reste jeweils unabhängig voneinander mit 1 bis 3 Substituenten funktionalisiert sein kann, wobei jeder dieser 1-3 Substituenten unabhängig voneinander C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkanoyl, C1-C3-Alkanoylamino, Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluoromethyl, Amino mit einem mono- oder disubstitutierten Stickstoffatom, wobei die Substituenten am Stickstoff jeweils unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl oder Aryl oder Ureido sind, worin jedes Stickstoff unabhängig voneinander mit C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkylthio substituiert ist, wobei der Schwefel optional zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, und
    worin jeder Substituent unabhängig voneinander wiederum jeweils mit 1-3 Resten folgender Bedeutung substituiert sein kann: Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Cyano, Trifluoromethyl und Amino, und
    R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C3-Alkyl sein können oder
    R2 und R3 bilden zusammen mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3-8 Kohlenstoffatomen;
    R4 ist CH2 oder C=O;
    R5 ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Phenethyl oder Phenyldifluoromethyl, wobei jeder Rest unabhängig voneinander mit 1-3 Substituenten funktionalisiert sein kann,
    wobei jeder Substituent von R5 unabhängig voneinander Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano oder Trifluoromethyl ist; und
    R6 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls unabhängig voneinander mit 1-3 Substituenten funktionalisiert ist oder
    R6 ist eine Gruppe A oder B:
    Figure 00080001
    worin jeder Substituent von R6 unabhängig voneinander Methyl, Methoxy, Halogen, Cyano oder Trifluoromethyl,
    oder ein Tautomer, ein Prodrug, Solvat oder Salz davon sein kann.
  • Ein zusätzlicher Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben mit folgender Bedeutung für R6: unsubstituiertes oder gegebenenfalls mit 1-3 Resten substituiertes Aryl, wobei jeder Substituent in R6 unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluoromethyl, Nitro, Amino mit einem mono- oder disubstitutierten Stickstoffatom, wobei die Substituenten am Stickstoff jeweils unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl oder Aryl oder Ureido sind, worin jedes Stickstoff unabhängig voneinander mit C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkylthio substituiert ist, wobei der Schwefel optional zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Verwendung der Racemate als auch die der getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines oral zu applizierenden Arzneimittels, welches wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff in physiologisch verträglicher Form und Menge enthält.
  • Es wurde gefunden, dass die nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überraschenderweise eine markante Aktivität am Progesteronrezeptor zeigen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken stark antagonistisch oder stark partialagonistisch am Progesteronrezeptor. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind daher geeignet für die Prophylaxe und Therapie gynäkologischer Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionellen Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.
  • Die als Gruppen definierten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben:
    Erfindungsgemäß wird unter Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte, monovalente aliphatische Kohlenwasserstoffkette verstanden. Beispiele dafür sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl(isopropyl), n-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylethyl(tert-butyl).
  • Unter Alkenyl wird im Sinne der Erfindung eine verzweigte oder unverzweigte ungesättigte, monovalente aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung verstanden. Bevorzugte Alkenylreste sind Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, iso-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, 12-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Decenyl.
  • Alkinyl bedeutet im Sinne der erfindungsgemäßen Verbindungen eine verzweigte oder unverzweigte ungesättigte, monovalente aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispielhaft seien Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl, Heptinyl, Octinyl, Decinyl genannt.
  • Unter Alkylen sollen im Sinne der Erfindung verzweigte oder unverzweigte, divalente aliphatische Kohlenwasserstoffketten verstanden werden. Beispiele sind Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen und andere. Sie können alternativ und gleichwertig auch mit -(Alkyl)- benannt werden.
  • Alkenylen soll für eine verzweigte oder unverzweigte, ungesättigte, divalente aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen. Im Sinne der Erfindung seien hier Ethenylen, Propenylen, n-Butenylen genannt. Alternativ und gleichwertig dazu können sie auch mit -(Alkylenyl)- benannt werden.
  • Mit Alkinylenen sollen erfindungsgemäß verzweigte oder unverzweigte, ungesättigte, divalente aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung verstanden werden. Ethinylen, Propinylen, n-Butinylen, 2-Butinylen, 3-Methylbutinylen, n-Pentinylen, Heptinylen, Octinylen, Decinylen seien beispielhaft genannt. Alternativ und gleichwertig können diese Reste auch -(Alkinyl)- genannt werden.
  • Unter einer Alkoxygruppe soll im Sinne der Erfindung ein monovalenter Rest der Formel AlkO- verstanden werden, worin Alk eine Alkylgruppe ist. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy genannt.
  • Aryloxy soll für einen monovalenten Rest der Formel ArO-stehen, worin Ar ein Aryl ist. Phenoxy und Naphthoxyseien hier genannt.
  • Alkylcarbonyl oder Alkanoyl steht im Sinne der Erfindung für einen monovalenten Rest der Formel AlkC(O)-, worin Alk ein Alkyl oder Wasserstoff ist.
  • Arylcarbonyl oder Aroyl soll einen monovalenten Rest der Formel ArC(O)- bedeuten, worin Ar ein Aryl ist.
  • Unter Acyl wird ein monovalenter Rest der Formel RC(O)- verstanden, worin R ein Substituent ausgewählt aus Wasserstoff oder einem organischen Rest ist. Bevorzugt sind Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl. Ebenfalls genannt seien Alkylcarbonyl und Arylcarbonyl.
  • Unter Acylamino wird im Sinne der Erfindung ein monovalenter Resr der Formel RC(O)N(R)- verstanden, worin R ein Substituent ausgewählt aus Wasserstoff oder einem der oben genannten organischen Substituenten ist.
  • Als Alkoxycarbonyl werden monovalente Reste der Formel AlkO-C(O)- angesehen, worin Alk Alkyl ist. Als Beispiele seien Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl genannt.
  • Alkylcarbonyloxy oder Alkanoyloxy soll ein monovalenter Rest der Formel AlkC(O)O- bedeuten, worin Alk ein Alkylrest ist.
  • Arylcarbonyloxy oder Aroyloxy im Sinne der Erfindung bedeutet einen monvalenten Rest ArC(O)O-, worin Ar ein Aryl bedeutet.
  • Alkylaminocarbonyloxy bedeutet im Sinne der Erfindung einen monovalenten Rest R2NC(O)O-, worin jedes R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder ein niedriger Alkylrest ist. Unter einem niedrigen Alkylrest wird im Sinne der Erfindung ein C1-C8-Alkylrest verstanden.
  • Alkoxycarbonylamino im Sinne der Erfindung bedeutet einen monovalenten Rest ROC(O)NH-, worin R ein niedriges Alkyl ist.
  • Alkylcarbonylamino oder Alkanoylamino im Sinne der Erfindung bedeutet einen monovalenten Rest AlkC(O)NH-, worin Alk ein Alkylrest ist. Beispielsweise ist unter Alkylcarbonylaminorest auch ein Acetamidorest (CH3(O)NH-) zu verstehen.
  • Alkylaminocarbonyloxy im Sinne der Erfindung bedeutet einen monovalenten Rest AlkNHC(O)O-, worin Alk ein Alkylrest ist.
  • Amino steht für eine NH2-Gruppe.
  • Alkylamino im Sinne der Erfindung bedeutet einen monovalenten Rest (Alk)NH-, worin Alk ein Alkylrest ist. Beispiele für eine Alkylaminogruppe sind Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, tert-Butylamino.
  • Dialkylamino im Sinne der Erfindung bedeutet einen monovalenten Rest (Alk)(Alk)N-, worin jedes Alk unabhängig voneinander ein Alkylrest ist. Beispiele für eine Dialkylaminogruppe sind Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Ethylpropylamino.
  • Eine substitutierte Aminogruppe steht für einen monovalenten Rest -NR2, worin jedes R unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder ein bereits weiter oben genannter Substituent sein kann, wobei beide Reste R nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können. Beispielhaft erwähnt seien Alkyl, Alkanoyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl. Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl.
  • Alkoxycarbonylamino im Sinne der Erfindung bedeutet einen monovalenten Rest AlkOC(O)NH-, worin Alk ein Alkylrest ist.
  • Ureido im Sinne der Erfindung bedeutet einen monovalenten Rest R2NC(O)NH-, worin jedes R unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder ein oder ein Alkylrest ist.
  • Für Halogen kommen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom in Betracht.
  • Unter Halo wird erfindungsgemäß verstanden, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt werden.
  • Haloalkyl bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte, monovalente aliphatische Kohlenwasserstoffkette, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Halgenatome ersetzt werden. Beispiele sind Chlormethyl, 1,2-Dibromethyl, 1,1,1-Trifluorpropyl, 2-Iodbutyl, 1-Chlor-2-brom-3-fluorpentyl.
  • Unter Alkylthio im Sinne der Erfindung soll ein monovalenter Rest der Formel AlkS-verstanden werden, worin Alk ein Alkylrest ist. Bevorzugt genannt seien hier Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio.
  • Sulfonyl im Sinne der Erfindung bedeutet einen divalenten Rest -SO2-.
  • Mit Sulfonylamino ist ein divalenter Rest -SO2NR- gemeint, worin R ein Wasserstoffatom oder ein bereits genannter Substituent sein kann.
  • Aminosulfonyl im Sinne der Erfindung bedeutet einen monovalenten Rest der Formel NR2SO2-, worin R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein bereits genannter Substituent sein kann
  • Unter Carbocyclus wird erfindungsgemäß ein stabiler aliphatischer 3-15-gliedriger monocyclischer oder polycyclischer, monovalenter oder divalenter Rest verstanden, der ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht und welcher einen oder mehrere miteinander verbundene oder verbrückte Ringe enthält. Bevorzugt sind dabei 5-7-gliedrige monocyclische oder 7-10- gliedrige bicyclische Ringe. Wenn nicht anders erwähnt, dann kann der Carbocyclus an jedem beliebigen Kohlenstoffatom verknüpft sein, unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Wenn der carbocyclische Rest substituiert ist, dann kann dies an jedem beliebigen Kohlenstoffatom sein wiederum unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Beispiele dafür sind Cycloalkyl einschließlich einem Spirocycloalkylrest, Cycloalkylen, Cycloalkenyl, Cycloalkenylen, Cycloalkinyl und Cycloalkinylen.
  • Cycloalkyl im Sinne der Erfindung bedeutet einen stabilen aliphatischen 3-15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen, monovalenten Rest, der ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht und welcher einen oder mehrere miteinander verbundene oder verbrückte Ringe enthält. Bevorzugt sind dabei 5-7-gliedrige monocyclische oder 7-10- gliedrige bicyclische Ringe. Wenn nicht anders erwähnt, dann kann der Cycloalkylrest an jedem beliebigen Kohlenstoffatom verknüpft sein, unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Wenn der Cycloalkylrest substituiert ist, dann kann dies an jedem beliebigen Kohlenstoffatom sein wiederum unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Beispiele dafür sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Norbornanyl, Adamantyl, Tetrahydronaphthyl (tetralin), 1- Decalinyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopentyl, 2-Methylcyclooctyl.
  • Cycloalkenyl im Sinne der Erfindung bedeutet einen stabilen aliphatischen 5-15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen, monovalenten Rest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, der ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht und welcher einen oder mehrere miteinander verbundene oder verbrückte Ringe enthält. Bevorzugt sind dabei 5-7-gliedrige monocyclische oder 7-10- gliedrige bicyclische Ringe. Wenn nicht anders erwähnt, dann kann der Cycloalkenylrest an jedem beliebigen Kohlenstoffatom verknüpft sein, unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Wenn der Cycloalkenylrest substituiert ist, dann kann dies an jedem beliebigen Kohlenstoffatom sein wiederum unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Beispiele dafür sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, Cyclodecenyl, Norbornenyl, 2-Methylcyclopentenyl, 2-Methylcyclooctenyl.
  • Cycloalkinyl im Sinne der Erfindung bedeutet einen stabilen aliphatischen 8-15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen, monovalenten Rest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, der ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht und welcher einen oder mehrere miteinander verbundene oder verbrückte Ringe enthält. Bevorzugt sind dabei 8-10-gliedrige monocyclische oder 12-15-gliedrige bicyclische Ringe. Wenn nicht anders erwähnt, dann kann der Cycloalkinylrest an jedem beliebigen Kohlenstoffatom verknüpft sein, unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Wenn der Cycloalkenylrest substituiert ist, dann kann dies an jedem beliebigen Kohlenstoffatom sein wiederum unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Beispiele dafür sind Cyclooctinyl, Cyclononinyl, Cyclodecinyl, 2-Methylcyclooctinyl.
  • Cycloalkylen im Sinne der Erfindung bedeutet einen stabilen aliphatischen gesättigten 3-15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen, divalenten Rest, der ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht und welcher einen oder mehrere miteinander verbundene oder verbrückte Ringe enthält. Bevorzugt sind dabei 5-7-gliedrige monocyclische oder 7-10- gliedrige bicyclische Ringe. Wenn nicht anders erwähnt, dann kann der Cycloalkylenrest an jedem beliebigen Kohlenstoffatom verknüpft sein, unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Wenn der Cycloalkylenrest substituiert ist, dann kann dies an jedem beliebigen Kohlenstoff atom sein wiederum unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Beispiele dafür sind Cyclopentylen.
  • Cycloalkenylen im Sinne der Erfindung bedeutet einen stabilen aliphatischen gesättigten 5-15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen, divalenten Rest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, der ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht und welcher einen oder mehrere miteinander verbundene oder verbrückte Ringe enthält. Bevorzugt sind dabei 5-7- gliedrige monocyclische oder 7-10- gliedrige bicyclische Ringe. Wenn nicht anders erwähnt, dann kann der Cycloalkylenylenrest an jedem beliebigen Kohlenstoffatom verknüpft sein, unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Wenn der Cycloalkenylenrest substituiert ist, dann kann dies an jedem beliebigen Kohlenstoffatom sein wiederum unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Beispiele dafür sind Cyclopentenylen, Cyclohexenylen, Cycloheptenylen, Cyclooctenylen, Cyclononenylen, Cyclodecenylen, Norbomenylen, 2-Methylcyclopentenylen, 2-Methylcyclooctenylen.
  • Cycloalkinylen im Sinne der Erfindung bedeutet einen stabilen aliphatischen gesättigten 8-15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen, divalenten Rest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, der ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht und welcher einen oder mehrere miteinander verbundene oder verbrückte Ringe enthält. Bevorzugt sind dabei 8-10-gliedrige monocyclische oder 12-15-gliedrige bicyclische Ringe. Wenn nicht anders erwähnt, dann kann der Cycloalkylinylenrest an jedem beliebigen Kohlenstoffatom verknüpft sein, unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Wenn der Cycloalkinylenrest substituiert ist, dann kann dies an jedem beliebigen Kohlenstoffatom sein wiederum unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Beispiele dafür sind Cyclooctenylen, Cyclononenylen, Cyclodecenylen, 2-Methylcyclooctenylen.
  • Unter Aryl (Ar) wird erfindungsgemäß ein aromatischer carbocyclischer mono- oder divalenter monocyclischer Ring mit 6-14 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl oder Phenylen, oder ein kondensiertes Ringsystem wie Naphthyl or Anthranyl verstanden. Wenn nicht anders erwähnt, dann kann der Arylrest an jedem beliebigen Kohlenstoffatom verknüpft sein, unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Wenn der Arylrest substituiert ist, dann kann dies an jedem beliebigen Kohlenstoffatom sein wiederum unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Beispiele dafür sind Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Indanyl, Indenyl, Biphenyl.
  • Heteroaryl im Sinne der Erfindung bedeutet einen stabilen aromatischen 5-14-gliedrigen mono- oder polycyclischen monovalenten oder divalenten Rest, welcher einen oder mehrere miteinander verbundene oder verbrückte Ringe enthält. Bevorzugt sind dabei 5-7-gliedrige monocyclische oder 7-10-gliedrige bicyclische Ringe mit 1-4 Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Schwefel und der Stickstoff jeweils gegebenenfalls oxidiert sein kann oder der Stickstoff ein quaternärer Stickstoff ist. Wenn nicht anders erwähnt, dann kann der Heteroarylrest an jedem beliebigen Hetero- oder Kohlenstoffatom verknüpft sein, unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Wenn der Heteroarylrest substituiert ist, dann kann dies an jedem beliebigen Hetero- oder Kohlenstoffatom sein wiederum unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Beispiele dafür sind Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Azaindolizinyl, Indolyl, Azaindolyl, Diazaindolyl, Dihydroindolyl, Dihydroazaindoyl, Isoindolyl, Azaisoindolyl, Benzofuranyl, Furanopyridinyl, Furanopyrimidinyl, Furanopyrazinyl, Furanopyridazinyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrofuranopyridinyl, Dihydrofuranopyrimidinyl, Benzothienyl, Thienopyridinyl, Thienopyrimidinyl, Thienopyrazinyl, Thienopyridazinyl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrothienopyridinyl, Dihydrothienopyrimidinyl, Indazolyl, Azaindazolyl, Diazaindazolyl, Benzimidazolyl, Imidazopyridinyl, Benzthiazolyl, Thiazolopyridinyl, Thiazolopyrimidinyl, Benzoxazolyl, Oxazolopyridinyl, Oxazolopyrimidinyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chromanyl, Azachromanyl, Quinolizinyl, Quinolinyl, Dihydroquinolinyl, Tetrahydroquinolinyl, Isoquinolinyl, Dihydroisoquinolinyl, Tetrahydroisoquinolinyl, Cinnolinyl, Azacinnolinyl, Phthalazinyl, Azaphthalazinyl, Quinazolinyl, Azaquinazolinyl, Quinoxalinyl, Azaquinoxalinyl, Naphthyridinyl, Dihydronaphthyridinyl, Tetrahydronaphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl.
  • Heterocyclus im Sinne der Erfindung bedeutet einen stabilen aromatischen 5-14-gliedrigen mono- oder polycyclischen monovalenten oder divalenten Rest, welcher einen oder mehrere miteinander verbundene oder verbrückte Ringe enthält. Bevorzugt sind dabei 5-7-gliedrige monocyclische oder 7-10-gliedrige bicyclische Ringe mit 1-3 Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Schwefel und der Stickstoff jeweils gegebenenfalls oxidiert sein kann oder der Stickstoff ein quaternärer Stickstoff ist. Wenn nicht anders erwähnt, dann kann der Heterocyclus an jedem beliebigen Hetero- oder Kohlenstoffatom verknüpft sein, unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Wenn der Heterocyclus substituiert ist, dann kann dies an jedem beliebigen Hetero- oder Kohlenstoffatom sein wiederum unter der Voraussetzung, dass eine stabile Struktur erhalten wird. Beispiele dafür sind Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl.
  • Die Verwendung nachstehend genannter Verbindungen für die Prophylaxe und Therapie von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomatosen des Uterus, dysfunktionellen Blutungen und Dysmenorrhia sowie zur Prophylaxe und Therapie von hormonabhängigen Tumoren wie Mamma-, Endometriums-, Ovar- und Prostatakarzinomen als auch zur Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle und der Hormonersatztherapie ist erfindungsgemäß bevorzugt:
    • 1) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 2) 2-Hydroxy-4-methyl-2,4-diphenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 3) 2-Hydroxy-4-methyl-2-phenethyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 4) 2-Hydroxy-2-(3-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 5) 2-Hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 6) 2-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 7) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 8) 2-(4-tert-Butylbenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 9) 2-Biphenyl-4-ylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 10) 2-Hydroxy-4-methyl-2-naphthalen-2-ylmethyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 11) 2-Hydroxy-2-(3-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 12) 2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 13) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 14) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 15) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 16) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 17) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 18) 2-(2-Chloro-6-fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 19) 2-(3-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 20) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 21) 2-(3,4-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 22) 2-(2-Chloro-6-fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 23) 2-(3-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 24) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 25) 2-(3,4-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 26) 2-(4-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 27) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 28) 2-(4-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 29) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 30) 2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 31) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide
    • 32) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2] oxazin-6-yl)amide
    • 33) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide
    • 34) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide
    • 35) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 36) 2-(3,5-Dimethylbenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 37) 2-(2,5-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 38) 2-(2,5-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 39) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 40) 2-(3,5-Dimethylbenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 41) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide
    • 42) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide
    • 43) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide
    • 44) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide
    • 45) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid phenylamide
    • 46) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid phenylamide
    • 47) 2-(3-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 48) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 49) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 50) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid phenylamide
    • 51) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid phenylamide
    • 52) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 53) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 54) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 55) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 56) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 57) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 58) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 59) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 60) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethylphenyl)amide
    • 61) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethylphenyl)amide
    • 62) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-bis-trifluoromethylphenyl)amide
    • 63) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-bis-trifluoromethylphenyl)amide
    • 64) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethoxyphenyl)amide
    • 65) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethoxyphenyl)amide
    • 66) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethylphenyl)amide
    • 67) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethylphenyl)amide
    • 68) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-bis-trifluoromethylphenyl)amide
    • 69) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-bis-trifluoromethylphenyl)amide
    • 70) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dihydroxyphenyl)amide
    • 71) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dihydroxyphenyl)amide
    • 72) 2-(5-Fluoro-2-methoxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 73) 2-(5-Fluoro-2-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 74) 2-(5-Fluoro-2-methoxybenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 75) 2-(5-Fluoro-2-hydroxybenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 76) 2-(3,5-Dimethoxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 77) 2-(3,5-Dihydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid, (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 78) 2-Hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 79) 2-Hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 80) 2-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 81) 5-[2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-isobenzofuran-1-one
    • 82) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide
    • 83) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide
    • 84) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylvinyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 85) 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-pyridin-2-ylmethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 86) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 87) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 88) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide
    • 89) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide
    • 90) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide
    • 91) 2-Cyclopentyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 92) 2-Cyclopentyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 93) 2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 94) 2-Benzyl-2-hydroxy-N-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-phenylbutyramide
    • 95) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 96) 2-Hydroxy-4-methyl-2-phenethyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 97) 2-Hydroxy-2-(3-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 98) 2-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 99) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 100) 2-(4-tert-Butylbenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 101) 2-Hydroxy-2-(3-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 102) 2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 103) -Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 104) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 105) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 106) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 107) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 108) 2-(2-Chloro-6-fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 109) 2-(3-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 110) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 111) 2-(3,4-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 112) 2-(2-Chloro-6-fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 113) 2-(3-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 114) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 115) 2-(3,4-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 116) 2-(4-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 117) 2-(4-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 118) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 119) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 120) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 121) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 122) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide;
    • 123) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 124) 2-(2,5-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 125) 2-(2,5-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofan-5-yl)amide;
    • 126) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 127) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide;
    • 128) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 129) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide;
    • 130) 2-(3-Chlorobenzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 131) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 132) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 133) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 134) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 135) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-
    • 136) methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 137) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 138) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 139) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 140) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 141) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-bis-trifluoromethylphenyl)amide;
    • 142) 2-Hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-
    • 143) dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 144) 2-Hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-
    • 145) dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 146) 5-[2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-
    • 147) isobenzofuran-1-one;
    • 148) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide;
    • 149) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide;
    • 150) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylvinyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 151) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 152) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-
    • 153) benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 154) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 155) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide;
    • 156) 2-Cyclopentyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 157) 2-Cyclopentyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; and
    • 158) 2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide,
    • 159) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide
    • 160) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-
    • 161) dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 162) 2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 163) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 164) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 165) 2-Cyclohexylmethyl-4(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 166) 2-(3-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 167) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 168) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 169) 2-(3,4-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 170) 2-(4-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 171) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 172) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 173) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 174) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 175) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 176) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 177) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 178) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 179) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 180) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 181) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 182) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 183) 5-[2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylaminio]-3H-
    • 184) isobenzofuran-1-one;
    • 185) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide;
    • 186) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-
    • 187) benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 188) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide;
    • 189) 2-Cyclopentyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; and
    • 190) 2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide,
  • Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die Identifizierung Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptoren inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:
  • Progesteronrezeptorbindungstest
  • Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:
  • Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.
  • Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0-4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (× 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).
  • Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:
  • Progesteronrezeptor:
  • Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCl, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei -30 °C. Tracer: 3H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.
  • Glukokortikoidrezeptor:
  • Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei -30°C; Puffer: TED. Tracer: 3H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.
  • Die relativen Rezeptorbindungsaffinitäten (RBA-Werte) der erfindungsgemäßem Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 3 und 100% bezogen auf Progesteron.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor.
  • Antagonismus am Progesteronrezeptor PR-B
  • Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt.
  • Die potentesten Verbindungen weisen IC50-Werte von kleiner 1 nM bei 50-100%iger efficacy auf.
  • Agonismus am Progesteronrezeptor PR-B
  • Der Transactivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chem, 43, 26, 2000, 5010-5016). Die potentesten Verbindungen weisen EC50-Werte von kleiner 1 nM bei 0-50%iger efficacy auf.
  • Dosierung
  • Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral verabreicht werden.
  • Im allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung umfassen.
  • Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leiomyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.
  • Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 1000 mg.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020, WO 93/21927).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.
  • Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinome.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.
  • Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden. Bei der Behandlung hormonabhängiger Tumore können der der Progesteronrezeptor-Modulator und das Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder das SERM zur gleichzeitigen oder auch zur sequentiellen Verabreichung vorgesehen sein. Bei der sequentiellen Verabreichung wird vorzugsweise zuerst das Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder SERM und anschließend der Progesteronrezeptor-Antagonist bzw. der Progesteronrezeptor-Modulator verabreicht.
  • Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor-Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht:
    Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl)propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO98/07740), 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO 99/33855), 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO 03/045972), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.
    •

Claims (24)

  1. Verwendung nichtsteroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00330001
    worin R1 eine unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander jeweils folgende Bedeutung haben: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, C1-C5-Alkoxy, Aryloxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluoromethyl, Nitro, Amino, mit einem mono- oder disubstitutierten Stickstoffatom, wobei die Substituenten am Stickstoff jeweils unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl oder Aryl oder Ureido sind, worin jedes Stickstoff unabhängig voneinander mit C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkylthio substituiert ist, wobei der Schwefel optional zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, oder worin jeder Substituent unabhängig voneinander wiederum jeweils mit 1-3 Resten folgender Bedeutung substituiert sein kann: Methyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Trifluoromethyl und Amino, R2 und R3 sind unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, oder R2 und R3 ergeben gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3-8 Kohlenstoffatomen R4 ist CH2 oder C=O; R5 ist ein direkt oder über ein C1-C8-Alkyl oder ein C2-C8-Alkenyl angebundener, unsubstituierter oder gegebenenfalls mit 1-3 Resten substituierter carbocyclischer, heterocyclischer, aromatischer oder heteroaromatischer Ring, wobei jeder Substituent jeweils wiederum unabhängig voneinander mit 1-3 Resten folgender Bedeutung substituiert sein kann: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C5-Alkoxy, Phenoxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluoromethyl, Nitro, Amino, mit einem mono- oder disubstitutierten Stickstoffatom, wobei die Substituenten am Stickstoff jeweils unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl oder Aryl oder Ureido sind, worin jedes Stickstoff unabhängig voneinander mit C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkylthio substituiert ist, wobei der Schwefel optional zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, und R6 ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls mit 1-3 Resten substituierter Aromat oder eine Gruppe A oder B:
    Figure 00340001
    worin jeder Substituent an R6 unabhängig voneinander folgende Bedeutung hat:: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluoromethyl, Nitro, Amino mit einem mono- oder disubstitutierten Stickstoffatom, wobei die Substituenten am Stickstoff jeweils unabhängig voneinander C1-C5-Alkyl oder Aryl oder Ureido sind, worin jedes Stickstoff unabhängig voneinander mit C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkylthio substituiert ist, wobei der Schwefel optional zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, oder ihrer Tautomere, Prodrugs, Solvate, oder Salze zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe.
  2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren.
  3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe von Mammakarzinomen.
  4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe des Endometriumskarzinoms.
  5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe von Ovarkarzinomen.
  6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe von Prostatakarzinomen.
  7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für die weibliche Hormonersatztherapie.
  8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für die weibliche Fertilitätskontrolle.
  9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-8, worin R1 bevorzugt ein unsubstituierter oder substituierter Phenyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Indenyl-, Chromanyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroquinolinyl-, Dihydroisoquinolinyl-, Tetrahydroquinolinyl-, Tetrahydroisoquinolinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, oder Benzothienylrest bedeuten.
  10. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 9, worin die für R1 genannten Reste jeweils unabhängig voneinander mit Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Cyano, Trifluoromethyl und Amino substituiert sind.
  11. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-8, worin R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C3-Alkyl bedeuten
  12. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-8, worin R2 und R3 zusammen mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3-8 Kohlenstoffatomen bilden.
  13. Verwendung von Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R4 CH2 ist.
  14. Verwendung von Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R4 C=O ist.
  15. Verwendung von Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R5 substiutiertes oder unsubstituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Phenethyl oder Phenyldifluoromethyl ist.
  16. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 15, worin die für R5 genannten Reste jeweils unabhängig voneinander mit Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano oder Trifluoromethyl substituiert sind.
  17. Verwendung von Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R6 eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe bedeutet.
  18. Verwendung von Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R6 eine Gruppe A oder B bedeutet:
    Figure 00370001
  19. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 18, worin die für R6 genannten Reste jeweils unabhängig voneinander Methyl, Methoxy, Halogen, Cyano oder Trifluoromethyl bedeuten.
  20. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-8, worin die Halogenatome vorzugsweise Chlor und/oder Fluor sind.
  21. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-8, nämlich 1) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 2) 2-Hydroxy-4-methyl-2,4-diphenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 3) 2-Hydroxy-4-methyl-2-phenethyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 4) 2-Hydroxy-2-(3-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 5) 2-Hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 6) 2-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 7) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 8) 2-(4-terf-Butylbenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 9) 2-Biphenyl-4-ylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 10) 2-Hydroxy-4-methyl-2-naphthalen-2-ylmethyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 11) 2-Hydroxy-2-(3-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 12) 2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 13) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 14) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 15) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 16) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 17) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 18) 2-(2-Chloro-6-fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 19) 2-(3-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 20) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 21) 2-(3,4-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 22) 2-(2-Chloro-6-fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 23) 2-(3-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 24) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 25) 2-(3,4-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 26) 2-(4-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 27) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 28) 2-(4-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 29) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 30) 2-(3,5-Difluorophenyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 31) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide 32) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2] oxazin-6-yl)amide 33) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide 34) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide 35) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 36) 2-(3,5-Dimethylbenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 37) 2-(2,5-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 38) 2-(2,5-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 39) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 40) 2-(3,5-Dimethylbenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 41) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide 42) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide 43) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide 44) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide 45) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid phenylamide 46) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid phenylamide 47) 2-(3-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 48) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 49) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 50) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid phenylamide 51) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid phenylamide 52) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 53) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 54) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 55) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 56) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 57) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 58) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 59) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 60) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethylphenyl)amide 61) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methytpentanoic acid (3,5-dimethylphenyl)amide 62) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-bis-trifluoromethylphenyl)amide 63) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-bis-trifluoromethylphenyl)amide 64) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethoxyphenyl)amide 65) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethoxyphenyl)amide 66) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethylphenyl)amide 67) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dimethylphenyl)amide 68) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-bis-trifluoromethylphenyl)amide 69) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-bis-trifluoromethylphenyl)amide 70) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dihydroxyphenyl)amide 71) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dihydroxyphenyl)amide 72) 2-(5-Fluoro-2-methoxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 73) 2-(5-Fluoro-2-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 74) 2-(5-Fluoro-2-methoxybenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 75) 2-(5-Fluoro-2-hydroxybenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 76) 2-(3,5-Dimethoxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 77) 2-(3,5-Dihydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid, (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 78) 2-Hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 79) 2-Hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 80) 2-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 81) 5-[2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-isobenzofuran-1-one 82) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide 83) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide 84) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylvinyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 85) 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-pyridin-2-ylmethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 86) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 87) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 88) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide 89) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide 90) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide 91) 2-Cyclopentyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 92) 2-Cyclopentyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 93) 2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 94) 2-Benzyl-2-hydroxy-N-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-phenylbutyramide 95) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 96) 2-Hydroxy-4-methyl-2-phenethyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 97) 2-Hydroxy-2-(3-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 98) 2-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 99) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 100) 2-(4-tert-Butylbenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 101) 2-Hydroxy-2-(3-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 102) 2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 103) -Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 104) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 105) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 106) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 107) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 108) 2-(2-Chloro-6-fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 109) 2-(3-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 110) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 111) 2-(3,4-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 112) 2-(2-Chloro-6-fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 113) 2-(3-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 114) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 115) 2-(3,4-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 116) 2-(4-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 117) 2-(4-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 118) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 119) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 120) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 121) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 122) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide; 123) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 124) 2-(2,5-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 125) 2-(2,5-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofan-5-yl)amide; 126) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 127) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide; 128) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 129) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-dichlorophenyl)amide; 130) 2-(3-Chlorobenzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 131) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 132) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 133) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 134) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 135) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4- 136) methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 137) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 138) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 139) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 140) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 141) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (3,5-bis-trifluoromethylphenyl)amide; 142) 2-Hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3- 143) dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 144) 2-Hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3- 145) dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 146) 5-[2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H- 147) isobenzofuran-1-one; 148) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide; 149) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide; 150) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylvinyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 151) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 152) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H- 153) benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 154) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 155) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)amide; 156) 2-Cyclopentyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 157) 2-Cyclopentyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; and 158) 2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide, 159) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide 160) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3- 161) dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 162) 2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 163) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 164) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 165) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 166) 2-(3-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 167) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 168) 2-(2-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 169) 2-(3,4-Difluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 170) 2-(4-Fluorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 171) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 172) 2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 173) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 174) 4-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 175) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 176) 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 177) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 178) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 179) 2-(2-Chlorobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 180) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 181) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 182) 2-(2-Bromobenzyl)-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 183) 5-[2-Benzyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylaminio]-3H- 184) isobenzofuran-1-one; 185) 4-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; 186) 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H- 187) benzo[d]|1,2]oxazin-6-yl)amide; 188) 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoic acid (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amide; 189) 2-Cyclopentyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide; and 190) 2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amide,
  22. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines oral zu applizierenden Arzneimittels, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)und ggf. zumindest einem weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  23. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 22, wobei der weitere Wirkstoff ein SERM (Selektiver-Estrogen-Rezeptor-Modulator), ein Aromatasehemmer, Antiestrogen oder ein Prostaglandin ist.
  24. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 23, wobei die Wirkstoffe Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, Clomifen, Raloxifen, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan sein können.
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