MXPA04001087A - Derivados de pirazol como inhibidores de cinasa y uso de los mismos. - Google Patents

Derivados de pirazol como inhibidores de cinasa y uso de los mismos.

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Abstract

Se describen en la presente compuestos que son utiles como inhibidores de proteinas cinasas que tienen la fornula: (1), donde B, R1, n, R1, Q, y R4 se describen en la especificacion. Los compuestos son utiles para tratar estados de enfermedad en mamiferos que se alivian por un inhibidor de proteina cinasa, en particular enfermedades tales como por ejemplo, cancer, trastornos inflamatorios, restenosis, y enfermedad cardiovascular.

Description

INHIBIDORES DE CINASA DERIVADOS DE PIRAZOL Y USOS DE LOS MISMOS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 60/309,886 presentada el 3 de agosto, 2001.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuentra en el campo de la química medicinal y se relaciona con compuestos de pirazol que son inhibidores de proteína cinasa, en especial inhibidores de ERK, las composiciones que contienen estos compuestos y los métodos de uso. Los compuestos son útiles para el tratamiento de cáncer y otros estados de enfermedad que se alivian mediante los inhibidores de proteína cinasa .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La proteínas cinasas activadas por mitógeno mamífero (MAP, por sus siglas en inglés) son las serina/treonina cinasas que suministran las trayectorias de transducción de señal intracelular (Cobb y'Goldsmith, 1995, J Biol. Chem . , 270, 14843; y Davis, 1995, Mol. Reprod. Dev . 42, 459) . Los miembros de la familia MAP cinasa comparten similitud de secuencia y conservan dominios estructurales, e incluyen la ERK (cinasa regulada por señal extracelular ) , la JNK (cinasa Jun N-terminal) , y cinasas p38. Las JNK y cinasas p38 se activan en respuesta a las citocinas TNF-alfa pro-inflamatorias e int erleucina-1 , y por tensión celular tal como por ejemplo, choque térmico, hiperosmolaridad, radiación ultravioleta, lipopolisacáridos e inhibidores de la síntesis de proteínas (Derijard et al., 1994, Cell 76, 1025; Han et al., 1994, Science 265, 808 ; Raingeaud et al., 1995, J Biol. Chem . 270, 7420; y Shapiro y Dinarello, 1995, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92, 12230) . Por contraste, las ERK se activan mediante mitógenos y factores de crecimiento (Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187) . La ERK2 es una proteína cinasa distribuida ampliamente que alcanza máxima actividad cuando se fosforilan tanto Thrl83 como Tyrl85 por la cinasa MAP en la dirección 5', MEK1 (Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; y Crews et al., 1992, Science 258, 478) . En el momento de la activación, la ERK2 fosforila muchas proteínas reguladoras, entre las que se incluyen las proteínas cinasas Rsk90 (Bjorbaek et al., 1995, J.r Biol. Chem. 270, 18848) y MAPKAP2 (Rouse et al., 1994 , Cell 78, 1027), y los factores de transcripción tales como por ejemplo, ATF2 (Raingeaud et al., 1996, Mol . Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al. 1996), c-Fos (Chen et al., 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90, 10952), y c-Myc (Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162) . La ERK2 también es un blanco en la dirección 3' de las trayectorias dependientes Ras/Raf (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) y puede ayudar a retardar las señales provenientes de estas proteínas potencialmente oncogénicas. La ERK2 ha mostrado que desempeña una función en el control de crecimiento negativo de células cancerosas de mama (Frey y Mulder, 1997 , Cáncer Res. 57, 628) y se ha reportado la hiperexpresión de la ERK2 en el cáncer de pecho humano (Sivaraman et al., 1997, J. , Clin. Invest. 99, 1478) . La ERK2 activada también se ha implicado en la proliferación de células de músculo liso en vías respiratorias estimuladas por endotelina, lo que sugiere una función para esta cinasa en el asma ( helchel et al., 1997 , Am . J. Respir. Cell Mol. Biol . 16, 589) . La AKT, también conocida como proteina cinasa B, es una serina/treonina cinasa que desempeña una función central al estimular la supervivencia de una amplia gama de tipos celulares ( hwaja, A. , , 1990 , Nature, pp . 33-34) . Se ha mostrado por Zang et al. que las células de cáncer ovárico humano exhiben niveles elevados de AKT-1 y AKT-2. La inhibición de AKT induce la apoptosis de estas células de cáncer ovárico humano lo cual demuestra que la AKT puede ser un blanco importante para el tratamiento de cáncer ovárico (Zang, Q. , Y. et al. 2000 , Oncogene, 19) y otros trastornos proliferat ivos . La trayectoria de AKT también se ha implicado en la supervivencia motoneuronal y la regeneración de nervios (Kazuhiko, N . , et al. , 2000 , The Journal of Neuroscience , 20) . Se han desarrollado diversos compuestos que pretenden inhibir específicamente diversas MAPK. La publicación del PCT WO 95/31451 describe derivados de pirazol que inhiben p38. Sin embargo, no está claro si estos compuestos tienen los perfiles farmacológicos adecuados para ser útiles terapéuticamente . Se conocen en la literatura los pirróles sustituidos con arilo. En particular, se ha descrito que los tri-aril pirróles (USA 5,837,719) tienen actividad antagonista de glucagon. Los -1,5-diarilpira zoles se han descrito como inhibidores de p38 (WO 99/58523) .
Existe una gran necesidad médica no satisfecha por desarrollar tratamientos terapéuticos novedosos que sean útiles para tratar las diversas condiciones asociadas con la activación de la ERK. Para muchas de estas condiciones son inadecuadas las opciones de tratamiento disponibles actualmente. Por consiguiente, existe un gran interés por inhibidores novedosos y eficaces de proteínas cinasas, entre los que se incluyen inhibidores de la ERK, que son útiles para tratar diversas condiciones asociadas con la activación de la proteína cinasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona clases novedosas de compuestos, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteínas cinasas. Estos compuestos se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales como por ejemplo, antibióticos, inmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios , para el tratamiento o profilaxis de enfermedades provocadas por proteínas cinasas, entre las que se incluye la ERK. De acuerdo con una modalidad preferida, los compuestos de esta invención son capaces de unirse al sitio activo de la ERK e inhibir la actividad de esa enzima. Un objetivo principal de esta invención es proporcionar clases novedosas de compuestos que sean inhibidores de proteínas cinasas representados por la fórmula I : I o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: B se selecciona de un grupo que consiste de Ce-io arilo, heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o hetercciclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo; en donde B tiene el sustituyente -L-A y 0-3 sustituyentes R2; y en donde B se sustituye opcional y adicionalment e ; L es un enlace o una cadena de Ci-C8 alquilideno sustituido opci ona lment e , en donde hasta 2 unidades de metileno se reemplazan opcionalment e por -0-, -C(O)-, -C(0)C(0)-, -C(0)N(R8)-, -C (O) N (R8) N (R8) - , -C02-, -OC(O)-, -N(R8)C02-, -N (R8) C (0) N (R8) -, -0C ( 0 ) N ( R ) - , -N(RS)-, -N ( R ) N ( R ) — , -N(R8)C0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(R8)-, -N(R8)S02-, -N (R8) S02N (R8) - , -N(R8)0 -, u -ON(R8)-; het es un grupo sustituido opcionalmente , seleccionado de heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo; Q es una cadena de Ci-C6 alquilideno sustituida opcionalmente ; en donde hasta dos unidades de metileno se reemplazan por ~C(0)~, -C(0)C(0)-, -C(0)NR7-, -C (O) R7NR7-, -C02-, -OC(0)-, -NR7C02-, -O-, -NR7C (O) NR7-, -OC(0)NR7-, -NR7NR7 - , -NR7C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR7-, -S02NR7-, -NR7S02-, o -NR7S02NR7-; n es cero o uno; R1 es hidrógeno, R, fluoro, -CN, N(R7)2, OR7, NR7C(0)R7, NR7C (O) N (R7) 2, C(0)N(R )2, S02R7, NR7S02R7, o S02N(R7)2; cada R2 es independientemente R, OH, OR, SH, SR, nitro, N(R7)2, halógeno, CF3, o ciano; R3 es hidrógeno, R, OH, OR, N(R7)2, fluoro, o CN; R4 se selecciona de -(CH2)yR6, -(CH2)yR10, - (CH2) yCH (R6) 2, - (CH2) yCH (R10) 2, - ( CH2 ) yCH ( R10 ) CH ( R6 ) 2 , - ( CH2 ) yCH ( R10 ) (R6), -N(R5)2, o -NR5 ( CH2 ) yN ( R5 ) 2 ; cada R se selecciona independientemente de un grupo sustituido opcionalment e , seleccionado del grupo que consiste de Ci-e alifático, Cg-io arilo, heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, y heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo; cada R5 se selecciona independientemente de R, -(CH2)yR6, - (CH2) yCH (R6) 2, R7 , -C(0)R7, -C02R7, -C(0)N(R7)2, o -S02R7; cada y es independientemente 0-6; cada R6 se selecciona independientemente hidrógeno, R, -(CH2)yR, -OH, -OR, -C02R, - ( CH2 ) yN ( R7 ) 2 , -N(R7)2, -OR7, -SR7, -NR7C(0)R7, -NR7C ( O ) N ( R7 ) 2 , -C(0)N(R7)2, -S02R7, -NR7S02R7, -C(0)R7, -CN, o -S02N ( R7 ) 2 ; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo C1-5 alifático sustituido opcionalment e , o dos R7 en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar opcionalmente un het eroci el i co de 5-8 miembros o un anillo de heteroarilo; cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, R, -(CH2)yR9, - ( CH2 ) yCH ( R9 ) 2 , -C(0)R9, R9 , o R7 ; cada R9 es como se definió en R6; cada R10 se selecciona independientemente de R, -(CH2)„OR7, - (CH2) „N (R5) 2, o -(CH2)„SR7; y cada w es independientemente 0-4; con la condición de que cuando Qn-R4 sea es H, R3 es H, B es fenilo, y R2 es un meta sustituyente Cl, entonces -L-A no es un para sustituyente · Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores de proteina cinasa de esta invención. En una modalidad preferida, los inhibidores de proteina cinasa inhiben la ERK. Estas composiciones se pueden utilizar en los métodos para tratar o prevenir una variedad de trastornos provocados por proteínas cinasas, tales como por ejemplo, cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomegalia , enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia , enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, at ero e s c 1 ero s i s , restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos entre los que se incluyen asma, inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. Cada uno de los métodos descritos anteriormente también forma parte de la presente invención. Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar los métodos para elaborar los compuestos y composiciones de esta invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I. Por consiguiente, actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención y las composiciones de los mismos son eficaces como inhibidores de proteínas cinasas, en especial como inhibidores de la ERK2. En el sentido en que se utiliza en la presente, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera. La frase "sustituido opcionalment e " se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que se pueda sustituir, y. cada substitución depende de cualquier otra. También, las combinaciones de sust ituyent es o variables sólo son posibles si estas combinaciones dan por resultado en compuestos estables. Además, a menos que se indique de otra manera, los radicales de grupos funcionales se seleccionan independientemente. El término "alifático" o "grupo alifático" en el sentido en que se utiliza en la presente significa una cadena recta o cadena ramificada de C1-C12 hidrocarburo que está ' completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un C3-CB hidrocarburo monocíclico o un C8-C12 hidrocarburo biciclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no sean aromáticas (también se denomina en la presente como "carbociclo" o "cicloalquilo" ) , que tiene un punto de unión independiente con el resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo biciclico tiene 3-7 miembros. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen de manera enunciativa: grupos lineales o ramificados o alquilo, alquenilo, alquinilo e híbridos de los mismos tales como por ejemplo, ( ci cloa lqui 1 ) a lqui lo , ( cicloalquenil ) alquilo o ( ci c 1 oal qu i 1 ) a 1 queni 1 o . Los términos "alquilo", "alc.oxi", "hidroxialquilo" , "alcoxialquilo", y "alcoxicarbonilo", utilizados solos o como la parte de una entidad mayor incluyen cadenas tanto rectas como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" utilizados solos o como parte de una entidad mayor incluirán cadenas tanto rectas como ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según pueda ser el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxigeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. También, el término "nitrógeno" incluye un átomo de nitrógeno que se puede sustituir de un anillo heterociclico. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolilo ) , NH (como en pirrolidinilo ) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) . El término "arilo" utilizado solo o en combinación con otros términos, se refiere a sistemas de anillo raonocíclicos, biciclicos o triciclicos carbociclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 8 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de arilo". El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un arilo. El término "aralcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido por un arilo. El término "heterociclo" , "heterocxclilo", o "heterocí clico" en el sentido en que se utiliza en la presente significa sistemas de anillo monociclicos , biciclicos o triciclicos que tienen de cinco a catorce miembros en el anillo en el cual uno o más miembros en el anillo es un heteroátomo, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo y no es aromático. El término "het eroarilo" , utilizado solo o en combinación con otros términos, se refiere a sistemas de anillo monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, y en donde: 1) al menos un anillo en el sistema es aromático; 2) al menos un anillo en el sistema contiene uno o más het ero t omos ; y 3) cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático". El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo. El término "heteroarilalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido por un heteroarilo. Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ar iloxialquilo y lo semejante) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo, heteroarilalcoxi y lo semejante) puede contener uno o más sus t ituyentes . Los sustituyentes adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo se seleccionan de halógeno; haloalquilo; -CF3; -R°; -OR°; -SR°; 1 , 2 -met i 1 endi oxi ; 1 , 2-etilendioxi ; OH protegido (tal como por ejemplo, aciloxi); fenilo (Ph); Ph sustituido con R°; -O(Ph) ; -O-(Ph) sustituido con R°; -CH2(Ph); -CH2(Ph) sustituido con R ° ; -CH2CH2(Ph) ; -CH2CH2(Ph) sustituido con R ° ; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C (O) (R° ) 2 ; -NR°C02R°; -NR° NR° C (0) R° ; -NR°NR°C (0) N (R° ) 2; -NR°NR°C02R° ; -C ( 0 ) C (.0 ) R 0 ; -C(0)CH2C(0)R°; -C02R°; -C(0)RD; -C(0)N(R°)2; -0C (0) (R° ) 2; -S(0)2R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N (R° ) 2; - R°S02R°; -C ( =S ) N ( R 0 ) 2 ; -C ( =NH ) -N ( R ° ) 2 ; - (CH2) yNHC (0) R° ; -(CH2)yR°; - (CH2) yNHC (0) NHR ° ; - (CH2) yNHC (0) 0R° ; - (CH2) yNHS (0) R° ; - (CH2) yNHS02R° ; o - (CH2) yNHC (O) CH ( (V) Z-R° ) (R° ) , en donde cada R° se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci_6 alifático sustituido opcionalmente, un anillo de heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo (Ph), -O(Ph), o -CH2 ( Ph ) -CH2 ( Ph ) , en donde y es 0-6; z es 0-1; y V es un grupo enlazante. Cuando R° es Ci_6 alifático, se puede sustituir con uno o más sust ituyente s seleccionados de -NH2, -NH (Ci-a alifático), -N(Ci-4 alifático)2, -S(0) (Cx-4 alifático) , -S02(Ci_4 alifático), halógeno, -(Ci_4 alifático), -OH, -0-(Ci_4 alifático), -N02, -CN, -C02H, -C02(d-4 alifático) -O(halo Cx-4 alifático), o -halo(Ci_4 alifático); en donde cada Ci_4 alifático está sin sustituir . Un grupo alifático o un anillo heterociclico no aromático pueden contener uno o más sust it uyentes . Los sus t ituyentes adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo alifático o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de aquellos listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =N-, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 ( alquilo ) , o =N R* , en donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un Ci-6 alifático sustituido opcionalmente . Cuando R* es Ci-6 alifático, se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de -NH2, -NH(Ci_4 alifático), -N(Ci_4 alifático)2, halógeno, -OH, -0-(Ci-4 alifático), -N02, -CN, -C02H, -C02(Ci_ alifático), -0 (halo Cx_4 alifático) , o -(halo Ci_4 alifático); en donde cada Ci_4 alifático está sin sustituir. Los sustituyentes sobre el átomo de nitrógeno de un anillo het erociclico no aromático se seleccionan de ~R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C ( =S) N (R+) 2, -C (=NH) -N (R+) 2, o -NR+S02R+; en donde cada R+ se selecciona independientemente de hidrógeno, un Ci-6 alifático sustituido opcionalmente, fenilo (Ph) sustituido opcionalmente, -0(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2CH2(Ph) sustituido opcionalmente, o un anillo de heteroarilo o het erociclico de 5-6 miembros sin sustituir. Cuando R+ es que un grupo Cx-6 alifático o un anillo del fenilo, se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de -NH2, -NH(Ci_4 alifático), -N ( Ci_ alifático)2, halógeno, -(Ci_4 alifático) , -OH, -0-(Ci_4 alifático) , -N02, -CN, -C02H, -C02(Ci_4 alifático), -O(halo Ci_4 alifático), o halo (C1-4 alifático); en donde cada Ci_4 alifático está sin sustituir. El término "grupo enlazante" significa una entidad orgánica que une dos porciones de un compuesto. Los enlazantes comprenden una cadena de alquilideno que es una cadena de Ci_8 carbono saturada o insaturada, recta o ramificada, que se sustituye opcionalmente , y en donde hasta dos átomos de carbono saturados no adyacentes de la cadena se reemplazan opcionalmente por -C(O)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR*-, -C (O) NR*NR*-, -C02-, -OC(0)-, -NR*C02-, -0-, -NR*C ( 0 ) NR*- , -0C(0)NR*-, -NR*NR* - , -NR*C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR*-, -S02NR*-, o -NR*S02-; en donde R* se selecciona de hidrógeno o Ci_4 alifático; en donde Ci_ 4 alifático está sin sustituir. Los sust ituyentes opcionales en la cadena de alquilideno son como se describieron a teriormente para un grupo alifático. Será evidente para alguien con experiencia en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas , la totalidad de estas formas tautoméricas de los compuestos quedan dentro del alcance de la invención.
A menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como también la mezclas enant i oméricas y diastoméricas de los compuestos de la presente quedan dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, estructuras representadas en la presente también pretenden incluir los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido de 13C- o 14C- quedan dentro del alcance de esta invención. Una modalidad de esta invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde B, R1, n, R3 , Q y R4 son como se describió anteriormente . De acuerdo con una modalidad más preferida, B es fenilo que tiene sustituyentes -L-A y 0-3 R2. Otra modalidad de esta invención se relaciona con los compuestos en donde B es fenilo, y comprende un solo sustituyente R2 y en donde ? es -het (II-A) , (II-D) como s e muestra enseguida: ir-A II-B II-C II-D o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L, het, R8 , R9 , R1 , R2 , n, R3 , Q y R4 son como se describió anteriormente. Los compuestos preferidos de las fórmulas II-A, II-B, II-C, y II-D son aquellos que tienen una o más, y con la máxima preferencia todas las características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) Q es -CO-, -C02-, o -CONH-; (b) R1 es hidrógeno o NHR7; (c) R2 es un meta sustituyente sobre el anillo de fenilo; (d) -L-? es un para sustituyente sobre el anillo de fenilo; (e) R4 es -NR5 (CH2 ) yN (R5) 2, -(CH2)yRe, - (CH2) yCH (R6) 2, - (CH2) yCH (R10) CH (R6) 2, - (CH2) yCH (R10) (R6) , - (CH2) yCH (R10) , o - ( CH2 ) yCH ( R10 ) 2 ; (f) R5 es R, R7 o - ( CH2 ) yCH ( R6 } 2 ; y (g) cada R6 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de Ci_ 6 alifático, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 5-6 miembros. Los compuestos más preferidos de las fórmulas II-A, II-B, II-C, y 11-D son aquellos que tienen una o más, y con la máxima preferencia todas las siguientes características: (a) R2 es halógeno, nitrilo, o CF3; (b) una unidad de metileno de L se reemplaza; y (c) L se reemplaza con -NH-, -NHC(O)-, o -C(0)NH-. Cuando R4 es R6, los ejemplos de grupos R6 preferidos se seleccionan de pirrol idin- 1 -i 1 o , morf olin-l-ilo, piperidin-l-ilo , y piperazin-l-ilo, en donde cada grupo se sustituye opcionalmente . Cuando R4 es (CH2)yR10, o ( CH2 ) yCH ( R10 ) 2 , los grupos R10 preferidos adicionales se seleccionan de piridin-3-ilo, pi ri din- - i lo , imidazolilo, furan-2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidrofuran-2-ilo, ciclohexi lo , fenilo, bencilo, -CH2OH, -(CH2)2OH, e isopropilo, en donde cada grupo se sustituye opcionalmente. Los sustituyentes preferidos en R6 o R10 se seleccionan de -OH, piridilo, piperidinilo , o fenilo sustituido opcionalmente. Las modalidades más preferidas de esta invención se representan por las fórmulas III-A, III-B, III-C y III D: o un derivado farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde het, R8, R9, R1 , R2 , n, R3, Q y R4 son como se describieron anteriormente; y en donde W es 0 o H2; Z es una cadena de C1-C4 alquilideno sustituida opcionalment e ; en donde 1 unidad de metileno se reemplaza opcionalment e por -0-, -C(0)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NHNH-, -C02-, -0C(0)-, -NHCO2- , -NHC(0)NH-, -0C(0)NH-, -NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -S02~, -S02NH-, -NHSO2- , o -NHSO2NH- ; y m es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de las fórmulas III-A, III-B, III-C, y III-D son como se describieron anteriormente para los compuestos de las fórmulas II-A, II-B, II-C y II-D. Las modalidades preferidas adicionales relacionan con los compuestos de las fórmulas IV-A, IV-B, IV-C, y IV-D: IV- c XV-D o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde L , het, R7, R8, R9 , R1 , R2, n, R3, Q y R4 son como se describieron anteriormente. Los compuestos preferidos de las fórmulas IV- A, IV-B, IV-C, y IV-D son como se describieron anteriormente para los compuestos de las fórmulas II-A, II-B, II-C y II-D.
Los compuestos preferidos adicionales de las fórmulas II-A, II-B, II-C y II-D son aquellos de las fórmulas 11 -A 1 , II-B' , II-C , y II-D' : II-C II-D" Los grupos R6 preferidos de las fórmulas II-A ' , II-B', II-C y II-D' son anillos de arilo, heteroarilo, y carbociclicos de 6 miembros sustituidos opcionalmente, tales como por ejemplo, fenilo, piridilo, y ciclohexilo. Los grupos R6 más preferidos son ciclohexilo sustituido opcionalmente, arilo y heteroarilo de 6 miembros. Incluso los grupos R6 más preferidos son ciclohexilo o un anillo de fenilo o piridilo sustituido opcionalmente.
Los grupos R1 y R2 preferidos de las fórmulas ??-?' , II-B' , II-C' y II-D' son como se describieron anteriormente para las fórmulas II-A, II-B, II-C y II-D . Los compuestos preferidos de las fórmulas II- A, II-B, II-C y II-D se seleccionan adicionalmente de aquellos de las fórmulas II-A° , II-B° , II-C° y II-D° : Los grupos R6 preferidos de las fórmulas II-A° , II-B°, II-C" y II-D° son R u OR7. Los ejemplos de estos grupos son OH, CH2OH, o anillos de arilo, heteroarilo, y carbociclicos de 6 miembros, sustituidos opcionalmente, tales como por ejemplo, fenilo, piridilo, y ciclohexilo. Los grupos R10 preferidos de las fórmulas II-A° , II-B° , II-C° y II-D° son R y OR7, en donde R es un grupo sustituido seleccionado opcionalment e de Ci_4 alifático, heterociclico de 3-6 miembros, o un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros. Los ejemplos de estos grupos son fenilo, metilo, etilo, OH, y CH2OH. Las estructuras de ejemplo de las fórmulas II-A, II-B, II-C, y II-D con sólo un R2 en la posición 3 a menos que se indique de otra manera, R1 es H, R3 es H, n es uno, y -L-A está en la posición 4 a menos que se indique de otra manera se muestran en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1. Compuestos II-A, II-B, II-C, y 11-D * = - L-A está en la posición 3.
Las estructuras de ejemplo adicionales de la fórmula I se muestran en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2. Compuestos adicionales de la fórmula I NO. Compuesto H 1-1 1-8 Otro objetivo de la invención es proporcionar los métodos para producir los compuestos identificados anteriormente de la fórmula I. Los compuestos de la presente se pueden preparar en general mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para compuestos análogos, como se ilustra por los Esquemas generales I-II y los ejemplos sintéticos mostrados enseguida.
Esquema I Reactivos y condiciones: (a) 3-C1-4- (Ra) (Rb) aminometil-PhCH2COCl, A1C13, CH2C12, 2 horas, RT; (b) DMF, 24 hrs, temperatura ambiente; (c) (Me2N)2-COt-Bu, THF, 24 hrs, temperatura ambiente; y (d) H2NNH2, EtOH, 12 horas, refluj o . El Esquema I anterior muestra ' una ruta sintética general que se utilizó para preparar los compuestos de esta invención. En el paso (a) , un cloruro de fenil acetilo sustituido se combinó con el compuesto 1_ en diclorometano y tricloruro de aluminio para formar el compuesto 2_. Una amplia variedad de derivados de bencilamina está bien dispuesta para esta reacción, incluyendo los compuestos en donde Ra y/o Rb comprenden heterociclos o se pueden derivar adicionalmente para comprender heterociclos utilizando métodos conocidos por aquellos ¦ con experiencia normal en la técnica.
La formación de la amida _ se logró tratando el compuesto 2_ con una amina 3_ en acet onit r i lo . Cuando la amina 3_ fue una amina primaria, la reacción prosiguió a 0°C. Cuando la amina 3_ fue una amina secundaria, la reacción se calentó a 50°C hasta alcanzar la reacción completa y producir la amida 4_. La formación de enamina en el paso (c) se logró al tratar al amida 4_ con (Me2 ) 2~COt-Bu a temperatura ambiente. Alternativamente, la reacción para formar la enamina en el paso (c) también se logró al utilizar dimet ilformamida-dimetilacetal (DMF-DMA) . La reacción utilizando D F-DMA requiere temperatura elevada para producir la enamina mientras que utilizando ( Me2 ) 2 - COt Bu tiene la ventaja de proseguir a temperatura ambiente para producir la enamina en pureza superior. La formación del compuesto de pirazol _5 en el paso (d) se logró mediante el tratamiento de la enamina con hidracina hidratada en etanol a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula II sintetizados mediante este método, según se ejemplifican en la Tabla 1, se aislaron mediante HPLC preparatoria (fase inversa, 10 - 90 de eCN en agua durante 15 minutos) . Los detalles de las condiciones utilizadas para producir estos compuestos se establecen en los Ejemplos.
Esquema II 8 Reactivos y condiciones: (a) 3-Cl-4-dimetilaminometil-PhCH2COCl, AICI3, CH2C12, 2 horas, RT; (b) DMF, 24 hrs, temperatura ambiente; (c) NBS, CC1 / reflujo; (d) iPrOH, reflujo; y (e) ácido fórmico, reflujo, 2 horas.
El Esquema II anterior muestra un método sintético general que se puede utilizar para preparar los compuestos, en donde R1 es NHR7, y en donde Rc y Rd comprenden heterociclos o se pueden derivar adicionalmente para comprender heterociclos utilizando métodos conocido por aquellos que tienen con experiencia normal en la técnica. Este método se modifica de aquel de Jira, T., et al., Pharmazie, pp . 401-406 (1994) . Estos compuestos también se pueden preparar mediante métodos similares a aquellos de Woller, J . , et al, Pharjnazie, pp . 937-940 (1996), Rychmans, T., et al, Tetrahedron, pp. 1729-1734 (1997), y Tupper, D., E., et al, Synthesis, pp . 337-341 (1997) . La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de ERK o AKT, se puede analizar in vitro, in vivo o en una línea celular de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Los análisis in vitro incluyen análisis que determinan la inhibición de ya sea la actividad de fosforilación o actividad ATPasa de ERK o AKT activada. Los análisis in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a ERK o ??? . La unión del inhibidor se puede medir al radiomarcar el inhibidor antes de la unión, al aislar el complejo inhibidor /ERK o inhibidor /AKT y determinar la cantidad de la unión radiomarcada . Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar al ejecutar un experimento de competición donde se incuban inhibidores novedosos con ERK o AKT unidos a radioliqandos conocidos. Las condiciones detalladas para analizar un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de ERK o AKT cinasa se establecen en los siguiente Ejemplos. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto en las com osiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir perceptiblemente una proteína cinasa, en particular la ERK o ??? en una muestra biológica o en un paciente. De preferencia la composición de esta invención se formula para administración a un paciente que necesita de esta composición. De mayor preferencia, la composición de esta invención se formula para administración oral a un paciente. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y con la máxima preferencia un ser humano . El término "portador adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable", se refiere a un portador, adyuvante, o vehículo no tóxico, que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones de esta invención incluyen de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos saturados vegetales, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato monoácido de sodio, fosfato monoácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias con base de celulosa, poliet ilenglicol , carboximet ilcelulosa sódica, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-políoxipropileno , poliet ilenglicol y grasa de lana . El término "inhibir perceptiblemente", en el sentido en que se utiliza en la presente significa un cambio mensurable en la actividad de ERK o AKT entre un muestra que comprende la composición y una ERK o AKT cinasa y una muestra equivalente que comprende ERK o AKT cinasa en ausencia de la composición. De acuerdo con una modalidad preferida, la inhibición de la actividad de la cinasa por un compuesto de acuerdo con la presente invención es mayor que el 10% en comparación con la actividad de la cinasa en ausencia del compuesto. De preferencia, la inhibición es mayor al 20%, 30%, o 40%, e incluso de mayor preferencia mayor a 50%, 60%, 70%, 80%, o 90%. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención que, en la administración a un recipiente, sea capaz de proporcionar, ya sea directamente o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidorament e activo o residuo del mi smo . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato , bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato , ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato , et an sul fonato , formiato, fumarato, glucohept anoat o , gli cero fos fat o , glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansul fonat o , 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionat o , fosfato, picrato, pívalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como por ejemplo, oxálico, mientras que no en si mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de las sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), de metal alcalinot érreo (por ejemplo, magnesio) , amonio y N+(Ci_4 alquilo) 4. Esta invención también contempla la cuat erni zación de cualesquiera grupos que contengan nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Mediante esta cuaterni zat ion se pueden obtener productos solubles o dispersables en aceite o en agua. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar de manera oral, parenteral, mediante roció para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o vía un depósito implantado. El término "parenteral", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye técnicas de inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial , intra-es ternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o por infusión. De preferencia, las composiciones se administran de manera oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en este campo utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-but andiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como un solvente o medio suspensión.
Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como por ejemplo ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de productos inyectables, como son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como por ejemplo, aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxiet iladas . Estos soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como por ejemplo, carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que comúnmente se utilizan en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptable incluyendo emulsiones y suspensiones. También se pueden utilizar para los fines de la formulación otro surfactantes comúnmente utilizados, tales como por ejemplo, Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o intensif icadores de biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la elaboración de formas de dosificación sólidas, líquidas, u otras farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo de manera enunciativa: cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como por ejemplo, estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se requieran suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes . Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Éstos se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar tópicamente, en especial cuando el blanco de tratamiento incluye áreas u órganos a los que se tenga fácil acceso mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, cutáneas, o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal interior se puede llevar a cabo en una formulación para supositorio rectal (véase lo anterior) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches tópicamente transdérmicos . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: compuestos de aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxi et i 1 eno , pol ioxipropi leño , cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen de manera enunciativa: aceite mineral, monoes t earat o de sorbitán, polysorbate 60, ceras de cet ilésteres , alcohol cetearilico, 2 -oct ildodecanol , alcohol bencílico y agua . Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril con pH ajustado, o, de preferencia, como soluciones en solución salina isotónica, estéril con pH ajustado, ya sea con o sin un conservador tal como por ejemplo, cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular las en un ungüento tal como por ejemplo, petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para intensificar la biodisponibilidad, fluorocarburos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales . De mayor preferencia, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. La cantidad de los compuestos de la presente invención que se puede combinar con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación individual variará, dependiendo del hospedero tratado, el modo particular de administración. De preferencia, las composiciones se deben formular de tal forma que una dosificación entre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor se pueda administrar a un paciente que recibe estas composiciones. También se debe entender que una dosificación específica y régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y "el juicio del médico que está tratando y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición . Dependiendo de la condición o enfermedad particular, que será tratada o prevenida, también pueden estar presentes en las com osiciones de esta invención agentes terapéuticos adicionales que comúnmente se administran tratar o prevenir esa condición. En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que comúnmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o condición particular, también se conocen como "adecuados para la enfermedad, o condición, que será tratada". Por ejemplo, con los compuestos de esta invención se pueden combinar agentes quimio-terapéuticos u otros agentes anti-proliferativos para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimiot erapéuticos conocidos incluyen de manera enunciativa: GleevecMR, adriamicina, dexamet a s ona , vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecan, taxol, int erferones , y derivados de platino. Otros ejemplos de agentes con los que se pueden combinar también los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: agentes anti-inf lamatorios tales como por ejemplo, cort i co s t e roide s , bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida , y sulfasalacina ; agentes inmunomoduladores y inmunosupresores tales como por ejemplo, ciclosporina , tacroliraus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones , cort i co s t eroide s , ciclo fos famida , azatioprina, y sulfasalacina ; factores neurot róficos tales como por ejemplo, inhibidores de acet ilcolinest erasa , inhibidores ??? , interferones , anti-convulsionantes , bloqueadores de canales iónicos, riluzole, y agentes anti-Parkinsonianos ; agentes para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular tal como por ejemplo, beta-bloqueadores , inhibidores AS, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canal de calcio, y estatinas; agentes para tratar una enfermedad hepática tales como por ejemplo, cort icosteroídes , colest iramina, int er ferone s , y agentes anti-virales ; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como por ejemplo, cort icosteroide s , agentes anti-leucémicos, y factores de crecimiento; agentes para tratar la diabetes tales como por ejemplo, insulina, análogos de insulina, inhibidores de alfa-glucosidasa, biguanidas, y sensibilizadores de insulina; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como por ejemplo, gamma globulina . La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor a la cantidad que comúnmente se podría administrar en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones expuestas actualmente variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo . De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de ERK o AKT cinasa en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, .o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto.
El término "muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye de manera enunciativa: cultivos celulares o extractos de los mismos; el material obtenido por biopsia proveniente de un mamífero o extractos del nismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de ERK o AKT cinasa en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen por alguien con experiencia en la técnica. Los ejemplos de estos fines incluyen de manera enunciativa: transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos, y análisis biológicos. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por ERK en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la presente invención. El término "condición o enfermedad provocada por ERK", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la ERK desempeña una función. El término "condición o enfermedad provocada por ERK" también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de la ERK. Estas condiciones incluyen de manera enunciativa: cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomoegalia, enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia , Enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, ateroe s el ero s i s , restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos entre los que se incluyen asma, inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. El término "cáncer" incluye de manera enunciativa los siguientes cánceres: de mama, ovárico, cérvico, de próstata, testicular, del tracto genitourinario, esofágico, laríngeo, glioblast orna , neuroblastoma , de estómago, de piel, quera toacant orna , pulmonar, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, óseo, de colon, adenoma, pancreático, adenocarcinoma, de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de las vías biliares, carcinoma renal, trastornos mieloideos, trastornos linfoideos, de Hodgkin, de células pilosas, de la cavidad bucal y de la faringe (oral), de labios, de lengua, bucal, de la faringe, del intestino delgado, de colón-recto, del intestino grueso, rectal, cerebral y del sistema nervioso central, y leucemia. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por AKT en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la presente invención. El término "condición o enfermedad provocada por AKT", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la AKT desempeña una función. Las enfermedades o condiciones provocadas por las AKT incluyen de manera enunciativa: trastornos proliferativos , cáncer, y trastornos neurodegenerativos. Los compuestos de la presente invención también son útiles como inhibidores de las cinasas relacionadas con la ERK. El término "cinasas relacionadas" se refiere a proteínas cinasas que tienen residuos que son similares a aquellos residuos que alinean el sitio de unión con la ERK. Sin estar vinculados a ninguna teoría, los solicitantes suponen que esta actividad inhibidoria es debida a la similitud estructural estrecha entre los sitios activos de la ERK y las cinasas relacionadas. La alineación de la secuencia de ERK con otras cinasas se puede derivar de programas de software comunes tales como por ejemplo, el programa "bestfit" disponible de Genetics Computer Group. Este programa utiliza el algoritmo de homología local descrito por Smith y Waterman in Advances in Applied Mathematics 2; 482 (1981) . Las cinasas relacionadas inhibidas por los compuestos de esta invención podrían contener residuos, identificados por el software para alineación de secuencias de proteínas, estándar anterior, que corresponde a los residuos ERK: 131, E33, G34, A35, Y36, G37, M38, V39, A52, K54, R67, T68, E71, L75 , 184 , 186, 1103, Q105, D106, L107, M108, E109, Dlll, K114, D149, K151, S153, N154, L156, C166, y D167, con una marca de similitud del 80% o mayor. En una modalidad más preferida la marca de similitud es del 85%, de mayor preferencia del 90%, incluso de mayor preferencia del 95%, 96%, 97% o 98%.
La marca de similitud se puede determinar utilizando tablas estándar para substitución de aminoácidos tales como por ejemplo aquellas descritas por Dayhoff (Dayhoff, M.O., et al, Atlas of Protein Sequence and Structure, 1979) y Blosom-Henikof f ( Blosum-Heni ko f f , S and Henikoff, J.G., PNAS , 1992, 89:10915-1091 ) . El término "cinasas relacionadas" también incluye aquellos que contienen residuos con una marca de similitud del 80% o mayor a los siguientes residuos ERK: 131, G37, A52, 1103, E109, y N154. En una modalidad más preferida, la marca de similitud es del 85%, de mayor preferencia del 90%, incluso de mayor preferencia del 95%, 96%, 97% o 98%. El método de la presente es especialmente útil para tratar una enfermedad que se alivia por el uso de un inhibidor de la ERK o las cinasas relacionadas. En el sentido en que se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "ERK" se refiere a todas las isoformas de la enzima ERK incluyendo de manera enunciativa: ERK1, la ERK2, ERK3 , ERK4, ERK5, ERK6, y ERK7. En una modalidad alternativa, los métodos de esta invención que utilizan las composiciones q.ue no contienen un agente terapéutico adicional, comprenden el paso adicional de administrar por separado al paciente un agente terapéutico adicional. Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administran por separado los mismos se pueden administrar al paciente antes de, secuencialmente con o después de la administración de las composiciones de esta invención. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden incorporar también en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tal como por ejemplo, prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, sujetadores y catéteres. Por ejemplo, se han utilizado sujetadores vasculares para superar la restenosis (re-estrechamiento de la pared vascular después de una lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan sujetadores u otro riesgo de dispositivos implantables para formación de cicatrices o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden evitar o se pueden mitigar al recubrir previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121, el contenido de las mismas se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Los recubrimientos son glicoles biocompatibles típicamente, ácido poliláctico, acetato etilenviní lico , y mezclas de los mismos. Los recubrimientos se pueden recubrir adicionalmente por un recubrimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir las características de liberación controlada en la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra modalidad de la presente invención. Con el fin de que la invención descrita en la presente se pueda entender de manera más completa se presentan los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no se deben interpretar como limitantes de esta invención de ninguna forma.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Metiléster del ácido ( 3-cloro-4-hidroxi-fenil) -acético (3) : A una solución de ácido 3-cloro-4-hidroxifenil acético (20 mmol) en metanol (50 mL) se agregó una solución de HC1 concentrado (5 mL ) , y se agitó para 1 h a 50°C. Después los solventes sobrantes se eliminaron bajo vacio, el residuo se disolvió en EtOAc (50 mL ) y se lavó con solución saturadas de NaHC03 (2 x 30 mL ) , salmuera (30 mL ) y se secó sobre Na2SC>4 anhidro. Esto proporcionó de 3-cloro-4 -hidroxi acetato de metilo 3 como un aceite incoloro (4.0 g, 99%) . 1H NMR (CDC13) 6.9-7.0 (d. 1H) , 6.8-6.9 (d, 1H) , 5.4 (s, 1H), 3.6 (s, 3H) , 3.4 (s, 2H) .
EJEMPLO 2 4 (Metiléster del ácido 3-cloro-4-trifluorometansulfoniloxi-fenil ) -acético (4) : Al metiléster 3 (4.0 g, 20 mmol) en CH2C12 (40 mL) se agregó TEA (2.8 mL, 20 mmol) y anhídrido tríflico (3.4 mL, 20 mmol) a 0°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vació en una solución de aHC03 saturado (40 mL ) y se extrajo con EtOAC (3 x 30 mL ) . El extracto orgánico se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro. Después de que los solventes orgánicos se eliminaron in vacuo, esto proporcionó triflato 4 como un aceite café (6.0 g, 18 mmol) . La HPLC mostró un pico individual a 12.5 min. 1HNMR (CDC13) 7.5 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.7 (s, 3H) , 3.6 ( s , 2H) .
EJEMPLO 3 5 Metiléster del ácido ( 3 -cloro - 4 - ciano ) -acético (5) : A una solución del triflato 4 (6. 0 g, 18 mmol) .en DMF (10 mL) se agregó cianuro de zinc (2.13 g, 18.2 mmol) y tetrakis ( trifenilfosf ina ) paladio ( 0 ) (2.1 g, 1.8 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 15 h a 80°C y luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAC (50 mL) y se vació en una solución saturada de NaHC03 ( 30 mL ) . Mediante filtración al vacio se eliminó un precipitado blanco. El filtrado se lavó con H20, se secó sobre a2S04 anhidro y se concentró in vacuo. Los productos crudos se purificaron a partir de cromatografía en Gel de Sílice con 20% de Et OAc/hexano . Esto proporcionó el 3-cloro-4-cianofenilacetato de metilo 5 como un sólido blanco (2.7 g, 72%) . La HPLC mostró un pico individual a 8.69 min . 1H NMR (CDC13) 7.7 (d, 1H) , 7.5 (s, 1H) , 7.3 ( d , 1H) , 3.7 (s, 3H) , 3.6 (s, 2H) .
