NO811420L - 6-(pyridinyl)-4-substituert-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
6-(pyridinyl)-4-substituert-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO811420L NO811420L NO811420A NO811420A NO811420L NO 811420 L NO811420 L NO 811420L NO 811420 A NO811420 A NO 811420A NO 811420 A NO811420 A NO 811420A NO 811420 L NO811420 L NO 811420L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- oxo
- dihydro
- acid
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 title description 8
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical class [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 56
- -1 4-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 8
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-L oxomalonate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)C([O-])=O XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZBNMPJVBPMBCG-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxy-2-(2-oxo-2-pyridin-4-ylethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)CC(=O)C1=CC=NC=C1 KZBNMPJVBPMBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DVWKXUYQVXPLQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(=O)N(C)N=C1C1=CC=NC=C1 DVWKXUYQVXPLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WJVSAPVTDKNDAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylate Chemical class CN1C(=O)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 WJVSAPVTDKNDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- LPRDIYKZZIDTPV-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 LPRDIYKZZIDTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBOQGQULUAPQCC-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=CN=CC=2)=N1 FBOQGQULUAPQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXVULGBZWDSEGI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(N)C(=O)N(C)N=C1C1=CC=NC=C1 PXVULGBZWDSEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPVUOJQVQCQENB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-pyridin-4-yl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 GPVUOJQVQCQENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- JFGAMCHVJAGCJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-3-pyridin-4-yl-1h-pyridazine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 JFGAMCHVJAGCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVPTZFZCDCYPOY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carbohydrazide Chemical compound C1=C(C(=O)NN)C(=O)N(C)N=C1C1=CC=NC=C1 AVPTZFZCDCYPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMUZKPNRBITVHX-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-3-pyridin-4-yl-1h-pyridazine-5-carbohydrazide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)NN)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 PMUZKPNRBITVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNBYTRDSKTZTGA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1C NNBYTRDSKTZTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- LKPGARDGOQJLHL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxy-2-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethyl)propanedioate Chemical class CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)CC(=O)C1=CC=CC=N1 LKPGARDGOQJLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(=O)OCC DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 2
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N methane;sulfuric acid Chemical compound C.OS(O)(=O)=O LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTAWQGONZIWLRC-UHFFFAOYSA-N methylhydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNN HTAWQGONZIWLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- DASXLYSUTRIHGW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethylpyridin-4-yl)ethanone Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C(C)=O DASXLYSUTRIHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIASEPULVQSMAS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methylpyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=CC(C)=C1 DIASEPULVQSMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKCHJKQEKHAFEA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carbohydrazide Chemical compound OCCN1C(=O)C(C(=O)NN)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 NKCHJKQEKHAFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAMPBKYXPKVPP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxamide Chemical compound OCCN1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 JZAMPBKYXPKVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUBOXHDCULLAPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N(CCO)N=C1C1=CC=NC=C1 TUBOXHDCULLAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAFGCIKHMCYND-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N(CC(O)C)N=C1C1=CC=NC=C1 DHAFGCIKHMCYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBXOHZMIQTIKC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxamide Chemical compound OCCCN1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 SRBXOHZMIQTIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAALVXOSRYWVII-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N(CCCCO)N=C1C1=CC=NC=C1 ZAALVXOSRYWVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNRNAAQZXUPKIA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=NC=C1 JNRNAAQZXUPKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOXZGDUHWADFA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=NC=C1 QCOXZGDUHWADFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDJGNCLFBIHRR-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N(CCCCCC)N=C1C1=CC=NC=C1 WNDJGNCLFBIHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJGORHFDXGFTF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=NC=C1 YWJGORHFDXGFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQIZIWHVMZHADV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 WQIZIWHVMZHADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVLDTGYGTWXFTR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyridin-3-yl)-6-oxo-1h-pyridazine-5-carbohydrazide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=NNC(=O)C(C(=O)NN)=C1 YVLDTGYGTWXFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZUUHFVRRUTWGP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyridin-3-yl)-6-oxo-1h-pyridazine-5-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=NNC(=O)C(C(N)=O)=C1 TZUUHFVRRUTWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMZXPGRAASVNE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyridin-3-yl)-6-oxo-1h-pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=NNC(=O)C(C(O)=O)=C1 XXMZXPGRAASVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRAQCHGPXPVMFO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethylpyridin-4-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C1=NN=C(O)CC1 NRAQCHGPXPVMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNQQBTNWBUXBJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethylpyridin-4-yl)-6-oxo-1h-pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C1=NNC(=O)C(C(O)=O)=C1 WNQQBTNWBUXBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFCLWMKHINZCM-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methylpyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CN=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=C1 ABFCLWMKHINZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMWCKVTRRTOHK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methylpyridin-3-yl)-6-oxo-1h-pyridazine-5-carbohydrazide Chemical compound CC1=CN=CC(C2=NNC(=O)C(C(=O)NN)=C2)=C1 XSMWCKVTRRTOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXISBPFBGUNWHP-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methylpyridin-3-yl)-6-oxo-1h-pyridazine-5-carboxamide Chemical compound CC1=CN=CC(C2=NNC(=O)C(C(N)=O)=C2)=C1 BXISBPFBGUNWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGJWAMAXKSLSH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methylpyridin-3-yl)-6-oxo-1h-pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=CC(C2=NNC(=O)C(C(O)=O)=C2)=C1 YWGJWAMAXKSLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCDDGXRLEGUQJO-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-propyl-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N(CCC)N=C1C1=CC=NC=C1 DCDDGXRLEGUQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCLFSUBVBCSFN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 DDCLFSUBVBCSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FUZDRXWYLOQFPQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(2-hydroxypropyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(N)C(=O)N(CC(O)C)N=C1C1=CC=NC=C1 FUZDRXWYLOQFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHFUBMDMAHROI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(3-hydroxypropyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound OCCCN1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 UYHFUBMDMAHROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSJGTFKFPKOCF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4-hydroxybutyl)-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound OCCCCN1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 JXSJGTFKFPKOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAGSPXRRLRGYDD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-hexyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(N)C(=O)N(CCCCCC)N=C1C1=CC=NC=C1 PAGSPXRRLRGYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCNIXEOUKIPXNN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-6-(5-methylpyridin-3-yl)pyridazin-3-one Chemical compound CC1=CN=CC(C2=NN(C)C(=O)C(N)=C2)=C1 DCNIXEOUKIPXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICTWPRAUSTIJN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(N)C(=O)N(C)N=C1C1=CC=CN=C1 YICTWPRAUSTIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXJUGAHINGLII-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-propan-2-yl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(N)C(=O)N(C(C)C)N=C1C1=CC=NC=C1 YNXJUGAHINGLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQKTCQBYUMDEE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-propyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(N)C(=O)N(CCC)N=C1C1=CC=NC=C1 IBQKTCQBYUMDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYUJMLHBLMSEX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C2=NN(C)C(=O)C(N)=C2)=C1 ZRYUJMLHBLMSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHBYZGQLPMSIFR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-pyridin-4-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=NC=C1 QHBYZGQLPMSIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVOHKNNCNFMMIQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-(3-ethylpyridin-4-yl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C1=NNC(=O)C(N)=C1 QVOHKNNCNFMMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSWOLWVPOVGXQV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-pyridin-3-yl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 BSWOLWVPOVGXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQHFMIRRYDJYIY-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)diazinan-3-one Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C2NNC(=O)CC2)=C1 JQHFMIRRYDJYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKACZXKNWHLPSP-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-3-pyridin-3-yl-1h-pyridazine-5-carbohydrazide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)NN)=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 GKACZXKNWHLPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYFBVVZEXTVUOL-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-3-pyridin-3-yl-1h-pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 PYFBVVZEXTVUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHVQEVPJOFWMO-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-3-pyridin-4-yl-1h-pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 ZPHVQEVPJOFWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- LTZNZBOEBQPMEQ-UHFFFAOYSA-N azide;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]=[N+]=[N-] LTZNZBOEBQPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VVOCYQDSDXLBEA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound COC(=O)C(=O)C(=O)OC VVOCYQDSDXLBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- WLYGBWNANKZRKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylate Chemical compound CC(O)CN1C(=O)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 WLYGBWNANKZRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KONULPQGSRRBPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methylpropyl)-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 KONULPQGSRRBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKKXEPJIDHEWRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylate Chemical compound OCCCN1C(=O)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 AKKXEPJIDHEWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMCEZAMKYMDFC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylate Chemical compound OCCCCN1C(=O)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 HTMCEZAMKYMDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTKLVZHZRYKTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxo-6-pyridin-4-ylpyridazine-4-carboxylate Chemical compound CCN1C(=O)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 GDTKLVZHZRYKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ONUGLWXPCMEGCK-UHFFFAOYSA-N hydrazine;methanesulfonic acid Chemical compound NN.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O ONUGLWXPCMEGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=N1 DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N pyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN=C1 JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 6-(pyridinyl)-4.-substituerte-3 (2H )-pyridazinoner, som kan anvendes som kardiotoniske midler, deres fremstilling, samt deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Haginiwa et al. (Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71 (1 978), Chem Abstr. 88, 170,096v (1 978) omsatte 4(2H)-pyridazinon med pyridin 1-oksydert og platinisert Pd-C-katalysator og fikk fremstilt 6 - (2-pyridinyl)-3(2H ) -pyri - daz inon.
Yoshitomi Pharmaceutical Ind, Ltd, Japansk patent-søknad nr. 1 9-987/79, publisert 15 februar 1 979, og basert på søknad nr. 85.192/77 innsendt 15 juli 1977, beskriver blandt annet fremstillingen av 4-, 5 -dihydro-6-(4--pyr idinyl) - 3 (2H)-pyridazinon ved at man i to timer koker under tilbake-løp en etanolisk oppløsning av 3-(isonikotinoyl)propionsyre (samme som y - oxo- y- (4--pyr idinyl ) smør syre ) og hydraz inhydrat. 4-, 5-dihydro-6-(4--pyr idinyl )-3 (2H ) -pyridazinon og de nærstående 4., 5-dihydro-6-(4-- eller 3- eller 2 -pyridinyl )-5-R-3 (2H ) - pyridazinoner hvor R er H eller lavere alkyl, sies på side 2' i den engelske oversettelse .at "det ikke bare kan brukes som medisiner som hypotensider og antitrombemidler fordi de har farmakologisk virkning såsom at de er hypotensive,
ved at de hindrer koagulering av blodplater og at de er membranstabiliserende, men at de også kan brukes som mellomprodukter for syntese av slike medisiner".
Foreliggende oppfinnelse angår 2-R-4--R 1 -6-PY-3(2H)-pyridaz inoner med formel I
eller deres syreaddisjonssalter, hvor PY er 4-- eller 3-pyridinyl eller 4-- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl substituenter, R er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, og R<1>er amino, karbamyl, karboksy, amino-
karbamyl eller lavere-karbaloksy. Forbindelser med formel I hvor R' er -NH^(amino) og nevnte salter er anvendbare
som kardiotoniske midler slik dette ble bestemt ved hjelp av standard-kardiotoniske bedømmelsesmetoder. Foretrukkede utførelser er de hvor R' er amino, PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl og R er hydrogen, metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl. Også andre forbindelser med formel I unntatt de hvor R<1>er karboksy eller de hvor R<1>er lavere-karbaloksy når R er hydrogen, kan brukes sam kardiotoniske midler, mens forbindelser med formel I hvor R<1>er karboksy eller hvor R'
er lavere-karbaloksy når R er hydrogen, kan brukes som mellomprodukter f. eks. for fremstilling av de tilsvarende forbindelser hvor R<1>er karbamyl. Videre kan man bruke forbindelser hvor R' er karbamyl eller aminokarbamyl som mellomprodukter for fremstilling av forbindelse med formel I hvor R' er amin. Foretrukkede forbindelser med formel I hvor
R' er forskjellige fra amin, er de hvor R er hydrogen,
metyl eller etyl, R' er karbamyl eller aminokarbamyl og PY
er 4--pyridinyl eller 3-pyridinyl.
Forbindelser med formel I hvor R er hydrogen
kan eksistere i tautomeriske former, d.v.s. som 4--R'-6-PY-3 (2H )-pyridazinoner med formel I og/éller som 4--R 1 ^6 -PY-3-pyridazinoler med formel IA, slik dette er vist nedenfor:
Strukturelle preferenser for kjente 3(2H)-pyridazinoner eller 3-pyridazinoler synes å indikere at formel I er den foretrukkede tautomeriske struktur, og man har følgelig foretrukket å bruke navn basert på denne struktur I, skjønt det er underforstått at begge typer strukturer
inngår i oppfinnelsen.
Man kan reagere di-(lavere-alkyl) hydroksy (2-oxo - 2-PY-etyl )propandioat (II) med et hydrazinsalt med formel RNHN^.nH An (III) slik at man får fremstilt et lavere-alkyl 2, 3-dihydro-2-R-3-okso-6-PY-4--pyridazinkarboksylat (Ia: I
hvor R<1>er lavere-karbaloksy). Videre kan man reagere Ia med hydrazinhydrat eller vannfritt hydrazin og få frem-
stilt 2, 3-dihydr o-2-R-3-okso-6-PY-4--pyridazinkarboksyl syre-hydrazid (Ib:I hvor R<1>er aminokarbamyl), og hvor PY og R
er som definert ovenfor i forbindelsen med formel I, fortrinnsvis 4-~Pyridinyl og hydrogen eller metyl, henholdsvis, n ;er 1 eller 2, x er 1, 2 eller 3, og An er et anion av en sterk uorganisk syre eller av en organisk sulfonsyre.
Man kan omdanne et lavere-alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-PY-4.-pyridazinkarboksylat (Ia) til 2,3-dihydro-2-R-3-okso-6-PY-4--Pyridazinkarboksamid (Ic:I, hvor R' er karbamyl) enten ved en direkte reaksjon med ammoniakk eller via den tilsvarende 2, 3-dihydro -2 -R-3-oxo-6 -PY-4.-pyr idazin - karboksyl syre (ld:I hvor R' er karboksy), ved å hydrolysere esteren til syre og deretter reagere denne med et klorerings-middel for fremstilling av syrekloridet som så omsettes med ammoniakk til nevnte karboksamid (Ic hvor R' er karbamyl),
og hvor R og PY hår samme betydning som angitt ovenfor, fortrinnsvis hydrogen eller metyl, og 4-pyridinyl, henholdsvis.
Man kan fremstille forbindelser med formel le
(I hvor R' er amino) ved å reagere 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon med hydrazin. Man kan også reagere 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4--pyridazinkarboksamid (Ic) med en reagens som er i stand til å omdanne karbamyl til amino, hvorved man får fremstilt 4.-amino-2-R-6-PY-3 (2H )-pyridazinon (le) eller reagere 2,3-dihydro - 2 -R -oxo -6 -PY-4--pyr ida z in kar bok syl syre -hydraz id (Ib ) med en reagens som . er i stand til å omdanne karboksyl syre-hydrazidet til amino, hvor R og PY har samme betydning som angitt ovenfor for forbindelser med formel I. Omdannelsen av Ic til le utføres fortrinnsvis ved å bruke vandig alkali-metall-hypohalit, fortrinnsvis hypobromit eller hypoklor.it.
Omdannelsen av Ib til le utføres fortrinnsvis ved å bruke salpetersyre.
Foreliggende oppfinnelse angår videre di-(lavere-alkyl)hydroksy(2-oxo-2-PY-etyl ) propandioater med formel
II
eller syreaddisjonssalter av disse forbindelser, hvor PY er som definert i forbindelsen med formel I, fortrinnsvis 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl og R i er lavere-alkyl, fortrinnsvis etyl eller metyl.
Man kan reagere acetylpyridin med formel
PY-COCH^(IV) med di-(lavere-alkyl) oxomalonat for å få fremstilt di -(lavere-alkyl)hydroksy(2-oxo-2-PY-etyl)propan - dioat (II) hvor PY er som definert i formel I ovenfor, fortrinnsvis 4--pyridinyl.
En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets kontraktilitet innbefatter et farmasøytisk akseptabelt inert bærestoff og som en aktiv komponent, en effektiv mengde av den kardiotoniske forbindelsen 2-R-4--R 1 -PY-3 (2H ) -pyridazinon med formel I, d.v.s. hvor R' er amino, karbamyl, aminokarbamyl eller lavere-karbaloksy, R er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, men bare lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl når R' er lavere-karbaloksy, og PY er som definert ovenfor i formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av slike forbindelser. Foretrukne kardiotoniske forbindelser er de hvor PY er 4--pyridinyl eller 3-pyridinyl.
For å øke hjertets kontraktilitet hos en pasient som krever en slik behandling, kan man oralt eller parenteralt tilføre i fast eller flytende doseringsform en effektiv mengde av den kardiotoniske forbindelsen 2-R-4.-R"-6-PY-3 (2H ) - pyridazinon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
Med begrepet "lavere-alkyl" slik det brukes her,
f. eks. i forbindelse med betydningen av R (formlene I, Ia,
Ib, Ic, Id, le eller III), i forbindelse med betydningen av R (formel II) eller som en substituent for PY (formel I,
Ia, Ib, Ic, Id, le eller II),,forståes alkylradikaler med
fra 1':• til 6 karbonatomer som kan forefinnes i rette eller grenete kjeder, så som metyl, etyl, n-propyl, isopuopyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl.
Med symbolet PY slik det brukes her, f. eks. som 6-substituenten i forbindelser med formlene I, Ia, Ib, Ic,
Id, le eller II, forståes 4-- eller 3-pyridinyl eller 4--
eller 3-pyridinyl med en eller to "lavere-alkyl" substituenter, f. eks. 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4.-pyridinyl, 2-metyl-3-pyr idinyl, 6-metyl-3-pyr idinyl (alternativt kalt 2-metyl-5-pyridinyl, 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4--pyridinyl, 2-etyl-4--pyridinyl, 2-isopropyl-4--pyridinyl, 2-n-butyl-4--pyridinyl, 2-n-hexyl-4--pyridinyl, 2, 6-dimetyl-4--pyridinyl, 2, 6-dimetyl-3-pyridinyl, 2, 6-diisopropyl-4--pyridinyl, 2, 6-di-n-hexyl-4--pyridinyl, o.l.
Med begrepet "lavere-hydroksyalkyl" slik det brukes her, f. eks. i forbindelse med betydningen av R i formléne I, Ia, Ib, Ic, Id, le eller III, forståes hydroksyalkyl-radikaler med fra 2. til 6 karbonatomer, og som har sin hydroksy-gruppe og sin frie valentbinding (eller en tilknyttende binding) på forskjellige karbonatomer, og hvor nevnte gruppe kan være rett eller grenet, så som 2-hydroksyetyl ,-■ < 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, 2-hydroksy-1, 1-dimetyletyl, 4--hydr oksybutyl, 5 -hydro ksyamyl, 6-hydroksyhexyl, o.l.
Med begrepet "lavere-karbaloksy", slik det brukes her, f. eks. i forbindelse med betydningen av R' i formlene I og Ia, forståes karbaloksy-radikaler hvor alkoksydelen kan være rett eller grenet og kan inneholde fra 1 til 6 karbonatomer, f. eks. karbometoksy, karbetoksy, karbo-n-propoksy, karbisopropoksy, karbo-n-butoksy, karbo-tert.-butoksy og karbo -n -hexoksy.
Forbindelse ifølge foreliggende oppf innel se o. med formlene I, Ia, Ib, Ic, le og II kan brukes både i form av den frie basen og i form av syreaddisjonssalter, og begge formler inngår i oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene vil vanligvis være mer hensiktsmessig å bruke i praksis, og gir samme virkning som baseformen. De syrer som brukes for å fremstille syreaddisjonssalter innbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen, gir farmasøytisk akseptable salter, d.v.s. salter hvis anioner er relativt ufarlige i dyreorganismen når de brukes i farmasøytiske doser av saltene, slik at de fordelaktige kardiotoniske egen-skaper som forefinnes i den frie base ikke blir tilside-
satt av andre effekter som kan tilskrives anionene. Ved gjennomføring av oppfinnelsen kan man således bruke den frie baseformen, men man kan også bruke farmasøytisk akseptable salter, og disse kan man avlede fra mineralsyrer så som saltsyre,; svovelsyre, fosforsyre. og sulfaminsyre, samt organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartar-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre,p-toluensulfonsyre, cyklohexylsulfaminsyre, kininsyre, o.1., hvor man får hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, sitratet,lictatet, tartratet, metansulfoantet, etan-sulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonsatet, cyklo-hexyl sulf amatet og kinatet, henholdsvis.
Syreaddisjonssaltene av de nevnte basiske forbindelser, fremstilles enten ved å oppløse den frie base i en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel som inneholder den passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved å reagere den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i sistnevnte tilfelle vil saltet skille seg ut direkte eller kan fremstilles ved å konsen-trere oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelse er foretrukket, så inngår alle syreaddis jonssaltene i oppfinnelsen. Alle slike syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie basen, selv om et spesielt salt som sådan bare er ønskelig som et mellomprodukt, f. eks. når saltet fremstilles bare for å rense eller å identifisere basen, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter ved ioneutbytningsmetoder.
Molekylstrukturen på de foreliggende forbindelser ble fastslått på basis av infrarøde, kjernemagnetiske resonans og masse spektra, og ved en overensstemmelse mellom beregnete og funnede verdier ved elementæranalyser.
Fremgangsmåten for fremstilling av foreliggende forbindelse vil nå bli mer detaljert beskrevet, slik at man lettere kan følge fremgangsmåten når denne skal brukes i den farmasøytiske industri.
Reaksjonen mellom et acetylpyridin med formel PY-COCH^(IV) og di (lavere-alkyl)oxomalonat for å frem-
stille di(lavere-alkyl) hydroksy(2-oxo-2-PY-etyl)propandioat (II) hvor PY er som definert i formel I ovenfor, gjennom-føres ved å oppvarme reaktanten_e til 80 til 120°C, fortrinnsvis meil om 90 og 110UC. Reaksj onen kan hensiktsmessig utføres på et dampbad. Reaksjonen gjennomføres ved å bruke dietyl eller dimetyloksomalonat. Denne fremgangsmåten er illustrert i eksempel A-1 til A-9-i det etterfølgende.
Fremstillingen av lavere-alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4--pyridazinkarboksylater ved å reaktere de-(lavere-alkyl) hydr oksy (2-oxo-2-PY-etyl )pr opandioat (II) med et hydrazintall med formel RNHNH9. nH An (III), hvor PY
og R er som definert i formel I ovenfor, og n, x og An er som definert i formel III ovenfor, gjennomføres ved å oppvarme reaktantene til temperaturer mellom 60 og 100°C, fortrinnsvis mellom 75 og 85°C, og fortrinnsvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel såsom lavere-alkanol, f. eks. metanol, etanol eller isopropylalkohol. Andre egnede oppløsnings-midler er dioksan, tetrahydr of uran, pyridin, etylenglykol o.l. Foretrukne R-hydrazin salter er dihydrokloridene eller sulfatene. Denne fremgangsmåte år illustrert i det etter-følgende eksempel C-2 til C-17. Man skal også nevne eksempel
B-1 hvor dietylhydroksy (2-oxo-2 - (4--pyr idinyl )etyl )pr opan - dioat ble kokt under tilbakeløp med hydrazin-monohydroklorid i metanol i relativt kort tidsrom (mindre enn 2 timer), hvor man fikk fremstilt etyl 2, 3, 4> 5-tetrahydr o-4--hydr oksy-3-oxo - 6-(4--pyridinyl )-4--pyridazinkarboksylat, som deretter, som vist i eksempel C-1, lett ble dehydrert ved å behandle en opp-løsning av forbindelsen i et egnet oppløsningsmiddel så som acetonitril, etanol, tetrahydrofuran eller dioksan, med hydrogenklorid, hvorved man fikk fremstilt etyl 2,3-dihydro-3-oxo - 6 - (4-pyr idinyl ) -4--py r ida z in karboksyl at.
Omdannelsen av et lavere-alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PI-4-pyridazinkarboksylat (Ia) til det tilsvarende 4- -pyr idaz inkarboks amid (Ic ) kan hensiktsmessig gjennomføres ved ,at man kobler ammoniakk inn i en oppløsning av Ia i et passende inert oppløsningsmiddel, så som en lavere-alkanol, fortrinnsvis etanol eller metanol. Andre egnede oppiøsningsmidler innbefatter isopropylalkohol, acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan o.l. Reaksjonen lar seg lett gjennomføre ved romtemperatur. Denne fremgangsmåte er illu-srert i det etterfølgende i eksemplene D-1 til D-16.
Omdannelsen av et lavere-alkyl 2, 3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyridazinkarboksylat (Ia) til det tilsvarende 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyridaz inkarboksyl syre-hydrazin (Ib) ved en reaksjon med hydrazinhydrat eller vannfritt hydrazin gjennomføres ved at man oppvarmer reaktantené til temperaturer mellom 60 og 100°, fortrinnsvis mellom 75 og 85°C i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. en lavere-alkanol, så som metanol, etanol eller isopropylalkohol. Andre egnede opp-løsningsmidler innbefatter pyridin, tetrahydrofuran, dioksan o.l. Denne fremgangsmåten ér illustrert i eksempel E-1 til E-16.
En hydrolyse av et lavere-alkyl 2,3-dihydro-2-R - 3-oxo-6-PY-pyridazinkarboksylat (Ia) til den tilsvarende karboksyl syren (Id) gjennomføres ved å oppvarme esteren i.
(Ia med en vandig al kal imetall-hydroksydoppløsning, f. eks. vandig natriumhydroksydoppløsning, f. eks. ved å oppvarme
reaktantene på et dampbad. Alternativt kan hydrolysen av nevnte 4--pyridazinkarboksylat (Ia) til 4--pyr idaz inkarboksyl - syre (Id) gjennomføres ved at man oppvarmer esteren Ia med en vandig oppløsning av en sterk uorganisk syre som saltsyre, svovelsyre, o.l. Denne hydrolysen er vist i eksempel F-1 til F-16.
Omdannelsen av 2, 3-dihydr o-3-oxo-6-PY-4--pyri-dazinkarboksylsyre-hydrazid (Ib) til 4-amino-2-R-6-PY-3 (2H)-pyridazinon (le) gjennomføres ved atiiman reagerer Ib med en reagent som er i stand til å omdanne karboksyl syre-hydrazid til amino. Reaksjonen gjennomføres ved først å reagere Ib med salpetersyre i et vandig medium med lav temperatur, fortrinnsvis udner 5°C, hvorved man får dannet det tilsvarende -4--pyridazinkarboksyl syre-azid in situ hvoretter man oppvarmer reaksjonsblandingen, fortrinnsvis til temperaturer mellom 4.5 og 65°C, inntil utviklingen av nitrogen stopper opp.
Denne omdannelsen er vist i eksempel G-1 og fra G-23 til
G-41 •
Omdannelsen av 2, 3 -dihydro -2 -R-3-oxo-6 -PY pyridazinkarboksamid (Ic) til 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon (le) utføres ved at man reagerer Ic med en reagens som er i stand til å omdanne karbamyl til amino. Reak-
sjonen utføres ved at man oppvarmer en vandig blanding inneholdende Ic, og et alkalimetall^hypoalit, fortrinnsvis hypobromit eller hypoklorit, hvoretter man surgjør reaksjonsblandingen, fortrinnsvis med en vandig mineralsyre, så som saltsyre. Reaksjonen kan gjennomføres ved t:emperaturer fra 50 til 120°C, fortrinnsvis mellom 70 og 100°. Denne omdannelse er illustrert i det etterfølgende i eksemplene G-4-2 til G-61.
Omdannelsen av 2-R-6-PY-3-(2H ) -pyridazinon til 4.-amino-2-R-6-PY-3 (2H )-pyridazinon (le) ved en reaksjon med hydroazin-hydrat eller vannfri hydrazin utføres ved at man omdanner reaktanten i et fravær eller nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel, til temperaturer mellom 80 og 130°C, fortrinnsvis mellom 90 og 110°C. Skjønt reaksjonen kan gjennom- føres fortrinnsvis ved å bruke et overskudd av hydrazin eller hydrazinhydrat som oppløsningsmiddel, så kan den også gjennomføres ved å bruke et egnet inert oppløsningsmiddel som dioksan, etanol, etylenglykol-dimetyleter, o.l. Alternativt kan reaksjonen utføres i en autoklav med eller uten et oppløsningsmiddel. Denne omdannelsen er vist i eksemplene G-2 til G-22.
Fremstillingen av de intermediære 4-» 5 -dihydro - 2-(lavere-alkyl)-6-PY-3(2H)-pyridazinoner ved at man reagerer et 4-oxo-4-PY-butanitril med et N-R-hydrazinsalt av en sterk.uorganisk syre eller organisk sulfonsyre, noe som gir de overnevnte 4-» 5 -dihydro-2- (lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl)-6-PY-3(2H)-pyridazinoner og deres anvendelse som kardiotoniske midler, er beskrevet i US-patentsøknad nr. U4-.564., 24-3.4.72 og 24-5.086.
Fremstillingen av de intermediære 4-» 5-dihydro-6-PY-3(2H )-pyridazinoner eller deres tautomeriske 4»5-dihydro-6-PY-3-pyridazinol.er ved en reaksjon med 4-oxo-4--PY-butanitril, er vist i eksemplene H-1 til H-6.
De intermediære 4-oxo-4--PY-butanitriler er generelt kjente forbindelser, se f. eks. Stetter et al. Chem. Ber. 107, 210 (1 974-)» og kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Oimdannelsen av de intermediære 4-» 5-dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinoner eller hvor R er H, de tautomeriske 4-, 5-dihydro-6-PY-3-pyr idaz inoler ved en reaksjon med brom til de tilsvarende intermediære 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinoner, samt deres anvendelse som kardiotoniske midler, er beskrevet i den verserende patentsøknad nr. 802507 innsendt 22/8-80.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. Di - ( lavere - alkyl ) hydroksy ( 2- oxo- 2 - ( pyridinyl ) e tyl ) propandioater.
A -1 . Die tyl hydr oksy (2-oxo -2 - (4-py r idinyl )e tyl )pro - pandioat.
En blanding inneholdende 8,71 g dietyloxomalonat og 6, 06 g 4--acetylpyridin ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer, og så avkjølt. En liten prøve av reaksjonsblandingen i et lite prøverør ble størknet delvis ved å gni prøven med en glass-stav mot innersiden av prøverøret. Resten av den avkjølte reaksj on sbl åndingen ble oppløst i 13 ml metanol, oppløsningen ble så avkjølt og tilsatt et par krystaller,
og den resulterende blandingen hensatt for stivning. Det faste stoff ble oppsamlet og vasket med en mindre mengde metanol og lufttørket til 4-» V g dietylhydroksy(2-oxo-2 -
(4--pyridinyl )etyl )propandioat, sm.p. 130-131,5°. Mer produkt ble oppnådd fra moderluten på følgende måte: Det overnevnte filtrat ble fordampet til tørrhet i et roterende fordampningsapparat under oppvarming på et dampbad, og residuet ble oppvarmet i ytterligere 1 time på nevnte bad. Etter som residuet ikke var størknet, ble en liten prøve i et prøve-rør så belagt med etanol og tilsatt overnevnte produkt, og dette ga et fast stoff. Sistnevnte ble .oppløst i en mini-mummengde varm etanol, og den resulterende oppløsning ble konsentrert på et dampbad og så avkjølt. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med en minimum-mengde etanol og lufttørket til ytterligere 4-» 4- g di etyl hydroksy (2 -oxo -2 - (4--pyridinyl )etyl )propandioat, sm.p. 127-130°C.
De samlede to utbytter (4-, 7 +4,4 = 9,1 g eller 61,7 % utbytte) ble oppløst i ca. 23 ml varm etanol, og oppløsningen avkjølt. Det utskilte faste stoff ble vasket med litt metanol, kort lufttørket og tørket ved 25°C over P^0^ved 10 mm over week-enden, hvorved man fikk 7,4 dietyl hydroksy(2-o.xo -2 - (4--pyridinyl )etyl )propandioat, sm.p. 131^132°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel A-1, men ved å bruke i stedenfor 4--acetylpyridin en tilsvarende molar ekvivalent mengde av et passende 3-eller 4--acetylpyridih,: kan man fremstille de tilsvarende dietyl hydroksy(2-oxo-2 -(pyridinyl)etyl)propandiater som er angitt i eksempel A-2 til A-6 nedenfor.
A-2. Dietyl hydroksy (2-oxo-2 - (3-pyridinyl)etyl)propandioat ved å bruke 3-acetylpyridin..
A-3. Dietyl hydroksy (2-oxo-2-(2-metyl-3-pyridinyl ) etyl)propandioat ved å bruke 3-acetyl-2-metylpyridin.
A-4-. Dietyl hydroksy (2 -oxo -2 -(5-metyl-3-pyridinyl ) etyl )propandioat ved å bruke 3-acetyl-5-metylpyridin.
A-5. Dietyl hydroksy (2roxo -2-(3-etyl-4--pyridinyl )etyl ) propandiaot ved å bruke 4--acetyl-3-etylpyridin.
A-6. Dietyl hydroksy (2-oxo-2 - (2, 6-dime tyl-4--pyridinyl ) etyl )propandiat ved å bruke 4--acetyk-2, 6-dimetylvpyridin.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel A-1, men i steden for dietyl oxomalonat bruke en molar ekvivalent mengde av et passende di -(1avere-al kyl)oxomalonat, kan man fremstille de tilsvarende di-(lavere-alkyl) estere som er angitt i eksempel A-7 til A-9.
A-7. Dimetyl hydroksy (2-oxo-2 - (4--pyridinyl )etyl )pro - pandioat.
A-8. Di-n-propyl hydroksy (2 -oxo -2-(4. -pyr idinyl ) -etyl ) propandioat.
A-9. Diisobutyl hydroksy (2 -oxo -2 - (4--pyridinyl ) -etyl) propandioat.
B. Lavere- alkyl 2, 3, 4> 5- tetrahydro - 2 - R- 4.- h. ydr oksy - 3- oxo - 6- PY- 4-- pyr idaz in karboksyl at er.
B-1. Etyl 2, 3, 4-, 5-tetrahydro-4--hydroksy-3-oxo-6-(4--pyridinyl )-4.-pyridazinkarboksylater. -<:,>
En 5, 9 g porsjon av dietyl hydroksy (2-oxo-2-(4--pyridinyl )etyl )propåndioat ble tilsatt en varm oppløsning inneholdende 1, 4- g hydrazin -monohydrokiorid i 150 ml metanol, og den resulterende blanding ble kokt forsiktig under tilbake-løp i 1 time og 4-5 minutter, raskt avkjølt og så destillert til tørrhet på et roterende fordampningsapparat. Det resulterende gummiaktige residium ble oppvarmet med en mindre mengde acetonitril, hvorved man fikk et krystallinsk materiale, og blandingen ble så avkjølt. Krystallene ble oppsamlet og vasket med en mindre mengde acetonitril, og luft- tørket til 2,25 g etyl 2, 3, 4-, 5-tetrahydr o-4-hydroksy-3 - oxo - 6 - (4--pyr idinyl ) -4--py r idaz in karboksyl at -hydr oki or id, sm.p. 160-163°C med dekomponering. Et 1,65 g porsjon av dette monohydroklorid ble oppløst i éå<;.>1 0 ml vann, oppløsningen filtrert og fast natriumbikarbonat ble tilsatt i små porsjoner inntil utviklingen av karbondioksyd stoppet opp. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket over P^ 0^ ved 10 mm og 25° i 6 timer, hvorved man fikk 1 v. 2 g etyl 2, 3, 4-» 5-tetrahydr o-4- -hydr oksy-3-oxo-6 - (4--pyridinyl )-4-pyridazinkarboksylat, sm.p. 1 93-1 95°C med dekomponering .
Som vist i eksmepel C-1 kan overnevnte 4-hydroksy-tetrahydro-produkt lett dehydreres ved at det behandles med en sterk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, fortrinnsvis hydrogenklorid, hvorved man får fremstilt etyl - 2, 3-dihydro-3-oxo - (4--pyr idinyl ) -4--pyr idaz in karboksyl at.
Det synes således som omdannelsen slik disse er vist i eksemplene C-2 til C-17 går gjennom de tilsvarende lavere-alkyl 2, 3, 4» 5-tetrahydro-4--hydroksy-3-oxo-6-PY-4--pyridazinkarboksy-later, og ingen av disse ble isolert bortsett fra det produkt som er angitt i eksempel B-1. C. Lavere- alkyl 2, 3- dihydro- 2- R- 3- oxo- 6- PY- pyrida - zinkarboksyl ater. C-1. Etyl 2, 3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl )-4.-pyridaz inkarboksylater.
Det er nedenfor angitt omdannelsen av forbindelsen fra eksempel B-1 til overnevnte forbindelse. En liters porsjon av acetonitril ble gjennomboblet med gassformet hydrogenklorid under røring i 5 minutter. Acetonitril-blandingen ble tilsatt 9» 5 g etyl 2, 3, 4-» 5-tetrahydr0-4.-hy dr oksy -3-oxo-6- (4.-pyr idinyl ) -4--pyr idaz inkarboksyl at er og hydrogenklorid ble boblet inn i blandingen i ytterligere ett kvarter. Blandingen ble så rørt i 1 time, og et fast stoff skilte seg ut. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 2 timer og så hensatt i romtemperatur over natten (ca. 15 timer). Det hvite bunnfallet ble frafiltrert, tørket i en vakuum-ovn ved 2 timer og 4.0° over ^ 2^ 5' nvorved man fikk 8, 0 g etyl 2, 3-dihydro-3-oxo-6-(4--pyridinyl )-4--pyridazinkarboksylat-dihydroklorid, sm.p. 212-220°C med dekomponer-
ing. Hydrokloridsaltet ble oppløst i en minimal mengde vann, og oppløsningen ble gjort basisk med fast natriumbikarbonat. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert,
vasket med vann og tørket i en vakuum-ovn over ? 2® 5 ve0^ 25°over natten, hvorved man i.fikk 5, 5 g etyl 2, 3-dihydro-3- oxo-6-(4-pyridinyl)-4--pyridazinkarboksylat, sm.p. 196-1 97°C. C-2. Etyl 2, 3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl )-4.-pyridazinkarboksylat.
Den etterfølgende syntesen av overnevnte forbindelse ble utført ved at man direkte brukte forbindelsen fra eksempel A-1. En varm oppløsning inneholdende 16,0 g hydrazindihydroklorid i 1 liter absolutt etanol ble under rør-ing tilsatt 4-4-» 25 g dietylhydroksy (2-oxo-2-(4-pyridinyl ) - etyl)propandioat renset med 250 ml absolutt etanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 19 timer. Ca. 300 ml etanol ble avdestillert under redusert trykk, og den gjenværende blandingen ble fordampet til et lysebrunt .'fast stoff. Dette ble utrørt i 100 ml vann, og blandingen overført til
en 500 ml kolbe, hvor produktet ble renset med 25 ml vann.
Den vandige oppløsning ble forsiktig tilsatt fast natriumbikarbonat inntil utviklingen av karbondioksyd stoppet opp. Det faste stoff ble oppsamlet, renset med vann, lufttørket
og tørket i vakuum-ovn over P^0^ved 10 mm i 25°C, hvorved man fikk 2, 3-dihydro-3-oxo-6-(4--pyridinyl )-4,-pyridazinkarboksylat. C-3- Etyl - 2, 3-dihydro-2-metyl - 3-oxo-6- (4--pyridinyl ) - 4- -pyridaz inkarboksyl at.
En blanding inneholdende 26 g 1-metylhydrazin-dihydroklor id, 148 g dietyl-hydroksy (2-oxo-2 - (4--pyr idinyl ) etyl)propandioat i 1500 ml absolutt etanol ble kokt under til-bakeløp over natten (ca. 15 timer), hvoretter blandingen ble oppvarmet i vakuum for å fjerne oppi øsning sniiddele t, og det gjenværende gummiaktige materialet ble oppløst i 600 ml vann hvoretter den vandige oppløsningen ble gjort basisk med fast kaliumkarbonat inntil den var basisk på litmus-papir. Det utfelte faste-;stoff ble oppsamlet og siden slått sammen med ytterligere produkt oppnådd fra filtratet som enda var surt. Filtratet ble gjort basisk med 10 % vandig kaliumkarbonat, og den alkaliske blandingen ble ekstra-hert med kloroform hvoretter ekstraktet ble oppvarmet i vakuum for å fjerne nevnte kloroform. Det resulterende faste prodiikt ble slått sammen med overnevnte produkt, og det hele ble omkrystallisert fra etylacetat og n-hexan og først tørket ved 4-0°C i 17 timer og så ved 60°C i 17 timer, og dette ga totalt 34- g etyl 2,3-dihydro-2-metyl-3-oxo-6-(4--pyridinyl )-4.-pyridazinkarboks.ylat, sm.p. 128-129°C.
Syreaddis jonssalter..av etyl 2, 3-dihydro-2-metyl-3-oxo-6-(4--pyridinyl )4--pyridazinkarboks,ylat kan hensiktsmessig fremstilles ved at man tilsetter en blanding av 1 g etyl 2, 3-dihydro -2 -metyl - 3-oxo-6 - (4--pyr idinyl ) -4 -pyr idaz in - karbokaylat i 20 ml vandig metanol en passende syre, f. eks. saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre, til en pH på fra 2
til 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og frafiltrerer det utfelte salt, d.v.s. hydro-klorider, metansulfonater, eller sulfatet henholdsvis. Alternativt kan lactatet eller hydrokloridsyreaddisjons - saltet av etyl 2, 3-dihydro -2-metyl-3-oxo-6 - (4--pyridinyl )-4--pyridazinkarboksylat hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved at man tilsetter vannet under røring molare ekvivalente mengder av både etyl 2,3-dihydro-2-metyl-3-oxo -6-(4.-pyridinyl ) -4--pyridazinkarbokSylat og melkesyre eller saltsyre, ahenholdsvis.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel C-2, men i steden for dietylhydroksy (2-oxo-2- (4.-pyridinyl )etyl )propandioat bruker en molar ekvivalent mengde av et passende dietylhydroksy(2-oxo -2-(pyridinyl)etyl ) propandioat, kan man fremstille de tilsvarende etyl 2,3-
dihydro-3-oxo-6-(pyridinyl)- A-pyridazinkarboksylater som er angitt i eksemplene C-4- til og med C-8.
G- A- Etyl 2, 3-dihydro-3-OXO-6-(3-pyridinyl )-4--pyri-dazinkarbo ksylat. C-5. Etyl 2,3-dihydro-6-(2-metyl-3-pyridinyl)-3-oxo- A-pyridazinkarboksylat. C-6. Etyl 2,3-dihydro-6-(5-metyl-3-pyridinyl)-3-oxo- A-pyridazinkarboksylat. C-7. Etyl 6-(3-etyl-pyridinyl )-2, 3-dihydro-3-oxo-4.-pyridazinkarboksylat. C-8. Etyl 2,3-dihydro-6-(2,6-dimetyl- A-pyridinyl)-3- oxo- A-pyridazinkarboksylat.
Ved å brukde den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel C-3, men i steden for 1-metylhydrazindihydroklorid bruke en molar ekvivalent mengde av et tilsvarende 1-R-hydrazindihydroklorid eller et annet salt av sterk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, kan man fremstille de tilsvarende etyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6- (4-pyridinyl)-4-pyridazinkarboksylater som er angitt i eksemplene C-9 til og med C-1 7.
C-9. Etyl 2-etyl-2, 3-dihydro-3-0X0-6-(-4-pyridinyl )-4- pyridazinkarboksylat. C-10. Etyl 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-A-pyridazinkarboksylat. C-1 1. Etyl 2, 3-dihydro-3~oxo -2 -n -propyl-6 - (4--pyridinyl ) - A-pyridazinkarboksylat. C-12. Etyl 2, 3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl )-4--pyridazinkarboksylat. C-13. Etyl 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4.-pyridazinkarbok.sylat. C-14-. Etyl 2, 3-dihydro-2-(2-hydroksyetyl )-3-oxo-6-(4--pyridinyl ) -4-py r idaz in kar bo ksylat. C-15. Etyl 2,3-dihydro-2-(2-hydroksypropyl )-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinkarboksylat. C-16. Etyl 2,3-dihydro-2-(3-hydroksypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinkarboksylat. C-17. Etyl 2,3-dihydro-2-(4-hydroksybutyl)-3-oxo-6- (4-pyridinyl ) -4-pyridazinkarboksylat. D. Lavere-alkyl 2,3-dihydro-2-R-oxo-6-PY-4-pyridazin - karboksamider. D-1 . 2,3-dihydro -2 -metyl -3-oxo-6 - (4-pyridinyl ) - 4-pyridazinkarboksamid.
Ammoniakk ble boblet inn i 800 ml absolutt etanol under røring \ ±-løpet av 20 minutter. Blandingen ble så tilsatt 50 g etyl 2,3-dihydro-2-metyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl ) - 4-pyridazinkarboksylat, og blandingen ble så rørt i 40 minutter og så hensatt ved romtemperatur over natten. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med absolutt etanol, og omkrystallisert fra absolutt etanol og tørket i vakuum-ovn over natten, noe som ga 15 g 2,3-dihydro-2-metyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinkarboksamid, sm.p. 234-235 C. Ytterligere 17,5 g produkt ble oppnådd ved å avdestillere oppiøsningsmiddelet fra moderluten.
Syreaddisjonssaltene av 2,3-dihydro-2-metyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinkarboksamid kan hensiktsmessig fremstilles ved å tilsette én blanding av 1 g 2,3-dihydro-2- metyl-3-0X0-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinkarboksamid i 20 ml vandig metanol en passende syre, f. eks. saltsyre, metan- ■ sulfonsyre, svovelsyre, til en pH på fra -. 2 til 3, og deretter avkjøle blandingen etter delvis fordampning, hvor-
etter man frafiltrerer det utfelte salt så som hydrokloridet, metansulfatet, sulfatet, etc. Alternativt kan lactatet eller hydrokloridet av syreaddisjonssaltet av 2,3-dihydro-2-metyl-3- 0X0-6- (4-pyridinyl ) -4-pyr idaz in kar bok sam id hensiktsmessig"'fresmtilles i en vandig oppløsning ved at man tilsetter vann under røring til molare ekvivalente mengder av både 2,3-dihydro-2-metyl-3-oxo-(4-pyridinyl)-4-pyridazinkarboks-
amid og melkesyre eller saltsyre, henholdsvis.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel D-1, men i steden for etyl 2,3-dihydro-2-metyl-3- oxo-6-(4-pyridinyl)4-pyridazinkarboksylat bruke en passende molar ekvivalent mengde av et passende etyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PI-4--pyridazinkarboksylat, kan man fremstille de tilsvarende 2,3-dihydr0-2-R-3-oxo-PY-4-pyridazinkarboks - amider som er angitt i eksmpel D-2 til D-16.
D-2 . 2,3 -dihdyr o - 3 -oxo - 6 - (4- -pyr idinyl ) -4.-pyr idaz in - karboksamid. D-3. 2, 3-dihydro-3-oxo-6- (3-pyridinyl ) - 4.-py r idaz in - karboksamid. D-4-. 2,3-dihdyro-6-(2-metyl - 3-pyridinyl )-3-oxo-4--pyridazinkarboksamid . D-5. 2,3-dihydro-6-(5-metyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinkarboksamid. D-6. 6-(3-etyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridaz inkarboksamid. D-7. 2, 3-dihydro - 6- (2, 6-di me tyl -4- -pyr idinyl ) - 3 - oxo -4--pyr idaz inkar boksamid . D-8. 2-etyl -2, 3-dihydro-3-oxo-6- (4--pyridinyl ) -4--pyridazinkarboksamid. D-9. 2-isopropyl-2, 3rdihydro-3-oxo-6- (4--pyridinyl ) - 4- -pyr idaz in kar bok sam id .
D -1 0. 2, 3-dihydro -3-oxo-2 -n -pr opyl - 6- (4.-pyridinyl ) - 4-pyridazinkarboksamid. D-11 . 2, 3-dihydr 0-2 - isobutyl -3-ox0-6- (4--pyr idinyl ) - 4--py r idaz in kar boks am id .
D -12 . 2 -n -hexyl -2, 3-dihydro - 3-ox 0-6 - (4--pyr idinyl ) -4--pyridazinkarboksamid. D-1 3. 2, 3-dihydro-2- (2-hy dr oksy etyl )- 3-ox 0-6 - (4--pyr idinyl )-4--pyr idazinkarboksamid. D-1£. 2,3-dihydro-2-(2-hydroksypropyl)-3-oxo-6-(4--pyr idinyl ) -4--py r idaz in kar boks am id. D-1 5. 2, 3-dihydro-2- (3-hydroksypropyl )-3-oxo-6- (4--pyridinyl)-4-pyridazinkarboksamid. D-1 6. 2, 3-dihydro-2- (4--hydr oksybutyl )-3-oxo-6- (4--pyridinyl) - 4--pyr idaz in kar boksamid .
E.'' 2, 3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4--pyridazinkarboksyl-syrehydraz ider.
E-1. 2,3-dihydro-3-ox o-6- (4-pyridinyl)-4-pyri - dazinkarboksylsyrehydrazid.
En blanding inneholdende 10 g etyl 2, 3-dihydro - 3- 0X0-6—(4-pyridinyl)-4-pyridazinkarboksylat og 300 ml absolutt etanol ble oppvarmet på et dampbad under røring i 10 minutter. Den resulterende oppløsning ble så tilsatt 4- g vanrifritt hydrazin, hvoretter man fikk utfelt et stoff i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ca. 1 time med røring, og det utfelte faste stoff ble frafiltrert,
og tørket i en vakuum-ovn ved 65°C over ^2^5over natten, hvorved man fikk 9» 4- g 2, 3-dihydro-3-oxo-6 - (4--pyridinyl )-4- -pyridazinkarboksyl syrehydraz id, sm.p. ) 300°C.
E - 2. 2, 3-dihydro - 2- metyl- 3- oxo-6 - (4--pyr idinyl ) -4- - pyridazinkarboksylsyrehydrazid.
Denne syntesen ble utført ved å bruke fremgangsmåten som er angitt i eksempel 1, og ved å bruke 8,5 g etyl 2, 3-dihydro -2-metyl - 3-ox 0-6 (4--pyr idinyl) -4 -pyr idaz in - karboksylat, 10,8 g vannfritt hydrazin og 150 ml etanol. Reaksjonen ble gjennomført ytterligere en gang ved å bruke samme:o mengder av reaktantene. Produktene oble slått sammen og omkrystallisert fra absolutt etanol, hvorved man fikk 10 g 2, 3-dihydro-2-metyl-3-0X0-6-(4-pyridinyl )-4--pyridazinkarboksylsyrehydrazid, sm.p. 209-210°C. Et nytt utbytte på 3 g sm.p. 212-213°C ble oppnådd fra moderluten.
Syreaddisjonssaltet av 2,3-dihydro-2-metyl-3-oxo - 6 - (4.-pyr idinyl ) -4--pyr idaz inkarboksyl syrehydrazid kan hensiktsmessig fremstilles ved å tilsette en blanding av 1 g 2,3-dihydro-2-me tyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazin - karboksylsyrehydrazid i 20 ml vandig metanol en passende syre, så som saltsyre, metansulfonsyre, eller svovelsyre til en pH mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og frafiltrerer det utfelte salt, d.v.s. hydrokloridet, metansulfonatet eller sulfatet, henholdsvis. Alternativt kan lactatet eller hydrokloridsyreaddisjonssaltet av 2,3-dihydro-2-metyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4--pyr idaz inkarboksyl syrehydrazid hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved at man tilsetter vann til en rørt blanding av molare ekvivalente mengder av både 2,3-dihydro-2-metyl-3-oxo-6 -(4-pyridinyl)-4-pyridazinkarboksylsyre - hydrazid og melkesyre eller saltsyre, henholdsvis.
Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel E-1, men i steden for etyl 2,3-dihydro-3-ox0-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinkarboksylat bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2,3-dihydro-2-R-oxo-6-BY-4-pyridazinkarboksylat, så> kan man fremstille de tilsvarende 2,3-dihydro-2 -R - 3-oxo -6-PY-4.-pyr idaz in karboksyl syrehydraz idet som er nevnt-Ki eksemplene E-3 til E-16.
E-3. 2,3-dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazin - karboksylsyrehydrazid.
E-4. 2,3-dihydro -6-(2-metyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinkarboksylsyrehydrazid.
E-5. 2, 3-dihydro-6 -;(5-metyl - 3-pyridinyl ) - 3-oxo-4-pyridazinkarboksylsyrehydrazid.
E-6. 6-(3-etyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4~pyridazinkarboksylsyrehydrazid.
E-7. 2, 3-dihydro -6- (2* 6-dimetyl -4--pyridinyl) - 3-oxo-5-pyridazinkarboksylsyrehydrazid. ;E -8. 2 -etyl -2, 3-dihydro - 3-oxo -6- (4.-pyridinyl ) - 4-pyridazinkarboksylsyrehydrazid. ;E-9. 2-is.opropyl -2, 3-dihydro -3-oxo -6- (4-pyridinyl ) - ;4--pyr idaz in kar bok syl syrehydraz id.;E-10. 2,3-dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridaz inkarboksylsyrehydrazid. ;E -1 1. 2, 3-dihydro -2 - i so bu tyl - 3-oxo-6 - (4- -pyr idinyl ) - 4--py r idaz inkarboksyl syrehydrazid . ;E-1 2. 2 -n -hexyl -2, 3-dihydro - 3-oxo-6 - (4--pyridinyl ) - 4--pyr idaz inkarboksyl syrehydrazid. ;E-1 3. 2, 3-dihydro -2 - (2 -hydroksy etyl )-3-oxo-6-(4--pyridinyl)-4-pyridazinkarboksylsyrehydrazid. ;E-1 4-. 2, 3-dihydro -2 - (2-hydroksypropyl ) - 3-oxo -6 - (4-pyridinyl)-4-pyridaz inkarboksylsyrehydraz id. ;E-1 5 • 2, 3-dihydro --2 (3-hydroksypropyl )-3-oxo-6-(4--py r idinyl ) -4--pyr idaz inkarboksyl syrehydrazid. ;E-1 6. 2, 3-dihydro-2-(4.-hydroksybutyl )-3-oxo-6-(4.-pyr idinyl) -4--pyr idaz in karboksyl syrehydraz id. ;F. 2, 3- dihydro - 2 - R - 3 - oxo- 6- PY - 4-- pyr idaz in karboksyl - syre. ;F-1 • 2, 3_-dihydro -3-oxo -6- (4.-pyridinyl ) -4-pyridazinkarboksyl syre. ;En blanding inneholdende 10 g etyl 2,3-dihydro-3- oxo-6-(4.-pyridinyl )-4--pyridazinkarboksylat og 100 ml 5 % vandig natriumhydroksydoppløsning ble oppvarmet på et dampbad i 6 timer, avkjølt til romtemperatur og så langs-somt behandlet med eddiksyre inntil et fast stoff begynte å skille seg ut. Blandingen ble hensatt inntil intet mer fast stoff ble utskilt, og sistnevnte ble så frafiltrert, tørket i vakuum-ovn over P^ 0^ ved 4-5°C, noe som ga 7,7 g 2, 3-dihydro-3-oxo -6- (4--pyridinyl ) -4--pyridazinkarboksylsyre, sm.p. 310°C. ;F-2. 2,3-dihydro-2-metyl-3-oxo-6 - (4-pyridinyl ) - 4- -pyr idaz in kar bok syl syre. ;En blanding inneholdende dietyl hydroksy (2-oxo-2 - (4--pyr idinyl )etyl )propandioat og 4.0 ml absolutt etanol, ble tilsatt |,6 g 1-metylhydrazin som på forhånd var behandlet med 6 ml 6N saltsyre. Blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten, hvoretter oppiøsningsmiddelet ble avdestillert i vakuum. Det gjenværende gule residium ble behandlet med 300 ml 20 % vandig natriumhydroksydoppløsning ogiiblandingen ble oppvarmet på et dampbad over natten. Reaksjonsblandingen ble hensatt til avkjøling i romtemperatur, og det utskilte faste stoff ble frafiltrert. ;Det ble så omkrystallisert fra 120 ml eddiksyre ved hjelp;av avfargede trekull, og det varme filtratet ble etter fjerning av nevnte trekull behandlet med 120 ml varmt vann. Den resulterende oppløsning ble avkjølt, og det krystallinske produkt og blandingen ble hensatt over week-enden. Bunnfallet ble så frafiltrert og tørket i en vakuum -ovn ved 80°C over ^ 2® 5 over natten, noe som ga 9, 4- g 2, 3 -dihydro-2 - me tyl-3-oxo -6- (4.-pyr idinyl) - 4-pyr idaz inkarboksyl syre, sm.p. 267-268°C. ;Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet;i eksempel F-1, men i steden for etyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4--pyridinyl )-4--pyridazinkarboksylat bruke en molar ekvivalent mengde av et passende etyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4--pyridazinkarboksylat, så kan man få fremstilt de tilsvarende 2,3-dihydro-2-R-2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-pyri - dazinkarboksyl syre som er angitt i eksempel F-3 til F-16. ;F - 3. 2, 3-dihydro - 3-oxo - 6 - (3-pyridinyl ) -4--pyr idaz in - karboksyl syre. ;F -4-. 2, 3-dihydro - 6 - (2-metyl - 3-pyridinyl )-3-oxo-4--pyridazinkarboksyl syre. ;F -5. 2, 3-dihydro -6 - (5 -metyl - 3-pyridinyl )-3-oxo-4--pyridazinkarboksylsyre. ;F-6. 6-(3-etyl-4-pyridinyl )-2, 3-dihydro-3-oxo-4--pyridazinkarboksylsyre. ;F - 7. 2,3 -dihydro -6 -(2,6 -d ime tyl -4--pyr idinyl) - 3-oxo - 4--pyr idaz in kar boksyl syre . ;F - 8. 2-etyl-2,3 -dihydro - 3-oxo-6 - (4-pyridinyl ) -4- - pyridazinkarboksyl syre. ;F-9. 2 -i so pr opyl -2, 3-dihydro - 3 -oxo - 6- (4--pyr idinyl ) - 4--py r idaz in karboksyl sy re . ;F-1 0. 2, 3-dihydro -3-oxo -2 -n -propyl -6- (4--pyridinyl ) -4 pyridazinkarboksyl syre. ;F-11. 2, 3-dihydro-2-i so bu tyl - 3-oxo-6 - (4--pyridinyl) - 4.-pyr idaz in karboksyl sy re. ;F-12. 2-n-hexyl-2, 3-dihydro-3-oxo-6-(4--pyridinyl)-4--pyridazinkarboksyl syre. ;F-13. 2, 3-dihydro-2-(2-hydroksyetyl )-3-oxo-6-(4--pyridinyl ) -4--pyridazinkarboksyl syre. ;F-1 4-. 2, 3-dihydro-2- (2 -hydroksypropyl )-3-oxo-6-(4--pyridinyl)-4-pyridazinkarboksyl syre. ;F-1 5 . 2, 3-dihydro -2 - (3-hydroksypropyl )-3-oxo-6-(4_-py r idinyl ) -4--pyr idaz in karboksyl syre . ;F-16. 2, 3-dihydro-2- (4--hydroksybutyl )-3-oxo-6- (4.-pyridinyl)-4-pyridazinkarboksyl syre. ;G. 4-- amino - 6 - PY- 2 - R- 3 ( 2H ) - pyridazinoner.;G -1. 4--amino -6 - (4--pyr idinyl) - 3 (2H ) -pyridazinon. ;Følgende fremgangsmåte beskriver fremstillingen av overnevnte forbindelse fra det tilsvarende 2,3-dihydro-3-0X0-6- (4- -pyr idinyl ) -4--pyr idaz inkar bok syl syrehydrazid (eksempel E-1). En blanding inneholdende 28 g 2,3-dihydro-3-0X0-6- (4.-pyr idinyl ) -4--pyr idaz inkarboksyl syrehydrazid og 700 ml konsentrert saltsyre og 4-00 ml vann og hvor nevnte blanding var avkjølt i et is -natrium-kloridbad, ble tilsatt en oppløsning inneholdende 20 g natrium-nitrit i 75 ml vann under kraftig røring i løpet av 1/2 time idet den indre temperatur ble holdt på under 5°C. Den kalde reåksjons-blandingen ble rørt i is-saltbadet i ytterligere 3 kvarter og så over romtemperatur 1/2 time, og så langsomt oppvarmet på et dampbad. Da den indre temperatur hadde nådd 55 til 60° ble utviklingen av nitrogen meget rask. Dampkilden ble fjernet inntil - n reaksjonen.ble mer moderat. Reaksjonsblandingen ble så holdt på dampbadet i 2 timer og avkjølt i et isbad. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og vasket med vann (se nedenfor for identifikasjon av dette produkt). De samlede vandige sure filtrater og vaskeopp-løsninger ble konsentrert til tørrhet i vakuum, og residuet tilsatt vandig ammoniumhydroksydoppløsning inntil blandingen var svakt basisk. Blandingen ble så igjen gjort sur med eddiksyre og avkjølt i et isbad. Det resulterende gule faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. ;Dette produkt (14-, 2 g) ble suspendert i 50 ml 10 %- ig kalium-bikarbonatoppløsning, behandlet med 100 ml vann og blandingen rørt i 1 time ved romtemperatur. Det gule stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i en ovn ved 90°C. Det ble så oppløst i 4-00 ml 6N saltsyre ved oppvarming på et dampbad. ;Den varme oppløsningen ble filtrert, og filtratet hensatt i romtemperatur over natten. Det klart gule krystallinske produkt ble frafiltrert, vasket med mindre mengder destillert vann og tørket i en ovn ved 85°, noe som ga 6,8 4--amino-6-(4--pyr idinyl ) - 3 (2H ) -pyridazinon mono hy dr oki or id -mono hy dr at, sm.p. ) 34-0°C. Det overnevnte svakt brune stoff som var frafiltrert fra eddiksyrereaksjonsblandingen og vasket med vann, ble oppløst i vandig ammoniumhydroksydoppløsning og oppløsningen filtrert. Filtratet ble surgjort med eddik-'syre hvoretter man fikk utfelt et fast krystallinsk stoff. Blandingen ble så avkjølt i et isbad. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann tørket i en ovn ved 80°C, hvorved man fikk 13,5 g produkt, sm.p. } 320°C, og dette ble ved hjelp av sitt NMR-spek.trum identifisert til å være det samme som produktet fra eksempel F-1, d.v.s. 2, 3-dihydro - 3-oxo -6- (4- -pyridinyl ) -4-pyr idaz inkar bok syl syre . ;Den overnevnte fremgangsmåten går først gjennom syreacidet noe som fremgår av den etterfølgende isolasjon av syreacidet som dets monoklorid: En oppløsning avkjølt i et isbad og inneholdende 3» 0 g 2, 3-dihydro-3-oxo-6-(4-- pyridinyl)-4--pyridazinkarboksyl syrehydrazid og 60 ml 6N saltsyre ble dråpvis tilsatt en oppløsning inneholdende 3,0 g natriumnitrit i 10 ml vann i løpet av 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 1 time og oppvarmet til romtemperatur. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuumovn over ^2^5vec^ ^° ^ ^-8 "timer, noe som ga 3» 0 g 2, 3-dihydro-3-oxo-6-(4--pyridinyl)-4.-pyridazinkarboksyl-syre-azid-monohydroklorid, sm.p. y 300°. ;G-2. 4.-amino -6-(4--pyridinyl ) - 3 (2H ) -pyridazinon. ;Overnevnte forbindelse ble fremstilt ved å reagere hydrazin med 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon, den tautomeriske formen av 6-(4--pyridinyl )-3-p'yridazinol. En blanding inneholdende 10 g 6-(4--pyridinyl )-3 (2H) -pyridazinon og 70 ml hydrazinhydrat ble oppvarmet på et dampbad i 3 døgn, ;og overskuddet av hydrazin ble avdestillert i vakuum. Residuet ble oppvarmet med ca. 300 ml. metanol, og bunnfallet frafiltrert. Det ble slått sammen med tilsvarende utbytte fremstilt i et annet forsøk hvor man gikk ut fra 15,7 g 6 - (4--pyridinyl )-3 (2H )-pyridazinon og 21 ml hydrazinhydrat, ;og de samlede utbytter ble oppløst i vannfritt kaliumkarbonat-oppløsning og igjen utfelt ved tilsetning av eddiksyre. Bunnfallet ble tørket i 9 timer ved 4-0° over P~0roe så over ;o 2 5 6 ;natten ved 80 . Etter at NMR-spektrum hadde vist at produktet ennå inneholdt noe eddiksyre, så ble det deretter tørket i en vakuum-ovn ved 80° i 2 døgn, hvorved man fikk 18,2 ;(69 % utbytte) av 4--amino-6 - (4. -pyridinyl )-3 (2H ). pyridazinon, sm.p. > 300°C. ;Syreaddisj onssaltet av 4--amino-6 - (4--pyridinyl ) - 3 (2H>)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en oppløsning av 1 g 4.-amino-6-(4.-pyridinyl )-3 (2H ) -pyri- ;dazinon i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f. eks. saltsyre, metansulfonsyre eller svovelsyre, ;til en pH på mellom 2 og 3-Deretter avkjøler man blandingen og delvis fordamper den og oppsamler det utfelte salt, ;d.v.s. hydrokloridet, metansulfatet eller sulfatet, henholdsvis. Videre kan lactatet eller hydrokloridsyreaddisjons - ;saltet av 4--amino-6-(4--pyridinyl )-3 (2H ) -pyridazinon hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved at man tilsetter vann til molare ekvivalende mengder av 4-amino-6 - (4--pyridinyl)-3 (2H )-pyr idaz inon og melkesyre eller eddiksyre, henholdsvis. ;G - 3. 4--amino -2 -metyl -6 - (4--pyridinyl) - 3 (2H ) -pyridazinon, sm.p. 229-235°C, 6, 4- g ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåten som er angitt i eksempel G-2, og 12 g 2-metyl-6-(4--pyridinyl )-3 (2H )-pyridazinon og 100 ml hydrazinhydrat, og foreta en omkrystallisering fra acetonitril ved å bruke avfarget trekull. ;Syreaddis jonssalter av 4--a;mino -2 -metyl-6-(4--pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en oppløsning av 1 g 4--amino -2 -metyl -6-(4--pyridinyl ) - 3(2HQ-pyridazinon i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f. eks. saltsyre, metansulfonsyre, eller svovelsyre, til en pH på 2r3, avkjøle blandingen etter delvis fordampning og frafiltrerer det utfelte salt, d.v.s. hydrokloridet, metansulfonatet eller sulfatet, henholdsvis. Videre kan lactatet eller hydrokloridsyreaddisjonssaltet ;av 4--amino-2-metyl-6-(4--pyridinyl )-3 (2H )-pyridazinon hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløsning ved at man tilsetter vann til rørte molare ekvivalente mengder av 4--amino-2-metyl-6-(4--pyridinyl )-3 (2H ]-pyridazinon og melkesyre eller saltsyre henholdsvis. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet;i eksempel G-2, men i steden for 6-(4.-pyridinyl )-3 (2H )-pyridazinon bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2-R-6-PT-3 (2H)-pyridazinon, så kan man få 'fremstilt de 4--amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon som er angitt i eksempel G-4- til G-22. ;G-4-. 4--amino -6 - (3-pyridinyl ) - 3 (2H ) -pyridazinon.;G-5. 4.-amino-6- (2-metyl -3-pyridinyl ) -3 (2H ) -pyr idazinon . ;G -6. 4.-amino -6- (5 -metyl - 3-pyridinyl ) - 3 (2H ) -pyridazinon . ;G-7. 4- -amino - 6 - (3-etyl -4--pyridinyl ) - 3 (2H) -pyridazinon. ;G -8. 4.-amino -6-(2, 6-dimetyl -4.-pyridinyl ) -3 (2H ) -pyridazinon . ;G-9. 4--amino -2-etyl -6- ('4-pyridinyl) - 3 (2H ) -pyri - daz inon. ;G-10. 4-amino-2-isopropyl-6(4-pyridinyl)-3(2H) - pyridazinon. ;G -11 . 4--amino -2 -n -propyl - 6 - (4--pyridinyl) -3 (2H ) -pyrd-dazinon. ;G-12. 4--amino-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl ).-3 (2H )-pyridazinon. ;G-13. 4-amino-2-n-hexyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyri-daz inon. ;G-14- 4-amino-2 -(2-hydroksyetyl)-6 -(4-pyridinyl)-3(2H ) - pyridazinon. ;G-15. 4-amino-2-(2-hydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl ) - 3(2H)-pyridazinon. ;G-16. 4-amino-2 -(3-hydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. ;G-17. 4-amino-2 -(4-hydroksybutyl)-6 -(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. ;G-18. 4-amino-2-metyl-6 -(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. ;G-1 9- 4-amino-2-metyl-6-(2-metyl-3-pyridinyl )-3(2H)-pyridazinon. ;G-2 01' 4-amino -2-metyl -6 - (5-metyl -3-pyridinyl ) -3 (2H) - pyridazinon. ;G-21 4-amino-6 -(3-etyl .-4-pyridinyl)-2-metyl-3(2H) - pyridazinon. ;G-22. 4-amino-2-metyl-6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon. ;Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel'G-1, men i steden for 2, 3-dihydro-3-oxo-6-(4- pyridinyl )-4 -pyr idaz in kar boksylsyre -hydrazid, bruke en tilsvarende melar.-, e kv iv el ant mengde av ét passende 2, 3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4--pyridazinkarboksylsyre-hydrazid, så kan man som i eksempel G-23 til G-4-1 få fremstilt de til- ;svarende 4--amino-6-PY-2-R-3 (2H )-pyridazinoner fremstilt også i eksempel -4 til G-22, henholdsvis. ;G-4-2. 4--amino -2 -metyl -6 - (4--pyr id in yl ) -3 (2H ) -pyr idazinon. ;En oppløsning inneholdende 9, 0 g natrium-hydroksyd i 130 ml vann ble holdt på 0° og dråpvis under røring tilsatt 2,3 ml brom. Den vandige blandingen ble under røring tilsatt '8,0 g 2, 3-dihydro-2-metyl-3-oxo-6-(4--pyridinyl )-4--pyridazinkarboksamid og den resulterende blandingen holdt på et dampbad i 4- timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur, langsomt surgjort med 6W saltsyre,oog den resulterende sure blandningen ble rørt i ytterligere 25 minutter. Den ble så nøytralisert med 10 % vandig kal iumbikarbona toppi øsning og avkjølt. Bunn- ;fallet ble frafiltrert, vasket, tørket, omkrystallisert fra acetonitril, frafiltrert, vasket med vann og tørket ca. 15 timer i en vakuumovn ved 65°C over P2 o05r. hvorved man fikk 4--amino -2 -metyl -6 - (4.-pyridinyl ) -3 (2H ) -pyridazinon . ;Ved å bruke den frmegangsmåten som er beskrevet;i eksempel G-4-2, men i steden for 2, 3-dihydro -2 -me tyl-3-o.xo-6 - (4--pyridinyl )-4.-pyridazinkarboksamid bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-2-R-4--pyridazinkarboksamid, kan man som i ekssmpel G-43 til ;G-61 få fremstilt de tilsvarende 4--amino-6-PY-2-R-3 (2H )-pyrida - zinoner, også fremstilt som angitt i eksempel G-4. til G-22, henholdsvis. ;H. k , 5- dihydro- 2- R- 6- PY- 3( 2H)- pyridazinoner.;H-1. 4-, 5-dihydro-6-(4.-pyr idinyl ) -3 (2H ) -pyr idaz inon .;En blanding inneholdende 2, 4- -g 4-oxo-4--(4--pyri - dinyl )butanitril (det samme som y-oxo-y-(4-pyridinyl )butyro-nitril), 1,96 g hydrazinsulfat, 100 ml absolutt etanol og 100 ml vann ble kokt under " tilbakeløp over natten (ca. 15 timer). Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet i vakuum for å fjerne oppiøsningsmiddelblandingen. Residuet ble oppløst i vann og filtrert. Filtratet ble nøytralisert med 10 % ;vandig natriumbikarbonatoppløsning og man fikk utfelt et gult fast stoff. Dette ble frafiltrert, vasket med vann, tørket i vakuum over i ^ "timer. Dets kj ernemagnetiské: re sonens-spektrum og masse spektrum var overensstemmende med det forønskede produkt, men det var visse spor av urenheter. Produktet ble så omkrystallisert fra absolutt etanol, tørket ;i vakuum over ? ~ 2® 5 over natten hvorved man som gyldne krystaller fikk 0, 9 g 4-, 5 -dihydro-6-(4 -pyridinyl )-3 (2H ) - pyridazinon,-,'sm.p. 1 85-187°C som er tautomerisk med 4-» 5-dihydr 0 - 6 - (4--pyr idinyl ) -3 -pyr idaz in ol. ;Ovennevnte reaksjon kan også utføres ved å;bruke en molar ekvivalent mengde av hydrazin dihydrokloridet eller hydrazin di(metansulfonat) i stedén for hydrazinsulfat. ;Syreaddisj onssalter av 4-> 5 -dihydro-6,-(4--pyridinyl )-(2H)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en oppløsning av 1 g 4-» 5 -dihydro -6 - (4- -pyridinyl)-3 (2H) - pyridazinon i ca. 20 ml vandig metanol kan tilsettes en passende syre, så som salter, metansulf onsyre eller svovelsyre til en pH mellom 2 og 3»avkjøle blandingen etter delvis fordampning og oppsamle bunnfallet, d.v.s. salter så ;som hydroklorid, metansulfonatet eller sulfatet, henholdsvis. Videre kan også lactatet eller hydrokloridsyreaddisjons - saltet hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløsning ved at vann tilsettes rørte molare ekvivalente mengder av 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon og melkesyre eller saltsyre, henholdsvis. ;Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet;i eksempel H-1, men i steden for 4--oxo-4--(4--pyridinyl ) butanitril bruke en molar ekvivalent mengde av et tilsvarende 4.-0x0-4--PY-butanitril, kan man få fremstilt de tilsvarende 4-, 5-dihydro-6-PY-3 (2H )-pyridazinoner som er nevnt i eksemplene H-2 til H-6. ;H - 2. 4-» 5 -dihydro -6 - (3-pyridinyl ) - 3 - (2H) -pyridazinon . ;H-3. 4, 5-dihydro-6-(2-metyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. ;H-4. 4, 5-dihydro-6-(5-metyl-3-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon. ;H-5. 6- (3-etyl -4 -pyridinyl ) -4, 5 -dihydro -3 (2H ) -pyri-daz inon. ;H-6. 4, 5-dihydro-6-(2, 6-dimetyl-4-pyridinyl )-3(1H)-pyridazinon. ;Anvendbarheten av forbindelse med formel I hvor;R<1>er R" og R er lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, d. v.s. 2-R-4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinoner, eller deres salter, som kardiotoniske midler ble vist ved deres effektivitet i standard-farmakologiske prøver, f. eks. ved at de frem-bragte en betydeligøkning i den kontraktile kraft i isolert katte-atria og i de papilære muskler. Detaljerte beskrivelser av nevnte prøver er angitt i US-patent nr. 4072746. ;Når de ble undersøkt ved hjelp av overnevnte fremgangsmåter, så ga nevnte 2-R-4-R"-PY-3 (2H)-pyridazinoner eller ders farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, ;i doser på 30, 1 00 og/eller 300 ug/ml, en betydeligøkning, d.v.s. mer enn 25 % i den papilære muskel kraften og/eller en betydelig økning, d.vs. mer enn 25 %, av den høyere for-kammerkraften, mens den ga en lavere prosentvisøkning av slaghastigheten i høyere forkammer. Når f. eks. de foretrukne forbindelser meddf or mel Ie^.';d.v.s. forbindelsene fra eksempel G-2 og G-3^ble prøvet på nevnte dosenivå i denne fremgangsmåte, så ga de en økning på fra 30 til over 200 % av den papilære muskelkraften eg/eller slagkraften i høyere forkammer. De foretrukne forbindelser med formel Ia, Ic og Ib, d.v.s. forbindelsene fra eksempel C-3, D-r1 ;og E-2 ga ved nevnte dosenivåer i nevnte fremgangsmåtet en økning på fra 28 til 72 % i den papilære muskelkraf ten og/eller slagkraften i høyere forkammer. ;Ved prøver med bedøvede hunder så ga forbindelsen med formel le eller deres farmasøytisk akseptable syre addisj onssalter i doser på 1,0, 3» 0 og/eller 10 mg/kg kropps-vekt ved intravenøs tilførsel, en betydelig økning, d.v.s. ;25 % eller mer, i hjertets kontraktile slagkraft eller dets kontraktilitet med lavere forandring med hensyn til blodtrykket og slaghastighet. En foretrukket forbindelse så ;som fra eksempel G-2 ga ved nevnte dosenivå i denne fremgangsmåten en økning på 4-6 % eller mer i den kontraktile slagkraften med lavere forandringer i blodtrykket og puls. ;I klinisk praksis vil en kar.diotonisk aktivs forbindelse eller et salt av denne ifølge foreliggende oppfinnelsen normalt bli tilført 'oralt eller parenteralt ved hjelp av en rekke forskjellige doseringsformer. ;Faste sammensetninger for oral tilførsel av kardiotoniske aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter tabletter, piller, pulvere og granu-later. I slike faste sammensetninger vil minst en aktiv forbindelse være blandet med minst et inert fortynningsmiddel, så som stivelse, kalsiumkarbonat, sucrose eller lactose. Nevnte samme setninger kan også inneholde andre forbindelser enn nevnte inerte fortynningsmiddel, f. eks. smøremidler, så som magnesiumstearat, talkum o.l. ;Flytende sammensetninger for oral tilførsel innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper etc. som inneholder inerte fortynnings^midler av vanlig farmasøytisk type, så;Lsoin vann og flytende parafin. For uten inerte fortynningsmidler kan slike sammensetninger også inneholde andre tilsetninger, så som fuktemidler og suspenderingsmidler, smaksstoffer, parfymer, søt-ningsmidler og konserveringsmidler. Sammensetninger for oral tilførsel kan også innbefatte kapsler av et absorber-bart materiale så som gelatin, som inneholder nevnte aktive komponent med eller uten tilsetninger av fortynningsmidler. ;Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for parenteral tilførsel innbefatter sterile, vandige, vandige-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppiøsningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer så som olivenoljer og injiserbare organiske estere, så som etyloleat. Slike sammensetninger kan også inneholde andre tilsetninger så som stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, og dis-pergering smidler. ;De kan f. eks. steriliseres ved at de filtreres gjennom et bakteriefilter, ved at preparatene tilsettes steriliserende midler eller ved bestråling eller oppvarming. ;De kan også opparbeides i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk. ;Prosenten av den aktive komponenten i nevnte. * ' preparater kan varieres slik at man oppnår en egnet dose.
Den dose som skal tilsføres en spesiell pasient vil være variabel avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier: Tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, den aktive komponents styrke og pasientens reaksjon på behandlingen. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bedømmes ved at legen tar hensyn til alle kriterier og bruker best mulig bedømmelse på vegne av pasienten.
Claims (8)
1. Fremgangmsåte for fremstilling av et 3(2H)-pyridazinon med formel I hvor PY er 4-- eller 3-pyridinyl eller 4.- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl-substituenter, R er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl, og R' er amino, karakterisert ved at man:
a) reagerer vet 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon med hydraz in,
b) reagerer et 2, 3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4--pyr i - dazinkarboksamid med en reagent som er i stand til å omdanne karbamyl til amino, eller
c) reagerer et 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyri-dazinkarboksylsyre-hydrazid med en reagens som er i stand til å omdanne karboksyl syre-hydrazid til amino, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen, metyl eller etyl eller 2-hydroksyetyl, og PY er 4--pyridinyl eller 3-pyridinyl.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et 3-(2H)-pyridazinon med formel I, hvor PY er 4-- eller 3-pyridinyl eller
4. - eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl substituenter, R er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-hydroksy-alkyl og R' er karbamyl, karboksy, aminokarbamyl eller lavere-karbalkoksy, karakterisert ved at man reagerer et di - (lavere-alkyl) hydroksy (2-oxo-2-PY-e tyl )propandioat med et hydrazinsalt med formelen R-NHNH9 . nH An for å få fremstilt en forbindelse hvor R <1> er lavere-karbaloksy og hvor n er 1 eller 2, x er 1, 2 eller 3 og An er et anion av en sterk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre,
og hvis det erø nskelig, reagerer nevnte fremstilte forbindelse hvor R' er lavere-karbaloksy med hydrazinhydrat eller vannfritt hydrazin for å få fremstilt en forbindelse hvor R <1> er aminokarbamyl, og hvis det er ønskelig, reagerer en fremstilt forbindelse hvor R' er 1 averekarbalkoksy med ammoniakk for derved å få fremstilt en forbindelse hvor R, er karbamyl eller hydrolyserer en fremstilt forbindelse hvor R <1> er lavere-karbalkoksy for derved å få fremstilt en forbindelse hvor R' er karboksy, og hvis det erø nskelig, reagerer en fremstilt. forbindelse hvor R' er karboksy med et kloreneringsmiddel for fremstilling av et syreklorid som deretter reagerer med ammoniakk for fremstilling av en forbindelse hvor R' er karbamyl, og hvis det er ønskelig, omdanne en fremstilt fri base til et syreaddisjonssalt.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3»karakterisert ved at R er hydrogen, metyl eller etyl og PY er 4. -pyridinyl eller 3-pyridinyl.
5. Et 2-R-4.-R' -6-PY-3(2H)-pyridazinon med formel I eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, karakterisert ved at PY er 4-- eller 3-pyridinyl eller 4-- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl-substituenter, R er hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-hydroksyalkyl og R' er karboksy.
6. Et di-(lavere -alkyl ) hydroksy (2 -oxo -2 -PY-etyl ) propandioat med formel II eller et syreaddisjonssalt av slik forbindelse, karakterisert ved at PY er 4.-eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl-substituenter, og hvor R^ er lavere-alkyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at PY er 4--pyridinyl eller 3-pyridinyl og R.J er metyl eller etyl.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 6, karakterisert ved at man reagerer et acetylpyridin med formel PY-COCH^ med et di (lavere-alkyl) oxomalonat, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/144,697 US4304776A (en) | 1980-04-28 | 1980-04-28 | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics |
| US06/144,563 US4305943A (en) | 1980-04-28 | 1980-04-28 | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811420L true NO811420L (no) | 1981-10-29 |
Family
ID=26842118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811420A NO811420L (no) | 1980-04-28 | 1981-04-27 | 6-(pyridinyl)-4-substituert-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR230279A1 (no) |
| AU (1) | AU6972481A (no) |
| DE (1) | DE3116861A1 (no) |
| DK (1) | DK186681A (no) |
| ES (1) | ES501665A0 (no) |
| FI (1) | FI811304L (no) |
| FR (1) | FR2481284A1 (no) |
| GB (1) | GB2075500B (no) |
| IL (1) | IL62675A0 (no) |
| IT (1) | IT1137568B (no) |
| LU (1) | LU83322A1 (no) |
| NL (1) | NL8102077A (no) |
| NO (1) | NO811420L (no) |
| NZ (1) | NZ196844A (no) |
| PT (1) | PT72935B (no) |
| SE (1) | SE8102660L (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2529891A1 (fr) * | 1982-07-12 | 1984-01-13 | Nativelle Sa Ets | Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique |
-
1981
- 1981-04-16 NZ NZ196844A patent/NZ196844A/en unknown
- 1981-04-17 IL IL62675A patent/IL62675A0/xx unknown
- 1981-04-22 AU AU69724/81A patent/AU6972481A/en not_active Abandoned
- 1981-04-23 GB GB8112638A patent/GB2075500B/en not_active Expired
- 1981-04-24 FR FR8108251A patent/FR2481284A1/fr not_active Withdrawn
- 1981-04-27 IT IT21385/81A patent/IT1137568B/it active
- 1981-04-27 NO NO811420A patent/NO811420L/no unknown
- 1981-04-27 ES ES501665A patent/ES501665A0/es active Granted
- 1981-04-27 SE SE8102660A patent/SE8102660L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-04-27 FI FI811304A patent/FI811304L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-04-27 PT PT72935A patent/PT72935B/pt unknown
- 1981-04-27 DK DK186681A patent/DK186681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-04-28 LU LU83322A patent/LU83322A1/fr unknown
- 1981-04-28 AR AR285122A patent/AR230279A1/es active
- 1981-04-28 NL NL8102077A patent/NL8102077A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-04-28 DE DE19813116861 patent/DE3116861A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2075500A (en) | 1981-11-18 |
| ES8301964A1 (es) | 1983-01-01 |
| PT72935B (en) | 1982-04-12 |
| AU6972481A (en) | 1981-11-05 |
| NL8102077A (nl) | 1981-11-16 |
| ES501665A0 (es) | 1983-01-01 |
| AR230279A1 (es) | 1984-03-01 |
| DE3116861A1 (de) | 1982-01-14 |
| IT8121385A0 (it) | 1981-04-27 |
| FI811304L (fi) | 1981-10-29 |
| LU83322A1 (fr) | 1981-12-01 |
| IL62675A0 (en) | 1981-06-29 |
| DK186681A (da) | 1981-10-29 |
| GB2075500B (en) | 1984-06-06 |
| FR2481284A1 (fr) | 1981-10-30 |
| IT1137568B (it) | 1986-09-10 |
| SE8102660L (sv) | 1981-10-29 |
| PT72935A (en) | 1981-05-01 |
| NZ196844A (en) | 1984-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE43956B1 (en) | Pyridinyl-2n1h)-pyridinones and preparation | |
| SK287606B6 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu, jeho použitie a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
| US4415580A (en) | Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same | |
| JPS6032630B2 (ja) | ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 | |
| NO823026L (no) | 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO802507L (no) | 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning. | |
| US4412077A (en) | Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone | |
| US4524149A (en) | 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use | |
| KR20130095755A (ko) | Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ２-옥소- 및 ２-티옥소-디하이드로퀴놀린-３-카복스아미드 | |
| US4504482A (en) | [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof | |
| EP0094080B1 (de) | Pyrido(2,1-b)chinazolinderivate | |
| NO811420L (no) | 6-(pyridinyl)-4-substituert-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| EP0354788A1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
| NO159489B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyridazin-derivater. | |
| NO803911L (no) | 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
| EP0021229B1 (en) | Arylazo compounds, their preparation and their use | |
| NO814294L (no) | 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)nikotinamidderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NL192109C (nl) | Kristallijne iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bypiridinonderivaten. | |
| CA1159835A (en) | 5-(pyridinyl)-benzoxazol-2(3h)-ones, their preparation and cardiotonic use | |
| US4559347A (en) | 3-Substituted-5-alkyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use and preparation thereof |