NO321952B1 - Fremgangsmater og mellomprodukter for fremstilling av anti-cancerforbindelser - Google Patents

Fremgangsmater og mellomprodukter for fremstilling av anti-cancerforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO321952B1
NO321952B1 NO20001648A NO20001648A NO321952B1 NO 321952 B1 NO321952 B1 NO 321952B1 NO 20001648 A NO20001648 A NO 20001648A NO 20001648 A NO20001648 A NO 20001648A NO 321952 B1 NO321952 B1 NO 321952B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
hydroxide
alkali metal
compound according
Prior art date
Application number
NO20001648A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001648D0 (no
NO20001648L (no
Inventor
Richard Shelton Lehner
Dinos Paul Santafianos
Timothy Norris
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Osi Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc, Osi Pharm Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20001648D0 publication Critical patent/NO20001648D0/no
Publication of NO20001648L publication Critical patent/NO20001648L/no
Publication of NO321952B1 publication Critical patent/NO321952B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B15/00—Obtaining copper
    • C22B15/0002—Preliminary treatment
    • C22B15/0004—Preliminary treatment without modification of the copper constituent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B15/00—Obtaining copper
    • C22B15/0063—Hydrometallurgy
    • C22B15/0065—Leaching or slurrying
    • C22B15/0067—Leaching or slurrying with acids or salts thereof
    • C22B15/0071—Leaching or slurrying with acids or salts thereof containing sulfur
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P10/00—Technologies related to metal processing
    • Y02P10/20—Recycling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter og mellomprodukter for fremstilling av forbindelser som er nyttige for behandling av hyperproliferative forstyrrelser, så som cancer, i pattedyr.
US-patent 5.747.498, som ble utstedt 5. mai 1998 og er inkorporert heri i
sin helhet som referanse, refererer til en ny serie av kinazolinderivater, inkludert [6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-ylH3-etynylfenyl)aminhydroklorid, som er inhibitorer av erbB-familien av onkogene og protoonkogene proteintyrosinkinaser, så som epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), og er derfor nyttige for behandling av proliferative forstyrrelser, så som cancer, i mennesker. US provisional patent-søknad med tittel "N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quina-zolinamine Mesylate Anhydrate And Monohydrate", inngitt 29. april 1998, med navn på oppfinnere T. Norns, D. Santafianos, D.J.M. Allen, R.M. Shanker og J.W. Raggon, agentregistrering PC 10074, som er inkorporert heri i sin helhet som referanse, refererer til N-(3-etynylfenylamino)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminmesylatanhydrat og hydratformer som har samme anti-cancer-anvendbarhet som det tilsvarende hydrokloirdsaltet referert til ovenfor. Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter og mellomprodukter for fremstilling av anti-cancerforbindelsene referert til i US-patentet og patentsøknaden referert til ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel 1
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av nevnte forbindelse, hvori: R1 og R2 er hver uavhengig valgt fra CrCi0 alkyl og Ci-C10 alkoksy, hvori nevnte alkyl og alkoksy er eventuelt substituert med opp til 2 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy og d-Ce alkoksy;
R<15> er H, C1-C10 alkyl eller -(CH2)q(C6-Cio aryl), hvori q er et tall fra 0 til 4; kjennetegnet ved at den omfatter behandling av en forbindelse ifølge formel 2:
hvori R<15>, R<1> og R<2> er som definert ovenfor, og G er en blokkeringsgruppe valgt fra -C(OH)R<3>R<4> og -SiR<3>R<4>R<5>;
R<3>, R4 og R<5> er hver uavhengig Ci-Ce alkyl;
med enten (a) et alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid i et løsnings-middel omfattende hydroksy-substituert C1-C10 alkyl hvor G er -C(OH)R3R4, eller (b) en tetra-(Ci-C6 alky1)-ammoniumfluoridforbindelse i et aprotisk løsningsmiddel hvor G er -SiR3R4R6.
I en foretrukket utførelsesform, hvor G er -C(OH)R<3>R<4>, er nevnte løsnings-middel en sekundær alkohol, så som butan-2-ol eller isopropanol, og nevnte alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid er natriumhydroksid.
I en annen foretrukket utførelsesform, hvor G er -SiR<3>R<4>R<5>, er nevnte tetra-(Ci-C6 alkyQammoniumfluoridforbindelse tetra-(n-butyl)ammoniumfluorid, og nevnte aprotiske løsningsmiddel er valgt fra tetrahydrofuran (THF), dietyleter, dimetoksyetan (DME), toluen, diklormetan, klorofrom og blandinger av to eller flere av de foregående løsningsmidlene, mest foretrukket er THF.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremstilling av en forbindelse ifølge formel 2, som beskrevet ovenfor, som omfatter behandling av en forbindelse ifølge formel- hvori R<1> og R2 er som definert i krav 1, med en forbindelse ifølge formel 4
hvori R<15> og G er som definert i krav 1.
I en foretrukket utførelsesform av ovennevnte fremgangsmåte, blir forbindelsen ifølge formel 3 behandlet med forbindelsen ifølge formel 4 i et organisk løsningsmiddel, så som dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO), THF, acetonitril (MeCN), eller en blanding av to eller flere av de foregående løsningsmidlene, mer foretrukket er acetonitril.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremstilling av forbindelsen ifølge formel 2, som definert ovenfor, omfattende behandling av en forbindelse ifølge formels
med tionylklorid i vannfri diklormetan.
I en foretrukket utførelsesform av hver av reaksjonene beskrevet ovenfor, er R<1> og R<2> begge 2-metoksyetoksy.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremstilling av forbindelsene ifølge formel 6 og 7
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori R<6> er C1-C10 alkyl eller -(CH2)mO(CH2)nCH3; R<7> er C1-C10 alkyl eller (Ci-C6 alkyl)(C6-Cio aryl), hvori foregående R<7->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, {CrC6 alkyl)sulfonyl, Ci-C6 alkyl, d-C6 alkoksy, C6-Ci0 aryloksy og C6-Cio arylsulfonyl; hver m er uavhengig et tall fra 1 til 6, og n er et tall fra 0 til 3; R<15> er H, C1-C10 alkyl eller -(CH2)q(Ce-Ci0 aryl), hvori q er et tall fra 0 til 4, kjennetegnet ved at den omfatter behandling av en forbindelse ifølge formel §
hvori R6 og R15 er som definert ovenfor,
G<1> er -C(OH)R<3>R<4>, og R3 og R<4> er hver uavhengig Ci-C6 alkyl;
med en pri<m>ær eller sekundær alkohol ifølge formel R<7->OH, hvori R<7> er Cr Cio alkyl eller (Ci-CG alkyl)(C6-Ci0 aryl), og foregående R<7->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, (d-CealkyOsulfonyl, CrC6 alkyl, Ci-Ce alkoksy, C6-Ci0 aryloksy og Ce-Cio arylsulfonyl;
i nærvær av et alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid.
I en foretrukket utførelsesform av ovennevnte reaksjon, er R<6> 2-metoksyetoksy og nevnte alkohol ifølge formel R<7->OH, er fortrinnsvis en sekundær alkohol.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse,
kjennetegnet ved at den har formel 2
hvori R<1> og R<2> er hver uavhengig valgt fra C1-C10 alkyl og CrCio alkoksy, hvori nevnte alkyl og alkoksy er eventuelt substituert med opp til 2 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy og CrC6 alkoksy;
G er en blokkeringsgruppe valgt fra -C(OH)R<3>R<4> og -SiR<3>R<4>R5;
R<3>, R<4> og R<5> er hver uavhengig Ci-Ce alkyl; og
R<15> er H, CrC10 alkyl eller (CH2)q(C6-Cio aryl), hvori q er et tall fra 0 til 4.
Ovennevnte forbindelser ifølge formlene I, £ og 7 er nyttige for behandling av hydroproliferative forstyrrelser, så som cancer, i pattedyr.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også mellomprodukter ifølge formel 2 som beskrevet ovenfor med referanse til fremstilling av forbindelsene ifølge formel
Betegnelsen "halogen" som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt, fluor, klor, brom eller jod. Foretrukne halogengrupper er fluor, klor og brom.
Betegnelsen "alkyl" som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt, mettede énverdige hydrokarbonrester med lineære, forgrenede eller cykliske grupper, eller en kombinasjon av foregående grupper. Det er å bemerke at for nevnte alkylgruppe innbefatter cykliske grupper og minst tre karbonatomer er nødvendig i nevnte alkylgruppe.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt(er)" som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt, salter av sure eller basiske grupper som kan være tilstede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som er basiske av natur, har evnen til å danne en mengde salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Syrene som kan bli anvendt for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike basiske forbindelser, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, bisurfat, fosfat, syrefosfat, isonikotinat, acetat, laktat, salicylat, citrat, syrecitrat, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, suksinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukoronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansurfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensurfonat og pamoat (dvs. 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)) safter. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som innbefatter en basisk gruppe, så som en aminogruppe, kan danne farmasøytisk akseptable salter med forskjellige aminosyrer, i tillegg til syrene nevnt ovenfor.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som er sure av natur, har evne til å danne basesalter med forskjellig farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall og jordalkaliske metallsalter og, spesielt, kalsium, magnesium, natrium og kaliumsalter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har asymmetriske sentre og eksisterer derfor i forskjellige enantiomeriske og diastereomeriske former. Foreliggende oppfinnelse vedrører alle optiske isomerer og stereoisomer-er av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og blandinger derav. Forbindelsene ifølge formel 1 kan også eksistere som tautomerer. Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av alle slike tautormerer og blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også isotopisk-merkede forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable safter derav, som er identiske med de som er sitert i formel 1, men med unntagelse av det faktum at én eller flere atomer er erstattet med et atom som har en atomvekt eller et vektnummer som er forskjellig fra atomvekten eller massenummeret som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan bli inkorporert inn i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor og klor, såsom <2>H, 3H, <13>C, 1<4>C, t5N, 180,170, ^S, <18>F og ^Cl. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser som inneholder ovennevnte isotoper og/eller andre isotoper av andre atomer, hører inn under rammen av denne oppfinnelsen. Visse isotopisk-merkede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel de hvori radioaktive isotoper så som <3>H og 14C er inkorporert, er nyttige i medikament og/eller substratvevsfordelingsanalyse. Tritierte, dvs. <3>H, og karbon-14, dvs. <14>C, isotoper spesielt foretrukket på grunn av deres enkle fremstilling og detekterbar-het. Substitusjon med tyngre isotoper så som deuterium, dvs. 2H, kan tilveiebringe visse terapeutiske fordeler på grunn av deres høyere metabolske stabilitet, for eksempel forøket in vivo-halveringstid eller reduserte doseringskrav og kan følgelig være foretrukket i noen tilfeller. Isotopisk merkede forbindelser ifølge formel i i denne oppfinnelsen kan generelt bli fremstilt ved å utføre fremgangsmåtene beskrevet i skjemaene og/eller i eksemplene og prepareringene angitt nedenfor, ved substituering av et lett tilgjengelig isotopisk merket reagens med et ikke-isotopisk merket reagens.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli beskrevet med referanse til skjemaene 1 og 3 ovenfor. I reaksjonene beskrevet ovenfor, blir alle reaksjonene utført ved atmosfærisk trykk og ved romtemperatur (omtrent 20-25°C) dersom ikke andre tilstander er angitt. Dersom ikke annet er angitt, er substituert-ene R1-R10, R<15>, G og G<1> som definert ovenfor.
I skjema 1, kan forbindelsene ifølge formel I bli fremstilt ved først å behandle utgangsforbindelsen ifølge formel 5, som kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er kjente for fagfolk innenfor dette området, med tionylklorid i vannfri diklormetan ved tilbakeløpstemperatur (omtrent 38-42°C ved atmosfærisk trykk) for å oppnå forbindelsen ifølge formel 3. Forbindelsen ifølge formel 2 kan bli oppnådd ved behandling av forbindelsen ifølge formel 3 med forbindelsen ifølge formel 4 i et organisk løsningsmiddel, så som DMF, DMSO, THF, MeCN, eller en blanding av tp eller flere foregående løsningsmidler, fortrinnsvis MeCN, ved en temperatur varierende fra 50°C til tilbakeløp, fortrinnsvis tilbakeløp. Foregående akronymer er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen referert til ovenfor, Forbindelsene ifølge formel i kan bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formet 2 med et alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid i et løsnings-middel omfattende CrCio alkyl substituert med minst én hydroksygruppe hvor G
er -C(OH)R<3>R<4>, eller med en tetra-(Ci-C6 alkyl)-ammoniumfluoridforbindlese i et aprotisk løsningsmiddel hvor G er -SiR<3>R4R<5>. Hvor G er -C(OH)R<3>R<4>, er løsnings-middelet fortrinnsvis en sekundær alkohol, så som butan-2-ol eller isopropanol, nevnte alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid kan bli valgt fra natirumhydroksid, litiumhydroksid, cesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, magnesiumhydroksid og kaliumhydroksid, fortrinnsvis natirumhydroksid, og reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur varierende fra omtrent 100°C til omtrent 150°C. Hvor G er -SiR3R4, er tetra-(Ci-C6 alkyl)ammoniumfluoridforbindelsen fortrinnsvis tetra-(n-butyl)-ammoniumfluorid, det aprotiske løsningsmiddelet kan bli valgt fra THF, dietyleter, DME, toluen, diklormetan, kloroform, og en blanding av to eller flere av de foregående løsningsmidlene, fortrinnsvis THF, og reaksjonen blir fortrinnsvis utført med en temperatur varierende fra omtrent romtemperatur til omtrent 70°C. Anti-cancerforbindelsene ifølge formel i kan bli omdannet til farmasøytisk akseptable salter som beskrevet nedenfor.
I skjema 2, kan anti-cancerforbindelsene ifølge formlene 6 og 7 bli fremstilt ved behandling av mellomproduktet ifølge formel 8 med en primær eller sekundær alkohol ifølge formel R7-OH, hvori R<7> er som definert ovenfor, i nærvær av et alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid så som natirumhydroksid, litiumhydroksid, cesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, magnesiumhydroksid eller kaliumhydroksid, fortrinnsvis natirumhydroksid, ved en temperatur varierende fra omtrent 100°C til omtrent 150°C. Anvendelse av en sekundær alkohol ifølge formel R<7->OH, vil minimalisere omdanningen til den asymmetriske analogen ifølge formel 7, mens anvendelse av en primær alkohol ifølge formel R<7->OH, vil øke den relative konsentrasjonen av den asymmetriske analogen ifølge formel 7. Avhengig av analogen som er foretrukket, kan følgelig en sekundær eller primær alkohol være foretrukket. Forbindelsene ifølge formlene £ og 7 kan bli separert ved forskjellige metoder, så som kromatografi, som er kjent for fagfolk innenfor dette området. Forbindelsene ifølge formlene og 7 kan bli omdannet til farmasøytisk akseptable salter som beskrevet nedenfor.
I skjema 3, kan forbindelsene ifølge formel 9 bli fremstilt ved behandling av forbindelsene ifølge formel 10. med en primær eller sekundær alkohol ifølge formel R<7->OH som beskrevet ovenfor med referanse tii skjema 2. På grunn av at målet med reaksjonen ifølge skjema 3 er fremstilling av den asymmetriske analogen, er anvendelse av primær alkohol ifølge formel R<7->OH foretrukket. Forbindelsene ifølge formel 9 kan bli omdannet til farmasøytisk akseptable salter som beskrevet nedenfor.
Visse forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse referert til ovenfor, kan ha asymmetriske karbonatomer. Forbindelser som har en blanding av isomerer ved ett eller flere sentre, vil eksistere som diastereomeriske blandinger, som kan bli separert til deres individuelle diastereomerer på grunn av deres fysisk kjemiske forskjeller ifølge fremgangsmåter kjent for fagfolk innenfor dette området, for eksempel, ved kromatografi eller fraksjonen krystallisering. Alle slike isomerer, inkludert diasteréomerblandinger, er betraktet som del av oppfinnelsen.
Forbindelser referert til ovenfor som er basiske av natur har evne til å danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Til tross for at slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til pattedyr, er det ofte ønskelig i praksis å innledningsvis isolere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt, og deretter omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelsen ved behandling med et alkalisk reagens, og deretter omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, blir lett fremstilt ved behandling av den basiske forbindelsen med en vesentlig ekvivalent mengde av den valgte mineral- eller organiske syren i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et egnet organisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Ved forsiktig avdampning av løsningsmiddelet, blir ønsket fast salt lett oppnådd. Ønsket syresalt kan også bli presipitert fra en løsning av den frie basen i et organisk løsningsmiddel ved tilsetning til løsningen en hensiktsmessig mineral-ener organisk syre.
Forbindelsene referert til ovenfor som er sure av natur, har evne til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall og jordalkaliske metallsalter og fortrinnsvis natrium-og kaliumsalter. Disse saltene blir atle fremstilt ved konvensjonelle teknikker. Kjemiske baser som blir anvendt som reagenser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter ifølge denne oppfinnelsen, er de som danner ikke-toksiske . basesalter med de sure forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter de som er avledet fra slike farmakologisk akseptable kationer som natrium, kalium, kalsium og magnesium, osv. Disse saltene kan lett bli fremstilt ved behandling av tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende ønsket alkalimetallalkoksid eller metallhydroksid, og deretter avdampning av den resulterende løsningen til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også bli fremstilt ved blanding av lavere alkanoliske løsninger av de sure forbindelsene og ønsket alkalimetallalkoksid eller metallhydroksid sammen, og deretter avdampning av den resulterende løsningen til tørrhet på samme måte som før. I ethvert tilfelle, blir støkiometriske mengder av reagensene fortrinnsvis anvendt for å forsikre fullføring av reaksjonen og maksimale utbytter av ønsket sluttprodukt.
Eksemplene angitt nedenfor, eksemplifiserer fremgangsmåtene og mellom-produktene ifølge foreliggende oppfinnelse ytterligere.
Eksempel 1
Fremstillin<g> av 3- rftrimetvlsilvhetvnvllnitroben2en
En blanding av 1-brom-3-n'rtrobenzen (10,0 g, 49,45 mmol) og trimetylsilyl-acetylen (8,4 ml, 59,34 mmol), bie behandlet med trietylamin (33 ml) og ga en liten mengde hvitt presiprtat. Den resulterende blandingen ble behandlet med diklor-bis(trifenylfosfon)palladium II (7 mg, 0,01 mmol) og kopper(l)jodid (8,5 mg, 0,04 mmol) og oppvarmet ved 80-85°C (oljebadtemperatur) i 4 timer. Resulterende klare gule blanding ble avkjølt til romtemperatur, og faststoffet ble fjernet ved filtrering ved hjelp av trietylamin (33 ml). Den klare gule løsningen ble konsentrert ved avdampning og tørket i vakuum ved romtemperatur over natt, for å tilveiebringe tittelproduktet (11,11 g, 102%) som en mørkebrun olje. gc/masse-spektroskopi indikerte at den endelige forbindelsen var 100% ren, m/e 219
(M+H)\
Eksempel 2
Fremstillino av 3- rftrimetvlsilvltetvnvllanilin
En blanding av nitroforbindelsen, 3-[(trimetylsilyl)etynyl]nitrobenzen, fremstilt som beskrevet ovenfor (0,86 g, 3,92 mmol) i 2-propanol (30 ml), ble avgasset med nitrogen og behandlet med 5% palladium på aluminiumoksid (268 mg). Blandingen ble ristet under en hydrogenatmosfære (30 psi) på en Parr risteapparatur i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lite stykke celitt (diatomerjord) og konsentrert ved avdampning for å tilveiebringe en olje som ble tørket i vakuum over natt, for å tilveiebringe tittelproduktet (692 mg, 93%) som et gulbrun olje.
8H (300 MHz; CDCI3) 0,24 (9H, s), 3,56 (2H, bs), 6,62 (1H, ddd, J=1,0,2,3 & 8,0), 6,78 (1H, t, ^2,2), 6,87 (1H, dt, J=7,7 & 1,2), 7,07 (1H, t, J=7,8);
dc (75,5 MHz; CDCI3) 93,4,105,4,115,6,118,2,122,4,123,8,129,2,146,2;
m/e190(M+H)<+>.
Eksempel 3
Fremstillin<g> av 6. 7- bisf2- metoksvetoksvVN- f3' fftrimetvlsilvl1-etvnvll- 4- kinazolinamin. monohvdroklorid 4-Klor-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin (942 mg, 3,01 mmol) ble behandlet med en løsning anilin (645 mg, 3,41 mmol) i 2-propanol (14 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og omrørt i 1 time. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med 2-propanol (5 ml) og tørket i vakuum over natt for å tilveiebringe tittelproduktet (1,33 g, 88%) som et hvitt faststoff.
5H (400 MHz; CDCI3) 0,21 (9H, s), 3,38 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,10 (2H, s), 4,53 (2H, s), 7,20 (1H, t, J=7,8), 7,23-7,28 (2H, m), 7,75 (1H, d, J*7,8), 7,88 (1H, s), 8,20 (IR s), 8,42 (1H, s); m/e 466 (M+H)\
Eksempel 4
Fremstillin<g> av N-( 3- etvnvlfenvft- 6. 7' bis( 2- metoksvetoksvV
4- kinazolinamin. monohvdroklorid
En oppslemming av silylforbindelsen, 6,7-bis(2-metoksyetoksy)-N-[3-[{trimetylsilyl)etynyl]fenyl]-4-kinazolinaminmonohydroklorid, fremstilt ovenfor (1,22 g, 2,43) i tetrahydrofuran (6,1 ml), ble behandlet med en 1M løsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2,6 ml, 2,55 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble behandlet med 2-propanol (12,2 ml) og konsentrert ved avdampning. Oljen i 2-propanol (20 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (0,2 ml) og ga et presipitat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med 2-propanol (22 ml) og tørket i vakuum for å tilveiebringe tittelproduktet (747 mg, 72%) som et off white faststoff (smp. 226-229°C).
Sh (300 MHz; d6-DMSO) 3,36 (6H, s), 3,77-3,80 (4H, m), 4,30 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=7,8), 7,50 (1H, t, J=7,9), 7,79 (1H, d, J=8,1), 7,88 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,86 (1H, s), 11,48 (1H, bs);
5c (100 MHz; d6-DMSO) 58,4, 58,5, 68,7, 69,2, 69,7, 67,0, 81,3,83,0, 100,3,105,2,107,2,121,9,125,4,127,6,128,9,129,2,135,2,137,7,148,3,149,2, 155,4,158,0; m/e (M+H)\
Eksempel 5
Fremstillin<g> av 4- r3- rr6. 7- bisf2- metoksvetoksvM- kinazolinvn-aminoTfenvn- 2- metvl- 3- butvn- 2- ol- monohvdroklorid 4-Klor-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin (15 g, 48 mmol), 4-(3-aminofenyl)-2-metyl-3-butyn-2-ol (9,2 g, 52,8 mmol) og acetonitril (225 mg) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til 5-10°C og omrørt i 1 time. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med acetonitril (15 ml) og tørket i vakuum over natt for å tilveiebringe tittelproduktet (23,4 g, 100%) som et hvitt faststoff.
Sh (400 MHz; d6-DMSO) 1,44 (6H, s), 3,31-3,32 (6H, m), 3,69-3,75 (4H, m), 4,24-4,30 (2H, m), 4,35-4,37 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,72-7,74 (2H, m) ijio, 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 11,64 (1H, s); m/e 452 (M+H)<+>.
Eksempel 6
Fremstilling av 4- f3- rf6. 7- bis( 2- metoksvetoksv1- 4- kinazolinvlI-aminoTfenvl1- 2- metvl- 3- butvn- 2- ol
4-[3-[[6,7-Bis(2-metoksyetoksy]-4-kinazolinyl]amino]fenyl]-2-metyl-3-butyn-2-ol, monohvdroklorid, fremstilt ovenfor (19,0 g, 39,7 mmol), vann (95 ml) og etylacetat (380 ml) ble omrørt sammen ved romtemperatur for å danne en blanding. pH til blandingen ble justert til pH 10-12 med 50% vandig natrium-hydroksidløsning for å tilveiebringe to klare lag. Det organiske laget ble separert . fra det vandige laget og konsentrert under vakuum til et volum på - 190 ml. Etter en periode med granulering i et isbad, ble krystaller av tittelproduktet dannet, filtrert ut og tørket for å tilveiebringe produktet (15,13 g, 86%).
5h (400 MHz; CDCI3) 1,56 (6H, s), 3,35 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,7-3,71 (4H, m), 4,13-4,19 (4H, m), 7,0 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,6 (2H, m), 8,55 (1H,s); m/e 452 (M+H)<+>.
Eksempel 7
Fremstilling av N- f3- etvnvlfenvh- 6. 7- bisf2- metoksvetoksv^-4- kinazolinamin. monohvdroklorid
4-[3-[[6,7-Bis(2-metoksyetoksy]-4-kinazolinyl]amino]fenyl]-2-metyl-3-butyn-2-ol, monohvdroklorid, fremstilt ovenfor (32,34 g, 66,3 mmol), vann (300 ml) og butan-1 -ol (600 ml) ble sammen omrørt ved romtemperatur for å danne en blanding. pH til blandingen ble justert til pH 10-12 med 50% vandig natrium-
hydroksidløsning for å tilveiebringe to klare lag. Det organiske laget ble separert fra det vandige laget og konsentrert under atmosfærisk trykk, slik at vannet ble fjernet azeotropisk fra butan-1-oMøsningen. Sluttvolumet av butan-1 -ol-løsningen var - 300 ml. Vannfri fast natriumhydroksid (0,13 g, 3,3 mmol) ble tilsatt til azeotroptørket butan-1-ol-løsningen, og resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp ved 115-120°C i 24 timer. Butan-1 -ol (150 ml) ble fjernet ved destillering, og den konsentrerte reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15-25°C. Konsentrert saltsyre (6,1 ml) og butan-1-ol (60 ml) ble tilsatt til det avkjølte konsentratet, og blandingen ble granulert over natt ved 20-25°C for å etablere krystallisering. Tittelproduktkrystallene ble isolert ved filtrering og tørket vakuum ved 45-50°C for å fjerne butan-1 -ol. Utbytte (21,0 g, 73,7%). Renhet ifølge HPLC 96,5%.
Eksempel 8
Fremstilling av N-( 3- etvnvlfenvn- 6. 7- bis( 2- mBtoksvetoksvl-4- kinazolinamin. metansulfonsvresalt
4-[3-[[6,7-Bis(2-metoksyetoksy]-4-kinazolinyl]amino]fenyl]-2-metyl-3-butyn-2-ol, monohvdroklorid, fremstilt ovenfor (32,34 g, 66,3 mmol), vann (300 ml) og butan-1-ol (600 ml) ble sammen omrørt ved romtemperatur for å danne en blanding. pH ti! blandingen ble justert til pH 10-12 med 50% vandig natrium-hydroksidløsning for å tilveiebringe to klare lag. Det organiske laget ble separert fra det vandige laget og konsentrert under atmosfærisk trykk, slik at vannet ble fjernet azeotropisk fra butan-1 -ol-løsningen. Sluttvolumet av butan-1 -ol-løsningen var - 300 ml. Vannfri fast natriumhydroksid (0,13 g, 3,3 mmol) ble tilsatt til azeotroptørket butan-1 -oj-løsning, og resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp ved 115-120°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15-25°C, og metansulfonsyre (4,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble granulert over natt ved 20-25°C for å etablere krystallisering. Tittelproduktkrystallene ble isolert ved filtrering, vasket med butan-1-ol (25 ml) og tørket under ved 45-50°C for å fjerne butan-1-ol. Utbytte (29,16 g, 90%). Renhet ifølge HPLC 96,7%.
Eksempel 9
Fremstillin<g> av N- f3- etvnvlfenvlV6. 7- bis( 2- metoksvetoksv}-4- kinazolinamin. monohvdroklorid
4-I3-[[6,7-Bis(2-metoksyetoksy]-4-kinazolinyl]amino]fenyl]-2-metyl-3-butyn-2-ol, fremstilt ovenfor (20,0 g, 44,3 mmol), vannfri fast natriumhydroksid (0,09 g, 2,2 mmol) og butan-2-ol (400 ml) ble sammen omrørt og oppvarmet under tilbake-løp ved 100-102°C i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15-25°C, og konsentrert saltsyre (4,1 ml) ble tilsatt. Resulterende blanding ble granulert over natt ved 20-25°C for å etablere krystallisering. Tittelproduktkrystallene ble isolert ved filtrering, vasket med butan-2-oi (25 ml) og tørket under vakuum ved 45-50°C for å fjerne butan-2-ol. Utbytte (17,7 g, 93%). Renhet ved HPLC 99,i%.
Eksempel 10
Fremstilling av N-( 3- etvnvlfenvlV6. 7- bis( 2- metoksvetoksv)-4- kinazolinamin. monohvdroklorid
4-[3-[[6,7-Bis(2-metoksyetoksy]-4-kinazolinyl]amino]fenyl3-2-metyl-3-butyn-2-ol, fremstilt ovenfor (20,0 g, 44,3 mmol), vannfri fast natriumhydroksid (260 mg, 6,5 mmol) og propan-2-ol (200 ml) ble sammen omrørt og oppvarmet i en trykkbeholder ved 135-140°C i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 60-65°C, og konsentrert saltsyre (4,8 ml) ble tilsatt. Resulterende blanding ble granulert over natt ved 20-25°C for å etablere krystallisering. Blandingen ble behandlet med vann (10 ml) og omrørt ved 58-60°C i 21 timer, avkjølt til 15-20°C og granulert i 2 timer. Tittelproduktkrystallene ble isolert ved filtrering, vasket med propan-2-ol (2 x 30 ml) og tørket under vakuum ved 45-50°C for å fjerne propan-2-ol. Utbytte (17,6 g, 92%).
Eksempel 11
Fremstilling av N-( 3- etvnvlfenvlV6. 7- bisf2- metoksvetoksv)-4- kinazolinamin. monohvdroklorid
4-[3-[[6,7-Bis(2-metoksyetoksy]-4-kinazolinyl]amino]fenyl]-2-metyl-3-butyn-2-ol, fremstilt ovenfor (5,0 g, 11 mmol), vannfri fast natriumhydroksid (44 mg, 11 mmol) og 2-metoksyetanol (50 ml) ble sammen omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 47 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20-25°C, og konsentrert saltsyre (1,1 ml) ble tilsatt. Resulterende blanding ble granulert ved 20-25°C i 1
time for å etablere krystallisering. Tittelproduktkrystallene ble isolert ved filtrering, vasket med 2-metoksyetanol (10 ml) og tørket under vakuum ved 45-50°C for å fjerne 2-metoksyetanol. Utbytte (3,73 g. 78%).
Eksempel 12
Fremstilling av N-( 3- etvnvlfenvh- 6. 7- bis( 2- metoksvetoksvV
4- kinazolinamin. metansulfonsvresaft
4-(3-t[6,7-Bis(2-metoksyetoksy]-4-kinazolinyl]amino]fenyl]-2-metyl-3-butyn-2-ol, fremstilt ovenfor (20,0 g, 44,3 mmol), vannfri fast natriumhydroksid (0,09 g, 2,2 mmol) og butan-2-ol (400 ml) ble sammen omrørt og oppvarmet under tilbake-løp ved 100-102°C i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15-25°C, og metansulfonsyre (5,1 g, 53,2 mmol) ble tilsatt. Resulterende blanding ble granulert over natt ved 20-25°C for å etablere krystallisering. Tittelproduktkrystallene ble isolert ved filtrering, vasket med butan-2-ol (25 ml) og tørket under vakuum ved 45-50°C for å fjerne butan-2-ol. Utbytte (19,45 g, 90%). Renhet ifølge HPLC 98,5%.
Eksempel 13
Fremstillin<g> avN- f3- etvlfenvh- 6. 7- bisf2- metoksvetoksv1- 4- kinazolinamin 4-Klor-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin (50 g, 160 mmol), 3-etylanilin (21,34 g, 176 mmol) og propan-2-ol (500 ml) ble oppvarmet ved 78-82°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt for avkjøling til 5-10°C og omrørt i 1 time. Faststoffet ble samlet ved filtrering og blandet med vann (200 ml) og etylacetat (500 ml). Blandingen ble justert til pH 10-12 med 50% vandig natriumhydroksid for å tilveiebringe klare lag. Det organiske laget ble separert og vasket med vann (200 ml), saltvann (200 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble stivnet og tørket under vakuum ved 20-25°C for å tilveiebringe tittelproduktet (57,2 g, 90%) som et hvitt faststoff, smp. 72-74°C.
8H (300 MHz; CDCI3) 1,16 (3H, t, J=7,6), 2,58 (2H, q, J=7,6), 3,32 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,01-2,47 (2H, m), 2,08-2,54 (2H, m), 4,07-4,12 (4H, m), 6,91 (1H, d, J=7,6), 7,11 (1H, s), 7,21 (1H, t, J=7,8), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=8,0), 8,13 (1H, bs), 8,58 (1H, s);
5c (75,5 MHz; CDCI3) 15,4, 28,8, 59,1, 68,2, 68,9, 70,4,103,0,108,3, 109,3,119,7,121,7,123,9,128,8,138,6, 145,1,147,0,148,6,153,6,154,4,156,9;
vmax (KBr) cm'1 3136 (s), 1624 (s), 1575 (s), 1535 (s), 1487 (s); m/z 398 (M+H)<+>; (Funnet: C, 65,64; H, 6,96; N, 1032. Cjæl-bNaCVOÆS H20 krever C, 65,73; H, 6,90; N, 10,45%).
Eksempel 14
Fremstilling av N-{ 3- etvlfenvh- 6-( 2- metoksvetoksvV
7- benzvloksv- 4- kinazolinamin
N-(3-etylfenyl)-6,7-bis(2-metksyetoksy)-44tinazolinamin, fremstilt som beskrevet ovenfor (4,0 g, 10 mmol), fast vannfri natriumhydroksid (104 mg, 2,6
mmol) og benzylalkohol (20 ml) ble oppvarmet ved 150-152*0 i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av et gradientsystem med etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å tilveiebringe et hvitt faststoff som ble tørket under vakuum ved 45-50°C, for å tilveiebringe tittelproduktet (2,52 g, 58%), smp. 156-157°C.
5H (300 MHz; CDCI3) 1,17 (3H, t, Js7,6), 2,58 (2H, q, J=7(6), 3,33 (3H, s), 3,65-3,68 (2H, m), 4,07-4,11 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,93 (1H, d, J=7,7), 7,18-7,29 (5H, m), 7,35-7,42 (4H, m), 7,50 (1H, d, J=8,0), 8,20 (1H, bs), 8,61 (1H, s);
5c (75,5 MHz; CDCI3) 14,2,15,4,28,8,59,2, 69,2, 70,7, 70,8,103,2,109,1, 109,4,119,7,121,7,124,0,127,3,128,1,128,5,128,8,135,8,138,6,145,1,147,0, 148,9,153,7,154,2,156,9;
Vmax (KBr) cm-<1> 1625,1611,1576; m/z 430 (M+H)<+>; (Funnet: C, 71,42; H, 6,50; N, 9,48. C28H27N3O3 krever C, 72,70; H, 6,34; N, 9,78%).
Eksempel 15
Fremstilling av N- 83- etvlfenvh- 6- f2- metoksvetoksvV
7- butvloksv- 4- kinazolinamin
N-(3-etylfenyi)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin, fremstilt ovenfor (4,0 g, 10 mmol), fast vannfri natriumhydroksid (94 mg, 2,36 mmol) og butan-1-ol (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av et gradientsystem med etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å tilveiebringe et hvitt faststoff som ble tørket under vakuum ved 45-50°C, for å tilveiebringe tittelproduktet, 2,57 g, 65%, smp. 90-92°C.
8H (300 MHz; CDCfe) 0,93 (3H, t, J=7,4), 1,19 (3H, t, J=7,6), 1,45 (2H, sekstett, J=7,5), 1,79 (2H, pentett, J=6,9), 2,61 (2H, q, J=7,6), 3,39 (3H, s), 3,70-3,74 (2H, m), 4,00 (2H, t, J=6,6), 4,12-4,15 (2H, m), 6,94 (1H, d, J«7,7), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, t, J*7,8), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,51 (1H, d, J=8,0), 7,95 (1H, bs), 8,60 (1H,s);
5c (75,5 MHz; CDCI3) 13,8,15,4,19,2, 28,8, 30,8, 59,3, 68,7, 69,3,70,9, 103,2,108,2,108,9,119,6,121,6,124,0,128,9,138,6,145,2,147,2,148,8,153,6, 154,9,156,8;
Vmax (KBr) cm-<1> 1618,1576,1519; m/z 396 (M+H)<+>; (Funnet: C, 70,90; H, 7,56; N, 10,66. C23H29N3O3 krever C, 69,85; H, 7,39; N, 10,63%).
Eksempel 16
Fremstillin<g> av N- f4- metoksvfenvh- 6. 7- bisf2- metoksvetoksvV
4- kinazolinamih
4-Klor-6,7-bis(2-metoksyetksy)kinazolin (25 g, 79,9 mmol), 4-anisidin (9,8 g, 79,9 mmol) og propan-2-ol (250 ml) ble oppvarmet ved 78-82°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til 5-10°C og omrørt i 1 time. Faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med propan-2-ol (25 ml). Det isolerte faststoffet ble omkrystallisert fra etanol/vann som ble tørket over natt i en vakuumovn ved 40-45°C. Omkrystallisert faststoff ble blandet med vann (100 ml) og etylacetat (250 ml). Blandignen ble justert til pH 10-12 med 50% vandig natriumhydroksid for å tilveiebringe klare lag. Det organiske laget ble separert og vasket med vann (200 ml), saltvann (200 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et hvitt faststoff som ble tørket under vakuum ved 40-45°C, for å tilveiebringe produktet, 20,86 g, 65%, smp. 186-187°C.
Eksempel 17
Fremstillin<g> av N- f4- me1oksvfenvh- 6-( 2- metoksvetoksvV
7- benzvloksv- 4- kinazolinamin
N-84-metoksyfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin, fremstilt ovenfor (2,0 g, 4,6 mmol), fast vannfri natriumhydroksid (104 mg, 2,6 mmol) og benzylalkohol (20 ml) ble oppvarmet ved 145-150°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av et gradientsystem med etylacetat/heksan som eleuerings-middel for å tilveiebringe et hvitt faststoff som ble tørket under vakuum ved 45-50°C, for å tilveiebringe produktet, 0,915 g, 42%, smp. 208-209°C.
8h (300 MHz; CDCI3) 3,34 (3H, s), 3,91 (2H, t, J=4,2), 3,74 (3H, s), 4,10
(2H, bs), 5,13 (2H, s), 6,83 (2H, d, J=8,9), 7,20-7,30 (5H, m), 7,36-7,38 (3H, m), 7,47 (2H, d, J=8,9), 8,10 (1H, bs), 8,54 (1H, s);
6c (75,5 MHz; CDCI3) 55,5, 59,3, 69,2,70,7,70,9,103,3,109,0,109,1, 114,2,124,6,127,3,128,1,128,5,131,3,135,8,146,8,148,8,153,7,154,2,154,2, 156,8,157,2;
Vmax (KBr) cm'<1>1619,1580,1511; m/z 432 (M+H)<+>; (Funnet: C, 69,48; H, 5,85; N, 9,68. C25H25N3O4 krever C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74%).
Eksempel 18
Fremstilling av N- fenvl- N- metvl- 6. 7- bis( 2- metoksvetoksv)-4- kinazolinamin
4-Klor-6,7-bis(2-metksyetksy)kinazolin (10 g, 31,97 mmol), N-metylanilin
(3,5 ml, 31,97 mmol) og acetonitril (100 ml) ble oppvarmet ved 78-82°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til 5-10°C og omrørt i 0,5 timer. Faststoffet ble samlet ved filtrering og ble tørket i 5 timer i en vakuumovn ved 50-55°C. Det isolerte faststoffet ble blandet med vann (50 ml) og etylacetat (200 ml). Blandingen ble justert til pH 10-12 med 50% vandig natriumhydroksid for å tilveiebringe ("to") klare lag. Det organiske laget ble separert og vasket med vann (50 ml), saltvann (50 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et hvitt faststoff som ble tørket under vakuum ved 50-55°C, for å tilveiebringe produktet, 8,55 g, 70%, smp. 109-111 °C.
5H (300 MHz; CDCI3) 3,33 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,42-3,45 (2H,m), 3,48-3,51 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,74-3,78 (2H, m), 4,16-4,20 (2H, m), 6,33 (1H, s), 7,11-7,20 (4H, m), 7,83 (2H, t, J=7,8), 8,68 (1H, s);
5c (75,5 MHz; CDCI3) 42,0, 59,2, 59,3,67,6, 68,2, 70,3,70,4,106,5, 107,9, 110,9,125,8,126,0,129,9,147,0,148,4,148,7,153,0,153,4,160,4;
Vmax (KBr) cm'<1>1615,1571,1497; m/z 384 (M+H)<+>; (Funnet: C, 65,85; H, 6,52; N, 11,01. 02^^04 krever C, 65,78; H, 6,57; N, 10,96%).
Eksempel 19
Fremstilling av N- fenvl- N- metvl- 6-( 2- metoksvetoksvV
7- butvloksv- 4- kinazolinamin
N-Metyl-N-fenyl-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin, fremstilt som beskrevet ovenfor {1,0 g, 2,61 mmol), fast vannfri natriumhydroksid (97,5 mg, 2,43 mmol) og butan-1-ol (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av et gradientsystem med etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å tilveiebringe et hvitt faststoff som ble tørket under vakuum ved 45-50°C, for å tilveiebringe produktet, 517 mg, 52%, smp. 62-63°C.
8H (300 MHz; CDCI3) 0,93 (3H, t, J=7,4), 1,45 (2H, sekstett, J=7,4), 1,80 (2H, pentett, J=6,7), 3,35 (3H, s), 3,44-3,52 (4H, m), 3,59 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=6,7), 6,34 (1H, s), 7,12-7,21 (4H, m), 7,34 (2H, t, J*7,7), 8,69 (1H, s);
8c (75,5 MHz; CDCI3) 13,8, 19,2, 30,7, 42,0, 59,2, 67,8, 68,6,70,4,106,5, 107,7,110,6,125,8,125,9,129,9, 147,0,148,6,153,0,153,8,160,4;
vmax (KBr) cm*1 1616,1572,1543; m/z 382 (M+H)+; (Funnet: C, 69,39; H, 7,38; N, 10,86. C22H27N3O3 krever C, 69,27; H, 7,14; N, 11,02%).

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel i eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av nevnte forbindelse, hvori: R<1> og R<2> er hver uavhengig valgt fra C1-C10 alkyl og C1-C10 alkoksy, hvori nevnte alkyl og alkoksy er eventuelt substituert med opp til 2 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy og Ci-C6 alkoksy; R<15> er H, C1-C10 alkyl eller -(CH2)q(C6-Cio aryl), hvori q er et tall fra 0 til 4; karakterisert ved at den omfatter behandling av en forbindelse ifølge formel 2: hvori R15, R1 og R<2> er som definert ovenfor, og G er en blokkeringsgruppe valgt fra -C(OH)R3R4 og -SiR<3>R<4>R<5>;R<3>, R<4> og R<5> er hver uavhengig d-Ce alkyl; med enten (a) et alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid i et løsnings-middel omfattende hydroksy-substituert CrC10 alkyl hvor G er -C(OH)R3R<4>, eller (b) en tetra-(CrC6 alkyl)-ammoniumfluoridforbindelse i et aprotisk løsningsmiddel hvorGer-SiR<3>R4R5.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori G er -C(OH)R<3>R<4>, idet nevnte løsnings-middel er en sekundær alkohol, og nevnte alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid er valgt fra natriumhydroksid, litiumhydroksid, cesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, magnesiumhydroksid og kaliumhydroksid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte løsningsmiddel er butan-2-ol eller isopropanol, eller en blanding av de to løsningsmidlene, og nevnte alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid er natriumhydroksid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atGer-SiR<3>R<4>R5, nevntetetra-(Ci-C6alkyl)-ammoniumfluoridforbindelse er tetra-(n-butyl)ammoniumfluorid, og nevnte aprotiske løsningsmiddel løsningsmiddel er valgt fra tetrahydrofuran, dietyleter, dimetoksyetan, toluen, diklormetan, klorofrom og en blanding av to eller flere foregående løsningsmidler.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at både R1 og R2 er 2-metoksyetoksy og R15 er H.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse ifølge formel 2, blir fremstilt ved behandling av en forbindelse ifølge formel 3 hvori R<1> og R2 er som definert i krav 1, med en forbindelse ifølge formel 4 hvori R<15> og G er som definert i krav 1.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen ifølge formel 3 blir behandlet med forbindelsen ifølge formel 4 i et organisk løsningsmiddel valgt fra dimetytformamid<, >dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran, acetonitril og en blanding av to eller flere av de foregående løsningsmidlene.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at nevnte løsningsmiddel er acetonitril, både R<1> og R<2 >er 2-metoksyetoksy og R<15> er H.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen ifølge formel 2 blir fremstilt ved behandling av en forbindelse ifølge formel 5 med tionylklorid i vannfri diklormetan.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at R<1> og R<2> er begge 2-metoksyetoksy.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifø Ige formel g eller 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori R<6> er C1-C10 alkyl eller -(CH2)mO{CH2)nCH3; R<7> er C1-C10 alkyl eller (CrC6 alkyl)(C6-Cio aryl), hvori foregående R<7->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, (Ci-C6 alkyl)sulfonyl, d-C6 alkyl, C1-C6 alkoksy, C6-Ci0 aryloksy og C6-Cio arylsulfonyl; hver m er uavhengig et tall fra 1 til 6, og n er et tall fra 0 til 3; R<15> er H, C1-C10 alkyl eller -{CH2)q(C6-Cio aryl), hvori q ér et tall fra 0 til 4, karakterisert ved at den omfatter behandling av en forbindelse ifølge formel g hvori R6 og R<15> er som definert ovenfor, G<1> er -C(OH)R<3>R<4>, og R3 og R<4> er hver uavhengig Ci-C6 alkyl; med en primær eller sekundær alkohol ifølge formel R<7->OH, hvori R<7> er Cr C10 alkyl eller {CrC6 alkyl)(C6-Ci0 aryl), og foregående R<7->grupper er eventuelt substituert med 1 tii 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, (Ci-C6alkyl)sulfonyl, CrC6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, C6-C10 aryloksy og Ce-Cio arylsulfonyl; i nærvær av et alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at nevnte alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid er valgt fra natriumhydroksid, litiumhydroksid, cesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, magnesiumhydroksid eller kaliumhydroksid.
13. Fremgangsmåte ifølge 12, karakterisert ved at nevnte alkali-metall eller alkalisk metallhydroksid er natriumhydroksid, R<6> er 2-metoksyetoksy, R<15> er H og nevnte alkohol ifølge formel R<7->OH, er en sekundær alkohol.
14. Forbindelse, karakterisert ved åt den har formel 2 hvori R<1> og R<2> er hver uavhengig valgt fra C1-C10 alkyl og C1-C10 alkoksy, hvori nevnte alkyl og alkoksy er eventuelt substituert med opp til 2 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy og C1-C6 alkoksy; G er en blokkeringsgruppe valgt fra -C(OH)R<3>R<4> og -SiR<3>R<4>R<5>; R<3>, R4 og R<5> er hver uavhengig Ci-Ce alkyl; og R<15> er H, C1-C10 alkyl eller (CH2)q(C6-Cio aryl), hvori q er et tall fra 0 til 4.
NO20001648A 1999-03-31 2000-03-30 Fremgangsmater og mellomprodukter for fremstilling av anti-cancerforbindelser NO321952B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12707299P 1999-03-31 1999-03-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20001648D0 NO20001648D0 (no) 2000-03-30
NO20001648L NO20001648L (no) 2000-10-02
NO321952B1 true NO321952B1 (no) 2006-07-24

Family

ID=22428179

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20001648A NO321952B1 (no) 1999-03-31 2000-03-30 Fremgangsmater og mellomprodukter for fremstilling av anti-cancerforbindelser
NO20054715A NO324745B1 (no) 1999-03-31 2005-10-13 Fremgangsmater for fremstilling av anti-cancer forbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054715A NO324745B1 (no) 1999-03-31 2005-10-13 Fremgangsmater for fremstilling av anti-cancer forbindelser

Country Status (50)

Country Link
US (1) US6476040B1 (no)
EP (1) EP1044969B1 (no)
JP (2) JP3420549B2 (no)
KR (2) KR100430210B1 (no)
CN (2) CN1215061C (no)
AP (2) AP1265A (no)
AR (1) AR018705A1 (no)
AT (1) ATE348098T1 (no)
AU (2) AU781402B2 (no)
BG (1) BG65194B1 (no)
BR (1) BRPI0001486B8 (no)
CA (2) CA2427221C (no)
CO (1) CO5160273A1 (no)
CR (1) CR6165A (no)
CZ (1) CZ299426B6 (no)
DE (1) DE60032275T2 (no)
DK (1) DK1044969T3 (no)
DZ (1) DZ3030A1 (no)
EA (3) EA005892B1 (no)
EE (1) EE04589B1 (no)
EG (1) EG22506A (no)
ES (1) ES2278578T3 (no)
GE (1) GEP20022653B (no)
GT (1) GT200000037A (no)
HK (1) HK1029790A1 (no)
HR (1) HRP20000182B1 (no)
HU (1) HU227698B1 (no)
ID (1) ID25427A (no)
IL (2) IL135245A0 (no)
IS (1) IS2468B (no)
MA (1) MA25087A1 (no)
MY (1) MY136270A (no)
NO (2) NO321952B1 (no)
NZ (2) NZ503683A (no)
OA (1) OA11335A (no)
PA (1) PA8491901A1 (no)
PE (1) PE20001599A1 (no)
PL (1) PL339330A1 (no)
PT (1) PT1044969E (no)
RS (1) RS49836B (no)
SG (2) SG115536A1 (no)
SK (1) SK287339B6 (no)
SV (1) SV2002000047A (no)
TN (1) TNSN00064A1 (no)
TR (1) TR200000837A2 (no)
TW (1) TW553939B (no)
UA (2) UA80955C2 (no)
UY (1) UY26086A1 (no)
YU (1) YU13200A (no)
ZA (1) ZA200001586B (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) * 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7148231B2 (en) 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
EP1660092A2 (en) 2003-07-03 2006-05-31 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
JP4795952B2 (ja) 2003-09-16 2011-10-19 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
JP4638436B2 (ja) 2003-09-26 2011-02-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
DK1746999T3 (da) * 2004-05-06 2012-01-23 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amider
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US7625911B2 (en) * 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
EP1859793B1 (en) * 2005-02-28 2011-04-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel combinational use of a sulfonamide compound in the treatment of cancer
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
CA2627598C (en) * 2005-11-07 2013-06-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
JP5190361B2 (ja) 2006-05-18 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
US20090203693A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CA2659307A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US8372856B2 (en) * 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
US20100048503A1 (en) 2007-01-19 2010-02-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
EP2170844B1 (en) * 2007-02-21 2016-05-04 Natco Pharma Limited Novel polymorphs of erlotinib hydrochloride and method of preparation
EP2139868B1 (en) 2007-04-04 2015-07-29 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009002538A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Plus Chemicals S.A. Amorphous erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of erlotinib
WO2009007984A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Hetero Drugs Limited An improved process for erlotinib hydrochloride
TW200927732A (en) * 2007-08-23 2009-07-01 Plus Chemicals S A Crystalline forms of erlotinib HCl and formulations thereof
US20090124642A1 (en) * 2007-08-23 2009-05-14 Augusto Canavesi Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof
US20090076042A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched erlotinib
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
KR101506062B1 (ko) * 2008-01-29 2015-03-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 저해 물질과 탁산의 병용
JP2011516426A (ja) * 2008-03-28 2011-05-26 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナゾリン誘導体および治療方法
WO2010005924A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Plus Chemicals Sa Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl
KR101132937B1 (ko) 2008-10-01 2012-04-06 주식회사종근당 Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염
WO2010040212A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
US8440823B2 (en) 2009-03-26 2013-05-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US20120302749A1 (en) 2009-11-12 2012-11-29 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b
WO2011068404A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US8952022B2 (en) 2010-07-23 2015-02-10 Generics [Uk] Limited Pure erlotinib
IT1402029B1 (it) * 2010-10-14 2013-08-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la preparazione di erlotinib
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102267952B (zh) * 2011-06-21 2013-12-11 天津市汉康医药生物技术有限公司 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
CN103420924B (zh) * 2012-05-25 2016-08-31 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
NZ630289A (en) 2012-09-04 2016-08-26 Shilpa Medicare Ltd Crystalline erlotinib hydrochloride process
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
CN103333124B (zh) * 2013-05-28 2015-03-25 埃斯特维华义制药有限公司 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法
MX2017001980A (es) 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
CA2908441A1 (en) 2014-10-28 2016-04-28 Cerbios-Pharma Sa Process for the preparation of erlotinib
BR112017017428A2 (pt) 2015-02-25 2018-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina?