EJEMPLO 4 6 Metiléster del ácido (4-aminometil-3-cloro) -acético (6) : A una solución de 3-cloro-4-cianofenilacetato de metilo 5 (2. 7 g, 13 mmol) en NH3/CH3OH 1M (120 mL ) se agregó Raney Nickle (200 mg) . La mezcla se agitó vigorosamente durante 20 h bajo 30-40 psi ñ2 - El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una capa de celite. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL), se lavó con salmuera (70 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo. Esto proporcionó un aceite verde 6 (2.3 g, 85%) . La HPLC proporcionó un pico individual a 3.68 min. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
EJEMPLO 5 Metiléster del ácido [ 3 -cloro-4 - ( 1 , 3 -dihidro-isoindol-2-ilmetil-fenil] acético (7) : A una solución de la bencilamina 6 (2.1 g, 10 mmol) en tolueno (100 mL) se agregó anhídrido ftálico (1.62 g, 11 mmol), luego se agitó durante 1 h a 50°C. A la mezcla se agregó ZnBr2 (2.25 g, 10 mmol) y KMDS (2.3 g, 14.2 mmol) . La mezcla se agitó durante 4 h a 50-60°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se vació en solución de HC1 0.5 M y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron y proporcionaron sólidos ligeramente amarillos. Los productos crudos se purificaron a partir de cromatografía en columna instantánea con EtOAC/hexanos al 30%. Esto proporcionó 2.8 g del compuesto 7 como un sólido blanco. 1HNMR (CDC13) 7.8-7.9 (d, 2H), 7.7-7.8 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), H ) , 7.1 (dd, 1H) .
EJEMPLO 6 Cloruro de [ 3 -cloro- 4 - ( 1 , 3 -dihidro-isoindol -2 -ilmetil-fenil] -acetilo (9) : A una solución del metiléster 7 (2.2 g, 6.4 mmol) en metanol (60 mL) se agregó NaOH 1M (20 mL ) . La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron bajo vacío. Los residuos se neutralizaron con solución de HC1 1M a pH 3. El precipitado blanco se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con H20, dietiléter y luego se secó bajo vacío. Esto proporcionó el ácido 8 como un sólido blanco. El ácido 8 (1.4 g, 4 mmol) se suspendió en tolueno (50 mL) . A la suspensión se agregó cloruro de tionilo (0.8 mL , 10.8 mmol) y algunas gotas de DMF. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo vacio para producir el cloruro ácido 9. """HNMR (CDC13) 7.8-7. 9 (m, 2H) , 7.7-7.8 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (d, 1H) , 7.0 (d, 1H) , 4.9 (s, 2H), 4.0 (s, 2H) .
EJEMPLO 7 2- (2-Cloro-4-{ 2-OXO-2- [5- (2 , 2 , 2-tricloro-acetil) -1H-pirrol-3-il- ] -etil } -bencil) -isoindol-1 , 3-diona (10) : Al cloruro ácido 9 (2.0 g, 4 mmol) en CH2C12 (2 mL) se agregó t ricloroacetilo pirrol (860 mg, 4 mmol) y A1C13 (540 mg, 4 mmol) . La solución resultante se .agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc (40 mL ) . La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice, luego se concentró bajo vacío. Los productos crudos se purificaron a partir de una columna de gel de sílice con EtOAc /hexanos al 50%. Esto proporcionó 1.6 g del producto 10 (78%) . 1R NMR (CDC13) 9.9 (br, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.9 (s, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.5 (s, 1H) , 7.4 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H) , 5.2 (s, 2H), 4.3 (s, 2H) .
EJEMPLO 8 11 [1- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -2 -hidroxi-etil ] -amida del ácido 4- [4- (4-aminometil-3-cloro-fenil) -lH-pirazol-3-il ] -lH-pirrol-2-carboxilico (11) : A una solución del compuesto 10 (1.0 mmol) en DMF (5 mL ) se agregó (S) 3-cloro-4-fluoro fenilo glicinol (1.2 mmol), y la solución se agitó durante 15 h . El solvente se concentró bajo vacío. Al residuo (1.0 mmol) en THF (1 mL ) se agregó bis ( dimet i lamino ; -metano de ter-butilo (1 mL, 5 mmol) . La mezcla se agitó durante 15 h a 50°C y luego se concentró bajo vacío. Al residuo (1 mmol) se agregó C2H5OH (5 mL) e hidracina hidratada (1 mL, 20 mmol) . La mezcla se llevó a reflujo durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron bajo vacio y los productos crudos se purificaron a partir de HPLC preparatoria. Esto proporcionó el producto 11 como un sólido blanco. 1HNMR (CD30D) 7.6 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H) , 7.1-7.2 (m, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.8 (d, 2H) , 4.9 (t, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.6 (dd, 2H) .
EJEMPLO 9 [1- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida del ácido 4- [4- (3-cloro-4-{ [ (l-oxi-piridin-4-ilmetil) -amino]metil}~ fenil-lH-pirazol-3-il] -lH-pirrol-2-carboxilico (11-8) y [1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida del ácido 4-[4- (4- { [Bis- (l-oxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -metil } -3-cloro-fenil) -lH-pirazol-3-il] -lH-pirrol-2-carboxilico (11-9): A la bencilamina 11 (0.1 mmol) en CH30H (1.0 mL) se agregaron mallas moleculares 4 Á (10 mg) , N-óxido de 4-piridincarboxaldehido (0.1 mmol) y piridina-BH3 (0.1 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó 20 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivo con solución de HC1 4 (0.5 mL) . La mezcla cruda se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar la amina secundaria II-8 como un sólido blanco (30 mg, 42%). La HPLC mostró un pico individual a 4.18 min (95%) y MS proporcionó 595.2 como M+l y 593.2 como el pico M-1. La HPLC preparatoria también proporcionó una amina terciaria II-9 como un sólido blanco (45 mg, 55%) . La HPLC tuvo un pico individual a 4.69 min (100%) y MS tuvo 702.2 y 700.2 como M+l y el pico M-l.
EJEMPLO 10 H [1- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida del ácido 4-[4-(4-{ [ ( l-acetil-4-hidroxi-pirrolidin-2 -carbonil) amino] -metil } -3-cloro-fenil ) -lH-pirazol-3-il] -lH-pirrol-2-carboxílico (11-2) : A una solución de Ac-hidroxiprolina-OH (0.2 mmol) en DMF (5 mL) se agregó HOBt (0.4. mmol) y EDCI (0.22 mmol) y se agitó durante 5 min. A la solución se agregó bencilamina 11 (0.2 mmol) y TEA (0.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los productos crudos se purificaron mediante HPLC preparatoria. Esto proporcionó el producto II-2 deseado como un sólido blanco. La HPLC tuvo un pico individual a 7.86 min (100%) . MS tuvo 643.2 como el pico M+l .
EJEMPLO 11 II-6 [1- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etil] -amida del ácido 4- [4- (3-cloro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -1H-pirazol-3-il] -lH-pirrol-2-carboxilico (11-6) : A una solución de la bencilamina 11 (0.05 mmol) en DMF (3 itiL) se agregó TEA (0.15 mmol) y 2-bromoetiléter (0.05 mmol) . La solución resultante se agitó durante 18 h a 70°C. EM solvente se eliminó bajo vacio y los productos crudos se purificaron mediante HPLC preparatoria para producir II-6 como un aceite amarillo .
EJEMPLO 12 Se han preparado otros compuestos de la fórmula II mediante métodos prácticamente similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1-11 anteriores y aquellos ilustrados en el Esquema I. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 3 e incluyen LC/MS, HPLC, y datos de 1H NMR. Para los compuestos donde el Método de HPLC se designa como "A", se utilizó el siguiente método: durante 22 minutos a 1 mL/min y 214 nm se ejecutó un gradiente de agua:MeCN, TFA al 0.1% (95:5 0:100) . Para los compuestos donde el Método de HPLC se designa como "B", se utilizó el siguiente método: durante 8 minutos a 1 mL/min y 214 nm se ejecutó un gradiente de agua:MeCN, TFA al 0.1% (90:10 -> 0:100) . Cada uno de los métodos A y B utilizan la columna YMC ODS-AQ 55 120A con un tamaño de 3.0 x 150 mm . El término "Tret(min)" se refiere al tiempo de retención, en minutos, asociado con el compuesto utilizando el método de HPLC designado. Cuando sea aplicable, los datos de 1H N R también se resumen en la siguiente Tabla 3 en donde "Y" designa los datos de 1H NMR disponibles y se encontró que serán consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto listados en las Tablas 1 y 2.
Tabla 3. Datos de caracterización para los compuestos seleccionados Compuesto M+l Método Tret (min) HPLC% XH NMR No. HPLC II-l 519.9 B 5.2 100 - 11-2 643.2 B 7.86 90 - II-3 627.2 B 8.57 100 - II-4 627.2 B 8.56 100 - II-5 764.2 B 9.9 100 - II-6 558.2 B 7.25 90 - 11-7 602.2 B 8.89 95 - II-8 595.2 B 4.18 95 - II-9 702.2 B 4.69 100 11-10 442 B 7.43 100 Y EJEMPLO 13 Análisis para Inhibición de ERK Los compuestos se analizaron para la inhibición de la ERK2 mediante un análisis espectrofotométrico de enzima acoplada (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) . En este análisis, se incubó una concentración fija de ERK2 activada (10 nM) con diversas concentraciones del compuesto en D SO (2.5%) durante 10 min. a 30°C en amortiguador HEPES 0.1 M, pH 7.5, que contenia MgCl2 10 mM , fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 µ?, 150 µ?/mL de piruvato cinasa, 50 g/mL de lactato dehidrogenasa , y péptido erktide 200 µ?. La reacción se inició mediante la adición de ATP 65 µ? . Se supervisó la velocidad de disminución de absorbancia a 340 nm que indica el grado de enzima sin inhibir presente en el análisis. El IC50 se evaluó a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora . La Tabla 4 muestra los resultados de la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el análisis para inhibición de ERK2. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto en las Tablas 1 y 2. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionaron un valor K¿ inferior a 1 micromolar; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionaron un valor K± entre 1 y 5 micromolar; y los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionaron un valor Ki mayor a 5 micromolar.
Tabla 4. Actividad inhibidoria de ERK2 de los compuestos seleccionados Compuesto No. Actividad II-l A II-2 A II-3 A 11-4 A 11-5 A 11-6 A II-7 A 11-8 A II-9 A 11-10 C EJEMPLO 14 Análisis de proliferación celular para inhibición de la ERK Los compuestos se pueden analizar para la Inhibición de la ERK2 mediante un análisis de proliferación celular. En este análisis, se prepara un medio completo agregando 10% de suero bovino fetal y solución de penicilina/estreptomicina para medio RPMI 1640 ( JRH Biosciences) . Las células de cáncer de colon (linea celular HT-29) se agregaron a cada una de las 84 cavidades de una placa de 96 cavidades a una densidad de siembra de 10,000 células/cavidad/150 pL . Se dejó que las células se unieran a la placa mediante incubación a 37°C durante 2 horas. Una solución del compuesto de prueba se preparó en medios completos mediante dilución en serie para obtener las siguientes concentraciones: 20 µ?, 6.7 µ?, 2.2 µ?, 0.74 µ?, 0.25 µ?, y 0.08 µ?. La solución del compuesto de prueba (50 pL) se agregó a cada una de las 72 cavidades que contienen células. A las 12 cavidades restantes que contienen células, sólo se agregaron medios completos (200 pL) para formar un grupo control con el fin de medi.r la proliferación máxima. ? las 12 cavidades vacias restantes, se agregaron medios completos para formar un grupo de control vehicular para medir el antecedente. Las placas se incubaron a 37°C durante 3 dias . Una solución concentrada de 3H-timidina (1 mCi/mL, New England Nuclear, Boston, MA) se diluyó a 20 uCi/mL en medio RPMI luego se agregaron 20 \i de esta solución a cada cavidad. Las placas se incubaron adicionalment e a 37°C durante 8 horas, luego se recolectaron y se analizaron para la absorción de 3H-t imidina utilizando un contador de centelleo liquido. Los compuestos seleccionados de esta invención que inhiben la ERK en el análisis para proliferación celular de colon, con un IC50 menor a 10 µ? incluyen: II-l, y II-6.
EJEMPLO 15 Análisis para inhibición de la AKT : Los compuestos se seleccionador por su capacidad para inhibir la AKT utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al. , Protein Sci., (1998) 7, 2249) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de 100 mm HEPES 7.5, MgCl2 10 mM , NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1.5%. . Las concentraciones finales de substrato en el análisis fueron ATP 170 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 200 µ? ( RPRAAT F , American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y AKT 45 nM . Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 ug/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución amortiguadora concentrada para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de AKT, que DTT, y el compuesto de prueba de interés. 56 µ? de la solución concentrada se colocaron en una placa de 384 cavidades seguidos por la adición de 1 µ? de DMSO 2 mM concentrado que contenia el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 30 µ?) . La placa se incubó previamente durante aproximadamente 10 minutos en 30°C y la reacción inició mediante la adición de 10 µ? de la enzima (concentración final de 45 NM) y DTT 1 m . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C. Los compuestos que mostraron más del 50% de inhibición contra cavidades estándar que contenían la mezcla de análisis y DMSO sin el compuesto de prueba se valoraron para determinar los valores IC50- Los compuestos seleccionados de esta invención que inhiben la AKT incluyen: II-3, II-4, II-6, II-7 y II-8. Mientras que se han descrito diversas modalidades de esta invención, será evidente que los ejemplos básicos se pueden modificar para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se definirá por las reivindicaciones anexas en lugar de las modalidades especificas, que se han representado a manera de ejemplo.

Claims (35)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I H o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : B se selecciona de un grupo que consiste de C6-10 arilo, heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo; en donde B tiene el sustituyente -L-A y 0-3 sust ituyentes R2; y en donde B se sustituye opcional y adicionalmente; L es un enlace o una cadena de Ci-Cs alquilideno sustituido opcionalment e , en donde hasta 2 unidades de ir.etileno se reemplazan opcionalment e por -O-, -C(O)-, -C(0)C{0)-, -C(0)N(R8)-, -C (O) N (R8) N (R8) -, -C02-, -0C(0)-, -N(Rs)C02-, -N (R8) C (O) N (R8) -, -OC (O) N (R8) -, -N(R8)~, -N ( R8 ) N ( R8 ) - , -N(R8)CO-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(R8)-, -N(R8)B02-, -N (R8) S02N (R8) -, -N(R8)0 -, u -0N(R8)-; het es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo; Q es una cadena de 0?-?6 alquilideno sustituida opcionalmente; en donde hasta dos unidades de metileno se reemplazan por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NR7-, -C (O) R7NR7- , -C02-, -OC(O)-, -NR7C02", "O-, -NR7C (O) R7-, -0C(0)NR7-, -NR7NR7 - , -NR7C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR7 - , -S02NR7-, -NR7S02-, o -NR7S02NR7-; n es cero o uno; R1 es hidrógeno, R, fluoro, -CN, N(R7)2, OR7, NR7C(0)R7, NR7C (O) N (R7) 2, C(0)N(R7)2, S02R7, NR7S02R7, o SO 2N ( R7 ) 2 ; cada R2 es independientemente R, OH, OR, SH, SR, nitro, N(R7)2/ halógeno, CF3, o ciano; R3 es hidrógeno, R, OH, OR, ( R7 ) 2 , fluoro, o CN; R4 se selecciona de -(CH2)yR6, -(CH2)yR10, - (CH2) yCH (R6) 2, - (CH2) yCH (R10) 2, - ( CH2 ) yCH ( R10 ) CH ( R6 ) 2 , - (CH2) yCH (R10) (R6) , -N(R5)2, o -NR5 ( CH2 ) yN ( R5 ) 2 ; cada R se selecciona independientemente de un grupo sustituido opcionalmente , seleccionado del grupo que consiste de Ci_6 alifático, Ce-io arilo, heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, y heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo; cada R5 se selecciona independientemente de R, -(CH2)yR6, - (CH2) yCH (R6) 2, R7, -C(0)R7, -CO2R , -C(0)N(R7)2, o -S02R7; cada y es independientemente 0-6; cada R6 se selecciona independientemente hidrógeno, R, -(CH2)yR, -OH, -OR, -C02R, - ( CH2 ) yN ( R7 ) 2 , -N(R7)2, -OR7, -SR7, -NR7C(0)R7, -NR7C ( O) N ( R7 ) 2 , -C(0)N(R7)2, -S02R7, -NR7S02R7, -C(0)R7, -CN, o -S02N ( R7 ) 2 ; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente, o dos R7 en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar opcionalmente un heterocí clico de 5-8 miembros o un anillo de heteroarilo; cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, R, -(CH2)yR9, - (CH2) yCH (R9) 2, -C(0)R9, R9, o R7 ; cada R9 es como se definió en R6; cada R10 se selecciona independientemente de R, -(CH2)„OR7, - (CH2) WN (R5) 2, o -(CH2)WSR7; y cada w es independientemente 0-4; con la condición de que cuando Qn-R4 sea es H, R3 es H, B es fenilo, y R2 es un meta sustituyente Cl, entonces -L-A no es un para L .o sustituyente v .
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde B es fenilo que tiene -L-A y 0-3 sust ituyentes R2.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de los siguientes : XI-C o II-D.
  4. 4. El compuesto según la rei indicación 3, en donde el compuesto tiene la fórmula II-A: II-A.
  5. 5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) Q es -C0-, -C02-, o -CONH-; (b) R1 es hidrógeno o NHR7; (c) R2 es un meta sustituyente en el anillo de fenilo; (d) -L-A es un para sustituyente en el anillo de fenilo; (e) R4 es -NR5 ( CH2 ) yN ( R5 ) 2 , -(CH2)yR6, - (CH2) yCH (R6) 2, - (CH2) yCH (R10) CH ( R5) 2 , - ( CH2 ) yCH ( R10 ) (R6), _ ( CH2 ) yCH ( R10 ) , o - ( CH2 ) yCH ( R10 ) 2 ; (f) R5 es R, R7 o - (CH2) yCH (R6) 2; y (g) cada R6 es un grupo sustituido opcionalment e seleccionado del Ci_6 alifático, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o het erociclilo de 5-6 miembros.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) R2 es halógeno, nitrilo, o CF3; (b) una unidad de metileno de L se reemplaza; y (c) L se reemplaza con -NH-, -NHC (0) -, o -C (0) NH- .
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de los siguientes : en donde W es 0 o H2; Z es una cadena de C1-C4 alquilideno sustituida opci onalmente ; en donde 1 unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -0-, -C(O)-, -C(0)C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NHNH-, -C02-, -0C(0)-, -NHCO2-, -NHC(0)NH-, -0C(0)NH-, -NH-, -NHNH - , -NHC0-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, o -NHSO2NH-; y m es 0 ó 1.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde el compuesto tiene la fórmula III-A o III-B: III-A III-B o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mi smo .
  9. 9. El compuesto según las reivindicaciones 7 u 8, en donde el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) Q es -CO-, -C02-, o -CONH-; (b) R1 es hidrógeno o NHR7; (c) R2 es un meta sustituyente sobre el anillo de fenilo; (d) - -A es un para sustituyente sobre el anillo de fenilo; (e) R4 es -NR5 ( CH2 ) yN ( R5 ) 2 , -(CH2)yR6, - (CH2)yCH(R6) 2, - (CH2) yCH (R10) CH (R6) 2, - (CH2) yCH (R10) (R6) , - ( CH2 ) yCH ( R10 ) , o - ( CH2 ) yCH ( R10 ) 2 ; (f) R5 es R, R7 o - ( CH2 ) yCH ( R6 ) 2 ; y (g) cada R6 es un grupo sustituido opcionalment e seleccionado de Ci_6 alifático, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 5-6 miembros.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo c ie consiste de: (a) R2 es halógeno, nitrilo, o CF3; (b) una unidad de metileno de L se reemplaza; y (c) L se reemplaza con -NH-, -NHC(O)-, o -C(0)NH-.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 2, en donde el compuesto selecciona de los siguientes : IV-C O IV-D.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto tiene la fórmula IV-A: rv-A.
  13. 13. El compuesto según las reivindicaciones 11 ó 12, en donde el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) Q es -C0-, -C02-, o -CONH-; (b) R2 es un meta sustituyente sobre el anillo de fenilo; (c) -L-A es un para sustituyente sobre el anillo de fenilo; (d) R4 es -NR5 (CH2) yN (R5) 2, - (CH2)yR6, - ( CH2 ) yCH ( R6 ) 2 , - (CH2) yCH (R10) CH (R6) 2, - ( CH2 ) yCH ( R10 ) ( R6 ) , - ( CH2 ) yCH ( R10 ) , o - ( CH2 ) yCH (R10) zr' (e) R5 es R, R7 o - ( CH2 ) yCH ( R6 ) 2 ; y (f) cada R6 es un grupo sustituido opcionalment e seleccionado de Ci_6 alifático, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 5-6 miembros.
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) R2 es halógeno, nitrilo, o CF3; (b) una unidad de metileno de L se reemplaza; y (c) L se reemplaza con -NH-, -NHC(O)-, o -C(0)NH-.
  15. 15. El compuesto según la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de los siguientes :
  16. 16. El compuesto según la reivindicación 15, en donde el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) R1 es hidrógeno o NHR7; (b) R2 es un meta sustituyente sobre el anillo de fenilo; (c) -L-A es un para sustituyente sobre el anillo de fenilo; y (d) cada R6 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo, het eroarilo , o carbocíclico de 6 miembros.
  17. 17. El compuesto según la reivindicación 16, en donde el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) R2 es halógeno, nitrilo, o CF3; (b) una unidad de metileno de L se reemplaza; (c) L se reemplaza con -NH-, -NHC(O)-, o -C(0)NH~; y (d) R6 se selecciona de ciclohexilo o un anillo de fenilo o piridilo sustituido opcionalment e .
  18. 18. El compuesto según la eivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de los siguientes :
  19. 19. El compuesto según la reivindicación 18, en donde el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) R1 es hidrógeno o NHR7; (b) R2 es un meta sustituyente sobre el anillo de fenilo; (c) -L-A es un para sustituyente sobre el anillo de fenilo; y (d) cada R6 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo de arilo, heteroarilo, o carbocíclico de 6 miembros.
  20. 20. El compuesto según la reivindicación 19, en donde el compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de: (a) R2 es halógeno, nitrilo, o CF3; (b) una unidad de metileno de L se reemplaza; y (c) L se reemplaza con -NH-, -NHC(O)-, o -C(0)NH-; y (d) R6 se selecciona de ciclohexilo o un anillo de fenilo o piridilo sustituido opcionalmente.
  21. 21. El compuesto según la rei indicación 1, en donde el compuesto se selecciona de aquellos listados en la Tabla 1.
  22. 22. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de aquellos listados en la Tabla 2.
  23. 23. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1 en una cantidad para inhibir perceptiblemente la actividad de ERK cinasa y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  24. 24. La composición según la rei indicación 23, que comprende un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente ant i-prol i ferat ivo , un agente anti-inflamatorio , un agente inmunomodulador , un factor neurotrófico , un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, una agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
  25. 25. Un método para inhibir la actividad de la ERK2 o AKT en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con : a) un compuesto según la reivindicación 1; o b) una composición según la reivindicación 23.
  26. 26. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por ERK o AKT en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición según la reivindicación 23.
  27. 27. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomegalia , enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, ateroesclerosis , restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos, inflamación, trastornos neurológicos , una enfermedad relacionada con hormonas, condiciones asociadas con trasplante de órganos, trastornos de inmunodef i ciencia , trastornos óseo destructivos, trastornos proliferat ivos , enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con muerte celular, agregación de plaquetas inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (CML), enfermedad hepática, condiciones inmunopat ológicas que implican activación de linfocitos T, y trastornos del Sistema Nervioso Central en un paciente, que comprende el paso de administrar al paciente una composición según la reivindicación 23.
  28. 28. El método según la reivindicación 27, en donde el método se utiliza para tratar o prevenir el cáncer .
  29. 29. El método según la reivindicación 28, en donde el método se utiliza para tratar o prevenir un cáncer seleccionado de: mama; ovárico; cérvico; prostético; testicular; del tracto genitourinario; esofágico; laríngeo; glioblastoma; neuroblastoma ; estomacal; de piel; queratoacantoma; pulmonar; carcinoma epidermoide; carcinoma de células grandes; carcinoma de células pequeñas; adenocarcinoma pulmonar; óseo; de colon; adenoma; pancreático; adenocarcinoma; de la tiroides; carcinoma folicular; carcinoma no diferenciado; carcinoma papilar; seminoma; melanoma; sarcoma; carcinoma de vejiga; carcinoma hepático y de las vías biliares; carcinoma renal; trastornos mieloideos; trastornos linfoideos; de células pilosas; de la cavidad bucal y de la faringe (oral); de labios; de lengua; bucal; de la faringe; del intestino delgado; de colón-recto; del intestino grueso; rectal; cerebral y del sistema nervioso central; de Hodkin o leucemia.
  30. 30. El método según la reivindicación 27, en donde el método se utiliza para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular.
  31. 31. El método según la reivindicación 30, en donde el método se utiliza para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular seleccionada de restenosis, cardiomegalia , at e o scle ro s i s , infarto de miocardio, o insuficiencia cardiaca congestiva.
  32. 32. El método según la reivindicación 27, en donde el método se utiliza para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa, seleccionada de enfermedad de TAlzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática, neurotoxicidad por glutamato o hipoxia .
  33. 33. El método según la reivindicación 27, que comprende el paso adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente anti-prolif erativo , un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodul ador , un factor neurot rófico , un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente anti-viral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodef icíencia, en donde: el agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad que será tratada; y el agente terapéutico adicional se administra junto con la composición como una forma de dosificación individual o por separado de la composición como parte de una forma de dosificación múltiple .
  34. 34. Una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable.
  35. 35. Un dispositivo implantable recubierto con una composición según la reivindicación 34.
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