CN104098570A - 替卡格雷晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了替卡格雷的新晶型，其制备方法以及其在制备用于减少急性冠状动脉综合症患者的动脉血栓形成的药物中的用途。

Description

替卡格雷晶型及其制备方法和用途
技术领域
本申请涉及药物化学结晶技术领域。更具体地，本申请涉及替卡格雷的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
替卡格雷（Ticagrelor）的化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]***[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其具有如下结构式：
由阿斯特拉曾尼卡有限公司（AstraZeneca）研发的替卡格雷是一种具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂。替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。以片剂给药形式，分别以Brilinta在美国，以Brilique和Possia在欧洲上市。
WO99/05143A公开了替卡格雷的结构式及其合成方法。WO2001/092262A公开了替卡格雷的四种晶型和一种无定形形式。无定形的替卡格雷的制备工艺通常不易控制，和结晶型相比稳定性和流动性较差，不适于直接在制剂上应用。WO2001/092262A公开的晶型I是高温稳定形式，其差示扫描量热曲线的熔融开始是在146-152℃的范围内，当它实质上纯的并基本无水时大约为151℃；晶型II的熔融开始是在136-139℃的范围内，当它实质上纯的并基本无水时大约为137.5℃；晶型III的熔融开始是在127-132℃的范围内，当它实质上纯的并基本无水时大约为132℃；晶型IV的熔融开始的典型温度是139℃。从上述数据可以看出，这些晶型的熔点均在152℃以下，熔融开始的范围相差非常大。
因此，本领域仍需要开发纯度高、热力学稳定性好、溶解度好且适于制剂应用的替卡格雷的新晶型，以保证原料药及其制剂在制备和储存中的稳定性，并提高替卡格雷的药物质量和临床疗效。
概述
本申请涉及一种纯度高、热力学稳定性好且适于制剂应用的替卡格雷晶体，并提供新的适于工业化生产的制备所述晶体的方法。
本申请一方面提供一种替卡格雷晶体，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.3°±0.1，9.6°±0.1，10.9°±0.1，13.9°±0.1，14.0°±0.1，15.7°±0.1，21.0°±0.1，21.3°±0.1，26.3°±0.1，27.8°±0.1处有特征峰，且所述晶体的差示扫描量热曲线的熔融开始温度为至少154℃。在某些具体实施方案中，所述晶体的熔融开始温度范围为154-164℃。
另一方面，本申请提供一种制备所述替卡格雷晶体的方法，所述方法包括：将替卡格雷固体溶解或悬浮于溶剂中形成溶液或悬浮液，在析晶条件下析晶，其中所述溶剂选自i)含C4-12烷基醚；ii)C1-4链烷醇与一种或多种选自水、C4-12烷基醚和C5-16烷烃的混合物。
再一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本申请中公开的替卡格雷晶体以及至少一种药学上可接受的载体。
又一方面，本申请提供所述替卡格雷晶体和所述药物组合物在制备用于减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者的动脉血栓形成的药物中的用途。
又一方面，本申请提供所述替卡格雷晶体和所述药物组合物在制备用于预防肿瘤的生长和扩散药物中的用途。
另外，本申请还涉及减少患者急性冠状动脉综合征（ACS）的动脉血栓的方法，包括对所述患者以治疗有效量的本申请中公开的替卡格雷晶体或药物组合物给药。
附图说明
图1显示实施例1替卡格雷晶型V的X射线粉末衍射图。
图2显示实施例1替卡格雷晶型V的DSC图谱。
图3显示实施例3替卡格雷晶型V的DSC图谱。
图4显示替卡格雷晶型I的DSC图谱。
具体实施方式
本申请一方面提供一种替卡格雷晶体，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.3°±0.1，9.6°±0.1，10.9°±0.1，13.9°±0.1，14.0°±0.1，15.7°±0.1，21.0°±0.1，21.3°±0.1，26.3°±0.1，27.8°±0.1处有特征峰，且晶体的差示扫描量热曲线的熔融开始温度为154-164℃。DSC显示其为无水晶体，下文中简称为“替卡格雷晶型V”。
典型地，替卡格雷晶型V的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.3°±0.1，9.6°±0.1，10.5°±0.1，10.9°±0.1，13.2°±0.1，13.9°±0.1，14.0°±0.1，15.3°±0.1，15.7°±0.1，18.4°±0.1，18.8°±0.1，21.0°±0.1，21.3°±0.1，22.5°±0.1，23.1°±0.1，26.3°±0.1，27.4°±0.1，27.8°±0.1处有特征峰。
更典型地，替卡格雷晶型V的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.3°±0.1，9.6°±0.1，10.5°±0.1，10.9°±0.1，13.2°±0.1，13.9°±0.1，14.0°±0.1，15.3°±0.1，15.7°±0.1，16.1°±0.1，17.6°±0.1，18.4°±0.1，18.8°±0.1，19.8°±0.1，20.7°±0.1，21.0°±0.1，21.3°±0.1，22.5°±0.1，23.1°±0.1，26.3°±0.1，27.4°±0.1，27.8°±0.1处有特征峰。
非限制性地，本申请的替卡格雷晶型V的一个典型的实例具有如图1所示的XRD图谱和图2所示的DSC图谱。
在一些优选实施方案中，本申请的替卡格雷晶型V是纯的，单一晶型的替卡格雷，不混合任何其他晶型。所述的“单一晶型的替卡格雷”是指经X-射线粉末衍射检测是单一晶型的替卡格雷晶型。
在本申请中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图或拉曼图等表征所证实的。在此领域有经验的人员能理解这里所讨论的理化性质可以被表征，这个中间的实验误差取决于仪器的条件，样品的准备额样品纯度。特别是，通常X射线衍射图已广为人知会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强的顺序不应该被考虑。另外，峰角度的实验误差通常在5%或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去。因而，可以理解的是本申请中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中基本相同或相似的图晶型属于本申请的范畴之内。一个有经验的人员是能够比较本申请所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
本申请的替卡格雷晶型V熔融开始的温度点在154℃以上，最高可达164℃，相对于现有技术公开的熔点最高的替卡格雷的晶型I（熔融开始的温度149-152℃），具有更好的热稳定性。且该晶型在DSC上的熔融峰比现有技术公开的晶型I的熔融峰尖锐，纯度也更高，可用于通过其制备方法获得更纯的产品。
另一方面，本申请提供一种替卡格雷晶体V的制备方法，包括：将替卡格雷固体溶解或悬浮于溶剂中形成溶液或悬浮液，在析晶条件下析晶，其中替卡格雷固体与所述溶剂的用量为每毫升溶剂1-40mg替卡格雷固体，所述溶剂选自：i)C4-12烷基醚；和ii)C1-4链烷醇与一种或多种选自水、C4-12烷基醚和C5-16烷烃的混合物。
在某些具体实施方式中，替卡格雷晶体V在温度为-10℃～50℃；优选为4℃～35℃；更优选为室温下进行析晶。
在某些具体实施方式中，烷基醚选自异丙醚和甲基叔丁基醚。在某些具体实施方式中，C1-4链烷醇选自甲醇和乙醇。在某些具体实施方式中，C5-16烷烃选自己烷和庚烷。
在某些具体实施方式中，替卡格雷晶体V溶解或悬浮于其中的溶剂为甲醇与水的混合物或乙醇与水的混合物。在某些具体实施方式中，甲醇与水的体积比为1:0.5-1.25。在某些具体实施方式中，乙醇与水的体积比为1:3.3-10。
在某些优选具体实施方式中，析晶条件包括在替卡格雷固体溶解或悬浮于溶剂中所形成的溶液或悬浮液中加入替卡格雷晶种的步骤。
在某些优选具体实施方式中，使用单一溶剂（例如异丙醚），此时溶剂容易回收，成本低，溶剂沸点低，易除去，减少溶剂残留，防止生成溶剂化物或水合物，有利于形成稳定的单一晶型。
在某些优选具体实施方式中，使用乙醇和水的混合溶剂，此时溶剂成本低，溶剂沸点低，易除去，减少溶剂残留，防止生成溶剂化物或水合物，有利于形成稳定的单一晶型。
其中，根据选用溶剂的不同，在析晶过程中可能出现溶剂化物，溶剂化物干燥脱溶剂后变成替卡格雷晶型V。
本申请的固体悬浮液的析晶过程为：用于结晶的替卡格雷的固体悬浮液在溶剂中晶型不稳定，会向更稳定的其他晶型转变。相对不稳定晶型而言，更稳定的晶型能量较低且溶解度较小，因此不稳定的晶型会不断溶解进入溶液，然后溶质以更稳定的晶型析出，这个过程会一直持续直至晶型全部转变。可以选择性地在体系中加入晶种。
本申请的溶液的析晶过程为：用于结晶的替卡格雷的固体溶解于溶剂中，然后通过添加另一种溶剂、蒸发溶剂或降低温度的方法使溶解在溶液里的替卡格雷的分子结晶析出，这个过程会一直持续大部分样品均析出。可以选择性地在体系中加入晶种。
替卡格雷固体悬浮液或溶液指的是其中含有替卡格雷固体（无定形或结晶态）的固-液混合物体系，因此溶液为饱和溶液。替卡格雷溶液指的是其中含有替卡格雷分子的溶液体系，因此溶液为饱和溶液或不饱和溶液。本申请中替卡格雷的粒径没有特别地限制。
在某些具体实施方式中，替卡格雷固体悬浮液或溶液可以是在-10℃～70℃，优选为4℃～50℃，更优选为室温将替卡格雷分散或溶解在上述溶剂中直接得到。例如，在上述温度，取替卡格雷加入适量溶剂形成悬浮溶液或溶液。
在某些具体实施方式中，替卡格雷的固体悬浮液或溶液可以在-10℃～60℃，优选为4℃～35℃，更优选为室温下通过将替卡格雷固体悬浮或溶解于相应溶剂中获得。
在某些优选具体实施方式中，在所得到的溶液或悬浮液中加入替卡格雷晶型V的晶种。
本申请的替卡格雷固体悬浮液或溶液中的替卡格雷可以源自替卡格雷的无定形物、无水晶型、水合物、溶剂化物及其任意组合中。
在某些具体实施方式中，替卡格雷固体悬浮液或溶液中的替卡格雷源自无定形的替卡格雷。在某些具体实施方式中，替卡格雷固体悬浮液或溶液中的替卡格雷源自替卡格雷晶型I。在另一些具体实施方式中，替卡格雷固体悬浮液或溶液中的替卡格雷源自替卡格雷晶型III。在另一些具体实施方式中，替卡格雷固体悬浮液或溶液中的替卡格雷源自替卡格雷晶型I、晶型II和晶型III的混合物。
替卡格雷晶型I、晶型II和晶型III可以根据WO2001/092262A中的方法制备得到。
其中，根据专利WO2001/092262A中的实施例1方法制备晶型I，如下：利用晶型III在1:1.46比例的甲醇:水混合溶剂中重结晶到30℃制备得到晶型I。晶型I的DSC图谱见图4。
替卡格雷可以根据现有技术中的任何方法制备得到的。
本申请方法的析晶过程完成后，将析出的晶体与溶液分离。可以采用本领域已知的任何常规的分离方法进行分离，例如过滤或离心。然后将分离得到的固体洗涤，洗涤所用的溶剂可以选自C1-4链烷醇、醚、水、庚烷及其任意组合中（当洗涤溶剂含有甲醇或乙醇时，其含量不超过析晶时溶液的溶剂中该溶剂的含量），之后干燥（例如真空干燥），干燥温度为20～60℃，即可得到替卡格雷晶型V。
分离的方法优选为过滤或离心。干燥的温度为30℃～60℃。
除非特别说明，在本申请中描述的晶型可以经过干燥步骤。干燥可以在室温或更高的温度进行。晶型物质可以在从20°C到约60°C的温度干燥,或者到40°C,或者到50°C。干燥的时间没有特别的限制，本领域技术人员可根据实际情况容易确定。干燥的时间跨度可以从2小时到48小时，或者过夜。干燥可以在通风橱，鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
“过夜”这里指的是该步骤跨越晚上的时间，在过夜期间没有积极主动的观察实验现象。这段时间可以从8到22小时,或者10-18小时，通常是16小时。
本申请的方法工艺简便，采用低温结晶，反应条件温和，无需在高温条件下反应较长时间，只需在室温条件下结晶即可得到无水晶型V，并提高收率至85%以上，成本降低，更利于工业化生产。
在本申请方法的溶剂体系和操作工艺下，可以简化工艺操作，高收率地获得单一晶型的替卡格雷晶型V。
本申请方法制备的替卡格雷晶型V在本申请所述的实验条件范围内稳定，不会发生晶型之间的相互转化。
另一方面，本申请还提供一种药物组合物，该药物组合物包含替卡格雷晶型V，和至少一种药学上可接受的载体。
本申请的药物组合物可为固态或液态。若该药物组合物为液态，则上述替卡格雷晶型V在该液体组合物中保持为固体，例如作为悬浮液。
本申请所述药学上可接受的载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如***胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本申请方法制备的替卡格雷无水晶型V适于制备成各种剂型。例如可配制成：固体口服剂型，包括散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊；液体口服剂型，包括糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干的组合物。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉注射、皮下注射、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。
所述药物组合物可制成口服制剂，其口服制剂包括但不仅仅限于片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、咀嚼片、***片、泡腾片、泡腾颗粒剂中任意一种固体剂型。在所述片剂中，活性成分替卡格雷的单位制剂含量为25mg、50mg和100mg。所述片剂可以呈现无包衣、薄膜包衣、包糖衣、粉末包衣、肠溶包衣或调节释放包衣，包衣对最终片剂提供味道屏蔽和额外稳定性。例如，膜包衣组分可以包括：羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物，或聚乙烯醇和聚乙二醇的混合物，其可以含有二氧化钛和/或其他着色剂，和/或增塑剂、分散剂、抗氧化剂等；或其他合适的快速释放的膜涂布剂。商业膜包衣可选择
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。在制备时，本申请方法制备的替卡格雷无水晶型V与一种或多种药学上可接受的载体，任选的一种或多种的其他活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、干法制粒等工艺来制备。
本申请的另一方面提供了减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者血栓事件的发生的治疗方法，其包括给与所述患者治疗有效量的替卡格雷晶型V或上述药物组合物。
下面用实施例来进一步说明本申请，但本申请并不受其限制。
试验所用的仪器
X-射线粉末衍射检测XPRD谱图所使用的仪器为Bruker D8Advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade5.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻璃玻片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ（可变化），步长：0.02°2θ，速度：0.2s.步-1。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
差热分析数据采自于TA Instruments Q200MDSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。采用专利方法，通常取1-3毫克的样品放置于加盖打孔的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本报告中，熔点是按开始温度来报告的。
HPLC分析数据采自于Agilent1260，仪器控制软件是Agilent1260online，分析软件是Agilent1260offline。
实施例
实施例1：室温下，取184mg淡黄色替卡格雷无定形加入38mL（1:1.25）的甲醇/水混合溶液中得到固体悬浮液，将该固体悬浮液升温至50℃搅拌0.5h完全溶解，保持2小时，然后再以5℃/分钟的降温速度降温至5℃，将所得晶浆过滤，用水洗涤，滤饼置于室温25℃真空干燥箱内干燥2h得到白色无水晶型V（收率85%），其XRD图谱见图1，熔融的开始温度为163℃，峰值温度为166℃，DSC图谱见图2。
实施例2：室温下，取10mg黄色替卡格雷无定形加入3mL异丙醚溶液，得到固体悬浮液，将该固体悬浮液在25℃下搅拌3个小时，将所得晶浆过滤，用异丙醚洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥2h得到白色晶体（收率大于95%），该产品的熔融的开始温度为154℃，峰值为157℃。
实施例3：室温下，取5mg黄色替卡格雷无定形加入2.1mL（0.05:1）乙醇异丙醚溶液，得到固体悬浮液，将该固体悬浮液在25℃下搅拌30个小时，将所得晶浆过滤，用异丙醚洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥2h得到白色无水晶型V（收率90%），DSC图谱（图3）显示熔融的开始温度为156℃，峰值温度为164℃。
实施例4：取20mg替卡格雷无定形固体，往其中加入0.8mL的水得到固体悬浮液，将固体悬浮液升温至50℃搅拌0.5h，再缓慢以0.5mL/分钟速度滴加甲醇，甲醇用量1.6mL时溶解完全，此时甲醇和水用量比例为1：0.5。再以5℃/分钟的降温速度降温至室温25℃，将所得晶浆过滤，用水洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥2h得到白色无水晶型V（收率87%）。熔融的开始温度为158℃，峰值温度为162℃。
实施例5：室温下，取黄色替卡格雷无定形30mg，混匀后加0.3mL乙醇溶解，升温至50℃完全溶解，2分钟时间内滴加入1mL水，析出白色固体，此时乙醇和水用量比例为0.3:1。再以5℃/分钟的降温速度降温至室温25℃，在45℃时候加入2mg替卡格雷无水晶型V的晶种。搅拌48小时，将所得晶浆过滤，用水洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥2h得到白色无水晶型V（收率93%），熔融的开始温度为154℃，峰值温度为157℃。
实施例6：取500mg替卡格雷无定形固体，往其中加入13mL（1:1.47）的乙醇/水混合溶液中得到固体悬浮液，将固体悬浮液升温至50℃搅拌0.5h全部溶解。再以5℃/分钟的降温速度降温至室温25℃，10mL/分钟速度补加45mL水，此时乙醇和水总用量比例约为1:10。加完晶浆过夜。将所得晶浆过滤，用水洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥2h得到白色无水晶型V（收率98%），熔融的开始温度为164℃，峰值温度为166℃。
实施例7：
取处方量的本申请方法制备的替卡格雷无水晶型V、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠在混合机中混合15min，加入硬脂酸镁混合，混合后的物料采用直接挤压方法压制成片剂，压片压力控制在15kPa，压制好的素片置于包衣机中，素片用白包衣。包衣转速10rpm/min，片床温度控制在35-45℃，包衣增重1.04%。
实施例8：
将替卡格雷晶型I和实施例1制备得到的替卡格雷晶型V分别用TGA加热，以10℃/min的速率加热至150℃，并在150℃保温2h后取下，用HPLC检测纯度。HPLC方法如下：
采用C18，5μm，250*4.6mm色谱柱，柱温25℃，流速1.0mL/min，波长254nm，进样量50μL，流动相为（1mL甲酸+1000mL H2O）：乙腈，运行时间为70分钟。按照下表进行梯度洗脱。
时间（min） A（%） C（%）
0 95 5
40 50 50
45 5 95
70 5 95
结果如下：
由上表的结果可知，与替卡格雷晶型I相比，替卡格雷晶型V具有更优异的热稳定性。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。
上述对本申请中涉及的发明的一般性描述和对其具体实施方式的描述不应理解为是对该发明技术方案构成的限制。本领域所属技术人员根据本申请的公开，可以在不违背所涉及的发明构成要素的前提下，对上述一般性描述或/和具体实施方式（包括实施例）中的公开技术特征进行增加、减少或组合，形成属于所述发明的其它的技术方案。

Claims (12)

1.一种替卡格雷晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.3°±0.1，9.6°±0.1，10.9°±0.1，13.9°±0.1，14.0°±0.1，15.7°±0.1，21.0°±0.1，21.3°±0.1，26.3°±0.1，27.8°±0.1处有特征峰，且所述晶体的差示扫描量热曲线的熔融开始温度大于154℃。
2.根据权利要求1所述的替卡格雷晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.3°±0.1，9.6°±0.1，10.5°±0.1，10.9°±0.1，13.2°±0.1，13.9°±0.1，14.0°±0.1，15.3°±0.1，15.7°±0.1，18.4°±0.1，18.8°±0.1，21.0°±0.1，21.3°±0.1，22.5°±0.1，23.1°±0.1，26.3°±0.1，27.4°±0.1，27.8°±0.1处有特征峰，且所述晶体的差示扫描量热曲线的熔融开始温度为154℃-164℃。
3.根据权利要求1所述的替卡格雷晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.3°±0.1，9.6°±0.1，10.5°±0.1，10.9°±0.1，13.2°±0.1，13.9°±0.1，14.0°±0.1，15.3°±0.1，15.7°±0.1，16.1°±0.1，17.6°±0.1，18.4°±0.1，18.8°±0.1，19.8°±0.1，20.7°±0.1，21.0°±0.1，21.3°±0.1，22.5°±0.1，23.1°±0.1，26.3°±0.1，27.4°±0.1，27.8°±0.1处有特征峰。
4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的替卡格雷晶体的方法，包括：将替卡格雷固体溶解或悬浮于溶剂中形成溶液或悬浮液，在析晶条件下析晶，其中替卡格雷固体与所述溶剂的用量为每毫升溶剂1-40mg替卡格雷固体，所述溶剂选自：i)C4-12烷基醚；和ii)C1-4链烷醇与一种或多种选自水、C4-12烷基醚和C5-16烷烃的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述析晶在温度为-10℃～50℃；优选为4℃～35℃；更优选为室温下进行。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述醚选自异丙醚、甲基叔丁基醚，所述链烷醇选自甲醇、乙醇，所述烷烃选自己烷、庚烷。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇或乙醇与水的混合物，且甲醇或乙醇与水的体积比为1:0.5-1.25，或1:3.3-10。
8.根据权利要求4-7任一项所述的方法，其中，所述析晶条件包括在所述溶液或悬浮液中加入替卡格雷晶种的步骤。
9.权利要求4-8任一项所述的方法制得的替卡格雷晶体。
10.一种药物组合物，包含权利要求1-3和9任一项所述的替卡格雷晶体以及至少一种药学上可接受的载体。
11.权利要求1-3任一项所述的替卡格雷晶体和权利要求10的药物组合物在制备用于减少急性冠状动脉综合征患者的动脉血栓形成的药物中的用途。
12.权利要求1-3任一项所述的替卡格雷晶体和权利要求10的药物组合物在制备用于预防肿瘤的生长和扩散药物中的用途。
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