NO319082B1

NO319082B1 - Fleksibel fler-roms medikament-beholder og fremgangsmate ved fremstilling av denne

Info

Publication number: NO319082B1
Application number: NO19985266A
Authority: NO
Inventors: Ward W Barney; Noel Gharibian; Douglas G Harvey; Mark R Mclonis; Christopher D Peara; Scott L Pool; Giuseppe Sacca; Sharilyn J Sandberg; Thomas R Sakaguchi; Steven L Smith; William V Walter; Nicholas Chung-Hui Wu; Walter A York; H Theodore Young
Original assignee: Braun Medical Inc
Priority date: 1996-05-13
Filing date: 1998-11-11
Publication date: 2005-06-13
Also published as: DE69709089D1; EP1579839A2; ATE259206T1; CN1270686C; CN1224372C; JP2000510728A; JP2008289875A; WO1997042897A1; EP1364638A2; NO985266L; EP1364638A3; CA2253852A1; JP4585013B2; EP1161932A3; EP2266522A1; IL126831A0; ES2434940T3; DE69727602T2; EP1161932B1; EP2266522B1

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder en steril, fleksible beholder som brukes for å lagre og blande medikamenter og fortynningsvæsker i et sterilt miljø og for å avlevere blandinger fra denne, og som er av den type som er angitt i innledningen til vedføyde patentkrav 1. Oppfinnelsen gjelder også en fremgangsmåte ved tilforming av en slik fleksibel beholder. Nærmere bestemt produseres beholderen fra filmbaner ved å bruke modulære rom-dannende stasjoner. Beholderen produseres slik at den har offerporter ved hjelp av hvilke beholderen understøttes og transporteres med modulære fylleisolatorer.

Forskjellige medikamentløsninger (legemiddelløsninger) gis vanligvis intravenøst til pasienter fra sterile beholdere. Sådanne løsninger omfatter ofte en blandet kombinasjon av et flytende fortynningsmiddel, slik som en vandig dekstrose eller NaCI-løsning, og et medikament. Det er ønskelig at medikamentet og fortynningsmiddelet lagres hver for seg i beholderen under aseptiske (bakteriefrie) betingelser og ikke blandes sammen før umiddelbart forut for bruk, for derved å forhindre forringelse av det endelige produkt. Vanlig emballering av fortynningsmiddel og medikament blir ofte ytterligere komplisert på grunn av medikamentets art, som kan være et pulver som er følsomt overfor fuktighets-forurensning eller et pulver eller en væske som er tilbøyelig til å forringes når den utsettes for lys eller oksygen.

Følgelig er forskjellige medikamenter, slik som antibiotika, som i løsning blir ustabile over tid, blitt lagret adskilt i ampuller, beholdere e.l. som er tette overfor fuktighet og gass, forut for deres anvendelse. Før de gis til en pasient må medikamenter som er lagret på denne måte blandes eller fortynnes i fysiologiske løsninger eller tilsetninger som også oppbevares adskilt. Skjønt det muliggjør opprettholdelse av medikamentstabilitet og -effektivitet, er separat komponentlagring tungvint og innebærer risiko for bakteriologisk forurensning under håndtering, blanding og påfølgende utlevering til en pasient. Følgelig er det blitt utviklet medisinske beholdere som har et rom for å lagre et ustabilt medikament og et rom for å inneholde en fortynningsvaeske. Umiddelbart forut for intravenøs utlevering til en pasient bringes rommene i kommunikasjon med hverandre slik at innholdet bakteriefritt kan blandes sammen.

Det er kjent beholdere med flere rom, som tillater adskilt lagring av flytende fortynningsmidler og medikamenter. Sådanne beholdere er f.eks. beskrevet i US-patent nr. 4 608 043 og nr. 5 176 634. Rommene i beholderne beskrevet i de disse patentskrifter er skilt fra hverandre ved hjelp av skjøre varmeforseglinger. Ved å manipulere beholderen bringes forseglingene til å briste slik at innholdet i rommene blandes sammen for derved å skape en løsning som avgis til pasienten ved hjelp av et vanlig intravenøst arrangement.

De løsningsbeholdere som er på markedet i dag blir vanligvis fremstilt fra materialer som inneholder PVC-plast. PVC-materialer har generelt et ganske mørkt utseende, hvilket gjør det vanskelig å inspisere innholdet i en beholder fremstilt fra et sådant material. Følgelig blir inspeksjon av sådanne beholdere med hensyn til lekkasjer og fuktighets-forurensning ganske vanskelig, hvilket også er tilfellet med hensyn til å bekrefte om fullstendig sammenblanding av medikament og fortynningsmiddel har funnet sted forut for avgivelse til en pasient. Under produksjonen av et PVC-material benyttes dessuten forskjellige farlige kjemikalier som må avhendes på en miljømessig trygg måte. Etter bruk må PVC-beholdere avhendes med omtanke fordi PVC avgir en giftig gass ved forbrenning og inneholder et giftig mykningsmiddel som kan lekke ut til det omgivende miljø dersom beholderen graves ned i en søppelfylling. Dette giftige mykningsmiddel er også istand til å lekke inn i intravenøse løsninger, hvilket gjør PVC-beholdere uegnet for bruk sammen med diverse typer legemidler.

Det er ønskelig at medikamentrommet i sådanne flerromsbeholdere er beskyttet mot fuktighet og atmosfæriske gasser såvel som mot å bli utsatt for ultrafiolett stråling og stråling fra omgivelsene i den hensikt å unngå forringelse av den inneholdte medisinering. En kjent måte å beskytte medikamentrommet på mot f.eks. fuktighet og oksygen-forurensning, er beskrevet i US-patent nr. 5 267 646, hvor medikamentrommet er omgitt av et sekundært rom som inneholder et tørkemiddel og et middel som absorberer oksygen. Fritt oksygen og fuktig damp tillates å trenge gjennom materialet i det sekundære rom for å bli absorbert av tørkemiddelet og oksygenfjerneren, før det kan påvirke materialet i medikamentrommet.

Skjønt denne metode kan gi medikamentrommet en viss grad av beskyttelse mot fritt oksygen og fuktighet, fordrer metoden at det anordnes et ytterligere materiallag (et sekundært rom) omkring medikamentet, hvilket gjør det enda vanskeligere å inspisere innholdet i medikamentrommet forut for rekondisjonering. Dessuten finnes det ingen beskyttelse mot de forringende virkninger av ultrafiolett eller omgivende lys på innholdet i medikamentrommet.

US-patent nr. 5 176 634, som anses å representere den nærmeste tidligere kjente teknikk, beskriver en medisinsk beholder som har flere rom adskilt med skrellbare tetninger som kan brytes ved manuelt å påføre trykk på beholderens ytterside. Beholderen er dannet av to fleksible materialsjikt som er forseglet til hverandre langs deres omkrets. Ved hjelp av skjøre varmeforseglinger er det dannet separate fortynningsmiddel- og medikamentrom i beholderen. Det bakre sjikt er tett overfor vanndamp og er fremstilt i et laminert material som har et indre lag av polypropylen, et midtre lag av aluminiumfolie og et ytre lag av polyesterfilm. Det bakre sjikts tetthet overfor damp forlenger produktets lagringslevetid ved at gjennomtrengningen av fortynningsmiddel-damp fra beholderen og gjennomtrengningen av damp fra atmosfæren inn i medikamentrommet reduseres med det halve. For medikamentrommet er det sørget for en ytterligere reduksjon med hensyn til dampgjennomtrengelighet ved at et tredje laminert materialsjikt som er identisk med det bakre sjikt, er skrellbart festet over beholderens frontsjikt i området av medikamentrommet. Dette tredje laminatmaterialsjikt er gitt en størrelse som tildekker medikamentrommet og som sammen med baksidesjiktet gir en damptett omslutning.

Så snart det tredje damptette sjikt skrelles bort fra medikamentrommet, er imidlertid medikamentrommet ikke lenger omsluttet og derfor utsatt for dampgjennomtrengning fra atmosfæren. I tillegg er fuktig damp istand til å migrere fra fortynningsmiddelrommet inn i medikamentrommet gjennom materialet i den skrellbare avtetning som skiller dem. Siden den damptette tildekning rutinemessig skrelles bort fra medikamentrommet som del av et sykehus sin prosedyre for inspeksjon av innkomne varer, blir langtidslagring av sådanne beholdere problematisk. I tilfeller hvor medikamentet er et pulver som er meget utsatt for å forringes av fuktighet, er lagerlevetiden for en beholder som har fått sin damptette tildekning fjernet, ofte ikke mer enn noen få dager.

Av det foregående kan det sees at det er behov for forbedringer i forhold til tidligere kjente beholdere ved at det er behov for medisinske beholdere som er miljømessig

trygge å produsere og kassere. Sådanne beholdere bør også være istand til å beskytte pulverformede og andre følsomme medikamenter mot fuktighet og atmosfæriske gasser mens de samtidig tillater lett visuell tilgang til medikamentrom mets innhold. Det er også ønskelig med beskyttelse mot ultrafiolett stråling og stråling i det synlige spektrum.

I forskjellige tidligere kjente flerromsbeholdere brukes skjøre eller skrellbare tetninger eller forseglinger for å skille medikament- og fortynningsmiddelrommene og derved forebygge utilsiktet avlevering av noe av komponentene forut for blanding. Sådanne enkle avtetninger er utformet over beholderen i dennes bredderetning og har jevn tverrsnittstykkelse og lengde over hele avtetningen. Når beholderen manipuleres i den hensikt å bryte avtetningene og derved blande medikamentet og fortynningsmiddelet sammen forut for avlevering, blir det flytende fortynningsmiddels mekaniske trykk mot en avtetning mindre så snart et hvilket som helst parti av avtetningen brister og tillater fortynningsmiddelet å komme inn i medikamentrommet. En sådan delvis brist i den lineære avtetning vil ofte ikke tillate fullstendig avgivelse av fluidinnholdet i fortynningsmiddelrommet til medikamentet. Betraktelige fortynningsmiddelmengder kan bli igjen i fortynningsmiddelrommet, idet de sperres inne i hjørner som avgrenses av rommets side-vegger og den venstre og høyre ende av avtetningen. Sådanne delvise brudd kan også føre til ufullstendig blanding av medikamenter med fortynningsmidler og ufullstendig avlevering av det blandede produkt til pasienten.

Det er derfor ønskelig å fremskaffe en intravenøs beholder som har flere rom for lagring av fortynningsmidler (eller tilsetningsstoff) og medikamenter i en eneste emballasje og som har skrellbare avtetninger som deler rommene som er utformet, for å bli hovedsakelig fullstendig revet opp langs hele sin lengde for fullstendig kombinasjon og blanding av innholdet og for å sikre avgivelse av den samlede mengde av det endelige blandede produkt.

Det er også ønskelig at beholderarrangementet forebygger utilsiktet avlevering av noe av komponentene forut for blanding, men tillater visuell bekreftelse på tilstanden av komponentene etter at beholderen er mottatt av den farmasøytiske tjeneste ved et sykehus, men før lagring og endelig avhending. Muligheten for forbedret beskyttelse av innholdet i et eller flere av rommene i beholderen mot fuktighet, oksygengjennomtrengning eller forringelse på grunn av lys, er også ønskelig.

I henhold til oppfinnelsen dekkes dette behov av en fleksibel beholder for kombinert lagring og avgivelse av medikamenter og fortynningsmidler for intravenøse løsninger, som har de særtrekk som er angitt i vedføyde patentkrav 1 og som tilformes i henhold til fremgangsmåten angitt i vedføyde patentkrav 41.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en beholder som har flere rom adskilt med skrellbare avtetninger som manuelt kan bringes til å briste ved å påføre trykk på beholderens utside. Beholderen er dannet av to fleksible laminatmaterialsjikt som er forseglet til hverandre langs deres omkrets. Separate rom er dannet i beholderen ved hjelp av skrellbare varmeforseglinger. I en første utførelsesform av oppfinnelsen er det dannet tre rom i beholderen, dvs. et første rom for å inneholde et flytende fortynningsmiddel, et andre rom for å inneholde et medikament i pulverform som skal blandes med det flytende fortynningsmiddel ved å skille den skrellbare avtetning som inndeler de to rom, og et tredje rom som er et utløpsrom som den blandede medisineringsløsning skal utleveres fra.

I et aspekt av oppfinnelsen er beholderen konstruert av et fleksibelt bakre sjikt og et fleksibelt fremre sjikt forseglet til det bakre sjikt langs en felles periferikant. En første skrellbar avtetning strekker seg mellom to sider av den felles omkretskant for separerbart å sammenføye det fremre og bakre sjikt og derved danne et rom som skal inneholde et fortynningsmiddel. En andre skrellbar avtetning strekker seg mellom de to sider av den felles omkretskant for separerbart å sammenføye det fremre og bakre sjikt og derved danne et utløpsrom og et rom som skal inneholde et medikament og som befinner seg mellom utløpsrommet og fortynningsmiddelrommet. En klar laminatfilm med høy barriere er gitt en størrelse som tildekker medikamentrommet og er forseglet til det fremre sjikt. En ugjennomsiktig beskyttelsesfilm med høy barriere er gitt en størrelse som strekker seg over den klare laminatfilm med høy barriere og medikamentrommet, og er separerbart forseglet til den klare laminatfilm med høy barriere. Den klare laminatfilm med høy barriere og den ugjennomsiktige film med høy barriere danner sammen en beskyttende tildekning med høy barriere over medikamentrommet.

I en utførelsesform har den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm med høy barriere et etylenvinylacetat-polymerlag på sin innovervendende overflate, et polyester-polymerlag med høyere smeltetemperatur enn etylenvinylacetat-polymerlaget på sin utovervendende overflate og et ugjennomsiktig aluminiumfolielag med høy barriere som befinner seg mellom etylenvinylacetat- og polyesterlagene. Den ugjennomsiktige beskyttende tildekning med høy barriere er skrellbart festet over medikamentrommet for lett å kunne fjernes for påfølgende inspeksjon av medikamentrommets innhold.

I et annet aspekt av oppfinnelsen omfatter den klare laminatfilm med høy barriere klare gjennomsiktige laminatfilmer som danner en barriere mot fuktighet og oksygen og som er anordnet mellom den ugjennomsiktige, aluminiumfolie-inneholdende beskyttelsesfilm på det fremre sjikt av beholderen i området av medikamentrommet. Den klare laminatfilm med høy barriere omfatter særlig et indre polypropylenlag inntil beholderens fremre sjikt, et ytre polyesterlag og enten en klar, gjennomsiktig høyfuktighetsbarriere, en klar gjennomsiktig høyoksygensbarriere eller begge deler, anordnet mellom det indre og ytre lag.

I nok et annet aspekt av oppfinnelsen er de skrellbare avtetninger konstruert for å gi en krumlinjet motstandskarakteristikk overfor hydraulisk trykk på avtetningen som forårsakes ved manipulering av beholderen. Den krumlinjede motstandskarakteristikk er sterkere i midten av den skrellbare avtetning og avtar mot begge sider. Løsgjøringen av avtetningen utføres ved å manipulere beholderen for å skape et trykk på fortynningsmiddelet i det første rom, som så hydraulisk løsner avtetningen hovedsakelig fullstendig langs dens lengde mellom rommene, for å tillate fortynningsmiddel og medikament å bli blandet. Et tredje rom inntil det andre rom og motsatt i forhold til fortynningsmiddelrommet, inneholder en utløpsport for avlevering av det blandede fluid. En skrellbar avtetning mellom det andre og tredje rom hindrer avgivelse av innholdet før innholdet i de to første rom er blandet sammen. Etter sammenblanding fører ytterligere manipulering av beholderen for å utøve et trykk på innholdet, til at den andre avtetning brister hovedsakelig fullstendig langs sin lengde for å tillate det medisinerte fluid å bli avlevert gjennom porten.

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er det konstruert et ytterligere offerrom som tjener som barriere mot fuktig damp og som befinner seg mellom fortynningsmiddel-og medikamentrommene, ved at det er dannet en ytterligere skrellbar varmeforsegling foran den skrellbare avtetning som skiller fortynningsmiddelet fra medikamentrommet. I tillegg gir offerrommet som tjener som barriere mot fuktig damp, medikamentrommet tilleggsbeskyttelse mot utilsiktet brudd på medikamentrommets avtetning.

I nok et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er medikamentrommet beskyttet mot å bli for tidlig utsatt for det flytende fortynningsmiddel ved at beholderen er brettet i området av den skrellbare avtetning dannet mellom medikament- og fortynningsmiddelrommene. Ved å brette beholderen klemmes beholdermaterialet sammen i området foran den første skrellbare avtetning for således å forsterke avtetningen mot hydraulisk trykk forårsaket av utilsiktet manipulering av beholderen. Så snart beholderen er brettet anordnes utstyr for å holde beholderen i en brettet stilling. I en utførelsesform er en tunge ført inn i en holdesliss, idet både tungen og holdeslissen er integrert utformet sammen med beholderen fra beholdermaterialet. Beholderen kan således gjentatte ganger rettes ut for periodisk inspeksjon av beholderinnholdet og brettes på ny for lagring.

I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm med høy barriere skrellbart festet over den klare laminatfilm med høy barriere for lett å kunne fjernes for å inspisere medikamentrommet. Bare et parti av overflaten av den klare laminatfilm med høy barriere er i kontakt med den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm med høy barriere, idet styrken av festet er direkte proporsjonal med arealet av overflate-kontakten. Den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm med høy barriere er festet over den klare laminatfilm med høy barriere ved hjelp av et mønstret varmeforseglingshode som gir en regelmessig rekke av generelt sirkulære områder uten kontakt. Styrken av den således dannede skrellbare avtetning kan derved lett justeres ved å variere antallet områder uten kontakt.

I nok et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for å danne en fleksibel beholder beregnet på kombinert lagring og avgivelse av medikamenter og fortynningsmidler for intravenøse løsninger, trinn hvor et fleksibelt transparent fremre sjikt forsegles til et fleksibelt damptett bakre sjikt langs en felles omkretskant, det fremre og bakre sjikt oppvarmes i et første lokalisert område for å smelte sammen de oppvarmede partier av de inntilliggende overflater og derved danne en første skrellbar avtetning som strekker seg mellom to sider av den felles omkretskant, og det fremre og bakre sjikt oppvarmes i et andre lokalisert område for å smelte sammen de oppvarmede partier av de inntilliggende overflater og derved danne en andre skrellbar avtetning. Den første skrellbare avtetning sammenføyer separerbart det fremre og bakre sjikt for derved å skape et første rom som skal inneholde et fortynningsmiddel. Den andre skrellbare avtetning sammenføyer separerbart det fremre og bakre sjikt for derved å danne et utløpsrom og et rom beregnet på å inneholde et medikament som befinner seg mellom utløpsrommet og fortynningsmiddelrommet. Første og andre offerporter plasseres mellom det fremre og bakre sjikt for å stå i kommunikasjon med henholdsvis fortynningsmiddelrommet og medikamentrommet. Fortynningsmiddelrommet fylles aseptisk med en fortynningsmiddelløsning gjennom sin respektive offerport og avtetningen langs beholderens omkrets fullføres i området av porten. Likeledes fylles medikamentrommet aseptisk med et medikament gjennom sin respektive offerport og denne port avtettes langs beholderens omkrets, og deretter kan offerportene fjernes fra beholderen. Dannelsen og fyllingen av beholderen utføres uten at beholderen gjøres til gjenstand for et steriliseringstrinn etter det første romfyllingstrtnn.

Særlig blir fortynningsmiddel- og medikamentrommene aseptisk fylt med forhåndsstertli-sert fortynningsmiddel og forhåndssterilisert medikament i et sterilt miljø. I en utførelse er det steriliserte miljø sørget for i en isolator, hvor den omgivende atmosfære blir holdt i steril tilstand.

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen plasseres ikke-fylte beholdere i en transportbaerer som så avtettes mot forurensning fra omgivelsene. Transportbæreren og beholderne i denne utsettes for E-strålesterilisering. Transportbæreren og beholderen i denne føres inn i isolatoren gjennom en ultrafiolett rensetunnel, hvilket sikrer at det opprettholdes et sterilt miljø inne i isolatoren.

Disse og andre trekk, aspekter og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil bli mer fullstendig forstått når de betraktes i sammenheng med den etterfølgende detaljerte beskrivelse, de vedføyde patentkrav og ledsagende tegninger, på hvilke: Fig. 1 er en halvskjematisk frontskisse av et eksempel på en utførelse av en beholder frembragt i samsvar med utøvelse av foreliggende oppfinnelse og som viser arrangementet av rommene og de mellomliggende krumlinjede avtetninger som

innbefatter en utløpsport og låsende tunger for sammenbretting,

fig. 2 er en halvskjematisk sidetverrsnittsskisse langs linjen 2-2 i fig. 1 og som viser de fleksible sjikt som danner beholderen, idet tykkelsen av lagene i sjiktene er over-drevet for klarhetens skyld,

fig. 3 er en halvskjematisk tverrsnittsdelskisse langs linjen 3-3 i fig. 2 og som viser utformingen av de fleksible sjikt i en første utførelsesform av beholderen i henhold til foreliggende oppfinnelse uten det valgfrie, gjennomsiktige mellomliggende

lag med høy barriere,

fig. 4 er en halvskjematisk tverrsnittsdelskisse av utformingen av de fleksible sjikt i en første utførelsesform av oppfinnelsen og som viser en valgfri, gjennomsiktig

mellomliggende film med høy barriere,

fig. 5 er en halvskjematisk tverrsnittsdelskisse som viser den laminerte konfigurasjon av de fleksible sjikt i en andre utførelsesform av beholderen i henhold til foreliggende oppfinnelse og som viser en andre utførelsesform av en valgfri,

gjennomsiktig mellomliggende film med høy barriere,

fig. 6 er en halvskjematisk frontskisse av utførelsesformen av beholderen vist i fig. 1

og som viser beholderen når den blir brettet sammen for lagring,

fig. 7 er en halvskjematisk frontskisse av en ytterligere utførelsesform av beholderen frembragt i samsvar med foreliggende oppfinnelse og som viser en ytterligere skrellbar avtetning samt et bufferrom anordnet for å beskytte medikamentrommet

mot inntrengning av fuktig damp,

fig. 8 er en halvskjematisk frontskisse av et eksempel på en beholder frembragt i samsvar med foreliggende oppfinnelse ved et mellomliggende trinn under dens produksjon og som viser arrangementet av offerporter for fylling av beholderen,

fig. 8a er en halvskjematisk sideskisse av et eksempel på en utførelsesform av en beholder og som viser detaljer ved arrangementet og konstruksjonen av offerporter for fylling av pulver og væske og som har en kapsel i samsvar med foreliggende

oppfinnelse,

fig. 8b er en halvskjematisk toppskisse av offerportene vist i fig. 8a og som i detalj viser

fasongen og arrangementet av portflensene,

fig. 9 er en halvskjematisk planskisse av en utførelsesform av et produksjonsapparat

for en modulær beholder i henhold til foreliggende oppfinnelse,

fig. 10 er en halvskjematisk perspektivskisse av en håndteringsbeholder frembragt i samsvar med foreliggende oppfinnelse og som omfatter et beholdertrau for å

motta en skinneinnsats og er tildekket med et forseglbart filmlokk,

fig. 11a er en halvskjematisk perspektivskisse av komponentene i skinneinnsatsen vist i

fig. 10, og som viser skinneinnsatsen i uttrukket form og klar for sammenstilling, fig. 11b er en halvskjematisk perspektivskisse av den komplett sammenstilte skinneinnsats vist i fig. 11a,

fig. 12a er en halvskjematisk planskisse av skinneinnsatsen vist i fig. 11a og 11b og som

viser beholdere lastet på skinnene i samsvar med foreliggende oppfinnelse,

fig. 12b er en halvskjematisk frontskisse av den lastede skinneinnsats vist i fig. 12a og som viser hvordan beholderne holdes innenfor skinnene ved hjelp av offerportene,

fig. 13 er et flytskjema over steriliseringsprosessen og den bakteriefrie fylleprosess for en utførelsesform av en beholder i henhold til en utførelse av foreliggende oppfinnelse,

fig. 14 er en halvskjematisk planskisse av en utførelsesform av et fylleapparat for en modulær beholder og som viser påfølgende prosesstasjoner i samsvar med

utøvelse av foreliggende oppfinnelse,

fig. 15a er en halvskjematisk bortskåret billedlig skisse av et parti av et beholdertrans-portbånd i samsvar med utøvelse av foreliggende oppfinnelse,

fig. 15b er en halvskjematisk skisse, delvis i perspektiv, av et arrangement av et pulver-påfyllingshjul og et transportbånd, og som viser beholdernes vandringsretning

nedenunder fyllehjulet,

fig. 16 er en halvskjematisk billedlig skisse som viser et skrellbart medikamentromdeksel som fjernes for inspeksjon av medikamentet forut for blanding og bruk, fig. 17 er en halvskjematisk bortskåret billedlig skisse som anskueliggjør manipulering av beholderen for å løsne den første skrellbare avtetning og derved blande fortynningsmiddel og medikament,

fig. 18 er en halvskjematisk bortskåret billedlig skisse som anskueliggjør manipulering av beholderen for å løsne den andre skrellbare avtetning og derved avlevere

medikamentløsningen,

fig. 19 er en halvskjematisk frontdelskisse av et eksempel på en utførelsesform av en medisinsk beholder og som viser konstruksjonen og arrangementet av de krumlinjede avtetninger,

fig. 20 er en halvskjematisk frontskisse av en konvensjonell skrellbar avtetning som ved fantomtegning viser de påfølgende faser under en ufullstendig bryting av en

avtetning, og

fig. 21 er en halvskjematisk frontskisse av et eksempel på en utførelse av en krumiinjet skrellbar avtetning anordnet i samsvar med utøvelse av foreliggende oppfinnelse og som med fantomtegning viser de påfølgende trinn ved en komplett bryting av avtetningen.

Det henvises til fig. 1 og 2 som skjematisk viser henholdsvis en frontskisse og en sidetverrsnittsskisse av en foretrukket utførelsesform av en steril fleksibel beholder 10 frembragt i samsvar med utøvelse av prinsippene for foreliggende oppfinnelse. Skjønt beholderen 10 kan betraktes i en hvilken som helst retning, blir plasseringen av rommene i beholderen i forhold til hverandre for formålet av de forklaringer som her gis, beskrevet slik de er plassert i fig. 1 og 2. Beholderen 10 er dannet av et fremre sjikt 12 og et bakre sjikt eller baksidesjikt 14 (bare vist i fig. 2). Det fremre og bakre sjikt kan være fremstilt fra et enkelt fleksibelt materiallag eller flerlagslaminater av fleksibelt material slik som beskrevet mer detaljert nedenfor. Sjiktene som danner beholderen kan frembringes hver for seg for så å bli forseglet sammen ved deres felles omkretskant, slik at det dannes en kantforsegling 16 som strekker seg omkring hele omkretsen av beholderen. Sådanne omkretsforseglinger kan variere med hensyn til utførelsesform og bredde. En mønstret forsegling, slik som den vist på toppforseglingspartiet 16a og bunnforseglingspartiet 16b i fig. 1 kan brukes for å frembringe gripeområder for brukeren som skal håndtere beholderen og for å feste beholderen f.eks. til et intravenøst støtte-stativ. Alternativt kan det fremre og bakre sjikt være fremstilt fra et eneste fil mark som deretter brettes sammen og forsegles ved hjelp av en varmeforsegling som strekker seg omkring beholderens omkretsparti. De "sammensveisede" sjikt betegnes her som beholderens "skall" eller "legeme".

I den foretrukne utførelsesform er beholderen 10 inndelt i tre adskilte rom, dvs. et øvre rom 18, et mellomliggende rom 20 og et nedre rom 22, som alle er sterile. Det øvre og mellomliggende rom 18 og 20 er skilt fra hverandre med en første skrellbar avtetning 24 mens det mellomliggende og det nedre rom 20 og 22 er skilt fra hverandre med en andre skrellbar avtetning 26. De skrellbare avtetninger 24 og 26 strekker seg mellom beholderens to sider, dvs. mellom høyre side 10a og venstre side 10b som sammen-føyer det fremre og bakre sjikt. Slik uttrykket en "skrellbar" avtetning er brukt her, betyr det en avtetning eller forsegling som er tilstrekkelig varig til å tillate normal håndtering av beholderen, men som likevel vil kunne skrelles av for å tillate adskillelse av det fremre sjikt fra det bakre sjikt i området av avtetningen under hydrauliske trykk som påføres ved å manipulere beholderen for derved å tillate blanding og avlevering av beholderens innhold. En skrellbar avtetning er utformet ved delvis å smelte sammen polymeren som er tilstede i de inntilliggende lag av det fremre og bakre sjikt. Denne avtetning oppnås ved hjelp av en varmeforseglende prosess som utføres med varierende tider, temperaturer og trykk som skal beskrives mer detaljert nedenfor. I motsetning til dette er den omkretsmessige kantforsegling 16 betraktelig sterkere enn de "skrellbare" avtetninger og vil ikke briste ved de trykk som genereres for å løsne de skrellbare avtetninger. Utforming av de skrellbare avtetninger med ikke-lineær motstand mot det hydrauliske åpningstrykk i en manipulert beholder, står i motsetning til en konvensjonelt utformet rettlinjet avtetning og fremmer hovedsakelig fullstendig avskrelling av hele avtetningen under bruk av beholderen slik det i det etterfølgende vil bli beskrevet mer detaljert.

I en typisk anvendelse av beholderen 10 i henhold til foreliggende oppfinnelse fylles det øvre rom 18 med et flytende fortynningsmiddel mens det mellomliggende rom fylles med et medikament som typisk kan foreligge i pulverform. Det nedre rom 22 virker som et sikkerhetsgrensesnitt for en utløpsport 30 og forblir tomt inntil beholderen brukes. Utløpsporten 30 strekker seg nedover fra et samsvarende sete 32 som når det betraktes ovenfra, har form av en ellipse med forflatede fokale ender og anordnet omtrent i midten av beholderens nedre kant mellom det fremre sjikt 12 og det bakre sjikt 14. De forflatede fokale ender av setet 32 danner flenser 34 som best sees i fig. 1, og som avtar utover de forflatede kanter av setet 32. Den forflatede elliptiske fasong skaper en jevnt buet overflate som det fremre og bakre sjikt er fast festet til f.eks. ved hjelp av en permanent varmeforsegling (som her betegnes "utløpsavtetning") 36 (vist i fig. 2). Utløpsporten 30 omfatter et hovedparti 38 og et munnstykke 40 som er utformet for å bli festet til en standard-innretning for intravenøs avgivelse. En kapsel (ikke vist) er anordnet for å tildekke munnstykket og opprettholde dets sterilitet. Kapselen (eller korken) fjernes like før et intravenøssett forbindes med utløpsporten. Ribber 39 er anordnet i et innbyrdes avstandsforhold omkring hoveddelen 38 av utløpsporten 30 for å gi en overflate som er lett å gripe når intravenøssettet skal sammenkobles med beholderen. I den viste utførelsesform er det anordnet fire ribber 39 som strekker seg i lengderetningen fra overflaten av hovedpartiet 38 av beholderen 10. Skjønt der er antydet fire langsgående ribber vil en fagmann på området erkjenne at forskjellige andre typer artikulering av overflaten kan frembringes, som vil gjøre porten lett å gripe, slik som omkretsmessige ribber, tverrgående ribber, rifling eller skravering av hovedpartiets overflate, o.l.

De materialer som anvendes i det fremre og bakre sjikt i beholderen 10 velges ut fra det material som skal lagres i den. Fortrinnsvis er i det minste et av sjiktene gjennomsiktig for å tillate innholdet i beholderen å bli visuelt undersøkt og for å tillate nivået av løsning-en i beholderen å bli betraktet under utlevering. Egnede materialer for fremstilling av det gjennomsiktige sjikt er typisk ettlags og flerlags laminerte polymerfilmer.

Enten de fremstilles av en ettlags eller en flerlags laminert polymerfilm velges særlig materialene som utgjør det fremre og bakre sjikt 12 og 14 av beholderen 10 ut fra deres klarhet og gjennomsiktighet. Konvensjonelle polyvinylklorid-beholdermaterialer (PVC-materialer) har vanligvis et forholdsvis mørkt eller dunkelt utseende, hvilket gjør det vanskelig i tilstrekkelig grad å betrakte det indre av beholderen for å bestemme nivået av mulig fluid som inneholdes i denne eller nærværet av partikkelformet substans. Dette er en særlig farlig situasjon når medisinering gis intravenøst. Det er tvingende nødvendig at en sykepleier eller klinisk arbeider ved et blikk er istand til å avgjøre at et hvilken som helst sådant medisineringsfluid som avgis fra en medisinsk beholder er uten substans i partikkelform.

Den første utførelsesform

I en første utførelsesform av beholderen i henhold til foreliggende oppfinnelse og som er vist i en skjematisk tverrsnittsdelskisse i fig. 3, er det fremre sjikt 12 fremstilt fra en gjennomsiktig ettlags termoplastpolymerfilm 44. I denne utførelse inneholder den gjennomsiktige film 44 en blanding av omtrent 80 vekt-% polypropylen/polyetylen-kopolymer tilgjengelig fra Fina Oil and Chemical Company, Deerpark, Texas, U.S.A., med handelsbetegnelsen Z9450, og omtrent 20 vekt-% styrenetylen/butylenstyren-termoplastelastomer (SEBS) tilgjengelig fra Shell Chemical Corporation under handelsnavnet Kradon og handelsbetegnelsen G1652. Kraton G1652 termoplastelastomer er en treblokks kopolymer med polystyren-endeblokker og en gummiaktig poly(etylen/butylen)-midtblokk. Den gjennomsiktige film 44 tilformes følgelig fra blandede pellets i et kommersielt ekstruder-ingsapparat. Den gjennomsiktige polymerfilm 44 som utgjør det fremre sjikt 12 kan fremstilles med varierende tykkelse avhengig av hva beholderen skal brukes til og den holdbarhet som fordres for vedkommende anvendelse. Egnede tykkelser av materialet som utgjør det fremre sjikt 12 kan ligge i området fra omtrent 76 til omtrent 380 pm (3 - 15 mils). I en foretrukket utførelse har den gjennomsiktige polymerfilm 44 som utgjør det fremre sjikt 12 en tykkelse på omtrent 305 \ sm (12 mils).

I tillegg til sin klarhet og gjennomsiktighet er den gjennomsiktige polymerfilm 44 (som alternativt kan betegnes som en "80:20-film") særlig egnet for å danne både "skrellbare" avtetninger og permanente endeforseglinger langs omkretsen av beholderen 10. Slik det vil bli beskrevet mer detaljert nedenfor er 80:20-filmen i samsvar med oppfinnelsen istand til å tåle tildanningsprosesser ved både lav temperatur for skrellbare avtetninger og ved høy temperatur for permanent forsegling uten at materialets integritet eller dets evne til å gi en effektiv skrellbar forsegling påvirkes.

For visse kombinasjoner av fortynningsmiddel og medikament kan det bakre sjikt 14 ha den samme ettlagssammensetning og -utforming som det fremre sjikt 12. Alternativt kan flerlagsfilmer som inneholder lag som f.eks. er tette overfor fuktighet og lys, foretrekkes som det bakre sjikt for å forlenge en fylt beholders lagringslevetid. I den utførelse av beholderen som er vist i fig. 3 er det anvendt et trelags bakre laminatsjikt 14 som er tett overfor vanndamp og lys for å bibeholde de to komponenters (det ikke sammenblandede medikament og fortynningsmiddel) effektivitet og aktivitet for således å øke den fylte beholders lagringslevetid.

I utførelseseksempelet omfatter det bakre sjikt 14 et indre avtettende lag 46 på sin innovervendte overflate, som er fremstilt av en 80:20-blanding i vekt-% av polypropylen/- polyetylen-kopolymer og styrenetylen/butylenstyren-termoplastelastomer med en tykkelse på omtrent 76 - 152 pm (3 - 6 mils, dvs. en 80:20-film). I en foretrukket utførelse har det indre avtettende 80:20-filmlag 46 en sammensetning på omtrent 152 um (6 mils) som ved hjelp av et egnet gjennomsiktig klebemiddel 48 er bundet til et aluminiumfoltelag 50 med høy barriere og en tykkelse på omtrent 18 - 33 pm (0,7 -1,3 mil; fortrinnsvis 25,4 pm eller 1,0 mil). Et ytre lag 54 med høy smeltetemperatur er anordnet på det bakre sjikts utoven/endende overflate og er bundet til aluminiumfolielaget 50 med høy barriere ved hjelp av et egnet gjennomsiktig klebemiddel 52. I utførelsen i fig. 3 omfatter klebemiddellagene 48 og 52 et modifisert, alifatisk polyesterpolyuretan-klebemiddel tilgjengelig fra Liofol Co., Cary, North Carolina, U.S.A., under den kommersielle betegn-else Tycel 7909. Aluminiumfolielaget 50 er passende fremstilt fra en kommersielt til-gjengelig aluminiumfolie på 25,4 um (1 mil), slik som Alcan 1145 tilgjengelig fra Alcan Rolled Products Co., Louisville, Kentucky, U.S.A.

Siden den varmeforseglende prosess som benyttes for å skape den omkretsmessige kantforsegling og de tverrgående skrellbare avtetninger kan skade aluminiumfolielaget med høy barriere, om dette lag skulle forbli utildekket, mens det ytre høytemperaturlag 54 fremstiles fra en polymer med forholdsvis høyt smeltepunkt som virker som et beskyttende lag for å hindre kontakt mellom folielaget og et varmeforseglingsapparats varme mønstre. Videre tjener høytemperaturlaget 54 som en varmeforseglingsfrigjører (også betegnet "støpeformfrigjører") fordi det ikke smelter og kleber seg til varmeforseglings-platene ved de temperaturer som benyttes for å skape forseglingene/avtetningene.

Det ytre høytemperaturlag 54 er fortrinnsvis en polyetylentereftalat (her betegnet PET eller polyester) tilgjengelig fra Rhone-Poulenc under handelsbetegnelsen Terphane 10.21 som har en tykkelse på i området av omtrent 10 - 15 pm (omtrent 0,4 - 0,6 mil). I en foretrukket utførelsesform er tykkelsesmålene for flerlagslaminatfilmen 14 lik 12,2 pm (0,48 mil) for det ytre høytemperaturpolyesterlag 54, 25,4 pm (1,0 mil) for høybarriere-aluminiumfolielaget 50 og 152 pm (6,0 mils) for det indre avtettende 80:20-filmlag 46.

Det er blitt funnet at foretrukne materialvalg for det fremre og bakre sjikt, som gir de skrellbare avtetninger optimal ytelse, innbefatter et avtettende grensesnittlag på begge sjikt som utgjør 80:20-filmen. De avtettende grensesnittlag på det fremre og bakre sjikt kan alternativt omfatte polypropylen/polyetylen-kopolymer og styrenetylen/butylenstyren-termoplastpolymer-blandinger i ulike relative prosentandeler. De relative prosentandeler som anvendes vil avhenge av egenskapene ved de forskjellige avtetninger som forutsees for bruk i sammenheng med en spesiell medisinsk beholder samt temperatur- og trykkparametrene for forseglingsprosessen. Andre typer fleksible filmer som kan utnyttes for fremstilling av det fremre og bakre sjikt i beholderens skall i henhold til foreliggende oppfinnelse såvel som de avtettende grensesnittlag på begge sjikt, er beskrevet i US-patent nr. 4 803 102, 4 910 085, 5 176 634 og 5 462 526.

Ved visse anvendelser, særlig når medikamentet foreligger i pulverform, foretrekkes det en tilleggsbeskyttelse for det andre eller mellomliggende rom 20 i beholderen 10. En sådan tilleggsbeskyttelse anordnes for å utelukke overføring av fuktighet, oksygen og/eller lys gjennom filmen som utgjør forsiden av det mellomliggende rom og derved beskytte medikamentpulveret mot å bli forringet. En slik tilleggsbeskyttelse gjør at beholderen 10 kan lagres over et betraktelig tidsrom uten tap av medisinsk kraft.

Det henvises særlig til fig. 2 og 3 hvor det i den viste utførelse er anvendt en ugjennomsiktig beskyttelsesfilm 55 med høy barriere for å tildekke det mellomliggende rom 20. Filmen 55 setter inn en barriere mot gjennomtrengning av fuktig damp og fritt oksygen inn i medikamentrommet. I utførelseseksempelet omfatter beskyttelsesfilmen 55 med høy barriere en flerlags laminatstruktur som inneholder et aluminiumfolielag med høy barriere. Bruken av et ugjennomsiktig aluminiumfolielaminat bidrar ytterligere til å hindre at medikamentet som inneholdes i det mellomliggende rom 20 blir forringet fordi det utsettes for synlig lys og ultrafiolett stråling. Med foreliggende oppfinnelse hindrer således den ugjennomsiktige aluminiumfolie som utgjør både beskyttelsesfilmen 55 og det bakre sjikt 14 inntrengning av ultrafiolett lys og lys i det synlige spektrum inn i beholderens mellomliggende rom 20.