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
JP6757959B2 (ja) 2015-06-16 2020-09-23 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ 抗がん剤
CN105884653A (zh) * 2016-06-08 2016-08-24 浙江汇能生物股份有限公司 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法
CN106279585A (zh) * 2016-08-26 2017-01-04 宁波圣达精工智能科技有限公司 一种阻燃智能密集书架的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4747498A (en) * 1986-06-27 1988-05-31 Sunbeam Plastics Corporation Safety dispensing closure-container package
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
WO1996030347A1 (en) * 1995-03-30 1996-10-03 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
SK285141B6 (sk) 1996-02-13 2006-07-07 Astrazeneca Uk Limited Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
EP0885198B1 (en) 1996-03-05 2001-12-19 AstraZeneca AB 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225499B1 (en) 1997-07-14 2001-05-01 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing aminoarylacetylenes
OA11769A (en) 1998-04-29 2005-07-25 Pfizer Prod Inc N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001353A3 (en) 2002-01-28
AP1265A (en) 2004-03-26
HU227698B1 (en) 2011-12-28
JP4074509B2 (ja) 2008-04-09
CR6165A (es) 2008-10-10
MY136270A (en) 2008-09-30
AU781402B2 (en) 2005-05-19
DE60032275T2 (de) 2007-07-12
UA80955C2 (en) 2007-11-26
DE60032275D1 (de) 2007-01-25
HU0001353D0 (en) 2000-06-28
CN1215061C (zh) 2005-08-17
UY26086A1 (es) 2000-10-31
BG104278A (en) 2001-08-31
AU2005201494A1 (en) 2005-05-05
SK287339B6 (sk) 2010-07-07
ES2278578T3 (es) 2007-08-16
RS49836B (sr) 2008-08-07
CO5160273A1 (es) 2002-05-30
EE04589B1 (et) 2006-02-15
EA200201245A1 (ru) 2003-04-24
EG22506A (en) 2003-03-31
EP1044969A2 (en) 2000-10-18
ID25427A (id) 2000-10-05
IS2468B (is) 2008-12-15
CZ299426B6 (cs) 2008-07-23
IL135245A0 (en) 2001-05-20
GT200000037A (es) 2001-09-21
CN1276370A (zh) 2000-12-13
MA25087A1 (fr) 2000-10-01
NO20054715L (no) 2000-10-02
KR100430209B1 (ko) 2004-05-03
EP1044969A3 (en) 2000-11-29
NO20001648D0 (no) 2000-03-30
DK1044969T3 (da) 2007-04-23
TR200000837A2 (tr) 2000-11-21
EA005892B1 (ru) 2005-06-30
AR018705A1 (es) 2001-11-28
EA200201244A1 (ru) 2003-04-24
CZ20001155A3 (cs) 2001-03-14
PT1044969E (pt) 2007-05-31
SV2002000047A (es) 2002-01-23
HRP20000182A2 (en) 2001-04-30
AP1655A (en) 2006-09-01
IS5411A (is) 2000-10-02
BG65194B1 (bg) 2007-06-29
CA2427221C (en) 2008-09-16
SK4442000A3 (en) 2000-10-09
KR20020084903A (ko) 2002-11-13
TW553939B (en) 2003-09-21
JP3420549B2 (ja) 2003-06-23
PE20001599A1 (es) 2001-01-18
EE200000255A (et) 2000-12-15
ATE348098T1 (de) 2007-01-15
GEP20022653B (en) 2002-03-25
CA2302965C (en) 2004-02-17
HUP0001353A2 (hu) 2001-05-28
US6476040B1 (en) 2002-11-05
CA2427221A1 (en) 2000-09-30
PL339330A1 (en) 2000-10-09
AU2005201494B2 (en) 2008-02-07
BRPI0001486B8 (pt) 2021-05-25
OA11335A (en) 2003-12-10
EP1044969B1 (en) 2006-12-13
EA200000274A3 (ru) 2003-02-27
NZ503683A (en) 2001-09-28
EA200000274A2 (ru) 2000-10-30
ZA200001586B (en) 2001-10-01
JP2000290262A (ja) 2000-10-17
SG121687A1 (en) 2006-05-26
BR0001486A (pt) 2001-05-02
PA8491901A1 (es) 2001-12-14
NO324745B1 (no) 2007-12-03
TNSN00064A1 (fr) 2005-11-10
EA004654B1 (ru) 2004-06-24
HK1029790A1 (en) 2001-04-12
AP2000001778A0 (en) 2000-03-31
AU2262000A (en) 2000-10-05
CN1699350A (zh) 2005-11-23
NO20001648L (no) 2000-10-02
YU13200A (sh) 2002-10-18
BRPI0001486B1 (pt) 2019-01-29
JP2003176274A (ja) 2003-06-24
KR20010014658A (ko) 2001-02-26
NZ512818A (en) 2003-01-31
DZ3030A1 (fr) 2004-03-27
CA2302965A1 (en) 2000-09-30
EA005561B1 (ru) 2005-04-28
CN100351242C (zh) 2007-11-28
KR100430210B1 (ko) 2004-05-03
SG115536A1 (en) 2005-10-28
HRP20000182B1 (en) 2007-10-31
IL168036A (en) 2006-12-10
UA70928C2 (uk) 2004-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321952B1 (no) Fremgangsmater og mellomprodukter for fremstilling av anti-cancerforbindelser
JP5161023B2 (ja) ピペラジン誘導体の製造方法
CN106905314A (zh) 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法
WO2017086941A1 (en) Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
JPWO2014042176A1 (ja) 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
SK283067B6 (sk) Spôsob výroby epoxidu
JP5752420B2 (ja) キナゾリン誘導体の製造方法
EP1690856A1 (en) Quinazoline derivative and process for producing the same
MXPA00003184A (en) Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds
KR100368895B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
CA3219030A1 (en) Processes and intermediates for the preparation of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1s,3r)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl]ethenone
KR20190131983A (ko) 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees