CN104098572A - 替卡格雷共晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及替卡格雷（式I）的新的共晶型，其中，共形成物选自L-脯氨酸或对羟基苯甲酸，以及含有这些共晶型的药物组合物及其在治疗制造用于预防患有冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的患者中的动脉血栓性并发症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明提供了替卡格雷的新的共晶型。
背景技术
[0002]
替卡格雷（式I所示的化合物）由阿斯利康公司（AstraZeneca）研发，于2011年7月20日获FDA批准用于减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者血栓事件的发生。替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。
（I）
WO2001/092262公开了替卡格雷的4种晶型，分别为多晶型I、多晶型II、多晶型III、多晶型IV。其中多晶型I 的X-射线粉末衍射图在5.3°（±0.10°）、20.1°（±0.10°）、20.7°（±0.10°）、21.0°（±0.10°）和21.3°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型II的X-射线粉末衍射图在5.5°（±0.10°）、13.5°（±0.10°）、18.3°（±0.10°）、22.7°（±0.10°）和24.3°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型III的X-射线粉末衍射图在14.0°（±0.10°）、17.4°（±0.10°）、（±0.10°）、18.4°（±0.10°）21.4°（±0.10°）和24.1°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型IV的X-射线粉末衍射图在4.9°（±0.10°）、9.2°（±0.10°）、（±0.10°）、11.6°（±0.10°）、15.6°（±0.10°）和16.4°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰。发明内容
本发明的第一个目的是提供一种替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型，其X-射线粉末衍射图在包括6.08°（±0.10°）、11.26°（±0.10°）、17.06°（±0.10°）的2θ具有吸收峰。
进一步的，所述的替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型，，其X-射线粉末衍射图在包括6.08°（±0.10°）、11.26°（±0.10°）、13.62°（±0.10°）、17.06°（±0.10°）、18.19°（±0.10°）和18.84°（±0.10°）的2θ具有吸收峰。
更进一步的，所述的替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型，其X-射线粉末衍射图在6.08°（±0.10°）、8.48°（±0.10°）、11.26°（±0.10°）、13.62°（±0.10°）、17.06°（±0.10°）、18.19°（±0.10°）、18.84°（±0.10°）、21.03°（±0.10°）23.77°（±0.10°）的2θ具有吸收峰。
更进一步的，替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型的差示扫描量热法（DSC）分析在约156.57℃处有吸收峰。
更进一步的，替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型的TGA分析显示，因溶剂从晶体中析出，出现约1.06%的重量损失梯度。
所述的替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型是通过将替卡格雷游离碱溶于有机溶剂中形成饱和溶液；取上清液，加入L-脯氨酸，配置饱和溶液，过滤取上清液，搅拌析晶获得。所述的有机溶剂包括：低级醇、低级烷烃、丙酮等；优选甲醇和正庚烷的混合溶剂，所述的混合溶剂中，甲醇和正庚烷的用量比为1:1-10:1（V/V），优选3:1（V/V）。所述的搅拌是在室温下搅拌。
本发明的另一个目的，是提供一种替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图在包括，3.15°（±0.10°）、8.54°（±0.10°）、19.03°（±0.10°）处的2θ具有吸收峰。
进一步的，所述的替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型的X-射线粉末衍射图在包括，3.15°（±0.10°）、8.54°（±0.10°）、12.44°（±0.10°）、18.30°（±0.10°）、19.03°（±0.10°）、26.11°（±0.10°）、处的2θ具有吸收峰。
更进一步的，所述的替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型的X-射线粉末衍射图在包括，3.15°（±0.10°）、8.54°（±0.10°）、9.81（±0.10°）、12.44°（±0.10°）、18.30°（±0.10°）、19.03°（±0.10°）、19.55（±0.10°）、24.24（±0.10°）、26.11°（±0.10°）、处的2θ具有吸收峰。
更进一步的，替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型的差示扫描量热法（DSC）分析在约125.48℃处有吸收峰。
更进一步的，替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型的TGA分析显示，因溶剂从晶体中析出，出现约0.345%的重量损失梯度。
所述的替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型是通过将替卡格雷游离碱溶于有机溶剂中形成饱和溶液，取上清液，加入对羟基苯甲酸，配置饱和溶液，过滤取上清液，搅拌析晶获得。所述的有机溶剂包括：低级醇、低级烷烃、丙酮等；优选丙酮和正庚烷的混合溶剂，所述的混合溶剂中，丙酮和正庚烷的用量比1:1-10:1（V/V），优选为3:1（V/V）。所述的搅拌是在室温下搅拌。
本发明制备获得的新的替卡格雷的共晶型相对于游离形式的替卡格雷晶型具有更好的溶解度和流动性，与现有的晶型相比，更适合于固体制剂的开发。
进一步的，本发明所述的替卡格雷和L-脯氨酸的共晶，以及替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶可用于预防或治疗具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成及其并发症。所述的并发症包括不稳定绞痛、动脉硬化、中风、局部缺血等。
进一步的，本发明提供了一种替卡格雷的药物组合物，该组合物包括和L-脯氨酸的共晶，或替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶与药学上可接受的载体。
附图说明
图1是替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型的X射线粉末衍射图；
图2是替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型的热重分析图；
图3是替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型的差示扫描量热图；
图4 是替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型的X射线粉末衍射图；
图5 是替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型热重分析图；
图6 是替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型差示扫描量热图。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean
X射线粉末衍射仪上采集；所述的差示扫描量热图在TA
Q200差示扫描量热仪上采集；所述的热重分析图在TA Q500热重分析仪上采集。
实施例1：
取替卡格雷晶型Ⅱ，加入预先配置好的甲醇/正庚烷(3/1)的混合溶剂，配制初始物料的饱和溶液，过滤取上清液，加入共晶形成体L-脯氨酸固体，配制其饱和溶液，过滤取上清液，室温下搅拌一天，过滤收集固体即替卡格雷-L-脯氨酸共晶。其X射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示，差示扫描量热图如图3所示。
替卡格雷和L-脯氨酸的X射线粉末衍射特数据如下表1所示
表1
| 编号 | 2θ[°] | d-间距[Å] | 相对强度 [%] |
| 1 | 6.08 | 14.54 | 100 |
| 2 | 8.48 | 10.42 | 11.58 |
| 3 | 11.26 | 7.86 | 22.21 |
| 4 | 13.62 | 6.50 | 16.41 |
| 5 | 17.06 | 5.20 | 47.94 |
| 6 | 18.19 | 4.88 | 17.31 |
| 7 | 18.84 | 4.71 | 20.00 |
| 8 | 21.03 | 4.23 | 12.87 |
| 9 | 23.77 | 3.74 | 10.62 |
实施例2
取替卡格雷晶型Ⅱ，加入预先配置好的丙酮/正庚烷(3/1)的混合溶剂，配制初始物料的饱和溶液，过滤取上清液，加入共晶形成体对羟基苯甲酸固体，配制其饱和溶液，过滤取上清液，室温下搅拌一天，过滤收集固体即替卡格雷-L-脯氨酸共晶。其X射线粉末衍射图如图4所示，热重分析图如图5所示，差示扫描量热图如图6所示。
替卡格雷和对羟基苯甲酸的X射线粉末衍射特数据如下表2所示
表2
| 编号 | 2θ[°] | d-间距[Å] | 相对强度 [%] |
| 1 | 3.15 | 28.05 | 100.00 |
| 2 | 8.54 | 10.35 | 95.42 |
| 3 | 9.81 | 9.02 | 33.29 |
| 4 | 12.44 | 7.12 | 58.97 |
| 5 | 18.30 | 4.85 | 43.22 |
| 6 | 19.03 | 4.66 | 77.02 |
| 7 | 19.55 | 4.54 | 30.19 |
| 8 | 24.24 | 3.67 | 33.67 |
| 9 | 26.11 | 3.41 | 44.29 |
Claims (10)
1.一种替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在包括6.08°（±0.10°）、11.26°（±0.10°）、17.06°（±0.10°）的2θ具有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的共晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在包括6.08°（±0.10°）、11.26°（±0.10°）、13.62°（±0.10°）、17.06°（±0.10°）、18.19°（±0.10°）和18.84°（±0.10°）的2θ具有吸收峰。
3.根据权利要求2所述的共晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在6.08°（±0.10°）、8.48°（±0.10°）、11.26°（±0.10°）、13.62°（±0.10°）、17.06°（±0.10°）、18.19°（±0.10°）、18.84°（±0.10°）、21.03°（±0.10°）23.77°（±0.10°）的2θ具有吸收峰。
4.根据权利要求1所述的共晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
5.一种替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图在包括，3.15°（±0.10°）、8.54°（±0.10°）、19.03°（±0.10°）处的2θ具有吸收峰。
6.根据权利要求5所述的共晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图在包括，3.15°（±0.10°）、8.54°（±0.10°）、12.44°（±0.10°）、18.30°（±0.10°）、19.03°（±0.10°）、26.11°（±0.10°）、处的2θ具有吸收峰。
7.根据权利要求6所述的共晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图在包括，3.15°（±0.10°）、8.54°（±0.10°）、9.81（±0.10°）、12.44°（±0.10°）、18.30°（±0.10°）、19.03°（±0.10°）、19.55（±0.10°）、24.24（±0.10°）、26.11°（±0.10°）、处的2θ具有吸收峰。
8.根据权利要求5所述的共晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。
9.一种药用组合物，该组合物包括与药学上可接受的载体相混合的如权利要求1或5任意一项所述的替卡格雷的共晶型。
10.权利要求1或2任意一项所述的替卡格雷的共晶型在制备用于预防或治疗具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成及其并发症的药物中的用途。
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