DE60032275T2

DE60032275T2 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Antikrebsmitteln

Info

Publication number: DE60032275T2
Application number: DE60032275T
Authority: DE
Inventors: Richard Shelton Groton Lehner; Timothy Groton Norris; Dinos Paul Groton Santafianos
Original assignee: Pfizer Products Inc; OSI Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Pfizer Products Inc; OSI Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-20
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2020-03-21
Also published as: AU2262000A; SK4442000A3; CA2427221A1; CZ20001155A3; PT1044969E; SV2002000047A; RS49836B; EG22506A; EP1044969A2; AP1655A; NO20001648L; EP1044969A3; UY26086A1; BRPI0001486B1; SK287339B6; DZ3030A1; MY136270A; NO321952B1; HU227698B1; OA11335A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Intermediate zur Herstellung von Verbindungen, die in der Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen von Säugern anwendbar sind, wie beispielsweise Krebserkrankungen.
Die US-P-5 747 498, die am 05. Mai 1998 erteilt wurde, bezieht sich auf neuartige Reihen von Chinazolin-Derivaten und einschließlich [6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-chinazolin-4-yl]-(3-ethinylphenyl)amin-hydrochlorid, bei denen es sich um Inhibitoren der erbB-Familie onkogener und protoonkogener Proteintyrosinkinasen handelt, wie beispielsweise dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), wodurch sie für die Behandlung von proliferativen Erkrankungen in Menschen verwendbar sind, wie beispielsweise Krebserkrankungen. Die vorläufige US-Patentanmeldung unter dem Titel "N-(3-Ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-mesylate anhydrat und -monohydrat", eingereicht am 29. April 1998, mit den genannten Erfindern T. Norris, D. Santafianos, D. J. M. Allen, R. M. Shanker und J. W. Raggon, mit Aktenzeichen PC 10074 bezieht sich auf N-(3-Ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamine-mesylateanhydrat und Hydratformen, die die gleiche Antikrebs-Nutzanwendung wie entsprechende, vorstehend genannte Hydrochloridsalz haben. Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Intermediate zum Verstellen von Antikrebsverbindungen, die in den vorgenannten US-Patentschriften und Patentanmeldungen bezeichnet sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel
und pharmazeutisch unbedenklicher Salze und Solvate dieser Verbindungen, worin sind:
R¹ und R² jeweils unabhängig ausgewählt aus C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₁₀-Alkoxy, wobei das Alkyl oder Alkoxy gegebenenfalls substituiert sein können durch bis zu zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Hydroxy und C₁-C₆-Alkoxy;
R¹⁵ H, C₁-C₁₀-Alkyl oder -(CH₂)_q(C₆-C₁₀-Aryl), worin q eine ganze Zahl von Null bis 4 ist;
welches Verfahren umfasst: das Behandeln einer Verbindung der Formel 2:
In einer bevorzugten Ausführungsform, worin G -C(OH)R³R⁴ ist, ist das Lösemittel ein sekundärer Alkohol, wie beispielsweise Butan-2-ol oder Isopropanol, und das Alkalimetall oder Alkalimetallhydroxid ist ausgewählt aus Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Kaliumhydroxid und am meisten bevorzugt Natriumhydroxid.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung einer Verbindung der Formel 2 entsprechend der vorstehenden Beschreibung, welches Verfahren das Behandeln einer Verbindung der Formel 3 umfasst:
worin R¹ und R² wie vorstehend festgelegt sind, mit einer Verbindung der Formel 4
worin G und R⁵ für die Verbindung der Formel 2 festgelegt sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorgenannten Verfahrens wird die Verwendung der Formel 3 behandelt mit der Verbindung der Formel 4 in einem organischen Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), THF, Acetonitril (MeCN) oder einer Mischung von zwei oder mehreren der vorgenannten Lösemittel und mehr bevorzugt Acetonitril.
Die vorliegenden Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung der Verbindung der Formel 3, wie sie vorstehend festgelegt wurde, wobei die Herstellung das Behandeln einer Verbindung der Formel 5 umfasst:
und zwar mit Thionylchlorid in wasserfreiem Dichlormethan.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind in jeder der vorstehend beschriebenen Reaktionen R¹ und R² beide 2-Methoxyethoxy und R¹⁵ ist H.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung von Verbindungen der Formel 6 und 7:
und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Sulfate davon, worin R¹⁵ wie vorstehend festgelegt ist, R⁶ ist C₁-C₁₀ Alkyl oder -(CH₂)_mO(CH₂)_nCH₃;
R⁷ ist C₁-C₁₀ Alkyl oder -(C₁-C₆ Alkyl)(C₆-C₁₀ Aryl), worin die vorgenannten R⁷ Gruppen wahlweise substituiert sind durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆ Alkyl)sulfonyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₆-C₁₀ Aryloxy und C₆-C₁₀ Arylsulfonyl;
jedes m ist unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n ist eine ganze Zahl von Null bis 3; wobei die Herstellung das Behandeln einer Verbindung der
Formel 8 umfasst:
worin G¹ -C(OH)R³R⁴ ist und R¹⁵, R⁶, R³ und R⁴ sind wie vorstehend festgelegt, und zwar mit einem primären oder sekundären Alkohol der Formel R⁷-OH, worin R⁷ wie vorstehend festgelegt ist, und zwar in Gegenwart eines Alkalimetalls oder Alkalimetallhydroxids, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid oder Kaliumhydroxid und am meisten bevorzugt Natriumhydroxid.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorgenannten Reaktion ist R⁶ 2-Methoxyethoxy und der Alkohol der Formel R⁷-OH bevorzugt ein sekundärer Alkohol.
Die vorgenannten Verbindungen der Formel 1, 6 und 7 sind in der Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen von Säugern verwendbar, wie beispielsweise Krebserkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Intermediate der Formel 2 entsprechend der vorstehenden Beschreibung im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindungen der Formel 1.
Der hierin verwendete Begriff "Halogen" schließt, sofern nicht anders angegeben, Fluor ein, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
Der hierin verwendete Begriff "Alkyl" schließt, sofern nicht anders angegeben, gesättigte, einwertige Kohlenwasserstoffreste ein, die über geradkettige, verzweigte oder cyclische Teile verfügen, oder eine Kombination der vorgenannten Teile. Es gilt als selbstverständlich, dass die Alkylgruppe cyclische Teile mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen einschließt, die in der Alkylgruppe erforderlich sind.
Sofern nicht anders angegeben, schließt der hierin verwendete Begriff "Aryl" einen organischen Rest ein, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffes deriviert ist, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl.
Sofern nicht anders angegeben, schließt der hierin verwendete Begriff "4–10-gliedrig heterocyclisch" aromatische und nichtaromatische heterocyclische Gruppen ein, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die jeweils ausgewählt sind aus O, S und N, worin jede heterocyclische Gruppe 4 bis 10 Atome in ihrem Ringsystem aufweist. Nichtaromatische heterocyclische Gruppen schließen Gruppen mit nur 4 Atomen in ihrem Ringsystem ein, wobei jedoch aromatische heterocyclische Gruppen mindesten 5 Atome in ihrem Ringsystem enthalten müssen. Die heterocyclischen Gruppen schließen benzol-kondensierte Ringsysteme und Ringsysteme ein, die mit einem oder mehreren Oxo-Teilen substituiert sind. Ein Beispiel für eine viergliedrige heterocyclische Gruppe ist Azetidinyl (deriviert von Azetidin). Ein Beispiel für eine fünfgliedrige heterocyclische Gruppe ist Thiazolyl und ein Beispiel für eine zehngliedrige heterocyclische Gruppe ist Chinolinyl. Beispiele für nichtaromatische heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidono, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Homopiperidinyl, Oxepanyl, Thiepanyl, Oxazepinyl, Diazepinyl, Thiazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dithianyl, Dithiolanyl, Ditydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazlidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl. Beispiele für aromatische heterocyclische Gruppen sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimmidazolyl, Benzofuranyl, Cinolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Pteridinyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopyridinyl. Die vorgenannten Gruppen, die von den vorstehend aufgeführten Verbindungen deriviert sind können C-gebunden oder N-gebunden, wo dieses möglich ist. Beispielsweise kann eine vom Pyrrol derivierte Gruppe Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein.
Die hierin verwendete Formulierung "pharmazeutisch unbedenkliches/unbedenkliche Salz/Salze" schließt, sofern nicht anders angegeben Salze von sauren oder basischen Gruppen ein, die in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sein können. Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen, die von Natur aus basisch sind, sind zur Erzeugung einer großen Vielzahl von Salze mit zahlreichen anorganischen und organischen Säuren in der Lage. Die Säuren, die zur Herstellung pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze solcher basischen Verbindungen verwendet werden können, sind solche, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, das heißt Salze, die pharmakologisch unbedenkliche Anionen enthalten, wie beispielsweise, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, saures Phosphat, Isonicotinat, Acetat, Lactat, Salicylat, Citrat, saures Citrat, Tartrat, Pantothenat, Hydrogentartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucuronat, Saccharat, Formeat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Parmoat [das heißt 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze. Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen, in die ein basischer Teil einbezogen ist, wie beispielsweise eine Aminogruppe, können mit zahltreichen Aminosäuren zusätzlich zu den vorgenannten Säuren pharmazeutisch unbedenkliche Salze bilden. Diejenigen gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen, die von Natur aus sauer sind, sind zur Erzeugung basischer Salze mit zahlreichen pharmakologisch unbedenklichen Kationen in der Lage. Beispiele für derartige Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und speziell die Kalzium-, Magnesium-, Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen haben asymmetrische Zentren und existieren daher in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen. Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomere und Stereoisomere der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen und ihrer Mischungen. Die Verbindungen der Formel 1 können auch als Tautomere existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft derartige Tautomere und deren Mischungen.
Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls isotop markierte Verbindungen ein, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die mit denen in der Formel 1 genannten identisch sind, jedoch aufgrund der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sein können, das eine andere Atommasse oder Kernmassenzahl als die Atommasse oder Kernmassenzahl hat, die normalerweise in der Natur angetroffen wird. Beispiel für Isotope, die in die Verbindungen der Erfindung einbezogen werden können, schließen Isotope von Wasserstoff ein, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie beispielsweise ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ¹⁸F beziehungsweise ³⁶Cl. Gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindungen, Arzneimittelvorstufen davon und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen oder dieser Arzneimittelvorstufen, die die vorgenannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, fallen in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Bestimmte isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie beispielsweise solche, in die radioaktive Isotope wie ³H und ¹⁴C eingebaut sind, sind verwendbar in Medikament- und/oder Substratgewebe-Verteilungsessays. Tritiierte, das heißt ³H, und Kohlenstoff-14, das heißt ¹⁴C-Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Darüber hinaus kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie beispielsweise Deuterium, das heißt ²H, bestimmte therapeutische Vorteile erbringen, die aus der größeren metabolischen Stabilität resultieren, wie beispielsweise eine erhöhte in vivo-Halbwertzeit oder verringerte Dosierungsanforderungen, weshalb sie unter bestimmten Umständen bevorzugt sein können. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel 1, sowie Arzneimittelvorstufen davon lassen sich in der Regel herstellen, indem die in den Reaktionsschemen und/oder in den Beispielen und Präparaten nachfolgend offenbarten Prozeduren ausgeführt werden, indem ein leicht verfügbares isotopisch markiertes Reagenz für ein nichtisotopisch markiertes Reagenz ersetzt wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Reaktionsschema 1
Reaktionsschema 2
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung lassen sich unter Bezugnahme auf die vorgenannten Reaktionsschemen 1 und 2 beschreiben. In den nachfolgend beschriebenen Reaktionen werden, sofern nicht andere Bedingungen angegeben sind, alle Reaktionen bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur (etwa 20° bis 25°C) ausgeführt. Sofern nicht anders angegeben, sind die Substituenten R¹ bis R¹⁰, R¹⁵, G und G¹ wie vorstehend beschrieben wurde.
Im Reaktionsschema 1 können Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden, indem zuerst die Ausgangsverbindung der Formel 5 behandelt wird, die sich nach Methoden herstellen lässt, wie sie für die Fachwelt vertraut sind, und zwar mit Thinylchlorid in wasserfreiem Dichlormethan bei Rückflusstemperatur (38° bis 42°C bei Atmosphärendruck), um die Verbindung der Formel 3 zu erhalten. Die Verbindung der Formel 2 kann erhalten werden, indem die Verbindung der Formel 3 mit der Verbindung der Formel 4 in einem organischen Lösemittel behandelt wird, wie beispielsweise DMF, DMSO, THF, MeCN oder in einer Mischung von zwei oder mehreren der vorgenannten Lösemittel und bevorzugt in MeCN bei einem Temperaturbereich von 50°C bis zur Rückflusstemperatur und bevorzugt bei Rückflusstemperatur. Die vorgenannten Acronyme sind wie in der vorstehend ausgeführten "Zusammenfassung der Erfindung" festgelegt. Die Ver bindung der Formel 1 kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel 2 mit einem Alkalimetall oder einem Alkalimetallhydroxid in einem Lösemittel behandelt wird, das C₁-C₁₀-Alkyl substituiert durch mindestens eine Hydroxy-Gruppe, aufweist. Das Lösemittel ist vorzugsweise ein sekundärer Alkohol wie beispielsweise Butan-2-ol oder Isopropanol, wobei das Alkalimetall oder Alkalimetallhydroxid ausgewählt sein kann aus Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Kaliumhydroxid und wobei Natriumhydroxid bevorzugt ist und die Reaktion vorzugsweise im Temperaturbereich von etwa 100° bis 150°C ausgeführt wird. Die Antikrebsverbindungen der Formel 1 können zu pharmazeutisch unbedenklichen Salzen entsprechend der nachfolgenden Beschreibung umgewandelt werden.
Im Reaktionsschema 2 können Antikrebsverbindungen der Formeln 6 und 7 hergestellt werden, indem das Intermediat der Formel 8 mit einem primären oder sekundären Alkohol der Formel R⁷-OH behandelt wird, worin R⁷ wie vorstehend festgelegt wurde, und zwar in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines Alkalimetallhydroxids, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid oder Kaliumhydroxid und bevorzugt Natriumhydroxid in einem Temperaturbereich von etwa 100° bis etwa 150°C. Durch die Verwendung von sekundärem Alkohol der Formel R⁷-OH wird die Umwandlung zu dem asymmetrischen Analog der Formel 7 auf ein Minimum herabgesetzt, während durch Verwendung eines primären Alkohols der Formel R⁷-OH die relative Konzentration des asymmetrischen Analoges der Formel 7 erhöht wird. Damit kann in Abhängigkeit von dem bevorzugten Analog ein sekundärer oder primärer Alkohol bevorzugt werden. Die Verbindungen der Formel 6 und 7 können mit Hilfe verschiedener Methoden getrennt werden, wie beispielsweise mit Hilfe der Chromatographie, die für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet vertraut ist. Der Verbindungen der Formel 6 und 7 können entsprechend der nachfolgenden Beschreibung zu pharmazeutisch unbedenklichen Salzen umgewandelt werden.
Bestimmte Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden und auf die vorstehend Bezug genommen wurde, können über asymmetrische Kunststoffatome verfügen. Verbindungen mit einer Mischung von Isomeren an einem oder mehreren Zentren werden in diastereomeren Mischungen existieren, die in ihre einzelne Diastereomere auf der Grundlage ihrer physikalischen/chemischen Unterschiede mit Hilfe von Methoden getrennt werden können, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, wie beispielsweise mit Hilfe der Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Alle diese isomere und einschließlich diastereomere Mischungen gelten als Bestandteil der Erfindung.
Die vorstehend genannten Verbindungen, die von ihrer Natur her basisch sind, können eine große Reihe verschiedener Salze mit zahlreichen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obgleich derartige Salze zur Verabreichung an Säugern pharmazeutisch unbedenklich sein müssen, ist es oftmals in der Praxis wünschenswert, die Verbindung der vorliegenden Erfindung zunächst aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz zu isolieren und anschließend letzteres einfach in die freie Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz und nachfolgender Umwandlung der letzteren freien Base zu einem pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalz zurückzuführen. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen, die mit Hilfe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, lassen sich leicht durch Behandeln der basischen Verbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel herstellen, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol. Durch behutsames Abdampfen des Lösemittels wird mühelos das gewünschte feste Salz erhalten. Das gewünschte Salz der Säure kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösemittel ausgefällt werden, indem der Lösung eine geeignete Menge Mineralsäure oder organischer Säure zugesetzt wird.
Diejenigen vorstehend genannten Verbindungen, die von ihrer Natur her sauer sind, sind in der Lage, basische Salze mit verschiedenen pharmakologisch unbedenklichen Kationen zu bilden. Beispiele für derartige Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und speziell die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden mit Hilfe konventioneller Methoden hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch unbedenklichen Basensalze gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind solche, die nichttoxische Basensalze mit den sauren Verbindungen bilden, die mit Hilfe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Derartige nichttoxische Basensalze schließen solche ein, die deriviert sind von solchen pharmakologisch unbedenklichen Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw. Die Salze lassen sich mühelos herstellen, indem die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung behandelt werden, die das gewünschte Alkalimetallalkoxid oder Metallhydroxid enthält, wonach die resultierende Lösung bis zur Trockene und vorzugsweise unter vermindertem Druck eingedampft wird. Alternativ kann sie auch hergestellt werden, indem niedere alkanolische Lösungen der sauren Verbindungen und das gewünschte Alkalimetallalkoxid oder Metallhydroxid miteinander gemischt und anschließend die resultierende Lösung bis zur Trockene in der gleichen Weise wie zuvor eingedampft wird. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen von Reagenzien eingesetzt, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten des angestrebten Endproduktes zu gewährleisten.
Die nachfolgend ausgeführten Beispiele exemplifizieren weiter die Methoden und Intermediate der vorliegenden Erfindung, obgleich als selbstverständlich gilt, dass der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung durch die folgenden Beispiele nicht beschränkt wird.
Beispiel 1
Herstellung von 4-[3-[[6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]phenyl]-2-methyl-3-butin-2ol, Monohydrochlorid
Es wurden 4-Chlor-6,7-bis(2-methoyethoxy)chinazolin (15 g, 48 mMol), 4-(3-Aminophenyl)-2-methyl-3-Butin-2-ol (9,2 g, 52,8 mMol) und Acetonitril (225 ml) am Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde bis 5° bis 10°C gekühlt und für 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit Acetonitril (15 ml) gewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet, um das Titelprodukt (23,4 g, 100%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
δ_H (400 MHz; d₆-DMSO) 1,44 (6H, s), 3,31–3,32 (6H, m), 3,69–3,75 (4H, m), 4,24–4,30 (2H, m), 4,35–4,37 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,72–7,74 (2H, m)ijio, 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 11,64 (1H, S); m/e 452 (M + H)⁺.
Beispiel 2
Herstellung von 4-[3-[[6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]phenyl]-2-methyl-3-butin-2-ol
Es wurde das vorstehend hergestellte 4-[3-[[6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]phenyl].2.methyl-3-butin-2-ol, Monohydrochlorid (19,0 g, 39,7 mMol), Wasser (95 ml) und Ethylacetat (380 ml) miteinander bei Raumtemperatur unter Erzeugung einer Mischung gerührt. Der pH-Wert der Mischung wurde auf pH 10 bis 12 mit 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, um 2 klare Schichten zu ergeben. Die organische Schicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt und unter Vakuum bis zu einem Volumen von etwa 190 ml eingeengt. Nach einer Dauer einer Granulation in einem Eisbad wurden Kristalle des Titelproduktes gebildet, abfiltriert und getrocknet, um das Produkt (15,13 g, 86%) zu ergeben.
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,56 (6H, s), 3,35 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,7–3,71 (4H, m), 4,13–4,19 (4H, m), 7,0 (1H, m), 7,13–7,17 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,6 (2H, m), 8,55 (1H, s); m/e 452 (M + H)⁺.
Beispiel 3
Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, Monohydrochlorid
Es wurden das vorstehend beschriebene 4-[3-[[6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]phenyl]-2-methyl-3-butin-2-ol, Monohydrochlorid (32,34 g, 66,3 mMol), Wasser (300 ml) und Butan-1-ol (600 ml) miteinander bei Raumtemperatur unter Erzeugung einer Mischung gerührt. Der pH-Wert der Mischung wurde auf pH 10 bis 12 mit 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, um 2 klare Schichten zu ergeben. Die organische Schicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt und unter Atmosphärendruck eingeengt, sodass das Wasser azeotrop von der Butan-1-ol-Lösung entfernt wurde. Das abschließende Volumen der Butan-1-ol-Lösung betrug etwa 300 ml. Zu der azeotrop getrockneten Butan-1-ol-Lösung wurde wasserfreies festes Natriumhydroxid (0,13 g, 3,3 mMol) zugegeben und die resultierende Mischung unter dem Rückfluss für 24 Stunden bei 115° bis 120°C erhitzt. Das Butan-1-ol (150 ml) wurde durch Destillation entfernt und das eingeengte Reaktionsgemisch bis 15° bis 25°C gekühlt. Zu dem gekühlten Konzentrat wurden konzentrierte Salzsäure (6,1 ml) und Butan-1-ol (60 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht bei 20° bis 25°C granuliert, um eine Kristallisation herbeizuführen. Die Kristalle des Titelproduktes wurden durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum bei 45° bis 50°C getrocknet, um das Butan-1-ol auszutreiben. Ausbeute (21,0 g, 73,7%). Reinheit mit Hilfe der HPLC: 96,5%.
Beispiel 4
Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, Methansulfonsäuresalz
Es wurden 4-[3-[[6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]phenyl]-2-methyl-3-butin-2-yl, Monohydrochlorid, wie vorstehend hergestellt (32,34 g, 66,3 mMol), Wasser (300 ml) und Butan-1-ol (600 ml) miteinander bei Raumtemperatur unter Erzeugung einer Mischung gerührt. Der pH-Wert der Mischung wurde auf pH 10 bis 15 mit 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, um 2 klare Schichten zu ergeben. Die organische Schicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt und unter Atmosphärendruck eingeengt, sodass das Wasser azeotrop aus der Butan-1-ol-Lösung entfernt wurde. Das ab schließende Volumen der Butan-1-ol-Lösung betrug etwa 300 ml. Zu der azeotrop getrockneten Butan-1-ol-Lösung wurde wasserfreies festes Natriumhydroxid (0,13 g, 3,3 mMol) zugesetzt und die resultierende Mischung unter dem Rückfluss für 24 Stunden bei 115° bis 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis 15° bis 25°C gekühlt und Methansulfonsäure (4,6 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht bei 20° bis 25°C granuliert, um eine Kristallisation herbeizuführen. Die Kristalle des Titelprodukts wurden mit Hilfe der Filtration abgetrennt, mit Butan-1-ol (25 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 45° bis 50°C getrocknet, um das Butan-1-ol abzutreiben. Ausbeute (29,16 g, 90%), Reinheit mit Hilfe der HPLC: 96,7%.
Beispiel 5
Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, Monohydrochlorid
Es wurden 4-[3-[[6,7-Bis-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]phenyl]-2-methyl-3-butin-2-ol, hergestellt wie vorstehend (20,0 g, 44,3 mMol), wasserfreies festes Natriumhydroxid (0,09 g, 2,2 mMol) und Butan-2-ol (400 ml) miteinander gerührt und unter dem Rückfluss bei 100° bis 102°C für 36 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis 15° bis 25°C gekühlt und konzentrierte Salzsäure (4,1 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 20° bis 25°C granuliert, um eine Kristallisation herbeizuführen. Die Kristalle des Titelprodukts wurden durch Filtration abgetrennt, mit Butan-2-ol (25 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 45° bis 50°C getrocknet, um Butan-2-ol abzutreiben. Ausbeute (17,7 g, 93%), Reinheit mit Hilfe der HPLC: 99,1%.
Beispiel 6
Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, Monohydrochlorid
Es wurden 4-[3-[[6,7-Bis-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]phenyl]-2-methyl-3-butin-2-ol, hergestellt wie vorstehend (20,0 g, 44,3 mMol), wasserfreies festes Natriumhydroxid (260 mg, 6,5 mMol) und Propan-2-ol (200 ml) miteinander gerührt und in einem Druckbehälter bei 135° bis 140°C für 23 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis 60° bis 65°C gekühlt und konzentrierte Salzsäure (4,8 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 20° bis 25°C granuliert, um eine Kristallisation herbeizuführen. Die Mischung wurde mit Wasser (10 ml) behandelt und für 21 Stunden bei 58° bis 60°C gerührt, bis 15° bis 20°C gekühlt und für 2 Stunden granuliert. Die Kristalle des Titelproduktes wurden durch Filtration abgetrennt, mit Propan-2-ol (2 × 30 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 45° bis 50°C getrocknet, um Propan-2-ol abzutreiben. Ausbeute (17,6 g, 92%).
Beispiel 7
Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, Monohydrochlorid
Es wurden 4-[3-[[6,7-Bis-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]phenyl]-2-methyl-3-butin-2-ol, hergestellt wie vorstehend (5,0 g, 11 mMol), wasserfreies festes Natriumhydroxid (44 mg, 11 mMol) und 2-Methoxyethanol (50 ml) zusammen gerührt und am Rückfluss für 27 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis 20° bis 25°C gekühlt und konzentrierte Salzsäure (1,1 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 20° bis 25°C für 1 Stunde granuliert, um eine Kristallisation herbeizuführen. Die Kristalle des Titelprodukts wurden durch Filtration abgetrennt, mit 2-Methoxyethanol (10 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 40° bis 50°C getrocknet, um 2-Methoxyethanol abzutreiben. Ausbeute (3,73 g, 78%).
Beispiel 8
Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, Methansulfonsäuresalz
Es wurden 4-[3-[[6,7-Bis-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]phenyl]-2-methyl-3-butin-2-ol, hergestellt wie vorstehend (20,0 g, 44,3 mMol), wasserfreies festes Natriumhydroxid (0,09 g, 2,2 mMol) und Butan-2-ol (400 ml) zusammen gerührt und unter dem Rückfluss bei 100° bis 102°C für 36 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis 15° bis 25°C gekühlt und Methansulfonsäure (5,1 g, 53,2 mMol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 20° bis 25°C granuliert, um eine Kristallisation herbeizuführen. Die Kristalle des Titelproduktes wurden durch Filtration abgetrennt, mit Butan-2-ol (25 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 45° bis 50°C getrocknet, um Butan-2-ol abzutreiben. Ausbeute (19,45 g, 90%), Reinheit mit Hilfe der HPLC 98,5%.
Beispiel 9
Herstellung von N-(3-Ethylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin
Es wurden 4-Chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (50 g, 160 mMol), 3-Ethylanilin (21,34 g, 176 mMol) und Propan-2-ol (500 ml) für 16 Stunden bei 78° bis 82°C erhitzt. Die Mischung wurde bis 5° bis 10°C gekühlt und für 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde mit Hilfe der Filtration aufgenommen und mit Wasser (200 ml) und Ethylacetat (500 ml) gemischt. Die Mischung wurde auf einen pH 10 bis 12 mit 50%igem wässrigem Natriumhydroxid eingestellt, um klare Schichten zu ergeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl ließ man sich verfestigen und trocknete es unter Vakuum bei 20° bis 25°C, um das Titelprodukt (57,2 g, 90%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Der Schmelzpunkt Fp: 72° bis 74°C;
δ_H (300 MHz; CDCl₃) 1,16 (3H, t, J = 7,6), 2,58 (2H, q, J = 7,6), 3,32 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,01–2,47 (2H, m), 2,08–2,54 (2H, m), 4,07–4,12 (4H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6), 7,11 (1H, s), 7,21 (1H, t, J = 7,8), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,0), 8,13 (1H, bs), 8,58 (1H, s); δ_C (75,5 MHz; CDCl₃) 15,4; 28,8; 59,1; 68,2; 68,9; 70,4; 70,8; 103,0; 108,3; 109,3; 119,7; 121,7; 123,9; 128,8; 138,6; 145,1; 147,0; 148,6; 153,6; 154,4; 156,9; υ_max (KBr) cm^–1 3136 (S), 1624 (s), 1575 (s), 1535 (s), 1487 (s); m/z 398 (M + H)⁺ (gefunden: C, 65,64; H, 6,96; N, 10,32. C₂₂H₂₇N₃O₄-0,25H₂O erfordert C, 65,73; H, 6,90; N, 10,45%).
Beispiel 10
Herstellung von N-(3-Ethylphenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-benzyloxy-4-chinazolinamin
Es wurde N-(3-Ethylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, hergestellt wie vorstehend beschrieben (4,0 g, 10 mMol), festes wasserfreies Natriumhydroxid (4,0 g, 10 mMol) und Benzylalkohol (20 ml) für 23 Stunden bei 150° bis 152°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur kühlen und reinigte es mit Hilfe der Säulen-Chromatographie auf Silicagel unter Anwendung eines gradienten Systems mit Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der unter Vakuum bei 45° bis 50°C getrocknet wurde und das Titelprodukt ergab (2,52 g, 58%), Schmelzpunkt Fp: 156° bis 157°C.
δ_H (300 MHz; CDCl₃) 1,17 (3H, t, J 7,6), 2,58 (2H, q, J 7,6), 3,33 (3H, s), 3,65–3,68 (2H, m), 4,07–4,11 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,93 (1H, d, J 7,7), 7,18–7,29 (5H, m), 7,35–7,42 (4H, m), 7,50 (1H, d, J 8,0), 8,20 (1H, bs), 8,61 (1H, s); δ_C (75,5 MHz; CDCl₃) 14,2; 15,4; 28,8; 59,2; 69,2; 70,7; 70,8; 103,2; 109,1; 109,4; 119,7; 121,7; 124,0; 127,3; 128,1; 128,5; 128,8; 135,8; 138,6; 145,1; 147,0; 148,9, 153,7; 154,2; 156,9; υ_max (KBr) cm^–1 1625, 1611, 1576, m/z 430 (M + H)⁺; (gefunden: C, 71,42; H, 6,50; N, 9,48. C₂₆H₂₇N₃O₃ erfordert C, 72,70; H, 6,34; N, 9,78%).
Beispiel 11
Herstellung von N-3-Ethylphenyl)-6-(2methoxyethoxy)-7-butyloxy-4-chinazolinamin
Es wurde N-(3-Ethylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, hergestellt wie vorstehend (4,0 g, 10 mMol), festes wasserfreies Natriumhydroxid (94 mg, 2,36 mMol) und Butan-1-ol (20 ml) am Rückfluss für 12 Tage erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur kühlen und reinigte es mit Hilfe der Säulen-Chromatographie auf Silicagel unter Anwendung eines gradienten Systems mit Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der unter Vakuum bei 45° bis 50°C getrocknet wurde und das Titelprodukt mit 2,57 g, 65% ergab, Schmelzpunkt Fp: 90° bis 92°C.
δ_H (300 MHz; CDCl₃) 0,93 (3H, t, J 7,4), 1,19 (3H, t, J 7,6), 1,45 (2H, sextett, J 7,5), 1,79 (2H, pentett, J 6,9), 2,61 (2H, q, J 7,6), 3,39 (3H, s), 3,70–3,74 (2H, m), 4,00 (2H, t, J 6,6), 4,12–4,15 (2H, m), 6,94 (1H, d, J 7,7), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, t, J 7,8), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,0), 7,95 (1H, bs), 8,60 (1H, s); δ_C (75,5 MHz; CDCl₃) 13,8; 15,4; 19,2; 28,8; 30,8; 59,3; 68,7; 69,3; 70,9; 103,2; 108,2; 108,9; 119,6; 121,6; 124,0; 128,9; 138,6; 145,2; 147,2; 148,8; 153,6; 154,9; 156,8; υ_max (KBr) cm^–1 1618, 1576, 1519, m/z 396 (M + H)⁺; (gefunden: C, 70,90; H, 7,56; N, 10,66; C₂₃H₂₉N₃O₃ erfordert C, 69,85; H, 7,39; N, 10,63%).

Claims

Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I:
oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvates der Verbindung, worin sind: R¹ und R² jeweils unabhängig ausgewählt aus C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₁₀-Alkoxy, wobei das Alkyl oder Alkoxy gegebenenfalls substituiert sein können durch bis zu zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Hydroxy und C₁-C₆-Alkoxy; R¹⁵ H, C₁-C₁₀-Alkyl oder -(CH₂)_q(C₆-C₁₀-Aryl), worin q eine ganze Zahl von Null bis 4 ist; welches Verfahren umfasst: das Behandeln einer Verbindung der Formel 2:
worin R¹⁵ und R¹ und R² wie vorstehend festgelegt sind und G eine blockierende Gruppe -C(OH)R³R⁴ ist; R³ und R⁴ sind jeweils unabhängig C₁-C₆-Alkyl; mit einem Alkalimetall oder einem Alkalimetallhydroxid in einem Lösemittel, das ein Hydroxy-substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösemittel ein sekundärer Alkohol ist und das Alkalimetall oder Alkalimetallhydroxid ausgewählt sind aus Natrium hydroxid, Lithiumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösemittel Butan-2-ol ist oder Isopropanol oder eine Mischung der zwei Lösemittel und wobei das Alkalimetall oder Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei sowohl R¹ als auch R² 2-Methoxyethoxy sind und R¹⁵ H ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel 2 hergestellt wird durch Behandeln einer Verbindung der Formel 3:
worin R¹ und R² festgelegt sind wie in Anspruch 1, mit einer Verbindung der Formel 4:
worin R¹⁵ und G wie in Anspruch 1 festgelegt sind.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel 3 mit der Verbindung der Formel 4 in einem organischen Lösemittel behandelt wird und das organische Lösemittel ausgewählt wird aus Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Acetonitril und einer Mischung von zwei oder mehreren der vorgenannten Lösemittel.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Lösemittel Acetonitril ist, sowohl R¹ als auch R² 2-Methoxyethoxy sind und R¹⁵ H ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel 3 hergestellt wird durch Behandeln der Verbindung der Formel 5:
mit Thionylchlorid in wasserfreiem Dichlormethan.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei R¹ und R² beide 2-Methoxyethoxy sind.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel 6 oder 7:
oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvates davon, worin R⁶ C₁-C₁₀-Alkyl oder -(CH₂)_mO(CH₂)_nCH₃ ist; R⁷ ist C₁-C₁₀-Alkyl oder -(C₁-C₆-Alkyl)(C₆-C₁₀-Aryl), worin die vorgenannten wahlweise substituiert sind durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆-Alkyl)sulfonyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryloxy und C₆-C₁₀-Arylsulfonyl; jedes m ist unabhängig ausgewählt aus einer ganzen Zahl von 1 bis 6 und n ist eine ganze Zahl von Null bis 3; R¹⁵ ist H, C₁-C₁₀-Alkyl oder -(CH₂)_q(C₆-C₁₀-Aryl), worin q eine ganze Zahl von Null bis 4 ist; welches Verfahren umfasst: das Behandeln einer Verbindung der Formel 8:
worin R⁶ und R¹⁵ wie vorstehend festgelegt sind; G¹ ist -(OH)R³R⁴ und R³ und R⁴ sind jeweils unabhängig C₁-C₆-Alkyl; mit einem primären Alkohol der Formel R⁷-OH, worin R⁷ C₁-C₁₀-Alkyl oder -(C₁-C₆-Alkyl)(C₆-C₁₀-Aryl) ist und die vorgenannten R⁷-Gruppen wahlweise substituiert sind durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆-Alkyl)sulfonyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryloxy und C₆-C₁₀-Arylsulfonyl; und zwar in Gegenwart eines Alkalimetalls oder Alkalimetallhydroxids.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetall oder Alkalimetallhydroxid ausgewählt sind aus Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Alkalimetall oder Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid ist, R⁶ ist 2-Methoxyethoxy, R¹⁵ ist H und der Alkohol der Formel R⁷-OH ein sekundärer Alkohol ist.
Verbindung der Formel 2:
worin R¹ und R² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₁₀-Alkyl und C₁-C₁₀-Alkoxy, worin das Alkyl und Alkoxy wahlweise substituiert sind durch bis zu zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy und C₁-C₆-Alkoxy; G ist eine blockierende Gruppe -C(OH)R³R⁴; R³ und R⁴ sind jeweils unabhängig C₁-C₆-Alkyl; und R¹⁵ ist H, C₁-C₁₀-Alkyl oder -(CH₂)_q(C₆-C₁₀-Aryl), worin q eine ganze Zahl von Null bis 4 ist.