NO321120B1 - Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. - Google Patents
Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321120B1 NO321120B1 NO20014412A NO20014412A NO321120B1 NO 321120 B1 NO321120 B1 NO 321120B1 NO 20014412 A NO20014412 A NO 20014412A NO 20014412 A NO20014412 A NO 20014412A NO 321120 B1 NO321120 B1 NO 321120B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- butyl
- tert
- methyl
- pyridin
- urea
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 74
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 116
- -1 pyridinonyl Chemical group 0.000 claims description 54
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 47
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 42
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 42
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylurea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N)=CC=CC2=C1 FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N thiane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCC1 BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- FHLQPCUMQVYGNX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(oxan-4-ylamino)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(NC4CCOCC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 FHLQPCUMQVYGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ONWPLLAEIIGIGW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NN(C)C=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C(=CC=CC=3)CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 ONWPLLAEIIGIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMTTUCLAGNXNLX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NN(C)C=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(CN4CCOCC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 IMTTUCLAGNXNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKJJFZMMHAIPNB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[5-(morpholin-4-ylmethyl)furan-2-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3OC(CN4CCOCC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 IKJJFZMMHAIPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPPJHMYVKAPSSO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[4-[(3-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC(CN4CC(O)CCC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 FPPJHMYVKAPSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AITNULMUNMWYTC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[4-[[2-cyanoethyl(oxolan-2-ylmethyl)amino]methyl]phenyl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC(CN(CCC#N)CC4OCCC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 AITNULMUNMWYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXEDNULIXVIKDP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(CN4C5CC(OC5)C4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MXEDNULIXVIKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLADYCSYECLIBL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(4-hydroxybutylamino)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(NCCCCO)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 CLADYCSYECLIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- GXYBVGNZLINZSP-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NC(=O)N)=CC=CC2=C1 GXYBVGNZLINZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 119
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 100
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 description 77
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 27
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 24
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 16
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 9
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 8
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 8
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 8
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LIUKLAQDPKYBCP-UHFFFAOYSA-N 4-bromonaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(Br)C2=C1 LIUKLAQDPKYBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical group [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical class NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical compound NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOIZCTMIPKWRDU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-tert-butyl-6-nitrophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 DOIZCTMIPKWRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXZMACXOMZKYHJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC#N MXZMACXOMZKYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- UTVVREMVDJTZAC-UHFFFAOYSA-N furan-2-amine Chemical class NC1=CC=CO1 UTVVREMVDJTZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SRQWKLIXHJRVSG-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=N1 SRQWKLIXHJRVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDOWGOCJXFRDOM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C)CC2=C1 ZDOWGOCJXFRDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKFXYYLRIUSARI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-amine Chemical class NC1=CN=CS1 LKFXYYLRIUSARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHZYAONWHGPNFX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-3h-indol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2CC(C)(C)N(C(=O)C)C2=C1 MHZYAONWHGPNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVBKZPSCTGHZHB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylphenyl)-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 DVBKZPSCTGHZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSBBBRWBBKHEFG-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C(=O)C(C)(C)C2=C1 WSBBBRWBBKHEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRWLXCRLJQEJHE-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C(=O)CC2=C1 NRWLXCRLJQEJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLTCVSKRIJZCRU-UHFFFAOYSA-N 1-iminothiophene Chemical compound N=S1C=CC=C1 GLTCVSKRIJZCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTBBGQKRYUTLMP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-pyrrole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN1 FTBBGQKRYUTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXDAKFBVTWGQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroacetamide Chemical compound NC(=O)C[N+]([O-])=O QXDAKFBVTWGQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEZHRKOVLKUYCQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 KEZHRKOVLKUYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GICIPNRZDPEOGW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminonaphthalen-1-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 GICIPNRZDPEOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJDYJRKCWNPTD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(aminomethylidene)prop-2-enethioamide Chemical class NC=CC(=S)NC=N VRJDYJRKCWNPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOAFCICMVMFLIT-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BOAFCICMVMFLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPVBLRLRLJZRP-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 UCPVBLRLRLJZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRVZKMAFMMNKGU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1[N+]([O-])=O HRVZKMAFMMNKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTFHWXMITZNHS-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)O1 WJTFHWXMITZNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDTHQTLDXYMQBO-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methyl-7-nitro-1,3-benzoxazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=C2OC(C)=NC2=C1 KDTHQTLDXYMQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTRVGFDEKDISBQ-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-8-nitro-4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1C(=O)NOC2=C1C=C(C(C)(C)C)C=C2[N+]([O-])=O UTRVGFDEKDISBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 2
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- DBDHGKACBPLVQI-UHFFFAOYSA-N (3-iodo-4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1I DBDHGKACBPLVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXWFZLSDGBWCMN-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-amine Chemical class NC1=COC=N1 NXWFZLSDGBWCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBEAMOBHNFDQMM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-5-amine Chemical compound NC1=CN=CO1 YBEAMOBHNFDQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBZMXUGTUHWGK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-5-phenylphenyl)-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 ITBZMXUGTUHWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVPCJKQLGUCRA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethyl-2-oxo-1h-indol-5-yl)-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 JWVPCJKQLGUCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOGFJYJPOMAAES-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethyl-5-nitro-2h-indol-1-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)C)CC(C)(C)C2=C1 HOGFJYJPOMAAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXHLFLLNPJDJD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound COC1=C(N)C=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 PZXHLFLLNPJDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNWZPGHDLVFOHU-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-[4-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazin-2-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(N=C1)=CN=C1CN1CCOCC1 JNWZPGHDLVFOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQDJMDZVOJUJL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-[4-[6-[[2-cyanoethyl(oxolan-2-ylmethyl)amino]methyl]pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN(CCC#N)CC1OCCC1 FPQDJMDZVOJUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYIDFUYJHFDKSW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-[4-[6-[[2-cyanoethyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN(CCC#N)CC1=CC=CN=C1 GYIDFUYJHFDKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWHJWVLUMVFGS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-[4-[6-[[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl]pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC=3N=CC(=CC=3)C=3C4=CC=CC=C4C(NC(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(C)(C)C)OC)=CC=3)CC2)=C1 SXWHJWVLUMVFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOBSNNZZPAJLM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylphenyl)-3-[4-[6-[3-methoxypropyl(methyl)amino]pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(N(C)CCCOC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C YNOBSNNZZPAJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGLAQLTUHTAJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyridin-3-yl)-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CC1=NC=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 WUGLAQLTUHTAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZOPOQRANAHAY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-tert-butyl-3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-8-yl)-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=12OCC(=O)NC2=CC(C(C)(C)C)=CC=1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 AHZOPOQRANAHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- URDGGACDWSWQMA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-5-tert-butylpyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=1N=C(N)N=CC=1N1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 URDGGACDWSWQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- MOCYVOKWTBPIGE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methoxy-5-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(CN4CCOCC4)=CC=3)=CC=2)=C1 MOCYVOKWTBPIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQKKUDSQVZUJV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[[bis(2-cyanoethyl)amino]methyl]phenyl]naphthalen-1-yl]-3-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC(CN(CCC#N)CCC#N)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 GSQKKUDSQVZUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGUENJRUODDDI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-[[bis(2-cyanoethyl)amino]methyl]pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]-3-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1=CC=C(CN(CCC#N)CCC#N)N=C1 ICGUENJRUODDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNYNPFIRXYNDQU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(2-cyanoethyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound N#CCCN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 ZNYNPFIRXYNDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTRWJPGNIGWPEL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(SC)=NC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(CN4CCOCC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 JTRWJPGNIGWPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCMATDIMJCKIP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-ylcyclohexen-1-yl)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3CCCC(C=3)N3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 HZCMATDIMJCKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZOOQEANFBKRIM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-[(1-oxothian-4-yl)amino]pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(NC4CCS(=O)CC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 HZOOQEANFBKRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZBHYOHAZVOBT-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(CN4CCOCC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 SOZBHYOHAZVOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOKWKLHLCPFPN-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[3-(morpholin-4-ylmethyl)cyclohexen-1-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3CCCC(CN4CCOCC4)C=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 SIOKWKLHLCPFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPDTMKGYGGJNU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC(CN4CCOCC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 OVPDTMKGYGGJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGOQXDNDRXOAB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[4-(thiomorpholin-4-ylmethyl)phenyl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC(CN4CCSCC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 ROGOQXDNDRXOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJVCKCZQZCEDE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(3-cyanopropoxy)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(OCCCC#N)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 DVJVCKCZQZCEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXRIDVAKSBVUNI-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(4-hydroxybutoxy)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(OCCCCO)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 KXRIDVAKSBVUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIRWDEZWNFUKPS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[6-(thian-4-ylamino)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC(NC4CCSCC4)=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 GIRWDEZWNFUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPFPTSVYVEKOL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-3-(methanesulfonamido)-2-methoxyphenyl]-3-[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C(NS(C)(=O)=O)C(OC)=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 KLPFPTSVYVEKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUIBRMQDNNSMAC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[4-[(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)carbamoylamino]naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]methyl]piperidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CC(C(N)=O)CCC1 IUIBRMQDNNSMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCWXDVFBZVHKLV-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 QCWXDVFBZVHKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAUGGYPDCQZJKK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-3-amine Chemical class NC=1C=CNC=1 WAUGGYPDCQZJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFEVDBGKOHNKHI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1CC(O)=O DFEVDBGKOHNKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 150000005006 2-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- YLZYSVYZMDJYOT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=CC=N1 YLZYSVYZMDJYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine Chemical class CC1=NC=CC=N1 LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCCLYMWDRNUAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,2-dihydroindole Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CNC2=C1 SRCCLYMWDRNUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBAJRGRUGUQKAF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanoethylamino)propanenitrile Chemical compound N#CCCNCCC#N SBAJRGRUGUQKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAJISBMDNQHHO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-3-tert-butylpyrazol-1-yl)propanenitrile Chemical compound CC(C)(C)C=1C=C(N)N(CCC#N)N=1 NFAJISBMDNQHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDALQKBWGXYBE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopyridin-2-yl)oxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)COC1=CC=C(Br)C=N1 BSDALQKBWGXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHRIIARIFUQLC-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylpropanenitrile Chemical compound NNCCC#N VIHRIIARIFUQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPUIXHXLHVEEN-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-bromopyridin-2-yl)methyl]morpholine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1CN1CCOCC1 NWPUIXHXLHVEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutylnitrile Chemical compound OCCCC#N BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBDTWSOYUZQPM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2,6-dinitrophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 NJBDTWSOYUZQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPOKPSFIBYKUBN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminonaphthalen-1-yl)-2-(pyridin-3-ylmethyl)phenol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C(C=C1O)=CC=C1CC1=CC=CN=C1 VPOKPSFIBYKUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BETVEDQLLUFQPU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminonaphthalen-1-yl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3C(N)=CC=2)C=N1 BETVEDQLLUFQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEIWCMZCWFJPQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminonaphthalen-1-yl)-n-(oxan-4-yl)pyridin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1NC1CCOCC1 MLEIWCMZCWFJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYDWBUGKMKWHDN-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CN=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 FYDWBUGKMKWHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OATBKRJBBHJUBQ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=NC=C(C(C)(C)C)C=C1[N+]([O-])=O OATBKRJBBHJUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUAZTGFXIQPWDP-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1N NUAZTGFXIQPWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZRHAVFWURWEZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1NC1CCSCC1 Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1NC1CCSCC1 YHZRHAVFWURWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020674 Hypermetabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010027260 Meningitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000256838 Vespula Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- QXHXMALPRIXDEU-UHFFFAOYSA-P [3-(dimethylamino)-2-[(dimethylazaniumyl)methyl]prop-2-enyl]-dimethylazanium Chemical class CN(C)C=C(C[NH+](C)C)C[NH+](C)C QXHXMALPRIXDEU-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- MDXDLWCTQWPZLI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-pyrazole Chemical class CC(O)=O.C=1C=NNC=1 MDXDLWCTQWPZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- KGJOEOIQYVJQFZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)carbamoylamino]naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1=CC=C(NC(C)=O)N=C1 KGJOEOIQYVJQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVBZKMHBLROHSN-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)N=C1 TVBZKMHBLROHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASKMNBKOUIHYNF-UHFFFAOYSA-N n-[5-tert-butyl-2-methoxy-3-[[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]carbamoylamino]phenyl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C(N(C)C(C)=O)C(OC)=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 ASKMNBKOUIHYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGONTLDBLAAPSU-UHFFFAOYSA-N n-[5-tert-butyl-2-methoxy-3-[[4-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]naphthalen-1-yl]carbamoylamino]phenyl]acetamide Chemical compound COC1=C(NC(C)=O)C=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C(C=N1)=CC=C1CN1CCOCC1 CGONTLDBLAAPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005002 naphthylamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAJAGHHFQDXDEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromonaphthalen-1-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C(Br)C2=C1 HAJAGHHFQDXDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N thian-4-amine Chemical compound NC1CCSCC1 RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNXUJPCYZSNXDG-UHFFFAOYSA-N thiopyran-4-one Chemical compound O=C1C=CSC=C1 VNXUJPCYZSNXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- FVRKTAOFDKFAMI-UHFFFAOYSA-M tributylstannanylium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[Sn+](CCCC)CCCC FVRKTAOFDKFAMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 201000010044 viral meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig nye forbindelser som hemmer produksjonen av cytokiner involvert i inflammatoriske prosesser og er således anvendelige for behandling av sykdommer og patologiske tilstander som involverer inflammasjon så som kronisk inflammatorisk sykdom.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Tumornekrosefaktor (TNF) og interleukin-1 (IL-1) er viktige biologiske substanser kollektivt referert til som proinflammatoriske cytokiner. Disse, sammen med mange andre beslektet molekyler, medierer den inflammatoriske respons forbundet med immunologisk gjenkjennelse av infeksiøse midler. Den inflammatoriske respons spiller en viktig rolle i begrensning og kontrollering av patogene infeksjoner.
Forhøyede nivåer av proinflammatoriske cytokiner er også forbundet med flere sykdommer ved autoimmunitet så som toksisk sjokk syndrom, revmatoid artritt, osteoartritt, diabetes og inflammatorisk tarmsykdom (Dinarello, C.A., et al, 1984, Rev. Infect. Sykdom 5:51). I disse sykdommer forårsaker kronisk forhøyning av inflammasjon forverring eller forårsaker meget av patofysiologien observert. For eksempel blir revmatoid synovial vev invadert med inflammatoriske celler som resultere i destruksjon av brusk og ben (Koch, A.E., et al, 199S, /. Invest. Med. 43: 28-38). En viktig og akseptert terapeutisk metode for potensiell medikament intervensjon i disse sykdommer er reduksjonen av proinflammatoriske cytokiner så som TNF (også referert til i dens utskilte cellefrie form som TNFa) og IL-lp<*>. Flere anti-cytokin terapier er fortiden i kliniske forsøk. Effektiviteten blir demonstrert med et monoklonalt antistoff rettet mot TNFa i flere autoimmune sykdommer (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFa Antibody" IBC Meeting on Cytokin Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5,1997). Disse omfatter behandlingen av revmatoid artritt, Crohn's sykdom og ulcerative kolitt (Rankin, E.C.C., et al, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 og Stack, W.A., et al, 1997, Lancet 349: 521-524). Det monoklonale antistoff er antatt å virke ved å binde seg til både oppløselig TNFa og til membranbundet TNF.
En oppløselig TNFa reseptor er konstruert som reagerer med TNFa. Metoden ligner den beskrevet ovenfor for monoklonale antistoffer rettet mot TNFa; begge midler bindes til oppløselig TNFa, og reduserer således dens konsentrasjon. En versjon av denne konstruksjonen, betegnet Enbrel (Immunex, Seattle, WA) demonstrerte nylig effektivitet i et Fase III klinisk forsøk for behandling av revmatoid artritt (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15:1240). En annen versjon av TNFa reseptoren, Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) har demonstrert effektivitet i forskjellige dyremodeller av allergisk lunge inflammasjon og akutt lungeskade. Ro 45-2081 er et rekombinant kimært molekyl konstruert fra oppløselig 55 kDa human TNF reseptor kondensert til hengselsregionen av tungkjedet IgGl gen og uttrykt i eukariote celler (Renzetti, et ai, 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
EL-1 er implisert som et immunologisk effektormolekyl i et stort antall sykdomsprosesser. IL-1 reseptorantagonist (IL-Ira) har vært undersøkt i humane kliniske forsøk. Effektivitet er demonstrert for behandling av revmatoid artritt (Antril, Amgen). I et fase III humant klinisk forsøk reduserte IL-Ira dødelighetensraten hos pasienter med septisk sjokk syndrom (Dinarello, 1995, Nutrution 11,492). Osteoartritt er en langsom progressiv sykdom karakterisert ved destruksjon av leddbrusk. IL-1 er detektert i synovialvæske og i brusk matriks av osteoarthrit ledd. Antagonister av IL-1 er vist å redusere nedbrytning av bruskmatriks komponenter i en rekke eksperimentel] modeller av artritt (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). Nitrogenoksyd (NO) er en mediator av kardiovaskulær homeostase, neurotransmisjon og immunfunksjon; nylig er det vist å ha viktige effekter i modulering av benremodeling. Cytokiner så som IL-1 og TNF er kraftige stimulatorer av NO produksjon. NO er et viktig regulatorisk molekyl i ben med effekter på celler av osteoblast og osteoklast linje (Evans, et al, 1996, J Bone Miner Res. 11,300). Fremming av beta-celle destruksjon hvilket fører til insulin avhengig diabetes mellitus viser avhenginghet av IL-1. Noen av disse skader kan være mediert gjennom andre effektorer så som prostaglandiner og thromboksaner. IL-1 kan tilveiebringe denne prosessen ved å kontrollere nivået av både cyklooksygenase II og induserbar nitrogenoksyd synthetase ekspresjon (McDaniel et al, 1996, Proe Soc Exp Biol Med. 211,24).
Inhibitorer av cytokinproduksjon er forventet å blokkere induserbar cyklooksygenase (COX-2)
ekspresjon. COX-2 ekspresjon er vist å være øket av cytokiner og det er antatt å være isoformen av cyklooksygenase som er ansvarlig for inflammasjon (M.K. 0'Banion et al, Proe. Nati. Acad. Sci. U. S. A, 1992, 89,4888.) Følgelig er det forventet at inhibitorer av cytokiner så som IL-1 viser effektivitet mot de lidelser som for tiden blir behandlet med COX inhibitorer så som familiær NSAID. Disse lidelser omfatter akutt og kronisk smerte så vel som symptomer av inflammasjon og kardiovaskulær sykdom.
Forhøyning av mange cytokiner er demonstrert i løpet av aktiv inflammatorisk tarmsykdom (IBD). En mukosal ubalanse av intestinal IL-1 og IL-Ira er til stede hos pasienter med IBD. Utilstrekkelig produksjon av endogen IL-Ira kan bidra til patogenesen av IBD (Cominelli, et ai, 1996, Aliment Farmakol Ther. 10,49). Alzheimer sykdom er karakterisert ved tilstedeværelsen av beta-amyloid proteindeponeringer, neurofibrilære løkker og cholinerg dysfunksjon gjennom hele hippocampal regionen. Strukturell og metabolsk skade funnet i Alzheimer sykdom skyldes muligens en forlenget forhøyning av IL-1 (Holden, et al., 1995, Med Hypoteser, 45, 559). En rolle for IL-1 i patogenesen av human immunsvikt-virus (HTV) er identifisert. IL-Ira viste et klart forhold til akutte inflammatoriske hendelser så vel som til de forskjellige sykdomstrinn i patofysiologien til HIV infeksjon (Kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). IL-1 og TNF er begge involvert i periodontal sykdom. Destruktive prosess forbundet med periodontal sykdom kan være på grunn av en feilregulering av både IL-1 og TNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1,266).
Proinflammatoriske cytokiner så som TNFa og IL-lp er også viktig mediatorer av septisk sjokk og assosiert cardiopulmonal dysfunksjon, akutt åndenødssyndrom (ARDS) og multippel organ svikt. TNFa har også vært implisert i kakeksi og muskel nedbrytning, forbundet med HIV infeksjon (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85,289). Fedme er forbundet med en økning i forekomst av infeksjon, diabetes og kardiovaskulær sykdom. Abnormaliteter i TNFa ekspresjon er bemerket for hver av de ovenfor angitte tilstandene (Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57). Det har vært foreslått at forhøyede nivåer av TNFa er involvert i andre spise-beslektet lidelser så som anoreksi og bulimi nervosa. Patofysiologiske paralleler er trukket mellom anoreksi nervosa og kreft kakeksi (Holden, et al, 1996, Med Hypoteser 47,423). En inhibitor for TNFa produksjon, HU-211, ble vist å forbedre resultatet av lukket hjerneskade i en eksperimentell modell (Shohami, et al, 1997,7 Neuroimmunol. 72,169). Aterosklerose er kjent å ha en inflammatorisk komponent og cytokiner så som IL-1 og TNF er foreslått for å fremme sykdommen. I en dyremodell ble en IL-1 reseptorantagonist vist å hemme "farty streak dannelse (Elhage et al., 1998, Sirkulasjon, 97, 242).
Unormal ekspresjon av induserbar nitrogenoksydsynthetase (iNOS) er forbundet med hypertensjon i spontant hypertensiv rotte (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). IL-1 har en rolle i ekspresjonen av iNOS og kan derfor også ha en rolle i patogenesen av hypertensjon (Singh et al, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867). IL-1 er også vist å fremkalle uveitt i rotter som kan bli hemmet med IL-1 blokkere. (Xuan et al., 1998, J. Okulær Pharmacol. og Ther., 14, 31). Cytokiner omfattende IL-1, TNF og GM-CSF er vist å stimulere proliferasjon av akutt myelogen leukemi blåster (Bruserud, 1996, Leukemi Res. 20,65). IL-1 ble vist å være essensiell for utviklingen av både irritant og allergisk kontakt dermatitt. Epicutan sensibilisering kan forhindres ved administrering av et anti- IL-1 monoklonal antistoff før epicutan applikasjon av et allergen (Muller, et al, 1996, Am J Contakt Dermat. 7, 177). Data oppnådd fra IL-1 "knock out" mus indikerer kritisk involvering av feber for dette cytokin (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol 25,141). En rekke cytokiner omfattende TNF, IL-1, IL-6 og IL-8 initierer akutt-fase reaksjon som er stereotypet ved feber, malaise, myalgia, hodepiner, cellulær hypermetabolisme og multippel endocrin og enzym responser (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). Fremstilling av disse inflammatoriske cytokiner følger raskt etter traume eller patogen organisme invasjon.
Andre proinflammatoriske cytokiner har vært i samsvar med en rekke sykdomstilstander. IL-8 korrelerer med influx av nøytrofiler inn i seter med inflammasjon eller skade. Blokkerende antistoffer mot IL-8 har demonstrert en rolle for IL-8 i nøytrofil assosiert vevskade i akutt inflammasjon (Harada et al, 1996, Molecular Medicin Today 2,482). Derfor kan en inhibitor for IL-8 produksjon være anvendelige ved behandling av sykdommer mediert overveiende av nøytrofiler så som slag og myokardialt infarkt, alene eller etter thrombolytisk terapi, termisk skade, voksen åndenødssyndrom (ARDS), multippel organ skade etter traume, akutt glomerulonefritt, dermatose med akutte inflammatoriske komponenter, akutt purulent meningitt eller andre sentralnervesystem lidelser, hemodialysis, leukopherisis, granulocytt transfusjons assosierte syndromer og necrotiserende enterokolitt.
Rhinovirus aktiverer fremstilling av forskjellige proinflammatoriske cytokiner, overveiende IL-8, som resulterer i symptomatiske sykdommer så som akutt rhinitt (Winther et al, 1998, Am J Rhinol 12,17).
Andre sykdommer som blir dannet av IL-8 omfatter myokardial ischemi og reperfusjon, inflammatorisk tarmsykdom og mange andre.
Proinflammatorisk cytokin IL-6 er implisert i akutt fase respons. IL-6 er en vekstfaktor i et antall onkologiske sykdommer omfattende multippel myelom og beslektet plasmacelle dyscrasias (Treon, et al, 1998, Current Opinion i Hematology 5: 42). Det har også vært vist å være en viktig mediator av inflammasjon innen sentralnervesystemet. Forhøyede nivåer av IL-6 er funnet i mange nevrologisk lidelser omfattende AIDS demens kompleks, Alzheimer's sykdom, multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, CNS traume og viral og bakteriell meningitt (Gruol, et al, 1997, Molecularr Neurobiology 15: 307). IL-6 spiller også en betydelig rolle i osteoporose. I murine modeller er det vist å tilveiebringe benresorpsjon og å fremkalle osteoklast aktivitet (Ershler et al, 1997, Development and Comparative Immunol 21: 487). Markerte cytokin forskjeller, så som IL-6 nivåer, eksistere in vivo mellom osteoklaster av normal ben og ben fra pasienter med Paget's sykdom (Mills, et al, 1997, CalcifTissue Int. 61,16). Flere cytokiner er vist å medvirke i kreft kakeksi. Alvorlighetsgraden til nøkkelparametere av kakeksi kan reduseres ved behandling med anti IL-6 antistoffer eller med IL-6 reseptorentagoni ster (Strassmann, et al., 199S, Cytokins Mol Ther. 1,107). Mange infeksiøse sykdommer, så som influensa, indikerer IL-6 og IFN alfa som nøkkelfaktorer i både symptom dannelse og i verts forsvar (Hayden, et al, 1998, J Clin Invest. 101,643). Overekspresjon av IL-6 er implisert i patologien til flere sykdommer omfattende multippel myelom, revmatoid artritt, Castleman's sykdom, psoriasis og post-menopausal osteoporose (Simpson, et al, 1997, Protein Sei. 6,929). Forbindelser som interfererte med fremstilling av cytokiner omfattende IL-6 og TNF var effektive ved blokkering av en passiv hud-anafylaksi hos mus (Scholz et al, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).
GM-CSF er et annet proinflammatorisk cytokin med relevans i flere terapeutiske sykdommer. Det influerer ikke bare på proliferasjon og differensiering av stamceller, men regulerer også mange andre celler involvert i akutt og kronisk inflammasjon. Behandling med GM-CSF er forsøkt i flere sykdomstilstander omfattende brannsårheling, hud-graft spaltning så vel som cytostatisk og radioterapi fremkalt mucosit (Masucci, 1996, Medisinsk Onkologi 13:149). GM-CSF synes også å spille en rolle i replikasjonen av human immunsvikt-virus (HIV) i celler av makrofag linje med relevans til AIDS terapi (Crowe et al., 1997, Journal of Leukocytt Biology 62,41). Bronkial astma er karakterisert ved en inflammatorisk prosess i lunger. Involverte cytokiner omfatter GM-CSF blandt andre (Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56).
Interferon y (IFN y) er implisert i flere sykdommer. Det har vært forbundet med øket kollagen avsetning som er et sentralt histopatologisk trekk ved graft-versus-host sykdom (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Etter nyretransplantasjon ble en pasient diagnostisert med akutt myelogen leukemi. Retrospectiv analyse av perifert blod cytokiner avslørte forhøyede nivåer av GM-CSF og IFN y. Disse forhøyede nivåer falt sammen med en økning i tallet på perifert blod hvite celler (Burke, et al, 1995, Leuk Lymfom. 19,173). Utviklingen av insulin-avhengig diabetes (Type 1) kan samsvares med akkumulering i pankreasøyceller av T-celler produserende IFN y (Ablumunits, et al, 1998, J Autoimmun. 11, 73). IFN y sammen med TNF, IL-2 og IL-6 fører til aktiveringen av de fleste perifere T-celler før utviklingen av lesjoner i sentralnervesystemet for sykdommer så som multippel sklerose (MS) og AIDS demens kompleks (Martino et al, 1998, Ann Neurol. 43, 340). Aterosklerotiske lesjoner resulterer i arteriell sykdom som kan føre til hjerte- og cerebralt infarkt. Mange aktiverte immunceller er til stede i disse lesjoner, hovedsakelig T-celler og makrofager. Disse celler produserer store mengder av proinflammatoriske cytokiner så som TNF, IL-1 og IFN y. Disse cytokiner er antatt å medvirke i fremmingav apoptose eller programmert celledød av omgivende vaskulære glattmuskelceller hvilket resulterer i aterosklerotiske lesjoner (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12,76). Allergiske individer produserer mRNA spesifikk for IFN y etter eksponering med Vespula gift (Bonay, et al, 1997, Clin Exp Immunol 109, 342). Ekspresjonen av flere cytokiner, omfattende IFN y er vist å øke etter en forsinket type hypersensitivitetsreaksjon og indikerer derfor en rolle for IFN yi atopisk dermatitt (Szepietowski, et al, 1997, BrJDermatol. 137,195). Histopatologiske og immunohistologiske undersøkelser ble utført i tilfeller av dødelig cerebral malaria. Bevis for forhøyet IFN y blant andre cytokiner ble observert som indikerer en rolle i denne sykdom (Udomsangpetch et al, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57,501). Betydningen av fri radikal arter i patogenesen av forskjellige infeksiøse sykdommer er etablert. Nitrogenetoksydsyntesebane blir aktivert som respons på infeksjon med visse virus via induksjon av proinflammatoriske cytokiner så som IFN y (Akaike, et al., 1998, Proe Soc Exp Biol Med. 217,64). Pasienter kronisk infisert med hepatitt B virus (HBV) kan utvikle cirrhose og hepatocellulært karsinom. Viral gen-ekspresjon og replikasjon i HBV transgene mus kan bli undertrykket av en post-transkripsjonell mekanisme mediert av IFN y, TNF og IL-2 (Chisari, et al, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17,261). IFN y kan selektivt hemme cytokin fremkalt benresorpsjon. Den synes å gjøre dette via nitrogenoksyd (NO) som er et viktig regulatorisk molekyl i benremodeling. NO kan medvirke som en mediator av bensykdom for slike sykdommer som: revmatoid artritt, tumor assosiert osteolysis og postmenopausal osteoporose (Evans, et al, 1996, J Ben Miner Res. 11,300). Undersøkelser med gen manglende mus har demonstrert at IL-12 avhengig produksjon av IFN 7 er kritisk ved kontroll av tidlig parasitisk vekst. Selv om denne prosessen er uavhengig av nitrogenoksyd ser denne kontrollenut til å være NO avhengig (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sei 352, 1355). NO er en viktig vasodilator og overbevisende bevis eksisterer for dens rolle i kardiovaskulær sjokk (Kilbourn, et al, 1997, Dis Mon. 43, 277). IFN y er nødvendig for progresjon av kronisk intestinal inflammasjon i slike sykdommer som Crohn's sykdom og inflammatorisk tarmsykdom (IBD) sansynligvis gjennom innvirkning av CD4+ lymfocytter for å kompensere for TH1 fenotype (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2,43). Et forhøyet nivå av serum IgE er forbundet med forskjellige atopiske sykdommer så som bronkial astma og atopisk dermatitt. Nivået av IFN y var negativt korrelert med serum IgE hvilket indikerer en rolle for IFN y i atopiske pasienter (Teramoto et al, 1998, Clin Exp Allergi 28,74).
Forbindelser som modulerer frigjøring av én eller flere av ovennevnte inflammatoriske cytokiner kan være anvendelige for behandling av sykdommer forbundet med frigjøring av disse cytokiner. For eksempel beskriver WO 98/52558 heteroaryl urinstoff forbindelser som er angitt å være anvendelige for behandling av cytokin medierte sykdommer. WO 99/23091 beskriver en annen klasse av urinstoff forbindelser som er anvendelige som anti-inflammatoriske midler.
U.S. Pat. No. 5,162,360 beskriver N-substituert aryl-N'-heterocyklisk substituert urinstoff forbindelser som er beskrevet som anvendelige for behandling av hyperkolesterolemi og atheroclerosis.
Arbeider sitert ovenfor understøtter prinsippet som omfatter at hemning av cytokin produksjon vil være fordelaktig ved behandling av forskjellige sykdomstilstander. Noen protein terapeutiske midler er nesten utviklet eller er godkjente for anvendelse ved spesielle sykdommer. Protein terapeutiske midler er dyrt å produsere og har biotilgjengelighet og stabilitets- problemer. Derfor eksisterer et behov for nye små molekyl inhibitorer av cytokin produksjon med optimalisert effektivitet, farmakokinetisk og sikkerhets profiler.
I betraktning av arbeidene sitert ovenfor er det et klart behov for forbindelser som hemmer cytokin produksjon for å behandle forskjellige sykdomstilstander.
Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å gi nye forbindelser som hemmer frigjøringen av inflammatoriske cytokiner så som interleukin-1 og tumornekrosefaktor.
Det er en ytterligere hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å gi metoder for behandling av sykdommer og patologiske tilstander som involverer inflammasjon så som kronisk inflammatorisk sykdom, ved anvendelse av de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det er en ytterligere hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å gi fremgangsmåter for fremstilling av ovennevnte nye forbindelser.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I et generisk aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes forbindelser med formelen(I):
hvor:
Art er pyrazol som kan være subtsituert med en eller flere Ri,R2 eller R3;
Ar2 er naftyl, tetrahydronaftyl, idet hver er eventuelt substituert med 0 til 1 R2 grupper;
X er en C5.8 cykloalkenyl, fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Cm alkoksy,
furanyl, pyridinonyl, pyrazolyl, pyridinyl eventuelt substituert med hydroksy eller
C1-4 alkoksy, piperidinyl;
Y er en binding eller en Ci_4 mettet eller umettet forgrenet eller lineær karbonkjede eventuelt hvori en metylengruppe er eventuelt erstattet av en NH, eller Y er eventuelt uavhengig
substituert med en oksogruppe;
Z er morfolino, pyridinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tiomorfolinyl, pentametylen sulfid,
pentametylen sulfon, sekundært eller tertiert amin hvori aminonitrogenet er kovalentlig bundet til grupper valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl og
Ci-5alkoksyalkyl;
Ri er C3-ioalkyl, eventuelt delvis eller fullstendig halogenert;
R2 er en Cj-6 forgrenet eller lineær alkyl eventuelt delvis eller fullstendig halogenert, halogen; R3 er fenyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, som er eventuelt substituert med en Ci-6 forgrenet eller lineær alkyl, og pyridinyl som er eventuelt substituert med en Ci^alkoksy gruppe eller en
aminogruppe;
W er O; og
farmasøytisk akseptable salter derav.
En utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser med formelen(I) som angitt ovenfor og hvor:
Y er - CU2-, -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2CH2NH- eller en binding; og
Z er morfolin, pyridin, furanyl, tetrahydrofuranyl, tiomorfolinyl, pentametylen,
sulfid, pentametylen sulfon, sekundær eller tertiær amin hvori aminonitrogen er kovalentlig bundet til grupper valgt fra gruppen bestående av Ci.3alkyl og Ci-jalkoksyalkyl.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen, er forbindelsene med formel (I) som gitt ovenfor og hvor : Ari er er 5-tert-butyl-pyrazol-3-yl, hvor pyrazolringen kan være substituert med R3; R3 er fenyl, pyrimidinyl eller pyrazolyl, idet hver er eventuelt substituert med en Ci^ forgrenet eller lineær alkyl, og pyridinyl er eventuelt substituert med C^alkoksy eller amino.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsene med formelen(I) som gitt ovenfor og hvor:
X er pyridinyl.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsene med formelen(I) som gitt ovenfor og hvor:
pyridinyl er koblet til Ar2 via 3-pyridinyl posisjonen.
De følgende er representative forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse: l-[5-rert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-l-yljurinstoff;
1 -[5-/erNbutyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-(morfolin-4-yl)ety])fenyI)naf^ 1 - yljurinstoff; l-[5-rer^utyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]^ yljurinstoff; l-[5-^-butyl-2-/7-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)naftalen-l-yljurinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-2-yl)naftalen-l-yljurinstoff; l-[5-te/-Nbutyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolin-4-ylmetyl-mr-yl]urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmety
yl)naftalen-l-yl]urinstoff; l-[5-te^butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-mofrolin-4-ylmetyl-pyridin-3-y])n yljurinstoff 1 -[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(morfolin-4-yl-mety])pyrid 1 - yl]-urinstoff; 1 -[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin 1 - yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-(pyridin-2^ yl)etylamino)cykloheksenyl)-naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(pyridin-3-yl-metylaimnomety^ l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroksy-butylamino)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(4-metyl-3-karbamylfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(mofrolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyi^ol-3-yl]-3-[4-(4-(3-hydroksypiperi metyl)fenyl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrø^ metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolin-4-yl-metyI)cykloheksenyl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyra^ hydroksyfenyl)naftalen-1 -yl] -urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-y])-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N,N-di-(2-metoksyetyl)aminometyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yI]-3-[4-(6-(3-cyanopropoksy)pyridin-3-yl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyI-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-y]]-3-[4-(4-morfolin-4-yl-m piperdinyl)naftalen-1 -yl]-uirnstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N,N-di-(2-cyanoetyl)aminometyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-^ hydroksyfenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(tiomorfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-karboksamidopiperidin-l-yl-metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-metyl-3-okso-piperzin-l-yl-metyl)fenyl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)py^ 3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyI-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroksy-butyloksy)pyirdin-3-yI)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[3-tert-butyl-lH-[l,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydrotiopyran-4-yl-amino)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-cyanoetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yI-metyl)pyirdin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyi^ metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metoksypyirdin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-armnoypyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)py^ 3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-4-karbonyl)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff;
l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2-oksa-5-aza-
bicyklo[2,2,1 ]hept-5-yl-metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-l -yl]-urinstoff;
l-[5-teit-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-p^ yl-mety])aminometyl)fenyl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyr^ (tetrahydrofuran-2-yl-metyl)arninometyl)fenyl)-naftalen-1 -yl]-uirnstoff; l-[5-tert-butyl-2K6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-m metoksypyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-morfolin propyl)pyridin-3-y])-naftalen-1 -yl]-urinstoff; 1 -[3-tert-butyI-l '-metyl-1 H-[ 1,4,]bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-y] )naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-okso-tetrahydrotiopyra 4yl-amino)pyirdin-3-yl)-naftalen-1-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyridin-3-yI)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(teti^ydropyran-4yl-amino)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyI-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-py^^ amino)pyrazin-2-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(metylkarbonyl-amino)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[3-tert-butyl-l,-(3-metylsulfanylpropyl)-l'H-[l,4,]bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; 1 -[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-( 1 -okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydropyran-4-yl-amino)pyridin-3-yl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metyltiopyirmidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; 1 -[3-tert-butyl-l '-metyl-1 'H-[l ,4,]bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-l - yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-okso-tetrahydrotiopyran-4-yl-amino)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tetr-butyl-2-p-tolyl-2H-pyra^ l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolin-4-yl-karbonyl)pyri yl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p4olyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolin-4-yl-metyl)pyrim l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-okso-uomorfolin-4-yl-m yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metylpyirirddin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(moifolin metyl)pyrimidin-5-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff;
og de farmasøytisk akseptable derivater derav.
Hvilke som helst av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende én eller flere asymmetrisk karbonatomer kan forekomme som racemater og racemiske blandinger, enkel enantiomerer, diastereomer blandinger og individuell diastereomerene. Alle slike isomere former av disse forbindelser er uttrykkelig omfattet i foreliggende oppfinnelse. Hvert stereogene karbon kan være i R eller S konfigurasjon eller en kombinasjon av konfigurasjoner.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan eksistere i mer enn én tautomer form. Oppfinnelsen omfatter alle slik tautomerer.
Alle betegnelser som anvendt her i denne beskrivelsen, hvis ikke annet er angitt, skall forstås i deres vanlige betydning som kjent på området. For eksempel er "CMalkoksy" en CMalkyl med et terminalt oksygen, så som metoksy, etoksy, propoksy, pentoksy og heksoksy. Alle alkyl og alkenylgrupper skal forståes som forgrenet eller uforgrenet hvor strukturelt mulig og hvis ikke på annen måte spesifisert. Andre mer spesifikke definisjoner er som følger: Betegnelsen "aryl" som anvendt her skal forståes å bety aromatisk karbocycle eller heteroaryl
som definert her.
Betegnelser som er analoger av ovenfor cykliske grupper så som aryloksy eller heteroaryl amin skal forståes å bety en aryl, heteroaryl, heterocyklisk gruppe som definert ovenfor bundet til dens respektive gruppe.
Som anvendt her, omfatter "nitrogen" og "svovel" hvilken som helst oksydert form av nitrogen og svovel og kvaternisert form av hvilken som helst basisk nitrogen.
Betegnelsen "halogen" som anvendt i foreliggende beskrivelse skal forståes å bety brom, klor, fluor eller jod.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er bare de som er betraktet å være 'kjemisk stabile' som vil være av betydning for fagfolk på området. For eksempel en forbindelse som ville ha en "dangling valens" eller et 'karbanion' er ikke forbindelser betraktet i oppfinnelsen.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk akseptable derivater av forbindelser med formel (I). Et "farmasøytisk akseptabelt derivat" angir hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller ester av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller hvilken som helst annen forbindelse som, ved administrering til en pasient, kan gi (direkte eller indirekte) en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, en farmakologisk aktiv metabolitt eller farmakologisk aktiv residue derav. En farmakologisk aktiv metabolitt skal forståes å bety hvilken som helst forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som kan bli metabolisert enzymatisk eller kjemisk. Denne omfatter, for eksempel hydroksylerte eller oksyderte derivat forbindelser med formel (I).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede syrer omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, perklorsyre, fumarsyre, maleinsyre, fosforsyre, glykolsyre, melkesyre, salicylsyre, ravsyre, toluen-p-svovelsyre, vinsyre, eddiksyre, sitronsyre, metansulfonsyre, maursyre, benzosyre, malonsyre, naftalen-2-svovelsyre og benzensulfonsyrer. Andre syrer, så som oksalsyre, som ikke selv er farmasøytisk akseptable, kan anvendes ved fremstilling av salter anvendelige som mellomprodukter for oppnåelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Salter avledet fra passende baser omfatter alkalimetall ( f. eks. natrium), jordalkalimetall ( f. eks. magnesium), ammonium og N-(Cj-C4
alkyl)4<+> salter.
ANVENDELSESMETODER
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk sammensetning for behandling av en cytokin-mediert eller en neutrofil-mediert sykdom, kjennetegnet ved at den omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom mediert av cytokiner.
Den cytokin-medierte sykdommen er en sykdom valgt fra gruppen omfattende reumatoid artritt, osteortritt, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, multippel sklerose, Guillain-Barre syndrom, psoriasis, graft versus host sykdom, systemisk lupus erytematosus, diabetes, toksisk sjokk syndrom, osteoporose, Alzheimers sykdom, akutt og kronisk smerte, kontaktdermatitt og arterosklerose.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 -6, for fremstilling av et medikament for behandling av en neutrofil-mediert sykdom valgt fra gruppen omfattende slag, myokardial infarkt, termal skade, respiratorisk distress syndrom hos voksne (ARDS), multippel organskade sekundært for traume, akutt glomerulonefritt, dermatose med akutte inflammatoriske komponenter, akutt purulent meningitt, hemodialyse, leukoferesis, granulocytt transfusjonsassosierte syndromer og nekrotiserende entrerokolitt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blokkerer effektivt inflammatorisk cytokin produksjon fra celler. Hemning av cytokinproduksjon er en attraktiv metode for forhindring og behandling av en rekke lidelser forbundet med overskudd av cytokinproduksjon,/efo. sykdommer og patologiske tilstander som involverer inflammasjon.
I tillegg er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inhibitorer av cytokin produksjon og er forventet å blokkere induserbar cyklooksygenase (COX-2) ekspresjon. COX-2 ekspresjon er vist å være øket med cytokiner og det er antatt å være isoform av cyklooksygenase ansvarlig for inflammasjon (M.K. 0'Banion et al, Proe. Nati. Acad. Sci. U. SA, 1992, 89,4888.) Følgelig vil foreliggende nye forbindelser være forventet å vise effektivitet mot de lidelser som for tiden behandles med COX inhibitorer så som familiær NSAID. Disse lidelser omfatter akutt og kronisk smerte så vel som symptomer av inflammasjon og kardiovaskulær sykdom.
Som beskrevet i Bakgrunn for oppfinnelsen spiller IL-8 en rolle i influx av nøytrofiler inn i seter med inflammasjon eller skade. Derfor, som angitt ovenfor, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være anvendelige ved behandling av sykdommer mediert overveiende med nøytrofiler så som slag og myokardialt infarkt, alene eller etter thrombolytisk terapi, termisk skade, voksen åndenødssyndrom (ARDS), multippel organ skade etter traume, akutt glomerulonefritt, dermatoses med akutte inflammatoriske komponenter, akutt purulent meningitt eller andre sentralnervesystemlidelser, hemodialysis, leukopherisis, granulocytt transfusjon assosierte syndromer og necrotiserende entrerokolitt.
For terapeutisk anvendelse kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i hvilken som helst konvensjonell doseform på hvilken som helst konvensjonell måte. Administreringsmetoder omfatter, men er ikke begrenset til, intravenøst, intramuskulært, subkutant, intrasynovialt, med infusjon, sublingvalt, transdermalt, oralt, topisk eller ved inhalering. De foretrukne administreirngsmetoder er oral og intravenøs.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i kombinasjon med tilsetningsmidler som forsterker stabilitet av inhibitorene, letter administrering av farmasøytiske preparater inneholdende dem i visse utførelsesformer, gir øket oppløsning eller dispersjon, øker hemmende aktivitet, gir adjunct terapi og lignende, omfattende andre aktive bestanddeler. Det er fordelaktig at slike kombinasjonsterapier anvende lavere doser av konvensjonelle terapeutiske midler, og unngår således mulig toksisitet og ugunstige bivirkninger som oppstår når de midler blir anvendt som monoterapier. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fysisk kombinert med konvensjonelle terapeutiske midler eller andre tilsetningsmidler inn i et enkelt farmasøytisk preparat. Fordelaktig kan forbindelsene deretter administreres sammen i en enkel doseform. I noen utførelsesformer, inneholder de farmasøytiske preparater omfattende slik kombinasjoner av forbindelser minst ca. 5%, men mer foretrukket minst ca. 20%, av en forbindelse med formlene (I), (Ia), (II) eller (III) (vekt/vekt) eller en kombinasjon derav. Optimal prosentandel (vekt/vekt) av en forbindelse av oppfinnelsen kan variere og er kjent for fagfolk på området. Alternativt, kan forbindelsene administreres separat (enten i serie eller parallelt). Separat dosering tillater større flexibilitet i doseringsregimet.
Som nevnt ovenfor omfatter doseformer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse farmasøytisk akseptable bærere og tilsetningsmidler kjent for fagfolk på området. Disse bærere og tilsetningsmidler omfatter, for eksempel ionebyttere, alumina, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner, buffersubstanser, vann, salter eller elektrolytter og cellulose-baserte substanser. Foretrukket doseformer omfatter, tablett, kapsel, caplet, væske, løsning, suspensjon, emulsjon, pastiller, sirup, rekonstituerbare pulvere, granuler, suppositorium og transdermale plastere. Metoder for fremstilling av slike doseformer er kjent (se for eksempel H.C. Ansel og N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sth ed., Lea og Febiger.
(1990)). Dosenivåer og krav er vell-kjente på området og kan velges av fagfolk på området fra tilgjengelig metoder og teknikker egnet for en spesiell pasient. I noen utførelsesformer er dosenivåer i området fra ca. 1-1000 mg/dose for en 70 kg pasient. Selv om én dose pr. dag kan være tilstrekkelig, kan opptil 5 doser pr. dag bli gitt. For oral doser, opptil 2000 mg/dag kan være nødvendig. Som fagfolk vil forstå, kan lavere eller høyere doser være nødvendig avhengig av spesielle faktorer. For eksempel vil spesifikk dose og behandlingsregimer avhenge av faktorer så som pasienten's generelle helse profil, alvorlighetsgraden og forløp av pasienten's lidelse eller disposisjon dertil og bedømmelsen av behandling av lege. For at foreliggende oppfinnelse skal bli mer fullstendig forstått, er de følgende eksempler angitt. Disse eksempler skal illustrerer foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Eksemplene som følger er illustrative. Utgangsmaterialer anvendt i skjemaet nedenfor er enten kommersielt tilgjengelig eller lett fremstilt fra kommersielt tilgjengelige materialer av fagfolk på området.
GENERELLE SYNTESE- METODER
Forbindelsene kan fremstilles ved Metode A, B eller C som illustrert i Skjema I, fortrinnsvis metode C. Ytterligere referanse i denne henseende er gitt i PCT søknadsnummer PCT/US99/29165, US Provisional søknadsnummere 60/124,148 og 60/165,867. Hver av de ovennevnte søknader er inntatt her ved referanse i deres helhet.
I ovennevnte metoder er D = Ari (for formel I og Ia forbindelser) eller G (for formel II eller III forbindelser); D<*> = Ar2-X-Y-Z (eller dets forløper) for formel I og Ia forbindelser eller Ar-X-Y-Z (eller dets forløper) for formel II eller III forbindelser.
I Metode A blir en blanding av et amin med formel IV og en isocyanat med formel V oppløst i et ikke-protisk, vannfritt løsningsmiddel så som THF, eter, toluen, dioksan eller etylacetat. Det foretrukne løsningsmiddel er THF. Blandingen Mir omrørt ved mellom 0 - 45° C, fortrinnsvis ved 25°C, i 2-24 timer og de flyktige stoffene fjernes. Rensning av residuet ved omkrystallisering fra et passende løsningsmiddel så som etylacetat/heksaner, etylacetat/metanol, THF/petroleter, etanol/vann eller med silikagel kromatografi, ved anvendelse av for eksempel heksaner og etylacetat som elueringsmidler, tilveiebringer produktet med formel I, Ia, II eller III
(E = NH).
I Metode B blir et amin med formel IV oppløst i et halogenert løsningsmiddel, så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan. Det foretrukne løsningsmiddel er metylenklorid. Blandingen blir fortynnet med vandig alkali, så som natriumbikarbonat eller kaliumkarbonat, avkjølt i et isbad og fosgen blir tilsatt. Blandingen blir kraftig omrørt i 5 - 30 min, men 10 min er foretrukne. Det organiske laget blir tørket, med midler så som MgS04 eller Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi tilsvarende isocyanat, D-N=C=0. isocyanat og amin VI blir . blandet i et ikke-protisk, vannfritt løsningsmiddel så som THF, eter, toluen, dioksan,
metylenklorid eller etylacetat. Det foretrukne løsningsmiddel er THF. Blandingen blir omrørt ved mellom 0 - 45° C, fortrinnsvis ved 25° C, i 2 - 24 timer og de flyktige stoffene fjernes. Rensning av residuet ved omkrystallisering eller med silikagel kromatografi, som ovenfor, tilveiebringer produktet med formel I, Ia, II eller III (E = NH).
Nødvendig isocyanat kan også fremstilles fra karboksylsyren D-C02H med omsetning med et klorformiat, så som etylklorformiat, i nærvær av en egnet base, så som trietylamin, i et egnet løsningsmiddel, så som THF ved ca. 0 °C. Det resulterende blandete anhydrid blir behandlet med en vandig løsning av natriumazid. Oppvarmning av løsning av den resulterende acylazid i et egnet løsningsmiddel, så som toluen, ved omtrent tilbakeløp, resulterer i en Curtius omleiring,
som tilveiebringer isocyanatet D-N=C=0 in situ.
I Metode C, blir et amin med formel IV oppløst i et egnet løsningsmiddel så som et halogenert løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan. Det foretrukne løsningsmiddel er metylenklorid. En egnet base så som trietylamin kan tilsettes, fulgt av fenylklorformiat. Blandingen blir omrørt ved mellom 0 - 85° C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, i 2 - 24 timer og de flyktige stoffene fjernes for tilveiebringing av karbamat VII. Karbamatet og amin VI blir blandet i et ikke-protisk, vannfritt løsningsmiddel så som THF, eter, toluen, dioksan, metylenklorid eller etylacetat. Det foretrukne løsningsmiddel er THF. Blandingen blir omrørt ved mellom 0 -110° C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, i 2 - 24 timer og dé flyktige stoffene fjernes. Rensning av residuet som ovenfor tilveiebringer produktet med formel I, Ia, II eller HI (E = NH). Denne metoden kan også anvendes omvendt, ved at man kan danne
I karbamatet fra D'NH2 og reagerer dette karbamat med amin D-NH2..Eksempel 37 illustrerer syntesen av en forbindelse med formel IJJ hvor E er -O- og Eksempel 38 illustrerer syntesen av en forbindelse med formel III hvor E er -CH2-.
Metoden anvendt for å produsere aminer med formel IV vil avhenge av typen til ønsket gruppe D. Generelt kan mellomprodukter med formel IV fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området. Noen generelle metoder er illustrert i skjemaene nedenfor. Forbindelser D'-NCO eller D'-NH2 i Skjema I kan være kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området. Hvis D' er en forløper av Ar2-X-Y-Z eller Ar-X-Y-Z, kan de ønskede sluttprodukter med formel I, Ia, II eller III være konstruert ved metoder kjent for fagfolk på området. Illustrative eksempler er angitt i Synteseeksempeldelen nedenfor.
Ønsket aminopyrazoler med formel XV, for anvendelse ved fremstilling av forbindelser med formel I eller Ia, kan fremstilles som beskrevet i Skjema II. Et hydrazin med formel X, som bærer substituent R3, kan fremstilles ved Metode D eller E. I Metode D, blir en aryl med formel Vm oppløst i et ikke-protisk, inert løsningsmiddel, så som THF, 1,4-dioksan eller dietyleter og avkjølt til lav temperatur under en inert atmosfære. Den foretrukne temperatur i løsningen er - 77° C. En sterk base oppløst i et ikke-protisk, inert løsningsmiddel, så som heksaner, THF eller eter, blir tilsatt dråpevis mens en reaksjonstemperatur under 0° C opprettholdes og fortrinnsvis under -60° C. Den foretrukne base er alkyllitiumreagenser og mest foretrukket er sek-butyllitium. Etter tilsetningen av basen blir reaksjonsblandingen omrørt i en tidsperiode mellom
tredve og nitti min eller inntil all utgangs arylbromid er konsumert. Et overskudd av dialkyl-azodikarboksylat blir tilsatt mens en reaksjonstemperatur under 0° C og fortrinnsvis nedenfor - 60° C blir holdt. Den foretrukne dialkyl-azodikarboksylat er di-rert-butyl-azodikarboksylat. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved kalde temperaturer og oppvarmet til romtemperatur etter 0,5 timer til 2 timer. Reaksjonen blir stanset med tilsetningen av vann og produktet ekstrahert inn i et ikke-protisk løsningsmiddel, så som etylacetat, dietyleter eller kloroform. De organiske lag blir tørket med midler så som MgS04 eller Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet. Residuet blir oppløst i protiske løsningsmidler, så som metanol eller iro-propanol, avkjølt, fortrinnsvis til 0-5° C og behandlet med syre. Foretrukket syrer er saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og trifluoreddiksyre. Mest foretrukket er saltsyre i gassformig form. Etter tilsetningen av overskudd av syre blir blandingen oppvarmet ved tilbakeløpstemperaturen på løsningsmidlet inntil alle utgangsmateriale er konsumert. Etter avkjøling blir produktet aryl-hydrazinsalt av formel X filtrert og tørket.
I Metode E blir en aryl amin som bærer R3 (IX) oppløst i en konsentrert vandig syre så som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre og avkjølt til is bad temperaturer. Mest foretrukket syre er saltsyre med konsentrasjoner mellom 3-8 N med mest foretrukket konsentrasjon på 6 N. Et nitroseringsreagens i vann blir tilsatt dråpevis mens en kald temperatur opprettholdes. Den foretrukne temperatur er 0-5° C. Det foretrukne reagens er natriumnitritt. Reaksjonsblandingen blir omrørt mellom 10 -90 min og et reduksjonsmiddel blir tilsatt mens kalde temperaturer opprettholdes. Den foretrukne temperatur er 0-5° C. Reduksjonsmidler omfatter sink, jern, samariumjodid og tinn(II) klorid. Mest foretrukket middel er tinn(H) klorid oppløst i vandig saltsyre med en konsentrasjon på 3-8 N med en mest foretrukket konsentrasjon på 6 N. Reaksjonsblandingen blir omrørt mellom 0,5 - 3 timer and behandlet med alkali til en pH på mellom 12-14. Alkali reagenser omfatter natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd og kalsiumhydroksyd. Mest foretrukket alkali reagens er kaliumhydroksyd. Den vandige løsningen blir ekstrahert med et ikke-protisk organisk løsningsmiddel, så som dietyleter, kloroform, etylacetat og metylenklorid. De organiske lag blir tørket med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi aryl hydrazin (X), som kan bli ført videre uten ytterligere rensning.
Et p-ketonitril som bærer R| (XIV) kan fremstilles ved Metode F eller G. I Metode F blir et metallhydrid, så som natriumhydrid, kaliumhydrid eller litium hydrid, suspendert i et vannfritt, inert, ikke-protisk løsningsmiddel, så som dietyleter, THF og dioksan, ved temperaturer mellom 35-85° C. Mest foretrukket metallhydrid er natriumhydrid og mest foretrukket løsningsmiddel er THF ved en temperatur på 75° C. En alkylester, fortrinnsvis en metylester (XI) og acetonitril blir oppløst i et vannfritt, inert, ikke-protisk løsningsmiddel, så som dietyleter, THF eller dioksan og satt dråpevis til metallhydridsuspensjonen. Det foretrukne løsningsmiddel er THF. Blandingen blir holdt ved forhøyede temperaturer mellom 3-24 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med et ikke-protisk løsningsmiddel og vandig syre. Det organiske laget blir vasket med vann og saltvann, tørket, med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi P-ketonitril (XIV), som kan anvendes uten ytterligere rensning.
Alternativt ifølge Metode G, blir en løsning av en sterk base, så som alkyllitium reagenser og metall amid reagenser, så som n-butyllitium, seifc-butyllitium, metyllitium og litiumdiisopropylamid, i et vannfritt, inert, ikke-protisk løsningsmiddel, så som dietyleter, THF og dioksan, avkjølt under 0°C. Den foretrukne base er n-butyllitium, Det foretrukne løsningsmiddel er THF og den foretrukne temperatur er -77° C. En løsning av cyanoeddiksyre (XII) i et vannfritt, inert, ikke-protisk løsningsmiddel, så som dietyleter, THF og dioksan og mest foretrukket THF, blir tilsatt dråpevis mens en reaksjonstemperatur under 0°C blir opprettholdt og fortrinnsvis ved -77° C. Reaksjonsblandingen blir omrørt mellom 10-45 min mens den oppvarmes til 0°C. Løsningen av dianionet av cyanoeddiksyren blir avkjølt til temperaturer nedenfor -25° C og fortrinnsvis ved -77° C. En alkyl syreklorid (XIII) oppløst i et vannfritt, inert, ikke-protisk løsningsmiddel, så som dietyleter, THF og dioksan og mest fortrinnsvis THF, blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 0°C mellom 10 - 30 min og behandlet med vandig syre. Produktet blir ekstrahert med et organisk løsningsmiddel, så som kloroform, etylacetat, eter og metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter blir tørket, med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi P-ketonitril (XIV), som kan anvendes uten ytterligere rensning.
De ønskede aminopyrazol (XV) kan deretter fremstilles ved Metode H eller I. I Metode H, blir arylhydrazin X og P-ketonitril XTV blandet i et organisk løsningsmiddel, så som toluen, etanol, iso-propanol eller t-butanol. Det foretrukne løsningsmiddel er etanol. En syre, så som saltsyre, p-toluen sulfonsyre eller svovelsyre, blir tilsatt, Den foretrukne syre er konsentrert saltsyre. Blandingen blir oppvarmet til temperaturer mellom 50 -100° C, fortrinnsvis ved 80° C, i 10 - 24 timer og avkjølt til romtemperatur. Blandingen blir fortynnet med ikke-protisk organisk løsningsmiddel, så som etylacetat, eter, kloroform og metylenklorid og vasket med vandig alkali, så som natriumbikarbonat og kaliumkarbonat. Det organiske laget blir tørket, med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi en rest som blir renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi ved anvendelse av heksaner og etylacetat som elueringsmidler. Produkt-rike fraksjoner blir oppsamlet og de flyktige stoffene fjernet for å gi de ønskede aminopyrazol (XV).
Alternativt, ved anvendelse av Metode I, blir arylhydrazin X og P-ketonitril XIV blandet i et organisk løsningsmiddel, så som toluen, etanol, iso-propanol eller t-butanol. Det foretrukne løsningsmiddel er toluen. Blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløpstemperaturer i 3 - 24 timer med azeotrop fjerning av vann og opparbeidet som beskrevet ovenfor for tilveiebringing av aminopyrazol XV.
Syntesen av andre ønskete aminoheterocykliske grupper som kan anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel I eller Ia kan fremstilles ved metoder kjent på området og beskrevet i litteraturen. Eksemplene som følger i Skjemaene III-XV er illustrerende og, som kjent av fagfolk på området, spesiell reagenser eller tilstander kan bli modifisert etter behov for individuell forbindelser. Mellomprodukter anvendt i skjemaene nedenfor er enten kommersielt tilgjengelig eller kan lett bli fremstilt fra kommersielt tilgjengelige materialer av fagfolk på området.
En generell syntese for ønskete aminotiofener er illustrert i Skjema Ul, Metode J.
En blanding av l-aryl-5-alkyl-butan-l,4-dion (XVI) og et sulfaterings reagens, så som Lawesson's reagens eller fosforholdig (V) sulfid, fortrinnsvis Lawesson's reagens, bur oppløst i et ikke-protisk, vannfritt løsningsmiddel, så som toluen, THF og dioksan. Det foretrukne løsningsmiddel er toluen. Blandingen blir oppvarmet ved forhøyede temperaturer og fortrinnsvis ved et løsningsmiddel-tilbakeløpsbehandlings temperatur i 1-10 timer. De flyktige stoffene fjernes og residuet blir renset ved silikagel kromatografi ved anvendelse av heksaner og etylacetat som elueringsmiddel. Produkt-rike fraksjoner blir oppsamlet og de flyktige stoffene fjernet for å gi den substituerte tiofen XVII.
En blanding av substituert tiofen XVII blir oppløst i et løsningsmiddel så som eddiksyreanhydrid eller eddiksyre. Det foretrukne løsningsmiddel er eddiksyreanhydrid. Blandingen blir avkjølt til 0-30° C og fortrinnsvis til -10° C. En løsning av konsentrert salpetersyre i et løsningsmiddel så som eddiksyreanhydrid eller eddiksyre, idet det foretrukne løsningsmiddel er eddiksyreanhydrid blir tilsatt mens avkjøling til 0-30° C og fortrinnsvis til -10° C. Blandingen blir omrørt mellom 10 -120 min, hellet i is og ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel så som dietyleter, kloroform, etylacetat eller metylenklorid. De organiske ekstrakter blir vasket med vandig alkali, tørket med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet. Residuet blir renset ved silikagel kromatografi ved anvendelse av heksaner og etylacetat som elueringsmidler. Produktet-rike fraksjoner blir oppsamlet og de flyktige stoffene fjernet for å gi 2-aryl-5-alkyl-3-nitrotiofen. 2-aryl-5-alkyl-3-nitrotiofen blir redusert med metaller, så som jern, tinn og sink eller katalytisk hydrogenering. De foretrukne reduksjonsbetingelser er jern i eddiksyre ved temperaturer mellom 50-110° C og fortrinnsvis ved 100° C i 5-30 min. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonen fortynnet med vann, nøytralisert med alkali, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat og ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel så som dietyleter, etylacetat eller metylenklorid. De organiske ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi de ønskede aminotiofen XVIII.
Skjema IV angir et generelt skjema for ønskete aminofuraner som beskrevet av Stevenson et al.
(7. Am. Chem. Soc, 1937,59, 2525). En etyl aroylacetat (XK) blir oppløst i et ikke-protisk løsningsmiddel, så som eter eller THF og behandlet med en sterk base, så som natrium, natriumetoksyd eller natriumhydrid og anionet blir omsatt med en brommetylalkylketon (XX) ved lave temperaturer, så som 0° C. Etter omrøring av reaksjonen helt til det ikke er noe gjenværende utgangsmaterial blir det hellet i kaldt vann og ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 eller Na2S04. Diketo-ester (XXI) kan bli ført forover uten ytterligere rensning eller renset ved destillering eller silikagel kromatografi. Diketo-ester i et protisk løsningsmiddel, så som etanol, blir oppvarmet i nærvær av en mineralsyre, så som svovelsyre eller saltsyre, i 5-10 timer og ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 eller Na2S04. Furan-ester (XXII) kan føres forover uten ytterligere rensning eller renset ved destillering eller silikagel kromatografi. Furan-ester i et protisk løsningsmiddel, så som etanol, blir behandlet med hydrazinhydrat og blandingen blir oppvarmet i 2-5 dager. Hydrazid blir isolert som ovenfor og behandlet med varm maursyre og den resulterende furan-amin (XXIH) renset ved destillering eller silikagel kromatografi.
Syntesen av substituerte 4-aminooksazoler kan oppnås analogt med en prosedyre beskrevet av Lakhan et al. ( J. Het. Chem., 1988, 25,1413) og illustrert i Skjema V. En blanding av aroylcyanid (XXIV), aldehyd (XXV) og vannfri ammoniumacetat i eddiksyre blir oppvarmet ved 100-110° C i 3-6 timer, avkjølt til romtemperatur og behandlet med vann. Ekstraksjon med et ikke-protisk løsningsmiddel tilveiebringer produktet XXVI som kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi.
Syntesen av substituert 3-aminopyrroles (XXX) kan oppnås på en måte analogt med Aiello et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans. 1,1981,1. Dette er beskrevet i Skjema VI. En blanding av aryldioksoalkan (XXVII) og amin (XXVIII) i eddiksyre blir oppvarmet ved 100-110° C i 3-6 timer og opparbeidet på vanlig måte. Produktet (XXIX) i eddiksyre blir behandlet med et nitreringsmiddel, så som salpetersyre og kaliumnitrat i konsentrert svovelsyre. Blandingen blir hellet i kaldt vann og ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgSC>4 og Na2S04. Fjerning av de flyktige stoffene tilveiebringer nitro-pyrrol som som kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi. nitro-pyrrol blir redusert til aminet med jern i eddiksyre eller med katalytisk hydrogenering ved anvendelse av palladium på aktivert karbon. Aminopyrrole (XXX) kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi.
På en analog måte blir en blanding av amin XXXI og 3-aryl-2,5-dioksoalkan (XXXII) i eddiksyre oppvarmet mellom 80-110° C i 2-24 timer. Reaksjonen blir fortynnet med vann og ekstrahert med et organisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 eller Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet. Den resulterende pyrrol blir behandlet med et nitreringsmiddel og deretter redusert til XXXIJJ som beskrevet ovenfor. Produktet kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi. Denne prosessen er illustrert i Skjema VII.
Substituert 5-aminotiazoler (XXXVII) kan fremstilles på en måte analogt med Gerwald et al., J. Prakt. Chem. 1973, 315, 539. Som illustrert i Skjema VEI, til en blanding av aminocyanid XXXIV, aldehyd XXXV og svovel i et vannfritt løsningsmiddel, så som etanol og metanol, blir tilsatt dråpevis en base, så som trietylamin. Blandingen blir oppvarmet ved 50° C i 1-3 timer. Blandingen blir avkjølt og overskudd av svovel fjernet. Eddiksyre blir tilsatt for å nøytralisere blandingen og det faste stoffet oppsamlet Iminet XXXVI blir behandlet med syre, så som saltsyre og toluensulfonsyre, i vann og et organisk løsningsmiddel. Etter at utgangsmaterialet er konsumert blir reaksjonen opparbeidet og produktet XXXVn kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi.
En syntese av substituert 2-aminotiofener (XXXIX), analogt med en prosedyre beskrevet av Gewald et al. ( J. Prakt. Chem., 1973, 315, 539) er illustrert i Skjema IX. En blanding av disubstituert tiofen-3-karboksylsyre (XXXVIII) i et protisk løsningsmiddel, så som eddiksyre, ved en temperatur på 0-50° C blir behandlet med et nitreringsmiddel, så som salpetersyre eller kaliumnitrat i konsentrert svovelsyre. Etter at utgangsmaterialet er konsumert blir reaksjonsblåndingen hellet i is og produktet ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet. Nitrotiofen blir redusert til aminet med jern i eddiksyre eller med katalytisk hydrogenering ved anvendelse av palladium på aktivert karbon. Amino-tiofen kan bh' ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi. l,5-disubstituert-3-aminopyrazoler (XLII) kan fremstilles som vist i Skjema X, på en måte analogt med metoden beskrevet av Ege et al. ( J. Het. Chem., 1982, 19,1267). Kalium blir satt til vannfri t-butanol og blandingen avkjølt til 5° C. Hydrazin XL blir tilsatt, fulgt av cyanodibromalkan XLI. Blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløpsbehandlings temperaturer i 3-10 timer. Blandingen blir avkjølt til romtemperatur og hellet i isvann. Produktet blir ekstrahert med et organisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 eller Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet. Produktet XLU kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi.
Syntesen av 2-amino-3,5-disubstituert tiofener vist i Skjema XI, blir utført på en måte analogt med Knoll et al., J. Prakt. Chem., 1985, 327,463. En blanding av substituert N-(3-aminotioakryloyl)-formamidin (XLIII) og substituert bromid (XLXV) i et protisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol, blir oppvarmet, fortrinnsvis ved en tilbakeløpstemperatur, i 5-30 min og avkjølt nedenfor romtemperatur. Produktet tiofen-imin blir filtrert og tørket. Tiofen-imin XLV blir omdannet til tiofen-amin (XLVI) ved behandling med vandig syre.
Syntesen av l,4-disubstituetr-2-aminopyrroles (L) kan gjennomføres på en måte analogt med Brodrick et al. (7. Chem. Soc. Perkin Trans. /,1975,1910) og som illustrert i Skjema XII. Kaliumsaltet av formylnitril XLVII i vann blir behandlet med amin XLVIII og eddiksyre og blandingen oppvarmes ved 50-90° C i 5-30 min. Aminonitril XLIX blir oppsamlet ved filtrering etter avkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur med en base så som etanolisk kaliumetoksyd i 2-5 timer og de flyktige stoffene fjernet. Residuet blir fortynnet med vann og ekstrahert med et organisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgSCu og Na2SC«4 og de flyktige stoffene fjernet. Produktet (L) kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi.
Fremstilling av l,2-disubstituert-4-aminoimidazoler (LII) ved reduksjon av tilsvarende nitroforbindelse (LI), for eksempel med jern i eddiksyre eller katalytisk hydrogenering kan gjennomføres som beskrevet av Al-Shaar et al. (7. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1992,2779) og illustrert i Skjema XIII.
2,4-disubstituerte S-aminooksazoler (LVII) kan fremstilles på en måte analogt med metoden beskrevet av Poupaert et al. { Syntese, 1972,622) og illustrert i Skjema XIV. Syreklorid LUJ blir satt til en kald blanding av 2-aminonitril LIV og en base så som trietylamin i et ikke-protisk løsningsmiddel, så som THF, benzen, toluen eller eter. Den foretrukne temperatur er 0° C. Blandingen blir omrørt i 12-24 timer og vasket med vann. De flyktige stoffene fjernes og produktet LV behandles med etylmerkaptan og tørr hydrogenklorid i tørr metylenklorid i 5-30 min. Det faste stoffet 5-imino-l,3-6ksazol hydroklorid (LVI) blir oppsamlet ved filtrering,
oppløst i tørr pyridin og løsningen mettet med hydrogensulfid i løpet av 4 timer ved 0° C. Blandingen blir fortynnet med et organisk løsningsmiddel og vasket med vann og tørket.
Fjerning av de flyktige stoffene tilveiebringer 5-amino-l,3-oksazol produkt (LVII) som kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller bli renset ved silikagel kromatografi.
Syntesen av l,4-disubstituert-2-aminopyrazoler kan gjennomføres som illustrert i Skjema XV og beskrevet i Lancini et al., J. Het. Chem., 1966, 3,152. Til en blanding av substituert aminoketon (LVIII) og cyanamid i vann og eddiksyre ble det tilsatt vandig natriumhydroksyd inntil pH 4,5 blir oppnådd. Blandingen blir oppvarmet ved 50-90° C i 1-5 timer, avkjølt og gjort basisk med ammoniumhydroksyd. Produktet LIX blir oppsamlet ved filtrering og tørket.
Arylamin og heteroarylamin mellomprodukter IV (G-NH2) for syntesen av forbindelser med formler II og III er enten kommersielt tilgjengelig eller blir lett fremstilt ved metoder kjent for fagfolk på området. For eksempel kan én oppnå ønskete arylaminer og heteroarylaminer med nitrering og reduksjon av en substituert aryl eller heteroarylring som illustrert i syntesen av mange 5-leddet heterocykliske gruppe aminer (Ari-NH2) i skjemaet ovenfor. Alternativt kan én omdanne en substituert arylester til en aryl amin som illustrert for den substituerte furan i Skjéma IV ovenfor og eksemplifisert i syntetisk eksempel 17 nedenfor. Mange ytterligere synteser av G-NH2 og Ari-NH2 er gitt i Synteseeksempldelen.
Metoder hvor mellomprodukter V og VI (Skjema I, D' = Ar-X-Y-Z eller Ar2-X-Y-Z) kan fremstilles er beskrevet nedenfor. I Metode K (Skjema XVI), kan en bromarylamin LX, som kan være kommersielt tilgjengelig eller lett fremstilt av fagfolk på området, bli omsatt med en cykloalkenon LXI i nærvær av en overgangsmetall katalysator, for eksempel en palladium(II) katalysator så som bis(trifenylfosfin)palladium(II) klorid, i nærvær av en bis(trifenylfosfin) chelator, så som 1,2- bis(difenylfosfino)etan (DPPE), l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen (DPPF) og 1,3-bis(difenyIfosfino)propan (DPPP), fortrinnsvis DPPP, og en base, fortrinnsvis natriumbikarbonat, i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis DMF ved en temperatur på ca. 150 °C for å gi LXII. LXII kan deretter anvendes (som VI) i Metode B (Skjema I) eller omdannet til isocyanat LXD3 ved omsetning med fosgen eller en fosgenekvivalent i nærvær av en base, så som natriumbikarbonat i et egnet løsningsmiddel så som diklormetan, ved en temperatur på ca. 0 °C og anvendt (som V) i Metode A. Det resulterende produkt LXIV kan modifiseres ytterligere ved metoder kjent av fagfolk på området for å oppnå ønskete forbindelser med formel I, som beskrevet i synteseeksempler nedenfor.
I Metode L blir bromid LXV omsatt med en sterk base, så som f-butyllitium, i et egnet løsningsmiddel, så som THF, med tributyltinklorid ved en temperatur på omtrent -50 °C til -100 °C, fortrinnsvis omtrent -78 °C, hvilket gir LXVI. LXVI blir deretter omsatt med LX i et egnet løsningsmiddel, så som THF eller 1,4-dioksan, i nærvær av en overgangsmetall katalysator, fortrinnsvis tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), ved en temperatur på ca. 50 °C til 150 °C, fortrinnsvis ca. 100 °C og i et forseglet rør, for tilveiebringing av LXVJJ. LXVIJ kan deretter anvendes (som VI) i Metode B eller C (Skjema I) eller omdannet til de tilsvarende isocyanat som beskrevet i Metode K og anvendt (som V) i Metode A.
Metoder hvor ved Y og Z kan bli koblet til X er illustrert i Skjema XVII. Som illustrert ved Metode M, hvis én ønsker et produkt hvor Y omfatter en aminonitrogen bundet til X, kan en X inneholdende et keton omsettes med en Y-Z inneholdende et terminalt primært eller sekundært amin under reduktive amineringsbetingelser. For eksempel blir keton LXIV kombinert med et primært eller sekundært amin, i et egnet løsningsmiddel så som THF. En syre, så som eddiksyre, blir tilsatt, fulgt av et egnet reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natriumcyanoborhydrid eller natrium (triacetoksy)borhydrid, for å gi det ønskede produkt LXVIII.
Metode N, illustrerer en prosedyre.for å oppnå en metylengruppe for Y og et primært eller sekundært amin for-Z. En X gruppe som bærer et aldehyd og et halogen, fortrinnsvis brom (LXIX), kan omsettes med et primært eller sekundært amin under reduktive amineringsbetingelser som beskrevet i Metode M for å gi LXX. Dette mellomproduktet kan deretter anvendes som beskrevet i Metode L.
Som i tilfellet beskrevet ovenfor kan syntesen av ytterligere mellomprodukter tilsvarende til V, VI og VII oppnås ved metoder lignende de beskrevet i litteraturen eller kjent for fagfolk på området. Mange eksempler er gitt i Synteseeksempeldelen nedenfor.
SYNTESEEKSEMPLER
EKSEMPEL 1
145-/ert-butyl-2-/?-tolyl-2H-pyarzol-3-yl]-3-[4-(^cykIohekseikke-3-yl)naftalen-l-yl] urinstoff:
Som beskrevet i Metode K ble et 350 ml forseglet rør under inert atmosfære fylt med 4-brom-l-naftylamin (LXXI) (1,97 g; 8,9 mmol; 1 .), 2-cykloheksenon (1,65 g; 17,2 mmol; 1,9 ekv.),
natriumbikarbonat pulver (2,17 g; 25,8 mmol; 2,9 ekv.), l,3-bis(difenylfosfino)propan (177 mg; 0,43 mmol; 0,05 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II) klorid (302 mg; 0,43 mmol; 0,05 ekv.) og DMF (avgasset, 100 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 150 °C i 8 timer. Etter avkjøling tilbake til omgivelsestemperatur, ble blandingen fortynnet med 100 ml EtOAc og filtrert gjennom
diatoméjord. Løsningen ble deretter overført til en separasjonstrakt og vasket med vann (100 ml) og mettet saltvann (100 ml). Etter tørking med MgS04 ble de flyktige stoffene fjernet i vakuum. Produktet ble deretter renset ved kolonnekromatografl ved anvendelse av EtOAc (10 til 50 %) i heksaner som elueringsmiddel for å gi 1,3 g materiale som ble omkrystallisert fra varm EtOAc/Heksaner, hvilket gir 800 mg LXXII (3,4 mmol; 38% utbytte) som et mørke brunt fast stoff.
LXXII (100 mg; 0,42 mmol; 1 ekv.) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble kraftig omrørt ved 0 °C i 15 min. Omrøringen ble deretter stanset og fosgen (-2,0 M i toluen; 0,63 ml; 1,26 mmol; 3,0 ekv.) ble tilsatt via sprøyte til det organiske laget i én porsjon. Omrøringen ble umiddelbart gjenopptatt og fortsatt ved 0 °C i 20 min. Laget ble deretter separert og den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere med metylenklorid (1 x 25 ml). De samlede organiske lag ble tørket (NajSOO, filtrert og % av løsningsmidlet fjernet i vakuum. Denne løsningen av isocyanat LXXJJ.I ble deretter umiddelbart fortynnet med vannfri THF (8 ml) og behandlet med LXXIV ved romtemperatur (Metode A). Blandingen ble latt stå med omrøring under nitrogen natten over og deretter ble MeOH (2 ml) tilsatt og de flyktige stoffene fjernet i vakuum. Tittelforbindelsen 1 ble således oppnådd som et oransje/rød skum (200 mg; 0,41 mmol; 74%). Dette ble omkrystallisert natten over fra EtOAc to ganger, hvilket gir 49 mg gule krystaller (Sm.p.: 168-170 °C).
EKSEMPEL 2
l-[5-fert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[3-(morfolin-4-yl)cykIoheksen-l-yl]naftalen-l-yl} urinstoff:
Som beskrevet i Metode M, ble produktet fra Eksempel 1 (1) (93 mg; 0,19 mmol; 1 ekv.) og morfolin (30 uL; 0,34 mmol; 1,8 ekv.) oppløst i 1,0 ml vannfri THF og behandlet med eddiksyre (16 uL; 0,28 mmol; 1,5 ekv.) og natrium (triacetoksy)borhydrid (80 mg; 0,39 mmol; 2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, deretter ble 5% vandig NaOH-løsning (3 ml) tilsatt og reaksjonen ble deretter ekstrahert med EtOAc (3x3 ml). De samlede organiske lag ble vasket én gang med vann, deretter saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og løsningsmidlene fjernet i vakuum. Kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksaner som elueringsmiddel gir 64 mg av en gyldenbrun skum (0,11 mmol; 60%). Dette ble kromatografert en ytterligere gang med 5% MeOH i metylenklorid for å gi tittelforbindelsen 2 som et lyse blårødt skum (50 mg).
EKSEMPEL 3
l-[5-<<2rt-butyl-2-^-toIyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[5-(morfoUn-4-ylmetyI)fur-2-yl]naftalen-l-yl} urinstoff:
Som beskrevet i Metode N, blir det til en blanding av 5-brom-2-furaldehyd (LXXV) (1,76 g) og morfolin (1,00 ml) i 40 ml vannfri THF ved romtemperatur tilsatt eddiksyre (0,60 ml) fulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (3,28 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter hellet i en mettet løsning av natriumbikarbonat (100 ml). Etter omrøring kraftig i 5 min ble lagene separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 2,09 g (8,49 mmol, 84% utbytte) av LXXVI.
Som illustrert ved Metode L,ble LXXVI (0,678 g, 2,76 mmol) oppløst i 10 ml vannfri THF under inert gass atmosfære og løsningen ble avkjølt til -78°C. f-butyllitium (4,0 ml av en 1,7 M løsning i pentan) ble tilsatt dråpevis og løsningen ble omrørt ved -78°C i 30 min. Tributyltinklorid (0,60 ml, 0,72 g, 2,2 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt i ytterligere 30 min ved -78°C. pH7 Buffer (NaH2P04/Na2HP04 met.) ble tilsatt (10 ml) og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 0,526 g (1,15 mmol, 42% utbytte) av LXXVII.
Som beskrevet i Metode L, ble LXXVII (0,399 g, 0,874 mmol) og LXXI (0,200 g, 0,901 mmol) oppløst i 10 ml vannfri 1,4-dioksan i et forseglbart rør under inert gass atmosfære. Løsningen ble avgasset og spylt med nitrogen (2x). Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(0,057 g, 0,049 mmol) ble tilsatt og løsningen ble avgasset og spylt med nitrogen igjen (2x). Røret ble forseglet og oppvarmet til 100°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med EtOAc, mettet vandig kaliumkarbonat-løsning (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert over diatoméjord og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 0,314 g av en gul olje, som inneholdt LXXVIII sammen med tributyltinbromid. Denne blandingen ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.
LXXVffl (0,283 g, 0,917 mmol) ble omsatt med fenylkarbamat av LXXTV (0,395 g, 1,13 mmol) i henhold til Metode C. Produktet ble renset ved flash kromatografi, hvilket gir tittelforbindelsen 3 som et gult, fast stoff (0,338 g,0,600 mmol, 65% utbytte) som ble ytterligere renset ved omkrystallisering, hvilket gir 0,131 g av tittelforbindelse 3(Sm.p.. 144-146°C).
EKSEMPEL 4
l-[5-tørf-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazoW^ 1-yl} urinstoff:
Som beskrevet av R.J. Kammere og A. Marfat, { Syntetisk Communikationer, 1997, 27, 515) ble en blanding av 2,5-dibrompyridin (LXXIX) (9,90 g, 41,78 mmol), Pd(dppf)Cl2(l,51 g, 1,85 mmol), vannfri MeOH (40 ml), vannfri DMF (40 ml) og vannfri trietylamin (12 ml) spylt i et parr apparat med en strøm av karbonmonoksyd i 10 min og deretter omrørt under 80 psi karbonmonoksyd ved 50 °C i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (600 ml) og vasket med vann (2x100 ml) og saltvann (1x100 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (40% EtOAc i heksaner), hvilket gir LXXX som et lyse oransje farget fast stoff (3,733 g, 17,28 mmol, 41%).
Til en løsning a<y> forbindelse LXXX (165,9 mg, 0,7679 mmol) i vannfri THF (10 ml) at -78 °C ble tilsatt dråpevis diisobutylaluminium hydrid (1,0 M i THF) (2,0 ml, 2,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 2 timer, deretter ble mettet kaliumkarbonat (0,6 ml) løsning tilsatt, blandingen ble oppvarmet ti] romtemperatur og omrørt i ytterligere 30 min. Natriumsulfat ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 min. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (20% EtOAc i heksaner), hvilket gir aldehyd LXXXI som et hvitt, fast stoff (80 mg, 0,43 mmol, 56%).
Til en løsning av LXXXI (367,7 mg, 2,0 mmol) i vannfri 1,2-dikloretan (10 ml) ble det tilsatt morfolin (0,20 ml, 0,20 g, 2,3 mmol), fulgt av iseddik (0,12 ml, 0,13 g, 2,1 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (625 mg, 2,95 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. En mettet løsning av natriumbikarbonat (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt kraftig i ytterligere 30 min. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3x20 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Flash kromatografi (1% trietylamin i EtOAc) av residuet ga LXXXII som en lysegul olje (460,8 mg, 1,79 mmol, 91%).
Til en løsning av terr-butyllitium (1,42 M i pentan) (2,80 ml, 3,98 mmol) i vannfri THF (20 ml) at -78 °C ble tilsatt dråpevis en løsning av LXXXII (460,8 mg, 1,792 mmol) i vannfri THF (10 ml) og blandingen ble omrørt ved -78°C i 10 min. Tributyltinklorid (0,49 ml, 0,59 g, 1,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved -78 °C i ytterligere 15 min. pH 7 Buffer (Na2HP04/NaH2P04 sat.) (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3x20 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Flash kromatografi (EtOAc) av residuet ga LXXXm som fargeløs olje (548,8 mg, 1,17 mmol, 65%).
En avgasset løsning av LXXXIII (302 mg, 0,646 mmol), LXXI (177 mg, 0,797 mmol) og Pd(PPh3)4 (55 mg, 0,48 mmol) i vannfri 1,4-dioksan (10 ml) ble oppvarmet til 100 °C i et forseglet rør i 16 timer. Sort presipitat ble fjernet ved filtrering og røret ble vasket med EtOAc. De samlede filtrater ble omrørt med kaliumfluorid løsning (40%) (10 ml) i 30 min. Vann og saltvann ble tilsatt, lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (4xS0 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Flash kromatografi (5% MeOH og 1% trietylamin i EtOAc) av residuet ga LXXXIV som et lysebrunt, fast stoff (157,6 mg, 0,49 mmol, 76%).
LXXXIV og fenylkarbamat av LXIV ble omsatt i henhold til Metode C. Rensning ved flash kromatografi ved anvendelse av 5% MeOH og 1% trietylamin i EtOAc som elueringsmidlet fulgt av omkrystallisering fra EtOAc/heksaner ga tittelforbindelsen 4 som et hvitt, fast stoff (Sm.p.. 169-170°C).
EKSEMPEL 5
l-[5^rt-buty]-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[3-(morfolin-4-yl)fenyl]naftalen-l-yl} urinstoff:
3-bromanilin (3,0 ml, 4,7 g, 28 mmol), 2-brometyleter (4,2 ml, 7,7 g, 33 mmol) og diisopropyletylamin (15 ml, 11 g, 86 mmol) ble oppløst i vannfri DMF (20 ml) under inert gass atmosfære og oppvarmet til 100°C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hellet i vann (300 ml) og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 2,9 g (12 mmol, 43% utbytte) av LXXXVI
LXXXVI (1,73 g, 7,13 mmol) ble oppløst i vannfri THF (30 ml) og avkjølt til -78°C. t-føfyllitium (10,0 ml av en 1,7 M løsning i pentan) ble tilsatt dråpevis og løsningen ble omrørt ved -78 °C i 30 min. Tributyltinklorid (1,90 ml, 2,28 g, 7,00 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt i ytterligere 45 min ved -78 °C. pH 7 Buffer (NaH2P04/Na2HP04 sat.) ble tilsatt (10 ml) og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 2,28 g (5,36 mmol, 77% utbytte) av LXXXVII.
LXXXVH (1,49 g, 3,51 mmol) og LXXI (0,69 g, 3,11 mmol) ble oppløst i 20 ml vannfri 1,4-dioksan i et forseglbart rør under inert gass atmosfære. Løsningen ble avgasset og spylt med nitrogen (2x). Tetrakis(trifenylfosfin)palIadium(0) (0,21 g, 0,18 mmol) ble tilsatt og løsningen ble avgasset og spylt med nitrogen igjen (2x). Røret ble forseglet og oppvarmet til 100 °C i 17 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med EtOAc, mettet vandig kaliumkarbonat-løsning (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert over diatoméjord og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 0,363 g (1,19 mmol, 38%) av LXXXVffl.
LXXXVffl (0,360 g, 1,18 mmol) ble omsatt med fenylkarbamat av LXIV (0,69 g, 1,97 mmol) i henhold til Metode C. Produktet ble renset ved flash kromatografi, hvilket gir et fargeløst, fast stoff (0,433 g, 0,77 mmol, 66% utbytte) som ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra EtOAc - heksaner, hvilket gir 0,344 g av tittelforbindelsen 5 (Sm.p.. 188-190°C).
Tabell 1 illustrerer ytterligere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som ble fremstilt ved metoder analogt med de beskrevet ovenfor.
EKSEMPEL 16 l-[4-(6-{|BM2K:yanoetyl)airano]me^ metyIfenyI)urinstoff
Til en løsning av 4-fert-butyl toluen (33,7 mmol) i acetonitril (150 ml) ved 0°C ble det tilsatt nitroniumtetrafluorborat (40,5 mmol). Etter 30 min ved romtemperatur ble reaksjonen fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (3x30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Fjerning av de flyktige stoffene i vakuum ga en rest; flash kromatografi ved anvendelse av 10 % metylenklorid / petroleter som elueringsmiddel ga 4-ferf-butyl-2-nitrotoluen.
4-fért-butyl-2-nitrotoluen (1,1 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml). Katalysatoren (10% Pd/C, 5 mg) ble tilsatt fulgt av tilsetningen av di-terf-butyldikarbonat (1,4 mmol). Systemet ble spylt med argon deretter eksponert for H2 (1 atm) i 12 timer. Blandingen ble filtrert over en pute av diatoméjord; filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). N-Boc-5-rerr-butyl-2-metylanilin ble oppnådd som et krystallinsk, fast stoff, 265 mg, etter inndampning av flyktige stoffer.
Til en blanding av N-boc-5-ferr-butyl-2-metylanilin (0,8 mmol) og trietylamin (0,22 mol) i benzen (10 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt via sprøyte bortriklorid (0,4 mmol). Den resulterende heterogene blanding ble omrørt ved 80DC i 30 min. Varmekilden ble fjernet og aminonaftalen LXXXIX ble tilsatt (0,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Fjerning av de flyktige stoffene i vakuum ga en rest; flash kromatografi ved anvendelse av 10% MeOH / EtOAc som elueringsmiddel ga 300 mg av de ønskede urinstoff XC.
Dette urinstoff ble underkastet sure betingelser for å fjerne acetalet som eksponerte aldehydfunksjonenaliteten. 11,2-dikloretan ble 1,25 ekvivalenter av bis(2-cyanoetyl)amin satt til dette aldehyd fulgt av tilsetningen av natrium triacetoksyborhydrid (1,5 ekvivalenter). Etter kolonnekromatografi (5,% MeOH/EtOAc), ble tittelforbindelsen 16 oppnådd.
EKSEMPEL 17
H6-tert-butyl-2-Hor-3-metylpyridin-^ naftalen-l-yl]urinstoff:
Til en omrørt løsning av N-Boc-l-amino-4-brom naftalen (15,5 mmol) i vannfri THF (40 ml) ved
-78 °C ble det tilsatt n-BuLi (47 mmol). Den resulterende gult-grønn løsning ble omrørt ved -78
°C i to t deretter og ble deretter overført til en løsning av trimetylborat (5,64 gram, 54,2 mmol) i vannfri THF (25 ml) ved -42 °C. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over i det badet varmet. Etter omrøring i 16 timer, ble 5% vandig HCI tilsatt (25 ml) og blandingen ble omrørt i 15 min. Det vandige laget ble mettet med NaCl og lagene ble separert. Den vandige porsjon ble ekstrahert med dietyleter (3 x 60 ml) og de samlede organiske lag ble ekstrahert med
0,5 M NaOH (6 x 30 ml). De samlede basiske ekstrakter ble surgjort til ~pH 2 med 3 M HC1 (-30 ml) og suspensjonen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). De samlede eteriske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble fjernet, hvilket gir boronsyre XCI som et beige, fast stoff (2,3 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
5-brom-2-(morfolin-4-ylmetyl)pyridin (0,70 mmol) og XCI (0,70 mmol) ble oppløst i en bifasisk blanding av dimetoksyetan (2 ml) og 2 M vandig Na2C03 (1 ml). Reaksjonen ble spylt med en strøm av N2 i 15 min, Pd katalysator ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 85 °C i 16
timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble fordelt mellom vann (10 ml) og EtOAc (75 ml). Lagene ble separert og organisk porsjon ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble fjernet, hvilket gir et brunt, fast stoff. Kolonnekromatografi ga produktet XCII som et beige, fast stoff.
XCII (0,50 mmol) ble oppløst i 2 ml vannfri dioksan og HC1 ble tilsatt (2,5 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Til den resulterende suspensjon ble tilsatt dietyleter (5
ml) og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Nøytralisering med vandig NaOH og filtrering ga 4-[6-(morfolin-4-ylmetyl)pyridin-3-yl]-l-aminonaftalen (XCIII) som et lysebrunt, fast stoff (100 mg).
En blanding av 2^butyl-6^Wor-5-mety]pyrid^n-4-karboksylsyer-rnetylester (2,27 g, 9,39 mmol) og LiOH monohydrat (2,36 g, 56,3 mmol) i MeOH (30 ml) og vann (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 5 % TFA i diklormetan), hvilket gir den tilsvarende karboksylsyre (1,41 g, 66,3 %).
Til en omrørt løsning av ovenfor karboksylsyre (0,54 g, 2,36 mmol) og trietylamin (0,66 ml, 4,75 mmol) i THF (6 ml) ved -10 °C ble tilsatt dråpevis etylklorformiat (0,34 ml, 3,51 mmol). Eten resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 1 time. En løsning av natriumazid (0,40 g, 6,0 mmol) i vann (2 ml) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i ytterligere 1 time. Blandingen ble ekstrahert med toluen. Den organiske fasen ble separert, tørket med natriumsulfat og konsentrert til 15 ml. Den ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer for dannelse av isocyanatet in situ, før en løsning av XCITJ (0,39 g, 1,23 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Konsentrasjon og kromatografi på silikagel
(elueringsmiddel: EtOAc) ga tittelforbindelsen 17 (0,60 g, 89,9 %).
EKSEMPEL 18 l-(5-tert-butyl-2-metylfenyl)-3-(4-{6-[(3-meto
l-yl)urinstoff
2,5-dibrompyridin (100 mg) ble oppvarmet til 115 °C i et forseglet rør i nærvær av 3-metoksypropyl-l-metylamin (2 ml) i 48 timer, hvilket gir XCIV. En Suzuki kobling av XCTV med XCI og fjerning av rert-butyl karbamat (analogt med metodene i Eksempel 17) ga den ønskede naftylamin XCV.
5-terf-butyl-2-metylaniIin (0,56 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml). Et likt volum av met. vandig natriumbikarbonat ble tilsatt og den bifasiske løsning ble avkjølt til 0 °C. I løpet av
tilsetningen av fosgen (1,93 M i toluen, 0,80 ml), ble omrøringen stanset. Umiddelbart deretter ble omrøringen gjenopptatt i IS min med reaksjonsblandingen ved 0 °C. Lagene ble separert, de organiske faser ble tørket over fast stoffet magnesiumsulfat og konsentrert til omtrent 5 ml løsning. De ønskede naftylamin (XCVI, 0,47 mmol) i S ml diklormetan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Flash kromatografi ved anvendelse av 7% MeOH / EtOAc som elueringsmiddel fulgt med utgnidning med eter ga tittelforbindelsen 18.
EKSEMPEL 19
l-[4-(6-Moifolin-4-ylmetylpyirdin-3-yl)naftalen-l-yl]-3-(3^
En omrørt løsning av 3-trifluormetylanilin (4,7 mmol) i tørr THF (30 ml) ved 0°C ble behandlet med fenylklorformiat (4,8 mmol). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med vandig, mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med vandig, mettet natriumbikarbonat-løsning og saltvann og ble tørket over fast stoff MgS04. Konsentrasjon ga karbamatet XCVI (97%). En blanding av XCUI (Eksempel 17) (0,06 mmol) og ovennevnte karbamat (0,05 mmol) ble oppvarmet i et forseglet rør i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. PS-trisamin (100 mg, Argonaut) og PS-isocynat harpikser (ISO mg, Argonaut) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen 19.
Eksemplene 20-25 eksemplifiserer syntesen av aryl og heteroaryl aminer som kan anvendes som mellomprodukt IV i Metoder A-C (Generelle Syntese-métoder) for å fremstille forbindelser med formel II eller ffl.
EKSEMPEL 20
l-[5-tert-butyl-2-(lH-pyrazol-4-yl)-fenyl]amin
Metyl 4-f-butylfenylacetat (20 mmol) ble oppløst i MeOH (160 ml) og behandlet med vann (40 ml) og LiOH monohydrat (30 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. De fluktige stoffene ble fjernet under redusert trykk; den gjenværende residue ble fortynnet med vann og nøytralisert til pH 4 med 1 N svovelsyre. Den resulterende faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket hvilket gir 4-f-butylfenyleddiksyre som et gråhvitt, fast stoff (3,8 g, 99%).
Vannfri DMF (139 mmol) ble avkjølt til 0°C og behandlet med POCI3 (79,6 mmol). Etter 5 min ble 4-r-butylfenyleddiksyre (19,9 mmol) tilsatt og reaksjonskaret ble overført til et 110°C olje bad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer hvor på alle faste stoffer ble oppløst. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i en omrørt løsning av NaPEs (19,8 mmol) i vann (200 ml). Når utfelling av faste stoffer var fullstendig, ble de filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir XCVII (7,8 g, 97%).
XCVII (S mmol) ble tatt opp i EtOH (SO ml) og den resulterende suspensjonen ble behandlet med hydrazinhydrat (5 mmol). Reaksjonskaret ble overført til et 90°C olje bad og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk etter å la reaksjonsblandingen bli avkjølt til romtemperatur. Residuet ble tatt opp i isvann, faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir 4-(4-f-butylfenyl)pyrazol (973 mg, 97%).
4-(4-f-butylfenyl)pyrazol (0,5 mmol) ble suspendert i MeCN (2 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med NO2BF4 (0,6 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble omrørt ved RT i 2 timer. Flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk etter at reaksjonen ble stanset med vandig NaHC03. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med CH2CI2. De organiske faser ble samlet, tørket over MgS04 og konsentrert hvilket gir eh gul olje som ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: OHfeCyEtOAc, 6:4), hvilket gir 4-(4-f-butyl-2-nitrofenyl)pyrazol som et gult krystallinsk fast stoff (71 mg, 58%).
4-(4-f-butyl-2-nitrofenyl)pyrazol (0,27 mmol) ble oppløst i EtOH (3 ml) og behandlet med 10 % Pd/C (0,2 ekv etter vekt av nitro forbindelse), fulgt av NH4CO2H (2,7 mmol). Etter 30 min, ble katalysatoren filtrert gjennom et sjikt av diatoméjord og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i vann, de resulterende faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket (54 mg, 93%), hvilket gir tittelforbindelsen 20.
EKSEMPEL 21
3-amino-2-metoksy-5-lerf-butylpyridin
Etylnitroacetat (3,3 ml, 4,0 g, 29,7 mmol) ble satt til ammoniumhydroksyd (25 ml, 11 %) og omrørt natten over som beskrevet av A.V. Amet et al., Russian Kjemisk Bulletin, 1996, 45(2), 393-398. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 4 N saltsyre, ekstrahert inn i eter (3x25 ml), deretter inn i EtOAc (3x100 ml). De samlede EtOAc ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket gir nitroacetamid som et blekgult, fast stoff (1,7 g, 16,3 mmol, 55%).
Trikloraluminium (45,5 g, 341 mmol) ble langsomt satt til 100 ml iskald nitrometan under nitrogen. Dette ble fulgt av en løsning av malononitril (21,5 ml, 22,6 g, 341 mmol) i 50 ml nitrometan tilsatt dråpevis over én time, mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Deretter ble en løsning av rerr-butylklorid (88 ml, 74,9 g, 809 mmol) i 25 ml nitrometan tilsatt langsomt over 2,5 timer, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Reaksjonen ble satt lokk på og lagret i fryseren i 60 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet vandig natriumbikarbonat (500 ml) dråpevis over 4 timer, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Den heterogene blanding ble nøytralisert ytterligere med fast natriumbikarbonat (50 g). Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med metylenklorid (3x250 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum, hvilket gir 42 g av en delvis krystallinsk brun olje. Residuet ble vakuum destillert ved 100°C. Første fraksjon ble oppsamlet og deretter begynte et fast stoff å bli dannet i kondensatoren. Avkjølingsvannet ble slått av og kondensatoren oppvarmet med en varme pistol for å smelte det faste stoffet. Denne fraksjonen ble oppsamlet inntil det ikke ble dannet ytterligere fast stoff i kondensatoren når avkjølingsvannet ble kjørt gjennom den, hvilket gir ønskede dinitril som et lavtsmeltende kremet fast stoff (19 g, 155 mmol, 46%).
En løsning av ovenfor dinitril (961 mg, 7,9 mmol) i vannfri heksaner (50 ml) ble avkjølt til -70 °C i et tørr is/aceton bad under nitrogen. DIBAL-H (17,5 ml, 1,0 M i cykloheksan) ble tilsatt dråpevis over 20 min. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 45 min, deretter ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, 2 M vandig saltsyre (45 ml) ble tilsatt
langsomt, mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i
15 timer. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med eter (3 x 25 ml). De samlede
organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket gir de ønskede dialdehyd som en viskøs, gul olje (600 mg, 4,68 mmol, 60%).
En løsning av ovenfor aldehyd (271 mg, 2,11 mmol), nitroacetamid (223 mg, 2,14 mmol) og piperidin (20% i EtOH) (250 uL, 0,51 mmol) i absolutt EtOH (3 ml) ble oppvarmet ved 65 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (EtOAc), hvilket gir de ønskede nitropyridon som et gult, fast stoff (280 mg, 1,43 mmol, 67%).
En blanding av nitropyridon (150 mg, 0,76 mmol), fosfdrpentaklorid (199 mg, 0,96 mmol) og fosforoksyklorid (1 dråpe) ble oppvarmet til tilbakeløp i et forseglet rør. Etter 2 timer, ble fosforoksyklorid fjernet i vakuum og residuet omrørt i isvann (10 ml) i 18 timer. Det ønskede produkt ble oppsamlet som et brunt, fast stoff (95 mg, 0,44 mmol, 58%).
Til en løsning av 2-klor-3-nitro-5-terf-butyl pyridin (30 mg, 0,14 mmol) i vannfri MeOH (1,5 ml) under nitrogen ble tilsatt en løsning av natriummetoksyd (1,57 g natrium i 40 ml vannfri MeOH) (85 uL, 0,14 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et forseglet rør i et oljebad innstilt på 80-90 °C natten over. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum, residuet tatt opp i EtOAc (15 ml), vasket med vann (10 ml), saltvann (10 ml), tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Flash kromatografi av residuet på silikagel (10% EtOAc i heksaner) ga de ønskede 2-metoksy-3-nitro-5-terf-butyl pyridin som en glassaktig gult fast stoff (12 mg, 0,057 mmol, 41%).
Til en suspensjon av ovenfor mellomprodukt (12 mg, 0,057 mmol) og Pd/C (10%, 14 mg) i absolutt EtOH (1 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (22 mg, 0,35 mmol) og blandingen ble oppvarmet til 50 °C i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og skyllet med MeOH. Filtratet ble inndampet til tørrhet, hvilket gir tittelforbindelsen 21 som et brunt, fast stoff (10 mg, 0,055 mmol, 100%).
EKSEMPEL 22
N- acetvl- 5- amino- 3. 3- dimetylindolin
En løsning av oxindol (5,0 g, 37,5 mmol) i eddiksyreanhydrid (7,1 ml, 75,1 mmol) og eddiksyre (25 ml) ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (200 ml). De resulterende faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir N-acetyloxindol som et hvitt, fast stoff (5,2 g, 79%).
En blanding av N-acetyloxindol (2,0 g, 11,4 mmol), jodmetan (1,56 ml, 25,1 mmol) og kaliumkarbonat (3,1 g, 22,8 mmol) i DMSO (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann. De resulterende faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir N-acetyl dimetyloxindol som et oransje, fast stoff (1,9 g, 84%). En løsning av N-acetyl dimetyloxindol (500 mg, 2,5 mmol) i 3 N svovelsyreløsning (7 ml) og THF (7 ml) ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter. Det eteriske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert 2 vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 30% EtOAc i heksaner), hvilket gir dimetyloxindol som et rødt, fast stoff (228 mg, 57%).
En løsning av dimetyloxindol (220 mg, 1,4 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med 65% Rød-al løsning i toluen (0,64 ml, 2,05 mmol) ved 80 °C. Etter omrøring ved 100 °C i 4 timer, ble reaksjonsblandingen behandlet med IN natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 25% EtOAc i heksaner), hvilket gir dimetylindolin som en lyse blå olje (121 mg, 60%).
En løsning av dimetylindolin (65 mg, 0,44 mmol) og trietylamin (0,12 ml, 0,88 mmol) i tørr diklormetan (3 ml) ble behandlet med acetylklorid (0,05 ml, 0,66 mmol) ved 0 °C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og produktet ble ekstrahert inn i eter. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket (natriumsulfat) filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 30% EtOAc i heksaner), hvilket gir N-acetyldimetylindolin som en lysegul olje (68 mg, 82%).
En løsning av N-acetyldimetylindolin (65 mg, 0,34 mmol) i eddiksyre (2 ml) ble behandlet med rykende salpetersyre (24 OL, 0,57 mmol) ved romtemperatur og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med met. natriumbikarbonat-løsning og produktet ble ekstrahert inn i EtOAc. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi i silikagel (elueringsmiddel: 50% EtOAc i heksaner), hvilket gir ønskede nitrert indolin som et lyse oransje fast stoff (66 mg, 67%).
En blanding av N-acetyl-3,3-dimetyl-5-nitroindolin (64 mg, 0,27 mmol), ammoniumformiat (86 mg, 1,36 mmol) og 10% palladium på karbon (5 mg) i MeOH (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort plugg av diatoméjord. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 50% EtOAc i heksaner), hvilket gir tittelforbindelsen 22 som et hvitt, fast stoff (48 mg, 87%).
EKSEMPEL 23
8-amino-6-/err-butyl-3-okso-4-iV-metylbenzoksazin
Til en løsning av 4-tert-butyl-2,6-dinitrofenol (3,15 g, 13,13 mmol) oppløst i 100 ml acetonitril ble det tilsatt ammoniumformiat (5,0 g, 78,8 mmol) og 10% palladium på karbon (1,0 g). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 20 min, deretter fikk avkjøles og filtrert gjennom diatoméjord. Residuet ble vasket med EtOAc og de samlede organiske lag ble inndampet / vakuum. Residuet ble tatt opp i diklormetan og filtrert gjennom en kort plug av silikagel. Etter fjerning av løsningsmiddel i vakuum ble 2-amino-4-terf-butyl-6-nitro-fenol oppnådd som et rust-rød fast stoff (4,86 mmol; 37% utbytte).
Til en løsning av 2-amino-4-tert-butyl-6-nitrofenol (258 mg, 1,23 mmol) og benzyltrietylammoniumklorid (280 mg, 1,23 mmol) i 5 ml kloroform ble det tilsatt fint pulverisert NaHC03 (413 mg, 4,92 mmol). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og □-kloracetylklorid (0,12 ml, 1,47 mmol) i 1,5 ml kloroform ble tilsatt dråpevis via sprøyte over 15 min. Med en gang tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved 0 °C i 1 time. Den fikk deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble til slutt forsiktig tilbakeløpskokt i 6 timer. Den resulterende rå oransje blanding fikk avkjøles og ble deretter filtrert gjennom diatoméjord for å fjerne et hvitt presipitat, som ble vasket omfattende med mer kloroform. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum, ble det oljeaktige residuet behandlet med vann (40 ml) og omrørt med en spatel, hvoretter et gult presipitat ble dannet. Denne rene 6-fert-butyl-8-nitro-3-okso-benzoksazin ble filtrert, først tørket under en strøm av luft, deretter i vakuum (1,05 mmol; 85 %).
Til en løsning av 6-ferf-butyl-8-nitro-3-okso-benzoksazin (51 mg, 0,20 mmol) i 3,5 ml DMF ved 0 °C ble det tilsatt natriumhydrid (10 mg, 60% i mineralolje; 0,24 mmol) i én porsjon. Etter 20 min, ble metyljodid (20 uL, 0,24 mmol) tilsatt via sprøyte. Blandingen fikk oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur natten over. Den urensede blandingen ble behandlet med mettet vandig ammoniumkloird-løsning og ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De samlede organiske lag ble vasket med vann, deretter saltvann, deretter tørket over natriumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlene i vakuum ga 6-/crr-butyl-8-nitro-3-okso-4-^-metylbenzoksazin (100%).
6-tert-butyl-8-nitro-3-okso-4-N-metyl-benzoksazin (53 mg, 0,2 mmol) ble oppløst i 12,5 ml acetonitril. Cykloheksen (0,20 ml, 2,0 mmol) og 10% palladium-på-karbon (75 mg) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert gjennom diatoméjord. Residuet ble vasket med EtOAc og de samlede organiske lag ble inndampet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen 23 (100%).
EKSEMPEL 24
7-amino-5-/ert-butyl-3H-benzoksazoI-2-on
Til en løsning av 2-amino-4-rert-butyl-6-niteofenol (300 mg, 1,43 mmol) og pyridin (0,30 ml) i metylenklorid (30 ml) ble det tilsatt 4-nitrofenylklorformiat (280 mg, 1,39 mmol). Blandingen ble omrørt i 24 timer. Den resulterende løsning ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2x20 ml), tørket over fast stoff magnesiumsulfat og konsentrert til et oransje, fast stoff. Kolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel = 40% EtOAc/petroleter) ga 5-rert-butyl-7-nitro-3tf-benzoksazol-2-on (70%).
5-tert-butyl-7-nitro-3#-benzoksazol-2-on (200 mg, 0,9 mmol) ble oppløst i EtOH (10 ml). Cykloheksen (4 ml) og 10% palladium på karbon (SO mg) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert gjennom diatoméjord. Kolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel = 25% EtOAc/petroleter) ga tittelforbindelsen 24 (70%).
EKSEMPEL 25
7-arano-5-tert-butyl-2-metylbenzoksazol
2-amino-4-tert-butyl-6-nitrofenol ble oppløst i trietyl ortoacetat (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 100 °C. Inndampning av flyktige stoffer i vakuum ga 5-fert-butyl-2-metyl-7-nitrobenzoksazol (110 mg).
5-tert-butyl-2-metyl-7-nitrobenzoksazol (100 mg, 0,4 mmol) ble oppløst i EtOH (20 ml). Katalysatoren (10% Pd/C, 100 mg) ble tilsatt fulgt av ammoniumformiat (160 mg, 0,3 mmol). Den resulterende heterogene blanding ble omrørt ved 100 °C i 1 time. Filtrering fulgt av inndampning ga tittelforbindelsen 25 (85 mg).
Eksempler 26-29 eksemplifiserer syntesen av fire heteroarylaminer som kan anvendes som mellomprodukt IV i Metodene A-C (Generell Syntese-metoder) for å fremstille forbindelser med formel I eller Ia.
EKSEMPEL 26
5-(5-aim^o-3-et/t-butylpyarzol-lyl)-2-metylbenzanud
3-Jod^-metylfenyl amin (10 g, 43 mmol) ble oppløst i 6 N HC1 (40 ml), avkjølt til 0 °C og kraftig omrørt gjennom hele metoden. Natriumnitritt (2,9 g, 1,03 ekv.) ble oppløst i vann (5 ml) og denne løsningen ble satt til reaksjonen på en dråpevis måte. Etter 30 min ble tinn (II) kloriddihydrat (22,8 g, 1 mol) i 6 N HC1 (100 ml) tilsatt via tilsetningstrakt og reaksjonen ble oppslemmet og omrørt ved 0 °C i 3 timer. pH ble regulert til 14 med 40% vandig natriumhydroksyd-løsning og den vandige blandingen ble ekstrahert med EtOAc, (6xS0 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir 3-jod-4-metylfenylhydrazin (7 g, 57%). Dette materialet ble anvendt direkte uten ytterligere rensning.
En løsning av ovenfor fenylhydrazin (5,08 g, 22 mmol) og 4,4-dimetyl-3-oksopentanenitril (3,06 g, 1,1 ekv.) i EtOH (100 ml) inneholdende kons. HC1 (3 ml) ble tilbakeløpskokt i 17 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. pH ble regulert til 14 med 40% vandig natriumhydroksyd-løsning. Vandig blanding ble ekstrahert med EtOAc, (3x50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir 5-^er^Z^ut<y>l-2-(3-jod-4-met<y>l-fen<y>l)-2/^-pyarzol-3-ylan^in (6,3 g, 86 %). Dette materialet ble anvendt direkte uten ytterligere rensning.
5-tert-iw<ryl-2-(3-jod-4-metyl-fenyl)-2ff-pyrazol-3-ylamin (2 g, 5,6 mmol) ble kombinert med sinkcyanid (397 mg, 0,6 ekv.) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (325 mg, 5 mol %) i deoksygenated dimetylformamid (10 ml). Den resulterende gule oppslemning ble oppvarmet ved 100 °C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med saltvann og 2 N HC1. Den vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc (6x10 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med 20% EtOAc/ petroleter, hvilket gir 1,3 g (91%) av de ønskede nitril.
Ovenfor nitril (150 mg, 0,6 mmol) i EtOH (5 ml) ble oppvarmet til 100 °C i nærvær av 10 N NaOH i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, nøytralisert med 50 % HC1, ekstrahert med EtOAc (6x10 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen 26 (130 mg, 80%).
EKSEMPEL 27
5-amino-2-metoksypyridin (5,0 g, 40 mmol) ble oppløst i 6 N HC1 (10 ml), avkjølt til 0 °C og kraftig omrørt gjennom hele metoden. Natriumnitritt (2,8 g, 41 mmol) ble oppløst i vann (10 ml) og denne løsningen ble satt til reaksjonsløsningen. Etter 30 min, ble tinn (II) kloriddihydrat (52 g, 230 mmol) i 6 N HC1 (20 ml) tilsatt og reaksjonsoppslemningen omrørt ved 0 °C i 2,5 timer. pH ble regulert til 13 med 40% vandig kaliumhydroksyd-løsning. Etyleter ble det tilsatt og
blandingen ble ekstrahert med EtOAc (4x70 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir 5-hydrazino-2-metoksypyridin som et oransje farget, fast stoff (5,1 g).
En løsning av 5-hydrazino-2- metoksypyridin (2,5 g, 18 mmol) og 4,4-dimetyl-3-oksopentanenitril (2,3 g, 18 mmol) i toluen (50 ml) ble tilbakeløpskokt i 17 timer i en kolbe utstyrt med en Dean-Stark felle, og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel, under eluering med 30% EtOAc/petroleter, hvilket gir tittelforbindelsen 27 som et gyldenbrunt, fast stoff (3,5 g, 80%).
EKSEMPEL 28
5-aimno-3-øtrt-butyl-l-(2-pyridon-5-yl)pyrazol
Til en løsning av produktet fra eksempel 27 (0,6 g, 2,4 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble det tilsatt 48% HBr i eddiksyre (3 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C i 15 min, avkjølt til romtemperatur og pH ble regulert til 7,5 med 10% vandig natriumhydroksyd-løsning. Den vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc (4x15 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir et gyldenbrunt, fast stoff. Tittelforbindelsen 28 (0,46 g, 82%) ble oppnådd etter omkrystallisering fra eter.
EKSEMPEL 29
5-amino-3-ferf-butyl-1 -(2-cyanoetyl)pyrazol
En løsning av 2-cyanoetylhydrazin (3,0 g, 35 mmol) og 4,4-dimetyl-3-oksopentanenitril (4,2 g, 34 mmol) i toluen (50 ml) ble tilbakeløpskokt i 17 timer i en kolbe utstyrt med en Dean-Stark felle, deretter avkjølt til romtemperatur. Oppslemningen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Kolonnekromatografi av residuet på silikagel, under eluering med 50% EtOAc/petroleter) ga tittelforbindelsen 29 som et fargeløst, fast stoff (2,6 g, 40%).
EKSEMPEL 30
l-[5-/é^butyl-2-(2-metyltiopyrim ylmetyl)pyirdin-3-yI]naftalen-l-yl}urinstoff:
Pinakolon (100 mmol) og dietyloksalat (120 mmol) ble oppløst i THF (200 ml), avkjølt til -78 °C og behandlet med LiHMDS (120 mmol, 1 M i THF). Isbadet ble fjernet og reaksjonen fikk
oppvarmes til romtemperatur. Etter 2 timer ble flyktige stoffer fjernet og rå residue ble oppløst i is HOAc (200 ml). Hydrazinmonohydrat (110 mmol) ble tilsatt og reaksjonen plassert i et 90 °C olje bad og omrørt natten over. HOAc ble fjernet under redusert trykk og rå residue ble tatt opp
i vandig NaHCC>3, hvilket gir en pH 6 løsning. Faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir de ønskede pyrazol estere (12,9 g, 66%).
KOr-Bu (67 mmol) ble oppløst i DMSO (120 ml). Pyrazol ester fra ovenfor (12 g, 61 mmol) ble tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. r-butyl bromacetat (92 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 min. DMSO ble fjernet under redusert trykk og rå residue ble fortynnet med isvann og ekstrahert med CH2CI2. De organiske faser ble samlet, tørket over MgS04 og konsentrert hvilket gir en isomer-blanding av pyrazoler som en oransje olje (21 g). De ønskede isomerer ble isolert som en olje via silikagel kromatografi, under eluering med CH2CI2 (13,3 g, 70%).
Pyrazoldiester (13,3 g, 43 mmol) ble oppløst i kun TFA (150 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet og rå residue ble fortynnet med isvann og ekstrahert med CH2CI2. Organiske lag ble samlet, vasket med vann, tørket over MgS04 og konsentrert hvilket gir de ønskede karboksylsyrer som en tykk olje som delvis krystallisert (10,2 g, 94%).
Vannfri DMF (282 mmol) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med POCI3 (161 mmol). Etter 5 min, ble ovenfor pyrazoleddiksyrederivat (10,2 g, 40 mmol) tilsatt og suspensjonen ble overført til et 110 °C oljebad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, hvorpå alle faste stoffer ble oppløst. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen hellet i en omrørt løsning av NaPF6, (80 mmol) i vann (400 ml). Når utfelling av faste stoffer var fullstendig, ble de filtrert, vasket med vann og tørket hvilket gir de ønskede vinamidiniumsalt XCVIII (14,6 g, 78%).
Salt XCVIII fra ovenfor (233 mg, 0,5 mmol) bie tatt opp i DMSO (10 ml) og behandlet med S-metylisotioureasulfat (0,25 mmol) og K2CO3 (0,25 mmol). Reaksjonen ble overført til et 90 °C olje bad og omrørt i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk etter å la reaksjonen bli avkjølt til romtemperatur. Residuet ble tatt opp i isvann og ekstrahert med dietyleter. Organiske lag ble samlet, tørket over MgS04 og konsentrert hvilket gir en brun tjære. De ønskede etylester ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne under eluering med CH2Cl2/EtOAc, 1:1, hvilket gir en gul olje som krystalliserte ved henstand (157 mg, 98%). Esteren fra ovenfor (150 mg, 0,47 mmol) ble oppløst i MeOH (4 ml) og vann (1 ml), behandlet med LiOH monohydrat (0,7 mmol) og omrørt ved romtemperatur natten over. De flyktige stoffene ble ble fjernet, residuet ble fortynnet med vann, nøytralisert til pH 4 med IN svovelsyre. Faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket (113 mg, 82%).
Den resulterende karboksylsyre (105 mg, 0,36 mmol) ble suspendert i benzen (4 ml) og behandlet med trietylamin (0,61 mmol). Den resulterende løsning ble behandlet med difenylfosforylazid (DPPA) (0,54 mmol) og ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Organiske lag ble vasket med vandig NaHC03, vann, tørket over MgS04 og filtrert. Den resulterende løsning ble behandlet med LXXXIV (Eksempel 4) (115 mg, 0,36 mmol) og reaksjonen ble plassert i et 90 °C olje bad i 1 time. De flyktige stoffene ble fjernet og rå residue ble renset på to preparative TLC plater under eluering med C^Ch/MeOH, 9:1, hvilket gir tittelforbindelsen 30 som et gråhvitt, fast stoff (61 mg, 28%).
Med substituting av S-metylisotioureasulfat anvendt i omsetning med XCVIII, kan én oppnå andre substituerte pyrimidiner tilsvarende til XCVIV. For eksempel ved anvendelse av acetamidinhydroklorid ville gi 2-metylpyrimidinanalog av XCVTV. O-metylisotioureasulfat og guanidinkarbonat ville gi 2-metoksypyrimidin og 2-aminopyrimidinanaloger. Ved erstattning av S-metylisotioureasulfat med hydrazin monohydrat eller N-metylhydrazin, kan én oppnå en pyrazol-4-yl eller l-metylpyrazol-4-ylring henholdsvis istedenfor den substituerte pyrimidin i XCVIV. Hver av disse analoger av XCVIV kan bli tatt videre som beskrevet ovenfor for å gi de tilsvarende analoger av 30.
Eksempler 31-36 eksemplifiserer syntese av substituerte napthylaminer som kan anvendes som mellomprodukt VI (D'-NH2) som beskrevet i Metodene B og C i generelle syntese-metoder for å produsere forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse
EKSEMPEL 31
5-(4-aminonapthalen-l-yl)-2-pyridin-3-ylmetylfenol
Til et rør inneholdende en løsning av 2,0 g l-amino-4-bromnaftalen (9,0 mmol; 1 ekv.) i 70 ml DMF ble det tilsatt 1,75 ml 2-cykloheksen-l-on (18,0 mmol; 2,0 ekv.), 2,3 g natriumbikarbonat (27,0 mmol; 3,0 ekv.) og 186 mg l,3-bis-(difenylfosfino)propan (dppp; 0,45 mmol; 0,05 ekv.). En strøm av tørr nitrogengass ble boblet gjennom blandingen i 15 min, deretter ble 316 mg bis-(trifenylfosfino)palladium(II) klorid (0,45 mmol; 0,05 ekv.) tilsatt og røret ble forseglet. Blandingen ble oppvarmet ved 150 °C i 8 timer, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med EtOAc (150 ml) og filtrert gjennom diatoméjord. Blandingen ble vasket med vann, deretter saltvann. Det organiske laget ble tørket (MgSOt), filtrert og konsentrert. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på Si02 ved anvendelse av 10 til 50% EtOAc i heksan blandinger som elueringsmidler, hvilket gir 2,0. g av en tykk væske bestående av 3-(4-aminonapthalen-l-yl)cykloxex-2-enon og DMF (molart forhold 1:2 henholdsvis; 5,22 mmol av naftylamin; 58% av teoretisk utbytte).
Til en løsning av 4,0 g 3-(4-aminonapthalen-l-yl)cykloxex-2-enon : DMF (1: 2; 10,4 mmol; 1 ekv.) i 50 ml toluen ble det tilsatt 2,72 g di-tert-butyl dikarbonat (12,5 mmol; 1,2 ekv.) og 1,5 ml trietylamin (10,4 mmol; 1 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til 100 °C natten over, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med 0,1% vandig HC1 (2 X 50 ml), vann, saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble utfelt og ble vasket med 10% EtOAc i heksan hvilket gir, etter filtrering, 2,5 g ønsket terf-butyl karbamat (7,4 mmol; 71% av teoretisk utbytte).
Til en løsning av 186 mg ovenfor fert-butyl naftylkarbamat (0,55 mmol; 1 ekv.) i 1,6 ml vannfri tert-butanol ble det tilsatt 52 uL av pyridin-3-karboksaldehyd (0,55 mmol; 1 ekv.) og 1,65 ml kalium terf-butoksyd løsning (1,0 M; 1,32 mmol; 3 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over, og deretter avkjølt. MeOH (5 ml) og HC1 løsning i dioksan (4,0 M) ble det tilsatt inntil pH ~ 1, reaksjonen ble deretter omrørt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble deretter behandlet med mettet NaHCOs vandig løsning og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). Det vandige laget ble behandlet med 4 N NaOH vandig løsning inntil pH -12 og ekstrahert 2 ytterligere ganger. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket gir en blanding av råprodukter, omfattende naftylamin fortsatt beskyttet som karbamatet. Residuet ble derfor tatt opp i diklormetan (3 ml), behandlet med 2 ml TFA og latt stå ved omrøring over helgen ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble stoppet og nøytralisert med mettet vandig NaHCOa, ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml), tørket (MgS04) og filtrert. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og råproduktet renset ved kolonnekromatografi på Si02 ved anvendelse av 50 til 100% EtOAc i heksan elueringsmiddelblandinger hvilket gir 35 mg (0,11 mmol; 20% av teoretisk utbytte) tittelforbindelse31.
EKSEMPEL 32
5-(4-anunonapthalen-l-yl)-2-(tetrahydrofuran-3-ylmetyl)fenol
Til en løsning av 3,16 g tetrahydro-3-furoinsyre (27 mmol; 1 ekv.) i 25 ml vannfri diklormetan ble det tilsatt 7,85 g dicykloheksylkarbodiimid (38 mmol; 1,4 ekv.) og 4,54 ml trietylamin (32,6 mmol; 1,2 ekv.). N-metyl-metanolamin-hydroklorid ble deretter tilsatt, fulgt av 60 mg DMAP (4-dimetylamino)pyridin. En eksoterm reaksjon fremkom og en ytterligere 25 ml diklormetan ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over, deretter filtrert gjennom diatoméjord og konsentrert. Residuet ble behandlet med eter og det hvite, faste stoffet filtrert fra og fjernet. Løsningsmidlet ble fjernet fra moderluten og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på SiC«2 ved anvendelse av 15-25% EtOAc i heksaner som elueringsmiddelblandinger for å gi ønskede amid som en fargeløs olje (55% av teoretisk utbytte) som fortsatt inneholdt 10% av dicykloheksyl urinstoff. Denne ble anvendt uten ytterligere rensning i neste reaksjon.
Til en løsning av 1,0 g av det ovenfor amid (6,28 mmol; 1 ekv.) i 60 ml vannfri THF ved -78 °C ble det tilsatt 12,6 ml 1,0 M DIBAL-H løsning i toluen dråpevis via sprøyte (12,6 mmol; 2,0 ekv.). Etter omrøring 30 min ved -78 °C ble reaksjonsblandingen behandlet med 50 ml MeOH og 50 ml vann. Reaksjonsblandingen ble overført til en separasjonstrakt og 250 ml eter ble tilsatt.
1 N HC1 vandig løsning ble tilsatt inntil alle de faste stoffene hadde blitt oppløst. Lagene ble
separert og en vandig porsjon ble ekstrahert ytterligere med 2 x 100 ml eter. De samlede organiske lag ble vasket med mettet vandig NaHC03 løsning, deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av 0-5% MeOH i diklormetan som elueringsmiddelblandinger. De ønskede 3-tetrahydrofuroinaldehyd ble oppnådd som en meget flyktig, uren fargeløs olje (200 mg).
Til en løsning av 200 mg te/f-butyl naftyl karbamat (0,59 mmol; 1 ekv.) i 1,6 ml vannfri tert-butanol ble det tilsatt 200 mg 3-tetrahydrofuroinaldehyd fra ovenfor (overskudd av) og 1,78 ml kalium terr-butoksyd løsning i tért-butanol (1,0 M; 1,78 mmol; 3 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til 40 °C natten over, deretter avkjølt og behandlet med NH4CI mettet vandig løsning. Produktet ble ekstrahert med en diklormetan/metanol blanding (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. <*>H NMR analyse viste at bare 10% av enon ble konsumert. Residuet (300 mg) ble oppløst i 4,0 ml diklormetan og behandlet med 4 ml av en 1:1 blanding diklormetan : TFA. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, deretter nøytralisert med mettet NaHCOs vandig løsning, gjort basisk med 4 N NaOH-løsning og ekstrahert med diklormetan / metanol (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 10 til 50% EtOAc i heksan elueringsmiddelblandinger, hvilket gir tittelforbindelsen 32 (35 mg 0,11 mmol; 19% av teoretisk utbytte).
EKSEMPEL 33
4-[5-(4-anunonapthalen-l-yl)pyrid^n-2-yloksy]butyronitril
Til 2,5-dibrompyridin (500 mg, 2,1 mmol) og 3-cyano-l-propanol (270 mg, 3,1 mmol) i DMSO (2 ml) ble det tilsatt IM natriumheksametyldisilazid (2,1 ml, 2,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. EtOAc ble satt til reaksjonen og blandingen ble vasket med vann (2 x 10 ml). EtOAc fraksjonen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet på en rotasjonsinndamper. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 40%EtOAc/heksaner, hvilket gir 200 mg 5-brom-2-cyanopropyloksypyridin som et blekgult, fast stoff (39,3%).
Til ovenfor mellomprodukt (100 mg, 0,4 mmol) og CBZ-beskyttet naftylboronsyre XCVDX (fremstilt som beskrevet for Boc-analog XCI i Eksempel 17) (200 mg, 0,62 mmol) i DME (4 ml) ble det tilsatt 2M natriumkarbonat-løsning (2 ml). Løsningen ble spylt med nitrogen i 10 min og til dette ble det tilsatt palladiumtetrakistrifenylfosfin (20 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 48 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. EtOAc ble satt til reaksjonen og blandingen ble vasket med vann (2 x 10 ml). EtOAc fraksjonen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel under eluering med 40%EtOAc/heksaner, hvilket gir 70 mg produkt (39%).
Til ovenfor koblet produkt (70 mg, 0,16 mmol) i EtOH (5 ml) ble det tilsatt cykloheksen (263 mg, 3,2 mmol) og 10%Pd/C (20 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under nitrogen natten over og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatoméjord, vasket med MeOH og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel under eluering med 50% EtOAc/heksaner, hvilket gir 15 mg av tittelforbindelsen 33 (31%).
EKSEMPEL 34
[5-(4-aminonapthalen-l-yl)pyridin-2-yl]-(tetrahydrotiopyran-4-yl) amin dihydroklorid
Til tetrahydro-l,4-tiopyron (2,0 g, 17,2 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (2,0 g, 28,7 mmol) i EtOH (10 ml) ble det tilsatt natriumacetattrihydrat (4,0 g, 29,4 mmol) i 20 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert til 15 ml på en rotasjonsinndamper. Residuet ble avkjølt i et is-bad og filtrert, hvilket gir 2,0 g av det oksimprodukt som et hvitt, fast stoff sm.p. 80-83 °C (88,7%).
Til en tørr kolbe inneholdende THF (20 ml) og IM litium-aluminiumhydrid i dietyleter (19 ml) ved romtemperatur, ble det tilsatt oksimet fra ovenfor (500 mg, 3,82 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og overskudd av LAH ble behandlet med is/vann. Ekstraksjon med EtOAc og konsentrasjon ga 340 mg (76%) av de ønskede 4-aminotetrahydrotiopyran.
Til ovenfor amin (170 mg, 1,4 mmol) i tørr pyridin (1 ml) ble det tilsatt 2,5-dibrompyridin (250 mg, 1,1 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110-120 °C i 5 dager. Reaksjonen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvilket gir råproduktet. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 30% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel, hvilket gir 100 mg rent produkt (33,3%).
Til ovenfor mellomprodukt (80 mg, 0,293 mmol) og BOC-beskyttet naftylboronsyre XCI (Eksempel 17) (140 mg, 0,488 mmol) i DME (4 ml) ble det tilsatt 2 M natriumkarbonat (2 ml) og bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (15 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90 °C under nitrogen i 18 timer og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvilket gir råproduktet. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 30% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel, hvilket gir 110 mg rent produkt XCX (86,0%)
Til XCX (35 mg, 0,08 mmol) i dioksan (1 ml) ble det tilsatt 4 M HCl/dioksan (0,6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Tilsetning av dietyleter ga produktet som hydrokloirdsaltet som ble filtrert, hvilket gir 18 mg (55%) av tittelforbindelsen 34.
EKSEMPEL 35
[5-(4-aminonapthalen-l-yl)pyridin-2-yl]-(tetrahydropyran-4-yl) amin dihydroklorid
Til 2-amino-5-brompyridin (250 mg, 1,44 mmol) og BOC-beskyttet naftylboronsyre XCI
(Eksempel 17) (688 mg, 2,4 mmol) i 5 ml DME ble det tilsatt 2 M natriumkarbonat (2,5 ml) og bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (30 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90 °C under nitrogen i 18 timer og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel under eluering med 40% EtOAc/heksaner, hvilket gir 370 mg koblet produkt XCX (76,4%).
Til ovenfor mellomprodukt (200 mg, 0,597 mmol) og tetrahydropyranon (120 mg, 1,19 mmol) i dikloretan (5 ml) ble det tilsatt iseddik (0,2 ml, 3,58 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (380 mg, 1,79 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og deretter ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 50% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel, hvilket gir 120 mg XCXI (48,0%).
Ovenfor angitte produkt, XCX, ble oppløst i diklormetan (3 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og konsentrert. Residuet ble oppløst i EtOAc (20 ml), vasket med natriumbikarbonat-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat konsentrert, hvilket gir 90 mg av tittelforbindelsen 35 (98,5%).
EKSEMPEL 36
[5-(4-aminonapthalen-l-yl)pyridin-2-yl]-(l-metylpiperidin-4-yl) amin
Til en blanding av XCX (Eksempel 35) (110 mg, 0,33 mmol) og l-metyl-4-piperidon (80 mg, 0,7 mmol) i dikloretan (6 ml) ble det tilsatt iseddik (120 mg, 2,0 mmol) og natrium triacetoksyborhydrid (220 mg, 1,03 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 96 timer og deretter ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 10%MeOH/ CH2C12/0,1%TEA som elueringsmiddel, hvilket gir 60 mg rent produkt (42,0%).
Det ovenfor angitte produkt ble oppløst i diklormetan (3 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer og konsentrert, hvilket gir 94 mg av tittelforbindelsen 36 (100%).
EKSEMPEL 37
Eksempel 37 illustrerer syntesen av en forbindelse med formel III hvor E er O.
[4-(6-MorfoUn-4-ylmetylpvridin-3-yl)n^
LXXXIV (Eksempel 4) (100 mg, 0,31 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml). Et likt volum av met. vandig natriumbikarbonat ble tilsatt og den bifasiske løsning ble avkjølt til 0 °C. I løpet av tilsetningen av fosgen (1,93 M i toluen, 0,40 ml), ble omrøringen stanset Umiddelbart deretter ble omrøring gjenopptatt i IS min med reaksjonsblandingen ved 0 °C. Lagene ble separert, de organiske faser ble tørket over fast stoff magnesiumsulfat og konsentrert til omtrent 5 ml løsning. 3- tert- butylfsno\ (100 mg, 0,67 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Flash kromatografi ved anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel ga 71 mg av tittelforbindelsen 37.
EKSEMPEL 38
Eksempel 38 illustrerer syntesen av en forbindelse med formel Ul hvor E er CH2.
2-(5-terf-butyI-2-metoksyfenyl)-N-[4-(6-morfo yljacetamid
LXXXIV (Eksempel 4) (100 mg, 0,4 mmol) og natriumsaltet av 5-tert-butyl-2-metoksyfenyleddiksyre (154 mg, 0,4 mmol) ble oppløst i diklormetan (15 ml). l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (172 mg, 0,9 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. HPLC rensning ga 30 mg av tittelforbindelsen 38.
De følgende ytterligere eksempler ble fremstilt ved metoder analogt med de beskrevet ovenfor: l-(2-tert-butyl-5-metyl-pyridin-4-yl)-3-[4-(6^m^ urinstoff; l-(5-tert-butyl-2-metylfenyl]-3-{4-[6-(morfolin-4-ylmetyl)pyridin-3-yl]naftalen-l-yl} urinstoff: l-(3,3-dimetyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff 1 -(3-amino-5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 - yl]-urinstoff 1 -(3-tert-butyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-natfalen-1 -yl]-urinstoff; l-(4-metyl-bifenyl-3-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; 1 -(4-tert-butyl-bifenyl-2-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; 1 -(5-{ 4-[3-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-ureido]-naftalen-1 -yl} -pyridin-2-ylmetyl)-piperidin-3-karboksylsyre amid l-(5-isopropyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyrid l-(5-sek-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-(5-tert-butyl-2-metoksymetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-natfalen-l-yl]-urinstoff; 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-(4-{ 6-[(tetrahydro-furan-3-ylamino)-mety]]-pyirdin-3-yl }-naftalen-1 -yl)-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-(4-{6-[4-(3-metoksy-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-pyridin-3-yl} -naftalen-1 -yl)-urinstoff 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(5-morfolin-4-ylmetyl-pyrazin-2-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6-{[(2-cyano-etyl)-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-amino]-metyl }-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6- {[(2-cyano-etyl)-pyridin-3-ylmetyl-amino]-metyl} - pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff l-(5-teit-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6-mofrolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-natfalen-1 -yl]-urinstoff 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3- {4- [6-( 1 -okso-1 □ 4-tiomorfolin-4-ylmetyl)-pyirdin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff 1-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-( 1 naftalen-1 -yl} -urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-mmetyl-morfolin-4-ylmetyl)-pyridin-3-yU naftalen-1 -yl} -urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetyl-piperidin-l-ylmetyl)-pyirdin-3-yl]-
naftalen-1-yl}-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(2-metoksymetyl-morfoUn-4-ylmetyl)-pyirdin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff 1 -(5-tert-butyl -2-metoksy-fenyl)-3- {4- [6-(2-metyl-3-okso-piperazin-1 -ylmetyl)-pyirdin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metolcsy-fenyl)-3-{4-[6-(2-oksa-5-aza-bicyklo[2,2,l]hept-5-ylmetyl)-pyridin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(2-tia-5-aza-bicyklo[2,2,l]hept-5-ylmetyl)-pyridin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(3-okso-piperazin-l-ylmetyl)-pyridin-3-yl]-naftalen-l-yl}-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(4-metyl-pipei^in-l-ylmetyI)-pyridin-3-yl]-naftalen-l-yl}-urinstoff 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-feny])-3- {4- [6-(4-pyridin-2-y 1-piperazin-1 -ylmetyl)-pyirdin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(rnorfolin-4-karbonyl)-pyridin-3-yl]-naftalen-1 -yl }-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(pyirdin-3-yloksy)-pyridin-3-yl]-naftalen-l-yl}-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(tet^ yl}-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metyl-fenyl)-3-(4-{6-[(3-metoksy-propyl)-metyl-amino]-pyridin-3-yl}-naftalen-l-yl)-urinstoff; 1 -(5-tert-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyirdin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-(5-tert-butyl-2-metyl-pyridin-3-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; 1 -(6-tert-butyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazin-8-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff l-[4-(6-{[Bis-(2-cyano-etyl)-arm^o]-metyl}-pyirdin-3-yl)-naftalen-l-yl]-3-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-urinstoff 1 - [5-( 1,1 -dimetyl-propyl)-2-metoksy-fenyl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l - yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(lH-pymol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(^ yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metyl-pyrimidin-5-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylm naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(3-hydroksy-propyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-y l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(morfolin-4-katr)onyl)-fenyl]-3-[4-(6-moifolin-4-ylmetyl-pyridin-3-y0 l-yl]-urinstoff;
N-(5-{4-[3-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-ureido]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-yl)-acetamid
N-(5-tert-butyl-2-metoksy-3- {3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-ureido} - fenyl)-acetamid
N-(5-tert-butyl-2-metoksy-3- {3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-ureido} - fenyl)-N-metyl-acetamid
N-(5-tert-butyl-2-metoksy-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-ureido}-fenyl)-2,2,2-tirfluor-acetamid
N-(5-tert-butyl-2-metoksy-3- {3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l -yl]-ureido} - fenyl)-metansulfonamid.
VURDERING AV BIOLOGISKE EGENSKAPER
Hemning av TNF Produksjon i THP Celler
Hemning av cytokin produksjon kan observeres ved å måle hemning av TNFa i lipopolysakkarid stimulerte THP celler (for eksempel se W. Prichett et al., 1995, J. Inflammasjon, 45,97). Alle celler og reagenser ble fortynnet i RPMI1640 med fenol rød og L-glutamin, supplert med ytterligere L-glutamin (total: 4 mM), penicillin og streptomycin (50 enheter/ml hver) og føtalt bovint serum (FBS, 3%) (GIBCO, alle kons. endelig). Forsøk ble utført under sterile betingelser; bare preparering av testforbindelse var usterile. Innledende lagerløsninger ble utført i DMSO fulgt av fortynning inn i RPMI1640 2-ganger høyere enn den ønskede endelige forsøkskonsentrasjon. Sammenflytende THP,1 celler (2x10° celler/ml, endelig kons.; American Type Culture Company, Rockville, MD) ble satt til 96 brønn polypropylen rundbunnetete kulturplater (Costar 3790; sterile) inneholdende 125 fil testforbindelse (2 ganger konsentrert) eller DMSO konstituent (kontroller, blank prøver). DMSO konsentrasjonen oversteg ikke 0,2%. Celleblandingen fikk preinkubere i 30 min, 37°C, 5% CC*2 før stimulering med lipopolysakkarid (LPS; 1 |xg/ml endelig; SigaL-2630, fraE.coli serotype0lll.B4; lagret som 1 mg/ml lager i endotoksin screenet destillert H2O ved -80°C). Blank prøver (ustimulerte) mottok H2O konstituent; endelig inkuberingsvolum var 250 ul. Natten over inkubering (18-24 timer) forløp som beskrevet ovenfor. Forsøk ble avsluttet med sentrifugering av plater i 5 min, ved romtemperatur, 1600 rpm (400 x g); supernatanter ble overført til rene 96 brønn plater og lagret - 80°C inntil analysert for human TNFa med et kommersielt tilgjengelig ELISA sett (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA). Data ble analysert ved ikke-lineær regresjon (Hill ligning) for å danne en dose respons kurve ved anvendelse av SAS Software System (SAS institute, Inc., Cary, NC). Beregnet IC50 verdi er konsentrasjonen av testforbindelsen som forårsaker en 50% reduksjon i maksimal TNFa produksjon.
Foretrukne forbindelser omfattende de fra synteseeksempler ovenfor ble evaluert og hadde IC50
< 10 DM i dette forsøket.
Hemning av andre cytokiner
Med lignende metoder ved anvendelse av perifere blod monocytiske celler, passende stimuli og kommersielt tilgjengelig ELISA sett (eller andre metoder for deteksjon så som radioimmunoassay), for en spesiell cytokin, kan hemning av IL-1 □, GM-CSF, IL-6 og IL-8 demonstreres (for eksempel se J.C. Lee et al., 1988, Int. J. ImmunofarmakoL, 10, 835).
Claims (10)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I):
hvor: Ari er pyrazol som kan være subtsituert med en eller flere Ri, R2 eller R3; Ar2 er naftyl, tetrahydronaftyl, idet hver er eventuelt substituert med 0 til 1 R2 grupper; X er en C5.8 cykloalkenyl, fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ct_4 alkoksy,
furanyl, pyridinonyl, pyrazolyl, pyridinyl eventuelt substituert med hydroksy eller
Ci-4 alkoksy, piperidinyl; Y er en binding eller en Cm mettet eller umettet forgrenet eller lineær karbonkjede eventuelt
hvori en metylengruppe er eventuelt erstattet av en NH, eller Y er eventuelt uavhengig substituert med en oksogruppe; Z er morfolino, pyridinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tiomorfolinyl, pentametylen sulfid,
pentametylen sulfon, sekundært eller tertiert amin hvori aminonitrogenet er kovalentlig bundet til grupper valgt fra gruppen bestående av Ci-3alkyl og
Ci.salkoksyalkyl; Ri er C3_ioalkyl, eventuelt delvis eller fullstendig halogenert; R2 er en C1-6 forgrenet eller lineær alkyl eventuelt delvis eller fullstendig halogenert, halogen; R3 er fenyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, som er eventuelt substituert med en C14 forgrenet eller
lineær alkyl, og pyridinyl som er eventuelt substituert med en Ci-3alkoksy gruppe eller en aminogruppe; W er O; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at
Y er -CH2-, -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2CH2NH- eller en binding; og
Z er morfolin, pyridin, furanyl, tetrahydrofuranyl, tiomorfolinyl, pentametylen, sulfid,
pentametylen sulfon, sekundær eller tertiær amin hvori aminonitrogen er kovalentlig bundet til grupper valgt fra gruppen bestående av Ci_3alkyl og Ci.salkoksyalkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2,
karakterisert ved at
Ari er 5-terf-butyl-pyrazol-3-yl, hvor pyrazolringen kan være substituert med R3;
R3 er fenyl, pyrimidinyl eller pyrazolyl, idet hver er eventuelt substituert med en C1-6 forgrenet eller lineær alkyl, og pyridinyl er eventuelt substituert med Ci_3alkoksy eller amino.
4. Forbindelse ifølge krav 3,
karakterisert ved at at X er pyridinyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4,
karakterisert ved at pyridinyl er koblet til Ar2 via 3-pyridinyl posisjonen.
6. Forbindelse med Formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er valgt fra gruppen omfattende l-[5-fm-butyl-2-p4olyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-l-yljurinstoff;
1 -[5-terf-butyl-2-/7-tolyl-2H-pyrazol-3-yI]-3-[4-(4-(2-(morfolin-4-yl)etyl)fenyl)naftalen-1 - yljurinstoff; l-[5-terf-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-l^ yl]urinstoff; l-[5-rert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)naftøl^ yljurinstoff;
1 -[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-2-yl)naftalen-1 - yljurinstoff;
1 -[5-rert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolin-4-ylmetyl-fur-2-yl)naftalen-1 - yl]urinstoff; l-[5-fm-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)^^ yl)naftalen-l -yl]urinstoff; l-[5-ferf-butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-y]]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)na yl]urinstoff l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazo]-3-yl]-3-[4-(5-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-2-yr yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(moifolin-4-yl-metyl)p^ yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-(pyridin yl)etylamino)cyklohekseny1)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(pyridin-3-yl-metylarmnometyl)fe^ l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-mety1-pyirdin-3-yl>^ metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroksy-butylarm^o)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(4-metyl-3-karbamylfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin metyl)pyridin-3-yl)naftalen-l-yl]-urinstoff;l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-hydroksypiperidin-l-yl-metyl)fenyl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(moifolin-4-^ metyl)cykloheksenyl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-^^ hydroksyfenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N,N-di-(2-metoksyety])aminometyl)fenyl)naftalen-l-yl]-urinstoff;l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(3-cyanopropoksy)pyridin yl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-morfolin-4-yl^ piperdinyl)naftalen-1 -yl]-uirnstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N,N-di-^ cyanoetyl)aminometyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-py^ hydroksyfenyl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3^ metyl)feny])naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-karboksamidopiperid^ yl-metyl)fenyl)naftalen-l-yl]-urinstoff;
1 -[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3^ 1 -yl-metyl)fenyl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrirm^in-5-y])-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(mofrolin-4-y 3-yl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroksy-butyloksy)pyirdin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[3-tetr-butyl-l'H-[l,4']bipyi^ol-5-yl]-3-[4<6-(morfobn-4-yl-metyl)py^ yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-mety]-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydroitopyran-4^ amino)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl] -urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-cyanoetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-y naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrø^ metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metoksypyirdin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl^ metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-aminoypyridin-5-yl)-2H-p 3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-4-karbonyl)pyirdin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2-oksa-5-aza-bicyklo[2,2,l]hept-5-yl-metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-uirnstoff; l-[5-teit-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N-(2-cyan yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N-(2-cyanoetyl)
(tetrahydrofuran-2-yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalen-l-yl]-uirnstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-py^ metoksypyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-morfoli propyl)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[3-tert-butyl-l '-metyl-1 'H-[l ,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-mety1)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yI)-2H^ 4yl-amino)pyirdin-3-yl)-naftaIen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H^^ amino)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrøol-3-^^^ amino)pyrazin-2-yl)-natfalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(metylkarbonyl-amino)pyri 3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[3-tert-butyl-r-(3-metylsulfanylpropyl)-l,H-[l,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff;
1 -[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-( 1 -okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydropyran-4-yl-amino)pyridin-3-yl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metyltiopyirmidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(moifolin-4-yl^ metyl)pyridin-3-yl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-aminopyrimidin-5-yl>2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff;
1 -[3-tert-butyl-1 '-metyl-1 H-[l ,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-1 - yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-okso-tetrahydrotiopyran-4-yl-amino)pyridin-3-y])naftalen-1 -y]]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-r>tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tiomorfolin-4-yl-metyl)pyri l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrøol-3-yl]-3^ yl)naftalen-1-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolin-4-yl-metyl)pyrinu l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)py^ yl)naftalen-1-yl]-urinstoff;l-[5-tetr-butyl-2-(2-metylpyrimidm^ metyl)pyrirnidin-5-yl)naftalen-l-yl]-urinstoff;
og de farmasøytisk akseptable derivater derav.
7. Farmasøytisk sammensetning for behandling av en cytokin-mediert eller en neutrofil-mediert sykdom,
karakterisert ved at den omfatter en farmaøsytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom mediert av cytokiner.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori den cytokin-medierte sykdommen er en sykdom valgt fra gruppen omfattende reumatoid artritt, osteoartritt, Chrons sykdom, ulcerativ kolitt, multippel sklerose, Guillain-Barre syndrom, psoriasis, graft versus host sykdom, systemisk lupus erytematosus, diabetes, toksisk sjokk syndrom, osteoporose, Alzheimers sykdom, akutt og kronisk smerte, kontaktdermatitt og arterosklerose.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6, for fremstilling av et medikament for behandling av en neutrofil-mediert sykdom valgt fra gruppen omfattende slag, myokardial infarkt, termal skade, respiratorisk distress syndrom hos voksne (ARDS), multippel organskade sekundært for traume, akutt glomerulonefritt, dermatose med akutte inflammatoriske komponenter, akutt purulent meningitt, hemodialyse, leukoferesis, granulocytt transfusjonsassosierte syndromer og nekrotiserende entrerokolitt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12414899P | 1999-03-12 | 1999-03-12 | |
US16586799P | 1999-11-16 | 1999-11-16 | |
PCT/US2000/003865 WO2000055139A2 (en) | 1999-03-12 | 2000-02-16 | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20014412D0 NO20014412D0 (no) | 2001-09-11 |
NO20014412L NO20014412L (no) | 2001-09-11 |
NO321120B1 true NO321120B1 (no) | 2006-03-20 |
Family
ID=26822256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20014412A NO321120B1 (no) | 1999-03-12 | 2001-09-11 | Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6358945B1 (no) |
EP (1) | EP1165516B1 (no) |
JP (1) | JP4820488B2 (no) |
KR (1) | KR100709497B1 (no) |
CN (2) | CN1511830A (no) |
AR (1) | AR028473A1 (no) |
AT (1) | ATE278674T1 (no) |
AU (1) | AU771273B2 (no) |
BG (1) | BG65159B1 (no) |
BR (1) | BR0008922A (no) |
CA (1) | CA2362003C (no) |
CO (1) | CO5251387A1 (no) |
CZ (1) | CZ20013289A3 (no) |
DE (1) | DE60014603T2 (no) |
DK (1) | DK1165516T3 (no) |
EE (1) | EE04799B1 (no) |
ES (1) | ES2225095T3 (no) |
HK (1) | HK1043127B (no) |
HR (1) | HRP20010665A2 (no) |
HU (1) | HUP0202248A3 (no) |
ID (1) | ID30176A (no) |
IL (3) | IL144897A0 (no) |
NO (1) | NO321120B1 (no) |
NZ (2) | NZ528846A (no) |
PE (1) | PE20001484A1 (no) |
PL (1) | PL350357A1 (no) |
PT (1) | PT1165516E (no) |
RU (1) | RU2242474C2 (no) |
SG (1) | SG142120A1 (no) |
SI (1) | SI1165516T1 (no) |
SK (1) | SK12832001A3 (no) |
TR (1) | TR200102817T2 (no) |
UY (1) | UY26058A1 (no) |
WO (1) | WO2000055139A2 (no) |
YU (1) | YU64701A (no) |
Families Citing this family (144)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US7517880B2 (en) * | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
EP1140840B1 (en) * | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP2298311B1 (en) * | 1999-01-13 | 2012-05-09 | Bayer HealthCare LLC | w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US7351834B1 (en) * | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP1165516B1 (en) * | 1999-03-12 | 2004-10-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
EP1466906A1 (en) * | 1999-03-12 | 2004-10-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
US7629360B2 (en) | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
ATE312823T1 (de) * | 1999-07-09 | 2005-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen |
CA2389360C (en) * | 1999-11-16 | 2008-06-03 | Steffen Breitfelder | Urea derivatives as anti-inflammatory agents |
US6822093B2 (en) | 2000-05-23 | 2004-11-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds |
US6635767B2 (en) | 2000-05-23 | 2003-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds |
MXPA03006749A (es) | 2001-02-15 | 2004-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Proceso para la sintesis de compuestos de urea sustituidos con heteroarilo, utiles como agentes antiinflamatorios. |
JP4071636B2 (ja) | 2001-04-03 | 2008-04-02 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | シクロオクタノン誘導体およびシクロデカノン誘導体、およびその用途 |
EP1381594A1 (en) * | 2001-04-13 | 2004-01-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Urea compounds useful as anti-inflammatory agents |
US7371763B2 (en) * | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
CA2445003A1 (en) | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents |
EP1935885A3 (en) * | 2001-05-22 | 2008-10-15 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues. |
US6953801B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-10-11 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
CA2448626A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production |
JP4424983B2 (ja) | 2001-06-05 | 2010-03-03 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 1,4−ジ置換ベンゾ−縮合シクロアルキルウレア化合物 |
CN100509797C (zh) * | 2001-06-11 | 2009-07-08 | 病毒化学医药公司 | 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物 |
US8329924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2012-12-11 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
US7700610B2 (en) | 2001-06-29 | 2010-04-20 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases |
EP1434991B1 (en) | 2001-06-29 | 2007-10-17 | AB Science | New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors |
US20040266771A1 (en) * | 2001-06-29 | 2004-12-30 | Alain Moussy | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss |
PT1401415E (pt) | 2001-06-29 | 2006-09-29 | Ab Science | Utilizacao de derivados de n-fenil-2-pirimidino-amina para o tratamento de doencas inflamatorias |
ATE343415T1 (de) | 2001-06-29 | 2006-11-15 | Ab Science | Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen |
JP4149379B2 (ja) * | 2001-07-11 | 2008-09-10 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヘテロアリールアミン化合物の新規合成 |
US6603000B2 (en) | 2001-07-11 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis for heteroarylamine compounds |
EP1709965A3 (en) | 2001-07-11 | 2006-12-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediate diseases |
DE60219793T2 (de) * | 2001-07-11 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen |
WO2003022273A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
PE20030417A1 (es) | 2001-09-13 | 2003-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide |
JP2005506350A (ja) | 2001-10-18 | 2005-03-03 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン阻害薬としての1,4−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物 |
US20080108672A1 (en) * | 2002-01-11 | 2008-05-08 | Bernd Riedl | Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors |
AU2003209119A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
DK1580188T3 (da) | 2002-02-11 | 2012-02-06 | Bayer Healthcare Llc | Forbindelser af arylurea som kinaseinhibitorer |
WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
US7041669B2 (en) | 2002-02-25 | 2006-05-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-benzofused urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
IL163737A0 (en) * | 2002-04-05 | 2005-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method of treating mucus hypersecretion |
US20030225089A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
CA2478232C (en) * | 2002-04-11 | 2011-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic amide derivatives as cytokine inhibitors |
US20030236287A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-12-25 | Piotrowski David W. | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
JP4113957B2 (ja) * | 2002-06-19 | 2008-07-09 | アムコア ファーマ, インコーポレイテッド | テトラフルオロベンジル誘導体及びこれを含有する急性及び退行性脳神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物 |
ATE349210T1 (de) * | 2002-07-09 | 2007-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege |
US20040044020A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
CA2494824A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes |
US7232828B2 (en) | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
US20040110755A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions |
CA2496445A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anticoagulant and fibrinolytic therapy using p38 map kinase inhibitors |
US7179836B2 (en) * | 2002-09-20 | 2007-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
US7202259B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-04-10 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
WO2004048389A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of aryl intermediates compounds using trialkylmagnesate reagents |
PT1569929E (pt) * | 2002-12-10 | 2010-06-18 | Virochem Pharma Inc | Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
UY28213A1 (es) * | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
WO2004078116A2 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
CN100389115C (zh) | 2003-03-12 | 2008-05-21 | 辉瑞产品公司 | 吡啶氧基甲基和苯并异唑氮杂二环衍生物 |
GB2400101A (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
JPWO2004101529A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2006-07-13 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
EP1636585B2 (en) | 2003-05-20 | 2012-06-13 | Bayer HealthCare LLC | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
ME00294B (me) * | 2003-07-23 | 2011-05-10 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti |
US20050148555A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-07-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating COPD and pulmonary hypertension |
BRPI0506548A (pt) * | 2004-01-30 | 2007-05-02 | Euro Celtique Sa | métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina |
CA2564325A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
US7550499B2 (en) * | 2004-05-12 | 2009-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
US7767674B2 (en) | 2004-06-23 | 2010-08-03 | Eli Lilly And Company | Kinase inhibitors |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
BRPI0515483A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase |
US7829712B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-11-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
AR051090A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
CN101083993A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
CN101084212A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
EP1824843A2 (en) | 2004-12-07 | 2007-08-29 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
JP2008523071A (ja) | 2004-12-07 | 2008-07-03 | ルーカス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Mapキナーゼの尿素インヒビター |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
MX2007008434A (es) * | 2005-01-19 | 2007-07-25 | Squibb Bristol Myers Co | Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos. |
US7569600B2 (en) * | 2005-05-13 | 2009-08-04 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections |
US8236963B2 (en) * | 2005-05-24 | 2012-08-07 | Merck Serono Sa | Tricyclic spiro derivatives as CRTH2 modulators |
US8541457B2 (en) | 2005-06-03 | 2013-09-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
EP1899299B1 (en) * | 2005-06-27 | 2010-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
WO2007002584A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
WO2007002634A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
EP1896466B1 (en) * | 2005-06-27 | 2011-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
DE102005037499A1 (de) * | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate |
US20070049565A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. | Combination of cell necrosis inhibitor and lithium for treating neuronal death or neurological dysfunction |
US20070298129A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-12-27 | Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. | Compounds and compositions for treating neuronal death or neurological dysfunction |
WO2007044490A2 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for making heteroaryl amine intermediate compounds |
CA2635888A1 (en) * | 2006-01-04 | 2007-07-19 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
EP1981851B1 (en) * | 2006-01-31 | 2012-01-25 | Array Biopharma, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use thereof |
WO2007109434A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Besylate salt form of 1- (5-tert-butyl-2-p-t0lyl-2h-pyraz0l-3-yl) -3- (4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) -pyrid in- 3 -yl) -naphthalen- 1-yl) -urea and polymorphs thereof |
US7960569B2 (en) * | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
AP2579A (en) | 2006-11-15 | 2013-01-29 | Virochem Pharma Inc | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
KR100852962B1 (ko) * | 2007-11-12 | 2008-08-20 | 주식회사 뉴로테크 | 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법 |
AR069650A1 (es) * | 2007-12-14 | 2010-02-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano |
CN104926815B (zh) | 2008-01-04 | 2017-11-03 | 英特利凯恩有限责任公司 | 某些化学实体、组合物和方法 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
PT2242749E (pt) * | 2008-02-05 | 2013-07-16 | Hoffmann La Roche | Novas piridinonas e piridazinonas |
CA2754613C (en) * | 2009-03-09 | 2016-07-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase |
GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
KR101846136B1 (ko) | 2010-03-12 | 2018-04-05 | 오메로스 코포레이션 | Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법 |
JP5787977B2 (ja) | 2010-04-08 | 2015-09-30 | レスピバート・リミテツド | P38mapキナーゼ阻害剤 |
WO2011158044A2 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Respivert Limited | Respiratory formulations and compounds for use therein |
BR112013017670B1 (pt) | 2011-01-10 | 2022-07-19 | Infinity Pharmaceuticals, Inc | Processos de preparação de isoquinolinonas e formas sólidas de isoquinolinonas |
ES2659763T3 (es) * | 2011-02-14 | 2018-03-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados |
US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
US8809372B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-19 | Asana Biosciences, Llc | Pyridine derivatives |
US8476303B2 (en) * | 2011-10-31 | 2013-07-02 | Florida A&M University Board of Trustees | N-aminopyrrolylmethyltetrahydropyridines as anti-cancer agents |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
WO2014033447A2 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014033446A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
US9783556B2 (en) | 2012-08-29 | 2017-10-10 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014162121A1 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Topivert Pharma Limited | Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles |
CN105246884B (zh) | 2013-04-02 | 2018-05-22 | 瑞斯比维特有限公司 | 用作激酶抑制剂的脲衍生物 |
EP2991647B1 (en) | 2013-05-02 | 2019-04-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Deuterated amlexanox with improved metabolic stability |
CA2934199A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Respivert Limited | Urea derivatives useful as kinase inhibitors |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
NZ716494A (en) | 2014-04-28 | 2017-07-28 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
NZ630803A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
MA40775A (fr) | 2014-10-01 | 2017-08-08 | Respivert Ltd | Dérivé d'acide 4-(4-(4-phényluréido-naphtalén -1-yl) oxy-pyridin-2-yl) amino-benzoïque utilisé en tant qu'inhibiteur de la kinase p38 |
US9879002B2 (en) | 2015-04-24 | 2018-01-30 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
US9920045B2 (en) | 2015-11-04 | 2018-03-20 | Omeros Corporation | Solid state forms of a PDE10 inhibitor |
US10214536B2 (en) | 2016-01-29 | 2019-02-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Amlexanox analogs |
CN109071505B (zh) | 2016-04-06 | 2021-11-16 | 奥苏拉收购有限公司 | 激酶抑制剂 |
MX2018016227A (es) | 2016-06-24 | 2019-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion. |
CN106632403B (zh) * | 2017-01-23 | 2018-09-11 | 牡丹江医学院 | 一种手术用止痛消炎药及其制备方法 |
US10364245B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-07-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kinase inhibitors |
MX2020006587A (es) | 2017-12-22 | 2020-12-10 | Ravenna Pharmaceuticals Inc | Derivados de aminopiridina como inhibidores de fosfatidilinositol fosfato cinasa. |
KR20200115607A (ko) | 2018-01-31 | 2020-10-07 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법 |
TW202112767A (zh) | 2019-06-17 | 2021-04-01 | 美商佩特拉製藥公司 | 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物 |
WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
KR20220045189A (ko) | 2019-08-12 | 2022-04-12 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양을 치료하는 방법 |
KR20220123057A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 비정질 키나아제 억제제 제형 및 이의 사용 방법 |
IL293864A (en) | 2019-12-30 | 2022-08-01 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Preparations of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3- phenylurea |
CN115551496A (zh) * | 2020-03-05 | 2022-12-30 | 詹皮克斯有限公司 | Stat抑制性化合物和组合物 |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE293352C (no) | ||||
US4105766A (en) | 1977-08-19 | 1978-08-08 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives |
HU185294B (en) | 1980-12-29 | 1984-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted urea derivatives |
JPS61228444A (ja) | 1985-04-02 | 1986-10-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
EP0272866A1 (en) | 1986-12-23 | 1988-06-29 | Merck & Co. Inc. | 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings |
GB8908869D0 (en) | 1989-04-19 | 1989-06-07 | Shell Int Research | A process for the preparation of aromatic ureas |
WO1991004027A1 (en) | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Pfizer Inc. | New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
DD293352A5 (de) | 1990-04-06 | 1991-08-29 | Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De | Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen |
US5162360A (en) | 1991-06-24 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors |
IL104369A0 (en) | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
CA2134359C (en) | 1992-05-28 | 1997-07-01 | Ernest S. Hamanaka | New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
US5342942A (en) | 1992-06-09 | 1994-08-30 | Warner-Lambert Company | Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents |
GB9302275D0 (en) | 1993-02-05 | 1993-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CA2159344A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Minoru Moriwaki | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
ES2140561T3 (es) | 1993-09-17 | 2000-03-01 | Smithkline Beecham Corp | Proteina de union de farmacos. |
US5783664A (en) | 1993-09-17 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins |
US5869043A (en) | 1993-09-17 | 1999-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Drug binding protein |
JPH11503110A (ja) * | 1995-02-17 | 1999-03-23 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Il−8受容体拮抗剤 |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
NZ325060A (en) * | 1995-12-14 | 2000-02-28 | Merck & Co Inc | Non peptide indole derivative and their use as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6074862A (en) | 1995-12-20 | 2000-06-13 | Signal Pharmaceuticals Inc. | Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof |
JP2000506532A (ja) | 1996-03-13 | 2000-05-30 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物 |
JP2000507558A (ja) | 1996-03-25 | 2000-06-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Cns損傷についての新規な治療 |
JP2000507545A (ja) | 1996-03-25 | 2000-06-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Cns損傷についての新規な治療 |
SK286662B6 (sk) * | 1996-04-23 | 2009-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu |
CA2255579A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor |
US5948885A (en) | 1996-05-20 | 1999-09-07 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor |
DE69733135T2 (de) | 1996-06-10 | 2006-03-02 | Merck & Co., Inc. | Substituierte imidazole mit cytokinin-inhibirender wirkung |
EP0934307B1 (en) | 1996-06-19 | 2011-04-27 | Aventis Pharma Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
CA2261031A1 (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Charles A. Blum | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands |
WO1998007425A1 (en) | 1996-08-21 | 1998-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
CA2267656A1 (en) | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Medical Research Council | Map kinases: polypeptides, polynucleotides and uses thereof |
EP0955293B1 (en) | 1996-12-03 | 2003-03-19 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives |
US6147080A (en) | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US6376214B1 (en) | 1997-02-18 | 2002-04-23 | Smithkline Beecham Corporation | DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase |
AU7526798A (en) * | 1997-04-18 | 1998-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
WO1998047868A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Smithkline Beecham Plc | Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists |
CA2288172A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity |
CA2290520C (en) * | 1997-05-23 | 2009-01-27 | Bayer Corporation | Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas |
JP2002500650A (ja) | 1997-05-23 | 2002-01-08 | バイエル、コーポレイション | Rafキナーゼ阻害剤 |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
US5851812A (en) | 1997-07-01 | 1998-12-22 | Tularik Inc. | IKK-β proteins, nucleic acids and methods |
EP1003738B1 (en) * | 1997-08-09 | 2003-11-19 | SmithKline Beecham plc | Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors |
JP2001521934A (ja) * | 1997-11-03 | 2001-11-13 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物 |
CA2223075A1 (en) | 1997-12-02 | 1999-06-02 | Smithkline Beecham Corporation | Drug binding protein |
ATE346600T1 (de) | 1997-12-22 | 2006-12-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Inhibierung der p38 kinase-aktivität durch die verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten harnstoffen |
AU2198999A (en) | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Bayer Corporation | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
AU765412B2 (en) | 1997-12-22 | 2003-09-18 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
JP3887769B2 (ja) * | 1997-12-22 | 2007-02-28 | バイエル コーポレイション | 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるp38キナーゼの阻害 |
ATE529109T1 (de) | 1997-12-22 | 2011-11-15 | Bayer Healthcare Llc | Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe |
AU2713799A (en) | 1998-03-12 | 1999-09-27 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
JP2002516909A (ja) * | 1998-06-05 | 2002-06-11 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換1−(4−アミノフェニル)ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用 |
AU3126700A (en) * | 1998-12-18 | 2000-07-03 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
EP1165516B1 (en) * | 1999-03-12 | 2004-10-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
-
2000
- 2000-02-16 EP EP00907295A patent/EP1165516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 DK DK00907295T patent/DK1165516T3/da active
- 2000-02-16 JP JP2000605569A patent/JP4820488B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 BR BR0008922-2A patent/BR0008922A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-16 EE EEP200100483A patent/EE04799B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-16 PL PL00350357A patent/PL350357A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-16 IL IL14489700A patent/IL144897A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-16 SK SK1283-2001A patent/SK12832001A3/sk unknown
- 2000-02-16 SG SG200304005-2A patent/SG142120A1/en unknown
- 2000-02-16 TR TR2001/02817T patent/TR200102817T2/xx unknown
- 2000-02-16 CA CA002362003A patent/CA2362003C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 KR KR1020017011599A patent/KR100709497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-16 CN CNA031278329A patent/CN1511830A/zh active Pending
- 2000-02-16 HU HU0202248A patent/HUP0202248A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2000-02-16 US US09/505,582 patent/US6358945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 WO PCT/US2000/003865 patent/WO2000055139A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-16 YU YU64701A patent/YU64701A/sh unknown
- 2000-02-16 RU RU2001126337/04A patent/RU2242474C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-16 ID IDW00200101981A patent/ID30176A/id unknown
- 2000-02-16 SI SI200030564T patent/SI1165516T1/xx unknown
- 2000-02-16 PT PT00907295T patent/PT1165516E/pt unknown
- 2000-02-16 AT AT00907295T patent/ATE278674T1/de active
- 2000-02-16 AU AU28817/00A patent/AU771273B2/en not_active Ceased
- 2000-02-16 CN CNB008048134A patent/CN1156452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-16 CZ CZ20013289A patent/CZ20013289A3/cs unknown
- 2000-02-16 NZ NZ528846A patent/NZ528846A/en unknown
- 2000-02-16 ES ES00907295T patent/ES2225095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 DE DE60014603T patent/DE60014603T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 NZ NZ514711A patent/NZ514711A/xx unknown
- 2000-03-08 CO CO00016936A patent/CO5251387A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-10 AR ARP000101080A patent/AR028473A1/es not_active Withdrawn
- 2000-03-10 UY UY26058A patent/UY26058A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-10 PE PE2000000212A patent/PE20001484A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-14 IL IL144897A patent/IL144897A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 BG BG105880A patent/BG65159B1/bg active Active
- 2001-09-10 HR HR20010665A patent/HRP20010665A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-09-11 NO NO20014412A patent/NO321120B1/no unknown
- 2001-09-25 US US09/962,709 patent/US6660732B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 US US09/962,057 patent/US6656933B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-02 HK HK02104955.3A patent/HK1043127B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-28 US US10/424,613 patent/US7026476B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-21 US US10/624,289 patent/US7019006B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-04-10 IL IL174917A patent/IL174917A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO321120B1 (no) | Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. | |
CA2352524C (en) | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
US6492529B1 (en) | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis | |
WO2003005999A2 (en) | Methods of treating cytokine mediated diseases | |
MXPA01008440A (es) | Derivados heterociclicos policiclos como agentes anti-inflamatorios.. | |
JP2006504667A (ja) | 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物 | |
EP1466906A1 (en) | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents | |
RU2298008C2 (ru) | Соединения, содержащие их фармацевтические композиции, и способ лечения заболевания, опосредуемого цитокинами | |
MXPA01009163A (es) | Compuestos utiles como antiinflamatorios | |
EP1473292A1 (en) | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |