NO323780B1 - Nye krystallinske former av en triazolo(4,5-D)pyrimidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling og anvendelser av slike samt farmasoytisk preparat inneholdende nevnte nye forbindelser. - Google Patents
Nye krystallinske former av en triazolo(4,5-D)pyrimidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling og anvendelser av slike samt farmasoytisk preparat inneholdende nevnte nye forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323780B1 NO323780B1 NO20025756A NO20025756A NO323780B1 NO 323780 B1 NO323780 B1 NO 323780B1 NO 20025756 A NO20025756 A NO 20025756A NO 20025756 A NO20025756 A NO 20025756A NO 323780 B1 NO323780 B1 NO 323780B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- water
- solvent
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007262 P2T receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VNSQXWISTNFYFV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-ol Chemical compound OC1=COCO1 VNSQXWISTNFYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-ol Chemical compound CCC(O)Cl RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040621 Shunt occlusion Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012346 Venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N carboxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(O)=O BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- PPYPHCLFWPCGAU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(trifluoromethylsulfonyloxy)acetate Chemical compound COC(=O)COS(=O)(=O)C(F)(F)F PPYPHCLFWPCGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye krystallinske former av en kjemisk forbindelse med formel (I), fremgangsmåte for fremstilling av slike samt ulike anvendelser av nevnte nye forbindelser. Videre angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater omfattende nevnte nye forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører former av en kjemisk forbindelse, spesielt krystallinske og amorfe former, mer spesielt fire krystallinske former og en amorf form. Oppfinnelsen angår videre fremgangsmåter for fremstilling av slike former, farmasøytiske preparater innbefattende forbindelsen i krystallinsk og/eller amorf form og den terapeutiske anvendelsen av slike former.
I formuleringen av legemiddelpreparater er det viktig at legemiddelsubstansen er i en form i hvilken den på hensiktsmessig måte kan håndteres og prosesseres. Dette er viktig, ikke bare når det gjelder oppnåelse av en kommersielt levedyktig produksjonsprosess, men også på bakgrunn av etterfølgende produksjon av farmasøytiske formuleringer innbefattende den aktive forbindelsen. Kjemisk stabilitet, stabilitet i fast tilstand og holdbarhet av de aktive bestanddelene er også meget viktige faktorer. Legemiddelsubstansen, og preparater som inneholder den, bør kunne lagres på effektiv måte over betydelige tidsperioder uten å utvise en signifikant endring i den aktive komponentens fysikalsk-kjemiske egenskaper (for eksempel dens kjemiske sammensetning, densitet, hygroskopisitet og oppløselighet). Dessuten er det også viktig å kunne tilveiebringe legemiddel i en form som er så ren som mulig. Amorfe materialer kan forårsake betydelige problemer i dette henseende. Slike materialer er for eksempel typisk mer vanskelig å håndtere og å formulere enn krystallinsk materiale, gir ofte upålitelig oppløselighet, og finnes ofte å være ustabil og kjemisk uren. Fagpersonen vil forstå at dersom et legemiddel lett kan oppnås i en stabil krystallinsk form, så kan de ovenfor omtalte problemer løses. I produksjonen av kommersielt levedyktige og farmasøytisk akseptable legemiddelpreparater er det således ønskelig, der det er mulig, å tilveiebringe legemiddel i en vesentlig krystallinsk og stabil form. Det skal imidlertid påpekes at dette målet ikke alltid er oppnåelig. Faktisk er det typisk ikke mulig å forutsi, ut fra molekylstruktur alene, hvilken krystalliseirngsadferd en forbindelse vil ha, og dette kan vanligvis kun bestemmes empirisk.
Blodplateadhesjon og -aggregering er initierende hendelser når det gjelder arteriell trombose. Selv om prosessen med blodplateadhesjon til under-endoteloverflaten kan spille en viktig rolle i reparasjonen av skadede karvegger, så kan blodplateaggregering som dette initierer, fremskynde akutt trombotisk okklusjon av vitale vaskulære lag, hvilket leder til hendelser med høy morbiditet slik som myokardinfarkt og ustabil angina. Det vellykkede utfall av intervensjoner som benyttes for å forebygge eller lindre disse tilstandene, slik som trombolyse og angioplasti, kompromiseres også av blodplateformidlet okklusjon eller reokklusjon.
Det har blitt funnet at adenosin 5'-difosfat (ADP) virker som en trombose-nøkkelmediator. ADP-indusert blodplateaggregering formidles av P2T-reseptorsubtypen som befinner seg på blodplatemembranen. P2T-reseptoren (også kjent som P2YAdp eller P2TAc) er hovedsakelig involvert i formidling av blodplateaggregeirng/-aktivering og er en G-proteinkoblet reseptor som hittil er uklonet. De farmasøytiske egenskapene til denne reseptoren har blitt beskrevet for eksempel i referansene av Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113,1057-1063 og Fagura et al., Br. J- Pharmacology (1998) 124, 157-164. Det har i den senere tid blitt vist at antagonister ved denne reseptoren gir signifikante forbedringer i forhold til andre antitrombotiske midler (se J. Med. Chem.
(1999) 42,213). Internasjonal patentsøknad WO 9905143 beskriver generisk en serie av triazolo[4,5-d]pyirmidinforbindelser som har aktivitet som P2T (P2Yadp eller P2TAc) antagonister. Forbindelsen av formel (I) (som vist nedenfor) omfattes av det generiske omfanget til internasjonal patentsøknad WO 9905143, men er ikke spesifikt angitt deri. Denne forbindelsen utviser høy virkningsgrad som en P2T (P2YAop eller P2TAc) antagonist. Den har også en overraskende høy metabolisk stabilitet og biotilgjengelighet.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en forbindelse med formel (I):
i en vesentlig krystallinsk form valgt fra:
- en forbindelse med formel (I), kjennetegnet ved et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 5,3°
(± 0,1°), 20,1° (± 0,1°), 20,7° (± 0,1°), 21,0° (± 0,1°) og 21,3° (± 0,1°) 29;
- en forbindelse med formel (I), kjennetegnet ved et røntgen-pulverdiffraksjonsrnønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved
14,0° (± 0,1°), 17,4° (± 0,1°), 18,4° (± 0,1°), 21,4° (± 0,1°), og 24,1° (± 0,1°) 29; og
- en forbindelse med formel (I), kjennetegnet ved et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 4,9°
(± 0,1°), 9,2° (± 0,1°), 11,6° (± 0,1°), 15,6° (± 0,1°) og 16,4° (± 0,1°) 29.
Forbindelsen av formel (I) benevnes konvensjonelt: {liS-[la, 2a, 3p (IS<*>, 2R<*>), 5<p>]}-3-(7- {[2-(3(4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino} -5-(propyltio)-3//-1,2,3-triazolo[4,5-(flpyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentan-1,2-diol.
Forbindelsen av formel (I) kan eksistere i fire forskjellige vesentlig krystallinske former som i det følgende er referert til som polymorf I, polymorf II, polymorf III og polymorf IV. En polymorf er en spesielt krystallinsk form av en forbindelse.
De forskjellige fysikalske egenskapene til polymorfe former i forhold til hverandre og med hensyn til den amorfe tilstanden kan ha betydelig innvirkning på den kjemiske og farmasøytiske prosesseringen av en forbindelse, spesielt når forbindelsen fremstilles eller anvendes i en industriell skala.
Ifølge et aspekt ved oppfinnelsen er den foretrukne krystallinske formen av forbindelsen av formel (I) i form av polymorfi, polymorf III og/eller polymorf IV.
Ifølge et alternativt aspekt ved oppfinnelsen er en foretrukket krystallinsk form av forbindelsen av formel (I) polymorfi.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er en foretrukket krystallinsk av forbindelsen av formel (I) polymorf III.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er en foretrukket krystallinsk form av forbindelsen av formel (I) polymorf IV.
I foreliggende sammenheng er forbindelsen av formel (I) isolert i krystallinsk form og amorf form. Disse formene kan eksistere stort sett eller i alt vesentlig frie for vann ("vannfrie" former). En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter således forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i en vesentlig vannfri form. Ved bruk av angivelsen "stort sett ren og vesentlig i den vannfrie formen" utelukker man ikke tilstedeværelsen av noe oppløsningsmiddel, inkludert vann, inne i krystallgitterstrukturen eller utenfor krystallgitterstrukturen. En vannfH form har mindre enn 0,4 vannmolekyler pr. forbindelsesmolekyl (mindre enn 40% hydratisert). Den vannfrie formen inneholder fortrinnsvis mindre enn 0,1 vannmolekyler pr. forbindelsesmolekyl.
Polymorfer I, II, III og IV kan holdes adskilt under henvisning til deres smeltingsbegynnelse, røntgen-pulverdifferaksjonsmønstre og/eller røntgen-enkeltkrystalldata.
Polymorfi, har en smeltingsbegynnelse som er i området 146 - 152°C, for eksempel ca. 151°C, når den er stort sett ren og i alt vesentlig i den vannfrie formen.
Polymorf II har en smeltingsbegynnelse som er i området 136 - 139°C, for eksempel ca. 137,5°C, når den er stort sett ren og i alt vesentlig i den vannfrie formen.
Polymorf III har en smeltingsbegynnelse som er i området 127 - 132°C, for eksempel ca. 132°C, når den er stort sett ren og i alt vesentlig i den vannfrie formen.
Polymorf IV har en smeltingsbegynnelse som er typisk ca. 139°C, når den er stort sett ren og i alt vesentlig i den vannfrie formen.
I en amorf form er det slik at den tredimensjonale orden over lengre avstand som normalt eksisterer i en krystallinsk form (for eksempel i en polymorf), ikke eksisterer og molekylenes posisjoner i forhold til hverandre i den amorfe formen, er vesentlig vilkårlig (se B.C. Hancock og G. Zografi, J. Pharm. Sei. (1997) 86 1). Den amorfe formen av forbindelsen av formel (I) er referert til som form a.
Form a gjennomgår typisk en gtassovergang fulgt av.krystallisering til én av de ovenfor angitte polymorfformene, for eksempel polymorf II, før smelting.
Smeltepunktene ble bestemt ved bruk av differensialscanning-kalorimetri (DSC) ved bruk av Perkin Eimer DSC7 instrumentering. Smeltingsbegynnelsen er definert som det punkt ved hvilket en signifikant endring fra basislinjen inntreffer og ble målt med Perkin Eimer Pyris-programvare. Det vil forstås at alternative avlesninger av smeltepunkt kan oppnås med andre typer av utstyr eller ved bruk av betingelser som er forskjellig fra de som her er beskrevet. Figurene som er angitt skal således ikke tas som absolutte verdier. Fagmannen vil forstå at den nøyaktige smeltepunktverdien vil påvirkes av forbindelsens renhet, prøvevekten, oppvarmingshastigheten og partikkelstørrelsen.
Når den er stort sett ren og i alt vesentlig i den vannfrie formen, har polymorfi et røntgen-pulverdifferaksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 5,3° (± 0,1°), 20,1° (± 0,1°), 20,7° (± 0,1°), 21,0° (± 0,1°) og 21,3° (± 0,1°) 29. Mer foretrukket har stort sett ren og i alt vesentlig vannfri polymorfi et røntgen-pulverdifferaksjonsmønster inneholdende spesifikke topper ved 5,3" (± 0,1°), 8,0°
(± 0,1), 9,6° (± 0,1°), 13,9° (± 0,1°), 15,3° (± 0,1°), 20,1° (± 0,r), 20,7" (± 0,1"), 21,0° (± 0,1°), 21,3° (± 0,1°), 26,2° (± 0,1°) og 27,5° (± 0,1°) 29.
Når den er stort sett ren og i alt vesentlig i den vannfrie formen, har polymorf II et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 5,5° (± 0,1°), 13,5° (± 0,1°), 18,3° (± 0,1°), 22,7° (± 0,1°) og 24,3° (± 0,1°) 29. Mer foretrukket har stort sett ren og i alt vesentlig vannfri polymorf II et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper ved 5,5° (± 0,1°), 6,8° (± 0,1°), 10,6° (± 0,1°), 13,5° (± 0,1°), 14,9° (± 0,1°), 18,3° (± 0,1), 19,2° (± 0,1°), 22,7° (± 0,1°), 24,3° (± 0,1°) og 27,1° (± 0,1°) 29.
Når den er stort sett ren og i alt vesentlig i den vannfrie formen, har polymorf III et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 14,0" (± 0,1°), 17,4° (± 0,1°), 18,4° (± 0,1°), 21,4° (± 0,1°) og 24,1° (± 0,1°) 20. Mer foretrukket har stort sett ren og i alt vesentlig vannfri polymorf III et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper ved 5,6° (± 0,1°), 12,5° (± 0,1°), 14,0° (± 0,1°), 17,4° (± 0,1°), 18,4° ( ± 0,1°), 21,4° ( ± 0,1), 22,2° ( ± 0,1°), 22,9° (± 0,1°), 24,1° (± 0,1°) og 24,5° (± 0,1°) 29.
Når den er stort sett ren og i alt vesentlig i den vannfrie formen, har polymorf IV et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 4,9° (± 0,1°), 9,2° (± 0,1°), 11,6° (± 0,1°), 15,6° (± 0,1°) og 16,4° (± 0,1") 20. Mer foretrukket har stort sett ren og i alt vesentlig vannfri polymorf IV et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper ved 4,9° (db 0,1°), 6,0° (± 0,1°), 9,2° (± 0,1°), 11,6* (± 0,1°), 12,8° (± 0,1°), 15,6° (± 0,1), 16,4° (± 0,1°), 17,2° (± 0,1°) og 18,1° (±0,1°) 29.
Form a har, når den er stort sett ren og i alt vesentlige i den vannfri formen, et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster som ikke inneholder noen skarpe topper.
Nevnte røntgendiffraksjonsdata for polymorf II, polymorf III, polymorf IV og form a
ble oppnådd ved bruk av Siemens D5000 utstyr. Røntgendiffraksjonsdata for polymorf I ble oppnådd ved bruk av en Philips X'Pert MPD-maskin. Det vil forstås at forskjellig utstyr og/eller betingelser kan resultere i at det genereres data som er litt forskjellig. De angitte tallverdiene skal således ikke tas som absolutte verdier.
I et alternativt oppfinnelsesaspekt kan det dannes en solvatisert form, for eksempel en hydratisert form (et "hydrat"). Ifølge dette aspektet ved oppfinnelsen er det derfor tilveiebrakt et hydrat av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Et hydrat har 0,8 eller flere vannmolekyler pr. forbindelsesmolekyl (80% eller mer hydratisert). Et hemihydrat har mellom 0,4 og 0,8 vannmolekyler pr. forbindelsesmolekyl (40 - 80% hydratisert).
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved krystallisering av forbindelsen av formel (I) fra et egnet oppløsningsmiddel valgt fra gruppen: lavere alkylacetater, lavere alkylalkoholer, alifatiske og aromatiske hydrokarboner, dialkyletere, dialkylketoner, acetonitril, vann, eller en blanding derav. Mer foretrukket er oppløsningsmiddelet valgt fra etanol, etylacetat, fcø-propanol, iro-oktan, acetonitril, vann eller en blanding derav. Ennå mer foretrukket velges oppløsningsmiddelet fra gruppen: en blanding av metanol og vann, etanol, etylacetat, en blanding av etanol og vann, en blanding av uø-propanol og vann, en blanding av etylacetat og isooktan og acetonitril.
Forbindelsen av formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med de beskrevet i WO 9905143.
For å initiere krystallisering kan kimtilsetning med krystall(er) av forbindelsen av formel (I) være nødvendig. Kimtilsetning med den polymorfen som er nødvendig kan være påkrevet for oppnåelse av den valgte polymorfen. Krystallisering av forbindelsen av formel (I) fra et passende oppløsningsmiddelsystem kan gjennomføres ved oppnåelse av overmetning, for eksempel avkjøling, ved oppløsningsmiddelinndampning og/eller ved tilsetning av et anti-oppløsningsmiddel (et oppløsningsmiddel hvori forbindelsen av formel (I) er tungt oppløselig; eksempler på egnede anti-oppløsningsmidler inkluderer heptan eller isooktan). Krystalliseringstemperaturer og -tider vil variere avhengig av forbindelsens konsentrasjon i oppløsning, oppløsningsmiddelsystemet som benyttes og den valgte krystalliseirngsmetoden.
Forbindelsen av formel (I) i krystallinsk form kan isoleres fra den ovenfor angitte reaksjonsblandingen ved bruk av teknikker som er velkjent for fagfolk på området, for eksempel ved dekantering, filtrering eller sentrifugering. Likeledes kan forbindelsen av formel (I) i krystallinsk form tørkes i overensstemmelse med velkjente prosedyrer.
Eventuelt eller eventuelle ornkrystalliseringstrinn kan utføres ved bruk av de samme eller forskjellige oppløsningsmiddelsystemer for å redusere ytterligere urenheter, slik som amorft materiale, kjemiske urenheter eller for å omdanne den krystallinske formen fra én polymorf til en annen polymorf eller til en hydrat- eller en vannfri form. I tillegg kan et kondisjoneringstrinn foretas ved å eksponere det faste stoffet overfor høy fuktighet, for å fjerne amorft materiale.
Krystalliseringen utføres fortrinnsvis direkte fra reaksjonsoppløsningen. Krystalliseringen foretas alternativt fra en etterfølgende oppløsning.
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av polymorfi, som innbefatter oppnåelse av noen kimkrystaller av polymorfi fra den langsomme krystallveksten av polymorfi fra en smelte av polymorf II, og anvendelse av dette til å kimsette en reaksjonsblanding innbefattende forbindelsen av formel (I), og et egnet blandet oppløsningsmiddelsystem slik som metanol/vann.
Polymorf II kan fremstilles ved krystallisering i et egnet oppløsningsmiddel, slik som etylacetat.
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av polymorf III, som innbefatter krystallisering i et egnet oppløsningsmiddel slik som en alkohol, for eksempel etanol eller isopropylalkohol (IPA), spesielt kimsetting med krystaller av polymorf III eller oppslemming av en forbindelse av formel (I) i et egnet oppløsningsmiddel slik som IPA.
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av polymorf IV, som innbefatter krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel slik som acetonitril, spesielt kimsetting med krystaller av polymorf IV eller en periode med oppslemming av en forbindelse av formel (I) i et egnet oppløsningsmiddel slik som acetonitril.
Polymorf III som er stort sett fri for polymorf II kan fremstilles ved for eksempel oppslemming av en forbindelse av formel (I) i et Ci.6 alifatisk alkohol/vann-oppløsningsmiddelsystem (fortrinnsvis IPA/vann) ved en temperatur på 5 - 65°C i 1 - 10 dager.
Forbindelsen med formel (I) i stort sett amorf form kan fremstilles ved frysetørking eller spraytørking av en oppløsning av en forbindelse av formel (I) ved bruk av et egnet oppløsningsmiddelsystem, for eksempel etanol/vann.
Betegnelsen "stort sett fri" refererer til mindre enn 10% av den andre polymorfen, fortrinnsvis mindre enn 5%.
Forbindelsen av formel (I) i krystallinsk og/eller amorf form virker som P2T (P2YAdp eller P2Tac) reseptorantagonister. Forbindelsen av formel (I) i krystallinsk og/eller amorf form er følgelig nyttig i terapi, inkludert kombinasjonsterapi. Spesielt er forbindelsen av formel (I) i krystallinsk form indikert for bruk i behandling eller profylakse av arterielle trombotiske komplikasjoner hos pasienter med koronar arterie-, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sykdom. Arterielle trombotiske komplikasjoner kan inkludere ustabil angina, primært arterielle trombotiske komplikasjoner av aterosklerose slik som trombotisk eller embolisk slag, transiente iskemiske anfall, perifer vaskulær sykdom, myokardinfarkt med eller uten trombolyse, arterielle komplikasjoner som skyldes intervensjoner i aterosklerotisk sykdom slik som angioplasti, inkludert koronar angioplasti (PTCA), endarterektomi, stentplassering, koronar og annen vaskulær transplantatkirurgi, trombotiske komplikasjoner med kirurgisk eller mekanisk skade slik som vevredning etter tilfeldige eller kirurgiske traumer, rekonstruktiv kirurgi inkludert hud- og muskelfolder, tilstander med en diffus trombotisk/blodplate-konsumpsjonskomponent slik som disseminert intravaskulær koagulering, trombotisk trombocyttopenisk purpura, hemolyttisk uremisk syndrom, trombotiske septikemikomplikasjoner, adult respiratory distress syndrome, anti-fosfolipidsyndrom, heparin-indusert trombocyitopeni og pre-eklampsi/eklampsi, eller venøs trombose slik som dyp-vene trombose, venookklusiv sykdom, hematologiske tilstander slik som myeloproliferativ sykdom, inkludert trombocytemi, sigdcellesykdom; eller i forebyggelse av mekanisk indusert blodplateaktivering in vivo, slik som kardiopulmonal bypass og ekstrakorporeal membranoksygenering
(forebyggelse av mikrotromboembolisme), mekanisk indusert blodplateaktivering in vitro, slik som bruk i preservering av blodprodukter, for eksempel blodplatekonsentrater, eller shuntokklusjon slik som i nyredialyse og plasmaferese, trombose sekundær til vaskulær skade/inflammasjon slik som vaskulitt, arteritt, glomerulonefritt, inflammatorisk tarmsykdom og organtransplantat-rejeksjon, tilstander slik som migrene, Raynauds fenomen, tilstander der blodplater kan bidra til den underliggende inflammatoriske sykdomsprosessen i vaskulærveggen slik som ateromatøs plakkdannelseAprogresjon, stenose/restenose og i andre inflammatoriske tilstander slik som astma, hvor blodplater og blodplateavledede faktorer er implisert i den immunologiske sykdomsprosessen. Ytterligere indikasjoner inkluderer behandling av CNS-forstyrrelser og forebyggelse av veksten og spredningen av tumorer.
Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse for bruk som et medikament. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes som et medikament for å antagonisere P2T (P2 YAdp eller P2TAc)-reseptoren i et varmblodig dyr slik som et menneske.
Ifølge oppfinnelsen er det videre tilveiebrakt anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i fremstillingen av et medikament for bruk i behandling eller forebyggelse av arterielle trombotiske komplikasjoner i pasienter med koronar arterie-, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sykdom.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres topisk, for eksempel til lungen og/eller luftveiene, i form av oppløsninger, suspensjoner, HFA-aerosoler og tørrpulverformuleringer; eller systemisk, for eksempel ved oral administrasjon i form av tabletter, piller, kapsler, siruper, pulvere eller granuler, eller ved parenteral administrasjon i form av sterile parenterale oppløsninger eller suspensjoner, ved subkutan administrasjon, eller ved rektal administrasjon i form av suppositorier eller transdermalt.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller som et farmasøytisk preparat innbefattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, adjuvans og/eller bærer. Det er derfor tilveiebrakt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen et farmasøytisk preparat innbefattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen i forbindelse med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, adjuvans og/eller bærer. Særlig foretrukket er preparater som ikke inneholder materiale som kan forårsake en uheldig reaksjon, slik som en uheldig allergisk reaksjon.
Tørrpulverformuleringer og HFA-trykkaerosoler av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres ved oral eller nasal inhalering. For inhalering, er nevnte forbindelse ønskelig findelt. Nevnte forbindelse kan også administreres ved hjelp av en tørrpulveirnhalator. Inhalatoren kan være en enkelt- eller flerdoseinhalator, og kan være en pustaktivert tørrpulveirnhalator.
En mulighet er å blande den findelte forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med en bærersubstans, for eksempel et mono-, di- eller polysakkarid, en sukkeralkohol eller en annen polyol. Egnede bærere inkluderer sukkere og stivelse. Den findelte forbindelsen kan alternativt belegges med en annen substans. Pulverblandingen kan også utleveres i harde gelatinkapsler, som hver inneholder den ønskede dosen av den aktive forbindelsen av formel (I) i krystallinsk og/eller amorf form.
En annen mulighet er å prosessere det findelte pulveret til sfærer som brytes opp under inhaleringsprosedyren. Det sfæroniserte pulveret kan fylles i legemiddelreservoaret i en flerdoseinhalator, for eksempel den som er kjent som Turbuhaler® hvori en doseringsenhet utmåler den ønskede dosen som deretter inhaleres av pasienten. Med dette systemet blir den aktive forbindelsen av formel (I), med eller uten en bærersubstans, avlevert til pasienten. Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen, kan hensiktsmessig være tabletter, piller, kapsler, siruper, pulvere eller granuler for oral administrasjon; sterile parenterale eller subkutane oppløsninger, suspensjoner for parenteral administrasjon eller suppositorier for rektal administrasjon.
For oral administrasjon kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammenblandes med en adjuvans eller en bærer, for eksempel laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater, et bindemiddel slik som gelatin eller polyvinylpyrrolidon, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykol, vokser, parafin, og lignende og deretter presses til tabletter. Dersom belagte tabletter er nødvendig, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde for eksempel gummiarabikum, gelatin, talkum, titandioksyd og lignende. Tabletten kan alternativt belegges med en egnet polymer oppløst enten i et lett flyktig organisk oppløsningsmiddel eller et vandig oppløsningsmiddel.
For fremstillingen av myke gelatinkapsler kan forbindelsen ifølge opprinnelsen sammenblandes med for eksempel en vegetabilsk olje eller polyetylenglykol. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av forbindelsen ved bruk av hvilke som helst av de ovennevnte eksipiensene for tabletter, for eksempel laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser, cellulosederivater eller gelatin. Flytende eller halvfaste formuleringer av legemiddelet kan også fylles i harde gelatinkapsler.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, for eksempel oppløsninger inneholdende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, idet resten er sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Slike flytende preparater kan eventuelt inneholde fargemidler, smaksmidler, sakkarin og karboksymetylcellulose som et fortykningsmiddel eller andre eksipienser som er kjent for fagfolk innen teknikken. Figur 1.1 er et røntgendiffraksjonsrnønster for polymorfi oppnådd ved bruk av en Philips XTert MPD-maskin i 0 - 9 konfigurasjon over scanningområdet 1° til 40° 20 med 2 eller 5 sekunders eksponering pr. 0,02° 20 inkrement. Røntgenstrålene ble generert ved bruk av et langt, finfokus kobberrør som virket ved 40kV og 50 mA. Røntgenstrålenes bølgelengde var 1,5406Å. Figur 1.2 er et røntgendiffraksjonsrnønster for polymorf II oppnådd ved bruk av en Siemens D5000 maskin i 0 - 0 konfigurasjon over scanningsområdet 2° til 30" 2 9 med 4 sekunders eksponering pr. 0,02° 29 inkrement. Røntgenstrålene ble generert ved hjelp av et langt-finfokus rør som virket ved 45 kV og 40 mA. Røntgenstrålenes bølgelengde var 1.5406 Å. Data ble oppsamlet ved bruk av en null-bakgrunn på hvilken ~10 mg av forbindelsen var anbrakt. Holderen besto av et enkelt silisiumkrystall, som hadde blitt kuttet langs et ikke-diffraksjonsplan og deretter polert til en optisk flat finish. Røntgenstrålenes insident på denne overflaten ble legert ved Bragg-ekstinksjon. Figur 1.3 er et røntgendiffraksjonsrnønster for polymorfer III oppnådd ved bruk av en Siemens D5000 maskin som beskrevet ovenfor. Figur 1.4 er et røntgendiffraksjonsrnønster for polymorfer IV oppnådd ved bruk av en Siemens D5000 maskin som beskrevet ovenfor. Figur 1.5 er et røntgendiffraksjonsrnønster for Form a oppnådd ved bruk av en Siemens D5000 maskin som beskrevet ovenfor. Figur 2 viser DSC diagrammer for polymorfi, II, III og IV og Form a oppnådd ved bruk av et Perkin Eimer DSC7 instrument. Pannetypen var aluminium med et gjennomhullet lokk. Prøvevekten var 1 til 3 mg. Prosedyren ble utført under en strøm av nitrogengass (30 ml/min.) og det studerte temperaturområdet var 30°C til 325°C ved en konstant temperaturøkningshastighet på 10°C pr. minutt.
Det skal forstås at analyse av prøver med korn av en størrelse over 30 um og ikke-høyde/bredde-enhetsforhold kan påvirke toppers relative intensitet. Fagpersonen vil også innse at refleksjonenes posisjon påvirkes av den nøyaktige høyden ved hvilken prøven befinner seg i difraktometeret og difraktometerets null-kalibrering. Prøvens overflateplanhet kan også ha en liten innvirkning. De angitte
diffraksjonsmønsterdataene skal således ikke tas som absolutte verdier.
Oppfinnelsen illustreres av følgende ikke-begrensende eksempler.
Eksempel 1
f 1- 541 a. 2a. 3Bf IS *. 2R *\ 5 61 \- 3-( 7- f \ 2 -( 3. 4- difluorfenvncvklopropvnaminol- 5-( propvltio)- 3ff- 1. 23- triazolof4. 5-^ p\ m^ 1. 2- diol i form av pol<y>morfi.
Dell
Forbindelsen av formel (I) i form av polymorf II (2 mg) ble oppvarmet og avkjølt i en DSC på følgende måte: 35 til 143 til 35 til 148 til 35 til 148 til 35°C. Denne tempereringsprosessen resulterte i krystalliseringen av ren polymorfi som vist ved
DSC.
Del 2
En oppløsning innbefattende forbindelsen av formel (I), 5 ml/g metanol og 7,3 ml/g vann og en liten mengde kimer av polymorfi, ble krystallisert ved 30°C. XRPD og DSC bekreftet at stort sett ren polymorfi var dannet.
Eksempel 2
t \ S - na . 2a . 3QaS * 2R *). 5 611- 3-/ 7- fr2-( 3. 4- difluorfenvl^^
( propvltioV3i¥- 1. 2. 3- triazolof4. 5- </| pvri 1. 2- diol i form av polvmorf II,
Kloroform (150 fil) ble tilsatt til 45 mg av forbindelsen av formel (I) og blandingen ble oppvarmet til oppløsning over et dampbad. Den resulterende oppløsningen ble hensatt til krystallisering natten over og ble tørket under strømmende nitrogen. XRPD og DSC bekreftet at stort sett ren polymorf II var dannet.
Eksempel 3
f 1 S -\ 1 a2a . 3mS * 2R *\ 5 BU- 3- C7- f r2- f3. 4- difluorfenvncvklopropvllamino)- 5-( propvltioV3//- 1. 2. 3 - triazolof 4. 5- tflp vrimidin- 3- y IV 5-( 2- hvdroks vetoksvicvklopentan-1. 2- diol i form av polvmorf III.
Etanol (200 ul) ble tilsatt til 10 mg av forbindelsen av formel (I) og blandingen ble
oppvarmet til oppløsning over et dampbad. Den resulterende oppløsningen ble hensatt til krystallisering over natten. XRPD og DSC bekreftet at en blanding av polymorfer II og ni hadde blitt dannet. Dette materialet ble benyttet til kimsetting av en preparering i stor målestokk: 191 mg av polymorf II ble oppslemmet i 1 ml av en 50% vandig oppløsning av isopropanol. Til denne oppslemmingen ble det tilsatt 15 mg kimer av blandet polymorf II/III. Etter to dager var det oppnådd fullstendig omdannelse til polymorf II som vist ved XRPD.
Eksempel 4
nS- r 1 cc. 2ct. 3BnS». 2Æn 5 BU- 3- f7-(\ 2 -( 3. 4- difluorfenvlfcvklopropvllamino)- 5-fpropvltioV3//- L2. 3- triazolor4. 5- J1pvrimidin- 3- vl)- 5- f2- hvdroksvetoksv) cvklopentan-1. 2- diol i form av polvmorf IV.
Acetonitril (0,12 ml) ble tilsatt til 10 mg av forbindelsen av formel (I) og blandingen oppvarmet til oppløsning over et dampbad. Den varme oppløsningen fikk avkjøles langsomt i en vannkappe med varmt vann. De resulterende krystallene ble tørket under nitrogen. XRPD viste at dette var en distinkt polymorf.
Eksempel 5
f lS- ria. 2a. 3BnS*. 2i;*). 5 BU- 3-( 7-( r2- f3. 4- difluorfenvncvklopropvl1amino)- 5-( propvltioV3iy- 1. 2. 3- triazolor4. 5- </ 1pvrim 1. 2- diol hovedsakelig i form av Form a
Forbindelsen av formel (I) (218 mg) ble oppløst i en 50% vandig oppløsning av etanol (24 ml). Til denne oppløsningen ble det foretatt dråpevis tilsetning av ytterligere 14,5 ml vann. Den resulterende mettede oppløsningen ble deretter frysetørket ved bruk av Virtis-instrumentering under følgende betingelser (vakuum 2170 mT, kjøretid 20,2 timer, kondensasjonstemperatur -52°C, omgivelsestemperatur 20,3°C).
Referanseeksempel 1
llS - na . 2a3Q ( lS *. 2R *\ 5 B1l- 3-( 7- fr2-( 3. 4- difluorfenvncvklopropvnam^ fpropyltio)- 3/ f- 1. 23- triazolof4J-^ pvrimidin- 3- yn- 5-( 2- hydroksvetoksvkvklopentan 1. 2- diol
En oppløsning av {3afi-[3aa,4a,6cc (1A<*>,2S<*>), 6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino-5-(propyltio)-3/f-1,2,3 -triazolo[4,5-fl/]pyrimidin-3-yl} - tetrahydro-2,2-dimetyl-4/f-cyklopenta-l ,3-dioksol-4-yl)oksy] etanol (Fremgangsmåte A, 0,59 g) i trifluoreddiksyre (15 ml) og vann (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilsatt til en oppløsning av natriumbikarbonat (21 g) i vann (150 ml) og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, som ble tørket og inndampet. Resten ble renset (SiC<2, etylacetat som elueringsmiddel) og dette ga tittelforbindelsen (0,44 g). MS (APCI) 523 (M+rT, 100%); NMR: 8,95 (1H, d, J=3,3), 7,39 - 7,21 (2H, m), 7,10 - 7,00 (1H, m), 5,12 (1H, d, J=6,4), 5,05 (1H, d, J=3,6), 4,96 (1H, q, J=9,0), 4,62 - 4,54 (2H, m), 3,95 (1H, br s), 3,79 - 3,73 (1H, m), 3,55 - 3,47 (4H, m), 3,20 - 3,13 (1H, m), 2,98 - 2,81 (2H, m), 2,63 (1H, dt, J=13,6, 8,5), 2,29 - 2,21 og 2,16 - 2,09 (1H, m), 2,07 - 2,00 (1H, m), 1,73 - 1,33 (4H, m), 0,99 (3H, t, J=7,4).
Fremstilling av utgangsmaterialer
Utgangsmaterialene er enten kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles ved standard fremgangsmåter fra kjente materialer. Følgende reaksjoner er for eksempel illustrasjoner, men ikke begrensninger, på fremstillingen av noen av utgangsmaterialene som er benyttet i de ovenfor angitte reaksjonene.
Fremgangsmåte A
( 3aÆ- r3aa. 4a. 6a f 1 R * 2S *\ 6aa11 - 2 -\ 6 -( f 7 -\ 2 -( 3. 4- difluorfenvncvklopropvnamino- 5-( propvltioV3/ M. 23- triazolor4. 5- tfro -tetrah vdro-2.2-dimetvl-4Jy-cvklopenta- 1. 3 - dioksol- 4- vlk>ksvl etanol
DEBAL-H ® (1,0M oppløsning i heksaner, 5,15 ml) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av {3a/?-[3aa,4a,6a (1Æ<*>,2S<*>), 6aa]}-[6-(7-{[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3#-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyri^ cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]oksy}eddiksyre, metylester (Fremgangsmåte B, 0,76 g) i THF (1 ml) og oppløsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og resten ble oppløst i etylacetat (75 ml). En mettet vandig oppløsning av natriumkaliumtartrat (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble utsatt for sterk omrøring i 16 timer. De organiske stoffene ble oppsamlet og det vandige materialet reekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske stoffene ble tørket og konsentrert og resten renset (SiC*2, isoheksan:etylacetat 1:1 som elueringsmiddel) og dette ga tittelforbindelsen (0,63 g). MS (APCI) 563 (M+H<*>, 100%).
Fremgangsmåte B
f3a/ ?- r3aa. 4ot. 6a ( IR * 2S *\ 6a<xU- { r6- f7- ir2- f3. 4- difluofrenvncvklopropvnaminol-5-( propvltioV3tf- 1. 2. 3- triazolor4. 5- rflpvrimi cyklopenta- 1. 3- dioksol- 4- vl1oksvl eddiksvre. metylester
Tile en blanding av [3aÆ-(3aoc,4a,6a, 6aa)]-({6-[7-brom-5-(propyltio)-3/f-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3 -yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4/f-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol}oksy)eddiksyre, metylester (Fremgangsmåte D, 0,80 g) og ( lR- trans)- 2-( 3, 4-difluorfenyl)cyklopropanamin, [Æ-(Æ*,/i*)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)
(Fremgangsmåte C, 0,61 g) i diklormetan (25 ml) ble det tilsatt N, N-diisopropyletylamin (0,85 ml). Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter konsentrert i vakuum. Rensing (SiC<2, isoheksan:etylacetat 3:1 som elueringsmiddel) ga tittelforbindelsen som et fargeløst skum (0,77 g). MS (APCI) 591 (M+H<*>, 100%).
Fremgangsmåte C
nR- frQ«5V2- f3. 4- difluorfenvncvklopropanamin. tR - fR * R *) J . 2. 3-dihvdroksvbutandioat ( 1:1)
Tittelforbindelsen kan fremstilles i overensstemmelse med prosedyren beskrevet i WO 9905143.
Fremgangsmåte D
f 3 & R -( 3aa. 4a. 6a. 6aoOH f 6- f 7- brom- 5- fpropvltioV3/ f- 1. 2. 3- triazolof4. 5- </) pvrimidin-3- vl]- tetrahydro- 2. 2- dimetyl- 4/ Jr- cvklopenta- L3- dioksol- 4- oUoksvleddiksvre. met<y>lester
[3aA-(3aa,4a,6a, 6aa)]-( {6-[7-amino-5-(propyltio)-3//'-1 ,2,3-triazolo[4,5-^pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4i/-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol} oksy)eddiksyre, metylester (fremgangsmåte E, 1,1 g) og isoamylnitritt (2,4 ml) i bromoform (30 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 30 minutter. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble renset (Si02, etylacetat:isoheksan 1:4 som elueringsmiddel) og dette ga tittelforbindelsen (0,44 g). MS (APCI) 502/4 (M+H<+>), 504 (100%).
Fremgangsmåte E
r3aJg- C3aa. 4a. 6a. 6aa^-( f 6- f 7- amino- 5- fpropvltio)- 3/ f- 1. 2. 3- triazolof 4. 5-^ pvrimidin-3- vl1- tetrahvdro- 2. 2- dimetvl- 4jy- cvklopenta- 1. 3- dioksol- 4- oUoksv1eddiksvre.
met<y>lester
Til en oppløsning av [3a/?-(3aa,4a,6a, 6aa)]-6-[7-amino-5-(propyltio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4Jlf-cyklopenta-1,3 -dioksol-4-ol (fremgangsmåte F, 0,50 g) i THF (25 ml) ved 0"C, ble det tilsatt butyllitium (0,62 ml av 2,5N i heksaner). Etter 20 minutter ble suspensjonen behandlet med en oppløsning av trifluormetansulfonyloksyeddiksyremetylester (0,34 g) (fremstilt ifølge fremgangsmåten til Biton, Tetrahedron, 1995,51, 10513) i THF (10 ml). Den resulterende oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble deretter konsentrert og renset (Si02, etylacetat:heksan 4:1 som elueringsmiddel) og dette ga tittelforbindelsen (0,25 g). MS (APCI) 439 (M+H<+>, 100%).
Fremgangsmåte F
f3aiM3aa. 4a. 6o:. 6aa^- 6- r7- amino- 5-( propvltioV3#^ vl1- tetrahvdro- 2. 2- dimetvl- 4Jf- cvklopenta- 1. 3- dioksol- 4- ol
[3 a/t-(3aa,4a,6a, 6aa)]-6-[7-klor-5-(propyltio)-3if-1,2,3-triazolo[4,5 -^pyirmidin-3 - yl]-tetrahydro-2>2-dimetyl-4i/-cyklopenta-l,3-dioksol-4-ol (fremgangsmåte G, 13,2 g) i THF (200 ml) inneholdende 0,88 ammoniakk (5 ml) ble omrørt i 2 timer, deretter konsentrert til tørrhet og resten ble skilt mellom vann og etylacetat. De organiske stoffene ble tørket og deretter konsentrert og dette ga tittelforbindelsen (12,5 g). MS (APCI) 367 (M+H<*>, 100%).
Fremgangsmåte G
f3aÅ- f3aa. 4a. 6a. 6aa) 1- 6- f7- klor- 5-( propvltioV3/ f- 1. 2. 3- triazolof4J- 6npvirmidin- 3-vl"[- tetrahvdro- 2. 2- dimetvl- 4J/- cvklopenta- 1. 3- dioksol- 4- ol
Isoamylnitritt (1,1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av [3aJ?-(3aa,4a,6a, 6aa)]-6-{[5-amino-6-klor-2-(pix)pyItio)pyrimidin-4-yl]amino}-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//- cyklopenta-l,3-dioksol-4-ol (fremgangsmåte H, 2,0 g) i acetonitril (100 ml) og oppløsningen ble oppvarmet ved 70°C i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset (SiC>2, etylacetat:isoheksan 1:3 som elueringsmiddel) og dette ga tittelforbindelsen (1,9 g). MS (APCI) 386 (M+H<+>100%).
Fremgangsmåte H
f 3aJ?- C3aa. 4a. 6a. 6aa) f- 6- f f 5 - amino- 6- klor- 2-( propvltio) pvrimidin- 4- vl] amino \ - tetrahy( lro- 2. 2- dimetvl- 4Jy- cvklopenta- 1. 3- dioksol- 4- ol
Jernpulver (3,0 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av [3aA-(3aa,4a,6a, 6aa)]-6-{[6-klor-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidin-4-yl]amino}tetrahydro-2,2-dimetyl-4^ l,3-dioksol-4-ol (fremgangsmåte 1,2,7 g) i eddiksyre (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, konsentrert til halve volumet, fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket og konsentrert og dette ga tittelforbindelsen (2,0 g). MS (APCI) 375 (M+H<+>, 100%).
Fremgangsmåte I
f3a/ ?-( 3aa. 4a. 6a. 6aa>1- 6-{ f6- klor- 5- mrjo- 2-( propvlnoVvrimidin- 4- vllamino)-tetrahvdro- 2. 2- dimetvl- 4if- cvklopenta- 1. 3 - dioksol- 4- ol
En oppløsning av [3aÆ-(3acc,4a,6a, 6aa)]-6-aminotetrahydro-2,2-dimetyl-4//- cyklopenta-l,3-dioksol-4-oI, hydroklorid (fremgangsmåte J, 10,70 g) og N, N-diisopropyletylamin (35 ml) i THF (600 ml) ble omrørt i 1 time. Blandingen ble filtrert og oppløsningen ble tilsatt i løpet av 1 time til en oppløsning av 4,6-diklor-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidin (WO 9703084,25,6 g) i THF (1000 ml) og omrørt i ytterligere 2 timer. Oppløsningsmiddelvolumet ble redusert i vakuum og etylacetat ble tilsatt (1000 ml). Blandingen ble vasket med vann og de organiske lagene ble tørket, inndampet og renset (S1O2, isoheksan-etylacetat som elueringsmiddel) og dette ga tittelforbindelsen (14,2 g). MS (APCI) 405 (M+H\ 100%).
Fremgangsmåte J
r3a/ g-( 3aa. 4q. 6a. 6aa) 1- 6- aminotetrahvdro- 2. 2- dimetyl- 4Jy- cvklopenta- 1. 3- dioksol- 4-ol. hvdroklorid
[lÆ-(la,2B,3B 4a)]-2,3,4-tirhydroksycyklopentenylimidodikarbonsyre, bis(l ,1-dimetyletyl)ester (fremgangsmåte K, 17,4 g) i 6M HC1 (100 ml)/metanol (500 ml) ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble inndampet og deretter utsatt for azeotropisk destillasjon med toluen (3 x 200 ml). Resten ble oppløst i 20% vandig eddiksyre og omrørt i 2 timer. Blandingen ble inndampet og utsatt for azeotropisk destillasjon med toluen (4 x 200 ml) og dette ga tittelforbindelsen (10,1 g). MS (APCI) 174 (M+H<+>, 100%).
Fremgangsmåte K
f lÆ-( lq. 2B. 3B 4q) 1- 2. 3. 4- tirhvdroksvcvklopentenvlimidodikarbonsvre. bisf 1. 1-dimetvletvDester
Til en oppløsning av (lJ?-ct<y>)-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksy-2-cyklopentenylimido-dikarbonat (fremgangsmåte L, 17,1 g) i THF (500 ml)/vann (50 ml) ble det tilsatt JV-metylmorfolin-Af-oksyd (9,4 g) fulgt av osmiumtetroksyd (10 ml, 2,5% oppløsning i t-butanol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager og deretter behandlet med natriumhydrosulfitt (6,0 g) . Suspensjonen ble filtrert gjennom diatoméjord og produktet renset (SiC<2, etylacetat:heksan 1:1 som elueringsmiddel) og dette ga tittelforbindelsen (19,1 g). NMR: 1,44 (18H, s), 1,46-1,60 (1H, m), 1,97- 2,05 (1H, m), 3,55 - 3,58 (1H, m), 3,66 - 3,73 (1H, m), 4,11 - 4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J=4,8), 4,56 (1H, d, J=5,9), 4,82 (1H, d, J=4,6).
Fremgangsmåte L
( l- R- cfoVbisf 1. 1 - dimetvletvlV4- h vdroksv- 2- cvlopentenvlimidodikarbonat
Til en suspensjon av etervasket natriumhydrid (60% dispersjon i olje; 0,31 g) i THF (30 ml) ble det tilsatt imidodikarbonsyre bis-(l ,l-dimetyletyl)ester (1,84 g). Blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. Til blandingen ble det ved omgivelsestemperatur deretter tilsatt (iS-cw)-4-acetoksy-2-cyklopenten-l-ol (0,5 g) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,18 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og deretter renset (Si02, etylacetat:heksan 1:9 som elueringsmiddel) og dette ga tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (0,90 g). NMR: 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J=12,3,7,7,6,4), 2,54 (1H, dt, J=12,6, 7,4), 4,51 - 4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq, J=8,0,1,8), 4,91 (1H, d, J=5,4), 5,71 - 5,77 (2H, m).
Eksempel 2
Følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer inneholdende forbindelsen av formel (I) i krystallinsk og/eller amorf form (i det følgende forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse i mennesker:
(a) (b) (c) (d) (e) (f) (g)
Vann for injeksjon til IOWA
Merknad
De ovenfor angitte formuleringer kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer som er velkjent innen den farmasøytiske teknikk. Tablettene (a) - (c) kan enterisk belegges på konvensjonell måte, for eksempel ved tilveiebringelse av et belegg av celluloseacetatptalat.
NMR spektra ble målt på et Varian Unity fciova 300 eller 400 spektrometer; NMR-data er angitt i form av delta-verdier for diagnostiske hovedprotoner, gitt i deler pr. million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som en indre standard ved bruk av perdeuterio-dimetylsulfoksyd (DMSO-oe) som oppløsningsmiddel med mindre annet er angitt; for eksempler som viste tilstedeværelse av rotamerer i NMR-protonspektrene er kun de kjemiske skiftene for hovedrotameren angitt; koblingskonstanter (J) er gitt i Hz.
Massespektra (MS) ble målt som følger: EI-spektra ble oppnådd på et VG 70-2S0S eller Finnigan Mat Incos-XL spektrometer, FAB-spektra ble oppnådd på et VG70-250SEQ spektrometer, ESI- og APCI-spektra ble oppnådd på et Finnigan Mat SSQ7000 eller Micromass Platform spectrometer.
Preparative HPLC- separeringer ble generelt foretatt ved bruk av en Novapak ®, Bondapak ® eller Hypersil ® kolonne pakket med BDSC-18 reversfase-silika.
Flash- kromatograf. i (angitt i Eksemplene som (SiOi)) ble utført ved bruk av Fisher Matrix silica, 35 - 70 um.
Forkortelser
Claims (24)
1.
Forbindelse med formel (I):
i en vesentlig krystallinsk form valgt fra: - en forbindelse med formel (I), karakterisert ved et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 5,3° (± 0,1°), 20,1° (± 0,1°), 20,7° (± 0,1°), 21,0° (± 0,1°) og 21,3<*> (± 0,1°) 29; - en forbindelse med formel (I), karakterisert ved et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 14,0° (± 0,1°), 17,4° (± 0,1°), 18,4° (± 0,1<»>), 21,4° (± 0,1°), og 24,1° (± 0,1°) 29; og - en forbindelse med formel (I), karakterisert ved et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 4,9° (± 0,1°), 9,2° (± 0,1°), 11,6" (± 0,1°), 15,6° (± 0,1°) og 16,4° (± 0,1°) 29.
2.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at den eksisterer i en vesentlig vannfri form.
3.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper ved 5,3° (± 0,1°), 8,0° (± 0,1°), 9,6° (± 0,1°), 13,9° (± 0,1°), 15,3° (± 0,1°), 20,1° (± 0,1<*>), 20,7<*> (± 0,1"), 21,0° (± 0,1°) og 21,3° (± 0,1°), 26,2° (± 0,1°) og 27,5 (± 0,1°) 29.
4.
Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst ett av kravene 1,2 eller 3, karakterisert ved en differensial skanning kalorimetrikurve som har en smeltingsbegynnelse som er i området 146-152 °C.
5.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 5,6° (± 0,1°), 12,5° (± 0,1°), 14,0° (± 0,1°), 17,4° (± 0,1°), 18,4° (± 0,1°), 21,4° (±0,1°), 22,2° (± 0,1°), 22,9° (± 0,1°), 24,1° (± 0,1°) og 24,5° (± 0,1<*>) 29.
6.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller 5, karakterisert ved en differensial skanning kalorimetrikurve som har en smeltingsbegynnelse som er i området 127-132 °C.
7.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved et røntgen-pulverdifrraksjonsmønster inneholdende spesifikke topper av høy intensitet ved 4,9° (± 0,1°), 6,0" (± 0,1°), 9,2° (± 0,1°), 11,6° (± 0,1°), 12,8° (± 0,1°), 15,6* (± 0,1°), 16,4° (± 0,1°), 17,2° (± 0,1°) og 18,1° (± 0,1°) 29.
8.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller 7,
karakterisert ved en differensial skanning kalorimetrikurve som har en smeltingsbegynnelse ved ca. 139 °C.
9.
Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller et hvilket som helst av kravene 2-8, karakterisert ved at den er i form av et hydrat.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) krystalliseres fira et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen: lavere alkylacetater, lavere alkylalkoholer, alifatiske og aromatiske hydrokarboner, dialkyletere, dialkylketoner, acetonitril, vann eller en blanding derav.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet velges fra gruppen: etanol, etylacetat, wø-propanol, isø-oktan, acetonitril, vann eller en blanding derav.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet velges fira gruppen: en blanding av metanol og vann, etanol, etylacetat, en blanding av etanol og vann, en blanding av iso-propanol og vann, en blanding av etylacetat og isø-oktan og acetonitril.
13.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 3 eller 4, ifølge krav 10eller 12, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er en blanding av metanol og vann.
14.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 3 eller 4, karakterisert ved at det anvendes et kim.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at nevnte kim fremstilles ved smelting av en forbindelse som definert i krav 3 eller 4.
16.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 5 eller 6, ifølge krav 10 eller 11, karakterisert, ved at oppløsningsmiddelet er en alkohol.
17.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 5 eller 6, karakterisert ved at den innbefatter oppslemming av en forbindelse med formel (I) i IPA/vann-oppløsningsmiddelsystem ved en temperatur på 5 til 65 °C.
18.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 7 eller 8, karakterisert ved at den innbefatter en fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, hvor oppløsningsmiddelet er acetonitril.
19.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for bruk som et medikament.
20.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 9 i blanding med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, et fortynningsmiddel eller en bærer.
21.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 9, for bruk ved forebyggelse av arterielle trombotiske komplikasjoner i pasienter med koronar arterie, cerebrovaskulær eller perifervaskulær sykdom.
22.
Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av et medikament for bruk ved forebyggelse av arterielle trombotiske komplikasjoner i pasienter med koronar arterie, cerebrovaskulær eller perifervaskulær sykdom.
23.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 -9, for bruk ved forebyggelse av vekst og spredning av en tumor.
24.
Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av et medikament for bruk ved forebyggelse av vekst og spredning av en tumor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0013407.2A GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Forms of a chemical compound |
| PCT/SE2001/001239 WO2001092262A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20025756D0 NO20025756D0 (no) | 2002-11-29 |
| NO20025756L NO20025756L (no) | 2003-01-24 |
| NO323780B1 true NO323780B1 (no) | 2007-07-02 |
Family
ID=9892841
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025756A NO323780B1 (no) | 2000-06-02 | 2002-11-29 | Nye krystallinske former av en triazolo(4,5-D)pyrimidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling og anvendelser av slike samt farmasoytisk preparat inneholdende nevnte nye forbindelser. |
| NO20071547A NO332306B1 (no) | 2000-06-02 | 2007-03-23 | Nye krystallinske former av en triazolo(4,5-D)pyrimidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning |
| NO20120595A NO333289B1 (no) | 2000-06-02 | 2012-05-14 | Blanding av vesentlig krystallinske former av en triazolo(4,5-D)pyrimidinforbindelse, farmasoytisk sammensetning samt anvendelser derav |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20071547A NO332306B1 (no) | 2000-06-02 | 2007-03-23 | Nye krystallinske former av en triazolo(4,5-D)pyrimidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning |
| NO20120595A NO333289B1 (no) | 2000-06-02 | 2012-05-14 | Blanding av vesentlig krystallinske former av en triazolo(4,5-D)pyrimidinforbindelse, farmasoytisk sammensetning samt anvendelser derav |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030181469A1 (no) |
| EP (3) | EP1289992B1 (no) |
| JP (3) | JP5036947B2 (no) |
| KR (1) | KR100781864B1 (no) |
| CN (2) | CN1817883B (no) |
| AR (2) | AR032335A1 (no) |
| AT (2) | ATE555115T1 (no) |
| AU (4) | AU6287401A (no) |
| BG (3) | BG65837B1 (no) |
| BR (1) | BR0111328A (no) |
| CA (1) | CA2408596C (no) |
| CY (1) | CY1113047T1 (no) |
| CZ (2) | CZ304347B6 (no) |
| DE (1) | DE60117972T2 (no) |
| DK (2) | DK1493745T3 (no) |
| EE (1) | EE05222B1 (no) |
| ES (2) | ES2384708T3 (no) |
| GB (1) | GB0013407D0 (no) |
| HK (2) | HK1052347B (no) |
| HU (2) | HU229374B1 (no) |
| IL (4) | IL152777A0 (no) |
| IS (2) | IS2609B (no) |
| MX (1) | MXPA02011795A (no) |
| MY (2) | MY148652A (no) |
| NO (3) | NO323780B1 (no) |
| NZ (1) | NZ522638A (no) |
| PH (1) | PH12011000127A1 (no) |
| PL (2) | PL359172A1 (no) |
| PT (2) | PT1289992E (no) |
| RU (3) | RU2325391C2 (no) |
| SG (1) | SG135965A1 (no) |
| SI (2) | SI1493745T1 (no) |
| SK (1) | SK287817B6 (no) |
| UA (1) | UA73181C2 (no) |
| WO (1) | WO2001092262A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200209324B (no) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| US20080045548A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions |
| TWI482772B (zh) * | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含***并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
| EP2081433A2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-07-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists |
| WO2008127682A2 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| JP5656837B2 (ja) | 2008-09-09 | 2015-01-21 | アストラゼネカ アクチボラグ | ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールおよびその中間体の製造方法 |
| EP3135675A1 (en) | 2009-07-27 | 2017-03-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated derivatives of ticagrelor for medical use |
| MX2012006375A (es) * | 2009-12-03 | 2013-03-21 | Astrazeneca Ab | Co-cristales de un inhibidor de agregacion de plaquetas de triazolo [4, 5-d] pirimidina. |
| EA026094B1 (ru) * | 2009-12-23 | 2017-03-31 | Рациофарм Гмбх | Твердая лекарственная форма тикагрелора |
| CZ2011229A3 (cs) * | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
| BR112013030547A2 (pt) * | 2011-06-01 | 2016-09-27 | Astrazeneca Ab | cocristal de ticagrelor |
| WO2013079589A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof |
| EP2834247A4 (en) | 2012-04-05 | 2016-03-30 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF TICAGRELOR |
| BR112014032085A2 (pt) * | 2012-06-29 | 2017-06-27 | Zentiva Ks | solvato de ticagrelor, processos para a preparação de um solvato e para a preparação de um cocristal, cocristal de ticagrelor, e, usos de um solvato e de um cocristal |
| EP2870155B1 (en) | 2012-07-04 | 2016-08-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Ticagrelor adducts with divalent metal salts |
| CZ2012705A3 (cs) * | 2012-10-16 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor |
| CN103772393B (zh) * | 2012-10-18 | 2017-08-04 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的晶型及其制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| CN103848836B (zh) * | 2012-12-07 | 2016-08-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物及其制备方法 |
| WO2014118808A2 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Hetero Research Foundation | Ticagrelor solid dispersion |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| WO2014155389A2 (en) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ticagrelor |
| CN104098570A (zh) * | 2013-04-07 | 2014-10-15 | 杭州领业医药科技有限公司 | 替卡格雷晶型及其制备方法和用途 |
| CN104098572A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷共晶型 |
| CN107573333B (zh) * | 2013-04-10 | 2019-10-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| EP2813216A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| WO2014170026A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Zentiva, K.S. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| EA201501164A1 (ru) | 2013-05-29 | 2016-08-31 | Рациофарм Гмбх | Твердая фармацевтическая лекарственная форма |
| CN106496234B (zh) * | 2013-06-03 | 2019-08-30 | 杭州领业医药科技有限公司 | 结晶形态的***[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
| WO2014195861A2 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| EP2816043A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Spherical ticagrelor particles |
| WO2015001489A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ticagrelor |
| CN104341423B (zh) * | 2013-08-02 | 2017-03-01 | 上海京新生物医药有限公司 | 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用 |
| CN104370912A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 替卡格雷多晶型体及其制备方法 |
| WO2015037016A2 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN104650085A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物化合物 |
| CN103601726B (zh) * | 2013-12-02 | 2016-09-28 | 浙江大学 | 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104650091B (zh) * | 2014-01-24 | 2016-10-05 | 福州乾正药业有限公司 | 替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制备方法和药物应用 |
| CN104940204A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-09-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法 |
| WO2015162537A1 (en) * | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ticagrelor |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| CN105315282B (zh) * | 2014-07-15 | 2018-09-21 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷无定型的方法 |
| WO2016016907A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorphs of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-5-(2-hydroxvethoxy) cyclopentane-1,2-diol |
| US10017515B2 (en) | 2014-08-11 | 2018-07-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable amorphous ticagrelor and a process for its preparation |
| CN104193747B (zh) * | 2014-08-12 | 2016-05-11 | 许彩霞 | 替卡格雷无定形的制备 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种***并嘧啶衍生物及其应用 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| WO2017118633A1 (en) * | 2016-01-05 | 2017-07-13 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Crystalline form of ticagrelor |
| EA201892150A1 (ru) | 2016-04-21 | 2019-05-31 | Астразенека Аб | Распадающиеся в полости рта таблетки |
| US10905691B2 (en) | 2016-09-09 | 2021-02-02 | Université de Liège | Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
| DK3292867T3 (da) * | 2016-09-09 | 2019-07-22 | Univ Liege | Ny brug af triazol(4,5-d)pyrimidinderivater til brug i forebyggelsen og behandlingen af bakteriel infektion |
| KR101916956B1 (ko) | 2016-12-13 | 2018-11-08 | 보령제약 주식회사 | 티카그렐러의 신규한 고체 형태 및 이의 제조방법 |
| WO2018178997A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of ticagrelor |
| WO2019127294A1 (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种纯化替格瑞洛的方法 |
| EP3761965A1 (en) | 2018-03-08 | 2021-01-13 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd | Ticagrelor-containing tablet formulation |
| EA202190328A1 (ru) | 2018-07-27 | 2021-07-01 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор |
| CN110194771A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-09-03 | 北京济美堂医药研究有限公司 | 一种替格瑞洛药用ii晶型的制备方法 |
| CN114634489B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-07-04 | 奎马特里克斯有限公司 | 结晶形式 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| BR9609467A (pt) | 1995-07-11 | 1999-03-02 | Astra Pharma Prod | Composto uso de um composto composição farmacéutica e processos para preparação de um composto e tratamento de distúrbios de agregação planquetária |
| ATE213245T1 (de) * | 1996-12-20 | 2002-02-15 | Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente | |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| ATE305009T1 (de) * | 1997-07-25 | 2005-10-15 | Gilead Sciences Inc | Nukleotid-analog zusamensetzung und synthese verfahren |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013407.2A patent/GB0013407D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102432A patent/AR032335A1/es unknown
- 2001-05-31 BR BR0111328-3A patent/BR0111328A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 SK SK1685-2002A patent/SK287817B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 MY MYPI20092026A patent/MY148652A/en unknown
- 2001-05-31 MY MYPI20012578A patent/MY140674A/en unknown
- 2001-05-31 SG SG200500599-6A patent/SG135965A1/en unknown
- 2001-05-31 UA UA20021210808A patent/UA73181C2/uk unknown
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001239 patent/WO2001092262A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 PT PT01937109T patent/PT1289992E/pt unknown
- 2001-05-31 US US10/296,990 patent/US20030181469A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 CZ CZ2002-3918A patent/CZ304347B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 DK DK04015299.3T patent/DK1493745T3/da active
- 2001-05-31 PT PT04015299T patent/PT1493745E/pt unknown
- 2001-05-31 SI SI200131013T patent/SI1493745T1/sl unknown
- 2001-05-31 EP EP01937109A patent/EP1289992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CN CN2006100025095A patent/CN1817883B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CN CNB018105823A patent/CN1247583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 AT AT04015299T patent/ATE555115T1/de active
- 2001-05-31 PL PL01359172A patent/PL359172A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 ES ES04015299T patent/ES2384708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 ES ES01937109T patent/ES2259031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ2012-293A patent/CZ307468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 DK DK01937109T patent/DK1289992T3/da active
- 2001-05-31 JP JP2002500875A patent/JP5036947B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EP EP10182133A patent/EP2292622A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 MX MXPA02011795A patent/MXPA02011795A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 RU RU2002135589/04A patent/RU2325391C2/ru active
- 2001-05-31 EE EEP200200665A patent/EE05222B1/xx unknown
- 2001-05-31 AU AU6287401A patent/AU6287401A/xx active Pending
- 2001-05-31 AT AT01937109T patent/ATE320430T1/de active
- 2001-05-31 DE DE60117972T patent/DE60117972T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 SI SI200130541T patent/SI1289992T1/sl unknown
- 2001-05-31 HU HU0302284A patent/HU229374B1/hu unknown
- 2001-05-31 NZ NZ522638A patent/NZ522638A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 AU AU2001262874A patent/AU2001262874B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 CA CA2408596A patent/CA2408596C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 KR KR1020027016379A patent/KR100781864B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-05-31 PL PL392882A patent/PL392882A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 HU HU1300386A patent/HU230471B1/hu unknown
- 2001-05-31 EP EP04015299.3A patent/EP1493745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 IL IL15277701A patent/IL152777A0/xx unknown
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152777A patent/IL152777A/en active IP Right Grant
- 2002-11-15 IS IS6623A patent/IS2609B/is unknown
- 2002-11-15 ZA ZA200209324A patent/ZA200209324B/en unknown
- 2002-11-28 BG BG107331A patent/BG65837B1/bg unknown
- 2002-11-29 NO NO20025756A patent/NO323780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-24 HK HK03104536.0A patent/HK1052347B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-16 HK HK05105060.9A patent/HK1073101A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-08-30 RU RU2005127356/04A patent/RU2418802C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-10-03 US US11/240,801 patent/US7265124B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-05 AU AU2007200958A patent/AU2007200958B2/en active Active
- 2007-03-23 NO NO20071547A patent/NO332306B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-08-24 US US11/892,597 patent/US20070293513A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-19 IL IL187482A patent/IL187482A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-07-24 AR ARP080103205A patent/AR068086A2/es unknown
-
2009
- 2009-06-02 IS IS8825A patent/IS3019B/is unknown
- 2009-08-12 BG BG10110440A patent/BG66332B1/bg unknown
- 2009-12-07 IL IL202582A patent/IL202582A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-12-10 RU RU2010150799/04A patent/RU2010150799A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-12-24 AU AU2010257449A patent/AU2010257449B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-04-19 PH PH12011000127A patent/PH12011000127A1/en unknown
- 2011-08-18 BG BG10111017A patent/BG111017A/bg unknown
-
2012
- 2012-05-01 JP JP2012104575A patent/JP5684192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-14 NO NO20120595A patent/NO333289B1/no not_active IP Right Cessation
- 2012-06-21 CY CY20121100559T patent/CY1113047T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-07 JP JP2014078665A patent/JP2014129423A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323780B1 (no) | Nye krystallinske former av en triazolo(4,5-D)pyrimidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling og anvendelser av slike samt farmasoytisk preparat inneholdende nevnte nye forbindelser. | |
| AU2001262874A1 (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
| TW201034672A (en) | Mixture of crystalline forms of triazolo (4,5-D) pyrimidine compound | |
| TW200536543A (en) | Forms of a chemical compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |