KR20030007829A - 트리아졸로(4,5-ｄ)피리미딘 화합물의 신규 결정형 및비결정형 - Google Patents

트리아졸로(4,5-ｄ)피리미딘 화합물의 신규 결정형 및비결정형 Download PDF

Info

Publication number
KR20030007829A
KR20030007829A KR1020027016379A KR20027016379A KR20030007829A KR 20030007829 A KR20030007829 A KR 20030007829A KR 1020027016379 A KR1020027016379 A KR 1020027016379A KR 20027016379 A KR20027016379 A KR 20027016379A KR 20030007829 A KR20030007829 A KR 20030007829A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
solvent
mixture
water
Prior art date
Application number
KR1020027016379A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100781864B1 (ko
Inventor
마틴 보린
스티브 코스그로브
보 라쎈
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9892841&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20030007829(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20030007829A publication Critical patent/KR20030007829A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100781864B1 publication Critical patent/KR100781864B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 신규 형태를 제공한다. 본 발명은 화합물 (I)의 형태, 상세하게는 결정형 및 비결정형, 더욱 상세하게는 4개의 결정형 및 1개의 비결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 형태의 제조 방법, 결정형 및(또는) 비결정형의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그러한 형태의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

트리아졸로(4,5-Ｄ)피리미딘 화합물의 신규 결정형 및 비결정형 {New Crystalline and Amorphous Form of a Triazolo(4,5-Ｄ)pyrimidine Compound}
본 발명은 화합물의 형태, 상세하게는 결정형 및 비결정형, 더욱 상세하게는 4개의 결정형 및 1개의 비결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 형태의 제조 방법, 결정형 및(또는) 비결정형의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그러한 형태의 치료 용도에 관한 것이다.
약물 조성물의 조제시에는, 약물 물질이 편리하게 취급되고 가공될 수 있는 형태인 것이 중요하다. 이것은 상업성이 있는 제조 공정을 얻는다는 관점에서 뿐만 아니라 활성 화합물을 포함하는 제약 제제의 후속 제조의 관점에서도 중요하다. 활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 보존 수명도 또한 아주 중요한 인자이다. 약물 물질 및 그것을 함유하는 조성물은 활성 성분의 물리-화학적 특성 (예를 들면, 그의 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도)의 뚜렷한 변화를 나타내지 않고 상당한 기간 동안 효과적으로 저장될 수 있어야 한다. 또한, 약물을 가능한 한 순수한 형태로 제공할 수 있는지도 중요하다. 비결정질 재료는 이러한 면에서 상당한 문제점을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 그러한 재료는 전형적으로 결정질 재료보다 취급 및 조제하기가 더욱 어렵고, 불확실한 용해도를 제공하며 대체로 불안정하고 화학적으로 순수하지 않은 것으로 알려져 있다. 숙련인은 약물이 안정한 결정형으로 쉽게 얻어질 수 있다면 상기 문제점이 해결될 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 상업성이 있으며 제약학적으로 허용되는 약물 조성물의 제조시에는 가능한 한 실질적으로 결정질이고 안정한 형태의 약물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 이 목표가 항상 성취가능한 것은 아님을 주지해야 한다. 사실상, 전형적으로 분자 구조 만으로부터 화합물의 결정화 거동이 무엇인지를 예측할 수가 없으며 이것은 일반적으로 단지 실험적으로 확인될 수 있다.
혈소판 부착 및 응집은 동맥 혈전증의 개시 현상이다. 내피 하층 표면에 대한 혈소판 부착 과정이 손상된 혈관벽의 회복에 중요한 역할을 할 수 있긴 하지만, 이것이 원인이 되는 혈소판 응집은 필수적인 혈관상의 급성 혈전성 폐색을 촉진시켜 심근경색 및 불안정형 협심증과 같은 사망율이 높은 상황을 유도한다. 혈전용해 및 혈관재생술과 같은, 이러한 질환을 예방 또는 완화시키는데 이용되는 중재시술의 성공은 혈소판 매개된 폐쇄 또는 재폐쇄에 의해 위태로워진다.
아데노신 5'-디포스페이트 (ADP)는 혈전증의 핵심 매개인자로서 작용하는 것으로 알려져 있다. ADP-유도된 혈소판 응집은 혈소판 막 상에 위치하는 P2T수용체 서브타입에 의해 매개된다. P2T수용체 (또는 P2YADP또는 P2TAC로서도 알려짐)는 혈소판 응집/활성화를 매개하는데 주로 관련되며 그것은 지금까지는 클로닝되지 않은 G-단백질 결합된 수용체이다. 이 수용체의 약리학적 특징은 예를 들면 참고 문헌 [Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063, and Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164]에 기재되어 있다. 최근에는, 이수용체에서의 길항제가 다른 항혈전제에 비해 상당히 향상된 것임이 밝혀졌다 [J. Med. Chem. (1999) 42, 213 참조]. 국제 특허 출원 WO 9905143호는 P2T(P2YADP또는 P2TAC로서도 알려짐) 길항제로서의 활성을 갖는 일련의 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물을 포괄적으로 개시한다. 화학식 I의 화합물 (아래에 나타냄)은 국제 특허 출원 WO 9905143호의 포괄적인 범위에 포함되지만 그 안에 특별하게 개시되어 있지는 않다. 이 화합물은 P2T(P2YADP또는 P2TAC) 길항제로서 높은 효능을 나타낸다. 그것은 또한 놀랍게도 높은 대사 안정성 및 생체이용률을 갖는다.
따라서, 본 발명은 실질적으로 결정형인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 통상적으로 {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올로서 명명된다.
화학식 I의 화합물은 이후에 다형 I, 다형 II, 다형 III 및 다형 IV로서 언급되는 4개의 상이한 실질적인 결정형으로 존재할 수 있다. 다형은 화합물의 특별한 결정형이다.
다형 형태의 서로에 대한 또한 비결정질 상태에 대한 상이한 물리적 성질은 특히 화합물이 공업적 규모로 제조되거나 또는 사용될 때 화합물의 화학적 및 제약학적 가공에 뚜렷하게 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 한 면에서, 화학식 I의 화합물의 바람직한 결정형은 다형 I, 다형 II, 다형 III 및(또는) 다형 IV의 형태이다.
본 발명의 다른 면에서, 화학식 I의 화합물의 바람직한 결정형은 다형 I이다.
본 발명의 또다른 면에서, 화학식 I의 화합물의 바람직한 결정형은 다형 II이다.
본 발명의 또다른 면에서, 화학식 I의 화합물의 바람직한 결정형은 다형 III이다.
본 발명의 또다른 면에서, 화학식 I의 화합물의 바람직한 결정형은 다형 IV이다.
본 발명의 또다른 면에서, 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비결정형이다. 비결정형에서는, 결정형 (예를 들면, 다형)에 통상적으로 존재하는 3차원적인 긴 범위 정열이 존재하지 않으며, 비결정형에서 서로에 대한 분자의 위치는 본질적으로 불규칙하다 [B.C. Hancock and G. Zografi, J. Pharm. Sci. (1997) 86 1]. 화학식 I의 화합물의 비결정형은 형태 α로서 불리운다.
본 발명자는 결정형 및 비결정형의 화학식 I의 화합물을 분리하였다. 이 형태는 실질적으로 또는 본질적으로 물이 없이 ("무수" 형태로) 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 한 면에서는 결정형 또는 비결정형의 화학식 I의 화합물의 무수 형태가 제공된다. 본 발명자는 "실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 형태"란 용어의 사용에서, 결정 격자 구조 내의 또는 결정 격자 구조 외부의, 물을 포함한 일부 용매의 존재를 배제하지 않는다. 무수 형태는 화합물 분자 당 0.4 미만의 물 분자를 갖는다 (40% 미만으로 수화됨). 바람직하게는, 무수 형태는 화합물 분자 당 0.1 미만의 물 분자를 함유한다.
다형 I, II, III 및 IV는 그의 용융 개시점, 분말 X-선 회절 패턴 및(또는) 단일 결정 X-선 데이타를 기준으로 구별될 수 있다.
다형 I은 그것이 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 형태일 때 146 - 152 ℃의 범위, 예를 들면 약 151 ℃의 용융 개시점을 갖는다.
다형 II는 그것이 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 형태일 때 136 - 139 ℃의 범위, 예를 들면 약 137.5 ℃의 용융 개시점을 갖는다.
다형 III은 그것이 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 형태일 때 127 - 132 ℃의 범위, 예를 들면 약 132 ℃의 용융 개시점을 갖는다.
다형 IV는 그것이 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 형태일 때 전형적으로 약 139 ℃의 용융 개시점을 갖는다.
형태 α는 전형적으로 용융 전에 유리 전이에 이어서 상기 다형 중의 하나, 예를 들면 다형 II로 결정화된다.
융점은 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) DSC7 장비를 이용하는 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 이용하여 확인되었다. 용융 개시점은 기저선으로부터 뚜렷한 변화가 일어나는 온도로서 정의되며 퍼킨 엘머 피리스 (Perkin Elmer Pyris) 소프트웨어에 의해 측정되었다. 여기에 설명된 것과 다른 조건을 이용하거나 또는 다른 유형의 장치에 의해 융점의 또다른 시도 (示度)가 제공될 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로, 인용된 수치는 절대치로서 간주되지 않아야 한다. 숙련인은 융점의 정확한 값이 화합물의 순도, 샘플 중량, 가열 속도 및 입자 크기에 의해 영향받을 것임을 이해할 것이다.
다형 I은 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 형태일 때 5.3°(±0.1°), 20.1°(±0.1°), 20.7°(±0.1°), 21.0°(±0.1°) 및 21.3°(±0.1°) 2θ에서 고강도의 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 상태인 다형 I은 5.3°(±0.1°), 8.0°(±0.1°), 9.6°(±0.1°), 13.9°(±0.1°), 15.3°(±0.1°), 20.1°(±0.1°), 20.7°(±0.1°), 21.0°(±0.1°), 21.3°(±0.1°), 26.2°(±0.1°) 및 27.5°(±0.1°) 2θ에서 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다형 II는 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 형태일 때 5.5°(±0.1°), 13.5°(±0.1°), 18.3°(±0.1°), 22.7°(±0.1°) 및 24.3°(±0.1°) 2θ에서 고강도의 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 상태인 다형 II는 5.5°(±0.1°), 6.8°(±0.1°), 10.6°(±0.1°), 13.5°(±0.1°), 14.9°(±0.1°), 18.3°(±0.1°), 19.2°(±0.1°), 22.7°(±0.1°), 24.3°(±0.1°) 및 27.1°(±0.1°) 2θ에서 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다형 III은 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 형태일 때 14.0°(±0.1°), 17.4°(±0.1°), 18.4°(±0.1°), 21.4°(±0.1°) 및 24.1°(±0.1°) 2θ에서 고강도의 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 상태인 다형 III은 5.6°(±0.1°), 12.5°(±0.1°), 14.0°(±0.1°), 17.4°(±0.1°), 18.4°(±0.1°), 21.4°(±0.1°), 22.2°(±0.1°), 22.9°(±0.1°), 24.1°(±0.1°) 및 24.5°(±0.1°) 2θ에서 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다형 IV는 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 형태일 때 4.9°(±0.1°), 9.2°(±0.1°), 11.6°(±0.1°), 15.6°(±0.1°) 및 16.4°(±0.1°) 2θ에서 고강도의 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 상태인 다형 IV는 4.9°(±0.1°), 6.0°(±0.1°), 9.2°(±0.1°), 11.6°(±0.1°), 12.8°(±0.1°), 15.6°(±0.1°), 16.4°(±0.1°), 17.2°(±0.1°) 및 18.1°(±0.1°) 2θ에서 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
형태 α는 실질적으로 순수하고 본질적으로 무수 형태일 때 뚜렷한 피이크를 함유하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다형 I, 다형 II, 다형 III, 다형 IV 및 형태 α에 대한 X-선 회절 데이타는 시멘스 (Siemens) D5000 장치를 이용하여 얻어졌다. 다형 I에 대한 X-선 회절 데이타는 필립스 X'Pert MPD 기계를 이용하여 얻어졌다. 다른 장치 및(또는) 조건이약간 다른 데이타를 발생시킬 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로, 인용된 수치는 절대치로서 간주되지 않아야 한다.
본 발명의 또다른 면에서, 용매화 형태, 예를 들면 수화 형태 ("수화물")가 형성될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 이러한 면에서 결정형의 화학식 I의 화합물의 수화물이 제공된다. 수화물은 화합물 분자 당 0.8 이상의 물 분자를 갖는다 (80% 이상 수화됨). 반수화물은 화합물 분자 당 0.4 내지 0.8의 물 분자를 갖는다 (40-80% 수화됨).
본 발명의 또다른 특징에서, 화학식 I의 화합물의 결정형 및(또는) 비결정형의 임의의 혼합물이 제공된다. 바람직하게는, 혼합물은 다형 I, 다형 II, 다형 III, 다형 IV 및(또는) 형태 α의 것이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 다형 II 및 다형 III의 임의의 혼합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에서, 화학식 I의 화합물을 적합한 용매로부터 결정화하여 화학식 I의 화합물의 결정형을 제조하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 용매는 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소-프로판올, 이소-옥탄, 아세토니트릴, 물 또는 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 용매는 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소-프로판올, 이소-옥탄, 물 또는 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 적합하게는, 용매는 메탄올 및 물의 혼합물, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에탄올 및 물의 혼합물, 이소-프로판올 및 물의 혼합물, 에틸 아세테이트 및 이소-옥탄의 혼합물, 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 I의 화합물은 WO 9905143호에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
결정화를 개시하기 위하여, 화학식 I의 화합물의 결정(들)에 의한 파종이 필요할 수 있다. 필요한 다형에 의한 파종은 선택된 다형을 얻는데 필수적일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적절한 용매계로부터의 결정화는 과포화시킴으로써, 예를 들면 냉각시키고, 용매 증발시키고 및(또는) 역-용매 (화학식 I의 화합물이 잘 용해되지 않는 용매; 적합한 역-용매의 예는 헵탄 또는 이소옥탄을 포함함)를 첨가함으로써 이루어질 수 있다. 결정화 온도 및 시간은 용액 중의 화합물의 농도, 사용된 용매계 및 채택된 결정화 방법에 따라 변화될 것이다.
결정형의 화학식 I의 화합물은 당 업계의 숙련인에게 공지된 기술을 이용하여, 예를 들면 데칸팅, 여과 또는 원심분리에 의해 상기 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 마찬가지로, 결정형의 화학식 I의 화합물은 공지된 절차에 따라서 건조될 수 있다.
선택적 재결정화 단계(들)은 추가의 불순물, 예를 들면 비결정질 물질, 화학적 불순물을 감소시키기 위해 또는 한 다형으로부터 다른 다형으로 또는 수화물 또는 무수 형태로 결정형을 변환시키기 위해 동일하거나 또는 상이한 용매계를 이용하여 수행될 수 있다. 또한, 비결정질 물질을 제거하기 위해 고체를 고 습윤 상태에 노출시키는 상태조절 단계가 수행될 수 있다.
바람직하게는, 결정화는 반응 용액으로부터 직접 수행된다. 별법으로, 결정화는 이후의 용액으로부터 수행된다.
본 발명의 또다른 특징에서, 다형 II의 용융물로부터의 다형 I의 느린 결정성장으로부터 다형 I의 약간의 종결정을 얻고, 이것을 이용하여 메탄올/물과 같은 적합한 혼합 용매계, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 파종하는 것을 포함하는 다형 I의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에서, 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매에서 결정화하는 것을 포함하는 다형 II의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에서, 알코올, 예를 들면 에탄올 또는 이소프로필 알코올 (IPA)과 같은 적합한 용매에서 결정화하는, 특히 다형 III의 결정으로 파종하거나 또는 화학식 I의 화합물을 IPA와 같은 적합한 용매에서 슬러리화하는 것을 포함하는 다형 III의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에서, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서 결정화하는, 특히 다형 IV의 결정으로 파종하거나 또는 화학식 I의 화합물을 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서 슬러리화하는 것을 포함하는 다형 IV의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에서, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 5 내지 65 ℃에서 1 내지 10일 동안 C1-6지방족 알코올/물 용매계 (바람직하게는, IPA/물)에서 슬러리화하는 것을 포함하는, 실질적으로 다형 II를 포함하지 않는 다형 III의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에서, 적합한 용매계, 예를 들면 에탄올/물을 이용하여 화학식 I의 화합물의 용액을 동결 건조 또는 분무 건조시키는 것을 포함하는 실질적으로 무수 형태인 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
"실질적으로 포함하지 않는"이란 용어는 다른 다형이 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만인 것을 의미한다.
본 발명의 또다른 면에서, 상기 임의의 방법에 의해 얻어질 수 있는 화합물이 제공된다.
결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물은 P2T(P2YADP또는 P2TAC) 수용체 길항제로서 작용한다. 따라서, 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물은 복합 요법을 비롯한 요법에 유용하다. 특히, 결정형의 화학식 I의 화합물은 관상 동맥, 대뇌혈관 또는 말초 혈관 질환을 가진 환자에서 동맥 혈전성 합병증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 동맥 혈전성 합병증은 불안정형 협심증, 아테롬성 동맥경화증의 일차 동맥 혈전성 합병증, 예를 들면 혈전성 또는 색전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환, 혈전 용해 있는 또는 없는 심근 경색, 관상동맥 확장술 (PTCA), 혈관내막절제술, 그물망 시술, 관상 및 기타 혈관 이식술을 포함한 혈관재생술과 같은 아테롬성 동맥경화증에서의 중재시술로 인한 동맥 합병증, 피부 및 근육 피판을 포함한 재건 외과, 재해성 또는 외과적 외상 이후의 조직 구제와 같은 외과적 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증, 미만성 혈전성/혈소판 소비 성분에 의한 질환, 예를 들면 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반병, 용혈성 요독 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인 호흡 곤란 증후군, 항-인지질 증후군, 헤파린-유도된 혈소판감소증 및 전-자간증/자간증, 또는 정맥 혈전증, 예를 들면 심부정맥 혈전증, 정맥 폐색 질환, 혈액 질환, 예를 들면 혈소판증가증을 포함한 골수증식성 질환, 겸상 적혈구 질환; 또는 기계적 유도된 생체내 혈소판 활성화의 예방, 예를 들면 심폐우회술 및 체외막 산소화 (미세술후 혈전색전증의 예방), 기계적 유도된 시험관내 혈소판 활성화, 예를 들면 혈소판 농축액과 같은 혈액 제품의 보존 용도, 또는 신장 투석 및 혈장반출 시의 단락 폐색, 맥관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장 질환 및 기관 이식 거부반응과 같은 혈관 손상/염증에 대한 이차적인 혈전증, 편두통, 레이노 현상과 같은 질환, 혈소판이 아테롬성 플라크 형성/진행과 같은 혈관벽 내의 기저 염증성 질환 과정에 기여할 수 있는 질환 및 혈소판 및 혈소판 유래된 인자가 면역성 질환 과정에 관련된 천식과 같은 다른 염증성 질환을 포함한다. CNS 질병의 치료 및 종양의 성장 및 확산의 예방에도 또한 적용된다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 요법에 의한 인간 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위한 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따라서, 의약으로서 사용하기 위한 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물이 제공된다. 바람직하게는, 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물은 인간과 같은 온혈 동물에서 P2T(P2YADP또는 P2TAC) 수용체를 길항 작용하기 위한 의약으로서 사용된다. 더욱 바람직하게는, 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물은 인간과 같은 온혈 동물에서 관상 동맥, 대뇌혈관 또는 말초 혈관 질환을 가진 환자에서의 동맥 혈전성 합병증을 치료 또는예방하기 위한 의약으로서 사용된다.
본 발명에 따라서, P2T(P2YADP또는 P2TAC) 수용체의 길항제로서 사용하기 위한 의약 제조에서의 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 특히, 관상 동맥, 대뇌혈관 또는 말초 혈관 질환을 가진 환자에서의 동맥 혈전성 합병증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 의약 제조에서의 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 제공된다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물을 관상 동맥, 대뇌혈관 또는 말초 혈관 질환을 앓고 있거나 또는 앓기 쉬운 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 질환을 가진 환자에서 동맥 혈전성 합병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물은 국소적으로, 예를 들면 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 및 건조 분말 제제 형태로 폐 및(또는) 기도에; 또는 전신적으로, 예를 들면 정제, 환제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여에 의해, 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액 형태로 비경구 투여에 의해, 피하 투여에 의해, 또는 좌약 형태로 직장 투여에 의해 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물은 그 자체 만으로 투여되거나 또는 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물을 제약학적으로 허용되는 희석제, 보조제 및(또는) 담체와 함께 포함하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또다른 특징으로서 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의화합물을 제약학적으로 허용되는 희석제, 보조제 및(또는) 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 부작용, 예를 들면 알레르기 부작용을 일으키는 물질을 함유하지 않는 조성물이 특히 바람직하다.
결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물의 건조 분말 제제 및 가압된 HFA 에어로졸이 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해서, 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물은 미분쇄된 것이 바람직하다. 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물은 건조 분말 흡입제에 의해 투여될 수도 있다. 흡입제는 단일 또는 다중투여 흡입제일 수 있고, 호흡으로 작동되는 건조 분말 흡입제일 수 있다.
한가지 가능한 방법은 결정형 및(또는) 비결정형의 미분쇄된 화학식 I의 화합물을 담체 물질, 예를 들면 모노-, 디- 또는 폴리사카라이드, 당 알코올 또는 기타 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당 및 전분을 포함한다. 별법으로, 걸정형 및(또는) 비결정형의 미분쇄된 화학식 I의 화합물은 다른 물질로 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 각각이 소정의 투약량의 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 분배될 수도 있다.
다른 가능한 방법은 미분말을 흡입 과정 중에 해산되는 구형으로 가공하는 것이다. 이 구형화된 분말은 소정의 정량 투약량의 투약 단위가 환자에 의해 흡입되는 터부헬러 (Turbuhaler) (등록상표)로서 알려진 것과 같은 다중투여 흡입제의 약물 저장소에 충전될 수 있다. 이 시스템의 경우, 화학식 I의 활성 화합물은 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달된다. 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 편리하게는 경구 투여를 위한 정제, 환제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립; 비경구 투여를 위한 멸균 비경구 또는 피하 용액 또는 현탁액; 또는 직장 투여를 위한 좌약 형태일 수 있다.
경구 투여를 위해, 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 예를 들면 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 결합제, 예를 들면 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합되고 그후에 정제로 압축될 수 있다. 코팅된 정제가 필요하다면, 상기한 바와 같이 제조된 코어가 아라비아 검, 젤라틴, 활석, 이산화 티탄 등을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅될 수 있다. 별법으로, 정제는 쉽게 휘발되는 유기 용매 또는 수성 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위하여, 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제를 위한 상기 부형제, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴을 이용하는 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액상 또는 반고상 제제가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
경구 용도를 위한 액상 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들면 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물을 함유하고 나머지는 에탄올, 물, 글리세롤 및프로필렌 글리콜의 혼합물 및 당인 용액 형태일 수 있다. 선택적으로, 그러한 액상 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및 증점제로서의 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 당 업계의 숙련인에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
도 1.1은 0.02° 2θ 증분 당 2 또는 5초의 노출로 주사 범위 1° 내지 40°2θ에 걸쳐 θ-θ 배열로 필립스 X'Pert MPD 기계를 사용하여 얻어진 다형 I에 대한 X-선 회절 패턴이다. X-선은 40 kV 및 50 mA에서 작동되는 구리 롱-파인 집점관에 의해 발생되었다. X-선의 파장은 1.5406 Å였다.
도 1.2는 0.02° 2θ 증분 당 4초의 노출로 주사 범위 2° 내지 30°2θ에 걸쳐 θ-θ 배열로 시멘스 D5000 기계를 사용하여 얻어진 다형 II에 대한 X-선 회절 패턴이다. X-선은 450 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리 롱-파인 집점관에 의해 발생되었다. X-선의 파장은 1.5406 Å였다. 데이타는 약 10 ㎎의 화합물이 놓여진 제로 배경을 이용하여 수집되었다. 홀더는 비회절 평면을 따라서 절단되고 그후에 광학적으로 편평한 피니쉬로 연마된 규소의 단결정으로부터 제조되었다. 이 표면 상의 X-선 입사는 브래그 흡수에 상쇄되었다.
도 1.3은 상기한 바와 같이 시멘스 D5000 기계를 사용하여 얻어진 다형 III에 대한 X-선 회절 패턴이다.
도 1.4는 상기한 바와 같이 시멘스 D5000 기계를 사용하여 얻어진 다형 IV에 대한 X-선 회절 패턴이다.
도 1.5는 상기한 바와 같이 시멘스 D5000 기계를 사용하여 얻어진 형태 α에 대한 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 퍼킨 엘머 DSC 7 장비를 이용하여 얻어진 다형 I, II, III 및 IV 및 형태 α에 대한 DSC 그래프를 나타낸다. 팬 타입은 구멍뚫린 덮개가 있는 알루미늄이었다. 샘플 중량은 1 내지 3 ㎎이었다. 절차는 질소 가스 흐름 (30 ㎖/분) 하에서 수행되었고 연구된 온도 범위는 분 당 10 ℃의 일정한 온도 증가 속도로 30 내지 325 ℃였다.
입자 크기가 30 미크론 이상이고 비-단일 종횡비를 가진 샘플의 분석이 피이크의 상대 강도에 영향을 미칠 수 있음을 이해하여야 한다. 숙련인은 또한 반사 위치가 샘플이 회절계 내에 놓이는 정확한 높이 및 회절계의 제로 보정에 의해 영향받음을 이해할 것이다. 샘플의 표면 평면도는 작은 효과를 가질 수도 있다. 그러므로, 제시된 회절 패턴 데이타는 절대치로서 간주되어서는 안된다.
본 발명은 다음의 비제한적 실시예에 의해 예시될 수 있다.
실시예 1
다형 I 형태의 {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올
파트 1
다형 II 형태의 화학식 I의 화합물 (2 ㎎)을 다음 방식으로 DSC로 가열하고 냉각하였다: 35 ℃에서 143 ℃으로 35 ℃로 148 ℃로 35 ℃로 148 ℃로 35 ℃로. 이 어닐링 방법의 결과 DSC에 의해 나타난 바와 같은 순수한 다형 I의 결정화가 이루어졌다.
파트 2
화학식 I의 화합물, 메탄올 5 ㎖/g 및 물 7.3 ㎖/g 및 소량의 다형 I의 종결정을 포함하는 용액을 30 ℃에서 결정화하였다. XRPD 및 DSC는 실질적으로 순수한 다형 I이 형성되었음을 확인하였다.
실시예 2
다형 II 형태의 {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올
클로로포름 150 ㎕를 화학식 I의 화합물 45 ㎎에 첨가하고 혼합물을 스팀 조 상에서 용해되도록 가온하였다. 결과 용액을 밤새 결정화되도록 두고 유동 질소 하에 건조시켰다. XRPD 및 DSC는 실질적으로 순수한 다형 II가 형성되었음을 확인하였다.
실시예 3
다형 III 형태의 {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올
에탄올 200 ㎕를 화학식 I의 화합물 10 ㎎에 첨가하고 혼합물을 스팀 조 상에서 용해되도록 가온하였다. 결과 용액을 밤새 결정화되도록 두었다. XRPD 및 DSC는 다형 II 및 III의 혼합물이 형성되었음을 확인하였다. 이 재료를 더 큰 규모의 제조물을 파종하는데 사용하였다: 다형 II 191 ㎎을 이소프로판올의 50% 수용액 1 ㎖에 슬러리화하였다. 이 슬러리에, 혼합된 다형 II/III의 종결정 15 ㎎을 첨가하였다. 2일 후에, XRPD에 의해 나타낸 바와 같이 다형 III으로의 완전한 변환이 일어났다.
실시예 4
다형 IV 형태의 {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올
아세토니트릴 0.12 ㎖를 화학식 I의 화합물 10 ㎎에 첨가하고 혼합물을 스팀 조 상에서 용해되도록 가온하였다. 가온 용액을 열수의 물 쟈켓에서 서서히 냉각되도록 하였다. 형성된 결정을 질소 하에 건조시켰다. XRPD는 이것이 별개의 다형임을 나타내었다.
실시예 5
주로 형태 α의 형태인 {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올
화학식 I의 화합물 218 ㎎을 에탄올의 50% 수용액 24 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 추가의 물 14.5 ㎖를 적가하였다. 그후에, 결과의 포화 용액을 다음 조건 (진공 2170 mT, 전개 시간 20.2 시간, 응축 온도 -52 ℃, 주위 온도 20.3 ℃) 하에서 버티스 (Virtis) 장비를 이용하여 냉동 건조시켰다.
참고예 1
{1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올
트리플루오로아세트산 15 ㎖ 및 물 15 ㎖ 중의 {3aR-[3aα,4α,6α (1R*,2S*),6aα]}-2-[6-({7-[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일)옥시]에탄올 (방법 A, 0.59 g)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 150 ㎖ 중의 중탄산 나트륨 21 g의 용액에 주위 깊게 첨가하고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그것을 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용출제로서 에틸 아세테이트) 표제 화합물 0.44 g을 얻었다. MS (APCI) 523 (M+H+, 100%); NMR: 8.95 (1H, d, J=3.3), 7.39-7.21 (2H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=6.4), 5.05 (1H, d, J=3.6), 4.96 (1H, q, J=9.0), 4.62-4.54 (2H, m), 3.95 (1H, br s), 3.79-3.73 (1H, m), 3.55-3.47 (4H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.98-2.81 (2H, m), 2.63 (1H, dt, J=13.6, 8.5), 2.29-2.21 및 2.16-2.09 (1H, m), 2.07-2.00 (1H, m), 1.73-1.33 (4H, m), 0.99 (3H, t, J=7.4).
출발 물질의 제조
출발 물질은 시판되거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다. 예를 들어, 다음 반응은 상기 반응에 사용된 일부 출발 물질의 제조를 제한하는 것이 아니라 예시하는 것이다.
방법 A
{3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]}-2-[6-({7-[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일)옥시]에탄올
DIBAL-H (등록상표) (헥산 중의 1.0M 용액, 5.15 ㎖)를 THF 1 ㎖ 중의 {3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]}-{[6-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시}아세트산, 메틸 에스테르 (방법 B, 0.76 g)의 빙냉 용액에 첨가하고 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 75 ㎖에 용해시켰다. 타르타르산 나트륨 칼륨의 포화 수용액 75 ㎖를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기층을 모으고 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 재추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 농축시키고 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용출제로서 이소헥산:에틸 아세테이트 1:1) 표제 화합물 0.63 g을 얻었다. MS (APCI) 563 (M+H+, 100%).
방법 B
{3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]}-{[6-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시}아세트산, 메틸 에스테르
디클로로메탄 25 ㎖ 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-({6-[7-브로모-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올}옥시)아세트산, 메틸 에스테르 (방법 D, 0.80 g) 및 (1R-트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아민,[R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1) (방법 C, 0.61 g)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 0.85 ㎖를 첨가하였다. 결과 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용출제로서 이소헥산:에틸 아세테이트 3:1) 무색 발포체로서 표제 화합물 0.77 g을 얻었다. MS (APCI) 591 (M+H+, 100%).
방법 C
(1R-트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아민,[R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
표제 화합물은 WO 9905143호에 기재된 절차에 따라서 제조될 수 있다.
방법 D
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-({6-[7-브로모-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올}옥시)아세트산, 메틸 에스테르
브로모포름 30 ㎖ 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-({6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]-피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올}옥시)아세트산, 메틸 에스테르 (방법 E, 1.1 g) 및 이소아밀 니트리트 2.4 ㎖를 80 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 정제하여 (SiO2, 용출제로서 에틸 아세테이트:이소헥산 1:4) 표제 화합물 0.44 g을 얻었다. MS (APCI) 502/4 (M+H+), 504 (100%).
방법 E
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-({6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]-피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올}옥시)아세트산, 메틸 에스테르
0 ℃하에 THF 25 ㎖ 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]-피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올 (방법 F, 0.50 g)의 용액에 부틸리튬 (헥산 중의 2.5N 0.62 ㎖)을 첨가하였다. 20분 후에, 현탁액을 THF 10 ㎖ 중의 트리플루오로메탄술포닐옥시 아세트산 메틸 에스테르 (Biton의 방법 (Tetrahedron, 1995, 51, 10513)에 따라서 제조됨) 0.34 g의 용액으로 처리하였다. 결과 용액을 실온으로 가온되도록 하고 농축시키고 정제하여 (SiO2, 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 4:6) 표제 화합물 0.25 g을 얻었다. MS (APCI) 439 (M+H+, 100%).
방법 F
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]-피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
0.88 암모니아 5 ㎖를 함유하는 THF 200 ㎖ 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)] -6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]-피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올 (방법 G, 13.2 g)의 용액을 2시간 동안 교반시키고, 농축 건조시키고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 12.5 g을 얻었다. MS (APCI) 367 (M+H+, 100%).
방법 G
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]-피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
이소아밀 니트리트 1.1 ㎖를 아세토니트릴 100 ㎖ 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올 (방법 H, 2.0 g)의 용액에 첨가하고 용액을 70 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고 정제하여 (SiO2, 용출제로서 에틸 아세테이트:이소헥산 1:3) 표제 화합물 1.9 g을 얻었다. MS (APCI) 386 (M+H+, 100%).
방법 H
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
철 분말 3.0 g을 아세트산 100 ㎖ 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-{[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올 (방법 I, 2.7 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, ½ 부피로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 2.0 g을 얻었다. MS (APCI) 375 (M+H+, 100%).
방법 I
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-{[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
THF 600 ㎖ 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-아미노테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올, 염산염 (방법 J, 10.0 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 35 ㎖의 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 그 용액을 THF 1000 ㎖ 중의 4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘 (WO 9703084호, 25.6 g)의 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하고 2시간 동안 더 교반시켰다. 용매 부피를 진공 중에서 감소시키고 에틸 아세테이트 1000 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 건조시키고, 증발시키고 정제하여 (SiO2, 용출제로서 이소헥산-에틸 아세테이트) 표제 화합물 14.2 g을 얻었다. MS (APCI) 405 (M+H+, 100%).
방법 J
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-아미노테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올, 염산염
6M HCl 100 ㎖/메탄올 500 ㎖ 중의 [1R-(1α,2β,3β,4α)]-2,3,4-트리히드록시시클로펜테닐이미도디카르본산,비스(1,1-디메틸에틸)에스테르 (방법 K, 17.4 g)를 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔 (4 x 200 ㎖)과 공비증류시켜 무색 분말 8.7 g을 얻었다. 이 고체를 2,2-디메톡시프로판 25 ㎖ 및 농축 HCl 0.2 ㎖를 함유하는 아세톤 250 ㎖에 현탁시키고 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고 톨루엔 (3 x 200 ㎖)과 공비증류시켰다. 잔류물을 20% 아세트산 수용액에 용해시키고 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔 (4 x 200 ㎖)과 공비증류시켜 표제 화합물 10.1 g을 얻었다. MS (APCI) 174 (M+H+, 100%).
방법 K
[1R-(1α,2β,3β,4α)]-2,3,4-트리히드록시시클로펜테닐이미도디카르본산,비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
THF 500 ㎖/물 50 ㎖ 중의 (1R-시스)-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-2-시클로펜테닐이미도디카르보네이트 (방법 L, 17.1 g)의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥시드 9.4 g을, 이어서 사산화 오스뮴 (10 ㎖, t-부탄올 중의 2.5% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시키고 차아황산 나트륨 6.0 g으로 처리하였다. 현탁액을 규조토를 통해 여과시키고 생성물을 정제하여 (SiO2, 용출제로서에틸 아세테이트:헥산 1:1) 표제 화합물 19.1 g을 얻었다. NMR: 1.44 (18H, s), 1.46-1.60 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 3.55-3.58 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.54 (1H, d, J=4.8), 4.56 (1H, d, J=5.9), 4.82 (1H, d, J=4.6).
방법 L
(1R-시스)-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-2-시클로펜테닐이미도디카르보네이트
THF 30 ㎖ 중의 에테르 세척된 수소화 나트륨 (오일 중의 60% 분산액; 0.31 g)의 현탁액에 이미도디카르본산 비스-(1,1-디메틸에틸)에스테르 1.84 g을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후에, 이 혼합물에, 주위 온도에서 (1S-시스)-4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올 0.5 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.18 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시키고 정제하여 (SiO2, 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 1:9) 무색 고체로서 표제 화합물 0.90 g을 얻었다. NMR: 1.43 (18H, s), 1.61 (1H, ddd, J=12.3, 7.7, 6.4), 2.54 (1H, dt, J=12.6, 7.4), 4.51-4.57 (1H, m), 4.86 (1H, tq, J=8.0, 1.8), 4.91 (1H, d, J=5.4), 5.71-5.77 (2H, m).
실시예 2
다음은 사람에서의 치료 또는 예방 용도를 위한 결정형 및(또는) 비결정형의 화학식 I의 화합물 (이후에, 화합물 X)을 함유하는 대표적인 제약학적 투여 형태를 예시한다.
(a)정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토오스 Ph.Eur 182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산 마그네슘 3.0
(b)정제 II ㎎/정제
화합물 X 50
락토오스 Ph.Eur 223.75
크로스카멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈 (5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산 마그네슘 3.0
(c)정제 III ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토오스 Ph.Eur 93.25
크로스카멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산 마그네슘 1.0
(d)캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토오스 Ph.Eur 488.5
스테아르산 마그네슘 1.5
(e)주사액 I(50 ㎎/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1N 수산화 나트륨 용액 15.0% v/v
0.1N 염산 (pH를 7.6으로 조정)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%까지
(f)주사액 II (10 ㎎/㎖)
화합물 X 1.0% w/v
인산 나트륨 BP 3.6% w/v
0.1N 수산화 나트륨 용액 15.0% v/v
주사용수 100%까지
(g)주사액 III (1 ㎎/㎖, pH 6으로 완충됨)
화합물 X 0.1% w/v
인산 나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 100%까지
주
상기 제제는 제약업계에 공지된 통상의 절차에 의해 얻어질 수 있다. 정제 (a)-(c)는 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 통상의 수단에 의해 장용피 코팅될 수 있다.
NMR 스펙트럼은 배리언 유니티 이노바 (Varian Unity Inova) 300 또는 400 분광계 상에서 측정되었다; NMR 데이타는 주요 진단 양성자에 대해 델타 값 형태로 인용되고, 달리 명시되지 않으면 용매로서 퍼듀테리오 (perdeuterio) 디메틸 술폭시드 (DMSO-δ6)를 사용하고 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 ppm으로 나타내어지며; 예를 들어 양성자 NMR 스펙트럼에서의 회전이성질체의 존재를 나타낸 것은 주요 회전이성질체의 화학적 이동 만이 인용되며; 결합 상수 (J)는 Hz로서 제공된다.
질량 스펙트럼 (MS)은 다음과 같이 측정되었다: EI 스펙트럼은 VG70-250S 또는 핀니간 매트 인코스 (Finnigan Mat Incos)-XL 분광계 상에서 얻어지고, FAB 스펙트럼은 VG70-250SEQ 분광계 상에서 얻어지고, ESI 및 APCI 스펙트럼은 핀니간 매트 (Finnigan Mat) SSQ7000 또는 마이크로매스 플랫포옴 (Micromass Platform) 분광계 상에서 얻어졌다.
분취용 HPLC 분리는 일반적으로 BDSC-18 역상 실리카로 충전된 노바팩 (Novapak) (등록상표), 본다팩 (Bondapak) (등록상표) 또는 하이퍼실 (Hypersil) (등록상표) 칼럼을 사용하여 수행되었다.
플래쉬 크로마토그래피 (실시예에 (SiO2)로서 나타냄)는 피셔 매트릭스 (Fisher Matrix) 실리카, 35-70 ㎛를 사용하여 수행되었다.
약어
THF 테트라히드로푸란
XRPD X-선 분말 회절법
DSC 시차 주사 열량측정법

Claims (32)

  1. 실질적으로 결정형인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 무수 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 5.3°(±0.1°), 20.1°(±0.1°), 20.7°(±0.1°), 21.0°(±0.1°) 및 21.3°(±0.1°) 2θ에서 고강도의 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 또는 3항에 있어서, 5.3°(±0.1°), 8.0°(±0.1°), 9.6°(±0.1°), 13.9°(±0.1°), 15.3°(±0.1°), 20.1°(±0.1°), 20.7°(±0.1°), 21.0°(±0.1°), 21.3°(±0.1°), 26.2°(±0.1°) 및 27.5°(±0.1°) 2θ에서 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항, 3항 또는 4항 중 어느 한 항에 있어서, 146 - 152 ℃ 범위 내의 용융 개시점을 갖는 시차 주사 열량측정 곡선에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 5.5°(±0.1°), 13.5°(±0.1°), 18.3°(±0.1°), 22.7°(±0.1°) 및 24.3°(±0.1°) 2θ에서 고강도의 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 또는 6항에 있어서, 5.5°(±0.1°), 6.8°(±0.1°), 10.6°(±0.1°), 13.5°(±0.1°), 14.9°(±0.1°), 18.3°(±0.1°), 19.2°(±0.1°), 22.7°(±0.1°), 24.3°(±0.1°) 및 27.1°(±0.1°) 2θ에서 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항, 6항 또는 7항 중 어느 한 항에 있어서, 136 - 139 ℃ 범위 내의 용융 개시점을 갖는 시차 주사 열량측정 곡선에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 14.0°(±0.1°), 17.4°(±0.1°), 18.4°(±0.1°), 21.4°(±0.1°) 및 24.1°(±0.1°) 2θ에서 고강도의 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 또는 9항에 있어서, 5.6°(±0.1°), 12.5°(±0.1°), 14.0°(±0.1°), 17.4°(±0.1°), 18.4°(±0.1°), 21.4°(±0.1°), 22.2°(±0.1°), 22.9°(±0.1°), 24.1°(±0.1°) 및 24.5°(±0.1°) 2θ에서 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항, 9항 또는 10항 중 어느 한 항에 있어서, 127 - 132 ℃ 범위 내의 용융 개시점을 갖는 시차 주사 열량측정 곡선에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 4.9°(±0.1°), 9.2°(±0.1°), 11.6°(±0.1°), 15.6°(±0.1°) 및 16.4°(±0.1°) 2θ에서 고강도의 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 또는 12항에 있어서, 4.9°(±0.1°), 6.0°(±0.1°), 9.2°(±0.1°), 11.6°(±0.1°), 12.8°(±0.1°), 15.6°(±0.1°), 16.4°(±0.1°), 17.2°(±0.1°) 및 18.1°(±0.1°) 2θ에서 특정 피이크를 함유하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항, 12항 또는 13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 139 ℃에서 용융 개시점을 갖는 시차 주사 열량측정 곡선에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물.
  15. 실질적으로 무수 형태인 화학식 I의 화합물.
  16. 수화물 형태인 화학식 I의 화합물.
  17. 제6항 내지 8항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 및 제9항 내지 11항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 혼합물.
  18. 화학식 I의 화합물이 저급 알킬 아세테이트, 저급 알킬 알코올, 지방족 및 방향족 탄화수소, 디알킬 에테르, 디알킬 케톤, 아세토니트릴, 물 또는 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매로부터 결정화되는, 제1항에 청구된 화합물의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 용매가 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소-프로판올, 이소-옥탄, 아세토니트릴, 물 또는 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용매가 메탄올 및 물의 혼합물, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에탄올 및 물의 혼합물, 이소-프로판올 및 물의 혼합물, 에틸 아세테이트 및 이소-옥탄의 혼합물, 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  21. 용매가 메탄올 및 물의 혼합물인 제18항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른, 제3항 내지 5항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.
  22. 종결정을 이용하는 제3항 내지 5항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 종결정이 제6항 내지 8항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 용융시킴으로써 제조되는 방법.
  24. 용매가 에틸 아세테이트인 제18항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른, 제6항 내지 8항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.
  25. 용매가 알코올인 제18항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른, 제9항 내지 11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.
  26. 화학식 I의 화합물을 5 내지 65 ℃의 온도에서 IPA/물 용매계에서 슬러리화하는 것을 포함하는, 제9항 내지 11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.
  27. 용매가 아세토니트릴인 제18항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는, 제12항 내지 14항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 제조 방법.
  28. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 17항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  29. 제1항 내지 17항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  30. 관상 동맥, 대뇌혈관 또는 말초 혈관 질환을 가진 환자에서의 동맥 혈전성 합병증을 예방하기 위한 제1항 내지 17항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  31. 관상 동맥, 대뇌혈관 또는 말초 혈관 질환을 가진 환자에서의 동맥 혈전성 합병증을 예방하기 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 17항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  32. 치료학적 유효량의 제1항 내지 17항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 관상 동맥, 대뇌혈관 또는 말초 혈관 질환을 앓고 있거나 또는 앓기 쉬운 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 질환을 가진 환자에서 동맥 혈전성 합병증을 치료 또는 예방하는 방법.
KR1020027016379A 2000-06-02 2001-05-31 트리아졸로(4,5-ｄ)피리미딘 화합물의 신규 결정형 및비결정형 KR100781864B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0013407.2A GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Forms of a chemical compound
GB0013407.2 2000-06-02
PCT/SE2001/001239 WO2001092262A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030007829A true KR20030007829A (ko) 2003-01-23
KR100781864B1 KR100781864B1 (ko) 2007-12-05

Family

ID=9892841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027016379A KR100781864B1 (ko) 2000-06-02 2001-05-31 트리아졸로(4,5-ｄ)피리미딘 화합물의 신규 결정형 및비결정형

Country Status (36)

Country Link
US (3) US20030181469A1 (ko)
EP (3) EP2292622A1 (ko)
JP (3) JP5036947B2 (ko)
KR (1) KR100781864B1 (ko)
CN (2) CN1817883B (ko)
AR (2) AR032335A1 (ko)
AT (2) ATE320430T1 (ko)
AU (4) AU2001262874B2 (ko)
BG (3) BG65837B1 (ko)
BR (1) BR0111328A (ko)
CA (1) CA2408596C (ko)
CY (1) CY1113047T1 (ko)
CZ (2) CZ304347B6 (ko)
DE (1) DE60117972T2 (ko)
DK (2) DK1493745T3 (ko)
EE (1) EE05222B1 (ko)
ES (2) ES2384708T3 (ko)
GB (1) GB0013407D0 (ko)
HK (2) HK1052347B (ko)
HU (2) HU229374B1 (ko)
IL (4) IL152777A0 (ko)
IS (2) IS2609B (ko)
MX (1) MXPA02011795A (ko)
MY (2) MY148652A (ko)
NO (3) NO323780B1 (ko)
NZ (1) NZ522638A (ko)
PH (1) PH12011000127A1 (ko)
PL (2) PL359172A1 (ko)
PT (2) PT1493745E (ko)
RU (3) RU2325391C2 (ko)
SG (1) SG135965A1 (ko)
SI (2) SI1493745T1 (ko)
SK (1) SK287817B6 (ko)
UA (1) UA73181C2 (ko)
WO (1) WO2001092262A1 (ko)
ZA (1) ZA200209324B (ko)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
JP4298212B2 (ja) * 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
WO2008024044A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Astrazeneca Ab Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5] pyrimidin derivate
TWI482772B (zh) * 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含***并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
US7566722B2 (en) * 2006-10-31 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
CN103071154A (zh) * 2007-04-13 2013-05-01 千年药品公司 用起因子xa抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
MX2011002505A (es) 2008-09-09 2011-04-07 Astrazeneca Ab Un proceso para preparar [1s-[1-alfa, 2-alfa, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propil tio) 3h-1, 2, 3-triazolo [4,5-d] pirimidin-3-il] -5-(2-hidroxietoxi) ciclopentan-1, 2-diol y sus intermediarios.
EP2459564B1 (en) 2009-07-27 2016-09-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
JP2013512886A (ja) * 2009-12-03 2013-04-18 アストラゼネカ アクチボラグ 血小板の凝集阻害剤トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン共結晶
EP2515871B1 (en) 2009-12-23 2015-09-23 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor
CZ2011229A3 (cs) * 2011-04-19 2012-08-15 Zentiva, K.S. Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
CA2836394A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Astrazeneca Ab Novel ticagrelor co - crystal
EP2785716A1 (en) * 2011-11-30 2014-10-08 Actavis Group PTC EHF Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
BR112014032085A2 (pt) 2012-06-29 2017-06-27 Zentiva Ks solvato de ticagrelor, processos para a preparação de um solvato e para a preparação de um cocristal, cocristal de ticagrelor, e, usos de um solvato e de um cocristal
US9284320B2 (en) 2012-07-04 2016-03-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Ticagrelor adducts with divalent metal salts
CZ2012705A3 (cs) * 2012-10-16 2014-04-23 Zentiva, K.S. Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor
CN103772393B (zh) * 2012-10-18 2017-08-04 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的晶型及其制备方法
WO2014083139A1 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
CN103848836B (zh) * 2012-12-07 2016-08-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 替卡格雷倍半水合物及其制备方法
WO2014118808A2 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Hetero Research Foundation Ticagrelor solid dispersion
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
IN2013MU01111A (ko) * 2013-03-25 2015-05-01 Glenmark Generics Ltd
CN104098570A (zh) * 2013-04-07 2014-10-15 杭州领业医药科技有限公司 替卡格雷晶型及其制备方法和用途
CN104098572A (zh) * 2013-04-08 2014-10-15 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 替卡格雷共晶型
CN107573333B (zh) * 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
EP2813216A1 (en) 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Stabilized amorphous ticagrelor
WO2014170026A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Zentiva, K.S. Stabilized amorphous ticagrelor
EP3003276A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form
CN106496235A (zh) * 2013-06-03 2017-03-15 杭州领业医药科技有限公司 结晶形态的***[4,5‑d]嘧啶化合物及其制备方法和用途
EP3004113A2 (en) * 2013-06-04 2016-04-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ticagrelor
EP2816043A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Spherical ticagrelor particles
WO2015001489A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ticagrelor
CN104341423B (zh) * 2013-08-02 2017-03-01 上海京新生物医药有限公司 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用
CN104370912A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 开原亨泰制药股份有限公司 替卡格雷多晶型体及其制备方法
WO2015037016A2 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN104650085A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 替卡格雷倍半水合物化合物
CN103601726B (zh) * 2013-12-02 2016-09-28 浙江大学 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法
CN104710425B (zh) * 2013-12-16 2019-06-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN104650091B (zh) * 2014-01-24 2016-10-05 福州乾正药业有限公司 替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制备方法和药物应用
CN104940204A (zh) * 2014-03-27 2015-09-30 广东东阳光药业有限公司 一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法
WO2015162537A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of ticagrelor
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
CN105315282B (zh) * 2014-07-15 2018-09-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷无定型的方法
WO2016016907A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorphs of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-5-(2-hydroxvethoxy) cyclopentane-1,2-diol
US10017515B2 (en) 2014-08-11 2018-07-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable amorphous ticagrelor and a process for its preparation
CN104193747B (zh) * 2014-08-12 2016-05-11 许彩霞 替卡格雷无定形的制备
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
CN105968113B (zh) * 2015-03-12 2019-06-07 四川海思科制药有限公司 一种***并嘧啶衍生物及其应用
WO2017072790A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of ticagrelor
WO2017118633A1 (en) * 2016-01-05 2017-07-13 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Crystalline form of ticagrelor
CN107595789B (zh) 2016-04-21 2021-01-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 口腔崩解片
US10905691B2 (en) 2016-09-09 2021-02-02 Université de Liège Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
DK3292867T3 (da) * 2016-09-09 2019-07-22 Univ Liege Ny brug af triazol(4,5-d)pyrimidinderivater til brug i forebyggelsen og behandlingen af bakteriel infektion
KR101916956B1 (ko) 2016-12-13 2018-11-08 보령제약 주식회사 티카그렐러의 신규한 고체 형태 및 이의 제조방법
WO2018178997A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of ticagrelor
WO2019127294A1 (zh) * 2017-12-29 2019-07-04 浙江天宇药业股份有限公司 一种纯化替格瑞洛的方法
EP3761965A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Ticagrelor-containing tablet formulation
EA202190328A1 (ru) 2018-07-27 2021-07-01 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор
CN110194771A (zh) * 2019-05-08 2019-09-03 北京济美堂医药研究有限公司 一种替格瑞洛药用ii晶型的制备方法
CN114634489B (zh) * 2022-04-19 2023-07-04 奎马特里克斯有限公司 结晶形式

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
PL182680B1 (pl) * 1995-07-11 2002-02-28 Astrazeneca Ab Nowe inhibitory skupiania się płytek krwi
ATE213245T1 (de) * 1996-12-20 2002-02-15 Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente
TW530058B (en) 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
WO1999005150A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
SE9904129D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound

Also Published As

Publication number Publication date
AR032335A1 (es) 2003-11-05
DE60117972T2 (de) 2006-11-23
AU2007200958A1 (en) 2007-03-29
CA2408596A1 (en) 2001-12-06
NZ522638A (en) 2004-06-25
IL202582A (en) 2012-12-31
US7265124B2 (en) 2007-09-04
WO2001092262A1 (en) 2001-12-06
US20070173518A1 (en) 2007-07-26
RU2325391C2 (ru) 2008-05-27
EP1493745B1 (en) 2012-04-25
IS8825A (is) 2009-06-02
EP1289992B1 (en) 2006-03-15
NO333289B1 (no) 2013-04-29
CZ304347B6 (cs) 2014-03-19
ES2384708T3 (es) 2012-07-11
AU2007200958B2 (en) 2010-10-07
JP5036947B2 (ja) 2012-09-26
JP2014129423A (ja) 2014-07-10
HUP1300386A2 (en) 2003-10-28
IL152777A (en) 2008-11-26
PT1289992E (pt) 2006-07-31
CN1247583C (zh) 2006-03-29
BR0111328A (pt) 2003-06-10
SI1493745T1 (sl) 2012-08-31
ATE555115T1 (de) 2012-05-15
BG111017A (bg) 2011-12-30
HU230471B1 (hu) 2016-07-28
RU2005127356A (ru) 2007-03-10
EP2292622A1 (en) 2011-03-09
MY140674A (en) 2010-01-15
IL202582A0 (en) 2010-06-30
SI1289992T1 (sl) 2006-08-31
HK1052347A1 (en) 2003-09-11
US20030181469A1 (en) 2003-09-25
SG135965A1 (en) 2007-10-29
JP2012149093A (ja) 2012-08-09
PL359172A1 (en) 2004-08-23
KR100781864B1 (ko) 2007-12-05
GB0013407D0 (en) 2000-07-26
BG110440A (bg) 2010-03-31
IS6623A (is) 2002-11-15
RU2418802C2 (ru) 2011-05-20
CZ20120293A3 (ko) 2003-07-16
EP1493745A1 (en) 2005-01-05
AU2010257449B2 (en) 2012-03-22
AU2010257449A1 (en) 2011-01-20
ES2259031T3 (es) 2006-09-16
PL392882A1 (pl) 2011-03-14
US20070293513A1 (en) 2007-12-20
NO323780B1 (no) 2007-07-02
EE05222B1 (et) 2009-10-15
ATE320430T1 (de) 2006-04-15
CZ307468B6 (cs) 2018-09-26
HK1073101A1 (en) 2005-09-23
EP1289992A1 (en) 2003-03-12
AU2001262874B2 (en) 2007-03-22
CN1432018A (zh) 2003-07-23
BG66332B1 (bg) 2013-06-28
HUP0302284A2 (hu) 2003-10-28
CN1817883A (zh) 2006-08-16
JP2003535092A (ja) 2003-11-25
BG65837B1 (bg) 2010-02-26
NO20120595L (no) 2003-01-24
NO20025756D0 (no) 2002-11-29
AU6287401A (en) 2001-12-11
NO20025756L (no) 2003-01-24
ZA200209324B (en) 2004-02-16
MY148652A (en) 2013-05-15
NO332306B1 (no) 2012-08-20
EP1493745B2 (en) 2021-05-19
BG107331A (bg) 2003-07-31
EE200200665A (et) 2004-06-15
SK16852002A3 (sk) 2003-08-05
CY1113047T1 (el) 2016-04-13
CN1817883B (zh) 2011-10-05
AR068086A2 (es) 2009-11-04
NO20071547L (no) 2003-01-24
SK287817B6 (sk) 2011-11-04
IS2609B (is) 2010-04-15
IL152777A0 (en) 2003-06-24
DK1493745T3 (da) 2012-07-16
IS3019B (is) 2020-02-15
HUP0302284A3 (en) 2007-05-29
PT1493745E (pt) 2012-06-28
CA2408596C (en) 2010-12-21
DE60117972D1 (de) 2006-05-11
HK1052347B (zh) 2006-09-08
MXPA02011795A (es) 2003-04-10
PH12011000127A1 (en) 2016-08-31
JP5684192B2 (ja) 2015-03-11
DK1289992T3 (da) 2006-07-03
HU229374B1 (en) 2013-11-28
UA73181C2 (en) 2005-06-15
RU2010150799A (ru) 2012-06-20
IL187482A (en) 2010-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100781864B1 (ko) 트리아졸로(4,5-ｄ)피리미딘 화합물의 신규 결정형 및비결정형
AU2001262874A1 (en) New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
TWI330082B (en) Crystalline form of triazolo(4,5-d)pyrimidine compound and method of preparing the same
TW201034672A (en) Mixture of crystalline forms of triazolo (4,5-D) pyrimidine compound

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
A101 Application to extend term of patent right by permit
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121031

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131101

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141107

Year of fee payment: 8

J204 Request for invalidation trial [patent]
J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J204 Request for invalidation trial [patent]
J121 Written withdrawal of request for trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J501 Disposition of invalidation of trial
J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J121 Written withdrawal of request for trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J501 Disposition of invalidation of trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20150327

Effective date: 20160323

Free format text: TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20150314

Effective date: 20160323

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161028

Year of fee payment: 10

J121 Written withdrawal of request for trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001440; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001347; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150326

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001349; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150326

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001348; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150326

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001355; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100000946; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150313

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100000949; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150313

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100000948; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150313

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001351; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150326

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100000944; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150313

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001425; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001439; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001341; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150326

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001350; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150326

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001354; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100000952; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150313

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001438; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100000939; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150313

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100000943; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150313

Effective date: 20170323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001386; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170323

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001458; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170403

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001542; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170403

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001455; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170403

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100000942; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150313

Effective date: 20170403

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001346; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150326

Effective date: 20170403

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001564; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170403

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001463; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20170403

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100003753; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20150701

Effective date: 20170622