SK12832001A3 - Protizápalové látky, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Protizápalové látky, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK12832001A3
SK12832001A3 SK1283-2001A SK12832001A SK12832001A3 SK 12832001 A3 SK12832001 A3 SK 12832001A3 SK 12832001 A SK12832001 A SK 12832001A SK 12832001 A3 SK12832001 A3 SK 12832001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
optionally
pyridin
amino
Prior art date
Application number
SK1283-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajashehar Betageri
Steffen Breitfelder
Pier Francesco Cirillo
Thomas A. Gilmore
Eugene R. Hickey
Thomas M. Kirrane
Monica Helen Moriak
Neil Moss
Usha R. Patel
John Robert Proudfoot
Jon R. Regan
Rajiv Sharma
Sanxing Sun
Alan David Swinamer
Hidenori Takahashi
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK12832001A3 publication Critical patent/SK12832001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových látok, ktoré inhibujú tvorbu cytokínov pri zápalových procesoch a sú teda užitočné na liečenie chorôb a patologických stavov, ktoré zahrnujú zápal, ako je napríklad chronická zápalová choroba. Tento vynález sa tiež týka spôsobov prípravy týchto látok a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto látky.
Táto patentová prihláška využíva podporu US patentových prihlášok: 60/124,148 podanej 12. marca 1999 a 60/165,867 podanej 16. novembra 1999.
Doterajší stav techniky
Faktor nekrotizujúci tumory (TNF) a interleukín-1 (IL-1) sú dôležité biologické objekty spoločne označované ako prozápalové cytokíny. Tieto látky, spolu s viacerými inými príbuznými molekulami, sprostredkujú zápalovú odozvu spojenú s imunologickým rozpoznaním infekčných činidiel. Zápalová odozva hrá dôležitú úlohu pri obmedzovaní a riadení patogénnych infekcií.
Zvýšené hladiny prozápalových cytokínov sú tiež spojené s početnými chorobami autoimunity, ako napríklad syndróm toxického šoku, reumatoidná artritída, osteoartritída, diabetes a zápalová choroba vnútorností (Dinarello, C.A., a spo/., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). Pri týchto chorobách chronický stupeň zápalu vyvoláva alebo spôsobuje väčšinu pozorovanej patofyziológie. Napríklad, reumatoidné synoviálne tkanivo sa stane narušeným zápalovými bunkami, ktoré spôsobujú deštrukciu chrupaviek a kostí (Koch, A.E., a spol., 1995, J. Invest. Med. 43: 28 - 38). Dôležitým a akceptovaným terapeutickým prístupom pre potenciálny vplyv liečiva na tieto choroby je zníženie prozápalových cytokínov, ako napríklad TNF (tiež označovaný vo svojej vylúčenej bezbunkovej forme ako TNFa) a IL-Ιβ. Početné anti-cytokínové terapie sú v súčasnosti v klinických skúškach. Účinnosť bola demonštrovaná pomocou monoklonálnych protilátok namierených proti TNFa v po• ·
-2·· ···· · ·· • · · ·· · · • · ··· · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ··· ·· ·· · četných autoimunitných chorobách (Heath, P., CDP571: An Engineered Human lgG4 AntiTNFa Antibody IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, Apríl 24 - 25, 1997). Tieto zahrnujú liečenie reumatickej artritídy, Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy (Rankin, E.C.C., a spol., 1997, British J Rheum. 35: 334 - 342 a Stack, W.A., a spol.,., 1997, Lancet 349: 521 524). Predpokladá sa, že monoklonálne protilátky pôsobia viazaním aj rozpustného TNFa aj na membránami viazaného TNF.
Receptor rozpustného TNFa bol skonštruovaný na interakciu s TNFa. Tento prístup je podobný na prístup opísaný vyššie pre monoklonálne protilátky namierené proti TNFa; obe činidlá sa viažu na rozpustný TNFa, čím znižujú jeho koncentráciu. Jedna verzia tejto konštrukcie, nazývaná Enbrel (Immunex, Seattle, WA) nedávno demonštrovala účinnosť vo Fáze III klinickej skúšky na liečenie reumatickej artritídy (Brower a spol., 1997, Náture Biotechnology 15:1240). Ďalšia verzia TNFa receptora, Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) demonštroval účinnosť na rôznych zvieracích modeloch alergického zápalu pľúc a akútneho poškodenia pľúc. Ro 45-2081 je rekombinantná chimérická molekula konštruovaná z rozpustného 55 kDa ľudského TNF receptora naviazaného na závesnú oblasť ťažkých reťazcov lgG1 génu a expresovaná v eukaryotických bunkách (Renzetti, a spol., 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
Potvrdilo sa, že IL-1 je imunologická efektorová molekula vo veľkom počte chorobných procesov. Antagonistické látky IL-1 receptora (IL-1 ra) sa skúšali v klinických skúškach na ľuďoch. Účinnosť bola demonštrovaná na liečenie reumatickej artritídy (Antril, Amgen). Vo fáze III klinickej skúšky na ľuďoch IL-1 ra znížil úmrtnosť u pacientov so syndrómom septického šoku (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). Osteoartritída je pomalá pokračujúca choroba charakterizovaná deštrukciou kĺbových chrupaviek. IL-1 sa detegoval v synoviálnej tekutine a v chrupavkovej matrici osteoartritických kĺbov. Ukázalo sa, že antagonistické látky IL-1 znižujú degradáciu zložiek matrice chrupaviek v rôznych experimentálnych modeloch artritídy (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). Oxid dusnatý (NO) je mediátor kardiovaskulárnej homeostázy, neurotransmisie a imunitnej funkcie; nedávno sa ukázalo, že má dôležité účinky pri modulácii remodelovania kostí. Cytokíny, ako napríklad IL-1 a TNF, sú silné stimulátory NO tvorby. NO je dôležitá regulačná molekula v kosti s ·· ···· • · • · · · ·· ·· • · · · ······ • · · ····· ·· ··· ··· ·· ··
-3účinkami na bunky skupiny osteoblastov a osteoklastov (Evans, a spol., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Zvýšenie deštrukcie beta-buniek vedúce k inzulínovo závislej diabetes mellitus vykazuje závislosť od IL-1. Niektoré z týchto poškodení môžu byť sprostredkované pomocou iných efektorov, ako sú napríklad prostaglandíny a tromboxány. IL-1 môže ovplyvniť tento proces riadením hladiny aj cyklooxygenázy II aj expresie indukovateľnej syntézy oxidu dusnatého (McDaniel a spol., 1996, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 211, 24).
Očakáva sa, že inhibítory cytokínovej tvorby blokujú expresiu indukovateľnej cyklooxygenázy (COX-2). Zistilo sa, že COX-2 expresia sa zvýšila pomocou cytokínov a predpokladá sa, že je izoformná s cyklooxygenázou zodpovednou za zápal (M.K. O'Banion a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888.) Podľa toho by sa očakávalo, že inhibítory cytokínov, ako napríklad IL-1, vykazujú účinnosť proti týmto poruchám súčasne liečeným s COX inhibítormi, ako napríklad so známymi NSAID látkami. Tieto poruchy zahrnujú akútnu a chronickú bolesť ako aj symptómy zápalu a kardiovaskulárne choroby.
Počas aktívnej zápalovej choroby vnútornosti (IBD) bolo demonštrované zvýšenie viacerých cytokínov. U pacientov s IBD sa vyskytuje sliznicová nerovnováha v črevách IL-1 a IL-1ra. Nedostatočná tvorba endogénneho IL-1ra môže prispievať ku patogenéze IBD (Cominelli, a spol., 1996, Aliment Pharmacol Ther 10,
49). Alzheimerova choroba je charakterizovaná prítomnosťou depozitov beta-amyloidných proteínov, neurofibrálnou spleťou a cholínergickou dysfunkciou v hipokampálnej oblasti. Štrukturálne a metabolické poškodenie nachádzajúce sa pri Alzheimerovej chorobe je pravdepodobne dôsledkom trvalého zvýšenia IL-1 (Holden, a spol., 1995, Med. Hypootheses 45, 559). Zistila sa rola IL-1 v patogenéze ľudskej vírusovej imunitnej nedostatočnosti (HIV). IL-1ra vykázal jasný vzťah ku akútnym zápalovým prípadom, ako aj k rôznym chorobným stavom v patofyziológii HIV infekcie (Kreuzer, a spol., 1997, Clin. Exp. Immunol. 109, 54). IL-1 a TNF sú obidva zahrnuté v periodontálnej chorobe. Deštruktívny proces spojený s periodontálnou chorobou môže byť dôsledkom deregulácie aj IL-1 aj TNF (Howells, 1995, Oral. Dis.
1, 266).
Prozápalové cytokíny, ako napríklad TNFa a IL-1 β, sú tiež dôležité mediátory septického šoku a s ním spojenej kardiopulmonárnej dysfunkcie, syndrómu
-4akútnych respiračných ťažkostí (ARDS) a viacnásobného orgánového zlyhania. TNFa bol tiež priradený kachexii a svalovej degradácii spojenej s HIV infekciou (Lahdiverta a spol., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). Obezita je spojená so vzrastom výskytu infekcie, diabetes a kardiovaskulárnej choroby. Abnormality v TNFa expresii boli zaznamenané pre každý z vyššie uvedených stavov (Loffreda, a spol., 1998, FASEB J. 12, 57). Bolo navrhnuté, že zvýšené hladiny TNFa sú zahrnuté v ďalších so stravovaním spojených poruchách, ako je napríklad anorexia a bulímia nervosa. Patofyziologické paralely sú narysované medzi anorexiou nervosa a rakovinovou kachexiou (Holden, a spol., 1996, Med Hypotheses 47, 423). Ukázalo sa, že inhibítor TNFa tvorby, HU-211, zlepšuje výsledok uzavretého mozgového poranenia v experimentálnom modeli (Shohami, a spol., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169). Je známe, že ateroskleróza má zápalovú zložku a cytokíny, ako napríklad IL-1 a TNF, boli navrhnuté ako látky napomáhajúce chorobe. V modeli na zvieratách bolo ukázané, že antagonistické látky IL-1 receptora inhibujú tvorbu tukových prúžkov (Elhage a spol., 1998, Circulation, 97, 242).
Abnormálna expresia indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (iNOS) bola spojená s hypertenziou u spontánne hypertenzných potkanov (Chou a spol., 1998, Hypertension, 31, 643). IL-1 má úlohu v expresii iNOS a preto môže tiež mať úlohu v patogenéze hypertenzie (Singh a spol., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867).
Tiež sa ukázalo, že IL-1 indukuje uveitídu u potkanov, ktorá by mohla byť inhibovaná s IL-1 blokátormi. (Xuan a spol., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Ukázalo sa, že cytokíny, vrátane IL-1, TNF a GM-CSF, stimulujú proliferáciu akútnych myelogénnych leukemických blastov (Bruserud, 1996, Leukémia Res. 20, 65). Ukázalo sa, že IL-1 je podstatný pre rozvoj aj dráždivej a alergickej kontaktnej dermatitídy. Epikutánnemu scitliveniu sa môže predísť pomocou podávania anti-IL-1 monoklonálnych protilátok pred epikutánnou aplikáciou alergénu (Muller, a spol., 1996, Am. J Contact. Dermat. 7, 177). Údaje získané u IL-1 ochromených myší indikujú kritickú účasť tohto cytokínu pri horúčke (Kluger a spol., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Rôzne cytokíny, vrátane TNF, IL-1, IL-6 a IL-8 iniciujú akútnu fázu reakcie, ktorá je stereotypná pri horúčke, nevoľnosti, myalgii, bolesti hlavy, bunkovom hypermetabolizme a viacnásobnej endokrinnej a enzýmovej odozve (Beisel, 1995, Am. J. Clin. Nutr. 62, 813). Tvorba týchto zápalových ·· ···· • · • ··· ·· ·· • · · · · • · ..
·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
-5cytokínov rýchlo nasleduje po poranení alebo invázii patogénnych organizmov.
Iné prozápalové cytokíny boli korelované s rôznymi chorobnými stavmi. IL-8 koreluje s prílevom neutrofilov na miesto zápalu alebo poranenia. Blokujúce protilátky proti IL-8 demonštrovali úlohu IL-8 pri poškodení tkaniva spojenom s neutrofilmi pri akútnom zápale (Harada a spol., 1996, Molecular Medicíne Today 2, 482).
Preto môže byť inhibítor IL-8 tvorby užitočný na liečenie chorôb sprostredkovaných prevládajúco neutrofilmi, ako napríklad mŕtvica a infarkt myokardu, samotný alebo následkom trombolytickej terapie, tepelné poranenia, syndróm respiračných ťažkostí dospelých (ARDS), mnohonásobné orgánové poranenia sekundárne po úraze, akútna glomerulonefritída, dermatózy s akútnymi zápalovými zložkami, akútna hnisavá meningitída alebo iné poruchy centrálneho nervového systému, hemodialýza, leukoferéza, syndróm spojený s granulocytovou transfúziou, a nekrotizujúca entrerokolitída.
Rinovírus spúšťa tvorbu rôznych prozápalových cytokínov, prevládajúco IL8, ktoré spôsobujú symptomatické choroby, ako napríklad akútnu rinitídu (Winther a spol., 1998, Am. J. Rhinol. 12, 17).
Ďalšie choroby, ktoré sú ovplyvnené IL-8 zahrnujú ischemiu myokardu a reperfúziu, zápalovú chorobu vnútornosti a mnohé iné.
Prozápalový cytokín IL-6 bol spojený s akútnou fázou odozvy. IL-6 je rastový faktor v početných z onkologických chorôb vrátane mnohonásobného myelómu a chorôb spojených s diskraziázou plazmových buniek (Treon, a spol., 1998, Current Opinion in Hematology 5:42). Ukázal sa tiež ako dôležitý mediátor zápalu v centrálnom nervovom systéme. Zvýšené hladiny IL-6 sa našli pri viacerých neurologických poruchách, vrátane AIDS komplexnej demencie, Alzheimerovej choroby, roztrúsenej sklerózy, systemického erytematózneho lupusu, úrazu CNS a vírusovej a bakteriálnej meningitídy (Gruol, a spol., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307). IL-6 tiež hrá významnú úlohu pri osteoporóze. V modeloch na myšiach sa ukázalo, že pôsobí na resorpciu kostí a indukuje osteoklastovú aktivitu (Ershler a spol., 1997, Development and Comparative Immunol. 21:487). Výrazné cytokínové rozdiely, ako napríklad hladiny IL-6, existujú in vivo medzi osteoklastami normálnych kostí a kostí pacientov s Pagetovovou chorobou (Mills, a spol., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Ukázalo sa, že početné cytokíny sú zahrnuté v rakovinovej kachexii. Rozsah ki’ú-6·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ·· ·· · čových parametrov kachexie sa môže znížiť liečením s anti IL-6 protilátkami alebo s antagonistickými látkami IL-6 receptora (Strassmann, a spol., 1995, Cytokins Mol. Ther. 1, 107). Viaceré infekčné choroby, ako napríklad chrípka, indikujú IL-6 a IFN alfa ako kľúčové faktory aj pri vzniku symptómov aj pri obrane hostiteľa (Hayden, a spol., 1998, J. Clin. Invest. 101, 643). Nadexpresia IL-6 bola spojená s patológiou početných chorôb, vrátane mnohonásobného myelómu, reumatickej artritídy, Castlemanovej choroby, psoriázy a post-menopauzovej osteoporózy (Simpson, a spol., 1997, Protein Sci. 6, 929). Látky, ktoré interferujú s tvorbou cytokínov vrátane IL-6 a TNF, boli účinné pri blokovaní pasívnej kutánnej anafylaxie u myší (Scholz a spol., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).
GM-CSF je ďalším prozápalovým cytokínom s relevanciou k početným terapeutickým chorobám. Neovplyvňuje len proliferáciu a diferenciáciu kmeňových buniek, ale tiež reguluje viaceré iné bunky zahrnuté pri akútnom a chronickom zápale. Liečenie s GM-CSF sa skúšalo pri početných chorobných stavoch vrátane liečenia poranenia spálením, vstrebania kožných štepov, ako aj pri cytostatikami a rádioterapiou vyvolanej mukozitíde (Masucci, 1996, Medical Oncology 73:149). Tiež sa zdá, že GM-CSF hrá úlohu pri replikácii ľudského vírusu imunitnej nedostatočnosti (HIV) v bunkách makrofágového pôvodu s relevanciou k AIDS terapii (Crowe a spol., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41). Bronchiálna astma je charakterizovaná zápalovým procesom v pľúcach. V ňom začlenené cytokíny zahrnujú medzi inými GM-CSF (Lee, 1998, J R Coli Physicians Land 32, 56).
Interferón γ (IFN γ) sa spája s početnými chorobami. Bol spojený so zvýšenou depozíciou kolagénu, ktorý je centrálnym histopatologickým rysom choroby štep-versus-hostiteľ (Parkman, 1998, Curr. Opin. Hematol. 5, 22). Po transplantácii obličiek sa u pacienta diagnostikovala akútna myelogénna leukémia. Retrospektívna analýza periférnych krvných cytokínov odhalila zvýšené hladiny GM-CSF a IFN γ. Tieto zvýšené hladiny koincidovali s rastom počtu bielych krviniek v periférnej krvi (Búrke, a spol., 1995, Leak Lymphoma. 19, 173). Vývoj diabetes závislej od inzulínu (Typ 1) sa môže korelovať s akumuláciou v pankreatických ostrovčekových bunkách T-buniek produkujúcich IFN γ (Ablumunits, a spol., 1998, J Autoimmun. 11, 73). IFN γ spolu s TNF, IL-2 a IL-6 vedú k aktivácii väčšiny periférnych T-buniek pred vývojom lézii v centrálnom nervovom systéme pri chorobách, ako je napríklad ·· ···· • · • ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
-7roztrúsená skleróza (MS) a AIDS komplexná demencia (Martino a spol., 1998, Ann. Neurol. 43, 340). Aterosklerotické lézie spôsobujú arteriálnu chorobu, ktorá môže viesť k srdcovému a mozgovému infarktu. Mnohé aktivované imunitné bunky sú prítomné v týchto léziách, hlavne T-bunky a makrofágy. Tieto bunky produkujú veľké množstvá prozápalových cytokínov, ako napríklad TNF, IL-1 a IFN γ. Tieto cytokíny sa považujú za látky zahrnuté v podpore apoptózy alebo programovanej bunkovej smrti okolia cievnych buniek hladkého svalstva spôsobujúcej aterosklerotické lézie (Geng, 1997, Heart Vesse/s Suppl 12, 76). Alergické subjekty produkujú mRNA špecifickú pre IFN γ následne po vyvolaní s jedom Vespula (Bonay, a spol., 1997,
Clin. Exp. Immunol. 109, 342). Ukázalo sa, že expresia početných cytokínov, vrátane IFNy zvyšuje následne hypersenzitívnu reakciu oneskoreného typu, čím sa indikuje úloha IFNy v atopickej dermatitíde (Szepietowski, a spol., 1997, Br. J. Dermatol. 137, 195). Histopatologické a imunohistologické štúdie sa uskutočnili na prípadoch fatálnej cerebrálnej malárie. Pozoroval sa dôkaz zvýšeného IFN γ medzi inými cytokínmi, čo indikuje úlohu pri tejto chorobe (Udomsangpetch a spol., 1997,
Am. J. Trop. Med. Hyg. 57, 501). V patogenéze rôznych infekčných chorôb sa uznáva význam voľných radikálových častíc. Mechanizmus syntézy oxidu dusnatého je aktivovaný v odozve na infekciu určitými vírusmi cestou indukovania prozápalových cytokínov, ako napríklad IFNy (Akaike, a spol., 1998, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 217, 64). U pacientov chronicky infikovaných vírusom hepatitídy B (HBV) sa môže vyvinúť cirhóza a hepatocelulárny karcinóm. Vírusová génová expresia a replikácia u HBV transgenických myší sa môže potlačiť pomocou post-transkripčného mechanizmu sprostredkovaného pomocou IFN y, TNF a IL-2 (Chisari, a spol., 1995, Springer Semin Immunopatol. 17, 261). IFN y môže selektívne inhibovať cytokínom indukovanú resorpciu kostí. Zdá sa, že sa to deje pomocou sprostredkovania oxidu dusnatého (NO), čo je dôležitá regulačná molekula pri remodelovaní kostí. NO môže byť zahrnutý ako mediátor chorôb kostí pre také choroby, ako je napríklad: reumatická artritída, tumor spojený s osteolýzou a postmenopauzová osteoporóza (Evans, a spol., 1996, J. Bone Miner. Res. 11, 300). Štúdie s génovo deficientnými myšami demonštrovali, že IL-12 závislá tvorba IFNy je kritická pri riadení prvotného parazitického rastu. Hoci tento proces je nezávislý od oxidu dusnatého, kontrola
-8chronickej infekcie sa zdá byť NO závislá (Alexander a spol., 1997, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci 352, 1355). NO je dôležitý vazodilatátor a existuje presvedčivý dôkaz pre jeho úlohu pri kardiovaskulárnom šoku (Kilbourn, a spol., 1997, Dis. Mon. 43, 277). IFN γ sa vyžaduje pre rozvoj chronického zápalu čriev pri takých chorobách, ako je napríklad Crohnova choroba a zápalová choroba vnútornosti (IBD), pravdepodobne pomocou sprostredkovania CD4+ lymfocytov, pravdepodobne TH1 fenotypu (Sartor 1996, Atiment. Pharmacol. Ther. 10 Suppl 2, 43). Zvýšená hladina sérového IgE je spojená s rôznymi atopickými chorobami, ako je napríklad Bronchiálna astma a atopická dermatitída. Hladina IFNy bola negatívne korelovaná so sérovým IgE, čo podporuje úlohu IFNy u atopických pacientov (Teramoto a spol., 1998, Clin. Exp. Allergy28, 74).
Látky, ktoré modulujú uvoľnenie jedného alebo viacerých z vyššie zmienených zápalových cytokínov, môžu byť užitočné pri liečení chorôb spojených s uvoľnením týchto cytokínov. Napríklad, WO 98/52558 opisuje heteroarylové močovinové látky, ktoré sú označované ako užitočné na liečenie cytokínom sprostredkovaných chorôb. WO 99/23091 opisuje inú triedu močovinových látok, ktoré sú užitočné ako protizápalové činidlá.
U.S. Pat. č. 5,162,360 opisuje /(/-substituované aryl-/V-heterocyklické substituované močovinové látky, ktoré sú opísané ako užitočné na liečenie hypercholesterolémie a aterosklerózy.
Práca citovaná vyššie podporuje princíp, že inhibícia cytokínovej tvorby bude výhodná na liečenie rôznych chorobných stavov. Niektoré proteínové terapeutiká sú v poslednom vývoji alebo boli schválené na použitie pri konkrétnych chorobách. Proteínové terapeutiká sú výrobne drahé a majú problémy s biologickou dostupnosťou a stabilitou. Preto existuje potreba nových malých molekulových inhibítorov cytokínovej tvorby s optimalizovanou účinnosťou, farmakokinetickým a bezpečnostným profilom.
Z pohľadu na práce citované vyššie je jasná potreba látok, ktoré inhibujú tvorbu cytokínov, a liečenie rôznych chorobných stavov.
Preto je predmetom vynálezu poskytnutie nových látok, ktoré inhibujú uvoľnenie zápalových cytokínov, ako je napríklad interleukín-1 a faktor nekrotizujúci tumory.
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· · · ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ···
-9Ďalším predmetom vynálezu je použitie nových látok na liečenie chorôb a patologických stavov zahrnujúcich zápal, ako je napríklad chronická zápalová choroba.
Ešte ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnutie spôsobov prípravy vyššie zmienených nových látok.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú protizápalové látky všeobecného vzorca I
Ar1
Aŕ-X—Y—Z
O) kde
Ar1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyrolidínu, pyrazolu, imidazolu, oxazolu, tiazolu, furánu a tiofénu; kde Ar1 môže byť substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
Ar2 je fenyl, naftyl, chinolín, izochinolín, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín, benzimidazol, benzofurán, indanyl, indenyl alebo indol, ktoré sú voliteľne substituované nula až tromi R2 skupinami;
X je:
a) C5-8cykloalkyl alebo cykloalkenyl voliteľne substituovaný 0 až 2 oxoskupinami alebo 0 až 3 Cm rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, CMalkoxylmi alebo CMalkylaminoreťazcami;
b) fenyl, furán, tiofén, pyrol, imidazolyi, pyridín, pyrimidín, pyridinón, dihydropyridinón, maleimid, dihydromaleimid, piperidín, piperazín alebo pyrazín, každý voliteľne nezávisle substituovaný 0 až 3 Cm rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, CMalkoxylom, hydroxylom, nitrilom, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, C1-6alkyl-S(O)m, alebo halogénom;
Y je väzba alebo Cm nasýtený alebo nenasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený ·· ···· • · · • · ···
-10·· · · · · · • · · · · • · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· · uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH, S(O), S(O)2 alebo S a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný 0 až 2 oxoskupinami a jedným alebo viacerými Cm rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
Zje:
a) fenyl, pyridín, pyrimidín, pyridazín, imidazol, furán, tiofén, pyrán, ktoré sú voliteľne substituované jednou až tromi skupinami pozostávajúcimi z halogénu, Cmalkylu, Ci-6alkoxylu, hydroxylu, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupiny, Ci_6alkylS(O)m, COOH a fenylaminoskupiny, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jednou až dvoma skupinami pozostávajúcimi z halogénu, C-i-ealkylu a Ci-6alkoxylu;
b) tetrahydropyrán, tetrahydrofurán, 1,3-dioxolanón, 1,3-dioxanón, 1,4-dioxán, morfolín, tiomorfolín, tiomorfolínsulfoxid, piperidín, piperidinón, piperazín, tetrahydropyrimidón, cyklohexanón, cyklohexanol, pentametylénsulfid, pentametylénsulfoxid, pentametylénsulfón, tetrametylénsulfid, tetrametylénsulfoxid alebo tetrametylénsulfón, ktoré sú voliteľne substituované jednou až tromi skupinami pozostávajúcimi z nitrilu, Ci-6alkylu, Ci-6alkoxylu, hydroxylu, mono alebo di-(Ci_3alkyl)amino-Ci-3alkylu, fenylamino-Ci-3alkylu a Ci-3alkoxy-Ci-3alkylu;
c) Ci-6alkoxyl, sekundárny alebo terciárny amín, kde aminoskupinový dusík je kovalentne viazaný na skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Ci-3alkylu, C1-5alkoxyalkylu, pyridinyl-Ci-3alkylu, imidazolyl-Ci_3alkylu, tetrahydrofuranyl-Ci.3alkylu, fenylaminoskupiny, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci_6alkyl-S(O)m, a fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
R1 je:
(a) C3-10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftylmi alebo heterocyklickými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolyiu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, ·· ···· • · · • · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
- 11 • · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· · furylu, izoxazolylu a izotiazolylu; každý takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklus vybraný zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku a je substituovaný 0 až 5 skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, C3-8cykloalkylu, C5-8cykloalkenylu, hydroxylu, nitrilu, Ci.3alkyloxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, NH2C(O) a di(Ci-3)alkylaminokarbonylu;
(b) C3-7cykloalkyl, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentanylu, cyklohexanylu, cykloheptanylu, bicyklopentanylu, bicyklohexanylu a bicykloheptanylu, každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nahradené skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z O, S, CHOH, >C=O, >C=S a NH;
(c) C3.io rozvetvený alkenyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1.5 rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, fenylmi, naftylmi alebo heterocyklickými skupinami, pričom každá takáto heterocyklická skupina je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu, a každý takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 5 skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentanylu, cyklohexanylu, cykloheptanylu, bicyklopentanylu, bicyklohexanylu, bicykloheptanylu, hydroxylu, nitrilu, Ci.3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, NH2C(O) a mono- alebo di(Ci-3)alkylaminokarbonylu;
(d) Cs-ľCykloalkenyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenylu, cyklohexenylu, cyklohexadienylu, cykloheptenylu, cykloheptadienylu, bicyklohexenylu a bicykloheptenylu, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami;
(e) nitril; alebo (f) C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxykarbonyl, C1-6 rozvetvený alebo neroz·· ···· • · · • · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
- 12• · · · · ··· ·· ·· · vetvený alkylaminokarbonyl, C1.6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkylkarbonylamino-Ci-3-alkyl;
R2 je Ci-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, acetyl, aroyl, Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogén, metoxykarbonyl alebo fenylsulfonyl; R3 je:
a) fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, tetrahydrofurylu, izoxazolylu, izotiazolylu, chinolinylu, izochinolinylu, indolylu, benzimidazolylu, benzofuranylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzpyrazolylu, benzotiofuranylu, cinolinylu, pterindinylu, ftalazinylu, naftylpyridinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, purinylu a indazolylu, kde takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu, heterocyklu vybraného zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu, bicykloheptylu, fenyl-Cvsalkylu, naftyl-Cvsalkylu, halogénu, hydroxylu, nitrilu, Ci^alkyloxylu, ktorý môže voliteľne byť čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heteraryloxyskupiny, kde heterocyklická skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci-3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, NľfeCÍO), monoalebo di-(Ci-3)alkyl-aminokarbonylu, Ci-5alkyl-C(O)-Ci_4alkylu, amino-Ci-salkylu, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5alkylu, amino-S(O)2, di-(Ci-3)alkylaminoS(O)2, R4-Ci-5alkylu, R5-Ci-5alkoxyskupiny, R6-C(O)-Ci.5alkylu a R7-Ci-5-alkyl(R8)N, karboxy-mono- alebo di-(Ci-5)-alkyl-aminoskupiny;
b) kondenzovaný aryl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzocyklobutanylu, indanylu, indenylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, benzocykloheptanylu a benzocykloheptenylu, alebo kondenzovaný heterocyklyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenopyridínu, cyklohexanopyridínu, cyklopentanopyrimidínu, ·· ···· • · · • · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
-13• · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· · cyklohexanopyrimidínu, cyklopentanopyrazínu, cyklohexanopyrazínu, cyklopentanopyridazínu, cyklohexanopyridazínu, cyklopentanochinolínu, cyklohexanochinolínu, cyklopentanoizochinolínu, cyklohexanoizochinolínu, cyklopentanoindolu, cyklohexanoindolu, cyklopentanobenzimidazolu, cyklohexanobenzimidazolu, cyklopentanobenzoxazolu, cyklohexanobenzoxazolu, cyklopentanoimidazolu, cyklohexanoimidazolu, cyklopentanotiofénu a cyklohexanotiofénu; kde kondenzovaný arylový alebo kondenzovaný heterocyklylový kruh je substituovaný 0 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu a heterocyklylu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu, C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogénu, nitrilu, Ci-3alkoxyskupiny, ktorá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heterocyklyloxyskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(Ci-3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, ΝΗ2<3(0), mono- alebo di-(Ci.3)alkyl-aminokarbonylu, Ci-4alkyl-OC(O), Ci-5alkyl-C(O)-Ci-4 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, amino-C-i-salkylu, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5alkylu, R9-Ci.5alkylu, R10Ci-salkoxyskupÍny, R11-C(O)-Ci-5alkylu a R12-Ci-5alkyl(R13)N;
c) cykloalkyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu a bicykloheptylu, kde cykloalkyl je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
d) C5-7Cykloalkenyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenylu, cyklohexenylu, cyklohexadienylu, cykloheptenylu, cykloheptadienylu, bicyklohexenylu a bicykloheptenylu, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
e) acetyl, aroyl, alkoxykarbonylalkyl alebo fenylsulfonyl; alebo
f) Ci-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
·· ···· · ·· ·· • · · ·· · · « · · • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
-14alebo R1 a R2 spolu môžu voliteľne tvoriť kondenzovaný fenylový alebo pyridinylový kruh;
každý R8 a R13 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
vodíka a C1-4 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného;
každý R4, R5, R6, R7, R9, R10 R11 a R12 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z morfolínu, piperidínu, piperazínu, imidazolu a tetrazolu; m je 0, 1 alebo 2;
W je O alebo S a a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Jedným uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca I, ako je uvedené vyššie a kde:
Ar2 je naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl alebo indenyl a W je O.
Ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca I, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde:
Ar1 je vybrané z tiofénu a pyrazolu;
X je C5-7cykloalkyl alebo C5-7cykloalkenyl voliteľne substituovaný 0 až 2 oxoskupinami alebo 0 až 3 Cu rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, CMalkoxylmi alebo CMalkylaminoskupinami; alebo X je fenyl, pyridín, tetrahydropyridín, pyrimidín, furán alebo tiofén, každý je voliteľne nezávisle substituovaný 0 až 3 Cu rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, Cu4a lkoxy lom, hydroxylom, nitrilom, monoalebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci-6alkyl-S(O)m alebo halogénom;
R1 je Ci^alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, cyklopropyl alebo cyklohexyl, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
R3 je Ci-4alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, fenyl, pyrimidinyl, pyrazolyl alebo pyridinyl, každý je voliteľne substituovaný ako je opísané vyššie v širšom generickom aspekte, alkoxykarbonylalkyl alebo cyklopropyl alebo cyklopentyl voliteľne substituovaný ako je opísané vyššie v tomto dokumente v širšom generickom aspekte.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca I, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde:
Ar1 je pyrazol;
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···
- 15··
X je cyklopentenyl, cyklohexenyl alebo cykloheptenyl, voliteľne substituovaný oxoskupinou alebo 0 až 3 Cm rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, Ci-4alkoxylom, alebo Ci-4alkylaminoskupinou; alebo X je fenyl, pyridín, furán alebo tiofén, každý je voliteľne nezávisle substituovaný 0 až 3 Cm rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, Ci-4alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitrilom, mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci-6alkyl-S(O)m alebo halogénom.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca I ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde:
Y je -CH2-, -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2CH2NH- alebo väzba; a Zje fenyl, imidazol, furán, piperazín, tetrahydropyrán, morfolín, tiomorfolín, tiomorfolínsulfoxid, piperidín, pyridín, sekundárny alebo terciárny amín, kde aminoskupinový dusík je kovalentne viazaný na skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C1-3 alkylu a Ci-salkoxyalkylu, fenylaminoskupiny, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo monoalebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci-6alkyl-S(O)m a fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxyskupinou, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca I, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde:
Ar1 je5-íerc-butyl-pyrazol-3-yl: kde pyrazolový kruh môže byť substituovaný R3; R3jeCMalkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, fenyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyridinyl, každý je voliteľne substituovaný, ako je opísané vyššie v tomto dokumente v širšom generickom aspekte, alkoxykarbonylalkylom alebo cyklopropylom alebo cyklopentylom, voliteľne substituovaným, ako je opísané vyššie v tomto dokumente v širšom generickom aspekte.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca I, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde X je pyridinyl.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca I, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde pyridinyl je pripojený na Ar1 cez 3-pyridinylovú polohu.
Nasledujúce látky sú reprezentatívne látky všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu:
• · ·
-16·· ···· • · • ··· : : · ··· • ··
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolín-4-yl)fenyl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-(morfolín-4-yl)etyl)fenyl)naftalén1-yl]močovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-dimetylaminofenyl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolín-4-yl)fenyl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-2-yl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2A/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolín-4-yl-metyl-fur-2-yl)naftalén1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-yl-metyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-fenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-piperidín-1-ylmetylfenyl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-fenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(4-metylpiperazín-1-yl)metylfenyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3,4-di(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-pyridín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxotiomorfolín-4ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yljmočovina;
·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · ·
-171 -[5-terc-buty l-2-p-tolyl -2 H- py razo I-3-y l]-3-[4-(6-( 1 -oxo-tiomorfol í η-4-y I metyl) py rid í n3- yl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-tetrahydropyrán-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxotetrahydrotiofén-3-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(imidazol-1-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[2-(3-dimetylanlínometylfenyl)-5-(1-metyl-cyklohexyl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[2-(5-(1-metyl-cyklohexyl)-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morfolín-4-yl-metyl-pyrimidín-5-yl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-metoxy-5-(2-morfolín4- yl-etoxy)fenyl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2A7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-morfolín-4-yletoxy )fenyl )naftalén-1 -y I] močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(dimetylamino)fenyl)naftalén-1-yljmočovina;
1- [5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(metylsulfonyl)fenyl)naftalén-1-yljmočovina;
metylester kyseliny 5-ŕerc-butyl-3-{3-[4-(6-morfolín-4-yl-metyl-pyridín-3-yl)naftalén-1yl]ureido}-tiofén-2-karboxylovej;
metylamid kyseliny 5-ŕerc-butyl-3-{3-[4-(6-morfolín-4-yl-metyl-pyridín-3-yl)naftalén-1yl]ureido}-tiofén-2-karboxylovej;
metylester kyseliny 5-terc-butyl-1-metyl-3-{3-[4-(6-morfolín-4-yl-metyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -y l]ureido}-1 H-pyrol-2-karboxylovej;
metylamid kyseliny 5-terc-butyl-1-metyl-3-{3-[4-(6-morfolín-4-yl-metyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -y l]u reido}-1 H-pyrol-2-karboxylovej;
2- acetylamino-/V-(5-ŕerc-butyl-3-{3-[4-(6-morfolín-4-yl-metyl-pyridín-3-yl)naftalén-1yl]ureido}tiofén-2-ylmetyl)acetamid;
·· ···· • · · • · ··· í · · · • · · ·· ··· • · ··
- 181-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morfolín-4-yl-cyklohex-1-enyl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morfolín-4-yl-cyklohept-1-enyl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-morfolín-4-yl-etylamino)cyklohex1 -enyl)naftalén-1 -yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morfolín-4-yl-cyklohept-1-enyl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(pyridín-4-yl-metylamino)cyklohex-1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(dimetylaminoetylamino)cyklohex-1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
-[5-ŕerc-butyl-2-(6-mety l-pyrid í n-3-y I )-2 A7-py razol-3-y l]-3-[4-(3-(py rid í η-3-yl-mety Iamino)cyklohex-1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(fenyl-metylamino)cyklohex-1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-fenyletylamino)cyklohex-1-enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(furán-2-yl-metylamino)cyklohex-1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-pyridín-2-yl-etylamino)cyklohex-1-enyl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-piperidín-1 -yletylamino)cyklohex-1-enyl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-imidazol-4-yl-etylamino)cyklohex-1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(pyridín-2-yl-metylamino)cyklohex-1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2A7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-(4-metoxyfenyl)etylamino)cyklohex-1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-3-oxo-cyklohex1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
·· ···· • · · • · ··· • · · e • · · ·· ·«· • · ·
-191-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(1-oxo-tetrahydrotiofen-3-ylmetyl)-3oxo-cyklohex-1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(1-oxo-tiomorfolín-4-ylmetyl)-3-oxocyklohex-1 -enyl)naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-metylpiperazín-1-ylmetyl)-3-oxocyklohex-1-enyl)naftalén-1-yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metylpyridín-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-{6-oxo-1-(tetrahydropyrán-4-ylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridín-4-yl}naftalén-1-yl]močovina;
-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl pyrid í n-3-yl]-2H-py razol-3-yl]-3-[4-(2-oxo-1 -pyrid í η-4-ylmetyl-piperidín-4-yl)naftalén-1-yl]močovina;
-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-oxo-1 -py rid í η-4-y I-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)naftalén-1-yl)močovina;
-[5-ŕerc-buty l-2-(6-metyl pyrid í n-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-oxo-1 -pyrid íη-4-yl1,2,3,6-tetrahydro-pyridín-4-yl)naftalén-1 -yljmočovina;
metylester kyseliny 5-ŕerc-butyl-3-{3-[4-(6-oxo-1-pyridín-4-yl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridín-4-yl)naftalén-1-yl]ureido}tiofén-2-karboxylovej;
metylester kyseliny 5-ŕerc-butyl-1-metyl-3-{3-[4-(6-oxo-1 -pyridín-4-yl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridín-4-yl)naftalén-1-yl]ureido}-pyrol-2-karboxylovej;
metylamid kyseliny 5-ŕerc-butyl-1-metyl-3-{3-[4-(6-oxo-1-pyridín-4-yl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridín-4-yl)naftalén-1-yl]ureido}-pyrol-2-karboxylovej;
metylester kyseliny 5-ŕerc-butyl-3-{3-[4-(3-morfolín-4-yl-cyklohex-1 -enyl)naftalén-1 yl]ureido}tiofén-2-karboxylovej;
metylester kyseliny 5-ŕerc-butyI-1 -metyl-3-{3-[4-(3-morfolín-4-yl-cyklohex-1 -enyl)naftalén-1-yl]ureido}-pyrol-2-karboxylovej; a metylamid kyseliny 5-ŕerc-butyl-1 -metyl-3-{3-[4-(3-morfolín-4-yl-cyklohex-1 -enyl)naftalén-1-yl]ureido}-pyrol-2-karboxylovej; a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Ďalším uskutočnením vynálezu sú nasledujúce látky všeobecného vzorca I: 1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2A7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-(morfolín-4-yl)etyl)fenyl)naftalén1-yl]močovina;
·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ···
-20• ·· ·· · · • · · • · 9 •99
999 ·· »· • · · • · • · · • · ·· 9
1-[5-ŕe/'C-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1yljmočovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ferc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-2-yl)-naftalén-1 -yljmočovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-fur-2-yl)naftalén1-yl]močovina;
1-[5-ferc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-metyl-2/-V-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yljmočovina a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Ďalším generickým aspektom vynálezu sú látky všeobecného vzorca la
W
ArkNÄN^X-V-Z <la>
H H kde
Ar1 je pyrol, pyrolidín, pyrazol, imidazol, oxazol, tiazol, furán a tiofén;
kde Ar1 je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
Ar2 je fenyl, naftyl, chinolín, izochinolín, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín, benzimidazol, benzofurán, indanyl, indenyl a indol, každý je voliteľne substituovaný nula až tromi R2 skupinami;
X je C5.8cykloalkyl alebo cykloalkenyl voliteľne substituovaný jednou až dvoma oxoskupinaml alebo jedným až tromi Ci^alkylmi, Ci^alkoxylmi alebo C^alkylaminoskupinovými reťazcami, pričom každý je rozvetvený alebo nerozvetvený; fenyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydropyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, piperidinyl, benzimidazol, 3A/-imidazo[4,5-b]pyridín, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyi; pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Ci^alkylmi, Cm·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · ·
-21 ·· ·· • · • · · ··· ·· alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci_3_ alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), Ci-θalkyl-S(O)m alebo halogénom;
Y je väzba alebo C1.4 nasýtený alebo nenasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nahradené s O, N alebo S(O)m a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, nitrilom, fenylom, hydroxylom alebo jedným alebo viacerými Ci-4alkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
Zje aryl, indanyl, heteroaryl vybraný z benzimidazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu, pyrazinylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tienylu a pyranylu, heterocyklov vybraných z piperazinylu, tetrahydropyrimidonylu, cyklohexanonylu, cyklohexanolylu, 2-oxa- alebo 2-tia-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylénsulfidylu, pentametylénsulfoxidylu, pentametylénsulfonylu, tetrametylénsulfidylu, tetrametylénsulfoxidylu alebo tetrametylénsulfonylu, tetrahydropyranylu, tetrahydrofuranylu, 1,3-dioxolanonylu, 1,3-dioxanonylu, 1,4-dioxanylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny, tiomorfolinosulfoxidylu, tiomorfolinosulfonylu, piperidinylu, piperidinonylu, pyrolidinylu a dioxolanylu, pričom každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, Ci-6alkylom, C-i-ealkoxyskupinou, Ci-3alkoxy-Ci-3alkylom, Ci-6alkoxykarbonylom, aroylom, heteroaroylom, heterocyklus-Ci-3acylom, kde heteroaryl a heterocyklus sú definované vyššie v tomto odseku, Ci-3acylom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, pyridinyl-Ci-3-alkylom, imidazolyl-Ci-3alkylom, tetrahydrofuranyl-Ci-3alkylom, nitril-Ci.3alkylom, nitrilom, karboxyskuplnou, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-ealkoxyskupinou, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, arnino-S(O)m, Ci-6alkyl-S(O)m alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxy-skupinou, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou; alebo Z je voliteľne substituovaný jednou až tromi aminoskupinami, aminokarbonylom alebo amino-Ci-3alkylom, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo disubstituovaný amino-Ci-6alkylom, Ci-3alkylom, aryl-Co-3alkylom, Ci-5-alkoxy-Ci-3 alkylom, Ci-5alkoxyskupinou, aroylom, Ci-3acylom, Ci.3alkyl-S(O)m alebo aryl-C0-3al• · ·
-22• · · • · ··· • · fl • · fl ·· ··· kyl-S(O)m, pričom každý z uvedených alkylov a arylov pripojený na aminoskupinu je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkylom, Ci-6alkoxyskupinou, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
alebo Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi arylmi, heterocyklami alebo heteroarylmi opísanými vyššie v tomto odseku, pričom každý je voliteľne substituovaný halogénom, Ci-6alkylom alebo Ci-6alkoxylom;
alebo Z je hydroxyskupina, hydroxy-Ci-3alkyl, halogén, nitril, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný C-|.6alkylom, amino-Ci-6alkylom, aryl-Co-3alkylom, Ci-5alkoxy-Ci-3alkylom, Ci-salkoxylom, aroylom, Ci-3acylom, Ci.3alkyl-S(O)m, aryl-C0-3alkyl-S(O)m, nitril-Ci^alkylom alebo Ci.3alkoxy-Ci-3 alkylom, pričom každý z uvedených alkylov a arylov pripojených na aminoskupinu je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkylom, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci-6alkoxyheteroarylCo-3alkylom, heteroaryl-Co-3alkylom alebo heterocyklus-Co-3alkylom, kde heteroaryl a heterocyklus je opísaný vyššie v tomto odseku, alebo Z je Ci.6alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený Ci.6alkoxyl, Ci.3acylaminoskupina, nitril-CMalkyl, Ci-6alkyl-S(O)m, a fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo monoalebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
R1 je:
a) C1-10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, a voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftylom alebo heterocyklickými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu; pričom každý takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklus, vybraný zo skupiny opísanej vyššie, je substituovaný 0 až 5 skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, C-i-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, C3.8cykloalkylu, Cs-ecykloalkenylu, hydroxyskupiny, nitrilu, Ci.3alkyloxyskupiny, ktorá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná, NH2C(O) a di(Ci-3)alkylaminokarbonylu;
b) C3.7cykloalkyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopropylu, cyklobutylu, ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · • · • · ·
-23cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu a bicykloheptylu, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nahradené skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z O, S, CHOH, >C=O, >C=S a NH;
c) C3-10 rozvetvený alkenyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1-5 rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, fenylom, naftylom alebo heterocyklickými skupinami, pričom každá takáto heterocyklická skupina je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu, a každý takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 5 skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, C-i-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentanylu, cyklohexanylu, cykloheptanylu, bicyklopentanylu, bicyklohexanylu, bicykloheptanylu, hydroxylu, nitrilu, Ci-3aikoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, NH2C(O) a mono- alebo di(Ci-3)alkylaminokarbonylu;
d) C5-7cykloalkenyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenylu, cyklohexenylu, cyklohexadienylu, cykloheptenylu, cykloheptadienylu, bicyklohexenylu a bicykloheptenylu, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi C1.3 alkylovými skupinami;
e) nitril; alebo
f) C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxykarbonyl, C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkylaminokarbonyl, C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkylkarbonylamino-Ci-3-alkyl;
R2 je Ci-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný nitrilom, alebo R2 je acetyl, aroyl, C1-4 rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogén, metoxykarbonyl alebo fenylsulfonyl;
R3 je:
a) fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • ·
-24• ·· ·· · · • · · • · · · • · · ··· ·· z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, tetrahydrofurylu, izoxazolylu, izotiazolylu, chinolinylu, izochinolinylu, indolylu, benzimidazolylu, benzofuranylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzpyrazolylu, benzotiofuranylu, cinolinylu, pterindinylu, ftalazinylu, naftypyridinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, purinylu a indazolylu, kde takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu, heterocyklov vybraných zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu, bicykloheptylu, fenyl-Ci-5alkylu, naftyl-Ci.5alkylu, halogénu, hydroxylu, oxoskupiny, nitrilu, Ci.3alkoxylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného, Ci.3alkoxy-Ci.5-alkylu, Ci.3tioalkylu, Ci.3tioalkyl-Ci-5alkylu, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heteraryloxyskupiny, kde heterocyklická skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, nitroškupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci.3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3)alkyl-aminokarbonylu, Ci.5alkyl-C(O)-Ci.4alkylu, amino-Ci-salkylu, monoalebo di-(Ci.3)alkylamino-Ci-5alkylu, amino-S(O)2, di-(Ci-3)alkylamino-S(0)2, R4-Ci-salkylu, R5-Ci-5alkoxylu, R6-C(O)-Ci-5alkylu a R7-Ci-5alkyl(R8)N, karboxy-mono alebo di-(Ci-5)-alkylaminoskupiny;
b) kondenzovaný aryl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzocyklobutanylu, indanylu, indenylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, benzocykloheptanylu a benzocykloheptenylu, alebo kondenzovaný heterocyklyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenopyridínu, cyklohexanopyridínu, cyklopentanopyrimidínu, cyklohexanopyrimidínu, cyklopentanopyrazínu, cyklohexanopyrazínu, cyklopentanopyridazínu, cyklohexanopyridazínu, cyklopentanochinolínu, cyklohexanochinolínu, cyklopentanoizochinolínu, cyklohexanoizochinolínu, cyklopentanoindolu, cyklohexanoindolu, cyklopentanobenzimidazolu, cyklohexanobenzimidazolu, cyklopentanobenzoxazolu, cyklohexanobenzoxazolu, cyklopentanoimidazolu, cyklohexanoimidazolu, cyklopentanotiofénu a cyklohexanotiofénu; kde kondenzovaný aryl alebo kondenzovaný heterocyklylový kruh je substituovaný 0 až 3 skupinami nezávisle vybranými ·· • · ·
-25·· ···· • · · • · · · • · · · • · · · ··· zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu a heterocyklylu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu, a izotiazolylu, Cm rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogénu, nitrilu, Ci-3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heterocyklyloxyskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci.3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci.3)alkyl aminokarbonylu, Cmalkyl-OC(O), Ci-5alkyl-C(0)-CM rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, aminoCi-5alkylu, mono- alebo di-(Ci.3)alkylamino-Ci-5alkylu, R9-Ci.5alkylu, R10-Ci-salkoxylu, R11-C(O)-Ci.5alkylu a R12-Ci-5alkyl(R13)N;
c) cykloalkyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentyl u, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu a bicykloheptylu, kde cykloalkyl je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami;
d) C5-7cykloalkenyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenylu, cyklohexenylu, cyklohexadienylu, cykloheptenylu, cykloheptadienylu, bicyklohexenylu a bicykloheptenylu, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi C-|.3alkylovými skupinami;
e) acetyl, aroyl, Ci-ealkoxykarbonyl-Ci-ealkyl alebo fenylsulfonyl; alebo
f) Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
alebo R1 a R2 spolu voliteľne tvoria kondenzovaný fenylový alebo pyridinylový kruh; každý R8 a R13 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a Cm rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného;
každý R4, R5, R6, R7, R9, R10 R11 a R12 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z morfoiínu, piperidínu, piperazínu, imidazolu a tetrazolu; m je 0,1 alebo 2;
W je O alebo S;
-26·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· kde X je priamo pripojený na jeden alebo dva -Y-Z, a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Jedným uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca la ako je uvedené vyššie a kde:
Aŕje naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl alebo indenyl a
Wje O.
Ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca la, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde:
Ar1 je tiofén alebo pyrazol, každý substituovaný nezávisle jedným až tromi R1, R2 alebo R3;
X je C5-7cykloalkyl alebo cykloalkenyl voliteľne substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami alebo jedným až tromi Ci^alkylmi, Ci^alkoxylom alebo Ci^alkyl-aminoskupinou s reťazcami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené;
fenyl, indanyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, tetrahydrapyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, piperidinyl, benzimidazol alebo piperazinyl; každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Ci-4-alkylmi, Ci_4alkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou, monoalebo di-(Ci.3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), Ci^alkyl-S(O)m alebo halogénom;
Y je väzba alebo Cu nasýtený alebo nenasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nahradené s O alebo N, a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxo-skupinami, nitrilom, fenylom, hydroxylom alebo jeden alebo viaceré C^alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
Zje fenyl, heteroaryl vybraný z pyridinylu, imidazolylu, furanylu a tienylu, heterocyklus vybraný z piperazinylu, 2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, pentametylén-sulfonylu, tetrahydrofuranylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny a piperidinylu, pričom každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, Ci^alkylom, Ci-6alkoxylom, Ci-3alkoxy-Ci.3alkylom, Ci-6alkoxykarbonylom, aroylom, morfolinokarbonylom, Ci.3acylom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, pyridinyl-Ci.3alkylom, imidazolyl-Ci-3alkylom, tetrahydrofuranyl-Ci-3alkylom, nitril-Ci_3alkylom, nitrilom, ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · ·
-27• ·· • · · • · • · • · · ··· ·· ·· • · • · ·· · karboxyskupinou, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-ealkoxyskupinou, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, arnino-S(O)m, Ci-6alkyl-S(O)m alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou;
alebo je Z voliteľne substituovaný jednou až tromi aminoskupinami, aminokarbonylom alebo amino-Ci-3alkylom, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo disubstituovaný amino-Ci-6alkylom, Ci-3alkylom, aryl-Co-3alkylom, C1.5alkoxy-C1.3alkylom, Ci-5alkoxylom, aroylom, Ci.3acylom, Ci-3alkyl-S(O)m, alebo aryl-C0-3alkylS(O)m, každý z uvedených alkylov a arylov pripojený na aminoskupinu je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-ealkylom alebo Ci.6alkoxylom; alebo Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi arylmi, heterocyklami alebo heteroarylmi, ako je opísané vyššie v tomto odseku, pričom každý je voliteľne substituovaný halogénom, Ci-6alkylom alebo Ci.6alkoxylom;
alebo Z je hydroxyl, hydroxy-Ci.3alkyl, halogén, nitril, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný aroylom, Ci-3acylom, Ci_6alkylom, Ci-5alkoxy-Ci-3alkylom, pyridinyl-Ci.3alkylom, tetrahydrafuranyl-Ci.3alkylom, nitrilCi-4alkylom alebo fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci_3alkyl)aminoskupinou, alebo Z je Ci^alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, Ci^alkoxyl alebo nitril-Cmalkyl; R1 je C1-4 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nahradené skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z O, S a NH;
C3-10 rozvetvený alkenyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1.5 rozvetvenými alebo nerozvetvenými-alkylmi; cyklopentenyl a cyklohexenyl voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
-28·· ·· ···· • · • ··· • · · • · ··· • ·· ·· · · • · · • · · · • · · ··· ··
R2 je C1.6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný nitrilom;
R3 je fenyl alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu a pyrazolylu, kde takáto fenylová alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, heterocyklu vybraného zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu, bicykloheptylu, fenyl-Ci-5alkylu, naftyl-Ci.5alkylu, halogénu, hydroxyskupiny, oxoskupiny, nitrilu, Ci-3alkoxylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného, Ci_3alkoxyCi.5alkylu, Ci_3tioalkylu, Ci-3tioalkyl-Ci.5alkylu, fenyloxyskupiny, naftyloxy-skupiny, heteraryloxyskupiny, kde heterocyklická skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci_3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny; heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3)alkyl-aminokarbonylu, Ci.5alkyl-C(O)-Ci^alkylu, amino-Cvsalkylu, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5alkylu, amino-S(O)2, di(Ci-3)alkylamino-S(O)2, R4-Ci_5alkyl, R5-Ci-5alkoxylu, R6-C(O)-Ci-5 alkylu a R7-Ci-5alkyl(R8)N, karboxy-mono alebo di-(Ci-5)-alkyl-aminoskupiny;
kondenzovaný aryl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzocyklobutanylu, indanylu, indenylu; kde kondenzovaný aryl je substituovaný 0 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu a heterocyklylu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu, Ci_6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogénu, nitrilu, Cvsalkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heterocyklyloxyskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci-3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-
-29·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · (Ci-3)alkyl-aminokarbonylu, Ci-4alkyl-0C(0), Ci.5alkyl-C(O)-Ci-4 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, amino-Ci-salkylu, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5 alkylu, R9-Ci-5alkylu, R10-Ci-5alkoxylu, R11-C(O)-Ci-5 alkylu a R12-Ci-5-alkyl(R13)N; cykloalkyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, kde cykloalkyl je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami; Ci-6alkoxykarbonyl-Ci-6alkyl;
alebo R1 a R2 spolu voliteľne tvoria kondenzovaný fenylový alebo pyridinylový kruh; každý R8 a R13je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: vodíka a Cu rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného; a každý R4, R5, R6, R7, R9, R10 R11 a R12 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z morfolínu, piperidínu, piperazínu, imidazolu a tetrazolu; kde X je priamo pripojený na jeden -Y-Z.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca la, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde:
Ar1 je pyrazol;
X je cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, voliteľne substituovaný oxoskupinou alebo jedným až tromi Ci-4-alkylmi, CM-alkoxylmi alebo Ci4-alkylaminoskupinami, pričom reťazce sú rozvetvené alebo nerozvetvené;
fenyl, furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrazinyl, piperidinyl alebo pyrimidinyl, každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Ci-2alkylmi, Ci-2alkoxylmi, hydroxylmi alebo halogénmi;
Zje fenyl, heteroaryl vybraný z pyridinylu, imidazolylu a furanylu, heterocyklu vybraného z 2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, pentametylén-sulfonylu, tetrahydrofuranylu, tetrahydropyranylu, piperazinylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny, tiomorfolinosulfoxídu a piperidinylu, každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, Ci-6-alkylom, Ci-ealkoxylom, Ci-3alkoxy-Ci-3alkylom, Ci.6alkoxykarbonylom, aroylom, morfolinokarbonylom, Ci-3acylom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, pyridinyl-Ci_3alkylom, imidazolyl-Ci-3alkylom, tetrahydrofuranyl-Ci.3alkylom, nitril-Ci-3alkylom, nitrilom, karboxyskupinou, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný ······ · ·· ·· ··· ·· · · · • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ··
-30jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupinou, arnino-S(O)m, Ci-6alkyl-S(O)m, alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci-3-alkyl)aminoskupinou; alebo Z je voliteľne substituovaný jednou až tromi aminoskupinami, aminokarbonylom alebo amino-Ci-3alkylom, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo disubstituovaný amino-Ci-6alkylom, Ci-3alkylom, aryl-Co-3alkylom, Cv5-alkoxy-Ci-3alkylom, Ci-salkoxylom, aroylom, Ci-3acylom, CMalkyl-SÍO)™-, pyridinyl-Co-3alkylom, tetrahydrafuranyl-Co-3alkylom, alebo aryl-Co-3alkyl-S(0)rT1, pričom každý z uvedených alkylov a arylov pripojený na aminoskupiny je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-e-alkylom alebo Ci-6-alkoxylom;
alebo Z je hydroxyskupina, hydroxy-Ci-3alkyl, halogén, nitril, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný Ci-6alkylom, pyridinyl-Co-3alkylom, tetrahydrafuranyl-Co-3alkylom, Ci-5-alkoxy-Ci-3alkylom, Ci-3acylom, nitrilCMalkylom alebo fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci_3alkyl)aminoskupinou, alebo Z je Cvealkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, Ci-6alkoxyl alebo nitril-CMalkyl;
R1 je Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl a cykloheptanyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi C1.3 alkylovými skupinami, alebo analógmi takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nahradené skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z O, S a NH;
C3-10 rozvetvený alkenyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1-3 rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi; cyklopentenyl a cyklohexenyl voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
R2 je C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný nitrilom;
R3 je fenyl alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
-31 • · · ·· ··· pyridinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu a pyrazolylu, kde takáto fenylová alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, heterocyklu vybraného zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyl-Ci.5alkylu, halogénu, hydroxyskupiny, oxoskupiny, nitrilu, Ci-3alkoxylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného, Ci_3tioalkylu, Cv3tioalkyl-Ci-5alkylu, aminoskupiny, mono- alebo di(Ci-3)alkylaminoskupiny, NH2C(O) alebo mono- alebo di-(Ci-3)alkyl-aminokarbonylu, Ci_6alkoxykarbonyl Ci-ealkylu;
alebo R3 je cyklopropyl alebo cyklopentyl, každý voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami, alebo R1 a R2 spolu voliteľne tvoria kondenzovaný fenylový alebo pyridinylový kruh.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca la, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde:
Y je -CH2-, -0-(CH2)o-3-, -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2CH2-NH-, NH-CH2CH2-, -CH2NH-CH2-, -NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH2(CH2CH3)- alebo väzba;
X je cyklohexenyl voliteľne substituovaný oxoskupinou alebo jedným až tromi Cmalkylmi, C-M-alkoxylom alebo Ci-4alkylaminoskupinou, pričom reťazec je rozvetvený alebo nerozvetvený;
fenyl, pyridinyl, pyrazinyl, piperidinyl alebo pyrimidinyl, pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Ci-2alkylmi, Ci-2alkoxylmi, hydroxylmi alebo halogénom;
Zje fenyl, heteroaryl vybraný z pyridinylu, imidazolylu a furanylu, heterocyklus vybraný z 2-oxa-5-azabicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylénsulfidylu, pentametylénsulfoxidylu, pentametylénsulfonylu, tetrahydrofuranylu, tetrahydropyranylu, piperazinylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny, tiomorfolinosulfoxidu a piperidinylu, každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, C^alkylom, Ci-6alkoxylom, C1.3 alkoxy-Ci-3alkylom, Ci-6alkoxykarbonylom, aroylom, morfolinokarbonylom, C-i-3acylom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, pyridinyl-C-1-3alkylom, imidazolyl-Ci-3alkylom, tetrahydrofuranyl-Ci-3-alkylom, nitril-Ci-3alkylom, nitrilom, karboxyskupinou, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di·· ·· • · · · · • · · ·
-32·· ···· • · · • · ··· • · · t· ··· • · · · · ··· ·· ·· · (Ci-3alkyl)aminoskupinou, arnino-S(O)m, Ci-6alkyl-S(O)m, alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci-3- alkyl)aminoskupinou; alebo Z je voliteľne substituovaný jednou až tromi amlnoskupinaml alebo aminokarbonylom, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný aminoCvealkylom, Ci.3alkylom, aryl-C0-3alkylom, Ci-5alkoxy-Ci-3alkylom, Ci.5alkoxylom, aroylom, Ci-3acylom, Ci-3alkyl-S(O)m- alebo aryl-Co-3alkyl-S(0)m-, pričom každý z uvedených alkylov a arylov pripojený na aminoskupinu je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkylom alebo Ci-6alkoxylom; alebo Z je hydroxyskupina, hydroxy-Ci-3alkyl, halogén, nitril, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný Ci-3alkylom, pyridinyl-Ci-2alkylom, tetrahydrafuranyl-Ci.2alkylom, Ci-3alkoxy-Ci-3alkylom, Ci-3acylom, nitrilCi-4alkylom, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6-alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou, alebo Z je Ci-6alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, Ci-ealkoxyl alebo nitril-CMalkyl; R1 je Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogénovaný;
R2 je C1.3 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogénovaný a voliteľne substituovaný nitrilom;
R3 je fenyl alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu a pyrazolylu, kde takáto fenylová alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z C1-3 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogénovaný, Ci-3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogénovaný, Ci-3tioalkylu, Ci-3tioalkyl-Ci-5alkylu, aminoskupiny alebo NH2C(O);
Ci-3alkoxykarbonyl;
alebo R3 je cyklopropyl alebo cyklopentyl, každý voliteľne čiastočne alebo úplne halogénovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca la, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde:
·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · · ····· ·· ··· ··· ·· ··
-33Ar1 je 5-ŕerc-butyl-pyrazol-3-yl; kde pyrazolový kruh je substituovaný nezávisle jedným až dvoma R2 alebo R3;
X je cyklohexenyl;
fenyl, pyridinyl, pyrazinyl, piperidinyl alebo pyrimidinyl, pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný Ci.2alkoxylom alebo hydroxylom;
Zje fenyl, heteroaryl vybraný z pyridinylu a furanylu, heterocyklus vybraný z 2-oxa5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, tetrahydrofuranylu, piperazinylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny a piperidinylu, každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi C1.3alkylmi, Ci.3-alkoxylmi, oxoskupinou, hydroxylom alebo NH2C(O)-;
alebo Z je hydroxy-Ci-3alkyl, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle monoalebo disubstituovaný s pyridinylmetylom, tetrahydrafuranylmetylom, Ci-3alkoxyCi-3alkylom, Ci-3acylom alebo nitril-Ci-4alkylom, alebo Z je nitril-Ci-4alkyl;
R3 je fenylová alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu a pyrazolylu, kde takáto fenylová alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až dvoma skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z Ci.2alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, Ci-2- alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, Ci.2tioalkylu, Ci.2-tioalkyl-Ci-3alkylu, aminoskupiny alebo NH2C(O);
Ci-3alkoxykarbonyl;
alebo R3 je cyklopropyl alebo cyklopentyl, každý voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca la, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde X je pyridinyl.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca la, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde pyridinyl je pripojený na Ar1 cez 3-pyridinylovú polohu.
Nasledujúce látky sú reprezentatívne látky vzorca la podľa tohto vynálezu: 1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-morfolín-4-yl-metylfenyl)-naftalén-1yl]-močovina;
·· ···· • · · · • · · · ·
-34• · · ·· ··· · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · • ·· ·· ·
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[3-(4-morfolín-4-yl-metylfenyl)-naftalén-1yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolín-4-yl-metylfurán-2-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolín-4-yl-metyl)cyklohexenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(4-morfolín-4-yl)etylfenyl)-naftalén-1yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-dimetylaminometylfenyl)-naftalén-1yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-2-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyrid í η-3-yl )-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfol í η-4-yl-metyl )pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-(morfolín-4-yl)etylamino)cyklohexenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3,4-(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-metylpiperzín-1-yl-metyl)fenyl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(-1 -yl-metyl)fenyl)naftalén-1 -y I]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-(pyridín-2-yl)etylamino)cyklohexenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-(pyridín-4-yl)etylaminometyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(pyridín-3-yl-metylaminometyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
·· ···· • · · • · ···
-35• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · • · · ·· ·· ·
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3,4-dimetoxyfenylmetyl )-3-hyd roxyfenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
-[5-ferc-butyl-2-p-tolyl -2B-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-oxo-1,6-d ihyd ro-pyrid í n - 3-y I )naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-íerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2B-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolín-4-yl-metyl)imidazol-1-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolín-4-yl-metyl)imidazol-1-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(furán-3-yl-metyl)-3hydroxyfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ferc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroxybutylamino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2B-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-pyridín-3-yl-metyl)-3hydroxyfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(4-metyl-3-karbamoylfenyl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2B-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(imidazol-2-yl-metyl)3-hydroxyfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2B-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-hydroxymorfolín-4yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕe/'c-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/\/-2-metoxyetyl-/Vmetylaminometyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2B-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(4-hydroxymorfolín-4yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolín-4-yl-metyl)cyklohexenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)-3-hydroxyfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2B-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(A/,/\/-di-(2-metoxyetyl)aminometyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
·· ·· • · · · · • · · ·
-36·· ···· • · · · • · ··· • · · ·· ··· · • · · · • ·· ·· ·
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(3-kyanopropoxy)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-morfolín-4-yl-metylpiperidinyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V,/V-di-(2-kyanoetyl)aminometyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(1-morfolín-4-yl-indanyl-5-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(furán-2-yl-metyl)-3hydroxyfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(tiomorfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-karboxamidomorfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-metyl-3-oxopiperazín-1 -yl-metyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroxybutyloxy)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-[3-ŕerc-butyl-1 ’/-/-[1,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(furán-2-yl-metyl)-3metoxyfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2A7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(morfolín-4-karbonyl)pyrazin-2-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydrotiopyrán-4yl-amino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(2-kyanoetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín3- yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2,6-dimetylmorfolín4- yl-metyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
·· ···· • ··· ·· · • · ·· ··
• • • • • • • • • • •
• • • • · • • •
··· ··· ·· ·« •
1-[5-terc-butyl-2-(2-metoxypyridín-5-yl)-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-aminopyridín-5-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-oxo-1I6-dihydropyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4yl-metyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-4-karbonyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-yl-metyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-karbamylfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V-(2-kyanoetyl)-/V(pyridín-3-yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V-(2-kyanoetyl)-/V(pyridín-2-yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(A/-(2-kyanoetyl)-/\/(tetrahydrofurán-2-yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-yl-metyl)4-metoxypyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-morfolín-4-yl-propyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(A/-(3-metoxypropyl)amino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(/V-(3-metoxypropyl)/V-metylamino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[3-terc-butyl-1 '-metyl-1 ’/7-[1,4’]-bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-benzyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(/V,/V-di-(2-kyanoetyl)aminometyl)fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
-38• · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· ·
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-karbamylfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxotetrahydrotiopyrán-4-yl-amino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydropyrán-4-ylamino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-[3-ŕerc-butyl-1 '-(3-kyanopropyl)-1 ’H-[1,4’]-bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-metánsulfinylfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-metánsulfonylfenyl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2A7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-sulfónamidofenyl)naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolín-4-yl)karbonylfenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(tetrahydrotiopyrán4-yl-amino)pyrazin-2-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(metylkarbonylamino)pyridín-3-y])-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl)-4-karbonyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[3-íerc-butyl-1'-(3-metylsulfanylpropyl)-1’/-/-[1,4’]bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2A7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(morfolín-4-yl-karbonyl)pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(morfolín-4-yl-metyl)pyrazín-2-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-aminopyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-metylpiperidín-4yl-amino)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
·· ···· • · · · • · · · · ·· ·· • · · · · • · · ·
-39• · · ·· ··· ·
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2-metyl-3-oxopiperazín-1-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylkarbonyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(/V,/V-di-(2-metoxyetyl)aminometyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxo-tiomorfolín4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydro-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(morfolín-4-yl-metyl)pyrazín-2-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metyltiopyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2-metyl-3-oxo-piperazín-1-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(pyridín-3-yl-oxy)pyridín-3-yl)naftalén-1-ylJ-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(pyridín-3-yl-amino)pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(2-metoxypyrimidín-5-yl)-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-karbamylpyridín-3-yl)naftalén-1yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-aminopyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-etyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolín-4-yl-etyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
-[3-ŕerc-butyl-1 '-metyl-1 ’/7-[1,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-cyklopropylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
·· ···· • · · • · · · · • ·· ·· • · · · · · · • · · · ·
-40• · · · · • ·· ·· ·· ·
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridín-3-yl-amino)pyrimidín-5-yl)naftalén-1 -yl)-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-ylamino)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tiomorfolín-4-yl-metyl)pyridín-3y I )naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-benzyl-3/7-imidazo[4,5-b]pyridín-6yl )naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(pyridín-3-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolín-4-yl-karbonyl)pyrimidín-5yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolín-4-yl-metyl)pyrimidín-5y I )naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-amino-4-karbamylfenyl)naftalén-1yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxo-tiomorfolín-4-yl-metyl)pyrimidín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-pyridín-3-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(hydroxy-pyridín-3-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolín-4-yl-metyl)pyrimidín-5-yl)naftalén-1-yl]-močovina; a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Ďalším uskutočnením vynálezu sú nasledujúce látky všeobecného vzorca la:
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-2-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
·· ···· • · · • · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · ·
-41 • · · • t ··· • · · · · ··· ·· ·· ·
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-(pyridín-2-yl)etylamino)cyklohexenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-pyridín-3-yl)metylaminometyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroxybutylamino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(4-metyl-3-karbamylfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-hydroxypiperidín1 -yl-metyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(4-hydroxymorfolín-4yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolín-4-yl-metyl)cyklohexenyl )-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-fe/'c-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)-3-hydroxyfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2A7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V,/V-di-(2-metoxyetyl)aminometyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(3-kyanopropoxy)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-morfolín-4-yl-metylpiperidinyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V,/\/-di-(2-kyanoetyl)aminometyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(furán-2-yl-metyl)-3hydroxyfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(tiomorfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2B-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-karboxamidopiperidín-1 -yl-metyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
·· ···· • · · • · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · ·
-42• · · · · ··· ·· ·· ·
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2A7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-metyl-3-oxo-piperazín-1-yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metyl-pyrimidín-5-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroxybutyloxy)py rid í n-3-y I )-naftalén-1 -y l]-močovi na;
-[3-ŕerc-butyl-1 '-metyl-1 Ή-[1,4']bipy razol-5-y l]-3-[4-(6-(morfol í η-4-y l-metyl )pyrid ín-3yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydrotiopyrán-4yl-amino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-kyanoetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín3- yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2,6-dimetylmorfolín4- yl-metyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl)-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(2-metoxypyridín-5-yl)-2B-pyrazo]-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-aminoypyridín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-4-karbonyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-yl-metyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V-(2-kyanoety])-/V(pyridín-3-yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V-(2-kyanoety])-/\/(tetrahydrofurán-2-yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)4-metoxypyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-morfolín-4-yl-propyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-[3-ŕerc-butyl-1 '-metyl-1 Ή-[1,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
·· ···· » · ·
I · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
-43• · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· ·
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2A7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxo-tetrahydropyrán-4-yl-amino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydropyrán-4-ylamino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(tetrahydrotiopyrán-4yl-amino)pyrazín-2-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(metylkarbonylamino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[3-ŕerc-butyl-1'-(3-metylsulfanylpiOpyl)-ľ/7-[1,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolín4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ferc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxo-tiomorfolín4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydropyrán-4yl-amino)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metyltiopyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-aminopyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[3-terc-butyl-1 '-metyl-1 Ή-[1,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxo-tetrahydrotiopyrán-4-yl-amino)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tiomorfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolín-4-yl-karbonyl)pyrimidín-5yl )naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolín-4-yl-metyl)pyrimidín-5-yl)naftalén-1-yl)-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxo-tiomorfolín-4-yl-metyl)pyridín3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-íerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolín-4-yl-metyl)pyrimidín-5-yl)naftalén-1 -yl]-močovina a ·· ···· · · ·· « · · ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· · ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Ešte ďalším generickým aspektom vynálezu sú látky všeobecného vzorca II
W
G
N
I
H
Ar-—X—Y—Z (II) kde
G je aromatický Ce-wkarbocyklus alebo a nearomatický Cywkarbocykius nasýtený alebo nenasýtený;
až 10 členný heteroaryl, ktorý obsahuje 1 alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S;
až 8 členný monocyklický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S;
alebo až 11 členný bicyklický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S;
kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
Ar je fenyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, benzotienyl, dihydrobenzotienyl, indanyl, indenyl alebo indolyl, každý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R4 alebo R5;
X je Cs-scykloalkyl alebo cykloalkenyl voliteľne substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami alebo jedným až tromi CMalkylmi, C-Malkoxylmi alebo CMalkylaminoskupinami;
fenyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, piperidinyl, benzimidazol, 3H-imidazo[4,5-b]pyridín, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyi;
Y je väzba alebo Cm nasýtený alebo nenasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, N alebo S(O)m a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, fenylom alebo ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · • · ·
-45• ·· ·· · • · • · • · · ··· ·· ·· · jedným alebo viacerými CMalkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
Zje fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, pyranyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, C-i-e-alkylom, Ci-6-alkoxylom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci_6alkyl-S(O)m, CN, CONH2, COOH alebo fenylaminoskupiny, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci^alkylom alebo Ci^alkoxylom;
tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolino-sulfoxidyl, tiomorfolino-sulfonyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl, tetrahydropyrimidonyl, cyklohexanonyl, cyklohexanolyl, pentametylén-sulfidyl, pentametylén-sulfoxidyl, pentametylén-sulfonyl, tetrametylénsulfid, tetrametylén-sulfoxidyl alebo tetrametylén-sulfonyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným až tromi nitrilmi, Ci-6alkylom, Ci-ealkoxylom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)amino-Ci-3alkylom, CONH2, fenylaminoCi-3-alkylom alebo Ci-3alkoxy-Ci-3-alkylom;
halogén, Ci^alkyl, nitril, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci.6alkoxyl, NH2C(O), mono- alebo di(Ci_3alkyl) aminokarbonyl, mono- alebo di(Ci^alkyl)aminoskupina, sekundárny alebo terciárny amín, kde amínový dusík je kovalentne viazaný na C1-3alkyl alebo Ci-salkoxyalkyl, pyridinyl-Ci-3alkyl, imidazolyl-Ci.3alkyl, tetrahydrofuranylCi.3alkyl, nitril-Ci-3alkyl, karboxamid-Ci_3alkyl, fenyl, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-ealkoxylom, hydroxylom alebo monoalebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci^alkyl-S(O)m, alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-e-alkoxylom, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou; Ci_6alkyl-S(O)m a fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi Ci-6-alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(C-i-3alkyl)aminoskupinou;
každý R1 je nezávisle Cvioalkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, a voliteľne substituovaný jedným až tromi C3-iocykloalkanylmi, hydroxyskupinou, fenylom, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, furylom, izoxazolylom alebo izo·· ···· • · · • · ··· • · · · • · ·
-46·· ··· ·· ·· · • · • · • · · ··· ·· ·· • · • · ·· · tiazolylom; každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jednou až piatimi skupinami vybranými z halogénu, Cm alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, C3-8 cykloalkanylu, Cs-ecykloalkenylu, hydroxyskupiny, nitrilu, C-i-3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo NH2C(O), mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupiny, mono- alebo di(Ci.3alkyl)aminokarbonylu;
cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina alebo cykloheptyloxyskupina, každá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná a voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxy-Ci-3alkylom alebo arylom; alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH;
fenyloxyskupina alebo benzyloxyskupina, každá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná a voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci_3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxy-Ci-3alkylom alebo arylom; alebo analóg takejto cykloarylovej skupiny, kde jedna až dve kruhové metínové skupiny sú nezávisle nahradené s N;
cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, cykloheptanyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl alebo bicykloheptanyl, každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxy-Ci-3alkylom alebo arylom, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH;
C3-10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkenyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1-5 rozvetvenými alebo nerozvetvenými-alkylmi, fenylom, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, furylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom, každý z uvedených substituentov je substituovaný nula až piatimi halogénmi, Ci-ealkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanylom, cyklobutanylom, cyklopentanylom, ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · ·
-47• ·· ·· · • · • · • · · ··· ·· • · • · ·· · cyklohexanylom, cykloheptanylom, bicyklopentanylom, bicyklohexanylom a bicykloheptanylom, hydroxyskupinou, nitrilom, C-i-3alkyloxyskupinou, ktorá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná, NH2C(O), mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminokarbonylom; C3.10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkenyl je voliteľne prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami vybranými z O, N a S(O)m;
cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, bicykiohexenyl alebo bicykloheptenyl, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
nitril, halogén;
metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a propoxykarbonyl;
silyl, ktorý obsahuje tri CMalkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované;
C3^alkinylový rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH alebo S(O)m a kde táto alkinylová skupina je voliteľne nezávisle substituovaná jednou až dvoma oxoskuplnami, pyrolidinylom, pyrolylom, jedným alebo viacerými CMalkylmi voliteľne substituovanými s jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, alebo mono- alebo di(Ci_3_ alkyl)aminoskupinou voliteľne substituovanou s jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
každý R2, R4 a R5 je Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, acetyl, aroyl, Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl, každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogén, nitril, metoxykarbonyl, Ci.3alkyl-S(O)m voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného, alebo fenylsulfonyl;
Ci-galkoxyl, hydroxyskupina, aminoskupina, alebo mono- alebo di-(CMalkyl)aminoskupina, nitril, halogén;
OR6;
nitroskupina; alebo mono- alebo di-(CMalkyl)amino-S(O)2 voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, alebo H2NSO2;
·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · • · ·
-48·· každý R3 je nezávisle fenyl, naftyl, morfolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrolyl, pyrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oxazoyl, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, tetrahydrofuryl, izoxazolyl, izotiazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzpyrazolyl, benzotiofuranyl, cinolinyl, pterindinyl, ftalazinyl, naftypyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, purinyl alebo indazolyl, každý z uvedených je voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftyl, heterocyklus alebo heteroaryl, ako je opísané vyššie v tomto odseku, C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, cykloheptanyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl, bicykloheptanyl, fenylCi-5alkyl, naftyl-Ci-5alkyl, halogén, hydroxyl, oxoskupina, nitril, Ci.3alkyloxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupina, naftyloxyskupina, heteroaryloxyskupina alebo heterocyklyl-oxyskupina, kde heterocyklická alebo heteroarylová skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupina, aminoskupina, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupina, fenylaminoskupina, naftylaminoskupina, heteroarylová alebo heterocyklická aminoskupina, kde heteroaryl-heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminokarbonyl, Ci.5alkyl-C(O)-Ci-4alkyl, amino-Ci.5alkyl, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)amino-Ci.5alkyl, amino-S(O)2, di-(Ci.3alkyl)amino-S(O)2, R7-Ci.5alkyl, R8-Ci-5alkoxyl, R9-C(O)-Ci.5alkyl, R10-Ci-5alkyl(R11)N, karboxy-mono alebo di-(Ci-5alkyl)-aminoskupina; kondenzovaný aryl vybraný z benzocyklobutanylu, indanylu, indenylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, benzocykloheptanylu a benzocykloheptenylu, alebo kondenzovaný heteroaryl vybraný z cyklopentenopyridinylu, cyklohexanopyridinylu, cyklopentanopyrimidinylu, cyklohexanopyrimidinylu, cyklopentanopyrazinylu, cyklohexanopyrazinylu, cyklopentanopyridazinylu, cyklohexanopyridazinylu, cyklopentanochinolinylu, cyklohexanochinolinylu, cyklopentanoizochinolinylu, cyklohexanoizochinolinylu, cyklopentanoindolylu, cyklohexanoindolylu, cyklopentanobenzimidazolylu, cyklohexanobenzimidazolylu, cyklopentanobenzoxazolylu, cyklohexanobenzoxazolylu, cyklopentanoimidazolylu, cyklohexanoimidazolylu, cyklopentanotienylu a cyklohexanotienylu; kde kondenzovaný arylový alebo kondenzovaný heteroarylový kruh je nezávisle substituovaný nula až tromi fenylmi, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, imidazolylom, pyrazolylom, ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · ·
-49• ·· ·· · • · • · · • · · ··· ·· ·· • · • · ·· · tienylom, furylom, izoxazolylom, izotiazolylom, C-i-e-alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogénovaný, halogénom, nitrilom, Ci^alkyloxyskupinou, ktorá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná, fenyloxyskupinou, naftyloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou alebo heterocyklusoxyskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(CMalkyl)aminoskupinou, fenylaminoskupinou, naftylaminoskupinou, heteroarylovou alebo heterocyklickou aminoskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminokarbonyl, CMalkyl-OC(O), C-i-5alkyl-C(O)Ci^alkyl, amino-Ci.5alkyl, mono- alebo di-(Ci.3)alkylamino-Ci.5alkyl, R12-Ci.5alkyl, R13-Ci-5alkoxyl, R14-C(O)-Ci-5 alkyl alebo R15-Ci.5alkyl(R18)N;
cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, cykloheptanyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl alebo bicykloheptanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogénovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH; cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, bicyklohexenyl alebo bicykloheptenyl, každý voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
CMalkyl-fenyl-C(O)-Ci-4alkyl-, Cm alkyl-C(O)-CM alkyl- alebo Cm alkyl-fenyl-S(O)mCMalkyl-;
Cvealkyl alebo Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogénovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
OR18 alebo Cm alkyl voliteľne substituovaný OR18;
aminoskupina alebo mono- alebo di-(CMalkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
R20C(O)N(R21)-, R22O- alebo R23R24NC(O)-; R26(CH2)mC(O)N(R21)- alebo R26C(O)(CH2)mN(R21)-;
C2-ealkenyl substituovaný R23R24NC(O)-;
C2-6alkinyl s rozvetveným alebo nerozvetveným uhlíkovým reťazcom, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH, S(O)m a kde táto alkinylová skupina je voliteľne nezá• · ·· ···· • φ • ···
-50visle substituovaná jednou až dvoma oxoskupinami, pyrolidinylom, py roly lom, morfolinylom, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, jeden alebo viaceré Ci^alkylové skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom alebo mono- alebo di(Ci^alkyl)aminoskupinou voliteľne substituovanou jedným alebo viacerými halogénovými atómami; alebo aroyl;
R6 je C1-4 alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný R26;
každý R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R17, R19, R25 a R26 je nezávisle nitril, fenyl, morfolinoskupina, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrazolyl, aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci^alkyl)aminoskupina voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná;
každý R11 a R16 je nezávisle vodík alebo C^alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
R18 je nezávisle vodík alebo Ci^alkyl voliteľne nezávisle substituovaný oxoskupinou alebo R25;
R20 je nezávisle Cvioalkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyl, alebo pyridinyl;
R21 je nezávisle vodík alebo Ci_3alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný; každý R22, R23 a R24 je nezávisle vodík, C-i-ealkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, tento Ci-ealkyl je voliteľne prerušený jedným alebo viacerými O, N alebo S, tento C^alkyl je tiež nezávisle voliteľne substituovaný mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminokarbonylom, fenylom, pyridinylom, aminoskupinou alebo monoalebo di-(CMalkyl)aminoskupinou, pričom každá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná a voliteľne substituovaná mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou; alebo R23 a R24 spolu voliteľne tvoria heterocyklický alebo heteroarylový kruh; m = 0,1 alebo 2;
W je O alebo S a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
·· ···· • · • ··· ·· • · • · ·
-51 • · • · ·· • · ··· • · • · • · · ··· 99
Ďalším uskutočnením vynálezu sú látky vzorca II, ako je opísané bezprostredne vyššie, a kde G je:
fenyl, naftyl, benzocyklobutanyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, benzocykloheptanyl, benzocykloheptenyl, indanyl, indenyl;
pyridinyl, pyridonyl, chinolinyl, dihydrochinolinyl, tetrahydrochinoyl, izochinolinyl, tetrahydroizochinoyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyi, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, benzooxazolonyl, benzo[1,4]oxazín-3-onyl, benzodioxolyl, benzo[1,3]dioxol-2-onyl, benzofurán-3-onyl, tetrahydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, indolonyl, indolinonyl, ftalimidyl;
oxetanyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, tetrametylén-sulfonyl, tetrametylén-sulfoxidyl, oxazol i nyl, tiazolinyl, imidazolinyl, tertrahydropyridinyl, homopiperidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroizochinolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, dihydrooxazinyl, dihydropyranyl, oxokanyl, heptakanyl, tioxanyl alebo ditianyl;
kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
Ďalším uskutočnením vynálezu sú látky vzorca II, ako je opísané bezprostredne vyššie a kde
G je fenyl, pyridinyl, pyridonyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrazinyi, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, indanyl, indenyl, indolyl, indolinyl, indolonyl alebo indolinonyl, kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
Arje:
naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, indanyl, indenyl alebo indolyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými R4 alebo R5 skupinami;
X je:
fenyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyi ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • ·
-52• ·· ·· · · • · · • · · · • · · ··· ··
Yje:
väzba alebo
Cm nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec, kde jeden z uhlíkových atómov je voliteľne nahradený s O, N alebo S(O)m a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, fenylom alebo jednou alebo viacerými CM-alkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
Zje:
fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolylu, furanyl, tienyl, dihydrotiazolyl, dihydrotiazolyl-sulfoxidyl, pyranyl, pyrolidinyl, ktoré sú voliteľne substituované jedným až tromi nitrilmi, Ci.3alkylmi, Ci-3älkoxylmi, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, CONH2 alebo OH;
tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolino-sulfoxidyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl, tetrahydropyrimidonyl, pentametylén-sulfidyl, pentametylén-sulfoxidyl, pentametylén-sulfonyl, tetrametylén-sulfidyl, tetrametylén-sulfoxidyl alebo tetrametylén-sulfonyl, ktoré sú voliteľne substituované jedným až tromi nitrilmi, Ci-3alkylom, C1.3alkoxylom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, CONH2, alebo OH; nitrilom, Ci-€alkyl-S(C)m, halogénom, hydroxylom, Ci^alkoxylom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-6älkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminokarbonylom alebo NH2C(O);
každý R1 je nezávisle C3^alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, a voliteľne substituovaný jedným až tromi C3-6cykloalkylmi, fenylom, tienylom, furylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom; každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z halogénu, Ci.3alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, hydroxyskupiny, nitrilu alebo Cv 3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, bicyklopentanyl alebo bicyklohexanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxy-Ci-3alkylom alebo fenylom; alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH; alebo ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ··
-53·· • · • · • · · • · ·· ·· • · · • · • · ·· · silyl, ktorý obsahuje tri CMalkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované;
R2 je nezávisle halogén, Ci^alkoxyl, Ci-3alkyl-S(O)m, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenylsulfonyl alebo nitril;R3 je nezávisle fenyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrolyl, pyrolylidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, každý je voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, nafty lom, heterocyklom alebo heteroarylom ako je opísané vyššie v tomto odseku, Ci^alkyl, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, cykloheptanyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl, bicykloheptanyl, fenyl-Cvsalkyl, naftyl-Ci_5alkyl, halogén, oxoskupina, hydroxyskupina, nitril, Ci.3alkyloxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupina, naftyloxyskupina, heteroaryloxyskupina alebo heterocyklyl-oxyskupina, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupina, aminoskupina, mono- alebo di-(Ci_3alkyl)aminoskupina, fenylaminoskupina, naftylaminoskupina, heteroarylová alebo heterocyklická aminoskupina, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O) a mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminokarbonyl, Ci.salkyl-C(O)-CMalkyl, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupina, monoalebo di-(Ci.3)alkylamino-Ci-5alkyl, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)amino-S(O)2, R7-Ci.5 alkyl, R8-Ci-5alkoxyl, R9-C(O)-Ci-5alkyl, R10-Ci.5alkyl(R11)N, karboxy-mono alebo di(Ci-5)-alkyl aminoskupina;
Ci_3alkyl alebo CMalkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
OR18 alebo C^alkyl voliteľne substituovaný OR18;
aminoskupina alebo mono- alebo di-(Cr5aikyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
R20C(O)N(R21)-, R22O-; R23R24NC(O)-; R28CH2C(O)N(R21)- alebo
R28C(O)CH2N(R21)-;
C^alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-: alebo
C2.4alkinyl s rozvetveným alebo nerozvetveným uhlíkovým reťazcom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, pyrolidinylom, pyrolylom, morfolinylom, piperidinylom, ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · ·
-54• ·· piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom alebo jedným alebo viacerými CM-alkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami; a
R23 a R24 spolu voliteľne tvoria imidazolyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl alebo pyridinylový kruh.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca II, ako je opísané bezprostredne vyššie, a kde:
G je fenyl, pyridinyl, pyridonyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrazinyl, benzotiofenyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, indanyl, indolyl, índolinyl, indolonyl alebo indolinonyl, kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3; Arje naftyl;
X je fenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl, pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Cualkylmi, CMalkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di(C-i-3alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), Ci.ealkyl-S(O)m alebo halogénom;
Y je väzba alebo
Cm nasýtený uhlíkový reťazec, kde jeden z uhlíkových atómov je voliteľne nahradený s O, N alebo S a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný oxoskupinou; Zje fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, dihydrotiazolyl, dihydrotiazolylsulfoxid, pyranyl alebo pyrolidinyl, ktoré sú voliteľne substituované jedným až dvoma Ci.2-alkylmi alebo Ci.2-alkoxylmi;
tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolino-sulfoxidyl, piperidinyl, piperídinonyl, piperazinyl alebo tetrahydropyrimidonyl, ktoré sú voliteľne substituované jedným až dvoma Ci.2-alkylmi alebo Ci.2-alkoxylmi; alebo
Ci.3alkoxyl;
každý R1 je nezávisle:
Cs-salkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, a voliteľne substituovaný fenylom substituovaným s nula až tromi halogénmi, Ci-3alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, hydroxyskupinou, nitrilom alebo Ci-3alkoxylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, bicyklopentanyl alebo bicyklo·· ···· • · · • · ···
J · · · • · · ·· ··· • · ·
-55hexanyl, každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Cv3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxy-Ci-3alkylom alebo fenylom; a analóg cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentanylu, cyklohexanylu, bicyklopentanylu alebo bicyklohexanylu, kde jedna kruhová metylénová skupina je nahradená s O; a silyl, ktorý obsahuje tri C1-2 nezávislé alkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované;
každý R2 je nezávisle bróm, chlór, fluór, metoxyskupina, metylsulfonyl alebo nitril; každý R3 je nezávisle fenyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrolylidinyl, 2,5pyrolidín-dionyl, imidazolyl, pyrazolyl, každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jedným až tromi C-i-3-alkylmi, ktoré sú voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované, halogénom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, nitrilom a Ci^alkyloxylom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným;
C^alkyl alebo Ci.3álkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
OR13 alebo C1-3 alkyl voliteľne substituovaný OR18;
aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
R20C(O)N(R21)-, R^O-; R23R24NC(O)-; R26CH2C(O)N(R21)- alebo
R26C(O)-CH2N(R21)-;
C2-4alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-; alebo
C2^alkinyl substituovaný pyrolidinylom alebo pyrolylom; a
R23 a R24 spolu voliteľne tvoriť morfolinoskupinu.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca II, ako je opísané bezprostredne vyššie, a kde
G je fenyl pyridinyl, pyridonyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, dihydrobenzofuranyl, indanyl, indolinyl,. indolonyl, alebo indolinonyl, kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
Arje 1-naftyl;
X je fenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl;
Y je väzba alebo ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · ·
-56-CH2-, -CH2CH2-, -C(0)-, -Ο-, -S-, -NH-CH2CH2CH2-, -N(CH3)-, alebo -NH-; každý R1 je nezávisle Ce-salkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, a voliteľne substituovaný fenylom;
cyklopropyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl a bicyklopentanyl voliteľne substituovaný jednou až tromi metylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxymetylom alebo fenylom; alebo 2-tetrahydrofuranyl substituovaný metylom; alebo trimetyl-silyl;
každý R3 je nezávisle fenyl, morfolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrolylidinyl, 2,5pyrolidín-dionyl, imidazolyl alebo pyrazolyl, kde ktorýkoľvek z vyššie zmienených substituentov je voliteľne substituovaný Ci-2-alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
Ci^alkyl alebo Ci-3alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný dietylaminoskupinou;
OR18 alebo Ci^alkyl voliteľne substituovaný OR18;
aminoskupina alebo mono- alebo di-(C-i-3alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
CH3C(O)NH-; R22O-; R23R24NC(O)-; R26CH2C(O)N(R21)- alebo R26C(O)CH2N(R21)-; C2-4alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-; alebo C2-4alkinyl substituovaný pyrolidinylom alebo pyrolylom;
R23 a R24 sú H alebo R23 a R24 spolu voliteľne tvoria morfolinoskupinu; a R26 je morfolinoskupina.
Ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca II, ako je opísané bezprostredne vyššie, a kde
G je fenyl, pyridinyl alebo naftyl, kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
X je imidazolyl alebo pyridinyl;
Y je -CHz-, -NH-CH2CH2CH2- alebo -NH-;
Z je morfolinoskupina;
každý R1 je nezávisle ŕerc-butyl, sek-butyl, ŕerc-amyl alebo fenyl;
R2 je chlór;
R3 je nezávisle metyl, metoxyskupina, metoxymetyl, hydroxypropyl, acetamid, ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ···
-57• · ·· morfolinoskupina alebo morfolinokarbonyl.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca II, ako je opísané bezprostredne vyššie, a kde X je pyridinyl.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca II, ako je opísané bezprostredne vyššie, a kde pyridinyl je pripojený na Ar cez 3-pyridinylovú polohu.
Nasledujúce látky sú reprezentatívne látky všeobecného vzorca II: 1-(3-kyano-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina 1-(3-fluór-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina 1-(4-chlór-2-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(2-chlór-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(3,4-dimetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina 1-(3-jód-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina 1 -[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pridín-3-yl)-naftalén-1 -y l]-3-m-toly I -močovina 1-(4-metylsulfanyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(3-chlór-4-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
-(4-chlór-3-nitro-fenyl )-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina
1-(2,5-dichlór-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-naftalén-2-yl-močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-fenyl-močovina
1-(3-chlór-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(4-chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(2l4l6-trichlór-fenyl)-močovina
1-(2-metyl-3-nitro-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(4-metyl-2-nitrofenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
-58• · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· aa • · • · • · · • · • a • a ·· a
1-(2,3-dichlór-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina 1 -(2-metoxy-5-metyl-feny I )-3-[4-(6-morfol ίη-4-ylmetyl-py rid ίη-3-yl )-naftalén-1 -y l]-močovina
1-(2-chlór-6-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(2,4-dichlór-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(2l4-dimetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(2,3-dimetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(4-kyano-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3,4,5-trimetoxy-fenyl)-močovina
1-bifenyl-4-yl-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(2,5-difluór-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(3-chlór-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(2-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl)močovina
1-(4-benzyloxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl)-močovina
1-(2-metylsulfanyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(2-fluór-6-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
1-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(2,4,5-trimetyl-fenyl)-močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(4-trifluórmetyl-fenyl-močovina
1-(2-metylsulfanyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · • · • ·
-591-(2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina
1-(2-fluór-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
1-(4-metoxy-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén)-1-yl]močovina
1-(2-fluór-5-nitro-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén)-1-yl]-močovina
1-(4-etoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(2,5-dimetoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(4,5-dimetyl-2-nitro-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(5-chlór-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(2-izopropyl-6-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(2-difluórmetoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(4-izopropyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(4-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(3-etyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(2-etoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(4-butoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina etylester kyseliny 4-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-ureido}benzoovej
1-(4-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(2I6-dibróm-4-izopropyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
1-(3-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(4-trifluórmetylsulfanyl-fenyl)močovina
-60·· • · • · • · • · ·· ···· ··· ··· ·· ··· ·· • · • · • · • · ·· ·· dimetylester kyseliny 5-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-ureido}-izoftalovej
1-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina etylester kyseliny 3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-ureido}benzoovej
1-(5-ŕerc-butyl-2-hydroxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
1-(2-hydroxymetyl-4-fenyl-cyklohexyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina
1-(2-metylsulfanyl-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(4-pentyloxy-bifenyl-3-yl)-močovina metylester kyseliny 4-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 yl]-ureido}-benzoovej
1-(2I5-dietoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-benzotiazol-6-yl-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina /V-(2,5-dietoxy-4-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)benzamid
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3-fenoxy-fenyl)-močovina
1-(5-etánsulfonyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yljmočovina
4-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-ureido}-/V-fenylbenzamid
-(2-metyl-1 ,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-izoindol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina
1-(2,3-dimetyl-1H-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina /\Z-butyl-4-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-ureido}benzénsulfónamid ·· ···· • · · • · · · ·
-61 • ·· ·· · · • · · ·· ·· · · · ··· ··
-[3-(2-mety l-[ 1,3]dioxolán-2-yl )-fenyl )-3-[4-(6-morfol í η-4-ylmetyl-pyrid í η-3-yl )-naftalén-1 -yljmočovina
1-(3-metoxy-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yljmočovina
1-(2l4-dimetoxyfenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(2-metyl-4-nitrofenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
1-(2-metoxy-4-nitro-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(4-chlór-2-nitrofenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
1-(5-chlór-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina l-^.S-dimetoxy-fenylJ-S-^-íe-morfolín-A-ylmetyl-pyridín-S-yO-naftalén-l-ylj-močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3-trifluórmetylsulfanyl-fenyl)močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(2-fenoxy-fenyl)-močovina
1-(2-metoxy-5-nitro-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(5-chlór-2,4-dimetoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(3,5-bistrifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(2-ŕerc-butyl-5-metyl-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina
1-(3-metylnaftalén-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
1-(3-ŕerc-butyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina
1-(4-metyl-bifenyl-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(4-metylbifenyl-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina ·· ···· • · · • · ···
-62• · · ·· ··· ··· ·· ·· • · ·
1-(4-ferc-butyl-bifenyl-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(5-chlór-2,4-dimetoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
1-(5-izopropyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(5-sek-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-propyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxymetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-(4-{6-[(3-metoxy-propyl)-metyl-amino]-pyridín-3-yl}naftalén-1 -yl)-močovina
-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-imidazol-1 -yl)naftalén-1 -yl]močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-{4-[6-(3-metoxy-propylamino)-pyridín-3-yl]-naftalén1-yl}-močovina
1-(5-terc-butyl-2-metyl-pyridín-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-morfolín-4-yl-fenyl)3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina
1-(6-ŕerc-butyl-2-chlór-3-metyl-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3-trifluórmetylfenyl)-močovina
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)močovina ·· ···· • · · • · ···
-63φ ·· φφ ·· · · · φ φ • · · « φ ·· ··· • ΦΦ φφ ·· φ
-[5-( 1,1 -d imetyl-propy I )-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfol í η-4-ylmetyl-pyrid í n-3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metyl-pyrimidín-5-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3y I )-naftalén-1 -ylj-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-2-(3-hydroxy-propyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl-naftalén-1-yl]-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-2-(3-morfolín-4-yl-3-oxo-propyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyrid í η-3-y l-naftalén-1 -yl]-močovina
1-[5-terc-butyl-2-(morfolín-4-karbonyl)-fenyl]-3-[4-(6-nnorfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-ylnaftalén-1-y l]-močovina /V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-acetamid a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Okrem vyššie uvedených reprezentatívnych látok nasledujúce predpokladané látky všeobecného vzorca II môžu byť vyrobené pomocou všeobecných spôsobov opísaných ďalej v tomto dokumente:
1-[4-(6-{[bis(2-kyano-etyl)-amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(5-ferc-butyl-2metoxy-fenyl)-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-[4-(2-metyl-3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)-fenyl]naftalén-1 -yl}-močovina
1- [4-(6-([bis(2-metoxy-etyl)-amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(5-ŕerc-butyl2- metoxy-fenyl)-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-[6-(2-metyl-3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina
-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-[6-(1 -oxo-1 X4-tiomorfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-tiomorfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1yl]-močovina
-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-{4-[6-(1 -oxo-1 X4-tiomorfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1-yl}-močovina ···· • · · · • · ···
-64• · · ·· ··· · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • ·· ·· ···
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-{4-[6-(2-metyl-3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1 -ylj-močovina
-(5-ŕerc-biityl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-[4-(1 -oxo-1 X4-tiomorfolín-4-ylmetyl)-fenyl]-naftalén-1-ylj-močovina
1-[-(4-{[bis(2-kyano-etyl)-amino]-metyl}-fenyl)-naftalén-1-yl]-3-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-močovina
1-(2-metoxy-5-pentafluóretyl-fenyl)-3-{4-(4-morfolín-4-ylmetyl-piperimidín-1-yl)-naftalén-1 -ylj-močovina
1-(2-metoxy-5-trifluórmetyl-pyridín-3-yl)-3-{4-[2-(4-oxo-piperidin-1-ylmetyl)pyrimidin5-y l]-naftalén-1 -yl}-močovina
1-(2-metoxy-5-trimetylsilanyl-fenyl)-3-{4-[4-(tetrahydro-pyrán-4-ylamino)-fenyl]-naftalén-1 -yl}-močovina
1-(3-metyl-naftalén-2-yl)-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-piperidín-1-yl]močovina 1-(3-metyl-naftalén-2-yl)-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]močovina 1-(3-ŕerc-butyl-5-metánsulfinyl-fenyl)-3-{4-[6-(1-metyl-piperidín-4-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1-ylj-močovina
1-(3-ŕerc-butyl-fenyl)-3-[4-(3-pyridín-3-yl-propoxy)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(3-ŕerc-butyl-fenyl)-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(4-metoxy-bifenyl-3-yl)-3-{4-[4-(tetrahydro-pyrán-4-ylmetyl)-imidazol-1-yl]-naftalén1-yl}-močovina
-(4-metyl-bifenyl-3-yl)-3-{4-[4-(2-pyridín-4-yl-etyl)-piperazín-1 -yl]-naftalén-1 -ylj-močovina
1-(4-ŕerc-butyl-bifenyl-2-yl)-3-[4-(pyridín-4-ylmetoxy)-naftalén-1 -ylj-močovina 1 -(4-ŕerc-butyl-bifeny l-2-yl)-3-{4-[2-( 1 -oxo-1 X4-tiomorfolín-4-ylmetyl)-3H-imidazol-4ylj-naftalén-1 -ylj-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-hydroxy-fenyl)-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-pyrazín-2-yl)-naftalén-1ylj-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-propyl-fenyl)-3-{4-[4-(pyrolidín-1-karbonyl)-fenyl]-naftalén-1-ylj-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5-yl)-naftalén-1ylj-močovina
·· • • <1 • ···· • ··· ·· · • · ·· • • ··
• • • · •
• • • • · • • •
·· ··· ··· ·· ·· •
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(4-tiomorfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[4-(tetrahydro-pyrán-4-ylamino)-fenyl]-naftalén1-yl}-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(4-metyl-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-pyridín-3-yl)-3-{4-[6-(4-oxo-piperidín-1-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-benzooxazol-7-yl)-3-[4-(6-pyridín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina
1-(5-ferc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)naftalén-1-yl]močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-fenoxy-fenyl)-3-[4-(6-(tetrahydro-pyrán-4-yloxy)-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina
1-(5-ferc-butyl-2-pyroidín-1-yl-fenyl)-3-[4-(4-metoxy-6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3y I )-naftalén-1 -yl]-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-pyrolidín-1-yl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-3-kyano-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[2-(2,6-dimetyl-morfolín-4-ylmetyl)-pyrimidín-5-yl]-naftalén-1-yl}-močovina
1-(5-ŕefc-butyl-4'-dimetylamino-bifenyl-3-yl)-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrinnidín-5yl)-naftalén-1 -yl]-močovina
1-(6-metoxy-3,3-dimetyl-indán-5-yl)-3-{4-[4-(morfolín-4-karbonyl)-fenyl]-naftalén-1yl}-močovina
1-(6-ferc-butyl-2-chlór-3-metyl-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-tiomorfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl]-močovina
1-(6-ŕerc-butyl-benzo[1,3]dioxol-4-yl)-3-{4-[6-(morfolín-4-ylamino)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina
-(7-metoxy-1,4,4-trimetyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolín-6-yl)-3-{4-[6-(tetrahydropyrán-4-yloxy)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina • · ·· ···· • · · • · ··· • · · ·· ···
-66···
1-(7-ŕerc-butyl-2,4-dimetyl-benzooxazol-5-yl)-3-{4-[6-(morfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina
-[2-metoxy-5-(1 -metyl-1 -fenyl-etyl)-feny l]-3-{4-[6-(2-pyrid í n-4-yl-etyl)-py ridazín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina
-[2-metoxy-5-(1 -metyl-cyklohexyl)-fenyl]-3-{4-[4-(1 -metyl-piperidín-4-ylsulfanyl)-fenyl]-naftalén-1 -yl}-močovina
1-[2-metoxy-5-(1-metyl-cyklopropyl)-fenyl]-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5-yl)naftalén-1 -yl]-močovina
1-[2-metoxy-5-(2-metyl-tetrahydrofurán-2-yl)-fenyl]-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina
-[2-metoxy-5-(3-(trifluórmetyl-bicyklo[1.1.1 ]pent-1 -yl)-fenyl]-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina
1- [3-ŕerc-butyl-5-(1-metyl-1/7-imidazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-pyridín2- yl)-naftalén-1 -yl]-močovina
-[3-ŕerc-butyl-5-(2-pyrolidín-1 -y l-etyl )-feny l]-3-{4-[6-( 1 -metyl-piperidín-4-yloxy)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina
1-[3-ŕerc-butyl-5-(3-pyrolidín-1-yl-prop-1-inyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
-[4-(6-imidazol-1 -ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-3-[2-metoxy-5-(1 -fenyl-cyklopropyl)-fenyl]-močovina
1-[5-(1I1-dimetyl-propyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(4-tiomorfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-[5-(1-kyano-propyl)-2-metoxy-fenyl]3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina
1-[5-(1-hydroxymetyl-cyklopropyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-1-(2-dÍetylamino-etyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridín-3-yl]-3-{4-[6-(1-metylpiperidín-4-yloxy)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina 1 -[5-ŕerc-buty l-2-( 1 H-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-naftalén-1 -y I]močovina
1-[5-terc-butyl-2-(1/-/-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-{4-[4-(4-metyl-piperazín-1-karbonyl)fenyl]-naftalén-1 -yl}-močovina
-67• · · · · · • · · • · ··· ·· · ·· ·· ··· • ·· ·· ·· ·
-[5-ferc-butyl-2-(2,5-dioxo-pyrol idí η-1 -yl )-fenyl]-3-{4-[6-( 1 /7-imidazol-2-ylmetyl)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metyl-pyrimidín-5-yl)-fenyl]-3-[4-(5-pyridín-4-ylmetyl-pyridín-2y I )-naftalén-1 -yl]-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-morfolín-4-yl-2-oxo-etoxy)-fenyl]-3-{4-[6-(2-pyridín-4-yletyl-pyridazín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-morfolín-4-yl-2-oxo-etylamino)-fenyl]-3-{4-[4-(1-metyl-piperidín-4ylamino)-piperidín-1-yl]-naftalén-1-yl}-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-fenyl]-3-{4-[5-(2-pyrolidín-1-yl-etyl)-pyridín-2yl]-naftalén-1-yl}-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-(3-morfolín-4-yl-3-oxo-propenyl)-fenyl]-3-[4-(6-pyrolidín-1ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-3-(2-dietylamino-etoxy)-2-metoxy-fenyl]-3-(4-[4-(tetrahydro-pyrán-4yloxy)-fenyl ]-naftalén-1 -yl}-močovina
1-[5-ŕerc-butyl-3-(2-pyrolidín-1-yl-etyl)-benzofurán-7-yl]-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1 -yl]-močovina
1-[6-terc-butyl-4-(2-dimetylamino-etyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2/-/-benzo[1,4]oxazín-8-yl]3- {4-[6-(tiomorfolín-4-ylamino)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina
1- {5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-[2-(1-metyl-piperidín-4-yloxy)-etyl]-fenyl}-3-[4-(4-morfolín4- ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina
2- (4-ŕerc-butyl-2-{3-[4-(5-pyrolidín-1-ylmetyl-pyridín-2-yl)-naftalén-1-yl]-ureido}-fenoxy)-/V-metyl-acetamid
2- [4-ŕerc-butyl-2-(3-{4-[6-(2,6-dimetyl-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}ureido)-fenoxy]-acetamid
3- (5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-pyrolidín-1-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-akrylamid
3-{3-ŕerc-butyl-5-[3-(4-{4-[2-(1 -oxo-1 l4-tiazolidín-3-yl)-etyl]-fenyl}-naftalén-1 -yl)ureido]-fenyl}-/V,/V-dimetyl-piOpiónamid
3- {4-[3-(5-terc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-benzamid
4- ŕerc-butyl-2-{3-[4-(2-chlór-4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]-ureido}benzamid ·· ···· · ·· • · · · · · • · ··· · · ·
-68·· ··· ··· ·· ·· • · · ·· ·
A/-(4-terc-butyl-2-{3-[4-(6-oxo-1,6-dihydro-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-ureido}-fenyl)2-morfolín-4-yl-acetamid /\/-[3-ferc-butyl-5-(3-{5-(tetrahydro-pyrán-4-ylannino-2-yl]-naftalén-1-yl}-ureido)-fenyl]2-morfol í η-4-yl-acetamid
A/-[4-terc-butyl-2-(3-{4-[4-(1-metyl-piperidín-4-yloxy)-fenyl]-naftalén-1-yl}-ureido)-fenylj-acetamid a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú nasledujúce látky všeobecného vzorca II:
1-(2-ŕerc-butyl-5-metyl-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-piridín-3-yl)naftalén-1yl]-močovina;
1-(3-metylnaftalén-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-piridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-(3-ferc-butyl-fenyl)-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(3-ŕerc-butyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(4-metyl-bifenyl-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(4-ŕerc-butyl-bifenyl-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-chlór-2,4-dimetoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-(5-izopropyl-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-sek-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-(5-terc-butyl-2-metoxy-3-propyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxymetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl·2-metoxy-fenyl)-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-5-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
• · ·· ···· · ·· ·· • · · ·· · · · • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· é
-691-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(4-tiomorfolín-4-ylmetyl-fenyl)naftalén-1-yl]-močovina:
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina:
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-[4-(tetrahydro-pyrán-4-ylamino)-fenyl]-naftalén1-yl}-močovina;
1-(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(4-metyl-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-(4-(6-[(3-metoxy-propyl)-metyl-amino]-pyridín-3-yl}naftalén-1 -yl)-močovina;
-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-imidazol-1 -y I Jnaftalén-1 -yl]močovina;
1-(5-ŕe/TC-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-{4-[6-(3-metoxy-propylamino)-pyridín-3-yl]naftalén-1yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-pyridín-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-morfolín-4-yl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina;
1-(6-ŕerc-butyl-2-chlór-3-metyl-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-(6-ŕerc-butyl-2-chlór-3-metyl-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-tiomorfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[2-metoxy-5-(1-metyl-cyklopropyl)-fenyl]-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3-trifluórmetyl-fenyl)-močovina;
·· ···· • · · • · ···
-70·· ··· ··· ·· • · • · ·· • · • ·
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-močovina;
1-(5-(1,1-dimetyl-propyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(4-tiomorfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-(1,1-dimetyl-propyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-(1-kyano-cyklopropyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metyl-pyrimidín-5-yl)-fenyl]-3-[4-(5-pyridín-4-ylmetyl-pyridín-2-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metyl-pyrimidín-5-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3y I )-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(3-hydroxy-propyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(3-morfolín-4-yl-3-oxo-propyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1- [5-ŕerc-butyl-2-(morfolín-4-karbonyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
2- (4-ŕerc-butyl-2-(3-{4-[6-(2,6-dimetyl-morfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl}ureido)-fenoxy]-acetamid;
3- {4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-benzamid;
4- ŕerc-butyl-2-{3-[4-(2-chlór-4-morfolín-4-ylmetyl-fenyl)-naftalén-1-yl]ureido}-benzamid;
a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú nasledujúce látky všeobecného vzorca II:
1-(2-ŕerc-butyl-5-metyl-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
1-(3-ŕerc-butyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
·· ···· · ·· ·· • · · ···· · · · • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
-71 1-(4-metyl-bifenyl-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(4-ferc-butyl-bifenyl-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-izopropyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yljmočovina;
1-(5-se/ŕ-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yljmočovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxymetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yljmočovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-(4-{6-[(3-metoxy-propyl)-metyl-amino]-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-terc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yljmočovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-pyridín-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina;
1-[5-(1,1-dimetyl-propyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(1/-/-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -ylj-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(2-metyl-pyrimidín-5-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)naftalén-1 -ylj-močovina;
-[5-ŕerc-buty I-2-(3-h yd roxy-propyl )-fenyl]-3-[4-(6-morfol í η-4-yl metyl-py r id í η-3-y I )naftalén-1 -ylj-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(morfolín-4-karbonyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -ylj-močovina;
A/-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yljureido}-fenyl)-acetamid a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
·· ···· • · · · • · ··· • · · · • · · •· ··· · ·· ·· ·
-72Ešte ďalším generickým aspektom vynálezu, sú látky všeobecného vzorca III
Ar-χ-γ—Ζ (Hl) kde:
E je uhlík alebo heteroatómová skupina vybraná z -0-, -NH- a -S-;
G je aromatický Ce-wkarbocyklus alebo a nearomatický C3-iokarbocyklus nasýtený alebo nenasýtený;
až 14 členný mono-cyklický, bicyklický alebo tricyklický heteroaryl, ktorý obsahuje 1 alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S;
až 8 členný mono-cyklický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S; alebo až 11 členný bicyklický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S;
kde G je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
Ar je fenyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, benzimidazolylu, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, benzotienyl, dihydrobenzotienyl, indanyl, indenyl alebo indolyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným alebo viaceré R4 alebo R5;
X je Cs-s-cykloalkyl alebo cykloalkenyl voliteľne substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami alebo jedným až tromi CMalkylmi, Ci^alkoxylmi alebo CMalkylaminoskupinami, pričom reťazce sú rozvetvené alebo nerozvetvené;
aryl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, piperidinyl, benzimidazol, dazo[4,5-b]pyridín, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl; pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až tromi Ci^alkylmi, Ci^alkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, monoalebo di-(Ci-3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), Ci^alkyl-S(O)m alebo halogénom;
Y je väzba alebo Ch nasýtený alebo nenasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený • · ·
-73• · • ··· • · · uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré C atómy sú voliteľne nahradené s O, N, alebo S(O)m a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, nitrilom, fenylom alebo jedným alebo viacerými CMalkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
Zje aryl, heteroaryl vybraný z pyridinylu, piperazinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu, pyrazinylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tienylu a pyranylu heterocyklu vybraného z tetrahydropyrimidonylu, cyklohexanonylu, cyklohexanolylu, 2-oxa- alebo 2-tia-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, pentametylén-sulfonylu, tetrametylén-sulfidylu, tetrametylén-sulfoxidylu alebo tetrametylén-sulfonylu, tetrahydropyranylu, tetrahydrofuranylu, 1,3dioxolanonylu, 1,3-dioxanonylu, 1,4-dioxanylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny, tiomorfolino-sulfoxidylu, tiomorfolino-sulfonylu, piperidinylu, piperidinonylu, pyrolidinylu a dioxolanylu, pričom každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, Ci-6alkylom, Ci-6alkoxylom, Ci-3alkoxy-Ci-3alkylom, Cm alkoxykarbonylom, aroylom, Ci-3acylom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, pyridinylCMalkylom, imidazolyl-Ci-3alkylom, tetrahydrofuranyl-CMalkylom, nitril-Ci-3alkylom, nitrilom, karboxyskupinou, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-ealkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci-3alkyl-S(O)m, alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, CM-alkoxylom, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
alebo Z je voliteľne substituovaný jednou až tromi aminoskupinami alebo aminoCi-3-alkylom, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný aminoCMalkylom, Ci.3alkylom, aryl-Co-3alkylom, CMalkoxy-CMalkylom, Ci.5alkoxylom, aroylom, CMacylom, Ci-3alkyl-S(O)m- alebo aryl-C-alkyl-S(O)m, pričom každý z uvedených alkylov a arylov pripojený na aminoskupinu je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, CM-alkylom alebo CM-alkoxylom;
alebo Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi arylmi, heterocyklom alebo heteroarylom, ako je opísaný vyššie v tomto odseku, pričom každý je zas voliteľne substituovaný halogénom, CMalkyl alebo CMalkoxylom;
alebo Z je hydroxyl, halogén, nitril, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · ·
-74·· • · ·· ·· mono- alebo di-substituovaný Ci-3acylom, Ci^alkylom alebo Ci-3alkoxy-Ci-3alkylom, Ci-6alkylom rozvetveným alebo nerozvetveným, Ci-ealkoxylom, Ci-3acylaminoskupinou, nitril-Ci4alkylom, Ci-6alkyl-S(O)m a fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci.6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
každý R1 je nezávisle Ci-ioalkyl rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nezávisle nahradené s O, N alebo S(O)m a kde tento Ci.-ioalkyl je voliteľne substituovaný jedným až tromi C3-10 cykloalkylmi, hydroxylom, oxoskupinou, fenylom, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, pyrolidinylom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, fúry lom, dioxolanylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom; pričom každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jednou až piatimi skupinami vybranými z halogénu, Cvealkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, C3-ecykloalkanylu, Cs-ecykloalkenylu, hydroxyskupiny, nitrilu, Ci-3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo NhhCfO), mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupinou, monoalebo di(Ci-3alkyl)aminokarbonylu alebo R1 je cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina, alebo cykloheptyloxyskupina, pričom každá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná a voliteľne substituovaná jednou až tromi C1.3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxy-Ci-3alkylom alebo arylom; alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH;
fenyloxyskupina alebo benzyloxyskupina, každá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná a voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxy-Ci-3alkylom alebo arylom; alebo analóg takejto cykloarylovej skupiny, kde jedna až dve kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s N;
cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl alebo bicykloheptanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi Ci.3-alkylmi voliteľne čias• · ·
-75• · · • · · · · • · · t • · · ·· ··· • · • ·· točne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxy-Ci-3alkylom alebo arylom; alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH;
C3-10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkenyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1-5 rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, fenylom, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, furylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom, každý z uvedených je substituovaný jedným až piatimi halogénmi, Ci-6alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanylom, cyklobutanylom, cyklopentanylom, cyklohexanylom, cykloheptanylom, bicyklopentanylom, bicyklohexanylom a bicykloheptanylom, hydroxyskupinou, nitrilom, Ci-3alkyloxylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, NH2C(O), mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminokarbonyl; C3-10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkenyl je voliteľne prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami vybranými z O, N a S(O)m;
cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, bicyklohexenyl alebo bicykloheptenyl, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
oxoskupina, nitril, halogén;
silyl, ktorý obsahuje tri C-iualkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogenované; alebo
C3-6alkinyl s rozvetveným alebo nerozvetveným uhlíkovým reťazcom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH alebo S(O)m a kde táto alkinylová skupina je voliteľne nezávisle substituovaná jednou až dvoma oxoskupinami, hydroxyskupinou, pyrolidinylom, pyrolylom, tetrahydropyranylom, jedným alebo viacerými CMalkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, alebo mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupinou voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými halogénovými atómami:
každý R2, R4 a R5 je Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, Ci-eacyl, aroyl, Cm rozvetvený alebo nerozvetvený ·· ··· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · • · ·
-76alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogén, metoxykarbonyl, Ci-3alkyl-S(O)m voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, alebo fenyl-S(O)m;
OR6, Ci^alkoxyl, hydroxyskupina, nitril, nitroskupina, halogén;
alebo arnino-S(O)m-, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo disubstituovaný Ci-6alkylom alebo aryl-Co-3alkylom, alebo aminoskupinou, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný Ci-3alkylom, arylCo-3alkylom, Ci-6acylom, Ci^alkyl-S(O)m alebo aryl-Co-3alkyl-S(0)m-, každý z uvedených alkylov a arylov v tomto poddseku je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až dvoma Ci-6-alkylmi alebo C-i-e-alkoxylmi;
každý R3 je nezávisle fenyl, naftyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrolyl, pyrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oxazoyl, [1,3,4]oxadiazol, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, tetrahydrofuryl, izoxazolyl, izo-tiazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzpyrazolyl, benzotiofuranyl, cinolinyl, pterindinyl, ftalazinyl, naftypyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, purinyl alebo indazolyl, každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftylom, heterocyklom alebo heteroarylom ako je opísané vyššie v tomto odseku, Ci.6 rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanylom, cyklobutanylom, cyklopentanylom, cyklohexanyl om, cykloheptanylom, bicyklopentanylom, bicyklohexanylom, bicykloheptanylom, fenyl-Ci-salkýlom, naftyl-Ci-salkylom, halogénom, hydroxylom, oxoskupinou, nitrilom, Ci.3alkoxylom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupinou, naftyloxy-skupinou, heteroaryloxyskupinou alebo heterocyklyloxyskupinou, kde heterocyklická alebo heteroarylová skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, fenylaminoskupinou, naftylaminoskupinou, heteroarylovou alebo heterocyklickou aminoskupinou, kde heteroarylová heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3alkyl)-aminokarbonylom, Ci.5alkyl-C(O)-Ci^-alkylom, amino-Ci.5alkylom, mono- alebo di-(Ci.5alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)amino-Ci-5alkylom, amino-S(O)2, di-(Ci_3alkyl)amino-S(O)2l R7-Ci.5alkylom, R8-Ci.5alkoxylom, R9-C(O)-Ci.5-alkylom, R10-Ci.5 ·· ···· • · • ··· • · · • · ··
-77·· ··· • ·· ·· · · • · · • · · · • · · ··· ·· alkyl(R11)N, karboxy-mono alebo di-(Ci-5alkyl)-aminoskupinou;
kondenzovaný aryl vybraný z benzocyklobutanylu, indanylu, indenylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, benzocykloheptanylu a benzocykloheptenylu, alebo kondenzovaný heteroaryl vybraný z cyklopentenopyridinylu, cyklohexanopyridinylu, cyklopentanopyrimidinylu, cyklohexanopyrimidinylu, cyklopentanopyrazinylu, cyklohexanopyrazinylu, cyklopentanopyridazinylu, cyklohexanopyridazinylu, cyklopentanochinolinylu, cyklohexanochinolinylu, cyklopentanoizochinolinylu, cyklohexanoizochinolinylu, cyklopentanoindolylu, cyklohexanoindolylu, cyklopentanobenzimidazolylu, cyklohexanobenzimidazolylu, cyklopentanobenzoxazolylu, cyklohexanobenzoxazolylu, cyklopentanoimidazolylu, cyklohexanoimidazolylu, cyklopentanotienylu a cyklohexanotienylu; kde kondenzovaný aryl alebo kondenzovaný heteroarylový kruh je nezávisle substituovaný nula až tromi fenylmi, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, furylom, izoxazolylom, izotiazolylom, Ci-6-alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogénom, nitrilom, Ci-3alkyloxyskupinou, ktorá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná, fenyloxyskupinou, naftyloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou alebo heterocyklusoxyskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou, fenylaminoskupinou, naftylaminoskupinou, heteroarylovou alebo heterocyklickou aminoskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminokarbonylom, Ci_4alkyl-OC(O), Ci-5alkyl-C(O)-Ci^alkylom, amino-Ci-5-alkylom, mono- alebo di-(Ci.3)alkylamino-C1-5-alkylom, R12-Ci.5alkylom, R13-Ci.5-alkoxylom, R14-C(O)-Ci-5alkylom alebo R15-Ci.5alkyl(R16)N; cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, cykloheptanyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl alebo bicykloheptanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi C-t-3alkylovými skupinami, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH; cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, bicyklohexenyl alebo bicykloheptenyl, každý voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
·· ···· • · « • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · ·
-78·· • · • · ·· ·
Ci-4alkyl-fenyl-C(0)-Ci.4alkyl-, Ci^alkyl-C(O)-CMalkyl alebo Cm alkyl-fenyl-S(O)mCmalkyl-;
Ci-6alkyl alebo C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl, z ktorých každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17; OR18 alebo CMalkyl voliteľne substituovaný OR18;
aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci_5alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
R20C(O)N(R21)-, R22O- alebo R23R24NC(O)-; R26(CH2)mC(O)N(R21)-, R23R24NC(O)Ci.3alkoxyl alebo R26C(O)(CH2)mN(R21)-;
C2-6alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-;
C2-6alkinyl rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH, S(O)m a kde táto alkinylová skupina je voliteľne nezávisle substituovaná jednou až dvoma oxoskupinami, pyrolidinylom, pyrolylom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, jedným alebo viacerými Ci^-alkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom alebo mono- alebo di(Ci-4alkyi)aminoskupinou voliteľne substituovanou jedným alebo viaceré halogénovými atómami:
Ci.6acyl alebo aroyl;
R6 je CMalkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný R26;
každý R7, R8, R9, R10, R12, R13 R14, R15, R17, R19, R25 a R26 je nezávisle:
nitril, fenyl, morfolinoskupina, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrazolyl, aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-4alkyl)aminoskupina voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
každý R11 a R16 je nezávisle vodík alebo Ci^alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
R18 je nezávisle vodík alebo Ci^alkyl voliteľne nezávisle substituovaný oxoskupinou alebo R25;
R20 je nezávisle Ci-walkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyl, alebo •· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ···
-79pyridinyl;
R21 je nezávisle vodík alebo Ci_3alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný; každý R22, R23 a R24 je nezávisle:
vodík, Ci_6alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, tento C-i-ealkyl je voliteľne prerušený jedným alebo viacerými O, N alebo S, tento Ci.6alkyl je tiež nezávisle voliteľne substituovaný mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminokarbonylom, fenylom, pyridinylom, aminoskupinou alebo mono- alebo di-(CMalkyl)aminoskupinou, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
alebo R23 a R24 spolu voliteľne tvoria heterocyklický alebo heteroarylový kruh; m = 0,1 alebo 2;
W je O alebo S a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca III, ako je opísané vyššie a kde:
E je -CH2-, -NH- alebo -O-;
W je O; a
G je fenyl, naftyl, benzocyklobutanyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, benzocykloheptanyl, benzocykloheptenyl, indanyl, indenyl;
pyridinyl, pyridonyl, chinolinyl, dihydrochinolinyl, tetrahydrochinoyl, izochinolinyl, tetrahydroizochinoyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl benzpyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dibenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, benzooxazolonyl, benzo[1,4]oxazín-3-onyl, benzodioxolyl, benzo[1,3]dioxol-2-onyl, benzofurán-3-onyl, tetrahydrobenzopyranyl, indolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, indolinyl, indolonyl, indolinonyl, ftalimidyl, chromoyl; oxetanyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinoskupiny, tetrahydropyranyl, dioxanyl, tetrametylén-sulfonyl, tetrametylénsulfoxidyl, oxazolinyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, tiazolinyl, imidazolinyl, tertrahydropyridinyl, homopiperidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroizochinolinyl, tiomorfolinoskupina, tiazolidinyl, dihydrooxazinyl, dihydropyranyl, oxokanyl, heptakanyl, tioxanyl alebo ditianyl; kde G je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3.
··
-80Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca III, ako je opísané bezprostredne vyššie a kde:
E je -NH-:
G je fenyl, pyridinyl, pyridonyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzooxazolonyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, indanyl, indenyl, indolyl, indolinyl, indolonyl, 2,3-dihydro-1/7-indolyl alebo indolinonyl, kde G je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
Ar je naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl indanyl, indenyl alebo indolyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R4 alebo R5 skupinami;
X je fenyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyi, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl; pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Ci-4alkylmi, CMalkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Cj. 3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), Ci.6alkyl-S(O)- alebo halogénom;
Y je väzba alebo
Cm nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec, kde jeden alebo viaceré z C atómov sú voliteľne nahradené s O, N alebo S(O)m a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, nitrilom, fenylom alebo jedným alebo viacerými CM-alkylmi, voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómy;
Zje fenyl, heteroaryl vybraný z pyridinylu, piperazinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu, pyrazinylu, imidazolylu, furanylu, tienylu a pyranylu, heterocyklu vybraného z 2-oxa5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, tetrahydropyrimidonylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, pentametylén-sulfonylu, tetrametylén-sulfidylu, tetrametylén-sulfoxidylu, tetrametylén-sulfonylu, tetrahydropyranylu, tetrahydrofuranylu, 1,3-dioxolanonylu, 1,3-dioxanonylu, 1,4-dioxanylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny, tiomorfolino-sulfoxidylu, piperidinylu, piperidinonylu, dihydrotiazolylu, dihydrotiazolyl-sulfoxidylu, pyrolidinylu a dioxolanylu, ktoré sú voliteľne substituované jedným až tromi nitrilmi, Ci-3alkylom, Ci.3alkoxylom, aminoskupinou,
-81 ·· ···· I · · • · · · • ·· ·· ·· · · · · · • · · β * • · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· · mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, CONH2 alebo OH;
alebo Z je voliteľne substituovaný fenyl, heterocyklus alebo heteroaryl ako je opísané vyššie v tomto odseku, pričom každý je zas voliteľne substituovaný halogénom, Ci.3alkylom alebo Ci.3alkoxylom;
alebo Z je nitril, nitril-Ci-3alkyl, Ci-6alkyl-S(O)m, halogén, hydroxyskupina, Ci.3alkyl, Ci-3acylaminoskupina, CMalkoxyl, aminoskupina, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminokarbonyl, alebo aminoskupina mono alebo di-substituovaná amino-Ci-6-alkylom alebo Ci-3alkoxy-Ci-3alkylom;
každý R1 je nezávisle:
C-i-ealkyl rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nezávisle nahradené s O, N alebo S(O)m, a kde tento C^alkyl je voliteľne substituovaný jedným až tromi C3.6cykloalkylmi, oxoskupinou, fenylom, dioxolanylom, pyrolidinylom, furylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom; pričom každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z halogénu, Ci_3alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, hydroxyskupiny, nitrilu a Ci.3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, bicyklopentanyl alebo bicyklohexanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxy-Ci-3alkylom alebo fenylom; alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH;
oxo;
C3-ealkinyl rozvetvený alebo nerozvetvený, pričom uhlíkový reťazec je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH alebo S(O)m a kde táto alkinylová skupina je voliteľne nezávisle substituovaná jednou až dvoma oxoskupinami, hydroxyskupinou, pyrolidinylom, pyrolylom, tetrahydropyranylom, CM-alkylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, alebo mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupinou voliteľne substituovanou jedným ·· ···· · ·· ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · ·
-82alebo viacerými halogénovými atómami;
alebo silyl, ktorý obsahuje tri CMalkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované;
R2 je nezávisle:
C1-5 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, acetyl, aroyl, Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogén, metoxykarbonyl, Ci-2alkyl-S(O)m voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, alebo fenyl-S(O)m; CMalkoxyl, hydroxyskupina, nitril, nitroskupina, halogén;
alebo arnino-S(O)m, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný CMalkylom alebo aryl-Co-3alkylom, alebo aminoskupinou, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný CMalkylom, aryl-Co-3alkylom, C1.3acylom, CMalkyl-S(O)m alebo aryl-Co-3alkyl-S(0)m-, každý z uvedených alkylov a arylov v tomto poddseku je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až dvoma Ci.3-alkylmi alebo Ci-3-alkoxylmi;
R3 je nezávisle:
fenyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrolyl, pyrolidinyl, imidazolyl, [1,3,4]oxadiazol, pyrazolyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftylom, heterocyklom alebo heteroarylom ako je opísané vyššie v tomto odseku, Ci-6-alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanylom, cyklobutanylom, cyklopentanylom, cyklohexanylom, cykloheptanylom, bicyklopentanylom, bicyklohexanylom, bicykloheptanylom, fenyl-Ci.5alkylom, naftyl-Ci-5-alkylom, halogénom, oxoskupinou, hydroxylom, nitrilom, CMalkoxylom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným, fenyloxyskupinou, naftyloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou alebo heterocyklusoxyskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, fenylaminoskupinou, naftylaminoskupinou, heteroarylovou alebo heterocyklickou aminoskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminokarbonylom, Ci.5alkyl-C(O)-CMalkylom, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino·· ···· • · · • · ··· • · · ·· ···
-83• ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • ·· ·· ·· ···
Ci.5alkyl, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)amino-S(O)2, R7-Ci-s alkyl, R8-Ci-5alkoxylom, R9CÍOJ-Cvsalkylom, R10.Ci.5alkyl(R11)N, karboxy-mono- alebo di-(Ci_5)alkyl aminoskupinou;
Ci.3alkyl alebo Ci^alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
OR18 alebo C1.6 alkyl voliteľne substituovaný OR18;
aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci.5)-alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
R20C(O)N(R21)-, R22O-; R23R24NC(O)-; R26CH2C(O)N(R21)-, R23R24NC(O)-Ci.2alkoxyl alebo R26C(O)CH2N(R21)-;
C2-4alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-; alebo
C2^alkinyl s rozvetveným alebo nerozvetveným uhlíkovým reťazcom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným, kde jedna z metylénových skupín je voliteľne nahradená s O, a voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, pyrolidinylom, pyrolylom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom alebo jedným alebo viacerými C1-4alkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami; Ci.3acyl; a
R23 a R24 spolu voliteľne tvoria imidazolyl, piperidinyl, morfolinoskupinu, piperazinyl alebo pyridinylový kruh.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca III, ako je opísané bezprostredne vyššie a kde:
G je fenyl, pyridinyl, pyridonyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrazinyl, 3,4-dihydro2H-benzo[1,4]oxazinyl, benzotiofenyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, benzoxazolyl, indanyl, indolyl, indolinyl, indolonyl alebo indolinonyl, kde G je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
Arje naftyl:
X je fenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl, pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Ci^alkylmi, Ci^alkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di(Ci.3alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), Ci.6alkyl-S(O)m alebo halogénom;
-84·· ···· • · · • · ··· • · · • · · · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · ·
Y je väzba alebo
Cm nasýtený uhlíkový reťazec, kde jeden alebo viaceré z C atómov je voliteľne nahradený s O, N alebo S a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný nitrilom alebo oxoskupinou;
Zje fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, dihydrotiazolyl, dihydrotiazolylsulfoxid, pyranyl, pyrolidinyl, fenylpiperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, 2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanyl, morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, tiomorfolino-sulfoxidyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl alebo tetrahydropyrimidonyl, z ktorých každý je voliteľne substituovaný jedným až dvoma Ci-2alkylmi alebo Ci.2-alkoxylmi; alebo
Z je hydroxyskupina, Ci_3alkyl, Ci-3alkoxyl, Ci-3acylaminoskupina, Ci.3alkylsulfonyl, nitril-Ci-3alkyl alebo aminoskupina mono alebo di-substituovaná C1.3alkoxy-C1.3alkylom;
každý R1 je nezávisle:
Ci-salkyl rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nezávisle nahradené s O, N alebo S(O)m- a kde tento Ci.5alkyl je voliteľne substituovaný oxoskupinou, dioxolanylom, pyrolidinylom, furylom alebo fenylom, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, Ci-3-alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, hydroxylom, nitrilom a Ci_3alkoxylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, bicyklopentanyl alebo bicyklohexanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxy-Ci.3alkylom alebo fenylom; a analóg cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentanylu, cyklohexanylu, bicyklopentanylu alebo bicyklohexanylu, kde jedna kruhová metylénová skupina je nahradená s O; oxo;
C24alkinyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, a voliteľne nezávisle substituované jednou až dvoma oxoskupinami, hydroxyskupinou, pyrolidinylom, pyrolylom, tetrahydropyranylom, Ci4-alkylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými ·· ···· • · · • · · · · • · · • · · ·· φφφ
-85·· •
• φ φ φ halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, alebo mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupinou voliteľne substituovanou jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
alebo silyl, ktorý obsahuje tri Ci.2alkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované;
každý R2 je nezávisle C^alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, Cmalkoxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, bróm, chlór, fluór, metoxykarbonyl, rnetyl-S(O)m, etyl-S(O)m, každý voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo fenyl-S(O)m, alebo R2 je mono- alebo di-Ci-3acylaminoskupina, arnino-S(O)m, alebo -S(O)maminoskupina, kde N atóm je mono- alebo di-substituovaný Ci_3alkylom alebo fenylom, nitrilom, nitroskupinou alebo aminoskupinou;
každý R3 je nezávisle fenyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, 2,5pyrolidín-dlonyl, imidazolyl, [1,3,4]oxadiazol, pyrazolyl, každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jedným až tromi Ci.3-alkylmi, ktoré sú voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované, halogénom, oxoskupinou, hydroxylom, nitrilom a Ci-3alkoxylom voliteľne čiastočne alebo úplne halogénovaným;
Ci.3alkyl alebo Ci.3alkoxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
OR18 alebo C1-3 alkyl voliteľne substituovaný OR18;
aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
R20C(O)N(R21)-, R22O-; R23R24NC(O)-; R26CH2C(O)N(R21)-, NH2C(O)metoxyskupina alebo R26C(O)CH2N(R21)-;
C2^alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-; alebo C2^alkinyl substituovaný pyrolidinylom alebo pyrolylom;
Ci.3acyl a
R23 a R24 spolu voliteľne tvoria morfolinoskupinu.
·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ···
-86• ·· ·· · · • · · • · · · • · · *·· ·· ··
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca III, ako je opísané bezprostredne vyššie a kde:
G je fenyl, pyridinyl pyridonyl, 2-naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, dihydrobenzofuranyl, indanyl, 5-indolyl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazín-8-yl, benzoxalolyl, 2,3-dihydrobenzoxazol-7-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, indolinyl, indolonyl, alebo indolinonyl, kde C je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
Ar je 1-naftyl;
X je fenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl;
Y je väzba alebo
-CH2-, -CH2CH2-, -C(O)-, 0-, -S-, -NH-CH2CH2CH2-, -N(CH3)-, CH2(CN)CH2-NHCH2 alebo-NH-;
Zje morfolinoskupina, dioxolanyl, tetrahydrofuranyl, pyridinyl, 2-oxa-5-azabicyklo[2.2.1]heptanyl, Ci-3alkoxyfenylpiperazinyl, hydroxyskupina, Ci-3alkyl, A/,A/-diCi-3alkoxy-Ci.3alkylaminoskupina, Ci-3acylaminoskupina, C-i.3alkylsulfonyl alebo nitril-Ci-3alkyl;
každý R1 je nezávisle Cvsalkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nezávisle nahradené s O alebo N, a kde tento Ci-salkyl je voliteľne substituovaný oxoskupinou, dioxolanylom, pyrolidiny-lom, furylom alebo fenylom voliteľne substituovaným s Ci-3alkoxylom;
cyklopropyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl a bicyklopentanyl voliteľne substituovaný jednou až tromi metylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxymetylom alebo fenylom; alebo 2-tetrahydrofuranyl substituovaný metylom; alebo trimetyl-silyl;
propinyl substituovaný hydroxylom alebo tetrahydropyrán-2-yloxyskupinou;
R2 je mono- alebo di-Ci-3acylaminoskupina, amino-S(O)m alebo S(0)m aminoskupina, kde N atóm je mono- alebo di-substituovaný Ci-3alkylom alebo fenylom, brómom, chlórom, fluórom, nitrilom, nitroskupinou, aminoskupinou, metylsulfonylom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným alebo fenylsulfonylom; každý R3 je nezávisle fenyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, 2,5pyrolidín-dionyl, imidazolyl, [1,3,4]oxadiazol alebo pyrazolyl, pričom každý je ·· ···· • · · • · · · ·
-87*· • · ·· • · · · ·· ··· ··· voliteľne substituovaný Ci-2-alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
Ci_3alkyl alebo Ci^alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný dietylaminoskupinou;
OR18 alebo Ci-3alkyl voliteľne substituovaný OR18;
aminoskupina alebo mono- alebo di-(Cv3alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
CH3C(O)NH-, R22O-; R23R24NC(O)-; R26CH2C(O)N(R21)-, NH2C(O)metoxyskupina alebo R26C(O)CH2N(R21)-,
C2^alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-; alebo C2^alkinyl substituovaný pyrolidinylom alebo pyrolylom;
Ci-2acyl; a
R23 a R24 sú H alebo R23 a R24 spolu voliteľne tvoria morfolinoskupinu; a R26 je morfolinoskupina.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca III, ako je opísané bezprostredne vyššie a kde:
G je fenyl, pyridinyl, 5-indolyl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazín-8-yl, benzoxalolyl, 2,3-dihydrobenzoxazol-7-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl alebo 2-naftyl, kde C je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
X je imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl;
Y je väzba, CH2(CN)CH2-NH-CH2, -CH2-, -NH-CH2CH2CH2 alebo-NH-;
Z je morfolín-4-yl, dioxolan-2-yl, tetrahydrofuranyl, pyridinyl, 2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-yl, metoxyfenylpiperazinyl, hydroxyskupina, metyl, /V,/V-dimetoxyetylaminoskupina, acetylaminoskupina, metylsulfonyl alebo kyanoetyl;
každý R1 je nezávisle ŕerc-butyl, sek-butyl; ŕerc-amyl-fenyl, tetrahydropyrán-2-yloxypropinyl, hydroxypropinyl, trihalogénmetyl, 2,2-dietylpropionyl alebo cyklohexanyl;
R2 je chlór, nitroskupina, aminoskupina, nitril, metylsulfonylaminoskupina, diacetylaminoskupina, fenylsulfonylaminoskupina, A/,A/-di(metylsulfonyl)aminoskupina, metylsulfonyl alebo trihalogénmetylsulfonyl;
R3 je nezávisle metyl, Ci^alkoxyl, metoxymetyl, hydroxypropyl, dimetylaminoskupina, Ci^alkylaminoskupina, NH2C(O)metoxyskupina, acetyl, pyrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, morfolinoskupina alebo morfolinokarbonyl.
·· ··· · ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
-88Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca III, ako je opísané bezprostredne vyššie a kde:
X je pyridinyl,
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú látky všeobecného vzorca III, ako je uvedené bezprostredne vyššie a kde: pyridinyl je pripojený na Ar cez 3-pyridinylovú polohu.
Nasledujúce látky sú reprezentatívne látky všeobecného vzorca III:
1-(4-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pipidín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-piperidín-1 -yl)naftalén-1 -y I]močovina;
1-(6-chlór-4-trifluórmetyl-pyridín-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(4-difluórmetoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-(3-metyl-naftalén-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-[2-metoxy-5-(1 -metyl-1 -fény l-ety l)-fenyl]-3-[4-(6-morfol ίη-4-ylmetyl-pyrid ίη-3-y I)naftalén-1 -yl]-močovina;
3-(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)ureido]-naftalén-1-yl}-pyridín-2-yl-amino)propylester kyseliny (5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-karbámovej; 1-(6-ŕerc-butyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
/V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-(3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-acetamid;
1,3-bis[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-[5-ŕerc-butyl-3-(2,2-dimetyl-[1,3]-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-pyrolidín-1-etoxy)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-3-(2,3-dihydroxy-propyl)-2-hydroxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
·· ···· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · ······ ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
-891 -(2,3-d imetyl-1 H-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]močovina;
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(2-p-tolyloxy-5-trifluórmetylfenyl)-močovina;
1-[2-(2-metoxy-fenoxy)-5-trifluórmetyl-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-3-naftalén-1 -yl-močovina;
1-{5-ŕerc-butyl-2-metyl-3-[3-(tetrahydro-pyrán-2-yloxy)-prop-1-inyl]-fenyl}-3-[4-(6morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-[3-(tetrahydro-pyrán-2-yloxy)-prop-1-inyl]-fenyl}-3-[4-(6-morfolín-4ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-(5-hydroxymetyl-2-metyl-fenyl )-3-[4-(6-morfol ίη-4-ylmetyl-pyrid í η-3-yl )-naftalén-1 yl]-močovina;
1-(2-metoxy-dibenzofurán-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
1-(2,5-di-ŕerc-butyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-[3-(4-bróm-1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmety]-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
l-ÍS-hydroxy-S.ej.e-tetrahydiO-naftalén^-ylj-S-^-íe-morfolírM-ylmetyl-pyridín-Syl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-(1 -acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3-oxazol-5-yl-fenyl)-močovina;
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-fenyl)-močovina;
1-(2-metoxy-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
(4-ŕerc-butyl-2-{3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-ureido}-fenyl)amid kyseliny furán-2-karboxylovej;
-90·· ···· · ·· ·· ··· ·· · · ··· • · ··· · · · * · • · · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
1-(2-metoxy-4-fenylamino-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
1-(5-metoxy-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(3-hydroxy-naftalén-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
/V,/V-dietyl-4-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-ureido}benzénsulfónamid;
1-(2,2-difluór-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
1-(5-(1,1-dimetyl-propyl)-2-fenoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-nafta lén-1 -yl]-močovina;
1-(5-(2,2-dimetyl-propionyl)-2-metyl-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
izopropylester kyseliny 2-chlór-5-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-ureido}-benzoovej;
1-(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-3-(3-hydroxy-prop-1-ínyl)-2-metyl-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-3-(2,2-dimetyl-[1,3]dioxolán-4-ylmetyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfoI í η-4-ylmetyl-pyrid ίη-3-y I )-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-3-(2,3-dihydľoxy-propyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butoxy-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
1-[5-(1-kyano-cyklopropyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(5-ferc-butyl-3-(2-dietylamino)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
·· ···· • · · • · ··· • · ·· ·· · · · · · • · · · ·
-91 ··· ·· ·· ···
1-[5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-pyrolidín-1-yl-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-ylj-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-dimetylamino-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-ylj-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-propoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1ylj-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-hydroxymetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1- (5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2l6-dimetyl-morfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3-yljnaftalén-1 -yl}-močovina;
2- (5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-/\/-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]acetamid;
1-(2-metoxy-5-fenoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yljmočovina;
1-(3,3-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-1/-/-indol-7-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl )-naftalén-1 -ylj-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-cyklopentyloxy-fenyl]-3-[4-(6-hydroxymetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1ylj-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(3-pyridín-3-yl-pyrolidín-1-ylmetyl)pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
1-[5-cyklohexyl-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-hydroxymetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[2,4-dimetoxy-5-trifluórmetyl-fenyl]-3-[4-(6-hydroxymetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1ylj-močovina;
1-(6-ŕerc-butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo[1,4]oxazín-7-yl)-3-[4-(6-morfolín-4metyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-ylj-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-nitro-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-ylj-močovina;
1-(3-amino-5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -ylj-močovina;
·· ···· • · · • · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
-92·· ··· • · · · · · ··· ·· ·· ···
A/-acetyl-N-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-ureido}-fenyl)-acetamid;
1-(6-terc-butyl-4-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2/-/-benzo[1,4]oxazín-8-yl)-3-[4-(6morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-[6-íerc-butyl-4-(2-morfolín-4-yl-etyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2/-/-benzo[1,4]oxazí η-8-yl]3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina; 1-(5-ŕerc-butyl-2-etoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-izopropyloxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-imidazol-1-yl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
/V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-4-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-metánsulfónamid;
1-(5-ŕerc-butyl-3-etylamino-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
/V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-yl]ureido}-fenyl)-bis(metánsulfón)amid;
-[5-ŕerc-buty l-2-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(2-metánsulfinyl-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(2-etánsulfonyl-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1- [4-(6-{[bis(2-metoxy-etyl)-amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(5-ŕerc-butyl2- metoxy-fenyl)-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(3-dimetylamino-pyrolidín-1-ylmetyl)pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
A/-[1-(5-{4-[3-(5-terc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-pyridín-2-ylmetyl)pyrolidín-3-yl]-acetamid;
1-(1-acetyl-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín3- yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
-93·· ···· ·· ··· • · · · · · ··· ·· ·· ··· /V-(5-terc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfol í η-4-ylmetyl-pyrid í η-3-yl )-naftalén-1 -y I]ureido}-fenyl)-propiónamid;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-benzooxazol-7-yl)-3-[4-(6-rnorfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1- [4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3-trifluórmetánsulfonyl-fenyl)-močovina;
N-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido)-fenyl)-izobutyramid;
2- (4-ŕerc-butyl-2-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-ureido}-fenoxy)-acetamid;
1-(5-ŕerc-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-7-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín3- yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(6-ŕerc-butyl-3-kyano-2-metoxymetoxy-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(6-ŕerc-butyl-3-kyano-2-hydroxy-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-3-kyano-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(1,3,3-trimetyl-2,3-dihydro1 H-indol-5-yl)-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-benzoxazol-7-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
A/-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-benzénsulfónamid;
(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfol í η-4-ylmetyl-pyrid í η-3-yl )-naftalén-1 -y I]ureido}-fenyl)-amid kyseliny etánsulfónovej;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-piperidín-1-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
-[5-ŕerc-buty l-2-( 1 -metyl-1 B-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(4-morfolín-4-ylmetyl-piperidín1 -yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5-yl)naftalén-1yl]-močovina;
·· ···· • · · • · ··· • ·· ·· • · · · · · · • · · · ·
-94• · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· ·
1-(5-ŕerc-butyl-2-metylsulfanyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-pyrid í η-3-y I )-3-[4-(6-morfol ίη-4-y Imetyl-pyrid í n-3yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-amid kyseliny 2,2,2-trifluór-etánsulfónovej;
A/-(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-pyrazín-2-yl)-metánsulfónamid:
1-[4-(6-{[bis(2-kyano-etyl)-amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(5-ŕerc-butyl-2metoxy-fenyl)-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(4-metyl-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-tiomorfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1ylj-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2I6-dimetyl-piperidín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1-yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(1-oxo-tetrahydro-tiopyrán-4-ylamino)-pyridín3-yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(tetrahydro-pyrán-4-ylamino)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-{[(2-kyano-etyl)-(tetrahydro-furán-2-ylmetyl)amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-[6-(2-metoxymetyl-morfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[(2-morfolín-4-yl-etylamino)-metyl]-pyridín-3yl}-naftalén-1-yl)-močovina;
1- (5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-metyl-3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
amid kyseliny 1 -(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1 -y l}-py rid í n2- y I m ety I )-pi pe rid í η-3-karboxylovej;
amid kyseliny 1 -(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1 -yl}-pyridín2-ylmetyl)-piperidín-4-karboxylovej;
·· ···· • · · • · ···
-95• ·· ·· · · · · · · • · · · · ·· ··· ··· ·· ·· ·
-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(1 -oxo-1 l4-tiomorfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(3,3-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-l H-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
-{4-[6-(4-acetyl-piperazín-1 -ylmety I )-pyrid í n-3-yl]-naftalén-1 -yl}-3-(5-ŕerc-butyl-2metoxy-fenyl)-močovina;
etylester kyseliny 4-(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1 -yl}-pyridín-2-ylmetyl)-piperazín-1-karboxylovej;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[(2-pyridín-3-yl-etylamino)-metyl]-pyridín-3yl}-naftalén-1 -yl)-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[(tetrahydro-furán-3-ylamino)-metyl]-pyridín3-y I}-nafta lé n-1 -yl )-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-{[(2-kyano-etyl)-pyridín-3-ylmetyl-amino]metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[(2-metyl-sulfanyl-etylamino)-metyl]-pyridín-3yl}-naftalén-1 -yl)-močovina;
-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-ylmetyl)pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetyl-morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-terc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[(2-piperazín-1yl-etylamino)-metyl]-pyridín-3yl}-naftalén-1-yl)-močovina;
1-(5-ŕefc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(4-pyrimidín-2-yl-pÍperazín-1-ylmetyl)-pyridín3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(4-pyridín-2-yl-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[4-(3-metoxy-fenyl)-piperazín-1-ylmetyl]pyridín-3-yl}-naftalén-1-yl)-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(morfolín-4-karbonyl)-pyridín-3-yl]-naftalén-1yl}-močovina;
·· • • • • ···· • ··· • · ·· · • · • • • ·· ··
• • • •
• • • • · • • •
·· ·«· ··· · • ·· ··
-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-tia-5-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-ylmetyl)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-pyrazín-2-yl)naftalén-1-yl]močovina;
1-(6-terc-butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazín-8-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(3-amino-5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
/V-(5-{4-[3-(5-terc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-pyridín-2-yl)-acetamid;
/V-(5-terc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-/V-metyl-acetamid;
/V-(5-ferc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-2,2,2-trifluór-acetamid;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(pyridín-3-yloxy)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(pyridín-3-ylamino)-pyridín-3-yl]-naftalén-1yl}-močovina;
3-ŕerc-butyl-fenyl ester kyseliny [4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yljkarbámovej
A/-(5-íerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureído}-fenyl)-metánsulfónamid a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Ešte ďalším uskutočnením vynálezu sú nasledujúce látky všeobecného vzorca lll:
1-(3-metyl-naftalén-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
A/-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-acetamid;
1-(5-ŕerc-butyl-3-(2,3-dihydroxy-propyl)-2-hydroxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-(2,3-dimetyl-1 H-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yljmočovina;
• · • · ·
-97·· ···· • · • ··· • · · • · · ·· ··· • ·· ·· · • · • · • · ··· ·· ·· ·
-{5-ŕerc-butyl-2-metyl-3-[3-(tetrahydro-pyrán-2-yloxy)-prop-1 -i ny l]-feny l}-3-[4-(6morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina; 1-(2-metoxy-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl-naftalén-1yl]-močovina;
1-(5-(2,2-dimetyl-propionyl)-2-metyl-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-3-(3-hydroxy-prop-1-ínyl)-2-metyl-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-3-(2,2-dimetyl-[1,3]dioxolán-4-ylmetyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-3-(2,3-dihydroxy-propyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyrid ίη-3-yl )-naftalén-1 -y l]-močovina;
1-(5-ŕerc-butoxy-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
1-[5-(1-kyano-cyklopropyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-3-(2-dietylamino-etyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-[1,3]dioxolán-2-yl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-pyrolidín-1-yl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-dimetylamino-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-yl-metyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-propoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-hydroxymetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetyl-morfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
• · ·
-98·· ···· • · • ··· • · · • · ··· ·· ··
1-(5-cyklohexyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
1-(2l4-dimetoxy-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-rnetoxy-3-nitro-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-(3-amino-5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
N-acetyl-N-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1 -yl]-ureido}-fenyl)-acetamid;
1-(6-ŕerc-butyl-4-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazín-8-yl)-3-[4-(6-morfoI í η-4-ylmetyl-pyrid í η-3-yl )-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-etoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-izopropoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
-(5-ŕerc-butyl-2-imidazol-1 -yl-fenyl)-3-[4-(6-morfol ín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-3-etylamino-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
/V-(5-ŕe/TC-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-bis(metánsulfón)amid;
1-[5-terc-butyl-2-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(2-metánsulfinyl-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl-naftalén-1 -yl]-močovina;
1- (4-(6-{bis(2-metoxy-etyl)-amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(5-ŕerc-butyl2- metoxy-fenyl)-močovina;
A/-[1-(5-{4-[3-(5-ŕe/c-butyl-2-metoxyfenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-pyridín-2-ylmetyl)pyrolidín-3-yl]-acetamid;
1-(1-acetyl-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín3- yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
-99·· ···· • · • ··· • · · • · ··· • · • · • · • · · • · • e ·· • · · • · • · • · ·· · /V-(5-terc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-propiónamid;
-(5-ferc-butyl-2-metyl-benzooxazol-7-yl )-3-[4-(6-morfol í η-4-ylmetyl-pyrid í η-3-ylnaftalén-1 -yl]-močovina;
1- [4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3-trifluórmetánsulfonylfenyl)-močovina;
/V-(5-terc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido)-fenyl)-izobutyramid;
2- (4-ŕerc-butyl-2-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-ureido}-fenoxy)-acetamid;
1-(5-ŕerc-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-7-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín3- yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(5-ferc-butyl-3-kyano-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-benzoxazol-7-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
A/-(5-terc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl)ureido}-fenyl)-benzénsulfónamid;
(5-ferc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-amid kyseliny etánsulfónovej;
1-(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5-yl)naftalén-1yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metylsulfanyl-fenyl)-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-pyridín-3-yl)-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -y l]-močovina;
(5-ferc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-amid kyseliny 2,2,2-trifluór-etánsulfónovej;
A/-(5-{4-[3-(5-terc-butyl-2-metyl-fenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-pyrazin-2-yl)-metánsulfónamid;
1-[4-(6-{[bis(2-kyano-etyl)-amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(5-ŕerc-butyl-2metoxy-fenyl)-močovina;
-100·· ···· • · · • · · · · • · I • e ···
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(4-metyl-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-tiomorfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetyl-piperidín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(1-oxo-tetrahydro-tiopyrán-4-ylamino)-pyridín3-yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(tetrahydro-pyrán-4-ylamino)-pyridín-3-yl]naftalén-1-yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-{[(2-kyano-etyl)-(tetrahydro-furán-2-ylmetyl)amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-metoxymetyl-morfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3y l]-nafta lén-1 -yl}-močovina;
1- (5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-metyl-3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3y l]-naftalén-1 -yl}-močovina;
amid kyseliny 1 -(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1 -yl}-pyridín2- ylmetyl )-pi pe rid í η-3-karboxylovej;
-(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(1 -oxo-1 Z4-tiomorfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3y l]-naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(3,3-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-1/7-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3y l-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[(tetrahydro-furán-3-ylamino)-metyl]-pyridín3- y l}-naftalén-1 -yl)-močovina;
1-(5-íerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-{[(2-kyano-etyl)-pyridín-3-ylmetyl-amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-ylmetyl)pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina;
1-(5-tefc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetylmorfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
-101 ·· ···· • · • · · ·· ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[4-(3-metoxy-fenyl)-piperazín-1-ylmetyl]-pyridín-3-yl}-naftalén-1-yl)-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(morfolín-4-karbonyl)-pyridín-3-yl]-naftalén-1ylj-močovlna;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-pyrazín-2-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
1-(6-ŕerc-butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazín-8-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyrid ín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(3-amino-5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
A/-(5-{4-[3-(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-pyridín-2-yl)-acetamid;
/V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-/V-metyl-acetamid;
A/-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-2,2,2-trifluór-acetamid;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(pyridín-3-yloxy)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}močovina;
3-ŕerc-butyl-fenylester kyseliny [4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -yI]karbámovej;
/V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-metánsulfonamid a a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Okrem vyššie zmienených látok nasledujúce predpokladané látky všeobecného vzorca III môžu byť vyrobené podľa všeobecných spôsobov opísaných ďalej v tomto dokumente:
1-(5-ŕerc-butyl-2-metylsulfanyl-pyridín-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-chlór-pyridín-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metylamino-pyridín-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
·· ···· • · · · • · ···
-102• · · ·· ··· · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • ·· ·· ··· /V-(5-ŕerc-butyl-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-ureido)-2oxo-2H-pyridín-1-yl)-metánsulfonamid;
amid kyseliny 5-íerc-butyl-7-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -ylJureido}-benzoxazol-2-karboxylovej
2-(5-ŕerc-butyl-7-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-ureido}benzoxazol-2-yl )-acetamid;
5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureidoj-benzamid a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Látky podľa tohto vynálezu, ktoré obsahujú jeden alebo viaceré asymetrické uhlíkové atómy sa môžu vyskytovať ako racemáty a racemické zmesi, jednotlivé enantioméry, diastereoméme zmesi a individuálne diastereoméry. Všetky takéto izomérne formy týchto látok sú výslovne včlenené v tomto vynáleze. Všetky stereogenické uhlíky môžu byť v R alebo S konfigurácii, alebo v kombinácii konfigurácií.
Niektoré z látok vzorcov I, la, II a III môžu existovať vo viacerých, než v jednej tautomérnej forme. Tento vynález zahrnuje všetky takéto tautoméry.
Všetky pojmy používané v tomto dokumente, ak to nie je uvedené inak, treba rozumieť v ich obvyklom význame známom v tomto odbore. Napríklad „Cu alkoxyľ je Ci^alkyl s terminálnym kyslíkom, ako napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, pentoxyskupina a hexoxyskupina. Všetky alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny treba rozumieť ako rozvetvené alebo nerozvetvené, kde je to štrukturálne možné a ak to nie je uvedené inak. Ďalšie špecifickejšie definície sú tieto:
Pojem aroyl, ako sa používa v tomto dokumente, treba rozumieť ako benzoyľ alebo naftoyľ.
Pojem karbocyklus treba rozumieť vo význame alifatického uhľovodíkového radikálu, ktorý obsahuje tri až dvanásť uhlíkových atómov. Karbocykly zahrnujú uhľovodíkové kruhy, ktoré obsahujú od troch do desať uhlíkových atómov. Tieto karbocykly môžu byť buď aromatické a nearomatické kruhové systémy. Nearomatické kruhové systémy môžu byť mono- alebo poly-nenasýtené. Výhodné karbocykly zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptanyl, cykloheptenyl, ·· ···· • · · • · ···
-103·· ··· • · ·· ·· fenyl, indanyl, indenyl, benzocyklobutanyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, naftyl, dekahydronaftyl, benzocykloheptanyl a benzocykloheptenyl. Niektoré pojmy pre cykloalkyl, ako napríklad cyklobutanyl a cyklobutyl sa používajú navzájom zameniteľné.
Pojem heterocyklus označuje stabilný nearomatický 4 až 8 členný (ale výhodne, 5 alebo 6 členný) mono-cyklický alebo nearomatický 8 až 11 členný bicyklický heterocyklový radikál, ktorý môže byť buď nasýtený alebo nenasýtený. Každý heterocyklus pozostáva z uhlíkových atómov a jedného alebo viacerých, výhodne z 1 až 4 heteroatómov vybraných z dusíka, kyslíka a síry. Heterocyklus môže byť pripojený ktorýmkoľvek atómom cyklu, čo vedie k tvorbe stabilnej štruktúry. Ak to nie je uvedené inak, heterocykly zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, napríklad oxetanyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, tetrametylénsulfonyl, tetrametylénsulfoxidyl, oxazolinyl, tiazolinyl, imidazolinyl, tertrahydropyridinyl, homopiperidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroizochinolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, dihydrooxazinyl, dihydropyranyl, oxokanyl, heptakanyl, tioxanyl, ditianyl alebo 2-oxa- alebo 2-tia-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanyl.
Pojem heteroaryl' treba rozumieť vo význame aromatického 5 až 8 členného mono-cyklického alebo 8 až 11 členného bicyklického kruhu, ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, ako napríklad N, O a S. Ak to nie je uvedené inak, takéto heteroaryly zahrnujú: pyridinyl, pyridonyl, chinolinyl, dihydrochinolinyl, tetrahydrochinoyl, izochinolinyl, tetrahydroizochinoyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyi, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, benzooxazolonyl, benzo[1,4]oxazín-3-onyl, benzodioxolyl, benzo[1,3]dioxol-2-onyl, tetrahydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, indolonyl, indolinonyl, ftalimidyl.
Pojem heteroatóm pri používaní v tomto dokumente treba rozumieť vo význame atómov iných ako uhlík, ako napríklad O, N, S a P.
Pojem aryl pri používaní v tomto dokumente treba rozumieť ako aromatický karbocyklus alebo heteroaryl, ako je definované v tomto dokumente.
Pojmy, ktoré sú analógmi vyššie uvedených cyklických skupín, ako napríklad aryloxyskupina alebo heteroarylamín, treba rozumieť vo význame arylu,
-104·· ···· · ·· ·· ··· ·· · · · · * • · ··· · · · · · ·· · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ··· heteroarylu, heterocyklu, ako je definované vyššie, pripojeného na zodpovedajúcu skupinu.
V tomto dokumente dusík a síra zahrnujú akúkoľvek oxidovanú formu dusíka a síry a kvarternizovanú formu zásaditého dusíka.
Pojem halogén, ako sa používa v tomto dokumente, treba rozumieť vo význame brómu, chlóru, fluóru alebo jódu.
Látky podľa tohto vynálezu sú len tie látky, ktoré sú uvažované ako „chemicky stabilné“, čo je zrejmé odborníkom v tejto oblasti. Napríklad, zlúčenina, ktorá by mala nespojenú valenciu, alebo karbanión, nie sú látkami uvažovanými vynálezom.
Tento vynález zahrnuje farmaceutický prijateľné deriváty látky vzorca I, la, II a III. Farmaceutický prijateľný derivát“ označuje akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester zlúčeniny podľa tohto vynálezu, alebo akúkoľvek inú zlúčeninu, ktorá po podávaní pacientovi je schopná poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu podľa tohto vynálezu, jej farmakologicky aktívny metabolit alebo jej farmakologicky aktívny zvyšok. Farmakologicky aktívny metabolit treba rozumieť vo význame akejkoľvek zlúčeniny podľa tohto vynálezu schopnej metabolizovať sa enzymaticky alebo chemicky. To zahrnuje napríklad hydroxylované alebo oxidované deriváty látok vzorcov I, la, II alebo III.
Farmaceutický prijateľné soli látky podľa tohto vynálezu zahrnujú soli odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a zásad.
Príklady vhodných kyselín zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, dusičnú, chloristú, fumárovú, maleinovú, fosforečnú, glykolovú, mliečnu, salicylovú, jantárovú, toluén-p-sírovú, vínnu, octovú, citrónovú, metánsulfónovú, mravčiu, benzoovú, malónovú, naftalén-2-sírovú a benzénsulfónovú. Iné kyseliny, ako napríklad kyselina šťaveľová, hoci nie sú samotné farmaceutický prijateľné, môžu byť použité pri príprave solí užitočných ako medziprodukty na získanie látok podľa tohto vynálezu a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí. Soli odvodené od príslušných zásad zahrnujú soli s alkalickým kovom (napríklad sodík), kovom alkalickej zeminy (napríklad horčík), amóniom a /V-(CrC4alkyl)4 +.
·· ···· · ·· ·· • · · ·· · · * • · ··· · · · ·
-105·· ·· · · · · · · e ·· ··· ··· ·· ·· ···
Okrem toho látky podľa tohto vynálezu zahrnujú prekurzory látky vzorca I, la, II a III. Prekurzory zahrnujú tie látky, ktoré sú po jednoduchej chemickej premene modifikované tak, že tvoria látku podľa tohto vynálezu. Jednoduché chemické premeny zahrnujú hydrolýzu, oxidáciu a redukciu. Konkrétne, keď sa prekurzor podľa tohto vynálezu podáva pacientovi, prekurzor môže byť premenený na zlúčeninu podľa tohto vynálezu, čím sa vyvolá požadovaný farmakologický účinok.
Spôsoby použitia
Podľa tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby použitia látok vzorcov I, la, II a
III. Látky podľa tohto vynálezu účinne blokujú tvorbu zápalových cytokínov bunkami. Inhibícia tvorby cytokínov je atraktívnym prostriedkom na prevenciu a liečenie rôznych porúch spojených s prebytkom tvorby cytokínov, napríklad chorôb a patologických stavov zahrnujúcich zápal. Látky podľa tohto vynálezu sú teda užitočné na liečenie takýchto stavov. Tieto stavy zahrnujú chronické zápalové choroby vrátane, ale bez obmedzenia na ne, osteoartritídy, roztrúsenej sklerózy, GuillainBarreovho syndrómu, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, psoriázy, choroby štep verzus hostiteľ, systemického erytematózneho lupusu a od inzulínu závislej diabetes mellitus. Látky podľa tohto vynálezu môžu tiež byť použité na liečenie iných porúch spojených s aktivitou zvýšených hladín prozápalových cytokínov, ako napríklad odozvy na rôzne infekčné činidlá a početné z chorôb autoimunity, ako je napríklad reumatická artritída, syndróm toxického šoku, diabetes a zápalové choroby vnútorností nepatriace ku chorobám uvedeným vyššie, ktoré sú diskutované v časti „Doterajší stav techniky“.
Okrem toho sa očakáva, že látky podľa tohto vynálezu ako inhibítory tvorby cytokínov, blokujú expresiu indukovateľnej cyklooxygenázy (COX-2). Zistilo sa, že COX-2 expresia sa zvyšuje pomocou cytokínov a predpokladá sa, že je izoformná s cyklooxygenázou zodpovednou za zápal (M.K. O'Banion a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888.) Podľa toho, by sa mohlo očakávať, že vykazujú účinnosť proti tým poruchám, ktoré sa súčasne liečia s COX inhibítormi, ako sú napríklad známe NSAID látky. Tieto poruchy zahrnujú akútnu a chronickú bolesť, ako aj symptómy zápalu a kardiovaskulárne choroby.
Ako je diskutované v časti „Doterajší stav techniky“, IL-8 hrá úlohu v návale ·· ···· • · · • · · · ·
-106·· ··· ·· • · ·· · neutrofilov na miesta zápalu alebo poranenia. Preto v ešte ďalšom aspekte vynálezu, látky podľa tohto vynálezu môžu byť užitočné na liečenie chorôb sprostredkovaných prevládajúco pomocou neutrofilov, ako je napríklad mŕtvica a infarkt myokardu, samotný alebo nasledujúci po trombolytickej terapii, poranenia teplom, syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých (ARDS), mnohonásobné orgánové poranenia sekundárne po úraze, akútna glomerulonefritída, dermatózy s akútnymi zápalovými zložkami, akútna hnisavá meningitída alebo iné poruchy centrálneho nervového systému, hemodialýza, leukoferéza, syndrómy spojené s granulocytovou transfúziou a nekrotizujúca entrerokolitída.
Pre terapeutické použitie sa látky podľa tohto vynálezu môžu podávať v akejkoľvek konvenčnej dávkovej forme akýmkoľvek konvenčným spôsobom. Cesty podávania zahrnujú, ale bez obmedzenia na ne, podávanie intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intrasynoviálne, pomocou infúzie, sublinguálne, transdermálne, orálne, topikálne alebo pomocou inhalácie. Výhodným spôsobom podávania sú orálny a intravenózny spôsob.
Látky podľa tohto vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s adjuvans, ktoré zvyšujú stabilitu inhibítorov, uľahčujú podávania farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú v určitých uskutočneniach, poskytujú zvýšenú rozpustnosť alebo dispergovateľnosť, zvyšujú inhibičnú aktivitu, poskytujú doplnkovú terapiu a podobne, vrátane iných aktívnych zložiek. Výhodne takéto kombinácie terapií používajú nižšie dávkovanie konvenčných terapeutík, čím sa zabráni možnej toxicite a nepriaznivým vedľajším účinkom vznikajúcim, keď sú tieto činidlá použité ako monoterapie. Látky podľa tohto vynálezu môžu byť fyzikálne spojené s konvenčnými terapeutikami alebo inými adjuvans na jednotné farmaceutické kompozície. Výhodne sa tieto látky môžu potom podávať spolu v jedinej dávkovej forme. V niektorých uskutočneniach takéto farmaceutické kompozície zahrnujú takéto kombinácie látok obsahujúce najmenej asi 5 % hmotnostných, ale výhodnejšie najmenej asi 20 % hmotnostných, látky vzorca I, la, II alebo III alebo ich kombinácií. Optimálne sa hmotnostné percentá látky podľa tohto vynálezu môžu meniť a sú v kompetencii odborníkov v tejto oblasti. Alternatívne sa tieto látky môžu podávať oddelene (buď postupne alebo paralelne). Oddelené dávkovanie umožňuje väčšiu flexibilitu dávkovacieho režimu.
-107······ · ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · • · · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
Ako je zmienené vyššie, dávkové formy látok podľa tohto vynálezu zahrnujú farmaceutický prijateľné nosiče a adjuvans známe odborníkom v tejto oblasti. Tieto nosiče a adjuvans zahrnujú napríklad vymieňače iónov, oxid hlinitý, stearan hlinitý, lecitín, sérové proteíny, pufrovacie zložky, vodu, soli alebo elektrolyty a na celulóze založené látky. Výhodné dávkové formy zahrnujú tablety, kapsuly, kvapaliny, roztoky, suspenzie, emulzie, pastilky, sirupy, rekonštituovateľné prášky, granuly, čapíky a transdermálne náplasti. Spôsoby prípravy takýchto dávkových foriem sú známe (pozri napríklad, H.C. Ansel a N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. vydanie, ed., Lea a Febiger (1990)). Dávkové hladiny a požiadavky sú v odbore dobre preskúmané a môžu byť vybrané odborníkmi v tomto odbore pomocou dostupných spôsobov a techník vhodných pre konkrétneho pacienta. V niektorých uskutočneniach sú dávkové hladiny v rozsahu od asi 1 do 1000 mg/dávku pre 70 kg pacienta. Hoci jedna dávka za deň môže byť dostatočná, môže sa podávať až do 5 dávok za deň. Pre orálne dávky sa môže požadovať do 2000 mg/deň. Odborník pozná, že sa môžu požadovať nižšie alebo vyššie dávky v závislosti od konkrétnych faktorov. Napríklad špecifické dávkové a liečebné režimy budú závisieť od faktorov, ako sú napríklad pacientov všeobecný zdravotný profil, rozsah a priebeh pacientovej poruchy alebo dispozície ku nej, a od posúdenia ošetrujúceho lekára.
Pre úplnejšie pochopenie tohto vynálezu sú zostavené nasledujúce príklady. Tieto príklady sú uvedené pre účely ilustrovania výhodných uskutočnení tohto vynálezu a nie sú zostavené ako obmedzenie rozsahu tohto vynálezu akýmkoľvek spôsobom.
Príklady, ktoré nasledujú sú ilustračné a ako rozpozná odborník v tejto oblasti, konkrétne činidlá alebo podmienky sa môžu modifikovať podľa potreby individuálnych látok. Východiskové materiály používané v schéme uvedenej nižšie sú buď komerčne dostupné alebo sa ľahko pripravia z komerčne dostupných materiálov odborníkom v tejto oblasti.
Všeobecné spôsoby syntézy
Látky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť pomocou spôsobu A, B, alebo C ako je ilustrované na Schéme I, výhodne spôsobu C. Ďalší odkaz v tomto ohľade ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···
-108 • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· môže byť urobený na PCT prihlášku číslo PCT/US99/29165 US predbežné prihlášky číslo 60/124.148 a 60/165.867. Každá z vyššie zmienených prihlášok je včlenená v tomto dokumente ako odkaz v ich úplnosti.
Schéma I
Spôsob A
NH2 (IV)
D’-NCO
V
O D-NÄN-D' H H (I), (la), (II) alebo (III) (E = NH)
Spôsob B
1. fosgén ‘NH, (IV)
2. D'-NH2 (VI) d-nän-d'
H H (I), (la), (II) alebo (III) (E = NH)
Spôsob C
D.
CICO,Ph ‘NH,
O
D.NA0-Ph ή
D'-NH2
VI (IV) (VII) (I), (la), (II) alebo (III) (E = NH) ·· ···· · ·· ·· · • · · ·· · · ···· • · ··· · · · · · · • · · ······ · ·· · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ···
-109Vo vyššie uvedených spôsoboch D = Ar1 (pre látky vzorca I a la) alebo G (pre látky vzorca II alebo III); D’ = Aŕ-X-Y-Z (alebo jeho prekurzor) pre látky vzorca I a la alebo Ar-X-Y-Z (alebo jeho prekurzor) pre látky vzorca II alebo III.
V Spôsobe A sa zmes amínu vzorca IV a izokyanátu vzorca V rozpustí v neprotickom bezvodom rozpúšťadle, ako napríklad THF, éter, toluén, dioxán alebo etylacetát. Výhodné rozpúšťadlo je THF. Zmes sa premiešava pri teplote medzi 0 a 45 °C, výhodne pri 25 °C počas 2 až 24 hodín, a prchavé látky sa odstránia. Čistenie zvyšku pomocou rekryštalizácie z príslušného rozpúšťadla, ako napríklad zmes etylacetát/hexány, etylacetát/metanol, THF/petroléter, etanol/voda alebo pomocou silikagélovej chromatografie, použitím napríklad hexánov a etylacetátu ako eluentov, poskytne produkt vzorca I, la, II alebo III (E-NH).
V Spôsobe B sa amín vzorca IV rozpustí v halogenovanom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetán, chloroform alebo dichlóretán. Výhodné rozpúšťadlo je dichlórmetán. Zmes sa zriedi s vodným roztokom alkálie, ako napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo uhličitan draselný, ochladeným v ľadovom kúpeli a pridá sa fosgén. Zmes sa prudko premiešavala počas 5 až 30 minút, pričom 10 minút je výhodných. Organická vrstva sa vysuší s činidlami, ako je napríklad MgSO4 alebo Na2SO4, a prchavé látky sa odstránia, čím sa poskytne zodpovedajúci izokyanát, DN=C=O. Izokyanát a amín VI sa zmiešajú v neprotickom bezvodom rozpúšťadle, ako napríklad THF, éter, toluén, dioxán, dichlórmetán alebo etylacetát. Výhodné rozpúšťadlo je THF. Zmes sa premiešava pri teplote medzi 0 a 45 °C, výhodne pri 25 °C, počas 2 až 24 hodín, a prchavé látky sa odstránia. Čistenie zvyšku pomocou rekryštalizácie alebo pomocou silikagélovej chromatografie, ako je uvedené vyššie, poskytne produkt vzorca I, la, II alebo III (E = NH).
Požadovaný izokyanát sa môže tiež pripraviť z karboxylovej kyseliny DCO2H pomocou reakcie s chlórmravčanom, ako napríklad etyl-chlórmravčanom, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad trietylamín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad THF, pri asi 0 °C. Výsledný zmiešaný anhydrid sa opracuje s vodným roztokom azidu sodného. Zahriatie roztoku výsledného acylazidu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, približne pri refluxe, spôsobí Curtiusov prešmyk, čím sa poskytne izokyanát D-N=C=O in situ.
V Spôsobe C sa amín vzorca IV rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako
-110·· ···· · ·· ·· • · · ···· ··· • ···· · · · · · • · · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ··· napríklad halogenovanom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetán, chloroform alebo dichlóretán. Výhodné rozpúšťadlo je dichlórmetán. Môže sa pridať vhodná zásada, ako je napríklad trietylamín, po čom nasleduje fenyl-chlórmravčan. Zmes sa premiešava pri teplote medzi 0 a 85 °C, výhodne pri teplote refluxu, počas 2 až 24 hodín, a prchavé látky sa odstránia, čím sa poskytne karbamát VII. Karbamát a amín VI sa zmiešajú v neprotickom bezvodom rozpúšťadle, ako napríklad THF, éter, toluén, dioxán, dichlórmetán alebo etylacetát. Výhodné rozpúšťadlo je THF. Zmes sa premiešava pri teplote medzi 0 až 110 °C, výhodne pri teplote refluxu, počas 2 až 24 hodín, a prchavé látky sa odstránia. Čistenie zvyšku, ako je uvedené vyššie, poskytne produkt vzorca I, la, II alebo III (E = NH). Tento spôsob môže tiež byť použitý v obrátenom zmysle, teda môže sa tvoriť karbamát z D'NH2 a tento karbamát môže reagovať s amínom D-NH2. Príklad 37 ilustruje syntézu zlúčeniny vzorca III, v ktorej E je -0-, a Príklad 38 ilustruje syntézu zlúčeniny vzorca III, v ktorej E je -CH2-.
Spôsob, ktorý sa používa na výrobu amínov vzorca IV, bude závisieť od povahy požadovanej skupiny D. Všeobecne môžu byť medziprodukty vzorca IV vyrobené pomocou spôsobov známych odborníkom v tejto oblasti. Niektoré všeobecné spôsoby sú ilustrované na schémach uvedených nižšie. Látky D'-NCO alebo D'-NH2 v Schéme I môžu byť komerčne dostupné, alebo môžu byť pripravené pomocou spôsobov známych odborníkom v tejto oblasti. Ak D' je prekurzor Ar2-X-YZ alebo Ar-X-Y-Z , požadovaný konečný produkt vzorca I, la, II alebo III môže byť konštruovaný pomocou spôsobov známych odborníkom v tejto oblasti. Ilustratívne príklady sú obsahom sekcie Syntetické Príklady uvedenej nižšie.
Požadované aminopyrazoly vzorca XV, určené na použitie pri príprave látky vzorca I alebo la, môžu byť pripravené tak, ako je opísané v Schéme II. Hydrazín vzorca X, nesúci substituent R3, sa môže pripraviť pomocou spôsobu D alebo E. V Spôsobe D sa arylbromid vzorca VIII rozpustí v neprotickom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad THF, 1,4-dioxán alebo dietyléter, a ochladí sa na nízku teplotu pod inertnou atmosférou. Výhodná teplota pre roztok je 77 °C. Silná zásada sa rozpustí v neprotickom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad hexány, THF alebo éter, pridá sa po kvapkách, pričom sa udržuje reakčná teplota pod 0 °C a výhodne pod -60 °C. Výhodné zásady sú alkyl-lítiové činidlá a najvýhodnejšie je sek-butyl-lítium.
···
- 111 Po pridaní zásady sa reakčná zmes premiešava počas doby medzi tridsať a deväťdesiat minút, alebo kým sa všetok východiskový arylbromid nespotrebuje. Pridá sa prebytok dialkyl-azodikarboxylátu, pričom sa udržuje reakčná teplota pod 0 °C a výhodne pod -60 °C. Výhodný dialkyl-azodikarboxylát je di-ŕerc-1-butyl-azodikarboxylát. Reakčná zmes sa premiešava pri nízkych teplotách a zahrieva sa na laboratórnu teplotu po 0,5 až 2 hodinách. Reakcia sa zastaví pridaním vody a produkt sa extrahuje do neprotického rozpúšťadla, ako napríklad etylacetát, dietyléter alebo chloroform. Organické vrstvy sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 alebo Nä2SO4, a prchavé látky sa odstránia. Zvyšok sa rozpustí v protických rozpúšťadlách, ako je napríklad metanol alebo izopropanol, ochladených výhodne na 0 až 5 °C a opracuje sa s kyselinou. Výhodnými kyselinami sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a trifluóroctová. Najvýhodnejšou je kyselina chlorovodíková v plynnej forme. Po pridaní prebytku kyseliny sa zmes zahrieva pri teplote refluxu rozpúšťadla, kým sa všetok východiskový materiál nespotrebuje.
Po ochladení sa produkt aryl-hydrazínová soľ vzorca X odfiltruje a vysuší.
Schéma II
Spôsob D
R3-Br (VIII)
1. báza
2. ŕerc-BuO2CN=NCO2-ŕerc-Bu
Spôsob E
R3-NH2 (IX)
R3-NHNH2 (X)
1. NaNO2
2. redukcia
Spôsob F
CH3CN
1. báza
2. R1CO2Me (XI) ·· ···· • · · • · ···
-112• · · ·· ··· ·· · ·· ·· • · · • ·
Schéma II - pokračovanie
Spôsob G
HOzC^CN (XII)
R1C(O)CI (Xlll) (X) +
Spôsob H (XIV) Spôsob I
(XIV)
(XV)
V Spôsobe E sa arylamín nesúci R3 (IX) rozpustí v koncentrovanom vodnom roztoku kyseliny, napríklad chlorovodíkovej, bromovodíkovej alebo sírovej, ochladenom na teplotu ľadového kúpeľa. Najvýhodnejšou kyselinou je kyselina chlorovodíková s koncentráciami medzi 3 až 8 mol/l s najvýhodnejšou koncentráciou 6 mol/l. Po kvapkách sa pridá nitrozačné činidlo vo vode, pričom sa udržuje nízka teplota. Výhodná teplota je 0 až 5 °C. Výhodné činidlo je dusitan sodný. Reakčná zmes sa premiešava po dobu medzi 0 až 90 minút a pridá sa redukčné činidlo, pričom sa udržuje nízka teplota. Výhodná teplota je 0 až 5 °C.
Redukčné činidlá zahrnujú zinok, železo, jodid samária a chlorid cínatý. Najvýhodnejšie činidlo je chlorid cínatý rozpustený vo vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 3 až 8 mol/l, pričom najvýhodnejšou koncentráciou je 6 mol/l. Reakčná zmes sa premiešava po dobu medzi 0,5 až 3 hodinami a reakcia sa zastaví s alkáliou na pH medzi 12 až 14. Alkalické činidlá zahrnujú hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny a hydroxid vápenatý. Najvýhodnejšie alkalické činidlo je hydroxid draselný. Vodný roztok sa extrahuje s neprotickým organickým rozpúšťadlom, ako je napríklad dietyléter, chloroform, etylacetát a dichlórmetán. Organické vrstvy sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 a Na2SO4, ·· ···· • · · • · · · · • · · • · · ·· ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· · ·
-113a prchavé látky sa odstránia, čím sa poskytne aryl-hydrazín (X), ktorý sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia.
β-ketonitril nesúci R1 (XIV) sa môže pripraviť pomocou spôsobu F alebo G. V Spôsobe F sa hydrid kovu, ako napríklad hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid lítny, suspenduje v bezvodom inertnom neprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléter, THF a dioxán, pri teplotách medzi 35 a 85 °C. Najvýhodnejší hydrid kovu je hydrid sodný a najvýhodnejšie rozpúšťadlo je THF pri teplote 75 °C. Alkylester, výhodne metyl ester (XI), a acetonitril sa rozpustia v bezvodom inertnom neprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléter, THF alebo dioxán a pridá sa po kvapkách do suspenzie hydridu kovu. Výhodné rozpúšťadlo je THF. Zmes sa udržuje pri zvýšených teplotách 3 až 24 hodín, ochladí sa na laboratórnu teplotu a zriedi s neprotickým rozpúšťadlom a vodným roztokom kyseliny. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa činidlami, ako sú napríklad MgSO4 a Na2SO4, a prchavé látky sa odstránia, čím sa poskytne β-ketonitril (XIV), ktorý sa mohol použiť bez ďalšieho čistenia.
Alternatívne sa podľa spôsobu G roztok silnej zásady, ako napríklad alkyllítiové činidlo a amid kovu, ako napríklad n-butyl-lítium, sek-butyl-lítium, metyl-lítium a lítium-diizopropylamid, v bezvodom inertnom neprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléter, THF a dioxán, ochladí pod 0 °C. Výhodnou zásadou je n-butyllítium, výhodné rozpúšťadlo je THF a výhodná teplota je -77 °C. Po kvapkách sa pridá roztok kyseliny kyanooctovej (XII) v bezvodom inertnom neprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléter, THF a dioxán, a najvýhodnejšie THF, pričom sa udržuje reakčná teplota pod 0 °C a výhodne pri -77 °C. Reakčná zmes sa premiešava 10 až 45 minút, pričom sa zahrieva na 0 °C. Roztok dianiónu kyseliny kyanooctovej sa ochladí na teploty pod -25 °C a výhodne na -77 °C. Pridá sa alkylchlorid kyseliny (XIII) rozpustený v bezvodom inertnom neprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléter, THF a dioxán, a najvýhodnejšie THF. Reakčná zmes sa zahrieva na 0 °C 10 až 30 minút a reakcia sa zastaví s vodným roztokom kyseliny. Produkt sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako napríklad chloroform, etylacetát, éter a dichlórmetán. Spojené organické extrakty sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 a Na2SO4, a prchavé látky sa odstránia, čím sa poskytne βketonitril (XIV), ktorý sa mohol použiť bez ďalšieho čistenia.
·· ···· • · • ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· · ·· ··
-114 Požadovaný aminopyrazol (XV) sa môže potom pripraviť pomocou spôsobu H alebo I. V Spôsobe H sa aryl hydrazín X a β-ketonitril XIV zmiešajú v organickom rozpúšťadle, ako napríklad toluén, etanol, izo-propanol alebo ŕerc-butanol. Výhodné rozpúšťadlo je etanol. Pridá sa kyselina, ako napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina sírová. Výhodná kyselina je koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Zmes sa zahrieva na teploty medzi 50 a 100 °C, výhodne na 80 °C, počas 10 až 24 hodín a ochladí sa na laboratórnu teplotu. Zmes sa zriedi s neprotickým organickým rozpúšťadlom, ako sú napríklad etylacetát, éter, chloroform a dichlórmetán, a premyje sa vodným roztokom alkálie, ako napríklad hydrogénuhličitan sodný a uhličitan draselný. Organická vrstva sa vysuší s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 a Na2SO4, a prchavé látky sa odstránia, čím sa poskytne zvyšok, ktorý sa čistí pomocou rekryštalizácie alebo silikagélovej chromatografie použitím hexánov a etylacetátu ako eluentov. Frakcie bohaté na produkt sa odoberú a prchavé látky sa odstránia, čím vznikne požadovaný aminopyrazol (XV).
Alternatívne sa použitím spôsobu I, aryl hydrazín X a β-ketonitril XIV zmiešajú v organickom rozpúšťadle, ako sú napríklad toluén, etanol, izopropanol alebo ŕerc-butanol. Výhodné rozpúšťadlo je toluén. Zmes sa zahrieva pri teplotách refluxu počas 3 až 24 hodín s azeotropickým odstránením vody a spracuje sa, ako je opísané vyššie, čím sa poskytne aminopyrazol XV.
Syntéza iných požadovaných aminoheterocyklov, ktoré sa môžu používať pri príprave látky vzorca I alebo la, môže byť uskutočnená pomocou spôsobov známych v odbore a opísaných v literatúre. Príklady, ktoré nasledujú v Schémach III až XV sú ilustračné a, ako je zrejmé odborníkovi v tejto oblasti, konkrétne činidlá alebo podmienky sa môžu modifikovať podľa potreby individuálnych látok. Medziprodukty používané v schémach uvedených nižšie sú buď komerčne dostupné alebo sa ľahko pripravia z komerčne dostupných materiálov odborníkom v tejto oblasti.
Všeobecná syntéza požadovaných aminotiofénov je ilustrovaná v Schéme III, Spôsob J.
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···
-115 Schéma III
Spôsob J
Lawessonovo činidlo
R1
R3 <XVll)
1. nitrát
->
2. redukcia (XVIII)
Zmes 1-aryl-5-alkyl-bután-1,4-diónu (XVI) a sulfatačného činidla, ako napríklad Lawessonovo činidlo alebo sulfid fosforečný, výhodne Lawessonovo činidlo, sa rozpustí v neprotickom bezvodom rozpúšťadle, ako sú napríklad toluén, THF a dioxán. Výhodné rozpúšťadlo je toluén. Zmes sa zahrieva pri zvýšených teplotách a výhodne pri teplote refluxu rozpúšťadla počas 1 až 10 hodín. Prchavé látky sa odstránia a zvyšok sa čistí pomocou silikagélovej chromatografie použitím hexánov a etylacetátu ako eluenta. Frakcie bohaté na produkt sa odoberú, a prchavé látky sa odstránia, čím sa poskytne substituovaný tiofén XVII.
Zmes substituovaného tiofénu XVII sa rozpustí v rozpúšťadle, ako je napríklad anhydrid kyseliny octovej alebo kyselina octová. Výhodné rozpúšťadlo je anhydrid kyseliny octovej. Zmes sa ochladí na 0 až -30 °C a výhodne na -10 °C. Pridá sa roztok koncentrovanej kyseliny dusičnej v rozpúšťadle, ako je napríklad anhydrid kyseliny octovej alebo kyselina octová, pričom výhodné rozpúšťadlo je anhydrid kyseliny octovej, za chladenia na 0 až -30 °C a výhodne na -10 °C. Zmes sa premiešava 10 až 120 minút, vyleje sa na ľad a extrahuje sa s neprotickým rozpúšťadlom, ako sú napríklad dietyléter, chloroform, etylacetát alebo dichlórmetán. Organické extrakty sa premyjú s vodným roztokom alkálie, vysušia sa s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 a Na2SO4, a prchavé látky sa odstránia. Zvyšok sa ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · • · ··· ·· ·· • ·
-116 čistí pomocou silikagélovej chromatografie použitím hexánov a etylacetátu ako eluentov. Frakcie bohaté na produkt sa odoberú, a prchavé látky sa odstránia, čím sa poskytne 2-aryl-5-alkyl-3-nitrotiofén. 2-aryl-5-alkyl-3-nitrotiofén sa redukuje pomocou kovov, ako sú napríklad železo, cín a zinok, alebo katalytickou hydrogenáciou. Výhodnými redukčnými podmienkami sú železo v kyseline octovej pri teplotách medzi 50 až 110 °C a výhodne pri 100 °C počas 5 až 30 minút. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes zriedi vodou, neutralizuje sa alkáliou, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný alebo hydrogenuhličitan sodný, a extrahuje sa neprotickým rozpúšťadlom, ako je napríklad dietyléter, etylacetát alebo dichlórmetán. Organické extrakty sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 a Na2SO4, a prchavé látky sa odstránia, čím sa poskytne požadovaný aminotiofén XVIII.
Schéma IV ukazuje všeobecnú schému pre požadované aminofurány, ako je opísané v Stevenson a spol. (J. Am. Chem. Soc, 1937, 59, 2525). Etyl-aroylacetát (XIX) sa rozpustí v neprotickom rozpúšťadle, ako napríklad éter alebo THF, a opracuje sa so silnou zásadou, ako napríklad sodík, etoxid sodný alebo hydrid sodný, a anión reaguje s brómmetyl-alkylketónom (XX) pri nízkych teplotách, ako napríklad 0 °C. Po premiešavaní reakčnej zmesi, kým nezostane žiaden východiskový materiál, sa zmes vyleje do studenej vody a extrahuje sa s neprotickým rozpúšťadlom. Spojené extrakty sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 alebo Na2SO4. Diketo-ester (XXI) sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou destilácie alebo silikagélovej chromatografie. Diketo-ester v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, sa zahrieva v prítomnosti minerálnej kyseliny, ako napríklad kyseliny sírovej alebo chlorovodíkovej, počas 5 až 10 hodín a extrahuje sa s neprotickým rozpúšťadlom. Spojené extrakty sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 alebo Na2SO4. Furán-ester (XXII) sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou destilácie alebo silikagélovej chromatografie. Furán-ester v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad etanol, sa opracuje s hydrazín-hydrátom a zmes sa zahrieva počas 2 až 5 dní. Hydrazid sa izoluje, ako je uvedené vyššie, a opracuje sa s horúcou kyselinou mravčou a výsledný furán-amín (XXIII) sa čistí pomocou destilácie alebo silikagélovej chromatografie.
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • ·
-117 Schéma IV
O O R3^kA0Et (XIX)
R1
O (XX) ··· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· · kyselina zahrievanie
(XXIII)
Syntéza substituovaných 4-aminooxazolov sa môže dosiahnuť analogicky, ako je postup opísaný v Lakhan a spol. (J Het. Chem, 1988, 25, 1413) a je ilustrovaná na Schéme V. Zmes aroyl-kyanidu (XXIV), aldehydu (XXV) a bezvodého octanu amónneho v kyseline octovej sa zahrieva na 100 až 110 °C počas 3 až 6 hodín, ochladí sa na laboratórnu teplotu a reakcia sa zastaví s vodou. Extrakcia pomocou neprotického rozpúšťadla poskytne produkt XXVI, ktorý sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou rekryštalizácie alebo silikagélovej chromatografie.
Schéma V
(XXIV) (xxv)
R1
NH4OAc H0Ac V^NH,
R3 2 (XXVI)
Syntéza substituovaných 3-aminopyrolov (XXX) môže byť dosiahnutá spôsobom analogickým ako uvádza Aiello a spol, J Chem. Soc. Perkins Trans. 1, ·· ···· • · · • · ···
-118• ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · ·· ··· • · · · · · ··· ·· ·· ···
1981,1. Tento spôsob je uvedený na Schéme VI. Zmes aryldioxoalkánu (XXVII) a amínu (XXVIII) v kyseline octovej sa zahrieva na 100 až 110 °C počas 3 až 6 hodín a spracuje sa obvyklým spôsobom. Produkt (XXIX) v kyselina octovej sa opracuje nitračným činidlom, ako napríklad kyselinou dusičnou a dusičnanom draselným v koncentrovanej kyseline sírovej. Zmes sa vyleje do studenej vody a extrahuje sa s neprotickým rozpúšťadlom. Spojené extrakty sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 a Na2SO4. Odstránenie prchavých látok poskytne nitro-pyrol, ktorý sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou rekryštalizácie alebo silikagélovej chromatografie. Nitro-pyrol sa redukuje na amín so železom v kyseline octovej alebo pomocou katalytickej hydrogenácie použitím paládia na aktívnom uhlí. Aminopyrol (XXX) sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou rekryštalizácie alebo silikagélovej chromatografie.
Schéma VI
R2—NH
HOAc zahrievanie (XXVIII)
R1
1. HNO3
2. redukcia R3 (XXIX)
(XXX)
Analogickým spôsobom sa zmes amínu XXXI a 3-aryl-2,5-dioxoalkánu (XXXII) v kyseline octovej zahrieva medzi 80 až 110 °C počas 2 až 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa s organickým rozpúšťadlom. Spojené extrakty sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 alebo Na2SO4, a prchavé látky sa odstránia. Výsledný pyrol sa opracuje nitračným činidlom a následne sa
-119• · · · • · · • · ··· • · · ·· ··· ··· · redukuje na XXXIII, ako je opísané vyššie. Produkt sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou rekryštalizácie alebo silikagélovej chromatografie. Tento proces je ilustrovaný na Schéme VII.
Schéma VII r1—NH2 + (XXXI)
1. HOAC
2. nitrát
3. redukcia
Substituované 5-aminotiazoly (XXXVII) sa môžu pripraviť spôsobom analogickým ako uvádza Gerwald a spol., J Prakt. Chem. 1973, 315, 539. Ako je ilustrované na Schéme VIII, do zmesi aminokyanidu XXXIV, aldehydu XXXV a síry v bezvodom rozpúšťadle, ako napríklad etanol a metanol, sa pridá po kvapkách zásada, ako napríklad trietylamín. Zmes sa zahrieva na 50 °C počas 1 až 3 hodín. Zmes sa ochladí a prebytok síry sa odstráni. Kyselina octová sa pridá na neutralizáciu zmesi a oddelí sa tuhá látka. Imín XXXVI sa opracuje s kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a toluénsulfónová, vo vode a organickom rozpúšťadle. Keď je východiskový materiál spotrebovaný, reakčná zmes sa spracuje a produkt XXXVII sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou rekryštalizácie alebo silikagélovej chromatografie.
Schéma VIII
CN r3-^nh2 0 + x R1^H
f XXXIV) (XXXV)
báza
R3 (XXXVI) ·· ···· • · · • · ··· • · · ·· ···
-120• · · · · · ··· ·· ·· ···
Schéma VIII - pokračovanie kyselina voda
(XXXVII)
Syntéza substituovaných 2-aminotiofénov (XXXIX) analogická ako postup opísaný v Gewald a spol. (J Prakt. Chem;. 1973, 315, 539) je ilustrovaná na Schéme IX. Zmes disubstituovanej tiofén-3-karboxylovej kyseliny (XXXVIII) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, pri teplote 0 až 50 °C sa opracuje nitračným činidlom, ako napríklad kyselinou dusičnou alebo dusičnanom draselným v koncentrovanej kyseline sírovej. Po tom, ako sa východiskový materiál spotrebuje, sa reakčná zmes vyleje na ľad a produkt sa extrahuje s neprotickým rozpúšťadlom. Spojené extrakty sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 a Na2SO4, a prchavé látky sa odstránia. Nitrotiofén sa redukuje na amín so železom v kyseline octovej alebo pomocou katalytickej hydrogenácie použitím paládia na aktívnom uhlí. Amino-tiofén sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou rekryštalizácie alebo silikagélovej chromatografie.
Schéma IX
<] kyselina ’ HNO3
2. redukcia
NH2
1,5-Disubstituované-3-aminopyrazoly (XLII) sa môžu pripraviť tak, ako je uvedené na Schéme X, spôsobom analogickým ako je postup opísaný v Ege a spol. (J. Het. Chem, 1982, 19, 1267). Do bezvodého ŕerc-butanolu sa pridá draslík a zmes sa ochladí na 5 °C. Pridá sa hydrazín XL, po čom nasleduje kyanodibróm-121 ······ · ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ··· alkán XLI. Zmes sa zahrieva pri teplotách refluxu počas 3 až 10 hodín. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a vyleje sa do ľadovej vody. Produkt sa extrahuje s organickým rozpúšťadlom. Spojené extrakty sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSO4 alebo Na2SO4, a prchavé látky sa odstránia. Produkt XLII sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou rekryštalizácie alebo silikagélovej chromatografie.
Schéma X
R2-NHNH2 (XL)
CN (XLI) ŕerc-butoxid draselný t-BuOH
Syntéza 2-amino-3,5-disubstituovaných tiofénov uvedená na Schéme XI, sa robí spôsobom analogickým ako je uvedené v Knoll a spol, J. Prakt. Chem, 1985, 327, 463. Zmes substituovaného A/-(3-aminotioakryloyl)-formamidínu (XLIII) a substituovaného bromidu (XLIV) v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad metanol alebo etanol, sa zahrieva, výhodne pri teplote refluxu, počas 5 až 30 minút a ochladí sa pod laboratórnu teplotu. Produktový tiofénimín sa odfiltruje a vysuší. Tiofén-imín XLV sa konvertuje na tiofén-amín (XLVI) pomocou opracovania s vodným roztokom kyseliny.
N <XLIII)
NHR
(XLIV) zahrievanie
-122Schéma XI - pokračovanie
<XLV) vodný roztok kyseliny ·· ···· · ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
(XLVD
Syntéza 1,4-disubstituovaných-2-aminopyrolov I sa môže uskutočniť spôsobom analogickým ako je uvedené v Brodrick a spol. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 4 975, 1910) a ako je ilustrované na Schéme XII. Draselná soľ formylnitrilu XLVII vo vode sa opracuje s amínom XLVIII a kyselinou octovou a zmes sa zahrieva na 50 až 90 °C počas 5 až 30 minút. Aminonitril XLIX sa oddelí pomocou filtrácie po ochladení a potom sa premiešava pri laboratórnej teplote so zásadou, ako je napríklad etanolický etoxid draselný, počas 2 až 5 hodín, a prchavé látky sa odstránia. Zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje sa s organickým rozpúšťadlom. Spojené extrakty sa vysušia s činidlami, ako sú napríklad MgSQt a Na2SO4, a prchavé látky sa odstránia. Produkt I sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou rekryštalizácie alebo silikagélovej chromatografie.
Schéma XII + R3—NH2
CHO (XLVID CXLVIII) kyselina zahrievanie
R1
KOEt
EtOH >! \\ I
R3 (L)
-123-
·· ···· • ·· ··
• • • ·· · • • • ··
• • ··· • · • • •
• • • • · • • ·
·· ··· ··· e· ·· ··
Príprava 1,2-disubstituovaných-4-aminoimidazolov (Lll) pomocou redukcie zodpovedajúcej nitro-zlúčeniny II, napríklad so železom v kyseline octovej alebo katalytickou hydrogenáciou, sa môže uskutočniť tak, ako je opísané v Al-Shaar a spol. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1992, 2779) a ilustrované na Schéme XIII.
Schéma XIII
2,4-Disubstituované 5-aminooxazoly (LVII) sa môžu pripraviť spôsobom analogickým, ako je postup opísaný v Poupaert a spol. (Synthesis, 1972, 622) a ilustrované na Schéme XIV. Do studenej zmesi 2-aminonitrilu LIV a zásady, ako je napríklad trietylamín v neprotickom rozpúšťadle, ako napríklad THF, benzén, toluén alebo éter, sa pridá chlorid kyseliny Llll. Výhodná teplota je 0 °C. Zmes sa premiešava počas 12 až 24 hodín a premyje sa vodou. Prchavé látky sa odstránia a produkt LV sa opracuje s etylmerkaptánom a suchým chlorovodíkom v suchom dichlórmetáne počas 5 až 30 minút. Tuhý 5-imino-1,3-oxazol, hydrochlorid, (LVI) sa oddelí pomocou filtrácie, rozpustí v suchom pyridíne a roztok sa nasýti so sulfánom počas 4 hodín pri 0 °C. Zmes sa zriedi s organickým rozpúšťadlom a premyje sa vodou a vysuší. Odstránenie prchavých látok poskytne 5-amino-1,3-oxazolový produkt (LVII), ktorý sa môže preniesť ďalej bez ďalšieho čistenia alebo sa čistí pomocou silikagélovej chromatografie.
Schéma XIV
(LV) (Llll) (LIV) ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ···
-124··· ··
Schéma XIV - pokračovanie
(LVI) pyridín
H2S
R3 (LVII)
Syntéza 1,4-disubstituovaných-2-aminopyrazolov sa môže uskutočniť ako je ilustrované na Schéme XV a opísané v Lancini a spol, J Het. Chem, 1966, 3, 152. Do zmesi substituovaného aminoketónu (LVIII) a kyanamidu vo vode a kyseline octovej sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného, kým sa nedosiahne pH 4,5. Zmes sa zahrieva na 50 až 90 °C počas 1 až 5 hodín, ochladí sa a alkalizuje s hydroxidom amónnym. Produkt LIX sa oddelí pomocou filtrácie a vysuší sa.
Schéma XV q voda r1x^x^NHR3 + H2N-CN - pH4‘5 > zahrievanie (LVIII)
i
R3 (LIX)
Arylamínový a heteroarylamínový medziprodukt IV (G-NH2) pre syntézu látok vzorcov II a III sú buď komerčne dostupné alebo sa ľahko pripravia pomocou spôsobov známych odborníkom v tejto oblasti. Napríklad sa môžu získať požadované arylamíny a heteroarylamíny pomocou nitrácie a redukcie substituovaného arylového alebo heteroarylového kruhu, ako je ilustrované v syntéze viacerých 5členných heterocyklických amínov (Ar1-NH2) vo vyššie uvedených schémach. Alternatívne sa môže konvertovať substituovaný arylester na arylamín, ako je ilustrované pre substituovaný furán na Schéme IV uvedenej vyššie a ako syntetický Príklad 17 uvedený nižšie. Viaceré ďalšie syntézy G-NH2 a Ar1-NH2 sú uvedené v sekcii Syntetické príklady.
φφ ···· • · · • · ··· • · φ · • φ φ φφ φφφ
-125φ φ φφ ·
Spôsoby, ktorými sa medziprodukty V a VI (Schéma I, D' = Ar-X-Y-Z alebo Aŕ-X-Y-Z) môžu pripraviť, sú opísané nižšie.
Schéma XVI
Spôsob K
H2NAr'Br ’ + (LX)
Ar' = Ar alebo Ar2
Spôsob L
Br-X-Q (LXV)
Q = Y-Z alebo prekurzor
O Pd(Ph3)2CI2
U DPPP
(LXI) n = 1-4
NaHCO3 DMF 150 oc
fosgén
CH2CI, (LXIl) -*vodný NaHCO3
0°C
1. t-BuLi
2. Bu3SnCI
CLXI!')
(LX)
Bu3Sn-X-Q -H2NAr'-X-Q (LXVI) Pd(PPhs)4 (LXVII)
Ar' = Ar alebo Ar2
V Spôsobe K (Schéma XVI), brómarylamín LX, ktorý môže byť komerčne dostupný alebo sa ľahko pripravia odborníkom v tejto oblasti, reaguje s cykloalkenónom LXI v prítomnosti katalyzátora prechodného kovu, napríklad paládnatý katalyzátor, ako napríklad chlorid bis(trifenylfosfín)paládnatý, v prítomnosti bis(trifenylfosfínového) chelatačného činidla, ako napríklad 1,2-bis(difenylfosfino)etán (DPPE), 1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén (DPPF) a 1,3-bis(difenylfosfino)propán (DPPP), vý·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · • · · • · ·· ·
-126hodne DPPP, a zásady, výhodne hydrogenuhličitan sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne DMF pri teplote asi 150 °C, čím sa poskytne LXII. LXII sa môže potom používať (ako VI) v Spôsobe B (Schéma I), alebo konvertovať na izokyanát LXIII pomocou reakcie s fosgénom alebo fosgénovým ekvivalentom v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote asi 0 °C, a používa sa (ako V) v Spôsobe A. Výsledný produkt LXIV sa môže modifikovať ďalej pomocou spôsobov známych odborníkom v tejto oblasti, čím sa získajú požadované látky vzorca I, ako je opísané v syntetických príkladoch uvedených nižšie.
V Spôsobe L reaguje bromid LXV so silnou zásadou, ako napríklad tercbutyl-lítium vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad THF, s chloridom tributyl-cínu pri teplote asi -50 °C až -100 °C, výhodne asi -78 °C, čím sa poskytne LXVI. LXVI potom reaguje s LX vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad THF alebo 1,4-dioxán, v prítomnosti katalyzátora prechodného kovu, výhodne tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O), pri teplote asi 50 °C až 150 °C, výhodne asi 100 °C a v uzavretej banke, čím sa poskytne LXVII. LXVII sa môže potom používať (ako VI) v Spôsobe B alebo C (Schéma I), alebo sa konvertuje na zodpovedajúci izokyanát, ako je opísané v Spôsobe K, a používa sa (ako V) v Spôsobe A.
Spôsoby, pomocou ktorých sa Y a Z môžu pripojiť na X sú ilustrované na Schéme XVII. Ako je ilustrované Spôsobom M, ak sa požaduje produkt, v ktorom Y zahrnuje amino-dusík viazaný na X, látka X, ktorá obsahuje ketón môže reagovať s Y-Z, ktorý obsahuje terminálny primárny alebo sekundárny amín za redukčných aminačných podmienok. Napríklad, ketón LXIV sa spojí s primárnym alebo sekundárnym amínom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad THF. Pridá sa kyselina, ako napríklad kyselina octová, po čom nasleduje vhodné redukčné činidlo, výhodne kyanobórhydrid sodný alebo (triacetoxy)bórhydrid sodný, čím sa poskytne požadovaný produkt LXVIII.
Spôsob N ilustruje postup získania metylénovej skupiny pre Y a primárny alebo sekundárny amín pre Z. Skupina X nesúca aldehyd a halogén, výhodne bróm (LXIX), môže reagovať s primárnym alebo sekundárnym amínom za redukčných aminačných podmienok, ako je opísané v Spôsobe M, čím sa poskytne LXX. Tento medziprodukt sa môže potom používať, ako je opísané v Spôsobe L.
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • ·
-127··
Schéma XVII
RNHR' redukčná aminácia • ··
(LXIV) n = 1-4
Ar' = Ar alebo Ar2 (LXVIII)
-N(R)R’ = -Y-Z n = 1-4
Spôsob N
RNHR'
Br-X-CHO redukčná (LXIX) aminácia
Br-X-CH2-N(R)R' (DOO
-CH2N(R)R' = -Y-Z
Ako v prípadoch opísaných vyššie, syntéza ďalších medziproduktov zodpovedajúcich V, VI a VII sa môže uskutočniť pomocou spôsobov podobných na spôsoby opísané v literatúre alebo známych odborníkom v tejto oblasti. Viaceré príklady sú uvedené v sekcii Syntetické príklady uvedenej nižšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Syntetické príklady
Príklad 1
1-[5-terc-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-cyklohexenón-3-yl)naftalén-1-yl]močovina ·· ···· • · · • · ···
-128·· ·· ··· ·· ·
(1) (LXXIll)
Ako je uvedené v Spôsobe K, 350 ml uzavretá banka pod inertnou atmosférou sa naplnila 4-bróm-1-naftylamínom (LXXI) (1,97 g; 8,9 mmol; 1-ekviv.), 2cyklohexenón (1,65 g; 17,2 mmol; 1,9 ekviv.), práškový hydrogenuhličitan sodný (2,17 g; 25,8 mmol; 2,9 ekviv.), 1,3-bis(difenylfosfino)propán (177 mg; 0,43 mmol; 0,05 ekviv.), chlorid bis(trifenylfosfín)paládnatý (302 mg; 0,43 mmol; 0,05 ekviv.) a DMF (odplynený, 100 ml). Zmes sa zahrievala pri 150 °C počas 8 hodín. Po ochladení späť na okolitú teplotu sa zmes zriedila so 100 ml EtOAc a prefiltrovala sa cez infuzóriovú hlinku. Roztok sa potom preniesol do separačného lievika a premyl sa vodou (100 ml) a nasýtenou soľankou (100 ml). Po vysušení s MgSO4sa prchavé látky odstránili za vákua. Produkt sa potom čistil pomocou kolónovej chromatografie použitím roztoku EtOAc (10 až 50 % hmotnostných) v hexánoch ako eluenta, čím sa poskytne 1,3 g materiálu, ktorý sa rekryštalizoval z horúcej zmesi EtOAc/Hexány, čím sa poskytlo 800 mg LXXI 1-(3,4 mmol; 38 % výťažok) ako tmavohnedá tuhá látka.
LXXII (100 mg; 0,42 mmol, 1 ekviv.) sa rozpustil v dichlórmetáne (20 ml) a pridal sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (20 ml). Zmes sa ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ···
-129prudko premiešavala pri 0 °C počas 15 minút. Premiešavanie sa potom zastavilo a pomocou striekačky sa ku organickej vrstve jedným podielom pridal fosgén (asi 2,0 mol/l v toluéne; 0,63 ml; 1,26 mmol; 3,0 ekviv.). Premiešavanie sa ihneď obnovilo a pokračovalo pri 0 °C počas 20 minút. Vrstvy sa potom separovali a vodná fáza sa extrahovala ďalším dichlórmetánom (1x 25 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a 3/4 rozpúšťadla sa odstránili za vákua. Tento roztok izokyanátu LXXIII sa potom bezprostredne zriedil s bezvodým THF (8 ml) a opracoval s LXXIV pri laboratórnej teplote (spôsob A). Zmes sa nechala premiešavať pod dusíkom počas noci, potom sa pridal MeOH (2 ml), a prchavé látky sa odstránili za vákua. Látka z názvu príkladu 1 sa takto získala ako oranžová/červená pena (200 mg; 0,41 mmol; 74 %). Tento produkt sa rekryštalizoval počas noci z EtOAc dvakrát, čím sa poskytlo 49 mg žltých kryštálov (t.t.: 168 až 170 °C).
Príklad 2
1-[5-terc-Butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-{4-[3-(morfolín-4-yl)-cyklohexén-1-yl]naftalén-1 -yljmočovina
Ako je opísané v Spôsobe M, produkt z Príkladu 1(1) (93 mg; 0,19 mmol; 1 ekviv.) a morfolín (30 μΙ; 0,34 mmol; 1,8 ekviv.) sa rozpustili v 1,0 ml bezvodého THF a opracovali sa s kyselinou octovou (16 μΙ, 0,28 mmol; 1,5 ekviv.) a (triacetoxy)bórhydridom sodným (80 mg; 0,39 mmol; 2 ekviv.). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 dní, potom sa pridal vodný roztok 5 % hmotnostných NaOH (3 ml) a reakčná zmes sa potom extrahovala s EtOAc (3x 3 ·· ·· ···· · ·· • · · · · · · ··· • ···· · · · · · • · · · ······ • · · ····· ·· ··· ··· ·· ,. ,
-130 ml). Spojené organické fázy sa premyli jeden krát s vodou, potom soľankou, vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a rozpúšťadlá sa odstránili za vákua. Kolónová chromatografia použitím zmesi EtOAc/hexány ako eluenta poskytla 64 mg hnedej peny (0,11 mmol; 60 %). Tento produkt sa chromatografoval druhý krát s roztokom 5 % hmotnostných MeOH v dichlórmetáne, čím sa poskytla látka z názvu príkladu 2 ako svetlo purpurová pena (50 mg).
Príklad 3
1-[5-ŕerc-Butyl-2-p-tolyl-2/7-pyrazol-3-yl]-3-{4-[5-(morfolín-4-yl)-fur-2-yl]naftalén-1-yl}močovina
Br
i V'° o
1) t-BuLi (LXXV)
IWá
Bu3Sn'^'°
O
Br^° O (LXXVl)
2) Bu3SnCI ( LXXVl I)
n (LXXVIII)
N NH,
1) Ph(CO)CI
2) LXXVIII (Spôsob C) (LXXIV)
N (3)
Ako je opísané v Spôsobe N, do zmesi 5-bróm-2-furaldehydu (LXXV) (1,76
g) a morfolínu (1,00 ml) v 40 ml bezvodého THF pri laboratórnej teplote sa pridala kyselina octová (0,60 ml), po čom nasledoval triacetoxybórhydrid sodný (3,28 g). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom sa vyliala do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (100 ml). Po prudkom premieša·· ···· • · • ··· • ·
-131 vaní počas 5 minút sa vrstvy separovali a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou, vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili do sucha. Čistenie zvyšku pomocou rýchlej chromatografie poskytlo 2,09 g (8,49 mmol. 84 % výťažok) LXXVI.
Ako je ilustrované spôsobom L, LXXVI (0,678 g, 2,76 mmol) sa rozpustil v 10 ml bezvodého THF pod inertnou atmosférou a roztok sa ochladil na -78 °C. Po kvapkách sa pridalo ŕerc-butyllítium (4,0 ml roztoku 1,7 mol/l v pentáne) a roztok sa premiešaval pri -78°C počas 30 minút. Pridal sa chlorid tributyl-cínu (0,60 ml 0,72 g, 2,2 mmol) a roztok sa premiešaval počas ďalších 30 minút pri -78 °C. Pridal sa pufer pH 7 (NaH2PO4/Na2HPO4 nas.) (10 ml) a zmes sa zahrievala na laboratórnu teplotu. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou, vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili do sucha. Čistenie zvyšku pomocou rýchlej chromatografie poskytlo 0,526 g (1,15 mmol, 42 % výťažok) LXXVII.
Ako je uvedené v Spôsobe L, LXXVII (0,399 g, 0,874 mmol) a LXXI (0,200 g, 0,901 mmol) sa rozpustil v 10 ml bezvodého 1,4-dioxánu v uzatvoriteľnej banke pod inertnou atmosférou. Roztok sa zbavil plynov a premyl s dusíkom (2x). Pridalo sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (0,057 g, 0,049 mmol) a roztok sa zbavil plynu a znova sa premyl s dusíkom (2x). Banka sa uzavrela a zahrievala na 100 °C počas 24 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s EtOAc. Pridal sa nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného (10 ml) a zmes sa premiešavala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltrovala cez infuzóriovú hlinku a vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou, vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili do sucha. Čistenie zvyšku pomocou rýchlej chromatografie poskytlo 0,314 g žltého oleja, ktorý obsahoval LXXVIII spolu s bromidom tributylcínu. Táto zmes sa používala pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
LXVIII (0,283 g, 0,917 mmol) reagoval s fenylkarbamátom LXXIV (0,395 g, 1,13 mmol) podľa spôsobu C. Produkt sa čistil pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytla látka z názvu Príkladu 3 ako žltá tuhá látka (0,338 g, 0,600 mmol, 65 % výťažok), ktorá sa ďalej čistila pomocou rekryštalizácie, čím sa poskytlo 0,131 g látky z názvu Príkladu 3 (t.t. 144 až 146 °C).
-132·· ···· • · e • · ··· • · · · • · · ·· ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ,
Príklad 4
1-[5-terc-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[6-(morfolin-4-ylmetyl)-pyridín-3-yl]-
Ako je opísané v R.J. Chambers a A. Marfat, (Synthetic Communications, 1997, 27, 515) zmes 2,5-dibrómpyridínii (LXXIX) (9.90 g, 41,78 mmol), Pd(dppf)CI2 (1,51 g, 1,85 mmol), bezvodý MeOH (40 ml), bezvodý DMF (40 ml) a bezvodý trietylamín (12 ml) sa premyli v Parrovom prístroji s prúdom oxidu uhoľnatého počas 10 minút a potom sa premiešavala pod atmosférou 552 kPa (80 psi) oxidu uhoľnatého pri 50 °C počas 4 hodín. Zmes sa zriedila s EtOAc (600 ml) a premyla s vodou (2x 100 ml) a soľankou (1x100 ml), vysušila sa (síran sodný), prefiltrovala a odparila do sucha. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli (40
-133 % hmotnostných EtOAc v hexánoch), čím sa poskytla látka LXXX ako svetlo oranžová tuhá látka (3,733 g, 17,28 mmol, 41 %).
Do roztoku zlúčeniny LXXX (165,9 mg. 0,7679 mmol) v bezvodom THF (10 ml) pri -78 °C sa pridá po kvapkách diizobutylalumíniumhydrid (1,0 mol/l v THF) (2,0 ml, 2,0 mmol). Zmes sa premiešavala pri -78 °C počas 2 hodín, potom sa pridal nasýtený roztok uhličitanu draselného (0,6 ml), zmes sa zahrievala na laboratórnu teplotu a premiešavala počas ďalších 30 minút. Pridal sa síran sodný a zmes sa premiešavala počas 10 minút. Tuhé látky sa odstránili pomocou filtrácie a filtrát sa odparil do sucha. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli (20 % hmotnostných EtOAc v hexánoch), čím sa poskytol aldehyd LXXXI ako biela tuhá látka (80 mg 0,43 mmol, 56 %).
Do roztoku látky LXXXI (367,7 mg, 2,0 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretáne (10 ml) sa pridal morfolín (0,20 ml, 0,20 g, 2,3 mmol), po čom nasledovala ľadová kyselina octová (0,12 ml, 0,13 g, 2,1 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (625 mg, 2,95 mmol). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Pridal sa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a zmes sa premiešavala prudko počas ďalších 30 minút. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (3x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou, vysušili (síran sodný), prefiltrovali a odparili do sucha. Rýchla chromatografia (1 % hmotnostné trietylaminu v EtOAc) zvyšku poskytla LXXXII ako svetlo žltý olej (460,8 mg, 1,79 mmol, 91 %).
Do roztoku ŕerc-butyllítia (1,42 mol/l v pentáne) (2,80 ml, 3,98 mmol) v bezvodom THF (20 ml) pri -78 °C sa pridá po kvapkách roztok látky LXXXII (460,8 mg, 1,792 mmol) v bezvodom THF (10 ml) a zmes sa premiešavala pri -78 °C počas 10 minút. Pridal sa chlorid tributyl-cínu (0,49 ml, 0,59 g, 1,8 mmol) a zmes sa premiešavala pri -78 °C počas ďalších 15 minút. Pridal sa pH 7 pufer (Na2HPO4/NaH2PO4 nas.) (10 ml) a zmes sa zahrievala na laboratórnu teplotu. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (3x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou, vysušili (síran sodný), prefiltrovali a odparili do sucha. Rýchla chromatografia (EtOAc) zvyšku poskytla látku LXXXIII ako bezfarebný olej (548,8 mg, 1,17 mmol, 65 %).
Roztok látky LXXXIII (302 mg, 0,646 mmol), LXXI (177 mg, 0,797 mmol) a
-134·· ···· • · · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· · ·· ·· • · · · · • · · • · · · · • · · · • ·· ·· ·
Pd(PPh3)4 (55 mg, 0,48 mmol) v bezvodom 1,4-dioxáne (10 ml) sa zbavil plynu a zahrieval sa na 100 °C v uzavretej banke počas 16 hodín. Čierna zrazenina sa odstránila pomocou filtrácie a banka sa premyla s EtOAc. Spojené filtráty sa premiešavali s roztokom fluoridu draselného (40 % hmotnostných) (10 ml) počas 30 minút. Pridali sa voda a soľanka, vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (4x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou, vysušili (síran sodný), prefiltrovali a odparili do sucha. Rýchla chromatografia (5 % hmotnostných MeOH a 1 % hmotnostné trietylamínu v EtOAc) zvyšku poskytla látku LXXXIV ako svetlo hnedú tuhú látku (157,6 mg, 0,49 mmol, 76 %).
LXXXIV a fenyl-karbamát LXIV reagovali podľa spôsobu C. Čistenie pomocou rýchlej chromatografie použitím 5 % hmotnostných MeOH a 1 % hmotnostné trietylamínu v EtOAc ako eluenta po čom nasleduje rekryštalizácia zo zmesi EtOAc/hexány poskytlo látku z názvu Príkladu 4 ako bielu tuhú látku (t.t. 169 až 170 °C).
Príklad 5
1-[5-terc-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[3-(morfolín-4-ylmetyl)-fenyl]naftalén-1yl}-močovina
1) t-BuLi
(LXXXVII)
(LXXXVIII) ·· ·· • · • · ·
-135pokračovanie
NH.
(LXIV)
1) Ph(CO)Cl
2) LXXXVIII (Spôsob C) • · • ··· ·· ··· • ··
(5) ··
3-Brómanilín (3,0 ml, 4,7 g, 28 mmol), 2-brómetyléter (4,2 ml, 7,7 g, 33 mmol) a diizopropyletylamín (15 ml, 11 g. 86 mmol) sa rozpustili v bezvodom DMF (20 ml) pod inertnou atmosférou a zahrievali sa na 100 °C počas 6 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes vyliala do vody (300 ml) a extrahovala sa s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou, vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili do sucha. Čistenie zvyšku pomocou rýchlej chromatografie poskytlo 2,9 g (12 mmol, 43 % výťažok) látky LXXXVI.
Látka LXXXVI (1,73 g, 7,13 mmol) sa rozpustila v bezvodom THF (30 ml) a ochladila na -78 °C. Po kvapkách sa pridalo ferc-butyllítium (10,0 ml 1,7 mol/l roztoku v pentáne) a roztok sa premiešaval pri -78 °C počas 30 minút. Pridal sa chlorid tributyl-cínu (1,90 ml, 2,28 g, 7,00 mmol) a roztok sa premiešaval počas ďalších 45 minút pri -78 °C. Pridal sa pH 7 pufor (NaH2PO4/Na2HPO4 nas.) (10 ml) a zmes sa zahrievala na laboratórnu teplotu. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc.
Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou, vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili do sucha. Čistenie zvyšku pomocou rýchlej chromatografie poskytlo 2,28 g (5,36 mmol 77 % výťažok) látky LXXXVII.
LXXXVII (1,49 g, 3,51 mmol) a LXXI (0,69 g 3,11 mmol) sa rozpustili v 20 ml bezvodého 1,4-dioxánu v uzatvorí teľnej banke pod inertnou atmosférou. Roztok sa zbavil plynov a premyl s dusíkom (2x). Pridal sa tetrakis(trifenylfosfín)paládla(0) (0,21 g, 0,18 mmol) a roztok sa zbavil plynu a premyl znova s dusíkom (2x). Banka sa uzavrela a zahrievala na 100 °C počas 17 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s EtOAc, pridal sa nasýtený vodný roztok uhličitanu drasel-136·· ···· • · · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ·· ·· · ného (10 ml) a zmes sa premiešavala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltrovala cez infuzóriovú hlinku a vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou, vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili do sucha. Čistenie zvyšku pomocou rýchlej chromatografie poskytlo 0,363 g (1,19 mmol, 38 %) látky LXXXVIII.
Látka LXXXVIII (0,360 g, 1,18 mmol) reagovala s fenylkarbamátom LXIV (0,69 g, 1,97 mmol) podľa spôsobu C. Produkt sa čistil pomocou rýchlej chromatografie, čím poskytol bezfarebnú tuhú látku (0,433 g, 0,77 mmol, 66 % výťažok), ktorá sa ďalej čistila pomocou rekryštalizácie zo zmesi EtOAc-hexány, čím sa poskytlo 0,344 g látky z názvu Príkladu 5 (t.t. 188 až 190 °C).
Tabuľka I ilustruje ďalšie látky podľa tohto vynálezu, ktoré sa pripravili pomocou spôsobov analogických, ako sú spôsoby opísané vyššie.
Tabuľka 1
Príklad č. R1 R3 Xa YĎ Zc t.t. °C
6 ŕerc-Bu 4-MePh fenyl 4-CH2 4-morfolinyl 146-148
7 ŕerc-Bu 4-MePh fenyl 3-CH2 4-morfolinyl 120-122
8 ŕerc-Bu 4-MePh fenyl Väzba 4a-(4-morfolinyl) >230
9 ŕerc-Bu 4-MePh fenyl 4-CH2 4-morfolinyl 183-186
-137·· ···· • · · · • · ··· • · · · • · e ·· ··· · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · ·
10 ŕerc-Bu 4-MePh fenyl 4-CH2 NMe2 108-114
11 ŕerc-Bu 4-MePh 2-pyridyl 5-CH2 4-morfolinyl pena
12 ŕerc-Bu 4-MePh 1-cykloheptenyl Väzba 3d-(4-morfolinyl) 133-135
13 ŕerc-Bu 6-Me-3- pyridyl 3-pyridyl 6-(CH2) 4-morfolinyl 162-165
14 ŕerc-Bu Me 3-pyridyl 6-(CH2) 4-morfolinyl pena
15 ŕerc-Bu 6-Me-3- pyridyl 1-cyklohexenyl 3-[NH- (CH2)2j 4-morfolinyl
a číslo označuje polohu na X, ktorá je viazaná na naftalénový kruh (Ar2). b číslo označuje polohu na X, kde je viazaný Y. c číslo označuje polohu na Z, ktorá je viazaná na Y (alebo X ak Y je väzba).d označuje polohu na X, kde je viazaný Z.
Príklad 16
1-[4-(6-{[Bis(2-kyanoetyl)amino]metyl}-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-3-(5-ŕerc-butyl-2metylfenyl)močovina
Spôsob C
·· ···· • · • ···
Do roztoku 4-ŕerc-butyl-toluénu (33,7 mmol) v acetonitrile (150 ml) pri 0 °C sa pridal tetrafluórboritan amónny (40,5 mmol). Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedila vodou (50 ml) a extrahovala sa s EtOAc (3x 30 ml). Spojené organické extrakty sa premyli so soľankou a vysušili sa (MgSO4). Odstránenie prchavých látok za vákua zanechalo zvyšok; rýchla chromatografia použitím zmesi 10 % hmotnostných dichlórmetán/petroléter ako eluenta poskytlo 4-ŕerc-butyl2-nitrotoluén.
4-ŕerc-butyl-2-nitrotoluén (1,1 mmol) sa rozpustil v DMF (10 ml). Pridal sa katalyzátor (10 % hmotnostných Pd/C, 5 mg) po čom nasleduje prídavok di-ŕercbutyl-dikarbonátu (1,4 mmol). Systém sa premyl argónom, potom sa exponoval s Ffe (0,1 MPa (1 atm)) počas 12 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez vrstvu infuzóriovej hlinky; filtrát sa zriedil vodou a extrahoval s EtOAc (3x 10 ml). Spojené organické extrakty sa premyli so soľankou a vysušili (MgSO4). /V-Boc-5-ŕerc-butyl-2-metylanilín sa získal ako kryštalická tuhá látka, 265 mg, po odparení prchavých látok.
Do zmesi A/-boc-5-ŕerc-butyl-2-metylanilínu (0,8 mmol) a trietylamínu (0,22 mol) v benzéne (10 ml) pri laboratórnej teplote sa pridá pomocou striekačky chlorid boritý (0,4 mmol). Výsledná heterogénna zmes sa premiešavala pri 80 °C počas 30 minút. Zdroj tepla sa odstránil a pridal sa aminonaftalén LXXXIX (0,7 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (10 ml) a extrahovala sa s EtOAc (3x 10 ml). Spojené • · ·· ···· • · • ··· • · · • · ·· ···
-139organické extrakty sa premyli so soľankou a vysušili (MgSO4). Odstránenie prchavých látok za vákua zanechalo zvyšok; rýchla chromatografia použitím zmesi 10 % hmotnostných MeOH/EtOAc ako eluenta poskytla 300 mg požadovanej močoviny XC.
Táto močovina sa podrobila kyslým podmienkam, čím sa odstránil acetál, čo odkrylo aldehydovú funkčnú skupinu. K tomuto aldehydu sa pridalo v 1,2-dichlóretáne, 1,25 ekvivalentov bis(2-kyanoetyl)amínu, po čom nasleduje prídavok triacetoxybórhydridu sodného (1,5 ekvivalentov). Po kolónovej chromatografii (5 % hmotnostných MeOH/EtOAc), sa získala látka z názvu Príkladu 16.
Príklad 17
1-(6-ferc-Butyl-2-chlór-3-metylpyridín-4-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1 -yljmočovina
(XCII)
(XCIII)
Do premiešavaného roztoku /V-Boc-1-amino-4-bróm-naftalénu (15,5 mmol) v bezvodom THF (40 ml) pri -78 ’C sa pridal n-BuLi (47 mmol). Výsledný žlto-zelený roztok sa premiešaval pri -78 ’C počas dvoch hodín, potom sa preniesol do roztoku ·· ···· • · · • · · · · • · · • · · ·· ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · ··· ·· ··
-140 trimetylboritanu (5,64 gramov, 54,2 mmol) v bezvodom THF (25 ml) pri -42 °C. Reakčná zmes sa ponechala zahriať sa na laboratórnu teplotu počas noci, ako sa zahrieval kúpeľ. Po premiešavaní počas 16 hodín, sa pridal vodný roztok 5 % hmotnostných HCI (25 ml) a zmes sa premiešavala počas 15 minút. Vodná vrstva sa nasýtila s NaCI a vrstvy sa separovali. Vodný podiel sa extrahoval s dietyléterom (3x 60 ml) a spojené organické fázy sa extrahovali s 0,5 mol/l NaOH (6x 30 ml). Spojené zásadité extrakty sa okyslili na pH 2 s 3 mol/l HCI (asi 30 ml) a suspenzia sa extrahovala s dietyléterom (3x 100 ml). Spojené éterové extrakty sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa poskytla kyselina boru XCI ako béžová tuhá látka (2,3 g), ktorá sa používa bez ďalšieho čistenia.
5-Bróm-2-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín (0,70 mmol) a XCI (0,70 mmol) sa rozpustili v dvojfázovej zmesi dimetoxyetánu (2 ml) a 2 mol/l vodného roztoku Na2CO3(1 ml). Reakčná zmes sa premyla prúdom N2 počas 15 minút., pridal sa Pd katalyzátor a zmes sa zahrievala pri 85 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a rozdelila sa medzi vodu (10 ml) a EtOAc (75 ml). Vrstvy sa separovali a organický podiel sa premyl so soľankou (20 ml), vysušil (MgSO4), prefiltroval a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa poskytla hnedá tuhá látka. Kolónová chromatografia poskytla produkt XCII ako béžovú tuhú látku.
XCII (0,50 mmol) sa rozpustila v 2 ml bezvodého dioxánu a pridala sa HCI (2,5 mmol). Roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Do výslednej suspenzie sa pridal dietyléter (5 ml) a zmes sa ochladila na 0 °C. Neutralizácia s vodným roztokom NaOH a filtrácia poskytli 4-[6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín3-yl]-1-aminonaftalén (XCIII) ako svetlo hnedú tuhú látku (100 mg).
07)
-141 ·· ···· · ·· ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
Zmes metylesteru kyseliny 2-ŕerc-butyl-6-chlór-5-metylpyridín-4-karboxylovej (2,27 g, 9,39 mmol) a LiOH monohydrátu (2,36 g, 56,3 mmol) v MeOH (30 ml) a voda (10 ml) sa premiešavali pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala a čistila sa pomocou chromatografie na silikagéli (eluent: 5 % hmotnostných TFA v dichlórmetáne), čím sa poskytla zodpovedajúca karboxylová kyselina (1,41 g, 66,3 %).
Do premiešavaného roztoku vyššie uvedenej karboxylovej kyseliny (0,54 g, 2,36 mmol) a trietylamínu (0,66 ml, 4,75 mmol) v THF (6 ml) pri -10 °C sa pridal po kvapkách etyl-chlórmravčan (0,34 ml, 3,51 mmol). Výsledná zmesi sa premiešavala pri 0 °C počas 1 hodiny. Pridal sa roztoku azidu sodného (0,40 g, 6,0 mmol) vo vode (2 ml) a premiešavanie pokračovalo počas ďalšej 1 hodiny. Zmes sa extrahovala s toluénom. Organická fáza sa separovala, vysušila so síranom sodným a skoncentrovala sa na 15 ml. Potom sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín, čím sa tvoril izokyanát in situ, pred pridaním roztoku XCIII (0,39 g, 1,23 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakcia sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Skoncentrovanie a chromatografia na silikagéli (eluent: EtOAc) poskytli látku z názvu Príkladu 17 (0,60 g, 89,9%).
Príklad 18
1-(5-ŕerc-Butyl-2-metylfenyl)-3-(4-{6-[(3-metoxypropyl)metylamino]pyridín-3-yl}naftalén-1 -yl)-močovina
-142·· ···· • · · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· · ·· ·· • · · · · • · · · • · · * · • · · · • ·· ·· · pokračovanie
2,5-Dibrómpyridín (100 mg) sa zahrieval na 115 °C v uzavretej banke v prítomnosti 3-metoxypropyl-1-metylamínu (2 ml) počas 48 hodín, čím sa poskytla látka XCIV. Suzukiho kopulácia XCIV s XCI a odstránenie ŕerc-butyl-karbamátu (analogický ako postupy v Príklade 17) poskytla požadovaný naftylamín XCV.
5-terc-butyl-2-metylanilín (0,56 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (20 ml). Pridal sa rovnaký objem nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvojfázový roztok sa ochladil na 0 °C. Počas prídavku fosgénu (1,93 mol/l v toluéne, 0,80 ml), premiešavanie sa zastavilo. Bezprostredne potom sa premiešavanie obnovilo počas 15 minút s reakčnou zmesou pri 0 °C. Vrstvy sa separovali, organické fázy sa vysušili nad tuhým síranom horečnatým, a skoncentrovali sa na približne 5 ml roztoku. Pridal sa požadovaný naftylamín (XCVI, 0,47 mmol) v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rýchla chromatografia použitím zmesi 7 % hmotnostných MeOH/EtOAc ako eluenta nasledovaná rozotretím s éterom poskytla látku z názvu Príkladu 18.
Príklad 19
1-[4-(6-Morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3-trifluórmetylfenyl)močovina
(xcvi) • ·
- 143·· ···· · ·· ·« • · · ·· · · · • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· · pokračovanie 'ϊ
XCIII Y
Spôsob D
Premiešavaný roztok 3-trifluórmetylanilínu (4,7 mmol) v suchom THF (30 ml) pri 0 °C sa opracoval s fenyl-chlórmravčanom (4,8 mmol). Po 2 hodinách sa reakcia zastavila s vodným roztokom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli s vodným roztokom, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, a vysušili sa nad tuhým MgSO4. Skoncentrovanie poskytlo karbamát XCVI (97 %). Zmes XCIII (Príklad 17) (0,06 mmol) a vyššie zmieneného karbamátu (0,05 mmol) sa zahrievala v uzavretej banke počas 2 dní. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu. Pridali sa PS-trisamínová (100 mg, Argonaut) a PS-izokynátová živica (150 mg, Argonaut) a reakčná zmes sa trepala počas 3 dní. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala, čím sa poskytla látka z názvu Príkladu 19.
Príklady 20 až 25 uvádzajú ako príklad syntézu arylových a heteroarylových amínov, ktoré sa môžu používať ako medziprodukty IV v Spôsoboch A až C (Všeobecné spôsoby syntézy) na prípravu látky vzorca II alebo III.
Príklad 20
-[5-ŕerc-Butyl-2-( 1 H-pyrazol-4-yl)-fenyl]-amín
(XCVII)
-144-
·· • · ···· • • ·· ·· · · ·· • · •
• · • · • · ·· ··· • ··· • · · • · · ··· ·· • · • · ·· •
pokračovanie
Metyl-4-ŕerc-butylfenylacetát (20 mmol) sa rozpustil v MeOH (160 ml) a opracoval s vodou (40 ml) a LiOH monohydrátom (30 mmol). Reakcia sa ponechala premiešavať sa pri laboratórnej teplote počas noci. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku; zostávajúci zvyšok sa zriedil s vodou a neutralizoval sa na pH 4 s roztokom 1 mol/l kyseliny sírovej. Výsledné tuhé látky sa prefiltrovali, premyli s vodou a vysušili, čím zanechali kyselinu 4-íerc-butylfenyloctovú ako špinavobielu tuhú látku (3,8 g, 99 %).
Bezvodý DMF (139 mmol) sa ochladil na 0 °C a opracoval s POCb (79,6 mmol). Po 5 minútach sa pridala kyselina 4-izo-butylfenyloctová (19,9 mmol) a reakčná nádoba sa preniesla do 110 °C olejového kúpeľa. Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín, počas ktorých sa všetky tuhé látky rozpustili. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes vyliala do premiešavaného roztoku NaPF6 (19,8 mmol) vo vode (200 ml). Keď zrážanie tuhých látok bolo úplné, prefiltrovali sa, premyli sa vodou a vysušili, čím sa poskytla látka XCVII (7,8 g 97 %).
Látka XCVII (5 mmol) sa zmiešala v EtOH (50 ml) a výsledná suspenzia sa opracovala s hydrátom hydrazínu (5 mmol). Reakčná nádoba sa preniesla do 90 °C olejového kúpeľa a reakčná zmes sa premiešavala pod refluxom počas 2 hodín. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku po ponechaní reakčnej zmesi ochladiť sa na laboratórnu teplotu. Zvyšok sa rozpustil v ľadovej vode, tuhé látky sa prefiltrovali, premyli sa vodou a vysušili, čím sa poskytol 4-(4-ŕerc-butylfenyl)pyrazol (973 mg, 97 %).
4-(4-ŕerc-butylfenyl)pyrazol (0,5 mmol) sa suspendoval v MeCN (2 ml), ochladil sa na 0 °C a opracoval sa s NO2BF4 (0,6 mmol). Reakčná zmes sa ponechala zahriať sa pomaly na laboratórnu teplotu a premiešavala sa pri laboratórnej
- 145·· ···· • · · • · ···
J · · · ·· ··· teplote počas 2 hodín. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku po tom, ako sa reakcia zastavila s vodným roztokom NaHCO3. Zvyšok sa rozpustil vo vode a extrahoval sa s CH2CI2. Organické vrstvy sa spojili, vysušili nad MgSCU a skoncentrovali sa, čím sa zanechal žltý olej, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (eluent: CH2CI2/EtOAc, 6:4), čím sa poskytol 4-(4-ŕerc-butyl-2-nitrofenyl)pyrazol ako žltá kryštalická tuhá látka (71 mg, 58 %).
4-(4-terc-butyl-2-nitrofenyl)pyrazol (0,27 mmol) sa rozpustil v EtOH (3 ml) a opracoval sa š 10 % hmotnostných Pd/C (0,2 hmotnostné ekvivalenty nitrozlúčeniny), po čom nasledoval NH4CO2H (2,7 mmol). Po 30 minútach sa katalyzátor prefiltroval cez vrstvu infuzóriovej hlinky a filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil vo vode, výsledné tuhé látky sa odfiltrovali, premyli s vodou a vysušili (54 mg, 93 %), čím sa poskytla látka z názvu Príkladu 20.
Príklad 21
3-Amino-2-metoxy-5-ŕerc-butylpyridín
NH4OH no2 —-
h2n no2
NaOMe, MeOH
Pd/C, HCO2NH4l °C no2
EtOH, 50 °C
ÔMe
nh2
OMe (21) ·· ···· • · · * · ··· • · · · » · · ·· ···
-146 Etyl-nitroacetát (3,3 ml, 4,0 g, 29,7 mmol) sa pridal do hydroxidu amónneho (25 ml, 11 % hmotnostných) a premiešaval sa počas noci, ako je opísané v A.V. Amet a spol., Russian Chemical Bulletin, 1996, 45(2), 393 - 398. Reakčná zmes sa alkalizovala roztokom 4 mol/l kyseliny chlorovodíkovej, extrahovala sa do éteru (3x 25 ml), potom do EtOAc (3x 100 ml). Spojené EtOAc extrakty sa vysušili (síran horečnatý), prefiltrovali a odparili sa do sucha, čím sa poskytne nitroacetamid ako bledo žltá tuhá látka (1,7 g, 16,3 mmol, 55 %).
Trichlóralumínium (45,5 g, 341 mmol) sa pridal pomaly do 100 ml ľadovo studeného nitrometánu pod dusíkom. Po tom nasledovalo pridanie roztoku malononitrilu (21,5 ml, 22,6 g, 341 mmol) v 50 ml nitrometánu po kvapkách počas jednej hodiny, pričom sa udržiavala teplota pod 10 °C. Potom sa pomaly pridal roztok tercbutyl-chloridu (88 ml, 74,9 g, 809 mmol) v 25 ml nitrometánu počas 2,5 hodiny, pričom sa udržiavala teplota pod 10 °C. Reakčná zmes sa uzavrela a uložila do mrazničky na 60 hodín. Reakcia sa zastavila pomocou pridania nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (500 ml) po kvapkách počas 4 hodín, pričom sa udržiavala teplota pod 10 °C. Heterogénna zmes sa neutralizovala ďalším tuhým hydrogénuhličitanom sodným (50 g). Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (3x 250 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (síran horečnatý) a skoncentrovali sa za vákua, čím sa poskytlo 42 g čiastočne kryštalického hnedého oleja. Zvyšok sa destiloval za vákua pri 100 °C. Odobrala sa prvá frakcia a potom sa začala tvoriť v chladiči tuhá látka. Chladenie vodou sa zastavilo a chladič sa zahrial ohrievačom, aby sa tuhá látka roztopila. Táto frakcia sa odoberala, kým sa v chladiči neprestala tvoriť tuhá látka, keď cez chladič pretekala voda, čím sa poskytol požadovaný dinitril ako krémová tuhá látka s nízkou teplotou topenia (19 g, 155 mmol, 46 %).
Roztoku vyššie uvedeného dinitrilu (961 mg, 7,9 mmol) v bezvodom hexáne (50 ml) sa ochladil na -70 °C v kúpeli suchý ľad/acetón pod dusíkom. Po kvapkách sa pridal DIBAL-H (17,5 ml, 1,0 mol/l v cyklohexáne) počas 20 minút. Zmes sa premiešavala pri -70 °C počas 45 minút, potom pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C, pomaly sa pridal 2 mol/l vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (45 ml), pričom sa udržiavala teplota pod 10 °C. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Vrstvy sa separovali a vodná ·· ···· • · • ···
-147vrstva sa extrahovala s éterom (3x 25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (síranom horečnatým), prefiltrovali sa a odparili do sucha, čím sa poskytol požadovaný dialdehyd ako viskózny žltý olej (600 mg, 4,68 mmol, 60 %).
Roztok vyššie uvedeného aldehydu (271 mg, 2,11 mmol), nitroacetamidu (223 mg, 2,14 mmol), a piperidínu (20 % hmotnostných v EtOH) (250 μΙ, 0,51 mmol) v absolútnom EtOH (3 ml) sa zahrieval pri 65 °C počas 3 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes skoncentrovala za vákua. Zvyšok sa čistí pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli (EtOAc), čím sa poskytol požadovaný nitropyridón ako žltá tuhá látka (280 mg, 1,43 mmol, 67 %).
Zmes nitropyridónu (150 mg. 0,76 mmol), chloridu fosforečného (199 mg, 0,96 mmol) a oxy-chloridu fosforečného (1 kvapka) sa zahrievala pod refluxom v uzavretej banke. Po 2 hodinách sa oxy-chlorid fosforečný odstránil za vákua a zvyšok sa premiešaval v ľadovej vode (10 ml) počas 18 hodín. Požadovaný produkt sa odoberal ako hnedá tuhá látka (95 mg, 0,44 mmol, 58 %).
Do roztoku 2-chlór-3-nitro-5-ŕerc-butylpyridínu (30 mg, 0,14 mmol) v bezvodom MeOH (1,5 ml) pod dusíkom sa pridal roztok metoxidu sodného (1,57 g sodíka v 40 ml bezvodého MeOH) (85 μΙ, 0,14 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala v uzavretej banke v olejovom kúpeli nastavenom na 80 až 90 °C počas noci. Prchavé látky sa odstránili za vákua, zvyšok sa rozpustil v EtOAc (15 ml), premyl sa vodou (10 ml), soľankou (10 ml), vysušil (síranom horečnatým), prefiltroval a odparil do sucha. Rýchla chromatografia zvyšku na silikagéli (10 % hmotnostných EtOAc v hexánoch) poskytla požadovaný 2-metoxy-3-nitro-5-terc-butyl-pyridín ako sklovitú žltú tuhú látku (12 mg, 0,057 mmol, 41 %).
Do suspenzie vyššie uvedených medziproduktov (12 mg, 0,057 mmol) a Pd/C (10 % hmotnostných, 14 mg) v absolútnom EtOH (1 ml) sa pridal mravčan amónny (22 mg, 0,35 mmol) a zmes sa zahrievala na 50 °C počas 1 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa prefiltrovala cez infuzóriovú hlinku a opláchla sa s MeOH. Filtrát sa odparil do sucha, čím sa poskytla látka z názvu Príkladu 21 ako hnedá tuhá látka (10 mg, 0,055 mmol, 100 %).
Príklad 22 /V-Acetyl-5-amino-3,3-dimetylindolín • · ·· ·
Roztok oxindolu (5,0 g, 37,5 mmol) v anhydride kyseliny octovej (7,1 ml, 75,1 mmol) a kyselina octová (25 ml) sa refluxovali počas 20 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes zriedila s vodou (200 ml). Výsledné tuhé látky sa odfiltrovali, premyli sa vodou a vysušili, čím sa poskytol /V-acetyl-oxindol ako biela tuhá látka (5,2 g, 79 %).
Zmes /V-acetyl-oxindolu (2,0 g, 11,4 mmol), jódmetánu (1,56 ml, 25,1 mmol) a uhličitanu draselného (3,1 g, 22,8 mmol) v DMSO (20 ml) sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou. Výsledná tuhá látka sa prefiltrovala, premyla sa vodou a vysušila, čím sa poskytol /V-acetyldimetyl-oxindol ako oranžová tuhá látka (1,9 g, 84 %).
Roztok /V-acetyl-dimetyl-oxindolu (500 mg, 2,5 mmol) v 3 mol/l roztoku kyseliny sírovej (7 ml) a THF (7 ml) sa refluxoval počas 4 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes zriedila s éterom. Éterová vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila (síranom horečnatým), prefiltrovala a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli (eluent: 30 % hmotnostných EtOAc v hexánoch), čím sa poskytol dimetyl-oxindol ako červená tuhá látka (22,8 mg, 57 %).
·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • ·
··
-149 Roztok dimetyl-oxindolu (220 mg, 1,4 mmol) v toluéne (5 ml) sa opracoval s 65 % hmotnostných Red-AI roztokom v toluéne (0,64 ml, 2,05 mmol) pri 80 °C. Po premiešavaní pri 100 °C počas 4 hodín sa reakcia sa zastavila s 1 mol/l roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva sa separovala, premyla sa vodou a soľankou, vysušila (síranom sodným), prefiltrovala a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli (eluent: 25 % hmotnostných EtOAc v hexánoch), čím sa poskytol dimetyl-indolín ako svetlo modrý olej (121 mg, 60 %).
Roztok dimetyl-indolínu (65 mg, 0,44 mmol) a trietylamínu (0,12 ml, 0,88 mmol) v suchom dichlórmetáne (3 ml) sa opracoval s acetyl-chloridom (0,05 ml, 0,66 mmol) pri 0 °C. Zmes sa ponechala zahriať sa na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas 16 hodín. Potom sa reakcia zastavila s vodou a produkt sa extrahoval do éteru. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila (síran sodný) prefiltrovala a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli (eluent: 30 % hmotnostných EtOAc v hexánoch), čím sa poskytol /V-acetyl-dimetyl-indolín ako svetlo žltý olej (68 mg, 82 %).
Roztok /V-acetyl-dimetyl-indolínu (65 mg, 0,34 mmol) v kyseline octovej (2 ml) sa opracoval s dymivou kyselinou dusičnou (24 μΙ, 0,57 mmol) pri laboratórnej teplote a výsledná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Reakcia sa zastavila s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa extrahoval do EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila (síran sodný), prefiltrovala a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie v silikagéli (eluent: 50 % hmotnostných EtOAc v hexánoch), čím sa poskytol požadovaný nitrovaný indolín ako svetlo oranžová tuhá látka (66 mg, 67 %).
Zmes /V-acetyl-3,3-dimetyl-5-nitroindolínu (64 mg, 0,27 mmol), mravčanu amónneho (86 mg, 1,36 mmol) a 10 % hmotnostných paládia na uhlíku (5 mg) v MeOH (5 ml) sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez malú vrstvu infuzóriovej hlinky. Filtrát sa skoncentroval za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli (eluent: 50 % hmotnostných EtOAc v hexánoch), čím sa poskytla látka z názvu Príkladu 22 ako biela tuhá látka (48 mg, 87 %).
·· ····
-150Príklad 23
8-Amino-6-ŕerc-butyl-3
-oxo-4-/\/-metylbenzoxazín
Pd-C
CH3CN reflux
H,
NaH Mel DMF
cA^°
Pd-C
CH3CN reflux
H (23)
Do roztoku 4-ŕerc-butyl-2,6-dinitrofenolu (3,15 g, 13,13 mmol) rozpusteného v 100 ml acetonitrilu sa pridal mravčan amónny (5,0 g, 78,8 mmol) a 10 % hmotnostných paládia na uhlíku (1,0 g). Zmes sa refluxovala počas 20 minút, potom sa ponechala ochladiť sa a prefiltrovala sa cez infuzóriovú hlinku. Zvyšok sa premyl s EtOAc a spojené organické fázy sa odparili za vákua. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a prefiltroval cez malú vrstvu silikagélu. Po odstránení rozpúšťadla za vákua sa získal 2-amino-4-terc-butyl-6-nitro-fenol ako hrdzavo-červená tuhá látka (4,86 mmol; 37 % výťažok).
Do roztoku 2-amino-4-terc-butyl-6-nitrofenolu (258 mg, 1,23 mmol) a benzyltrietylamónium chloridu (280 mg, 1,23 mmol) v 5 ml chloroformu sa pridal jemný práškový NaHCO3 (413 mg, 4,92 mmol). Zmes sa ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridal a-chlóracetyl-chlorid (0,12 ml, 1,47 mmol) v 1,5 ml chloroformu pomocou striekačky počas 15 minút. Keď bolo pridávanie úplné, zmes sa ponechala premiešavať sa pri 0 °C počas 1 hodiny. Potom sa ponechala zahriať sa na okolitú teplotu a nakoniec sa jemne refluxovala počas 6 hodín. Výsledná surová oranžová zmes sa ponechala ochladiť, potom sa prefiltrovala cez infuzóriovú hlinku, čím sa odstránila biela zrazenina, ktorá sa dobre premyla s väčším množstvom chloroformu. Po ·· ···· • · • ···
-151 odstránení rozpúšťadla za vákua sa olejovitý zvyšok opracoval s vodou (40 ml) a premiešaval sa špachtľou, pričom sa tvorila žltá zrazenina. Tento čistý 6-ŕerc-butyl8-nitro-3-oxo-benzoxazín sa prefiltroval, vysušil sa najprv pod prúdom vzduchu, potom za vákua (1,05 mmol; 85 %).
Do roztoku 6-ŕerc-butyl-8-nitro-3-oxo-benzoxazínu (51 mg, 0,20 mmol) v 3,5 ml DMF pri 0 °C sa pridal hydrid sodný (10 mg, 60 % hmotnostných v minerálnom oleji; 0,24 mmol) jedným podielom. Po 20 minútach sa pomocou striekačky pridal metyljodid (20 μΙ, 0,24 mmol). Zmes sa ponechala zahriať sa pomaly na okolitú teplotu počas noci. Surová zmes sa zastavila s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a extrahovala sa s EtOAc (3x 10 ml). Spojené organické fázy sa premyli vodou, potom soľankou, potom sa vysušili nad síranom sodným. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadiel za vákua poskytli 6-ŕerc-butyl-8-nitro-3-oxo-4-W-metylbenzoxazín (100%).
6-ŕerc-butyl-8-nitro-3-oxo-4-/\/-metyl-benzoxazín (53 mg, 0,2 mmol) sa rozpustil v 12,5 ml acetonitrilu. Pridal sa cyklohexén (0,20 ml, 2,0 mmol) a 10 % hmotnostných paládium-na-uhlíku (75 mg). Zmes sa refluxovala počas 1 hodiny, potom sa ochladila na okolitú teplotu a prefiltrovala cez infuzóriovú hlinku. Zvyšok sa premyl s EtOAc a spojené organické fázy sa odparili za vákua, čím sa poskytne látka z názvu Príkladu 23 (100 %).
Príklad 24
7-Amino-5-ferc-butyl-3H-benzoxazol-2-ón
Do roztoku 2-amino-4-terc-butyl-6-nitrofenolu (300 mg, 1,43 mmol) a pyridínu (0,30 ml) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridá 4-nitrofenyl-chlórmravčan (280 ·· ···· • · • ··· : : · ·· ···
-152• · · • · • ·· • · • · • · ·· · mg, 1,39 mmol). Zmes sa premiešavala počas 24 hodín. Výsledný roztok sa premyl vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2x 20 ml), vysušil sa nad tuhým síranom horečnatým a skoncentroval sa na oranžovú tuhú látku. Kolónová chromatografia (silikagél, eluent 40 % hmotnostných EtOAc/petroléter) poskytla 5-tercbutyl-7-nitro-3W-benzoxazol-2-ón (70 %).
5-terc-butyl-7-nitro-3/7-benzoxazol-2-ón (200 mg, 0,9 mmol) sa rozpustil v EtOH (10 ml). Pridal sa cyklohexén (4 ml) a 10 % hmotnostných paládia na uhlíku (50 mg). Zmes sa refluxovala počas 3 hodín, potom sa ochladila na okolitú teplotu a prefiltrovala cez infuzóriovú hlinku. Kolónová chromatografia (silikagél, eluent = 25 % hmotnostných EtOAc/petroléter) poskytla látku z názvu Príkladu 24 (70 %).
Príklad 25
7-Amino-5-ferc-butyl-2-metylbenzoxazol
2-Amino-4-ŕerc-butyl-6-nitrofenol sa rozpustil v trietyl-ortoacetáte (10 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri 100 °C. Odparenie prchavých látok za vákua poskytlo 5-ŕerc-butyl-2-metyl-7-nitrobenzoxazol (110 mg).
5-ŕerc-butyl-2-metyl-7-nitrobenzoxazol (100 mg 0,4 mmol) sa rozpustil v EtOH (20 ml). Pridal sa katalyzátor (10 % hmotnostných Pd/C, 100 mg) po čom nasledoval mravčan amónny (160 mg, 0,3 mmol). Výsledná heterogénna zmes sa premiešavala pri 100 °C počas 1 hodiny. Filtrácia, po ktorej nasledovalo odparenie poskytlo látku z názvu Príkladu 25 (85 mg).
Príklady 26 až 29 uvádzajú príklad syntézy štyroch heteroarylových amínov, ktoré sa môžu používať ako medziprodukty IV v Spôsoboch A až C (Všeobecné spôsoby syntézy) na prípravu látky vzorca I alebo la.
-153Príklad 26
5-(5-Amino-3-ŕerc-butylpyrazol-1-yl)-2-metylbenzamid
3-jód-4-metylfenyl-amín (10 g, 43 mmol) sa rozpustil v 6 mol/l HCI (40 ml), ochladenej na 0 ’C a prudko sa premiešaval počas postupu. Dusitan sodný (2,9 g, 1,03 ekviv.) sa rozpustil vo vode (5 ml) a tento roztok sa pridal do reakčnej zmesi po kvapkách. Po 30 minútach sa pridal dihydrát chloridu cínatého (22,8 g, 1 mol) v 6 mol/l HCI (100 ml) pomocou pridávacieho lievika a reakčná kaša sa premiešavala pri 0 °C počas 3 hodín. Hodnota pH sa nastavila na 14 s vodným roztokom 40 % hmotnostných hydroxidu sodného a vodná zmes sa extrahovala s EtOAc (6x 50 ml), vysušila sa (MgSO4), a skoncentrovala, čím sa poskytol 3-jód-4-metylfenylhydrazín (7 g, 57 %). Tento materiál sa používal priamo bez ďalšieho čistenia.
Roztok vyššie uvedeného fenyihydrazínu (5,08 g, 99 mmol) a 4,4-dimetyl-3oxopentánnitrilu (3,06 g, 1,1 ekviv.) v EtOH (100 ml), ktorý obsahuje kone. HCI (3 ml) sa refluxoval počas 17 h, potom sa ochladil na laboratórnu teplotu. Hodnota pH sa nastavila na 14 s vodným roztokom 40 % hmotnostných hydroxidu sodného. Vodná zmes sa extrahovala s EtOAc, (3x 50 ml), vysušila (Mg$O4), a skoncentrovala sa, čím sa poskytol 5-ŕerc-butyl-2-(3-jód-4-metyl-fenyl)-2H-pyrazol-3-ylamín (6,3 g, 86 %). Tento materiál sa používal priamo bez ďalšieho čistenia.
·· ···· • · • ···
-154·· ···
5-terc-butyl-2-(3-jód-4-metyl-fenyl)-2/7-pyrazol-3-ylamín (2 g, 5,6 mmol) sa spojil s kyanidom zinočnatým (397 mg. 0,6 ekviv.) a tetrakis(trifenylfosfín) paládiom(0) (325 mg, 5 mol %) v deoxygenovanom dimetylformamide (10 ml). Výsledná žltá kaša sa zahrievala pri 100 °C počas 4 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu, zriedila sa so soľankou a 2 mol/l HCI. Vodná zmes sa extrahovala s EtOAc (6x 10 ml), vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie elúciou s roztokom 20 % hmotnostných EtOAc/petroléter, čím sa poskytlo 1,3 g (91 %) požadovaného nitrilu.
Vyššie uvedený nitril (150 mg, 0,6 mmol) v EtOH (5 ml) sa zahrieval na 100 °C v prítomnosti 10 mol/l NaOH počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, neutralizovala sa s 50 % hmotnostných HCI, extrahovala sa s EtOAc (6x 10 ml), vysušila (MgSO4) a skoncentrovala, čím sa poskytla látka z názvu Príkladu 26 (130 mg, 80 %).
Príklad 27
NH.
5-Amino-2-metoxypyridín (5,0 g, 40 mmol) sa rozpustil v 6 mol/l HCI (10 ml) ochladenej na 0 °C a prudko sa premiešaval počas postupu. Dusitan sodný (2,8 g, 41 mmol) sa rozpustil vo vode (10 ml) a tento roztok sa pridal k reakčnému roztoku. Po 30 minútach sa pridal dihydrát chloridu cínatého (52 g, 230 mmol) v 6 mol/l HCI (20 ml) a reakčná kaša sa premiešavala pri 0 °C počas 2,5 hodiny. Hodnota pH sa nastavila na 13 s vodným roztokom 40 % hmotnostných hydroxidu draselného. Pridal sa etyléter a zmes sa extrahovala s EtOAc (4x 70 ml), vysušila (MgSO4) a skoncentrovala sa, čím sa poskytol 5-hydrazíno-2-metoxypyridín ako oranžová tuhá látka (5,1 g).
Roztok 5-hydrazíno-2-metoxypyridínu (2,5 g, 18 mmol) a 4,4-dimetyl-3-oxoI ···· • · • ··· • · • · · · ·· ·· ··· • · ·· ·
-155pentánnitrilu (2,3 g, 18 mmol) v toluéne (50 ml) sa refluxoval počas 17 hodín v banke vybavenej s Dean-Starkovým uzáverom, potom sa ochladil na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, elúciou zmesou 30 % hmotnostných EtOAc/petroléter, čím sa poskytla látka z názvu Príkladu 27 ako hnedá tuhá látka (3,5 g, 80 %).
Príklad 28
5-Amino-3-ŕerc-butyl-1-(2-pyridón-5-yl)pyrazol
Do roztoku produktu z Príkladu 27 (0,6 g, 2,4 mmol) v kyseline octovej (3 ml) sa pridá 48 % hmotnostných HBr v kyseline octovej (3 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na 120 °C počas 15 minút, ochladila sa na laboratórnu teplotu, a hodnota pH sa nastavila na 7,5 s vodným roztokom 10 % hmotnostných hydroxidu sodného. Vodná zmes sa extrahovala s EtOAc (4x 15 ml), vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala, čím sa poskytla hnedá tuhá látka. Látka z názvu Príkladu 28 (0,46 g, 82 %) sa získala po rekryštalizácíi z éteru.
Príklad 29
5-Amino-3-ŕerc-butyl-1-(2-kyanoetyl)pyrazol
CN (29) ·· ·· ···· · • · · ·· · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ··· ·· ·· • · · • · · · • · · · · • · · · · ···
-156 Roztok 2-kyanoetylhydrazínu (3,0 g, 35 mmol) a 4,4-dimetyl-3-oxopentánnitrilu (4,2 g, 34 mmol) v toluéne (50 ml) sa refluxoval počas 17 hodín v banke vybavenej s Dean-Starkovým uzáverom, potom sa ochladil na laboratórnu teplotu. Kaša sa prefiitrovala a filtrát sa skoncentroval. Kolónová chromatografia zvyšku na silikagéli elúciou s roztokom 50 % hmotnostných EtOAc/petroléter) poskytla látku z názvu Príkladu 29 ako bezfarebnú tuhú látku (2,6 g 40 %)
Príklad 30
1-[5-terc-butyl-2-(2-metyltiopyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}močovina
1)LiHMDS dietyloxalát
2) hydrazín HOAc. 90’C
TFA
CO2H
CO,Et
1. DPPA, NEt3
2. NaHCO3
3. LXXXIV
SMe
N
Ί .
N
ΝγΝ
SMe
H2NC(SMe)NH2 CO Et
-- SN 2
LiOH k χ—CO,H
MeOH/H2O Λ ΝγΝ SMe (xcviv)
(30) ·· ···· • · · • · ··· • · e o • · · ·· ···
-157·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · ·
Pinakolón (100 mmol) a dietyloxalát (120 mmol) sa rozpustili v THF (200 ml) ochladenom na -78 °C a opracovali sa s LiHMDS (120 mmol, 1 mol/l v THF). Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa ponechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po 2 hodinách sa prchavé látky odstránili a surový zvyšok sa rozpustil v ľadovej HOAc (200 ml). Pridal sa hydrazín monohydrát (110 mmol) a reakčná zmes sa umiestnila v 90 °C olejovom kúpeli a premiešavala sa počas noci. HOAc sa odstránila za zníženého tlaku a surový zvyšok sa rozpustil v vodnom roztoku NaHCO3, čím ša poskytol roztok s pH 6. Tuhé látky sa odfiltrovali, premyli sa vodou a vysušili, čím sa poskytol požadovaný pyrazolový ester (12,9 g, 66 %).
KO-ŕerc-Bu (67 mmol) sa rozpustil v DMSO (120 ml). Jedným podielom sa pridal pyrazolový ester uvedený vyššie (12 g, 61 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 15 minút. Pridal sa ŕerc-butyl-brómacetat (92 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 45 minút. DMSO sa odstránil za zníženého tlaku a surový zvyšok sa zriedil s ľadovou vodou a extrahoval sa s CH2CI2. Organické fázy sa spojili, vysušili nad MgSO4 a skoncentrovali sa, čím zanechali izomérovú zmes pyrazolov ako oranžový olej (21 g). Požadovaný izomér sa izoloval ako olej pomocou silikagélovej chromatografie, elúciou s CH2CI2(13,3 g, 70 %).
Pyrazolový diester (13,3 g, 43 mmol) sa rozpustil v čistom TFA (150 ml) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Prchavé látky sa odstránili a surový zvyšok sa zriedil s ľadovou vodou a extrahoval sa s CH2CI2, organické fázy sa spojili, premyli sa vodou, vysušili nad MgSO4 a skoncentrovali, čím zanechali požadovanú karboxylovú kyselinu ako hustý olej, ktorý čiastočne kryštalizoval (10,2 g, 94 %).
Bezvodý DMF (282 mmol) sa ochladil na 0 °C a opracoval sa s POCI3 (161 mmol). Po 5 minútach sa pridal vyššie uvedený pyrazolový derivát kyseliny octovej (10,2 g, 40 mmol) a suspenzia sa preniesla do 110 ’C olejového kúpeľa. Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín, počas ktorých sa rozpustili všetky tuhé látky. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes vyliala do premiešavaného roztoku NaPF6, (80 mmol) vo vode (400 ml). Keď zrážanie tuhej látky bolo úplné, odfiltrovala sa, premyla sa vodou a vysušila, čím sa poskytla požadovaná vinamidíniová soľ XCVIII (14,6 g, 78 %).
·· ···· • · · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· · • ·· ·· • · · · • · · • · · · • · ·
-158Soľ XCVIII uvedená vyššie (233 mg, 0,5 mmol) sa rozpustila v DMSO (10 ml) a opracovala sa so síranom S-metylizotiomočoviny (0,25 mmol) a K2CO3 (0,25 mmol). Reakčná zmes sa preniesla do 90 °C olejového kúpeľa a premiešavala sa počas 2 hodín. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku po tom, ako sa ponechala reakčná zmes ochladiť na laboratórnu teplotu. Zvyšok sa rozpustil v ľadovej vode a extrahoval sa s dietyléterom, organické fázy sa spojili, vysušili nad MgSO4 a skoncentrovali sa, čím zanechali hnedú smolu. Požadovaný etylester sa čistil pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne eluovaním so zmesou CH2CI2/EtOAc. 1:1, čím sa poskytol žltý olej, ktorý kryštalizoval pri státí (157 mg, 98 %).
Ester uvedený vyššie (150 mg, 0,47 mmol) sa rozpustil v MeOH (4 ml) a vode (1 ml), opracoval sa s LiOH monohydrátom (0,7 mmol) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas noci. Prchavé látky sa odstránili, zvyšok sa zriedil vodou, neutralizoval sa na pH 4 s roztokom 1 mol/l kyseliny sírovej. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou a vysušila (113 mg, 82 %).
Výsledná karboxylová kyselina (105 mg, 0,36 mmol) sa suspendovala v benzéne (4 ml) a opracovala sa s trietylamínom (0,61 mmol). Výsledný roztok sa opracoval s difenylfosforyl-azidom (DPPA) (0,54 mmol) a ponechal sa premiešavať pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Organické fázy sa premyli s vodným roztokom NaHCO3, vodou, vysušili sa nad MgSO4 a prefiltrovali. Výsledný roztok sa opracoval s LXXXIV (Príklad 4) (115 mg, 0,36 mmol) a reakčná zmes sa umiestnila v 90 °C olejovom kúpeli počas 1 hodiny. Prchavé látky sa odstránili a surový zvyšok sa čistil na dvoch preparatívnych TLC platniach eluovaním s CH2CI2/MeOH, 9:1, čím sa poskytla látka z názvu Príkladu 30 ako špinavobiela tuhá látka (61 mg, 28 %).
Nahradením síranu 5-metylizotiomočoviny používaného v reakcii s XCVIII, sa môžu získať iné substituované pyrimidíny zodpovedajúce XCVIV. Napríklad, použitím acetamidín-hydrochloridu by sa mohol poskytnúť 2-metylpyrimidínový analóg XCVIV. Síran O-metylizotiomočoviny a guanidín-karbonát by poskytli 2metoxypyrimidínový a 2-aminopyrimidínový analóg. nahradením síranu S-metylizotiomočoviny s hydrazín-monohydrátom alebo A/-metylhydrazínom, sa môže získať pyrazol-4-ylový alebo 1-metylpyrazol-4-ylový kruh namiesto substituovaného pyrimidínu v XCVIV. Každý z týchto analógov XCVIV sa môže použiť tak, ako je opísané vyššie, čím sa poskytnú zodpovedajúce analógy látky 30.
·· ···· • · · • · ···
-159··· ··
Príklady 31 až 36 uvádzajú príklady syntéz substituovaných naftylamínov, ktoré sa môžu používať ako medziprodukty VI (D'-NH2), ako je opísané v Spôsoboch B a C vo Všeobecných spôsoboch syntézy na prípravu rôznych látok podlá tohto vynálezu.
Príklad 31
2) TFA-DCM
Do banky obsahujúcej roztok 2,0 g 1-amino-4-brómnaftalénu (9,0 mmol; 1 ekviv.) v 70 ml DMF sa pridá 1,75 ml 2-cyklohexén-1-ón (18,0 mmol; 2,0 ekviv.), 2,3 g hydrogénuhličitanu sodného (27,0 mmol; 3,0 ekviv.) a 186 mg 1,3-bis(difenylfosfíno)propánu (dppp; 0,45 mmol; 0,05 ekviv.). Cez zmes sa prebublal prúd suchého plynného dusika počas 15 minút, potom sa pridalo 316 mg chloridu bistrifenylfosfíno)paládnatého (0,45 mmol, 0,05 ekviv.) a banka sa uzavrela. Zmes sa zahrievala pri 150 °C počas 8 hodín, potom sa ochladila na okolitú teplotu, zriedila sa s EtOAc (150 ml) a prefiltrovala cez infuzóriovú hlinku. Zmes sa premyla vodou, ·· ···· · ·· ·· • · · ···· · • · ··· · · · · • · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
-160 potom soľankou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala sa. Surový olej sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na SiO2 použitím zmesí 10 až 50 % hmotnostných EtOAc v hexánoch ako eluentov, čím sa poskytli 2,0 g hustej kvapaliny pozostávajúcej z 3-(4-aminonaftalén-1-yl)cykloxex-2-enón a DMF (molový pomer 1:2; 5,22 mmol naftylamínu; 58 % teoretický výťažok).
Do roztoku 4,0 g zmesi 3-(4-aminonaftalén-1-yl)cyklohex-2-enón:DMF (1:2; 10,4 mmol; 1 ekviv.) v 50 ml toluénu sa pridalo 2,72 g di-ŕerc-butyl-dikarbonátu (12,5 mmol; 1 až 2 ekviv.) a 1,5 ml trietylamínu (10,4 mmol; 1 ekviv.). Zmes sa zahrievala na 100 °C počas noci, potom sa ochladila na okolitú teplotu. Reakčná zmes sa premyla s vodným roztokom 0,1 % hmotnostného HCI (2x 50 ml), vodou, soľankou, vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala sa. Zrazenina surového produktu sa premyla s 10 % hmotnostných EtOAc v hexáne, čím sa po filtrácii poskytlo 2,5 g požadovaného ŕerc-butyl-karbamátu (7,4 mmol; 71 % teoretický výťažok).
Do roztoku 186 mg vyššie uvedeného ŕerc-butylnaftyl-karbamátu (0,55 mmol; 1 ekviv.) v 1,6 ml bezvodého ŕerc-butanolu sa pridalo 52 μΙ pyridín-3-karboxaldehydu (0,55 mmol; 1 ekviv.) a 1,65 ml roztoku (ŕerc-butoxidu draselného 1,0 mol/l; 1,32 mmol; 3 ekviv.). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas noci, potom sa ochladila. Pridal sa MeOH (5 ml) a roztok HCI v dioxáne (4,0 mol/l), kým pH nebolo asi 1, reakčná zmes sa potom premiešavala počas 1,5 hodiny pri okolitej teplote. Reakcia v zmesi sa potom zastavila s nasýteným NaHCO3 vodným roztokom a zmes sa extrahovala s EtOAc (2x 50 ml). Vodná vrstva sa opracovala s 4 mol/l NaOH vodným roztokom, kým pH nebolo asi 12 a extrahovala sa ešte 2 krát. Spojené organické extrakty sa premyli so soľankou, vysušili sa (MgSO4), prefiltrovali a skoncentrovali, čím sa poskytla zmes surového produktu, vrátane naftylamínu ešte stále chráneného ako karbamát. Zvyšok sa teda rozpustil v dichlórmetáne (3 ml), opracoval sa s 2 ml TFA a nechal premiešavať počas víkendu pri okolitej teplote. Reakcia v zmesi sa zastavila a zmes sa neutralizovala s nasýteným vodným roztokom NaHCO3. extrahovala sa s dichlórmetánom (3x 50 ml), vysušila (MgSO4) a prefiltrovala sa. Prchavé látky sa odstránili za vákua a surový produkt sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na SiO2 použitím zmesi 50 až 100 % hmotnostných EtOAc v hexáne ako eluenta, čím sa poskytlo 35 mg (0,11 mmol; 20
-161 ·· ···· • e » · ··· % teoretického výťažku) látky z názvu Príkladu 31.
Príklad 32
5-(4-Aminonaftalén-1-yl)-2-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)fenol
H
Do roztoku 3,16 g kyseliny tetrahydro-3-furoovej (27 mmol; 1 ekviv.) v 25 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá 7,85 g dicyklohexylkarbodiimidu (38 mmol; 1,4 ekviv.) a 4,54 ml trietylamínu (32,6 mmol; 1,2 ekviv.). Potom sa pridal hydrochlorid /V-metyl-metanolamínu, po čom nasleduje 60 mg DMAP (4-dimetylamino)pyridínu. Nasledovala exotermická reakcia a pridalo sa ďalších 25 ml dichlórmetánu. Zmes sa premiešavala pri okolitej teplote počas noci, potom sa prefiltrovala cez infuzóriovú hlinku a skoncentrovala sa. Zvyšok sa opracoval s éterom a biela tuhá látka sa odfiltrovala a odstránila. Z materského lúhu sa odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na S1O2 použitím zmesi 15 až 25 % hmotnostných EtOAc v hexánoch ako eluenta, čím sa poskytne požadovaný amid ako bezfarebný olej (55 % teoretického výťažku), ktorý ešte obsahoval 10 % hmotnostných dicyklohexyl-močoviny. Tento produkt sa používal bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.
Do roztoku 1,0 g vyššie uvedeného amidu (6,28 mmol; 1 ekviv.) v 60 ml bezvodého THF pri -78 °C sa po kvapkách pomocou striekačky pridalo 12,6 ml 1,0 mol/l DIBAL-H roztoku v toluéne (12,6 mmol; 2,0 ekviv.). Po premiešavaní 30 minút ·· ···· • · · • · · · · • ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
-162·· ··· • · · · · · ··· ·· ·· e·· pri -78 °C sa reakcia v zmesi zastavila s 50 ml MeOH a 50 ml vody. Reakčná zmes sa preniesla do oddeľovacieho lievika a pridalo sa 250 ml éteru. Pridal sa 1 mol/l HCI vodný roztok, kým sa všetky tuhé látky nerozpustili. Vrstvy sa separovali a vodný podiel sa extrahoval ďalej s 2x 100 ml éteru. Spojené organické fázy sa premyli s nasýteným vodným roztokom NaHCO3, potom soľankou, vysušili sa nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali sa. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli použitím zmesí 0 až 5 % hmotnostných MeOH v dichlórmetáne ako eluenta. Požadovaný 3-tetrahydrofuraldehyd sa získal ako veľmi prchavý, znečistený bezfarebný olej (200 mg).
Do roztoku 200 mg ferc-butyl-naftyl-karbamátu (0,59 mmol; 1 ekviv.) v 1,6 ml bezvodého ferc-butanolu sa pridalo 200 mg 3-tetrahydrofuraldehydu pripraveného vyššie (prebytok) a 1,78 ml roztoku ŕerc-butoxidu draselného v ŕerc-butanole (1,0 mol/l; 1,78 mmol; 3 ekviv.). Zmes sa zahrievala na 40 °C počas noci, potom sa ochladila a reakcia sa zastavila s NH4C! nasýteným vodným roztokom. Produkt sa extrahoval so zmesou dichlórmetán/metanol (3x 100 ml). Spojené extrakty sa premyli so soľankou, vysušili nad MgSO4, a skoncentrovali sa. 1H NMR analýza ukázala, že sa spotrebovalo len 10 % hmotnostných enónu. Zvyšok (300 mg) sa rozpustil v 4,0 ml dichlórmetánu a opracoval sa s 4 ml 1:1 zmesi dichlórmetán.TFA. Zmes sa premiešavala počas 1,5 hodiny, potom sa neutralizovala s nasýteným NaHCC>3 vodným roztokom, alkalizovala sa s 4 mol/l NaOH roztokom a extrahovala so zmesou dichlórmetán/metanol (3x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli so soľankou, vysušili (MgSO4) a prefiltrovali a skoncentrovali sa. Surový produkt sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli použitím zmesí 10 až 50 % hmotnostných EtOAc v hexáne ako eluentov, čím sa poskytla látka z názvu Príkladu 32 (35 mg 0,11 mmol, 19 % teoretického výťažku).
Príklad 33
4-[5-(4-Aminonaftalén-1-yl)pyridín-2-yloxy]butyronitril
CB2NH
OH
OH
Br
Br
NaHMDSrTHF
DMSO
HO'^ÁXcN
XCVIX
DME. 2M Na2COj Pd(PPh3)4. 90°C ·· ···· • · · • · · · · • · I · • · · ·· ···
-163• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· · pokračovanie
Do 2,5-dibrómpyridínu (500 mg, 2,1 mmol) a 3-kyano-1-propanolu (270 mg, 3,1 mmol) v DMSO (2 ml) sa pridal 1 mol/l hexametyldisilazid sodný (2,1 ml, 2,1 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Do reakčnej zmesi sa pridal EtOAc a zmes sa premyla s vodou (2x 10 ml). EtOAc frakcia sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a odparila sa na rotačnej odparke. Surový produkt sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli použitím roztoku 40 % hmotnostných EtOAc/hexánoch, čím sa poskytlo 200 mg 5-bróm-2kyanopropyloxypyridínu ako bledožltá tuhá látka (39,3 %).
Do vyššie uvedených medziproduktov (100 mg, 0,4 mmol) a CBZ-chránenej kyseliny naftylboritej XCVIX (pripravenej ako je opísané pre Boc-analóg XCI v Príklade 17) (200 mg, 0,62 mmol) v DME (4 ml) sa pridal roztok 2 mol/l uhličitanu sodného (2 ml). Roztok sa prečistil s dusíkom počas 10 minút a pridal sa tetrakistrifenylfosfín paládia (20 mg). Reakčná zmes sa zahriala na 90 °C počas 48 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Do reakčnej zmesi sa pridal EtOAc a zmes sa premyla vodou (2x 10 ml). EtOAc frakcia sa vysušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa. Surový produkt sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 40 % hmotnostných EtOAc/hexány, čím sa poskytlo 70 mg produktu (39 %).
Do vyššie uvedeného kopulovaného produktu (70 mg, 0,16 mmol) v EtOH (5 ml) sa pridal cyklohexén (263 mg, 3,2 mmol) a 10 % hmotnostných Pd/C (20 mg). Reakčná zmes sa zahrievala pod dusíkom počas noci a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez infuzóriovú hlinku, premyla sa s MeOH a skoncentrovala sa. Surový produkt sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných EtOAc/hexány, čím sa poskytlo 15 mg látky z názvu Príkladu 33 (31 %).
·· ···· • · · • · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
- 164• · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· ·
Príklad 34 [5-(4-Aminonaftalén-1-yl)pyridín-2-yl]-(tetrahydrotiopyrán-4-yl)-amín dihydrochlorid
Br
N Br
HCI/dioxán
(34)
Do tetrahydro-1,4-tiopyrónu (2,0 g, 17,2 mmol) a hydroxylamínu hydrochloridu (2,0 g, 28,7 mmol) v EtOH (10 ml) sa pridal trihydrát octanu sodného (4,0 g, 29,4 mmol) v 20 ml vody. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu a skoncentrovala sa na 15 ml na rotačnej odparke. Zvyšok sa ochladil v ľadovom kúpeli a odfiltroval sa, čím sa poskytli 2,0 g oxímového produktu ako biela tuhá látka, t.t. 80 až 83 °C (88,7 %).
Do suchej banky, ktorá obsahuje THF (20 ml) a roztok 1 mol/l hydrid hlinitolítny v dietyléteri (19 ml) pri laboratórnej teplote sa pridá oxím uvedený vyššie (500 mg, 3,82 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu a reakcia prebytku LAH sa zastavila so zmesou ľad/voda. Extrakcia s EtOAc a skoncentrovanie poskytli 340 mg (76 %) požadovaného 4-aminotetrahydrotiopyránu.
Do vyššie uvedeného amínu (170 mg, 1,4 mmol) v suchom pyridíne (1 ml) sa pridal 2,5-dibrómpyridín (250 mg, 1,1 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 110 až 120 °C počas 5 dní. Reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc, premyla sa vodou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala sa, čím sa poskytol surový produkt. Surový produkt sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chro·· ·· • · · · · • · · ·
-165·· ···· • · · · • · ··· • · · ·· ··· • · · · • ·· ·· matografie na silikagéli použitím zmesi 30 % hmotnostných EtOAc/hexány ako eluenta, čím sa poskytlo 100 mg čistého produktu (33,3 %).
Do vyššie uvedeného medziproduktu (80 mg, 0,293 mmol) a BOC-chránenej kyseliny naftylboritej XCI (Príklad 17) (140 mg, 0,488 mmol) v DME (4 ml) sa pridal 2 mol/l uhličitan sodný (2 ml) a chlorid bis(trifenylfosfín)paládia (15 mg). Reakčná zmes sa zahrievala na 90 °C pod dusíkom počas 18 hodín a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc, premyla vodou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala sa, čím sa poskytol surový produkt. Surový produkt sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli použitím zmesi 30 % hmotnostných EtOAc/hexány ako eluenta, čím sa poskytlo 110 mg čistého produktu XCX (86,0 %)
Do XCX (35 mg, 0,08 mmol) v dioxáne (1 ml) sa pridal roztok 4 mol/l HCI/dioxán (0,6 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Pridanie dietyléteru poskytlo produkt ako hydrochloridovú soľ, ktorá sa prefiltrovala, čím sa poskytlo 18 mg (55 %) látky z názvu Príkladu 34.
Príklad 35 [5-(4-Aminonaftalén-1-yl)pyridín-2-yl]-(tetrahydropyrán-4-yl)amín, dihydrochlorid
c2h,ci,. ch3cooh NaBH(OACh
Do 2-amino-5-brómpyridínu (250 mg, 1,44 mmol) a BOC-chránenej kyseliny naftylboritej XCI (Príklad 17) (688 mg, 2,4 mmol) v 5 ml DME sa pridal roztok 2 mol/l uhličitanu sodného (2,5 ml) a chlorid bis(trifenylfosfín)paládia (30 mg). Reakčná zmes sa zahrievala pri 90 °C pod dusíkom počas 18 hodín a ochladila sa na labora-166·· ···· · ·· ·· · · ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· · tórnu teplotu. Reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc, premyla sa vodou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala sa. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli eluovaním so zmesou 40 % hmotnostných EtOAc/hexány, čím sa poskytlo 370 mg kopulovaného produktu XCX (76,4 %).
Do vyššie uvedeného medziproduktu (200 mg, 0,597 mmol) a tetrahydropyranónu (120 mg, 1,19 mmol) v dichlóretáne (5 ml) sa pridala ľadová kyselina octová (0,2 ml, 3,58 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (380 mg, 1,79 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín a potom sa extrahovala s EtOAc, premyla s vodou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala sa. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli použitím zmesi 50 % hmotnostných EtOAc/hexány ako eluenta, čím sa poskytlo 120 mg XCXI (48,0 %).
Vyššie uvedený produkt XCX sa rozpustil v dichlórmetáne (3 ml) a opracoval sa s kyselinou trifluóroctovou (1 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 3 hodín a skoncentrovala sa. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc (20 ml), premyl sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušil sa nad bezvodým síranom sodným, skoncentroval sa, čím sa poskytlo 90 mg látky z názvu Príkladu 35 (98,5 %).
Príklad 36 [5-(4-Aminonaftalén-1-yl)pyridín-2-yl]-(1-metylpiperidín-4-yl)amín
CjHjCI;. CHjCOOH NaBH(OAC),
Do zmesi XCX (Príklad 35) (110 mg, 0,33 mmol) a 1-metyl-4-piperidónu (80 5 mg, 0,7 mmol) v dichlóretáne (6 ml) sa pridala ľadová kyselina octová (120 mg
-167·· ···· · ·· ·· • · · ···· ··· • ···· · · · · · • · · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ···
2,0 mmol) a triacetoxybórhydridu sodného (220 mg, 1,03 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 96 hodín a potom sa extrahovala s EtOAc, premyla sa vodou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala sa. Zvyšok sa čistil pomocou rýchlej kolónovej chromatografie na silikagéli použitím zmesi 10 % hmotnostných MeOH/ChhCh/O.I % hmotnostného TEA ako eluenta, čím sa poskytlo 60 mg čistého produktu (42,0 %).
Vyššie uvedený produkt sa rozpustil v dichlórmetáne (3 ml) a opracoval sa s kyselinou trifluóroctovou (1 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2,5 hodiny a skoncentrovala sa, čím sa poskytlo 94 mg látky z názvu Príkladu 36 (100 %).
Príklad 37
Príklad 37 ilustruje syntézu zlúčeniny vzorca III, v ktorej E je O.
3-ŕerc-Butylfenylester kyseliny [4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1 -ylj-karbámovej
LXXXIV (Príklad 4) (100 mg, 0,31 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (20 ml). Pridal sa rovnaký objem nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, a dvojfázový roztok sa ochladil na 0 °C. Počas prídavku fosgénu (1,93 mol/l v toluéne, 0,40 ml) sa premiešavanie zastavilo. Bezprostredne potom sa premiešavanie obnovilo počas 15 minút, pričom reakčná zmes mala 0 °C. Vrstvy sa separovali, organická fáza sa vysušila nad tuhým síranom horečnatým, a skoncentrovala sa na približne 5 ml roztoku. Pridal sa 3-ŕerc-butylfenol (100 mg, 0,67 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 19 hodín. Rýchla chromatografia použitím EtOAc ako eluenta poskytla 71 mg látky z názvu Príkladu 37.
-168·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • ·· ·· · · • · · • I I • · · ··· ·· ·· ·
Príklad 38
Príklad 38 ilustruje syntézu zlúčeniny vzorca III, v ktorej E je CH2.
2-(5-ŕerc-Butyl-2-metoxyfenyl)-A/-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]acetamid
Látka LXXXIV (Príklad 4) (100 mg, 0,4 mmol) a sodná soľ kyseliny 5-tercbutyl-2-metoxyfenyloctovej (154 mg, 0,4 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne (15 ml). Pridal sa 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid, (172 mg, 0,9 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri okolitej teplote počas 16 hodín. HPLC čistenie poskytlo 30 mg látky z názvu Príkladu 38.
Nasledujúce ďalšie príklady sa pripravili pomocou spôsobov analogických ako spôsoby opísané vyššie:
1-(2-ŕerc-butyl-5-metyl-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina;
1-(5-terc-butyl-2-metylfenyl]-3-{4-[6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}močovina:
1-(3,3-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-ÍH-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl]-močovina
1-(3-amino-5-ŕerc-butyl-2-metoxyfenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina:
1-(3-ŕerc-butyl-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina:
1-(4-metyl-bifenyl-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
1-(4-ŕerc-butyl-bifenyl-2-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
·· ···· t · · · • · · · ·
-169• · · ·· ··· · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · • ·· ·· · amid kyseliny 1 -(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1 -yl}-pyridín2- ylmetyl)-piperidín-3-karboxylovej
1-(5-izopropyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina
1-(5-se/r-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovlna:
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxymetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[(tetrahydro-furán-3-ylamino)-metyl]-pyridín3- yl}-naftalén-1 -yl)-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[4-(3-metoxy-fenyl-{piperazín-1-ylmetyl]-pyrid í n-3-yl}-naftalén-1 -yl)-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-pyrazín-2-yl)-naftalén-1yl]-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-{[(2-kyano-etyl)-(tetrahydro-furán-2-ylmetyl)amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-(5-terc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-{[(2-kyano-etyl)-pyridín-3-ylmetyl-amino]-mety l}-py rid í η-3-y I )-naftalén-1 -yl]-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-tiomorfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)naftalén-1yl]-močovina
-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(1 -oxo-1 λ4-tiomorfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(1-oxo-tetrahydro-tiopyrán-4-ylamino)-pyridín3-yl]-naftalén-1 -yl}-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetyl-morfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina
1-(5-ŕefc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetyl-piperidín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-metoxymetyl-morfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina ·· ·· • · · · · • · · ·
-170• · · ·· ··· · • · · · · • ·· ·· ···
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-metyl-3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1-yl
-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-ylmetyl)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina
-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-tia-5-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-y Imety l)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(4-metyl-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(4-pyridín-2-yl-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1 -ylj-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(morfolín-4-karbonyl)-pyridín-3-yl]-naftalén-1ylj-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(pyridín-3-yloxy)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(tetrahydro-pyrán-4-ylamino)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -ylj-močovina
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-(4-{6-[(3-metoxy-propyl)-metyl-amino]-pyridín-3-ylJnaftalén-1 -yl)-močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-pyridín-3-y/J-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina;
1-(6-ŕerc-butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazín-8-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina
1-[4-(6-{[bis(2-kyano-etyl)-amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(5-ŕerc-butyl-2metoxy-fenylj-močovina
1-[5-(1,1-dimetyl-propyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -ylj-močovina;
1-[5-terc-butyl-2-(1/-/-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -ylj-močovina;
• ·
-171 • · ··· · • · · • · ··· ·· ··· ··· ·· ·· • · ·· ·
1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metyl-pyrimidín-5-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl)-močovina;
-[5-ŕerc-butyl-2-(3-hydroxy-propyl )-fenyl]-3-[4-(6-morfol í η-4-ylmetyl-pyrid í η-3-y I)naftalén-1 -ylj-močovina;
1-[5-ŕerc-butyl-2-(morfolín-4-karbonyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -ylj-močovina;
/V-(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-pyridín-2-yl)-acetamid /V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yljureido}-fenyl)-acetamid /V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yljureido}-fenyl)-/V-metyl-acetamid /\/-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-2,2,2-trifluór-acetamid /V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yljureido)-fenyl)-metánsulfonamid.
Hodnotenie biologických vlastností
Inhibícia tvorby TNF v THP bunkách
Inhibícia tvorby cytokínov sa môže pozorovať pomocou merania inhibície TNFa v lipopolysacharidmi stimulovaných THP bunkách (napríklad pozri W. Prichett a spol., 1995, J. Inflammation, 45, 97). Všetky bunky a činidlá boli zriedené v RPMI 1640 s fenolovou červenou a L-glutamínom, doplnené s ďalším L-glutamínom (celkom: 4 mmol/l), penicilínom a streptomycínom (po 50 jednotiek/ml) a fetálnym teľacím sérom (FBS, 3 % hmotnostné) (GIBCO, všetky koncentrácie sú konečné). Skúška sa uskutočňovala za sterilných podmienok; len prípravky testovanej látky boli nesterilné. Počiatočné zásobné roztoky boli pripravené v DMSO, po čom nasledovalo zriedenie do RPMI 1640 2-krát vyššie, než požadovaná konečná testovaná koncentrácia. Zlievajúce sa THP.1 bunky (2x106 buniek/ml, konečná koncentrácia; American Type Culture Company, Rockville, MD) sa pridali do 96 kalíškových s okrúhlym dnom polypropylénových kultivačných platní (Costar 3790; sterilné) obsahujúcich 125 μΙ testovanej látky (2 krát koncentrovanej) alebo DMSO
-172·· ···· • · · • · · · · • ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· · vehikulum (kontrolná vzorka, blanky). Konečná DMSO koncentrácia nepresahovala 0,2 % hmotnostného. Bunková zmes sa nechala predinkubovať počas 30 minút, 37 °C, 5 % hmotnostných CO2 pred stimuláciou s lipopolysacharidom (LPS; 1 gg/ml konečná koncentrácia; Siga L-2630, z E. coli serotypu 0111.B4; uskladnené ako 1 mg/ml zásobný roztok v endotoxínovo tienenej destilovanej H2O pri -80 °C). Blanky (nestimulované) dostali H2O vehikulum; konečný inkubačný objem bol 250 μΙ. inkubácia počas noci (18 až 24 hodín) pokračovala, ako je opísané vyššie. Skúška sa ukončila centrifugovaním platní 5 minút, laboratórna teplota, 1600 ot./min. (400x g); supernatanty sa preniesli do čistených 96 kalíškových platní a uložili sa pri -80 °C do analýzy na ľudský TNFa pomocou komerčne dostupného ELISA kitu (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA). Údaje sa analyzovali pomocou nelineárnej regresie (Hillova rovnica), čím sa generovala krivka odozvy na dávku použitím SAS Software System (SAS inštitúte, Inc., Čary, NC). Vypočítaná IC50 hodnota je koncentráciou testovanej látky, ktorá spôsobila 50 % pokles maximálnej TNFa tvorby.
Boli vyhodnotené reprezentatívne látky zo syntetických príkladov uvedených vyššie a v Tabuľke 1 a všetky mali v tejto skúške IC50 <10 μηηοΙ/Ι.
Inhibícia iných cytokínov
Pomocou podobných spôsobov použitím monocytických buniek periférnej krvi príslušne stimulovaných, a komerčne dostupných ELISA kitov pre konkrétny cytokín, sa môže demonštrovať inhibícia IL-1 β, GM-CSF, IL-6 a IL-8 (napríklad pozri J.C. Lee a spol., 1988, Int. J. Immunopharmacol, 10, 835).

Claims (41)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Protizápalové látky všeobecného vzorca I
    W Ar 1 A /Aŕ-X-Y-Z
    N N
    H H kde
    Ar1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyrolidínu, pyrazolu, imidazolu, oxazolu, tiazolu, furánu a tiofénu; kde Ar1 môže byť substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    Ar2 je fenyl, naftyl, chinolín, izochinolín, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín, benzimidazol, benzofurán, indanyl, indenyl alebo indol, ktoré sú voliteľne substituované nula až tromi R2 skupinami;
    X je:
    CM-cykloalkyl alebo cykloalkenyl voliteľne substituovaný 0 až 2 oxoskupinami alebo 0 až 3 Cm rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, C-Malkoxylmi alebo C1-4 alkylaminoreťazcami;
    fenyl, furán, tiofén, pyrol, imidazolyl, pyridín, pyrimidín, pyridinón, dihydropyridinón, maleimid, dihydromaleimid, piperidín, piperazín alebo pyrazín, každý voliteľne nezávisle substituovaný 0 až 3 Ci-t rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, Ci^alkoxylom, hydroxylom, nitrilom, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, C^alkylS(O)m alebo halogénom;
    Y je väzba alebo Cu nasýtený alebo nenasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH, S(O), S(O)2 alebo S a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný 0 až 2 oxoskupinami a jedným alebo viacerými Cu rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
    Zje:
    fenyl, pyridín, pyrimidín, pyridazin, imidazol, furán, tiofén, pyrán, ktoré sú voliteľne
    - 174·· ···· · ·· ·· • · · ····«· • ···· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· substituované jednou až tromi skupinami pozostávajúcimi z halogénu, Ci-ealkylu, Ci-6alkoxylu, hydroxylu, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupiny, Ci^alkyl-S(O)m, COOH a fenylaminoskupiny, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jednou až dvoma skupinami pozostávajúcimi z halogénu, Ci_6 alkylu a Ci.6alkoxylu; tetrahydropyrán, tetrahydrofurán, 1,3-dioxolanón, 1,3-dioxanón, 1,4-dioxán, morfolín, tiomorfolín, tiomorfolínsulfoxid, piperidín, piperidinón, piperazín, tetrahydropyrimidón, cyklohexanón, cyklohexanol, pentametylénsulfid, pentametylénsulfoxid, pentametylénsulfón, tetrametylénsulfid, tetrametylénsulfoxid alebo tetrametylénsulfón, ktoré sú voliteľne substituované jednou až tromi skupinami pozostávajúcimi z nitrilu, Ci-ealkylu, Ci^alkoxylu, hydroxylu, mono alebo di-(Ci.3alkyl)amino-Ci.3alkylu, fenylamino-Ci.3alkylu a Ci-3alkoxy-Ci-3alkylu;
    Ci-ealkoxyl, sekundárny alebo terciárny amín, kde aminoskupinový dusík je kovalentne viazaný na skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Ci-3alkylu, C1-5. alkoxyalkylu, pyridinyl-Ci-3alkylu, imidazolyl-Ci-3alkylu, tetrahydrofuranyl-Ci.3alkylu, fenylaminoskupiny, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci-6alkyl-S(O)m, a fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci.6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
    R1 je:
    C3-10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftylmi alebo heterocyklickými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu; každý takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklus vybraný zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku a je substituovaný 0 až 5 skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, Ci-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, C3.8cykloalkylu, Cs-ecykloalkenylu, hydroxylu, nitrilu, Ci.3alkyloxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, NH2C(O) a di(Ci-3)alkylaminokarbonylu; C3-7cykloalkyl, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentanylu, cyklohexanylu, cykloheptanylu, bicyklopentanylu, bicyklohexanylu a ·· ···· • · · • · · · ·
    -175• · · ·· ··· ··· ·· bicykloheptanyl u, každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami, alebo analógmi takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nahradené skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z O, S, CHOH, >C=O, >C=S a NH;
    C3-10 rozvetvený alkenyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1.5 rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, fenylmi, naftylmi alebo heterocyklickými skupinami, pričom každá takáto heterocyklická skupina je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu, a každý takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 5 skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, Cm rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentanylu, cyklohexanylu, cykloheptanylu, bicyklopentanylu, bicyklohexanylu, bicykloheptanylu, hydroxylu, nitrilu, Cioalkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, NH2C(O) a mono- alebo di(Ci.3)alkylaminokarbonylu;
    C^cykloalkenyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenylu, cyklohexenylu, cyklohexadienylu, cykloheptenylu, cykloheptadienylu, bicyklohexenylu a bicykloheptenylu, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    nitril; alebo
    C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxykarbonyl, Ci.6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkylaminokarbonyl, Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkylkarbonylaminoCi-3-alkyl;
    R2 je:
    Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, acetyl, aroyl, C1-4 rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogén, metoxykarbonyl alebo fenylsulfonyl; R3 je:
    fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tieny·· ·· • · · · • · · ·
    -176·· ···· • · · • · · · · • · · ·· ··· ··· ·· lu, furylu, tetrahydrofurylu, izoxazolylu, izotiazolylu, chinolinylu, izochinolinylu, indolylu, benzimidazolylu, benzofuranylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzpyrazolylu, benzotiofuranylu, cinolinylu, pterindinylu, ftalazinylu, naftylpyridinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, purinylu a indazolylu, kde takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu, heterocyklu vybraného zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu, bicykloheptylu, fenyl-C-i-5alkylu, naftyl-Ci-5alkylu, halogénu, hydroxylu, nitrilu, Ci.3alkyloxylu, ktorý môže voliteľne byť čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heteraryloxyskupiny, kde heterocyklická skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci-3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3)alkyl-aminokarbonylu, Ci.5alkyl-C(O)-Ci^alkylu, amino-Ci.5alkylu, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5alkylu, amino-S(O)2, di-(Ci.3)alkylamino-S(O)2, R4-Ci-5alkylu, R5-Ci.5alkoxyskupiny, R6-C(O)-Ci.5alkyl a R7-Ci-salkyl(R®)N, karboxy- mono- alebo di-(Ci-5)-alkyl-aminoskupiny;
    kondenzovaný aryl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzocyklobutanylu, indanylu, indenylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, benzocykloheptanylu a benzocykloheptenylu, alebo kondenzovaný heterocyklyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenopyridínu, cyklohexanopyridínu, cyklopentanopyrimidínu, cyklohexanopyrimidínu, cyklopentanopyrazínu, cyklohexanopyrazínu, cyklopentanopyridazínu, cyklohexanopyridazínu, cyklopentanochinolínu, cyklohexanochinolínu, cyklopentanoizochinolínu, cyklohexanoizochinolínu, cyklopentanoindolu, cyklohexanoindolu, cyklopentanobenzimidazolu, cyklohexanobenzimidazolu, cyklopentanobenzoxazolu, cyklohexanobenzoxazolu, cyklopentanoimidazolu, cyklohexanoimidazolu, cyklopentanotiofénu a cyklohexanotiofénu; kde kondenzovaný arylový alebo kondenzovaný heterocyklylový kruh je substituovaný 0 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu a heterocyklylu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, ·· ···· • · · • · ···
    - 177• ·· ·· ·· · · · · · • · · · • · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· · pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu, Ci.6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogénu, nitrilu, Ci-3alkoxyskupiny, ktorá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heterocyklyloxyskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci-3)alkylaminoskupiny, fenyiaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3)alkylaminokarbonylu, Ci^alkyl-OC(O), Ci-5alkyl-C(O)-Ci-4 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, amino-Ci-5alkylu, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5alkylu, R9-Ci-5alkylu, R10-Ci.5alkoxyskupiny, R11-C(O)-Ci.5alkylu a R12-Ci.5alkyl(R13)N; cykloalkyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu a bicykloheptylu, kde cykloalkyl je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    Cs-zcykloalkenyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenylu, cyklohexenyl u, cyklohexadienylu, cykloheptenylu, cykloheptadienylu, bicyklohexenylu a bicykloheptenylu, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    acetyl, aroyl, alkoxykarbonylalkyl alebo fenylsulfonyl; alebo
    C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    alebo R1 a R2 spolu môžu voliteľne tvoriť kondenzovaný fenylový alebo pyridinylový kruh;
    každý R8 a R13 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    vodíka a Cm rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného;
    každý R4, R5, R6, R7, R9, R10 R11 a R12 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z morfolínu, piperidínu, piperazínu, imidazolu a tetrazolu; m je 0,1 alebo 2;
    W je O alebo S a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
    ·· ···· • · · • · ···
    -178• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· ·
  2. 2. Protizápalové látky podľa nároku 1, kde Ar2 je naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl alebo indenyl a W je O.
  3. 3. Protizápalové látky podľa nároku 1, kde Ar1 je vybraný z tiofénu a pyrazolu;
    X je C5-7cykloalkyl alebo Cs^cykloalkenyl voliteľne substituovaný 0 až 2 oxoskupinami alebo 0 až 3 Cm rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, Cm-alkoxylmi alebo Ci^alkylaminoskupinami; alebo X je fenyl, pyridín, tetrahydropyridín, pyrimidín, furán alebo tiofén, každý je voliteľne nezávisle substituovaný 0 až 3 Cim rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, C-Malkoxylom, hydroxylom, nitrilom, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci.6alkyl-S(O)m alebo halogénom;
    R1 je C^alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, cyklopropyl alebo cyklohexyl, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    R3 je Ci-4alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    fenyl, pyrimidinyl, pyrazolyl alebo pyridinyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu, pyrimidinylu, pyrazolylu, pyridinylu, C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu, bicykloheptylu, fenyl-Ci-salkylu, naftyl-Cvsalkylu, halogénu, hydroxyskupiny, nitrilu, Ci.3alkoxylu, ktorý môže voliteľne byť čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenoxyskupiny, naftyloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, kde heterocyklická skupina je pyrimidinyl, pyrazolyl alebo pyridinyl, nitroškupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci_3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je pyrimidinyl, pyrazolyl alebo pyridinyl, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3)alkyl-aminokarbonylu, Ci-5alkyl-C(O)-CiMalkylu, amino-Ci-salkylu mono- alebo di-(Ci.3)alkylamino-Ci-5alkylu, amino-S(O)2, di-(Ci-3)alkylaminoS(O)2, R4-Ci-5alkylu, R5-Ci-5alkoxylu, R6-C(O)-Ci-5alkylu a R7- Ci-5alkyl(R8)N, karboxy-mono- alebo di-(Ci-5)-alkyl-aminoskupiny;
    alkoxykarbonylalkyl;
    ·· ···· • · • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · ··· ·· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -179alebo cyklopropyl alebo cyklopentyl, každý voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
  4. 4. Protizápalové látky podľa nároku 3, kde Ar1 je pyrazol;
    X je cyklopentenyl, cyklohexenyl alebo cykloheptenyl, voliteľne substituovaný oxoskupinou alebo 0 až 3 Cm rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, CMalkoxylom alebo CMalkylaminoskupinou; alebo X je fenyl, pyridín, furán alebo tiofén, každý je voliteľne nezávisle substituovaný 0 až 3 Cm rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, CMalkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci-6alkyl-S(O)m alebo halogénom.
  5. 5. Protizápalové látky podľa nároku 4, kde:
    Y je -CH2-, -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2CH2NH- alebo väzba; a
    Zje fenyl, imidazol furán, piperazín, tetrahydropyrán, morfolín, tiomorfolín, tiomorfolínsulfoxid, piperidín, pyridín, sekundárny alebo terciárny amín, kde dusík aminoskupiny je kovalentne viazaný na skupiny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Ci-3alkylu a Ci-salkoxyalkylu, fenylaminoskupiny, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6-alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou, Ci-6alkyl-S(O)m a fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, CM-alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou.
  6. 6. Protizápalové látky podľa nároku 5, kde:
    Ar1 je 5-ŕerc-butyl-pyrazol-3-yl; kde pyrazolový kruh môže byť substituovaný R3;
    R3 je:
    CMalkyl rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    fenyl, pyrimidinyl, pyrazolyl alebo pyridinyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu, pyrimidinylu, pyrazolylu, pyridinylu, Cm rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropylu, cyklo·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • ·· ·· · · • · · • · · • · · ··· ·· ··
    -180 butylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu, bicykloheptylu, fenyl-Ci-5alkylu, naftyl-Ci.5alkylu, halogénu, hydroxyskupiny, nitrilu, C1.3. alkoxylu, ktorý môže voliteľne byť čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenoxyskupiny, naftyloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, kde heterocyklická skupina je pyridinyl, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci.3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je pyridinyl, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci.3)alkyl aminokarbonylu, Ci-galkylC(O)-CMalkylu, amino-Cvsalkylu, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5alkylu, amino-S(O)2, di-(Ci-3)alkylamino-S(O)2, R4-Ci.5alkylu, R5-Ci-5alkoxylu, R6-C(O)-Ci.5alkylu a R7-Ci.5alkyl(R8)N, karboxy-mono- alebo di-(Ci.5)-alkyl-aminoskupiny; alkoxykarbonylalkyl;
    alebo cyklopropyl alebo cyklopentyl, každý voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami.
  7. 7. Protizápalové látky podľa nároku 6, kde X je pyridinyl.
  8. 8. Protizápalové látky podľa nároku 7, kde pyridinyl je pripojený na Ar1 cez 3-pyridinylovú polohu.
  9. 9. Protizápalové látky všeobecného vzorca la
    W
    Ar<. JL Aŕ-X—Y—Z (lg)
    N N kde
    Ar1 je pyrol, pyrolidín, pyrazol, imidazol, oxazol, tiazol, furán a tiofén; kde Ar1 je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    Ar2 je fenyl, naftyl, chinolín, izochinolín, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín, benzimidazol, benzofurán, indanyl, indenyl a indol, každý je voliteľne substituovaný nula až tromi R2 skupinami;
    X je C5-acykloalkyl alebo cykloalkenyl voliteľne substituovaný jednou až dvoma oxo·· ···· • · • ··· ·· ·· • · · · · • · · · ·· ·· ······ ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -181 skupinami alebo jedným až tromi CMalkylmi, CMalkoxylmi alebo CMalkylaminoskupinovými reťazcami, pričom každý je rozvetvený alebo nerozvetvený; fenyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydropyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, piperidinyl, benzimidazol, 3H-imidazo[4,5-b]pyridín, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl; pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Ci-4alkylmi, Cu alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci_3alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), C1-6alkyl-S(O)m alebo halogénom;
    Y je väzba alebo C1-4 nasýtený alebo nenasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nahradené s O, N alebo S(O)m a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, nitrilom, fenylom, hydroxylom alebo jedným alebo viacerými Ci-4-alkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
    Zje:
    aryl, indanyl, heteroaryl vybraný z benzimidazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu, pyrazinylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tienylu a pyranylu, heterocyklov vybraných z piperazinylu, tetrahydropyrimidonylu, cyklohexanonylu, cyklohexanolylu, 2-oxa- alebo 2-tia-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, pentametylén-sulfonylu, tetrametylén-sulfidylu, tetrametylén-sulfoxidylu alebo tetrametylén-sulfonylu, tetrahydropyranylu, tetrahydrofuranylu, 1,3-dioxolanonylu, 1,3-dioxanonylu, 1,4-dioxanylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny, tiomorfolino-sulfoxidylu, tiomorfolino-sulfonylu, piperidinylu, piperidinonylu, pyrolidinylu a dioxolanylu, pričom každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, Ci-6alkylom, Ci^alkoxyskupinou, Ci-3alkoxy-Ci-3alkylom, Ci-6alkoxykarbonylom, aroylom, heteroaroylom, heterocyklus-Ci-3acylom, kde heteroaryl a heterocyklus sú definované vyššie v tomto odseku, Ci-3acylom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, pyridinyl-Ci-3alkylom, imidazolyl-Ci-3alkylom, tetrahydrofuranyl-Ci.3alkylom, nitril-Ci-3alkýlom, nitrilom, karboxyskupinou, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxyskupinou, hydroxylom alebo
    -182···· • · • ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· · mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, arnino-S(O)m, Ci-6alkyl-S(O)m alebo fenylS(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, CMalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou;
    alebo Z je voliteľne substituovaný jednou až tromi aminoskupinami, aminokarbonylom alebo amino-Ci-3alkylom, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo disubstituovaný amino-Ci-6alkylom, Ci.3alkylom, aryl-C0-3alkylom, C1.5-alkoxy-C1.3alkylom, Ci-salkoxyskupinou, aroylom, Ci.3acylom, Ci-3alkyl-S(O)m alebo aryl-Co.3alkyl-S(O)m, pričom každý z uvedených alkylov a arylov pripojený na aminoskupinu je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkylom, CMalkoxyskupinou, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
    alebo Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi arylmi, heterocyklami alebo heteroarylmi opísanými vyššie v tomto odseku, pričom každý je voliteľne substituovaný halogénom, CM-alkylom alebo Ci-6-alkoxylom;
    alebo Z je hydroxyskupina, hydroxy-Ci-3alkyl, halogén, nitril, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný CMalkylom, amino-CMalylom, aryl-Co-3alkylom, Ci-5-alkoxy-Ci-3alkylom, Ci-5alkoxylom, aroylom, CMacylom, Ci.3alkyl-S(O)m, aryl-Co-3alkyl-S(0)m, nitril-CMalkylom alebo C1.3alkoxy-C1.3alkylom, pričom každý z uvedených alkylov a arylov pripojených na aminoskupinu je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, CMalkylom, CMalkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Cm alkoxyheteroarylCo-3alkylom, heteroaryl-Co-3alkylom alebo heterocyklus-Co-3alkylom, kde heteroaryl a heterocyklus je opísaný vyššie v tomto odseku, alebo Z je CM-alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený Ci.6alkoxyl, CMacylaminoskupina, nitril-Ci^alkyl, Ci_6alkyl-S(O)m a fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, CMalkoxylom, hydroxylom alebo monoalebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
    R1 je:
    C1.10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, a voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftylom alebo heterocyklickými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, ······ · ·· ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · · • · ·· ······ • · · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -183 furylu, izoxazolylu a izotiazolylu; pričom každý takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklus, vybraný zo skupiny opísanej vyššie, je substituovaný 0 až 5 skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, C3-ecykloalkylu, C5^cykloalkenylu, hydroxyskupiny, nitrilu, Ci-3alkyloxyskupiny, ktorá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná, NH2C(0) a di(Ci-3)alkyl-aminokarbonylu;
    C3-7-cykloalkyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu a bicykloheptylu, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nahradené skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z O, S, CHOH, >C=0, >C=S a NH;
    C3-10 rozvetvený alkenyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1-5 rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, fenylom, naftylom alebo heterocyklickými skupinami, pričom každá takáto heterocyklická skupina je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu, a každý takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina je substituovaná O až 5 skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu,
    C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentanylu, cyklohexanylu, cykloheptanylu, bicyklopentanylu, bicyklohexanylu, bicykloheptanylu, hydroxylu, nitrilu, Ci.3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, NH2C(O) a mono- alebo di(Ci-3)alkylaminokarbonylu;
    Cs-zcykloalkenyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenylu, cyklohexenylu, cyklohexadienylu, cykloheptenylu, cykloheptadienylu, bicyklohexenylu a bicykloheptenylu, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    nitril; alebo
    C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxykarbonyl, C1-6 rozvetvený alebo neroz·· ···· • · • ··· • ·· ·· ·· e · · · · • · · · · • · · · · · · · · ·· ··· ·· ·· ·
    -184 vetvený alkylaminokarbonyl, Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkylkarbonylamino-Ci-3alkyl;
    R2 je:
    Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný nitrilom, alebo R2 je acetyl, aroyl, Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogén, metoxykarbonyl alebo fenylsulfonyl;
    R3 je:
    fenyl, naftyl alebo heterocyklické skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, tetrahydrofurylu, izoxazolylu, izotiazolylu, chinolinylu, izochinolinylu, indolylu, benzimidazolylu, benzofuranylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzpyrazolylu, benzotiofuranylu, cinolinylu, pterindinylu, ftalazinylu, naftypyridinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, purinylu a indazolylu, kde takýto fenyl, naftyl alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu, heterocyklov vybraných zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, Cm rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu, bicykloheptylu, fenyl-Ci-salkylu, naftyl-Cvsalkylu, halogénu, hydroxylu, oxoskupiny, nitrilu, CMalkoxylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného, Ci.3alkoxyC-i.5alkylu, Ci.3tioalkylu, Ci_3tioalkyl-Ci_5alkyl, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heteraryloxyskupiny, kde heterocyklické skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci.3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3)alkyl-aminokarbonylu, Ci-5alkyl-C(O)-CMalkyl, amino-Ci-salkylu, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci.5alkylu, amino-S(O)2, di-(Ci_3)alkylamino-S(O)2, R4-Ci-5alkylu, R5-Ci.5alkoxylu, R6-C(O)-Ci-5alkyl a R7-Ci.5alkyl(R8)N, karboxy-mono alebo di-(CM)-alkylaminoskupiny;
    kondenzovaný aryl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzocyklobutanylu, indanylu, indenylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, benzocykloheptanylu a benzocyklo·· ···· • · • ··· • ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· ·· ······ ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· *
    -185 heptenylu, alebo kondenzovaný heterocyklyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenopyridínu, cyklohexanopyridínu, cyklopentanopyrimidínu, cyklohexanopyrimidínu, cyklopentanopyrazínu, cyklohexanopyrazínu, cyklopentanopyridazínu, cyklohexanopyridazínu, cyklopentanochinolínu, cyklohexanochinolínu, cyklopentanoizochinolínu, cyklohexanoizochinolínu, cyklopentanoindolu, cyklohexanoindolu, cyklopentanobenzimidazolu, cyklohexanobenzimidazolu, cyklopentanobenzoxazolu, cyklohexanobenzoxazolu, cyklopentanoimidazolu, cyklohexanoimidazolu, cyklopentanotiofénu a cyklohexanotiofénu; kde kondenzovaný aryl alebo kondenzovaný heterocyklylový kruh je substituovaný 0 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu a heterocyklylu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu, Cve rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogénu, nitrilu, Ci-3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heterocyklyloxyskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci-3)alkylaminoskupiny, fenyiaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3)alkyl aminokarbonylu, Ci_4alkylOC(O), Ci-5alkyl-C(O)-Ci-4 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, amino-Ci-5alkylu, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5alkylu, R9-Ci-5alkylu, R10-Ci-5alkoxylu, R11-C(O)-Ci.5alkylu a R12-Ci-5alkyl(R13)N;
    cykloalkyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentyiu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu a bicykloheptylu, kde cykloalkyl je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    C5-7cykloalkenyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopentenylu, cyklohexenylu, cyklohexadienylu, cykloheptenylu, cykloheptadienylu, bicyklohexenylu a bicykloheptenylu, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    acetyl, aroyl, Ci-6alkoxykarbonyl-Ci.6alkyl alebo fenylsulfonyl; alebo
    Ci-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne haloge-186•t ···· • · · · • · ··· • · · · e· ··· · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · novaný;
    alebo R1 a R2 spolu voliteľne tvoria kondenzovaný fenylový alebo pyridinylový kruh; každý R8 a R13 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: vodíka a C1-4 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného;
    každý R4, R5, R6, R7, R9, R10 R11 a R12 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z morfolínu, piperidínu, piperazínu, imidazolu a tetrazolu; m je 0,1 alebo 2;
    W je O alebo S;
    kde X je priamo pripojený na jeden alebo dva substituenty -Y-Z, a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
  10. 10. Protizápalové látky podľa nároku 9, kde Ar2 je naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl alebo indenyl a W je O.
  11. 11. Protizápalové látky podľa nároku 10, kde:
    Ar1 je tiofén alebo pyrazol každý substituovaný nezávisle jedným až tromi R1, R2 alebo R3;
    X je:
    C5-7-cykloalkyl alebo cykloalkenyl voliteľne substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami alebo jedným až tromi Cinalkylmi, Ci-4alkoxylom alebo Ci^alkylaminoskupinou s reťazcami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené;
    fenyl, indanyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, tetrahydrapyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, piperidinyl, benzimidazol alebo piperazinyl; každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Ci-4alkylmi, C-Malkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), Ci^alkyl-S(O)m alebo halogénom;
    Y je:
    väzba alebo Cu nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nahradené s O alebo N, a kde Y je voliteľne nezávisle ·· ···· · ·· ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · · • · ·· ······ • · · ····· ·· ··· ··· ·· ··
    -187 substituovaný jednou až dvoma oxo-skupinami, nitrilom, fenylom, hydroxylom alebo jeden alebo viaceré CMalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
    Zje:
    fenyl, heteroaryl vybraný z pyridinylu, imidazolylu, furanylu a tienylu, heterocyklus vybraný z piperazinylu, 2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, pentametylén-sulfonylu, tetrahydrofuranyl u, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny a piperidinylu, pričom každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, Ci-ealkylom, Ci^alkoxylom, Ci.3alkoxyCi-3alkylom, Ci-6alkoxykarbonylom, aroylom, morfolinokarbonylom, Ci.3acylom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, pyridinyl-Ci-3alkylom, imidazolyl-Ci-3-alkylom, tetrahydrofuranyl-Ci-3alkylom, nitril-Ci-3alkylom, nitrilom, karboxyskupinou, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci^alkoxyskupinou, hydroxylom alebo mono- alebo di-(C1_3alkyl)aminoskupinou, aminoS(O)m, Ci-6alkyl-S(O)m alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou;
    alebo Z je voliteľne substituovaný jednou až tromi aminoskupinami, aminokarbonylom alebo amino-Ci.3alkylom, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo disubstituovaný amino-Ci-6alkylom, Ci-3alkylom, aryl-Co-3alkylom, C1.5alkoxy-C1.3alkylom, Ci-salkoxylom, aroylom, Ci-3acylom, Ci_3alkyl-S(O)m, alebo aryl-Co-3alkylS(O)m, každý z uvedených alkylov a arylov pripojený na aminoskupinu je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci.6alkylom alebo Ci^alkoxylom; alebo Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi arylmi, heterocyklami alebo heteroarylmi, ako je opísané vyššie v tomto odseku, pričom každý je voliteľne substituovaný halogénom, Ci-6alkylom alebo Ci-6alkoxylom;
    alebo Z je hydroxyl, hydroxy-Ci.3alkyl, halogén, nitril, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný aroylom, Ci-3acylom, Ci-ealkylom, Ci-5alkoxy-Ci-3alkylom, pyridinyl-Ci.3alkylom, tetrahydrafuranyl-Ci.3alkylom, nitrilCMalkylom alebo fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci_3alkyl)aminoskupinou, ·· ···· · ·· · ··· ···· e · · • · ··· · · · · · ·· · · ······ • · · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -188alebo Z je Ci^alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, Ci-6alkoxyl alebo nitril-Cmalkyl;
    R1 je:
    Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    cyklopropyl, cyklobutyl, cy klope n tyl, cyklohexyl a cykloheptyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nahradené skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z O, S a NH;
    C3-10 rozvetvený alkenyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1.5 rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi; cyklopentenyl a cyklohexenyl voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    R2 je C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný nitrilom;
    R3 je fenyl alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu a pyrazolylu, kde takáto fenylová alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, heterocyklu vybraného zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, C1-6 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, bicyklopentylu, bicyklohexylu, bicykloheptylu, fenyl-Ci-5alkylu, naftyl-C-i-salkylu, halogénu, hydroxyskupiny, oxoskupiny, nitrilu, C-i-3alkoxylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného, Ci.3alkoxyCi-salkylu, Ci.3tioalkylu, Ci.3tioalkyl-Ci-5alkylu, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, kde heterocyklická skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci_3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny; heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci.3)alkyl-aminokarbonylu, Ci.5alkyl-C(O)-CMalkylu, amino-Ci-5alkylu, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5alkylu, amino-S(O)2, di-(Ci_3)alkylamino-S(O)2, R4-Ci-s alkylu, R5-Ci.5alkoxylu, R6-C(O)-Ci.5alkylu a R7-Ci-s·· ···· · ·· ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · · • · ·· ······ • · · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -189alkyl(R8)N, karboxy-mono alebo di-(Ci-5 )-alkyl-aminoskupiny;
    kondenzovaný aryl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzocyklobutanylu, indanylu, indenylu; kde kondenzovaný aryl je substituovaný 0 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, naftylu a heterocyklylu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyridazinylu, pyrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, tienylu, furylu, izoxazolylu a izotiazolylu, Cm rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogénu, nitrilu, Ci-3alkoxylu, ktoré je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupiny, naftyloxyskupiny, heterocyklyloxyskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci.3)alkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny, naftylaminoskupiny, heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklylová skupina je vybraná zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci_3)alkylaminokarbonylu, CMalkyl-OC(O), Ci-5alkyl-C(O)-Ci.4 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, amino-Cvsalkylu, mono- alebo di-(Ci.3)alkylamino-Ci-5alkylu, R9-Cmalkylu, R10-Ci-5alkoxylu, R11-C(O)-Ci.salkylu a R12-Ci-5-alkyl(R13)N;
    cykloalkyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, kde cykloalkyl je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami; CMalkoxykarbonyl-CMalkyl;
    alebo R1 a R2 spolu voliteľne tvoria kondenzovaný fenylový alebo pyridinylový kruh; každý R8 a R13 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: vodíka a Cm rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného; a každý R4, R5, R6, R7, R9, R10 R11 a R12 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z morfolínu, piperidínu, piperazínu, imidazolu a tetrazolu; kde X je priamo pripojený na jeden substituent -Y-Z.
  12. 12. Protizápalové látky podľa nároku 11, kde:
    Ar1 je pyrazol;
    X je:
    cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, voliteľne substituovaný oxoskupinou ·· ···· ·· ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · ·
    -190 alebo jedným až tromi CMalkylmi, CMalkoxylmi alebo CMalkylaminoskupinami, pričom reťazce sú rozvetvené alebo nerozvetvené;
    fenyl, furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrazinyi, piperidinyl alebo pyrimidinyl, každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Ci-2alkylmi, Ci.2alkoxylmi, hydroxylmi alebo halogénmi;
    Zje:
    fenyl, heteroaryl vybraný z pyridinylu, imidazolylu a furanylu, heterocyklu vybraného z 2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, pentametylén-sulfonylu, tetrahydrofuranylu, tetrahydropyranylu, piperazinylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny, tiomorfolinosulfoxidu a piperidinylu, každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, Ci^alkylom, Ci-ealkoxylom, Ci.3alkoxy-Ci.3alkylom, Ci-6alkoxykarbonylom, aroylom, morfolinokarbonylom, Ci-3acylom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, pyridinyl-Ci-3alkylom, imidazolyl-Ci-3alkylom, tetrahydrofuranyl-Ci.3alkylom, nitril-Ci_3alkylom, nitrilom, karboxyskupinou, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-ealkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci_3alkyl)aminoskupinou, arnino-S(O)m, C-i-6alkyl-S(O)m, alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
    alebo Z je voliteľne substituovaný jednou až tromi aminoskupinami, aminokarbonylom alebo amino-Ci-3alkylom, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo disubstituovaný amino-Ci-6alkylom, Ci.3alkylom, aryl-Co-3alkylom, C1.5-alkoxy-C1.3alkylom, Ci.5alkoxylom, aroylom, Ci.3acylom, Ci.3alkyl-S(O)m-, pyridinyl-Co-3alkylom, tetrahydrafuranyl-Co-3alkylom, alebo aryl-Co-3alkyl-S(0)m, pričom každý z uvedených alkylov a arylov pripojený na aminoskupiny je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-ealkylom alebo Ci-6alkoxylom;
    alebo Z je hydroxyskupina, hydroxy-Ci_3alkyl, halogén, nitril, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo disubstituovaný Ci-ealkylom, pyridinyl-Co-3alkylom, tetrahydrafuranyl-Co-3alkylom, Ci.5alkoxy-Ci-3alkylom, Ci-3acylom, nitrilCMalkylom alebo fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci^alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci^alkyl)aminoskupinou, ······ · ·· ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · · • · · · ······ • · · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -191 alebo Z je C^alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, Ci-6alkoxyl alebo nitril-CMalkyl;
    R1 je:
    Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl a cykloheptanyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi C1.3alkylovými skupinami, alebo analógmi takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nahradené skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z O, S a NH;
    C3-10 rozvetvený alkenyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1-3 rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi; cyklopentenyl a cyklohexenyl voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    R2 je:
    Ci_6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný nitrilom;
    R3 je:
    fenyl alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu a pyrazolylu, kde takáto fenylová alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, heterocyklu vybraného zo skupiny opísanej vyššie v tomto odseku, Cm rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyl-Ci-salkylu, halogénu, hydroxyskupiny, oxoskupiny, nitrilu, Ci.3alkoxylu voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného, Ci-3tioalkylu, Ci-3tioalkyl-Ci-5alkylu, aminoskupiny, mono- alebo di-(Ci.3)alkylaminoskupiny, NH2C(O) alebo mono- alebo di-(Ci.3)alkyl-aminokarbonylu,
    Ci-6alkoxykarbonyl-C-i-6alkyl;
    alebo R3 je cyklopropyl alebo cyklopentyl, každý voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami alebo R1 a R2 spolu voliteľne tvoria kondenzovaný fenylový alebo pyridinylový kruh.
  13. 13. Protizápalové látky podľa nároku 12, kde:
    -192·· ···· • · · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· · ·· ·· • · · é • · · · • · · · • ·· ··
    Y je -CH2-, -0-(CH2)o-3-, -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2CH2-NH-, NH-CH2CH2-, -CH2NH-CH2-, -NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH2(CH2CH3)- alebo väzba;
    X je:
    cyklohexenyl voliteľne substituovaný oxoskupinou alebo jedným až tromi C-malkylmi, CMalkoxylom alebo Ci^alkylaminoskupinou, pričom reťazec je rozvetvený alebo nerozvetvený;
    fenyl, pyridinyl, pyrazinyl, piperidinyl alebo pyrimidinyl, pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi C1.2alkylmi, C1.2alkoxylmi, hydroxylmi alebo halogénom;
    Zje:
    fenyl, heteroaryl vybraný z pyridinylu, imidazolylu a furanylu, heterocyklus vybraný z 2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, pentametylén-sulfonylu, tetrahydrofuranylu, tetrahydropyranylu, piperazinylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny, tiomorfolinosulfoxidu a piperidinylu, každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, Ci-ealkylom, Ci-6alkoxylom, Ci-3alkoxy-Ci-3alkylom, Ci.6alkoxykarbonylom, aroylom, morfolinokarbonylom, Ci.3acylom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, pyridinyl-Ci-3alkylom, imidazolyl-Ci-3alkylom, tetrahydrofuranyl-Ci.3alkylom, nitril-Ci_3alkylom, nitrilom, karboxyskupinou, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-6alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou, amino-S(O)m, Ci-6alkyl-S(O),n, alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci.6alkoxylom, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou;
    alebo Z je voliteľne substituovaný jednou až tromi aminoskupinami alebo aminokarbonylom, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo disubstituovaný aminoCi-ealkylom, Ci.3alkylom, aryl-Co-3alkylom, Ci.5alkoxy-Ci.3alkylom, Ci-salkoxylom, aroylom, Ci-3acylom, Ci-3alkyl-S(O)m- alebo aryl-Co-3alkyl-S(0)m-, pričom každý z uvedených alkylov a arylov pripojený na aminoskupinu je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci.6alkylom alebo Cv6alkoxylom;
    alebo Z je hydroxyskupina, hydroxy-Ci.3alkyl, halogén, nitril, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný s C-|.3alkylom, pyridinylCi-2alkylom, tetrahydrafuranyl-Ci-2alkylom, Ci-3alkoxy-Ci_3alkylom, Ci-3acylom, nitril·· ···· · ·· • · · ·· · • · ··· · · · · · • · ·· ······ • · · ····· ·· ··· ··· ·· ··
    -193 Ci^alkylom, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci^alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, alebo Z je C^alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, Ci.6alkoxyl alebo nitril-Ci^alkyl;
    R1 je C1.4 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    R2 je C1-3 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný nitrilom;
    R3 je:
    fenyl alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridinylu, pyrimidinylu a pyrazolylu, kde takáto fenylová alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až piatimi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z C1.3 rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, Ci-3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, Ci-3tioalkylu, Ci_3tioalkyl-Ci-5alkylu, aminoskupiny alebo NH2C(O); Ci-3alkoxykarbonyl;
    alebo R3 je cyklopropyl alebo cyklopentyl, každý voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami.
  14. 14. Protizápalové látky podľa nároku 13, kde:
    Ar1 je 5-ŕerc-butyl-pyrazol-3-yl; kde pyrazolový kruh je substituovaný nezávisle jedným až dvoma R2 alebo R3;
    X je:
    cyklohexenyl;
    fenyl, pyridinyl, pyrazinyl, piperidinyl alebo pyrimidinyl, pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný Ci.2alkoxylom alebo hydroxylom;
    Zje:
    fenyl, heteroaryl vybraný z pyridinylu a furanylu, heterocyklus vybraný z 2-oxa-5aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, tetrahydrofuranylu, piperazinylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny a piperidinylu, každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi Ci-3alkylmi, C1-3alkoxylmi, oxoskupinou, hydroxylom alebo NH2C(O)-;
    ·· ···· ··· • · ··· ·· ···
    -194alebo Z je hydroxy-Ci-3alkyl, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle monoalebo di-substituovaný pyridinylmetylom, tetrahydrafuranylmetylom, C1.3-alkoxy-C1.3alkylom, Ci-3acylom alebo nitril-CMalkyiom, alebo Z je nitril-Ci^alkyl;
    R3 je:
    fenylová alebo heterocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej zpyridinylu, pyrímidinylu a pyrazolylu, kde takáto fenylová alebo heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná jednou až dvoma skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z Ci-2alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, Ci_2alkoxylu, ktoré voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, Ci.2tioalkylu, Cv2. tioalkyl-Ci.3alkylu, aminoskupiny alebo NH2C(O);
    Ci-3alkoxykarbonyl;
    alebo R3 je cyklopropyl alebo cyklopentyl, každý voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami.
  15. 15. Protizápalové látky podľa nároku 14, kde X je pyridinyl.
  16. 16. Protizápalové látky podľa nároku 15, kde pyridinyl je pripojený na Ar1 cez 3-pyridinylovú polohu.
  17. 17. Protizápalové látky všeobecného vzorca II
    W
    X Ar-X—Y—Z (i
    N ΤΊ I I H H kde
    G je:
    aromatický C6-iokarbocyklus alebo a nearomatický Ce-iokarbocyklus nasýtený alebo nenasýtený;
    6 až 10 členný heteroaryl, ktorý obsahuje 1 alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S;
    ·· • · • · · · · · · ··· ···· · · · • · ··· · · · · · • · · · ······ • · · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -1955 až 8 členný monocyklický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S; alebo
    8 až 11 členný bicyklický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S;
    kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    Arje:
    fenyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, benzotienyi, dihydrobenzotienyl, indanyl, indenyl alebo indolyl, každý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R4 alebo R5;
    X je:
    Cs-scykloalkyl alebo cykloalkenyl voliteľne substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami alebo jedným až tromi CMalkylmi, CMalkoxylmi alebo CMalkylaminoskupinami;
    fenyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyi, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, piperidinyl, benzimidazol, 3Himidazo[4,5-b]pyridín, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl;
    Y je:
    väzba alebo Cm nasýtený alebo nenasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, N alebo S(O)m a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, fenylom alebo jedným alebo viacerými CMalkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
    Zje:
    fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyi, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, pyranyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, Ci-ealkylom, CMalkoxylom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci-6alkyl-S(O)m, CN, CONH2, COOH alebo fenylaminoskupiny, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, CMalkylom alebo CMalkoxylom;
    • · · · · · • · • ··· • · · · ······ ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -196 tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolino-sulfoxidyl, tiomorfolino-sulfonyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl, tetrahydropyrimidonyl, cyklohexanonyl, cyklohexanolyl, pentametylén-sulfidyl, pentametylén-sulfoxidyl, pentametylén-sulfonyl, tetrametylénsulfid, tetrametylén-sulfoxidyl alebo tetrametylén-sulfonyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným až tromi nitrilmi, Ci-ealkylom, Ci-ealkoxylom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)amino-Ci-3alkylom, CONH2, fenylaminoCi-3alkylom alebo Ci.3alkoxy-Ci-3alkylom;
    halogén, Ch alkyl, nitril, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-6alkoxyl, NH2C(O), mono- alebo di(Ci.3alkyl)aminokarbonyl, mono- alebo di(Ci^alkyl)aminoskupina, sekundárny alebo terciárny amín, kde amínový dusík je kovalentne viazaný na Ci_3alkyl alebo Ci-salkoxyalkyl, pyridinyl-Ci-3alkyl, imidazolyl-Ci-3alkyl, tetrahydrofuranyl-Ci-3alkyl, nitril-Ci-3alkyl, karboxamid-Ci.3alkyl, fenyl, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci.6alkoxylom, hydroxylom alebo monoalebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou, Ci-6alkyl-S(O)m, alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci^alkoxylom, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou; Ci^alkyl-S(O)m a fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi Ci.6-alkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci_3alkyl)aminoskupinou;
    každý R1 je nezávisle:
    Ci_ioalkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, a voliteľne substituovaný jedným až tromi C3-iocykloalkanylmi, hydroxyskupinou, fenylom, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, furylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom; každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jednou až piatimi skupinami vybranými z halogénu, C^alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, Ce-ecykloalkanylu, C5-8cykloalkenylu, hydroxyskupiny, nitrilu, C1-3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo NH2C(O), mono- alebo di(Ci.3alkyl)aminoskupiny, mono- alebo di(Ci.3alkyl)aminokarbonylu; cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina alebo cykloheptyloxyskupina, každý je voliteľne čiastočne alebo úplne ·· ···· · ·· ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · · • · ·· ······ ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -197halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxy-Ci-3alkylom alebo arylom; alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH;
    fenyloxyskupina alebo benzyloxyskupina, každá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná a voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxy-Ci.3alkylom alebo arylom; alebo analóg takejto cykloarylovej skupiny, kde jedna až dve kruhové metínové skupiny sú nezávisle nahradené s N;
    cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, cykloheptanyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl alebo bicykloheptanyl, každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxy-Ci.3alkylom alebo arylom, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH;
    C3-10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkenyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1.5 rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, fenylom, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, furylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom, každý z uvedených substituentov je substituovaný nula až piatimi halogénmi, Ci-e-alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanylom, cyklobutanylom, cyklopentanylom, cyklohexanylom, cykloheptanylom, bicyklopentanylom, bicyklohexanylom a bicykloheptanyl om, hydroxyskupinou, nitrilom, Ci.3alkyloxyskupinou, ktorá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná, NH2C(O), mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminokarbonylom; C3-10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkenyl je voliteľne prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami vybranými z O, N a S(O)m;
    cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, bicyklohexenyl alebo bicykloheptenyl, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    -198 ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · ··· ·· ·· · nitril, halogén;
    metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a propoxykarbonyl;
    silyl, ktorý obsahuje tri C^alkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované;
    C^alkinyl rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH alebo S(O)m a kde táto alkinylová skupina je voliteľne nezávisle substituovaná jednou až dvoma oxoskupinami, pyrolidinylom, pyrolylom, jedným alebo viacerými CM-alkylmi voliteľne substituovanými s jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, alebo mono- alebo di(Ci.3alkyl)aminoskupinou voliteľne substituovanou s jedným alebo viacerými halologénovými atómami;
    každý R2, R4 a R5 je
    C1-6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, acetyl, aroyl, Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl, každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogén, nitril, metoxykarbonyl, Ci.3alkyl-S(O)m voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaného, alebo fenylsulfonyl;
    Ci^alkoxyl, hydroxyskupina, aminoskupina, alebo mono- alebo di-(CiMalkyl)aminoskupina, nitril, halogén;
    OR6;
    nitroskupina; alebo mono- alebo di-(CiMalkyl)amino-S(O)2 voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, alebo H2NSO2; každý R3 je nezávisle:
    fenyl, naftyl, morfolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrolyl, pyrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oxazoyl, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, tetrahydrofuryl, izoxazolyl, izotiazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzpyrazolyl, benzotiofuranyl, cinolinyl, pterindinyl, ftalazinyl, naftypyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, purinyl alebo indazolyl, každý z uvedených je voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftyl, ·· ···· · ·· ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -199heterocyklus alebo heteroaryl, ako je opísané vyššie v tomto odseku, C-i-g rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, cykloheptanyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl, bicykloheptanyl, fenyl-C-i-salkyl, naftylCi.5alkyl, halogén, hydroxyl, oxoskupína, nitril, Ci-3alkyloxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupina, naftyloxyskupina, heteroaryloxyskupina alebo heterocyklyl-oxyskupina, kde heterocyklická alebo heteroarylová skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupina, aminoskupina, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupina, fenylaminoskupina, naftylaminoskupina, heteroarylová alebo heterocyklická aminoskupina, kde heteroaryl-heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminokarbonyl, Ci.5alkyl-C(O)Ci^alkyl, amino-Ci-salkyl, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)amino-Ci-5alkyl, amino-S(O)2, di(Ci-3alkyl)amino-S(O)2, R7-Ci^alkyl, R8-Ci-5alkoxyl, R9-C(O)-Ci-5alkyl, R10-Ci-5alkyl(R11)N, karboxy-mono alebo di-(Ci-5alkyl)-aminoskupina;
    kondenzovaný aryl vybraný z benzocyklobutanylu, indanylu, indenylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, benzocykloheptanylu a benzocykloheptenylu, alebo kondenzovaný heteroaryl vybraný z cyklopentenopyridinylu, cyklohexanopyridinylu, cyklopentanopyrimidinylu, cyklohexanopyrimidinylu, cyklopentanopyrazinylu, cyklohexanopyrazinylu, cyklopentanopyridazlnylu, cyklohexanopyridazinylu, cyklopentanochinolinylu, cyklohexanochinolinylu, cyklopentanoizochinolinylu, cyklohexanoizochinolinylu, cyklopentanoindolylu, cyklohexanoindolylu, cyklopentanobenzimidazolylu, cyklohexanobenzimidazolylu, cyklopentanobenzoxazolylu, cyklohexanobenzoxazolylu, cyklopentanoimidazolylu, cyklohexanoimidazolylu, cyklopentanotienylu a cyklohexanotienylu; kde kondenzovaný arylový alebo kondenzovaný heteroarylový kruh je nezávisle substituovaný nula až tromi fenylmi, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, py roly lom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, fúry lom, izoxazolylom, izotiazolylom, C^alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogénom, nitrilom, Ci.3alkyloxyskupinou, ktorá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná, fenyloxyskupinou, naftyloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou alebo heterocyklyloxyskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, fenylaminoskupinou, • · ·· ···· · ·· ·· • · · ·· · · · • · ··· · · · · ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    99 999 999 · ·· ·
    -200naftylaminoskupinou, heteroarylovou alebo heterocyklickou aminoskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminokarbonyl, C^alkyl-O C (O), Ci-5alkyl-C(O)C^alkyl, amino-Ci-salkyl, mono- alebo di-(Ci.3)alkylamino-Ci-5alkyl, R12-Ci-5-alkyl, R13-Ci.5alkoxyl, R14-C(O)-Ci.5alkyl alebo R15-Ci.5alkyl(R16)N;
    cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, cykloheptanyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl alebo bicykloheptanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH; cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, bicyklohexenyl alebo bicykloheptenyl, každý voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami;
    Ci-4alkyl-fenyl-C(O)-Ci-4alkyl-, Ci-4alkyl-C(O)-Ci-4alkyl- alebo Ci-4alkyl-fenyl-S(O)mCi_4alkyl-;
    Ci_6alkyl alebo Ci-e rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
    OR18 alebo Ci_ealkyl voliteľne substituovaný OR18;
    aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-5alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
    R20C(O)N(R21)-, R22O- alebo R23R24NC(O)-; R26(CH2)mC(O)N(R21)- alebo R26C(O)<CH2)mN(R2’)-;
    C2^alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-:
    C2-ealkinyl s rozvetveným alebo nerozvetveným uhlíkovým reťazcom, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH, S(O)m, a kde táto alkinylové skupina je voliteľne nezávisle substituovaná jednou až dvoma oxoskupinami, pyrolidinylom, pyrolylom, morfolinylom, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, jeden alebo viaceré Ci-4alkylové skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom alebo monoalebo di(Ci^alkyl)aminoskupinou voliteľne substituovanou jedným alebo viacerými
    -201 ·· ···· · ·· ·· · ··· · · · · ···· • · ·· · · · · · · • · · · ···«·· · ·· · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ··· halogénovými atómami; alebo aroyl;
    R6 je:
    CMalkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný R26;
    každý R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R17, R19, R25 a R26 je nezávisle:
    nitril, fenyl, morfolinoskupina, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrazolyl, aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci4alkyl)aminoskupina voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná;
    každý R11 a R16 je nezávisle:
    vodík alebo CMalkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    R18 je nezávisle:
    vodík alebo Cm alkyl voliteľne nezávisle substituovaný oxoskupinou alebo R25;
    R20 je nezávisle:
    Cvioalkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyl, alebo pyridinyl;
    R21 je nezávisle:
    vodík alebo Ci-3alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    každý R22, R23 a R24 je nezávisle:
    vodík, Ci-ealkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, tento Ci_ealkyl je voliteľne prerušený jedným alebo viacerými O, N alebo S, tento Cvealkyl je tiež nezávisle voliteľne substituovaný mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminokarbonylom, fenylom, pyridinylom, aminoskupinou alebo mono- alebo di-(CMalkyl)aminoskupinou, pričom každá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná a voliteľne substituovaná mono- alebo di-(Ci_3alkyl)aminoskupinou;
    alebo R23 a R24 spolu voliteľne tvoria heterocyklický alebo heteroarylový kruh;
    m = 0,1 alebo 2;
    W je O alebo S a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
  18. 18. Protizápalové látky podľa nároku 17, kde:
    G je:
    fenyl, naftyl, benzocyklobutanyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, benzocykloheptanyl,
    -202-
    ·· ···· ·· ·· • · • ·· · • • • e • · ··· • · • • • • · • • · • • · ·· ··· ··· ·· ·· •
    benzocykloheptenyl, indanyl, indenyl;
    pyridinyl, pyridonyl, chinolinyl, dihydrochinolinyl, tetrahydrochinoyl, izochinolinyl, tetrahydroizochinoyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, benzooxazolonyl, benzo[1,4]oxazín-3-onyl, benzodioxoiyl, benzo[1,3]dioxol-2-onyl, benzofurán-3-onyl, tetrahydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, indolonyl, indolinonyl, ftalimidyl, chromoyl;
    oxetanyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, tetrametylén-sulfonyl, tetrametylén-sulfoxidyl, oxazolinyl, tiazolinyl, imidazolinyl, tertrahydropyridinyl, homopiperidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroizochinolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, dihydrooxazinyl, dihydropyranyl, oxokanyl, heptakanyl, tioxanyl alebo ditianyl;
    kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3.
  19. 19. Protizápalové látky podľa nároku 18, kde G je fenyl, pyridinyl, pyridonyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, indanyl, indenyl, indolyl, indolinyl, indolonyl alebo indolinonyl, kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    Arje:
    naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinoiinyl, indanyl, indenyl alebo indolyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými R4 alebo R5 skupinami;
    X je:
    fenyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl;
    Y je:
    väzba alebo
    Cm nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec, kde jeden z uhlíkových atómov je voliteľne nahradený s O, N alebo S(O)m a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný
    -203·· ···· • · · • · ··· ·· ··· ··· ·· jednou až dvoma oxoskupinami, fenylom alebo jedným alebo viacerými CM-alkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
    Zje:
    fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolylu, furanyl, tienyl, dihydrotiazolyl, dihydrotiazolyl-sulfoxidyl, pyranyl, pyrolidinyl, ktoré sú voliteľne substituované jedným až tromi nitrilmi, Ci.3-alkylmi, Ci-3-alkoxylmi, aminoskupinou, monoalebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, CONH2 alebo OH;
    tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanonyl, 1,3-dioxanonyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolino-sulfoxidyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl, tetrahydropyrimidonyl, pentametylén-sulfidyl, pentametylén-sulfoxidyl, pentametylén-sulfonyl, tetrametylén-sulfidyl, tetrametylén-sulfoxidyl alebo tetrametylén-sulfonyl, ktoré sú voliteľne substituované jedným až tromi nitrilmi, CMalkylom, C1-3. alkoxylom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, CONH2, alebo OH; nitrilom, Ci-6alkyl-S(C)m, halogénom, hydroxylom, CMalkoxylom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-6alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminokarbonylom alebo NH2C(O);
    každý R1 je nezávisle:
    C3-ealkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, a voliteľne substituovaný jedným až tromi C3-6cykloalkylmi, fenylom, tienylom, furylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom; každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z halogénu, Ci-3alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, hydroxyskupiny, nitrilu alebo CMalkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, bicyklopentanyl alebo bicyklohexanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3a!kýlovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxy-Ci.3alkylom alebo fenylom; alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH; alebo silyl, ktorý obsahuje tri CMalkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogenované;
    R2 je nezávisle:
    ······ · ·· ·· ··· ···· ·· ····· ··· ·· ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ··
    -204halogén, Ci-3alkoxyl, Ci.3alkyl-S(O)m, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenylsulfonyl alebo nitril;
    R3 je nezávisle:
    fenyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrolyl, pyrolylidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, každý je voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftylom, heterocyklom alebo heteroarylom ako je opísané vyššie v tomto odseku, CMalkyl, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, cykloheptanyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl, bicykloheptanyl, fenyl-Ci-5alkyl, naftyl-Ci-5alkyl, halogén, oxoskupina, hydroxyskupina, nitril, Ci.3alkyloxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupina, naftyloxyskupina, heteroaryloxyskupina alebo heterocyklyl-oxyskupina, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupina, aminoskupina, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupina, fenylaminoskupina, naftylaminoskupina, heteroarylová alebo heterocyklická aminoskupina, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O) a mono- alebo di-(Ci.3alkyl)amÍnokarbonyl, Ci.5alkyl-C(O)-Ci-4alkyl, mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupina, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5alkyl, mono- alebo di(Ci-3alkyl)amino-S(0)2, R7-Ci-s alkyl, R8-Ci-5alkoxyl, R9-C(O)-Ci.5alkyl, R10-Ci_5alkyl(R11)N, karboxy-mono alebo di-(Ci-5)-alkylaminoskupina;
    Ci-3alkyl alebo CMalkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
    OR18 alebo CMalkyl voliteľne substituovaný OR18;
    aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-5alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
    R20C(O)N(R21)-, R22O-; R23R24NC(O)-; R26CH2C(O)N(R21)- alebo
    R26C(O)CH2N(R21)-;
    C2-4alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-: alebo
    C2Malkinyl s rozvetveným alebo nerozvetveným uhlíkovým reťazcom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, pyrolidinylom, pyrolylom, morfolinylom, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom alebo jedným alebo viacerými Ci^alkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými ·· ···· • · · • · ···
    -205• ·· ·· · · • · · ·· ··· • · ·· atómami; a
    R23 a R24 spolu voliteľne tvoria imidazolyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl alebo pyridinylový kruh.
  20. 20. Protizápalové látky podľa nároku 19, kde:
    G je fenyl, pyridinyl, pyridonyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrazinyl, benzotiofenyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, indanyl, indolyl, indolinyl, indolonyl alebo indolinonyl, kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    Ar je naftyl;
    X je fenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl, pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi Cm. alkylmi, CMalkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), Ci-6alkyl-S(O)m alebo halogénom;
    Y je:
    väzba alebo
    Cm nasýtený uhlíkový reťazec, kde jeden z uhlíkových atómov je voliteľne nahradený s O, N alebo S a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný oxoskupinou;
    Zje:
    fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, dihydrotiazolyi, dihydrotiazolylsulfoxid, pyranyl alebo pyrolidinyl, ktoré sú voliteľne substituované jedným až dvoma Ci-2alkylmi alebo Ci-2alkoxylmi;
    tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolino-sulfoxidyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl alebo tetrahydropyrimidonyl, ktoré sú voliteľne substituované jedným až dvoma Ci.2alkylmi alebo Ci-2alkoxylmi; alebo
    CMalkoxyl;
    každý R1 je nezávisle:
    C3-5alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, a voliteľne substituovaný fenylom substituovaným s nula až tromi halogénmi, CMalkyl, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, hydroxyskupina, nitril alebo CMalkoxyl, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    ·· ···· • · · • · ···
    -206·· ··· ··· ·· cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, bicyklopentanyl alebo bicyklohexanyl, každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxy-Ci-3alkylom alebo fenylom; a analóg cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentanylu, cyklohexanylu, bicyklopentanylu alebo bicyklohexanylu, kde jedna kruhová metylénová skupina je nahradená s O; a silyl, ktorý obsahuje tri Ci-2 nezávisle alkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované;
    každý R2 je nezávisle:
    bróm, chlór, fluór, metoxyskupina, metylsulfonyl alebo nitril;
    každý R3 je nezávisle:
    fenyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrolylidinyl, 2,5-pyrolidín-dionyl, imidazolyl, pyrazolyl, každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jedným až tromi Ci-3alkylmi, ktoré sú voliteľne čiastočne alebo úplne halogenované, halogénom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, nitrilom a Ci-3alkyloxylom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným;
    Ci-3alkyl alebo Ci-3alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
    OR18 alebo CMalkyl voliteľne substituovaný OR18;
    aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
    R20C(O)N(R21 *)-, R^O-; R23R24NC(O)-; R26CH2C(O)N(R21)- alebo
    R26C(O)CH2N(R21)-;
    C2-4alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-; alebo
    C2^alkinyl substituovaný pyrolidinylom alebo pyrolylom;
    a
    R23 a R24 spolu voliteľne tvoria morfolinoskupinu.
  21. 21. Protizápalové látky podľa nároku 20, kde
    G je fenyl pyridinyl, pyridonyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, dihydrobenzofuranyl, indanyl, indolinyl, indolonyl, alebo indolinonyl, kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    ·· ·· • · · · • · · ·
    -207·· ···· • · · · • · ··· • · · • e ··· ·
    Ar je 1-naftyl;
    X je:
    fenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl;
    Y je:
    väzba alebo
    -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)-, -0-, -S-, -NH-CH2CH2CH2-, -N(CH3)-, alebo -NH-; každý R1 je nezávisle:
    Cs-salkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, a voliteľne substituovaný fenylom;
    cyklopropyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl a bicyklopentanyl voliteľne substituovaný jednou až tromi metylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, CN, hydroxymetylom alebo fenylom; alebo 2-tetrahydrofuranyl substituovaný metylom; alebo trimetyl-silyl;
    každý R3 je nezávisle:
    fenyl, morfolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrolylidinyl, 2,5-pyrolidín-dionyl, imidazolyl alebo pyrazolyl, kde ktorýkoľvek z vyššie zmienených substituentov je voliteľne substituovaný Ci-2alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný; Ci_3alkyl alebo Ci-3alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný dietylaminoskupinou;
    OR18 alebo C1.3 alkyl voliteľne substituovaný OR18;
    aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
    CH3C(O)NH-; R22O-; R23R24NC(O)-; R26CH2C(O)N(R21)- alebo R26C(O)CH2N(R21)-; C2Malkenyl substituovaný R23R24NC(O)-; alebo C2Malkinyl substituovaný pyrolidinylom alebo pyrolylom;
    R23 a R24 sú H alebo R23 a R24 spolu voliteľne tvoria morfolinoskupinu; a R26 je morfolinoskupina.
  22. 22. Protizápalové látky podľa nároku 21, kde
    G je:
    -208-
    • · • · • · ···· • ··· • ·· ·· · · • · · ·· • · • · • • · • · · • · ·· ··· ··· ·· ·· •
    fenyl, pyridinyl alebo naftyl, kde G je substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    X je:
    imidazolyl alebo pyridinyl;
    Y je:
    -CH2-, -NH-CH2CH2CH2- alebo -NH-;
    Zje morfolinoskupina;
    každý R1 je nezávisle:
    ŕerc-butyl, sek-butyl, ŕerc-amyl alebo fenyl;
    R2 je chlór;
    R3 je nezávisle:
    metyl, metoxyskupina, metoxymetyl, hydroxypropyl, acetamid, morfolinoskupina alebo morfolinokarbonyl.
  23. 23. Protizápalové látky podľa nároku 22, kde X je pyridinyl.
  24. 24. Protizápalové látky podľa nároku 23, kde pyridinyl je pripojený na Ar cez 3-pyridinylovú polohu.
  25. 25. Protizápalové látky všeobecného vzorca III
    Ar-X-Y—Z (III) kde
    E je uhlík alebo heteroatómová skupina vybraná z -0-, -NH- a -S-;
    G je:
    aromatický C6-iokarbocyklus alebo a nearomatický C3_10karbocyklus nasýtený alebo nenasýtený;
    6 až 14 členný mono-cyklický, bicyklický alebo tricyklický heteroaryl, ktorý obsahuje 1 alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S;
    ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · ·
    -2096 až 8 členný monocyklický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S; alebo
    8 až 11 členný bicyklický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy vybrané z O, N a S;
    kde G je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    Ar je fenyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, benzotienyl, dihydrobenzotienyl, indanyl, indenyl alebo indolyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R4 alebo R5;
    X je:
    Cs-ecykloalkyl alebo cykloalkenyl voliteľne substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami alebo jedným až tromi CMalkylmi, CMalkoxylmi alebo CMalkylaminoskupinami, pričom reťazce sú rozvetvené alebo nerozvetvené;
    aryl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, plperidinyl, benzimidazol, 3H-imidazo[4,5-b]pyridín, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl; pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi CMalkylmi, Ci^alkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou, monoalebo di-(C-i-3alkylamino)karbonyiom, NH2C(O), Ci-6alkyl-S(O)m alebo halogénom;
    Y je väzba alebo Cm nasýtený alebo nenasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec voliteľne čiastočne alebo úplne halogénovaný, kde jedna alebo viaceré C atómy sú voliteľne nahradené s O, N, alebo S(O)m a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, nitrilom, fenylom alebo jedným alebo viacerými CMalkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
    Zje:
    aryl, heteroaryl vybraný z pyridinylu, piperazinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu, pyrazinylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tienylu a pyranylu heterocyklu vybraného z tetrahydropyrimidonylu, cyklohexanonylu, cyklohexanolylu, 2oxa- alebo 2-tia-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, pentametylén-sulfonylu, tetrametylén-sulfidylu, tetrametylén-sulfo··
    -210xidylu alebo tetrametylén-sulfonylu, tetrahydropyranylu, tetrahydrofuranylu, 1,3-dioxolanonylu, 1,3-dioxanonylu, 1,4-dioxanylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny, tiomorfolino-sulfoxidylu, tiomorfolino-sulfonylu, piperidinylu, piperidinonylu, pyrolidinylu a dioxolanylu, pričom každý z uvedených Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, C-i-ealkylom, Ci-ealkoxylom, Ci-3alkoxy-Ci.3alkylom, Ci^alkoxykarbonylom, aroylom, Ci.3acylom, oxoskupinou, hydroxyskupinou, pyridinyl-Ci-3alkylom, imidazolyl-Ci-3alkylom, tetrahydrofuranyl-Ci-3alkylom, nitril-Ci-3alkylom, nitrilom, karboxyskupinou, fenylom, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-ealkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, Ci-3alkyl-S(O)m, alebo fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, C-i-ealkoxylom, hydroxyskupinou, halogénom alebo mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou;
    alebo Z je voliteľne substituovaný jednou až tromi aminoskupinami alebo aminoC-i-3alkylom, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný aminoC-i-ealkylom, Ci-3alkylom, aryl-C0-3alkylom, Ci.5alkoxy-Ci-3alkylom, Ci.5alkoxylom, aroylom, Ci-3acylom, Ci-3alkyl-S(O)m- alebo aryl-C-alkyl-S(O)m, pričom každý z uvedených alkylov a arylov pripojený na aminoskupinu je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci^alkylom alebo Ci-ealkoxylom;
    alebo Z je voliteľne substituovaný jedným až tromi arylmi, heterocyklom alebo heteroarylom, ako je opísaný vyššie v tomto odseku, pričom každý je zas voliteľne substituovaný halogénom, Ci^alkylom alebo C-i-ealkoxylom;
    alebo Z je hydroxyl, halogén, nitril, aminoskupina, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný Ci-3acylom, Ci-6alkylom alebo Ci.3aikoxy-Ci-3alkylom, Ci-6alkylom rozvetveným alebo nerozvetveným, Ci^alkoxylom, Ci-3acylaminoskupinou, nitril-CMalkylom, Ci-6alkyl-S(O)m a fenyl-S(O)m, kde fenylový kruh je voliteľne substituovaný jedným až dvoma halogénmi, Ci-ealkoxylom, hydroxylom alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou;
    každý R1 je nezávisle:
    Cvioalkyl rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nezávisle nahradené s O, N alebo S(O)m a kde tento Cvioalkyl je voliteľne substituovaný jedným až tromi C3-iocykloalkylmi, hydroxylom, oxoskupinou, fenylom, naftylom, pyridinylom, ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · • · ·
    -211 • ·· ·· · • · • · • · · ··· ·· • · ·· · pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, pyrolidinylom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, furylom, dioxolanylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom; pričom každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jednou až piatimi skupinami vybranými z halogénu, Ci^alkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, C3^cykloalkanylu, Cs^cykloalkenylu, hydroxyskupiny, nitrilu, Ci.3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo NH2C(O), mono- alebo di(Ci.3alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di(Ci.3alkyl)aminokarbonylom; alebo R1 je cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina, alebo cykloheptyloxyskupina, pričom každá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná a voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci^alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxy-Ci.3alkylom alebo arylom; alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH;
    fenyloxyskupina alebo benzyloxyskupina, každá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná a voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxy-Ci.3alkylom alebo arylom; alebo analóg takejto cykloarylovej skupiny, kde jedna až dve kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s N;
    cyklopropyl, cyklobutyl, cy klope n tyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl alebo bicykloheptanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi Ci-3alkylmi voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxy-Ci.3alkylom alebo arylom; alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S(O)m, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH;
    C3-io rozvetvený alebo nerozvetvený alkenyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až tromi C1.5 rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylmi, fenylom, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, furylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom, každý z uvedených je substituovaný jedným až piatimi halogénmi, Ci^-alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · ·
    -212• · ·« úplne halogenovaný, cyklopropanylom, cyklobutanylom, cyklopentanylom, cyklohexanylom, cykloheptanylom, bicyklopentanylom, bicyklohexanylom a bicykloheptanylom, hydroxyskupinou, nitrilom, Ci-3alkyloxylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, NH2C(O), mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminokarbonyl; C3-10 rozvetvený alebo nerozvetvený alkenyl je voliteľne prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami vybranými z O, N a S(O)m;
    cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, bicyklohexenyl alebo bicykloheptenyl, kde takáto cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    oxoskupina, nitril, halogén;
    silyl, ktorý obsahuje tri Cmalkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované; alebo
    C^alkinyl s rozvetveným alebo nerozvetveným uhlíkovým reťazcom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH alebo S(O)m a kde táto alkinylová skupina je voliteľne nezávisle substituovaná jednou až dvoma oxoskupinami, hydroxyskupinou, pyrolidinylom, pyrolylom, tetrahydropyranylom, jedným alebo viacerými Ci^-alkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, alebo mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupinou voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými halogénovými atómami:
    každý R2, R4 a R5 je
    C1.6 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, Ci-eacyl, aroyl, Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogén, metoxykarbonyl, Ci_3alkylS(O)m voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, alebo fenyl-S(O)m;
    OR6, Ci-ealkoxyl, hydroxyskupina, nitril, nitroskupina, halogén;
    alebo arnino-S(O)m-, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný Cvealkylom alebo aryl-Co.3alkylom, alebo aminoskupinou, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný Ci-3alkylom, arylCo-3alkylom, C^acylom, Ci^alkyl-S(O)m alebo aryl-Co-3alkyl-S(0)m-, každý z uvedených alkylov a arylov v tomto poddseku je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· • · • ·
    -213·· ·· * · • · • · • · ·· substituovaný jedným až dvoma Ci^alkylmi alebo Ci-ealkoxylmi;
    každý R3 je nezávisle:
    fenyl, naftyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrolyl, pyrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oxazoyl, [1,3,4]oxadiazol, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, tetrahydrofuryl, izoxazolyl, izotiazolyl, chinolinyl, izochinolinyt, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzpyrazolyl, benzotiofuranyl, cinolinyl, pterindinyl, ftalazinyl, naftypyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, purinyl alebo indazolyl, každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftylom, heterocyklom alebo heteroarylom ako je opísané vyššie v tomto odseku, rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanylom, cyklobutanylom, cyklopentanylom, cyklohexanylom, cykloheptanylom, bicyklopentanylom, bicyklohexanylom, bicykloheptanylom, fenyl-Ci-salkylom, naftyl-Ci-salkylom, halogénom, hydroxylom, oxoskupinou, nitrilom, Ci-3alkoxylom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyloxyskupinou, naftyloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou alebo heterocyklyl-oxyskupinou, kde heterocyklická alebo heteroarylová skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci. 3alkyl)aminoskupinou, fenylaminoskupinou, naftylamínoskupinou, heteroarylovou alebo heterocyklickou aminoskupinou, kde heteroarylová heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci_3alkyl) aminokarbonylom, Ci-5alkyl-C(O)-Ci4alkylom, amino-Ci.5alkylom, mono- alebo di-(Ci-5alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci^alkyl)amino-Ci.5alkylom, amino-S(O)2, di-(Ci-3alkyl)amino-S(O)2, R7-Ci.5alkylom, R8-Ci.5alkoxylom, R9-C(O)-Ci.5alkylom, R10-Ci.5alkyl(R11)N, karboxy-mono alebo di-(Ci-5alkyl)-aminoskupinou;
    kondenzovaný aryl vybraný z benzocyklobutanylu, indanylu, indenylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, benzocykloheptanylu a benzocykloheptenylu, alebo kondenzovaný heteroaryl vybraný z cyklopentenopyridinylu, cyklohexanopyridinylu, cyklopentanopyrimidinylu, cyklohexanopyrimidinylu, cyklopentanopyrazinylu, cyklohexanopyrazinylu, cyklopentanopyridazinylu, cyklohexanopyridazinylu, cyklopentanochinolinylu, cyklohexanochinolinylu, cyklopentanoizochinolinylu, cyklohexanoizochinolinylu, cyklopentanoindolylu, cyklohexanoindolylu, cyklopentanobenzimidazolylu, cyklohexanobenzimidazolylu, cyklopentanobenzoxazolylu, cyklohexanobenzoxazo·· ···· · ·· ·· • · · ·· · · ·· • · ··· · · · · · ·· · ····· · ·· ··· ·· ··
    -214lylu, cyklopentanoimidazolylu, cyklohexanoimidazolylu, cyklopentanotienylu a cyklohexanotienylu; kde kondenzovaný arylový alebo kondenzovaný heteroarylový kruh je nezávisle substituovaný nula až tromi fenylmi, naftylom, pyridinylom, pyrimidinylom, pyrazinylom, pyridazinylom, pyrolylom, imidazolylom, pyrazolylom, tienylom, furylom, izoxazolylom, izotiazolylom, Ci^alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogénom, nitrilom, Ci.3alkyloxyskupinou, ktorá je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaná, fenyloxyskupinou, naftyloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou alebo heterocyklusoxyskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou, fenylaminoskupinou, naftylaminoskupinou, heteroarylovou alebo heterocyklickou aminoskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di(Ci.3alkyl)-aminokarbonylom, CMalkyl-OC(O), Ci-5alkyl-C(O)-Ci-4alkylom, aminoCi-5alkylom, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5-alkylom, R12-Ci-5alkylom, R13-Ci-salkoxylom, R14-C(O)-Ci-5alkylom alebo R15-C-|.5alkyl(R16)N;
    cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, cykloheptanyl, bicyklopentanyl, bicyklohexanyl alebo bicykloheptanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami, alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH; cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, bicyklohexenyl alebo bicykloheptenyl, každý voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci-3alkylovými skupinami;
    CMalkyl-fenyl-C(O)-Ci-4alkyl-, Ci-4alkyl-C(O)-CMalkyl alebo Ci-4alkyl-fenyl-S(O)mCi-4alkyl-;
    C^alkyl alebo C^ rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl, z ktorých každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
    OR18 alebo C^alkyl voliteľne substituovaný OR18;
    aminoskupina alebo mono- alebo di-(C-i-5alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
    R20C(O)N(R21)-, R22O- alebo R23R24NC(O)-; R26(CH2)mC(O)N(R21)-, R23R24NC(O)Ci.3alkoxyl alebo R26C(O)(CH2)mN(R21)-;
    -215·· ···· • · e • · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
    C2-6alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-;
    C2-6alkinyl s rozvetveným alebo nerozvetveným uhlíkovým reťazcom, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH, S(O)m a kde táto alkinylová skupina je voliteľne nezávisle substituovaná jednou až dvoma oxoskupinami, pyrolidinylom, pyrolylom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, jedným alebo viacerými CMalkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom alebo mono- alebo di(CiMalkyl)aminoskupinou voliteľne substituovanou jedným alebo viacerými halogénovými atómami:
    C-i-eacyl alebo aroyl;
    R6 je Ci-talkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný R26;
    každý R7, R8, R9, R10, R12, R13 R14, R15, R17, R19, R25 a R26 je nezávisle:
    nitril, fenyl, morfolinoskupina, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrazolyl, aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-4alkyl)aminoskupina voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    každý R11 a R16 je nezávisle:
    vodík alebo Ci-^alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    R18 je nezávisle:
    vodík alebo Cu alkyl voliteľne nezávisle substituovaný oxoskupinou alebo R25;
    R20 je nezávisle:
    Ci-ioalkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, fenyl, alebo pyridinyl;
    R21 je nezávisle:
    vodík alebo Ci_3alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    každý R22, R23 a R24 je nezávisle:
    vodík, C-i-6alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, tento Ci^alkyl je voliteľne prerušený jedným alebo viacerými O, N alebo S, tento Ci^alkyl je tiež nezávisle voliteľne substituovaný mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminokarbonylom, fenylom, pyridinylom, aminoskupinou alebo mono- alebo di-(C-Malkyl)aminoskupinou, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne
    -216·· ··· • · · • · ··· ·· • · • · • · · · ·· ··· ··· • · ·· substituovaný mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminoskupinou;
    alebo R23 a R24 spolu voliteľne tvoria heterocyklický alebo heteroarylový kruh; m = 0,1 alebo 2;
    W je O alebo S a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
  26. 26. Protizápalové látky podľa nároku 25, kde:
    E je -CH2-, -NH- alebo -O-;
    W je O; a
    G je:
    fenyl, naftyl, benzocyklobutanyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, benzocykloheptanyl, benzocykloheptenyl, indanyl, indenyl;
    pyridinyl, pyridonyl, chinolinyl, dihydrochinolinyl, tetrahydrochinoyl, izochinolinyl, tetrahydroizochinoyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl benzpyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dibenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, benzooxazolonyl, benzo[1,4]oxazín-3-onyl, benzodioxolyl, benzo[1,3]dioxol-2-onyl, benzofurán-3-onyl, tetra hyd robe nzopyra nyl, indolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, indolinyl, indolonyl, indolinonyl, ftalimidyl; oxetanyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetra hyd rotiofe nyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinoskupiny, tetrahydropyranyl, dioxanyl, tetra mety lén-sulfonyl, tetrametylénsulfoxidyl, oxazolinyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, tiazolinyl, imidazolinyl, tetrahydropyridinyl, homopiperidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dekahydrochinoiinyl, dekahydroizochinolinyl, tiomorfolinoskupina, tiazolidinyl, dihydrooxazinyl, dihydropyranyl, oxokanyl, heptakanyl, tioxanyl alebo ditianyl; kde G je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3.
  27. 27. Protizápalové látky podľa nároku 26, kde E je -NH-:
    G je fenyl, pyridinyl, pyridonyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzooxazolonyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, indanyl, indenyl, indolyl, indolinyl, indolonyl, 2,3-dihydro-1/7-indolyl alebo indolinonyl, kde ·· ··· · ·· ·· • · · ···· ··· • · ·· · · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -217G je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    Arje:
    naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl indanyl, indenyl alebo indolyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R4 alebo Rs skupinami;
    X je:
    fenyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridinonyl, dihydropyridinonyl, maleimidyl, dihydromaleimidyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl; pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi C^-alkylmi, Ci^alkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, monoalebo di-(Ci^alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), Ci^alkyl-S(O)- alebo halogénom;
    Y je:
    väzba alebo
    C1-4 nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec, kde jeden alebo viaceré z C atómov sú voliteľne nahradené s O, N alebo S(O)m a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, nitrilom, fenylom alebo jedným alebo viacerými CM-alkylmi, voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómy;
    Zje:
    fenyl, heteroaryl vybraný z pyridinylu, piperazinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu, pyrazinylu, imidazolylu, furanylu, tienylu a pyranylu, heterocyklu vybraného z 2-oxa-5aza-bicyklo[2.2.1]heptanylu, tetrahydropyrimidonylu, pentametylén-sulfidylu, pentametylén-sulfoxidylu, pentametylén-sulfonylu, tetrametylén-sulfidylu, tetrametylénsulfoxidylu, tetrametylén-sulfonylu, tetrahydropyranylu, tetrahydrofuranylu, 1,3-dioxolanonylu, 1,3-dioxanonylu, 1,4-dioxanylu, morfolinoskupiny, tiomorfolinoskupiny, tiomorfolino-sulfoxidylu, piperidinylu, piperidinonylu, dihydrotiazofylu, dihydrotiazolylsulfoxidylu, pyrolidinylu a dioxolanylu, ktoré sú voliteľne substituované jedným až tromi nitrilmi, Ci.3alkylom, Ci-3alkoxylom, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci_3alkyl)aminoskupinou, CONH2 alebo OH;
    alebo Z je voliteľne substituovaný fenyl, heterocyklus alebo heteroaryl, ako je opísané vyššie v tomto odseku, pričom každý je zas voliteľne substituovaný halo-218·· ···· • · · • · ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · ·· ··· • · · · · ··· ·· ·· · génom, CMalkylom alebo CMalkoxylom;
    alebo Z je nitril, nitril-CMalkyl, Ci-6alkyl-S(O)m, halogén, hydroxyskupina, CMalkyl, Ci.3acylaminoskupina, CMalkoxyl, aminoskupina, mono- alebo di-(Ci.3alkyl)aminokarbonyl, alebo aminoskupina mono alebo di-substituovaná amino-CMalkylom alebo Ci-3alkoxy-Ci.3alkylom;
    každý R1 je nezávisle:
    CMalkyl rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nezávisle nahradené s O, N alebo S(O)m, a kde tento CMalkyl je voliteľne substituovaný jedným až tromi cykloalkylmi, oxoskupinou, fenylom, dioxolanylom, pyrolidinylom, furylom, izoxazolylom alebo izotiazolylom; pričom každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z halogénu, CMalkylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, hydroxyskupiny, nitrilu a Ci-3alkoxylu, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, bicyklopentanyl alebo bicyklohexanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi CMalkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxy-Ci.3alkylom alebo fenylom; alebo analóg takejto cykloalkylovej skupiny, kde jedna až tri kruhové metylénové skupiny sú nezávisle nahradené s O, S, CHOH, >C=O, >C=S alebo NH;
    oxo;
    C3^alkinyl rozvetvený alebo nerozvetvený, pričom uhlíkový reťazec je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, NH alebo S(O)m a kde táto alkinylová skupina je voliteľne nezávisle substituovaná jednou až dvoma oxoskupinami, hydroxyskupinou, pyrolidinylom, pyrolylom, tetrahydropyranylom, CMalkylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, alebo monoalebo di(Ci-3alkyl)aminoskupinou voliteľne substituovanou jedným alebo viacerými halogénovými atómami;
    alebo silyl, ktorý obsahuje tri CMalkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne ·· ···· • · • ···
    -219• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ·· · halogenované;
    R2 je nezávisle:
    C1-5 rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, acetyl, aroyl, Cm rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, halogén, metoxykarbonyl, Ci-2alkyl-S(O)m, voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, alebo fenyl-S(O)m; C1.3 alkoxyl, hydroxyskupina, nitril, nitroskupina, halogén;
    alebo amino-S(O)m> kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný Ci-3alkylom alebo aryl-Co-3alkylom, alebo aminoskupinou, kde N atóm je voliteľne nezávisle mono- alebo di-substituovaný Ci-3alkylom, aryl-Co-3alkylom, Ci-3acylom, Cmalkyl-S(O)m alebo aryl-Co-3alkyl-S(0)m-, každý z uvedených alkylov a arylov v tomto poddseku je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jedným až dvoma Ci.3alkylmi alebo Ci-3alkoxylmi;
    R3 je nezávisle:
    fenyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrolyl, pyrolidinyl, imidazolyl, [1,3,4]oxadiazol, pyrazolyl, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným až tromi fenylmi, naftylom, heterocyklom alebo heteroarylom, ako je opísané vyššie v tomto odseku, Ci-6-alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, cyklopropanylom, cyklobutanylom, cyklopentanylom, cyklohexanylom, cykloheptanylom, bicyklopentanylom, bicyklohexanylom, bicykloheptanylom, fenyl-Ci.5alkylom, naftyl-Cvsalkylom, halogénom, oxoskupinou, hydroxylom, nitrilom, Ci_3-alkoxylom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným, fenyloxyskupinou, naftyloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou alebo heterocyklusoxyskupinou, kde heteroarylová alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, fenylaminoskupinou, naftylaminoskupinou, heteroarylovou alebo heterocyklickou aminoskupinou, kde heteroaryl alebo heterocyklická skupina je opísaná vyššie v tomto odseku, NH2C(O), mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminokarbonylom, Ci-salkyl-C(O)-Ci^alkylom, mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3)alkylamino-Ci-5alkyl, mono-alebo di-(Ci.3alkyl)amino-S(O)2, R7-Ci-s alkyl, R8-Ci-5alkoxylom, R9-C(O)-Ci-5alkylom, R10-Ci-5alkyl(R11)N, karboxy-mono- alebo di-(Ci-5)-alkylaminoskupinou; Ci-3alkyl alebo Cmalkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne ··
    -220halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
    OR18 alebo Ci-ealkyl voliteľne substituovaný OR18;
    aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-5)-alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
    R20C(O)N(R21)-, R22O-; R23R24NC(O)-; R26CH2C(O)N(R21)-, R23R24NC(O)-Ci.2alkoxyl alebo R26C(O)CH2N(R21)-;
    C2-4alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-; alebo
    C2.4alkinyl s rozvetveným alebo nerozvetveným uhlíkovým reťazcom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným, kde jedna z metylénových skupín je voliteľne nahradené s O, a voliteľne nezávisle substituovaný jednou až dvoma oxoskupinami, pyrolidinylom, pyrolylom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, imidazolyl om, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom alebo jedným alebo viacerými Cmalkylmi voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými halogénovými atómami; Ci^acyl; a
    R23 a R24 spolu voliteľne tvoria imidazolyl, piperidinyl, morfolinoskupinu, piperazinyl alebo pyridinylový kruh.
  28. 28. Protizápalové látky podľa nároku 27, kde:
    G je fenyl, pyridinyl, pyridonyl, naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrazinyl, 3,4-dihydro2/7-benzo[1,4]oxazinyl, benzotiofenyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, benzoxazolyl, indanyl, indolyl, indolinyl, indolonyl alebo indolínonyl, kde G je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    Ar je naftyl:
    X je fenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl, pričom každý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným až tromi ΟμθΙkylmi, C-Malkoxylom, hydroxyskupinou, nitrilom, aminoskupinou, mono- alebo di(C-i-3alkyl)aminoskupinou, mono- alebo di-(Ci-3alkylamino)karbonylom, NH2C(O), Ci-6alkyl-S(O)m alebo halogénom;
    Y je:
    väzba alebo
    Cm nasýtený uhlíkový reťazec, kde jeden alebo viaceré z C atómov je voliteľne ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • ·
    -221 ·· ·· nahradený s O, N alebo S a kde Y je voliteľne nezávisle substituovaný nitrilom alebo oxoskupinou;
    Zje:
    fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, dihydrotiazolyl, dihydrotiazolylsulfoxid, pyranyl, pyrolidinyl, fenylpiperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, 2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanyl, morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, tiomorfolino-sulfoxidyl, piperidinyl, piperidinonyl, piperazinyl alebo tetrahydropyrimidonyl, z ktorých každý je voliteľne substituovaný jedným až dvoma C-i-2alkylmi alebo Ci.2alkoxylmi; alebo
    Z je hydroxyskupina, CMalkyl, Ci.3alkoxyl, Ci.3acylaminoskupina, Ci.3alkylsulfonyl, nitril-Ci-3alkyl alebo aminoskupina mono alebo di-substituovaná C1.3alkoxy-C1.3alkylom;
    každý R1 je nezávisle:
    Ci-salkyl rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nezávisle nahradené s O, N alebo S(O)m, a kde tento Ci.5alkyl je voliteľne substituovaný oxoskupinou, dioxolanylom, pyrolidinylom, furylom alebo fenylom, pričom každý je voliteľne substituovaný jedným až tromi halogénmi, CMalkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, hydroxylom, nitrilom a Ci-3alkoxylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl, bicyklopentanyl alebo bicyklohexanyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný a voliteľne substituovaný jednou až tromi Ci.3alkylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxy-Ci.3alkylom alebo fenylom; a analóg cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentanylu, cyklohexanylu, bicyklopentanylu alebo bicyklohexanylu, kde jedna kruhová metylénová skupina je nahradená s O;
    oxo;
    C2.4alkinyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jedna alebo viaceré metylénové skupiny sú voliteľne nahradené s O, a voliteľne nezávisle substituované jednou až dvoma oxoskupinami, hydroxyskupinou, pyrolidinylom, pyrolylom, tetrahyd ropy rany lom, CMalkylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými halogénovými atómami, nitrilom, morfolinoskupinou, piperidinylom, piperazinylom, ·· ···· • · · • · · · · • · · · • · ·
    -222·· ··· • · • · • · ·· · imidazolylom, fenylom, pyridinylom, tetrazolylom, alebo mono- alebo di(Ci-3alkyl)aminoskupinou voliteľne substituovanou jedným alebo viacerými halogénovými atómami; alebo silyl, ktorý obsahuje tri Ci-2alkylové skupiny voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované;
    každý R2 je nezávisle:
    CMalkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, CMalkoxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, bróm, chlór, fluór, metoxykarbonyl, rnetyl-S(O)m, etyl-S(O)m, každý voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo fenyl-S(O)m: alebo R2 je mono- alebo di-Ci-3acylaminoskupina, arnino-S(O)m, alebo -S(O)m-arninoskupina, kde N atóm je mono- alebo di-substituovaný Ci-3alkylom alebo fenylom, nitrilom, nitroskupinou alebo aminoskupinou;
    každý R3 je nezávisle:
    fenyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, 2,5-pyrolidín-dionyl, imidazolyl, [1,3,4]oxadiazol, pyrazolyl, každý z uvedených substituentov je voliteľne substituovaný jedným až tromi Ci-3alkylmi, ktoré sú voliteľne čiastočne alebo úplne halogénované, halogénom, oxoskupinou, hydroxylom, nitrilom a CMalkoxylom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným;
    Ci_3alkyl alebo Ci.3alkoxyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný R17;
    OR18alebo CMalkyl voliteľne substituovaný OR18;
    aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
    R20C(O)N(R21)-, R22O-; R23R24NC(O)-; R26CH2C(O)N(R21)-, NH2C(O)metoxyskupina alebo R26C(O)CH2N(R21)-;
    C^alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-; alebo C2^alkinyl substituovaný pyrolidinylom alebo pyrolylom;
    C-Macyl a
    R23 a R24 spolu voliteľne tvoria morfolinoskupinu.
  29. 29. Protizápalové látky podľa nároku 28, kde G je fenyl, pyridinyl pyridonyl, 2-naftyl, chinolinyl, izochinolinyl, dihydrobenzofuranyl,
    -223indanyl, 5-indolyl, 3-oxo-3,4-dihydro-2B-benzo[1,4]oxazín-8-yl, benzoxalolyl, 2,3-dihydrobenzoxazol-7-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, indolinyl, indolonyl, alebo indolinonyl, kde C je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    Ar je 1-naftyl;
    X je:
    fenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl;
    Y je:
    väzba alebo
    -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)-, 0-, -S-, -NH-CH2CH2CH2-, -N(CH3)-, CH2(CN)CH2-NHCH2 alebo-NH-;
    Zje morfolinoskupina, dioxolanyl, tetrahydrofuranyl, pyridinyl, 2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]heptanyl, Ci.3alkoxyfenylpiperazinyl, hydroxyskupina, Ci_3alkyl, A/,/\Z-di-Ci.3alkoxyCi-3alkylaminoskupina, Ci-3acylaminoskupina, Ci-3alkylsulfonyl alebo nitril-Ci.3alkyl; každý R1 je nezávisle:
    Ci-salkyl voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný, kde jeden alebo viaceré C atómy sú voliteľne nezávisle nahradené s O alebo N, a kde tento Ci_salkyl je voliteľne substituovaný oxoskupinou, dioxolanylom, pyrolidinylom, furylom alebo fenylom voliteľne substituovaným s Ci-3alkoxylom;
    cyklopropyl, cyklopentanyl, cyklohexanyl a bicyklopentanyl voliteľne substituovaný jednou až tromi metylovými skupinami voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovanými, nitrilom, hydroxymetylom alebo fenylom; alebo 2-tetrahydrofuranyl substituovaný metylom; alebo trimetyl-silyl;
    propinyl substituovaný hydroxylom alebo tetrahydropyrán-2-yloxyskupinou;
    R2 je mono- alebo di-Ci.3acylaminoskupina, amino-S(O)m alebo S(0)m aminoskupina, kde N atóm je mono- alebo di-substituovaný Ci.3alkylom alebo fenylom, brómom, chlórom, fluórom, nitrilom, nitroskupinou, aminoskupinou, metylsulfonylom voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaným alebo fenylsulfonylom;
    každý R3 je nezávisle:
    • · ··· · · · · ·
    2 2 ·· ······ ·· · ····· ·· ··· ··· ·· ··
    -224fenyl, morfolinoskupina, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, 2,5-pyrolidín-dionyl, imidazolyl, [1,3,4]oxadiazol alebo pyrazolyl, pričom každý je voliteľne substituovaný s Ci.2alkylom, ktorý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný;
    Ci_3alkyl alebo Ci-3alkoxyl, pričom každý je voliteľne čiastočne alebo úplne halogenovaný alebo voliteľne substituovaný dietylaminoskupinou;
    OR18 alebo C1_3alkyl voliteľne substituovaný OR18;
    aminoskupina alebo mono- alebo di-(Ci-3alkyl)aminoskupina voliteľne substituovaná R19;
    CH3C(O)NH-, R22O-; R23R24NC(O)-; R28CH2C(O)N(R21)-, NH2C(O)metoxyskupina alebo R26C(O)CH2N(R21)-,
    C2^alkenyl substituovaný R23R24NC(O)-; alebo C2^alkinyl substituovaný pyrolidinylom alebo pyrolylom;
    Ci.2acyl; a
    R23 a R24 sú H alebo R23 a R24 spolu voliteľne tvoria morfolinoskupinu; a
    R26 je morfolinoskupina.
  30. 30. Protizápalové látky podľa nároku 29, kde
    G je:
    fenyl, pyridinyl, 5-indolyl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazín-8-yl, benzoxazolyl, 2,3-dihydrobenzoxazol-7-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl alebo 2-naftyl, kde C je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R1, R2 alebo R3;
    X je:
    imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl;
    Y je:
    väzba, CH2(CN)CH2-NH-CH2, -CH2-, -NH-CH2CH2CH2 alebo-NH-;
    Z je morfolín-4-yl, dioxolán-2-yl, tetrahydrofuranyl, pyridinyl, 2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-yl, metoxyfenylpiperazinyl, hydroxyskupina, metyl, /V,/V-dimetoxyetylaminoskupina, acetylaminoskupina, metylsulfonyl alebo kyanoetyl;
    každý R1 je nezávisle:
    ŕerc-butyl, sek-butyl; ŕerc-amyl-fenyl, tetrahydropyrán-2-yloxypropinyl, hydroxypropinyl, trihalogénmetyl, 2,2-dietylpropionyl alebo cyklohexanyl;
    R2 je chlór, nitroskupina, aminoskupina, nitril, metylsulfonylaminoskupina, diacetyl• · • · ·
    -225·· ···· · ·· • · · ·· · * · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ··· ·· aminoskupina, fenylsulfonylaminoskupina, /V,A/-di(metylsulfonyl)aminoskupina, metylsulfonyl alebo trihalogénmetylsulfonyl;
    R3 je nezávisle:
    metyl, Ci^alkoxyl, metoxymetyl, hydroxypropyl, dimetylaminoskupina, Ci-*alkylaminoskupina, NH2C(O)metoxyskupina, acetyl, pyrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, morfolinoskupina alebo morfolinokarbonyl.
  31. 31. Protizápalové látky podľa nároku 30, kde X je pyridinyl.
  32. 32. Protizápalové látky podľa nároku 31, kde pyridinyl je pripojený na Ar cez 3-pyridinylovú polohu.
  33. 33. Protizápalové látky vybrané zo skupiny: 1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén1-yl]močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-(morfolín-4-yl)etyl)fenyl)naftalén1-yl]močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1yljmočovina;
    1-[5-ferc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    1-[5-ŕe/c-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-2-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-p-tolyl-2/7-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-fur-2-yl)naftalén1-yl]močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-metyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-2-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    • · • · ·
    -226·· ··· · ·· • · · ·· · • · ··· · · • · · · · · • · · · · · ·· ··· ··· ·· • · ·· ·
    1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovína;
    1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-(pyridín-2-yl)etylamino)cyklohexenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-pyridín-3-yl)metylaminometyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroxybutylamino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(4-metyl-3-karbamylfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-hydroxypiperidín1 -yl-metyl)fenyl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(4-hydroxymorfolín-4yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolín-4-yl-metyl)cyklohexenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(tetrahydrofurán-3-ylmetyl)-3-hydroxyfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V,/V-di-(2-metoxyetyl)aminometyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(3-kyanopropoxy)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-morfolín-4-yl-metylpiperidinyl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V,/V-di-(2-kyanoetyl)amínometyl )fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(furán-2-yl-metyl)-3hydroxyfenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(tiomorfolín-4-yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
    ·· • · · ·· ··· ··· ·· ·· ·
    -2271-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-karboxamidopiperidín-1-yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-metyl-3-oxo-piperazín-1-yl-metyl)fenyl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(2-metyl-pyrimidín-5-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroxybutyloxy)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1 -[3-ŕerc-butyl-1 '-metyl-1 Ή-[1 ,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín-3yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydrotiopyrán-4yl-amino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-kyanoetyl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)pyridín3- yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2,6-dimetylmorfolín4- yl-metyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl)-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(2-metoxypyridín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-aminoypyridín-5-yl)-2W-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-4karbonyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-yl-metyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(6-rnetyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V-(2-kyanoety])-/V(pyridín-3-yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-terc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(/V-(2-kyanoety])-/V(tetrahydrofurán-2-yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2W-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-yl-metyl)4-metoxypyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-morfolín-4-ylpropyl)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    ·· • · • · ·
    -228·· ···· • · · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· · ·· • · ·· ·
    1 -[3-ŕerc-butyl-1 '-metyl-1 Ή-[1 .ďjbipyrazol-S-yll-S-H-íe-ímorfolM-yl-metyOpyridín-Syl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxo-tetrahydropyrán-4-yl-amino)pyridín-3-yl)-naftalén-1 -ylj-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydropyrán-4-ylamino)pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(tetrahydrotiopyrán-4yl-amino)pyrazín-2-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(6-metyl-pyridín-3-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(metylkarbonylamino)-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1 -[3-ŕerc-butyl-1 '-(3-metylsulfanylpropyl)-1 Ή-[1 ^'jbipyrazol-S-ylj-S-^e-ímorfolín4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxo-tiomorfolín4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydropyrán-4yl-amino)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-metyltiopyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(2-aminopyrimidín-5-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1 -[3-ŕerc-butyl-1 '-metyl-1 Ή-[1 ^'jbipyrazol-S-ylJ-S-^-íe-ímorfolín^-yl-metylJfenyl)naftalén-1 -ylj-močovina;
    1 -[5- ŕerc-buty I-2 -p-toly I -2H-py razol-3-y l]-3-[4-(6-( 1 -oxo-tetrahydrotiopyrá η-4-ylamino)pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tiomorfolín-4-yl-metyl)pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolín-4-yl-karbonyl)pyrimidín-5yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2/-/-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolín-4-yl-metyl)pyrimidín-5-yl)naftalén-1-yl)-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(1-oxo-tiomorfolín-4-yl-metyl)pyridín3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    • · ·
    -229·· ···· • · • · · · · • · · · • · · ·· ··· ·· ···
    1-[5-ferc-butyl-2-(2-metylpyrimidín-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolín-4-ylmetyl)pyrimidín-5-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(2-ŕerc-butyl-5-metyl-pyridín-4-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-piridín-3-yl)naftalén-1yl]-močovina;
    1-(3-ŕerc-butyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(4-metyl-bifenyl-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(4-terc-butyl-bifenyl-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
    1-(5-izopropyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    1-(5-sek-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    1-(5-ŕe/TC-butyl-2-metoxymetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-(4-{6-[(3-metoxy-propyl)-metyl-amino]-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-pyridín-3-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina;
    1 -[5-( 1,1 -dimetyl-propyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-tefc-butyl-2-(2-metyl-pyrimidín-5-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-ferc-butyl-2-(3-hydroxy-propyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    • · ·
    -230·· ···· • · β • · ··· • · · · • · · ·· ··· • ·· ·· · • · • · • · >·· ·· ·· • · ·· ·
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(morfolín-4-karbonyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    /V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-acetamid
    1-(3-metyl-naftalén-2-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
    /V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-acetamid;
    1-(5-ŕerc-butyl-3-(2,3-dihydroxy-propyl)-2-hydroxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(2,3-dimetyl-1H-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    1 -{5-ŕerc-butyl-2-metyl-3-[3-(tetrahydro-pyrán-2-yloxy)-prop-1 -iny l]-feny l}-3-[4-(6morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina; 1-(2-metoxy-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl-naftalén-1yl]-močovina;
    1-[5-(2,2-dimetyl-propionyl)-2-metyl-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-3-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-2-metyl-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-2-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-3-(2,2-dimetyl-[1,3]dioxolán-4-ylmetyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-3-(2,3-dihydroxy-propyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetylpyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butoxy-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
    1-[5-(1-kyano-cyklopropyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-[5-ŕerc-butyl-3-(2-dietylamino-etyl)-2-metoxy-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    ·· ····
    -231 1 -(5-ferc-butyl-2-metoxy-fenyl )-3-[4-(6-[ 1,3]dioxolán-2-yl-pyridín-3-yl)-naftalén-1 -y I]močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-pyrolidín-1-yl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-dimetylamino-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-yl-metyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-propoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-hydroxymetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetyl-morfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
    1-(5-cyklohexyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    1-(2,4-dimetoxy-5-trifluórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1-yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-nitro-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(3-amino-5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    A/-acetyl-W-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén1 -yl]-ureido}-fenyl)-acetamid;
    1-(6-ŕerc-butyl-4-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazín-8-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-etoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-izopropoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-imidazol-1-yl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén1-yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-3-etylarnino-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · • · · ·· ·
    -232/V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-bis(metánsulfón)amid;
    1 -[5-ŕerc-biJty 1-2-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-(2-metánsulfinyl-5-trifliiórmetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl-naftalén-1-yl]-močovina;
    1- (4-(6-{bis(2-metoxy-etyl)-amino]-metyl}-pyndín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(5-terc-butyl2- metoxy-fenyl)-močovina;
    /V-[1-(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metoxyfenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-pyridín-2-ylmetyl)pyrolidín-3-yl]-acetamid;
    1-(1-acetyl-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1/-/-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín3- yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    /V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-propiónamid;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-benzooxazol-7-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-ylnaftalén-1 -yl]-močovina;
    1- [4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(3-trifluórmetánsulfonylfenyl)-močovina;
    A/-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido)-fenyl)-izobutyramid;
    2- (4-ŕerc-butyl-2-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-ureido}fenoxy)-acetamid;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-7-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín3- yl)-naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-3-kyano-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-ylnaftalén-1 -yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-benzoxazol-7-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1-yl]močovina;
    /V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl)ureido}-fenyl)-benzénsulfónamid;
    (5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-amid kyseliny etánsulfónovej;
    ·· ···· • · · • · ··· • · · · ·· ·
    -233·· ···
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5-yl)naftalén-1yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metylsulfanyl-fenyl)-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyrimidín-5-yl)naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-pyridín-3-yl)-3-[4-(2-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    (5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-amid kyseliny 2,2,2-trifluór-etánsulfónovej; A/-(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-fenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-pyrazin-2-yl)-metánsulfonamid;
    1-[4-(6-{[bis(2-kyano-etyl)-amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-3-(5-ŕerc-butyl-2metoxy-fenyl)-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(4-metyl-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1-yl}-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-tiomorfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
    1-(5-ŕe/’c-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetyl-piperidín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(1-oxo-tetrahydro-tiopyrán-4-ylamino)-pyridín3-yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(tetrahydro-pyrán-4-ylamino)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-{[(2-kyano-etyl)-(tetrahydro-furán-2-ylmetyl)amino]-metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-metoxymetyl-morfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
    1- (5-íerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-metyl-3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3yl]-naftalén-1-yl}-močovina;
    amid kyseliny 1 -(5-{4-[3-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1 -yl}-pyridín2- ylmetyl)-piperidín-3-karboxylovej;
    1 -(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(1 -oxo-1 Ä4-tiomorfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3y l]-naftalén-1 -yl}-močovina;
    • · • ·
    -234·· ···· • · · • · · · · • · · ·· ···
    999 99 • · ·· ·
    1-(3,3-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3y l-naftalén-1 -yl]-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(3-oxo-piperazín-1-ylmetyl)-pyridín-3-yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[(tetrahydro-furán-3-ylamino)-metyl]-pyridín3-y l}-naftalén-1 -yl)-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-{[(2-kyano-etyl)-pyridín-3-ylmetyl-amino]metyl}-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1 -(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2-oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-ylmetyl)pyrid ín-3-yl]-naftalén-1 -yl}-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetylmorfolín-4-ylmetyl)-pyridín-3-yl]naftalén-1 -yl}-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-(4-{6-[4-(3-metoxy-fenyl)-piperazín-1-ylmetyl]pyridín-3-yl}-naftalén-1-yl)-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(morfolín-4-karbonyl)-pyridín-3-yl]-naftalén-1yl}-močovina;
    1-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(5-morfolín-4-ylmetyl-pyrazín-2-yl)-naftalén-1yl]-močovina;
    1-(6-ŕerc-butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2/-/-benzo[1,4]oxazín-8-yl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]-močovina;
    1-(3-amino-5-ŕerc-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)naftalén-1 -yl]-močovina;
    /\/-(5-{4-[3-(5-terc-butyl-2-metoxy-fenyl)-ureido]-naftalén-1-yl}-pyridín-2-yl)-acetamid;
    /V-(5-terc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-A/-metyl-acetamid;
    /V-(5-ŕerc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-2,2,2-trifluór-acetamid;
    1-(5-ŕe/'c-butyl-2-metoxy-fenyl)-3-{4-[6-(pyridín-3-yloxy)-pyridín-3-yl]-naftalén-1-yl}močovina;
    3-ŕerc-butyl-fenylester kyseliny [4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]karbámovej;
    ·· ···· • · · • · · · · • · · · • · ·· ···
    -235A/-(5-terc-butyl-2-metoxy-3-{3-[4-(6-morfolín-4-ylmetyl-pyridín-3-yl)-naftalén-1-yl]ureido}-fenyl)-metánsulfonamid a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
  34. 34. Spôsob výroby protizápalových látok všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) reagovanie arylamínu s fenyl-chlórmravčanom vo vhodnom halogenovanom rozpúšťadle s vhodnou bázou pri 0 až 85 °C počas asi 2 až 24 hodín:
    Ar1
    CICO2Ph
    NH2
    O
    Ar\ ,Jk-.Ph N O i
    H
    b) izolovanie a následne reagovanie produktu z kroku a) s arylamínom uvedeným nižšie v neprotickom bezvodom rozpúšťadle pri 0 až 110 °C počas asi 2 až 24 hodín, čím sa tvorí zlúčenina všeobecného vzorca I
    O Ar,'N^O'Ph
    H
    W
    2-Y-X-Aŕ-NH, , a^-x—y—z (D kde W je O a Ar1, Ar2, X, Y a Z sú určené v nároku 1.
  35. 35. Spôsob výroby protizápalových látok všeobecného vzorca la podľa nároku9, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) reagovanie arylamínu s fenyl-chlórmravčanom vo vhodnom halogenovanom rozpúšťadle s vhodnou bázou pri 0 až 85 °C počas asi 2 až 24 hodín:
    Ar1
    CICO2Ph
    NH2
    Ar\NA0.Ph
    A ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ···
    -236·· ··
    b) izolovanie a následne reagovanie produktu z kroku a) s arylamínom uvedeným nižšie v neprotickom bezvodom rozpúšťadle pri 0 až 110 °C počas asi 2 až 24 hodín, čím sa tvorí zlúčenina všeobecného vzorca la
    Ar\ Λ Ph
    A
    Z-Y-X-Aŕ-NH,
    Ar1 'N
    I
    H
    N'
    I
    H (la) kde W je O a Ar1, Ar2, X, Y a Z sú určené v nároku 9.
  36. 36. Spôsob výroby protizápalových látok všeobecného vzorca II podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) reagovanie arylamínu s fenyl-chlórmravčanom vo vhodnom halogenovanom rozpúšťadle s vhodnou bázou pri 0 až 85 °C počas asi 2 až 24 hodín:
    CICO2Ph
    NH2
    O G*N^O'Ph ή
    b) izolovanie a následne reagovanie produktu z kroku a) s arylamínom uvedeným nižšie v neprotickom bezvodom rozpúšťadle pri 0 až 110 °C počas asi 2 až 24 hodín, čím sa tvorí zlúčenina všeobecného vzorca II
    O G'N^O'Ph
    H
    Z-Y-X-Ar-NHz
    Ar—X—Y—Z (U) kde W je O a G, Ar, X, Y a Z sú určené v nároku 17.
  37. 37. Spôsob výroby protizápalových látok všeobecného vzorca III podľa nároku25, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    ·· ···· • · · • · · · · • · · · • · · ·· ···
    -237·· • · • · • · · • · ·· ·· • · · • · • · • ·
    a) reagovanie arylamínu s fenyl-chlórmravčanom vo vhodnom halogenovanom rozpúšťadle s vhodnou bázou pri 0 až 85 °C počas asi 2 až 24 hodín:
    G.
    CICO2Ph
    NHZ G'N^O'Ph ή
    b) izolovanie a následne reagovanie produktu z kroku a) s arylamínom uvedeným nižšie v neprotickom bezvodom rozpúšťadle pri 0 až 110 °C počas asi 2 až 24 hodín, čím sa tvorí zlúčenina všeobecného vzorca III %A0-Ph
    H
    Z-Y-X-Ar-NH,
    W .A
    N'
    Á .Ar—X—Y—Z (III) kde E je N-H, W je O a G, Ar, X, Y a Z sú definované v nároku 25.
  38. 38. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo protizápalovej látky podľa nárokov 1, 9, 17 alebo 25.
  39. 39. Použitie protizápalových látok podľa nárokov 1, 9, 17 alebo 25 na výrobu lieku na liečenie chorôb sprostredkovaných cytokínmi.
  40. 40. Použitie podľa nároku 39, kde cytokínom sprostredkovaná choroba je vybraná zo skupiny: reumatoidná artritída, osteoartritída, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, skleróza multiplex, Guillain-Barreov syndróm, psoriáza, choroba štep versus hostiteľ, systemická lupózna erytematóza, diabetes, syndróm toxického šoku, osteoporóza, Alzheimerova choroba, akútna a chronická bolesť, kontaktná dermatitída a ateroskleróza.
  41. 41. Použitie protizápalových látok podľa nárokov 1, 9, 17 alebo 25 na výrobu lieku na liečenie neutrofilmi sprostredkovaných chorôb vybraných zo ·· ···· • · · • · ··· • · · · ·· ···
    -238skupiny: mŕtvica, infarkt myokardu, tepelné poranenie, syndróm respiračných ťažkostí dospelých (ARDS), mnohonásobné orgánové poranenia sekundárne po úraze, akútna glomerulonefritída, dermatózy s akútnymi zápalovými zložkami, akútna hnisavá meningitída, hemodialýza, leukoferéza, syndróm spojený s granulocytovou transfúziou, a nekrotizujúca entrerokolitída.
SK1283-2001A 1999-03-12 2000-02-16 Protizápalové látky, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK12832001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12414899P 1999-03-12 1999-03-12
US16586799P 1999-11-16 1999-11-16
PCT/US2000/003865 WO2000055139A2 (en) 1999-03-12 2000-02-16 Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12832001A3 true SK12832001A3 (sk) 2002-01-07

Family

ID=26822256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1283-2001A SK12832001A3 (sk) 1999-03-12 2000-02-16 Protizápalové látky, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6358945B1 (sk)
EP (1) EP1165516B1 (sk)
JP (1) JP4820488B2 (sk)
KR (1) KR100709497B1 (sk)
CN (2) CN1511830A (sk)
AR (1) AR028473A1 (sk)
AT (1) ATE278674T1 (sk)
AU (1) AU771273B2 (sk)
BG (1) BG65159B1 (sk)
BR (1) BR0008922A (sk)
CA (1) CA2362003C (sk)
CO (1) CO5251387A1 (sk)
CZ (1) CZ20013289A3 (sk)
DE (1) DE60014603T2 (sk)
DK (1) DK1165516T3 (sk)
EE (1) EE04799B1 (sk)
ES (1) ES2225095T3 (sk)
HK (1) HK1043127B (sk)
HR (1) HRP20010665A2 (sk)
HU (1) HUP0202248A3 (sk)
ID (1) ID30176A (sk)
IL (3) IL144897A0 (sk)
NO (1) NO321120B1 (sk)
NZ (2) NZ514711A (sk)
PE (1) PE20001484A1 (sk)
PL (1) PL350357A1 (sk)
PT (1) PT1165516E (sk)
RU (1) RU2242474C2 (sk)
SG (1) SG142120A1 (sk)
SI (1) SI1165516T1 (sk)
SK (1) SK12832001A3 (sk)
TR (1) TR200102817T2 (sk)
UY (1) UY26058A1 (sk)
WO (1) WO2000055139A2 (sk)
YU (1) YU64701A (sk)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US7351834B1 (en) * 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) * 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1466906A1 (en) * 1999-03-12 2004-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
DE60014603T2 (de) * 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE60024830T2 (de) * 1999-07-09 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
WO2001036403A1 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
US6635767B2 (en) * 2000-05-23 2003-10-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds
US6822093B2 (en) 2000-05-23 2004-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds
WO2002066442A1 (en) 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
EP1375465A4 (en) * 2001-04-03 2006-01-11 Eisai Co Ltd CYCLOOCTANON DERIVATIVE AND CYCLODECANON DERIVATIVE AND THEIR USE
CA2490819A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1392661A1 (en) 2001-05-16 2004-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
MXPA03010612A (es) 2001-05-22 2004-04-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de la hormona concentradora de melanina: analogos de 1-bencil-4-aril piperazina substiruidos.
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
SK288015B6 (sk) * 2001-06-11 2012-11-05 Virochem Pharma Inc. Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
US7678805B2 (en) 2001-06-29 2010-03-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
ATE376182T1 (de) 2001-06-29 2007-11-15 Ab Science C-kit inhibitoren
US7700610B2 (en) 2001-06-29 2010-04-20 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases
EP1401411A2 (en) * 2001-06-29 2004-03-31 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss
JP2004537537A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
CA2449451C (en) * 2001-07-11 2009-12-08 Nathan Yee A novel synthesis for heteroarylamine compounds
DE60219793T2 (de) 2001-07-11 2008-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen
EP1709965A3 (en) 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
US6603000B2 (en) 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
WO2003022273A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
PE20030417A1 (es) 2001-09-13 2003-08-06 Smithkline Beecham Plc Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide
EP1438048A1 (en) 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
EP2324825A1 (en) * 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
ATE386030T1 (de) 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
BR0309009A (pt) * 2002-04-05 2005-03-22 Boehringer Ingelheim Pharma Método para o tratamento de hipersecreção de muco
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
AU2003224923A1 (en) 2002-04-11 2003-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amide derivatives as cytokine inhibitors
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
CN101041626B (zh) * 2002-06-19 2010-08-25 艾克尔制药公司 四氟苄基衍生物及含有其成分的药物组合物
WO2004004725A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US20040044020A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors
JP2006504667A (ja) * 2002-08-08 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US20040110755A1 (en) * 2002-08-13 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2004016267A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anticoagulant and fibrinolytic therapy using p38 map kinase inhibitors
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7202259B2 (en) * 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
JP2006507346A (ja) * 2002-11-22 2006-03-02 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド トリアルキルマグネサート試薬を用いるアリール中間体化合物の調製
CN100413861C (zh) * 2002-12-10 2008-08-27 维勒凯姆制药股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
JP4617299B2 (ja) * 2003-03-03 2011-01-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ｐ３８阻害剤及びその使用法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1608648B1 (en) 2003-03-12 2012-07-18 Pfizer Products Inc. Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives
GB2400101A (en) * 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
JPWO2004101529A1 (ja) * 2003-05-19 2006-07-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
ATE366108T1 (de) * 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) * 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
CN1838958A (zh) * 2003-08-22 2006-09-27 贝林格尔·英格海姆药物公司 治疗慢性阻塞性肺病和肺动脉高血压的方法
AU2005210496B2 (en) * 2004-01-30 2009-04-23 Euro-Celtique S.A. Methods for making 4-Tetrazolyl-4-Phenylpiperidine compounds
JP2007535565A (ja) * 2004-04-30 2007-12-06 バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DK1761520T3 (da) 2004-06-23 2008-10-27 Lilly Co Eli Kinaseinhibitorer
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
JP2008523072A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
JP2008523071A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍａｐキナーゼの尿素インヒビター
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US7645778B2 (en) * 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
AP2007004245A0 (en) 2005-05-13 2007-12-31 Virochem Pharma Inc Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
UA90145C2 (ru) * 2005-05-24 2010-04-12 Лаборатуар Сероно С.А. Трициклические спиро-производные как модуляторы crth2
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
ATE485269T1 (de) * 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
US7728008B2 (en) * 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7714002B2 (en) * 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102005037499A1 (de) * 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
US20070049565A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Combination of cell necrosis inhibitor and lithium for treating neuronal death or neurological dysfunction
US20070298129A1 (en) * 2005-08-24 2007-12-27 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Compounds and compositions for treating neuronal death or neurological dysfunction
WO2007044490A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for making heteroaryl amine intermediate compounds
CA2635888A1 (en) * 2006-01-04 2007-07-19 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP5131990B2 (ja) * 2006-01-31 2013-01-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤およびその使用方法
WO2007109434A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Besylate salt form of 1- (5-tert-butyl-2-p-t0lyl-2h-pyraz0l-3-yl) -3- (4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) -pyrid in- 3 -yl) -naphthalen- 1-yl) -urea and polymorphs thereof
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
NZ576780A (en) 2006-11-15 2011-12-22 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
KR100852962B1 (ko) * 2007-11-12 2008-08-20 주식회사 뉴로테크 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법
AR069650A1 (es) * 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009098144A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridinones and pyridazinones
MY159870A (en) * 2009-03-09 2017-02-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
CN104710385B (zh) 2010-03-12 2018-11-09 奥默罗斯公司 Pde10抑制剂以及相关组合物和方法
WO2011124930A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
US8933228B2 (en) 2010-06-17 2015-01-13 Respivert, Ltd. Respiratory formulations and compounds for use therein
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
ES2659763T3 (es) * 2011-02-14 2018-03-19 The Regents Of The University Of Michigan Composiciones y procedimientos para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
US8476303B2 (en) * 2011-10-31 2013-07-02 Florida A&M University Board of Trustees N-aminopyrrolylmethyltetrahydropyridines as anti-cancer agents
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
EP2890695A2 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9783556B2 (en) 2012-08-29 2017-10-10 Respivert Limited Kinase inhibitors
US20150210722A1 (en) 2012-08-29 2015-07-30 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2981535B8 (en) 2013-04-02 2021-03-10 Oxular Acquisitions Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
US9771353B2 (en) 2013-04-02 2017-09-26 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon N-alkyl pyrazoles
WO2014179734A1 (en) 2013-05-02 2014-11-06 The Regents Of The University Of Michigan Deuterated amlexanox
CN106029651A (zh) 2013-12-20 2016-10-12 瑞斯比维特有限公司 用作激酶抑制剂的脲衍生物
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
AU2016250843A1 (en) 2015-04-24 2017-10-12 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
CA3003611C (en) 2015-11-04 2022-11-01 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
WO2017132538A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 The Regents Of The University Of Michigan Amlexanox analogs
AU2017245888B2 (en) 2016-04-06 2021-05-13 Oxular Acquisitions Limited Kinase inhibitors
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN106632403B (zh) * 2017-01-23 2018-09-11 牡丹江医学院 一种手术用止痛消炎药及其制备方法
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN112020500A (zh) 2017-12-22 2020-12-01 拉文纳制药公司 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
RS65058B1 (sr) 2019-12-30 2024-02-29 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene
BR112022013169A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-13 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea
JP2023527498A (ja) * 2020-03-05 2023-06-29 ジャンピックス，エルティーディ． Ｓｔａｔ阻害化合物および組成物
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE293352C (sk)
US4105766A (en) 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
JPS61228444A (ja) 1985-04-02 1986-10-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
EP0272866A1 (en) 1986-12-23 1988-06-29 Merck & Co. Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
GB8908869D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Shell Int Research A process for the preparation of aromatic ureas
MX22406A (es) 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
DD293352A5 (de) 1990-04-06 1991-08-29 Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
CA2134359C (en) 1992-05-28 1997-07-01 Ernest S. Hamanaka New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0692483A1 (en) 1993-03-30 1996-01-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
DE69421624T2 (de) 1993-09-17 2000-07-20 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
WO1997021707A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6074862A (en) 1995-12-20 2000-06-13 Signal Pharmaceuticals Inc. Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof
US6096748A (en) 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
JP2000507558A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
CN1116288C (zh) * 1996-04-23 2003-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 用作肌苷－5'－一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物
AU736316B2 (en) 1996-05-20 2001-07-26 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
US5948885A (en) 1996-05-20 1999-09-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
WO1997047618A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
ES2186907T3 (es) * 1996-07-23 2003-05-16 Neurogen Corp Ciertos derivados de bencilamina sustituidos; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1.
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
ATE284955T1 (de) 1996-10-09 2005-01-15 Medical Res Council Map-kinase: polypeptide, polynukleotide und ihre verwendung
EP0955293B1 (en) 1996-12-03 2003-03-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6376214B1 (en) 1997-02-18 2002-04-23 Smithkline Beecham Corporation DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase
AU7526798A (en) * 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
WO1998047868A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
JP2001526643A (ja) * 1997-04-18 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環
ATE399007T1 (de) 1997-05-23 2008-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Raf kinase hemmer
WO1998052558A1 (en) 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US5851812A (en) 1997-07-01 1998-12-22 Tularik Inc. IKK-β proteins, nucleic acids and methods
US6391891B1 (en) * 1997-08-09 2002-05-21 Smithkline Beecham Plc Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
WO1999023091A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
CA2223075A1 (en) 1997-12-02 1999-06-02 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
KR100622138B1 (ko) 1997-12-22 2006-09-13 바이엘 코포레이션 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
ES2155817T3 (es) 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
ATE297383T1 (de) * 1997-12-22 2005-06-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Hemmung der p38 kinase unter verwendung von symmetrischen und asymmetrischen diphenylharnstoffen
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
AU4229999A (en) * 1998-06-05 1999-12-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
AU3126700A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
DE60014603T2 (de) * 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel

Also Published As

Publication number Publication date
ID30176A (id) 2001-11-08
PE20001484A1 (es) 2001-01-22
PL350357A1 (en) 2002-12-02
IL174917A0 (en) 2006-08-20
DE60014603T2 (de) 2006-02-16
CZ20013289A3 (cs) 2002-01-16
DE60014603D1 (de) 2004-11-11
IL144897A0 (en) 2002-06-30
DK1165516T3 (da) 2005-01-31
BG65159B1 (bg) 2007-04-30
CO5251387A1 (es) 2003-02-28
NO20014412D0 (no) 2001-09-11
NZ514711A (en) 2004-02-27
CN1511830A (zh) 2004-07-14
KR100709497B1 (ko) 2007-04-20
ATE278674T1 (de) 2004-10-15
UY26058A1 (es) 2000-10-31
AR028473A1 (es) 2003-05-14
HUP0202248A3 (en) 2006-06-28
US6358945B1 (en) 2002-03-19
WO2000055139A2 (en) 2000-09-21
US6660732B2 (en) 2003-12-09
HK1043127A1 (en) 2002-09-06
US20020082256A1 (en) 2002-06-27
CN1349509A (zh) 2002-05-15
EP1165516A2 (en) 2002-01-02
US20020055507A1 (en) 2002-05-09
EE04799B1 (et) 2007-04-16
US20040019038A1 (en) 2004-01-29
AU771273B2 (en) 2004-03-18
TR200102817T2 (tr) 2002-05-21
HUP0202248A2 (hu) 2002-11-28
US7026476B2 (en) 2006-04-11
HK1043127B (zh) 2004-12-24
US6656933B2 (en) 2003-12-02
US7019006B2 (en) 2006-03-28
NZ528846A (en) 2005-05-27
JP4820488B2 (ja) 2011-11-24
PT1165516E (pt) 2005-01-31
WO2000055139A3 (en) 2001-04-26
EE200100483A (et) 2002-12-16
RU2242474C2 (ru) 2004-12-20
YU64701A (sh) 2004-05-12
CA2362003A1 (en) 2000-09-21
BR0008922A (pt) 2002-01-15
BG105880A (en) 2002-05-31
CN1156452C (zh) 2004-07-07
ES2225095T3 (es) 2005-03-16
NO20014412L (no) 2001-09-11
KR20010110660A (ko) 2001-12-13
SG142120A1 (en) 2008-05-28
JP2002539198A (ja) 2002-11-19
CA2362003C (en) 2009-04-21
EP1165516B1 (en) 2004-10-06
HRP20010665A2 (en) 2003-06-30
NO321120B1 (no) 2006-03-20
IL144897A (en) 2006-08-20
US20030225077A1 (en) 2003-12-04
AU2881700A (en) 2000-10-04
SI1165516T1 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU771273B2 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
KR100669839B1 (ko) 소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법
JP2005504727A (ja) 抗炎症薬として有用なウレア化合物
EP1466906A1 (en) Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
RU2298008C2 (ru) Соединения, содержащие их фармацевтические композиции, и способ лечения заболевания, опосредуемого цитокинами
AU2004200240B2 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1690854A1 (en) Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
MXPA01009163A (es) Compuestos utiles como antiinflamatorios