Beskyttelsesfilmen 55 med høy barriere er et flerlagslaminat med et indre avtettende lag 56 på sin innovervendende overflate. I et utførelseseksempel er det avtettende lag 56 en myk, samekstrudert belagt harpiks som omfatter en modifisert etylenvinylacetat-polymer tilgjengelig fra Dupont Chemical Company under handelsbetegnelsen Appeel 1181 levert i en tykkelse på fra omtrent 5 til omtrent 10 um (omtrent 0,2 - 0,4 mil). Et aluminiumfolielag 58, slik som Alcan 1145, med en tykkelse på fra omtrent 18 til omtrent 33 pm (omtrent 0,7 - 1,3 mil, fortrinnsvis omtrent 25,4 pm, dvs. 1,0 mil) er bundet til det indre avtettende lag 56 ved hjelp av et egnet gjennomsiktig klebemiddel 57. Et ytre frigjøringslag 60 for varmeforseglingen omfatter en polyetylentereftalat-film (PET-film), slik som Terphane 10.21, med en tykkelse på omtrent 12,2 pm (0,48 mil) danner den utovervendende overflate av beskyttelsesfilmen 55 med høy barriere og er bundet over aluminiumfolielaget 58 ved hjelp av et egnet gjennomsiktig klebemiddel 59. Ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter klebemiddellagene 57 og 59 et modifisert, alifatisk polyesterpolyuretan-klebemiddel tilgjengelig fra Liofol Co. under handelsbetegnelsen Tycel 7909.

Siden det indre avtettende lag 56 av beskyttelsesfilmen 55 med høy barriere er en samekstrudert belagt harpiks, er den istand til å gi en skrellbar avtetning over et bredt temperaturområde når den påføres en rekke forskjellige materialer. Materialer som en sådan samekstrudert belagt harpiks danner en skrellbar avtetning på, innbefatter akrylo-nitrilbutadienstyren (ABS), høydensitets polyetylen (HDPE), høystyrkepolystyren (HIPS), polypropylen (PP), polystyren (PS), polyvinylklorid (PVC) og 80:20-filmen som utgjør det fremre sjikt 12. Den beskyttende film 55 med høy barriere kan således være løsbart (skrellbart) festet til den ytre overflate av det fremre sjikt 12 som tildekker det mellomliggende rom 20.

Fortrinnsvis kan den beskyttende film 55 med høy barriere fjernes (skrelles) fra beholderen 10 forut for bruk for å tillate undersøkelse av tilstanden av medikamentpulveret i det indre av det mellomliggende rom 20. I utførelseseksempelet kan det best sees i fig. 1 at beskyttelsesfilmen 55 omfatter en forlenget tunge 62 som kan gripes for å skrelle beskyttelsesfilmen 55 bort fra det gjennomsiktige fremre sjikt 12. Innholdet i det mellomliggende rom 20 blir derved avdekket og kan undersøkes visuelt.

Som det kan forstås med henvisning til fig. 1 er beskyttelsesfilmen 55 med høy barriere ikke festet til beholderen med en forsegling over hele sin overflate. I stedet er filmen 55 bare delvis forseglet til det underliggende material. De partier av beskyttelsesfilmen 55 med høy barriere som ikke er forseglet, danner en regelmessig rekke av generelt sirkulære, hevede groper 51 som er de følbare rester av en varmeforseglingsstav i hvilken det er skåret ut en rektangulær rekke av hull. Når varmeforseglingsstaven presses over overflaten av beskyttelsesfilmen 55 med høy barriere opprettes en varmeforsegling bare i de områder som har overflatekontakt med varmeforseglingsstaven og ikke i områder hvor materialet i staven er blitt fjernet (hullene). Siden trykk også påføres sammen med varme under prosessen preges beskyttelsesfilmen 55 med høy barriere i samsvar med varmeforseglingshodet, hvilket forårsaker den teksturerte overflate med hevede groper.

Gropene 51 tillater beskyttelsesfilmen 55 med høy barriere å bli passende forseglet over det underliggende material i den medisinske beholder og sørger samtidig for at filmen 55 lett kan fjernes uten anvendelse av urimelig stor kraft. Dersom hele beskyttelseslaget 55 ble varmeforseglet til overflaten av beholderen, ville det fordres en større mengde kraft enn ønskelig for å skrelle det fullstendig bort. Ved å redusere overflatearealet av forseglingen fordres det en mindre kraft (som er proporsjonal med forseglingsarealet) for å fjerne den skrellbare aluminiumstrimmel. Av beskrivelsen foran er det klart at den mengde kraft som fordres for å fjerne den skrellbare aluminiumstrimmel er omvendt proporsjonal med antallet groper (51 i fig. 1) utformet i filmen 55. Avhengig av hva den medisinske beholder skal brukes til, kan et mer eller mindre lett løsbart beskyttelseslag med høy barriere lett konstrueres ved ganske enkelt å øke eller minske antallet groper 51 som dannes i laget under den varmeforseglende prosess.

I praksis mottas den fylte beholder av medisinaltjenesten ved et sykehus for så å bli lagret over en tid til det oppstår behov for den. Før utlevering fjerner typisk farmasøyten folielaget 55 med høy barriere fra overflaten av beholderen for således å avdekke medikamentrommet 20 i den hensikt at innholdets integritet kan bekreftes visuelt. Dersom beholderen ikke tas i bruk på dette tidspunkt blir den returnert til apoteket for så å bli utlevert på ny ved en senere forespørsel. Etter at den skrellbare barrierefilm 55 er fjernet fra medikamentrommet 20 kan innholdet i medikamentrommet utsettes for forringelse på grunn av fuktighet, lys og gjennomtrengelig oksygen. Det er ønskelig at fylte beholdere i henhold tii foreliggende oppfinnelse er istand til å bli lagret hos medisinaltjenesten i tidsrom på inntil 30 dager forut for bruk uten at medikamentet forringes alvorlig ved å utsettes for fuktighet og fritt oksygen etter at beskyttelsesfilmen med høy barriere over medikamentrommet, er blitt fjernet. Som vist i fig. 4 er en gjennomsiktig, mellomliggende laminatfilm 64 med høy barriere lagt inn mellom den aluminiumfolie-inneholdende, beskyttende film 55 med høy barriere og medikamentrommet 20. Etter at den skrellbare beskyttelsesfilm 55 er fjernet fra beholderen tildekker og beskytter den gjennomsiktige mellomliggende film 64 med høy barriere innholdet i medikament-kammeret 20 mot gjennomtrengning av i det minste fuktig damp og fritt oksygen i et betraktelig tidsrom som avhengig av aktiviteten av innholdet i medikamentrommet, kan være så lang som 30 dager. Med andre ord danner den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm 55 med høy barriere sammen med den gjennomsiktige mellomliggende film 64 med høy barriere en beskyttende tildekning med høy barriere over medikamentrommet.

Polymerer klassifiseres ut fra den grad til hvilken de begrenser passasje av gjennom-trengende gasser, f.eks. oksygen eller fuktig damp. Kategoriene rangeres fra høy barriere (lav gjennomtrengelighet) til lav barriere (høy gjennomtrengelighet). Den kategori som en polymer klassifiseres i kan variere i samsvar med den gjennomtreng-ende gass. Slik uttrykket "høy barriere" benyttes her når det henføres til fuktig damps permeabilitet, betegner det en film med en permeabilitet som er mindre enn omtrent 59 mg/pm/m<2>/døgn/10<5> Pa (1,5 g/mil/m<2>/døgn/atm) ved 38° C og 100 % relativ fuktighet. Slik uttrykket "høy barriere" er brukt her når det henføres til oksygens permeabilitet, betyr det en film som har en permeabilitet som er mindre enn omtrent 2 cm<3>/pm/m<2>/- døgn/10<5> Pa (50 cm<3>/mil/m<2>/døgn/atm) ved 25° C og 100 % relativ fuktighet.

I et utførelseseksempel omfatter den gjennomsiktige mellomliggende film 64 med høy barriere en trelags laminatstruktur med høy barriere som er betraktelig motstandsdyktig overfor gjennomtrengning av oksygen og vanndamp for derved å beskytte innholdet i medikamentrommet og øke lagringstiden for tokomponentbeholderen. I en utførelse har den mellomliggende film 64 et ytre lag 66 av silika-avsatt polyetylentereftalat (også betegnet SiCybelagt polyester eller SiCybelagt PET) tilgjengelig fra Mitsubishi Kasei under handelsbetegnelsen Tech Barrier H i kontakt med et forseglende lag 56 på beskyttelsesfilmen 55 med høy barriere. Det ytre lag 66 er bundet til et mellomliggende lag 68 som omfatter en silika-avsatt (SiCybelagt) polyvinylalkohol-film (PVA-film) tilgjengelig fra Mitsubishi Kasei under handelsbetegnelsen Tech Barrier S. På sin innovervendende overflate har den gjennomsiktige mellomliggende film 64 med høy barriere et indre avtettende lag 70 som omfatter en polypropylen/polyetylen-kopolymer som er blandet med styrenetylen/butylenstyren-termoplastelastomer i forskjellige forhold. Imidlertid foretrekkes et 100 % polypropylen/polyetylen-kopolymerlag. De enkelte lag i den mellomliggende laminatfilm 64 er bundet til hverandre ved hjelp av klebemiddel. Av hensyn til klarheten er imidlertid ikke disse klebemiddellag vist, men de omfatter et modifisert, alifatisk polyesterpolyuretanlaminat tilgjengelig fra Liofol Co. under handelsbetegnelsen Tycel 7909. Det indre avtettende lag 70 er sikkert festet til den ytre overflate av beholderens fremre sjikt 12 ved hjelp av en passende permanent varme- eller ultralydbinding, en klebemiddeltrykkbinding e.l. Den gjennomsiktige mellomliggende laminatfilm med høy barriere er horisontalt og vertikalt gitt en størrelse som tildekker hele overflatearealet av medikamentrommet og som også strekker seg slik at det tildekker de skrellbare og permanente forseglinger utformet inntil medikamentrommet.

Slik tilfellet er for de fleksible plastmaterialer som utgjør det fremre sjikt 12 av beholder-legemet er trelags laminatstrukturen i det mellomliggende lag 64 hovedsakelig gjennomsiktig for å tillate inspeksjon av innholdet i medikamentrommet 20. Til forskjell fra poly-vinylklorid (PVC) og andre lignende materialer som er forholdsvis tåkete (melkelignende) er det mellomliggende lag 64 i henhold til foreliggende oppfinnelse hovedsakelig klart og gjennomsiktig slik at innholdet i medikamentrommet lett kan undersøkes samtidig som det gir betraktelig beskyttelse mot forringelse på grunn av fuktighet og fritt oksygen.

Særlig er barriereegenskapene ved den gjennomsiktige mellomliggende laminatfilm 64 med høy barriere betraktelig bedre enn dem for konvensjonelle filmer, slik som lavdensitets polyetylen (LDPE), middeldensitets polyetylen (MDPE), lineær lavdensitets polyetylen (LLDPE), etylenvinylacetat-kopolymerer (EVA) eller blandinger av disse polymerer på områder som er viktig for beholderens funksjon, f.eks. med hensyn til permeabilitet overfor fuktighet og oksygen. Oksygenpermeabiliteten for det mellomliggende lag 64 er omtrent 0,4 cm<3>/pm/m<2>/døgn/10<5> Pa (10 cm<3>/mil/m<2>/døgn/atm). I motsetning til dette er oksygenpermeabiliteten for EVA-kopolymerer, LDPE og MDPE, henholdsvis omtrent 98 (for EVA 5 %), 327 (for LDPE) og 335 (for MDPE) cm<3>/um/- m<2>/døgn/10<5> Pa (hhv. 2500, 8300 og 8500 cm<3>/mil/m<2>/døgn/atm). Oksygenpermeabiliteten for LLDPE er omtrent den samme eller noe høyere enn for LDPE. Oksygenpermeabiliteten for det gjennomsiktige mellomliggende lag 64 med høy barriere er størrelsesordener mindre enn oksygenpermeabiliteten for polymerer som typisk brukes for å fremstille medisinske beholdere for to komponenter.

På grunn av den mellomliggende laminatfilms barriereegenskaper kan den skrellbare aluminiumfolie-inneholdende beskyttelsesfilm 55 fjernes av en farmasøyt i den hensikt å utføre inspeksjon av beholderens innhold forut for utlevering og beholderen kan så lagres en ytterligere tid uten fare for oksygen- eller fuktighetsindusert medikament-forringelse. Så snart det beskyttende folielag er fjernet er det ønskelig at beholderen har en lagringslevetid på omtrent 30 dager. Etter at aluminiumfolielaget er fjernet, avhenger lagringslevetiden for en beholder som inneholder en klar laminatfilm 64 med høy barriere nødvendigvis av den fuktighetsfølsomhet som legemiddelet som inneholdes i medikamentrommet har. Legemidler med forholdsvis lav følsomhet overfor fuktighet er istand til å bibeholde sin virkningsfullhet over tidsrom som er vesentlig lengre enn 30 dager ved at de er beskyttet av den klare laminatfilm 64 med høy barriere. Dessuten kan legemidler som har ekstrem følsomhet overfor fuktighet, dvs. sådanne som normalt vil begynne å miste sin effekt nærmest umiddelbart etter fjerning av aluminiumfolielaget, bli lagret i tidsrom på inntil 2 uker uten å miste sin virkning på grunn av de fuktighetssperrende egenskaper ved den klare høybarrierefilm som ligger over medikamentrommet.

Skjønt det for dette utførelseseksempel er beskrevet at den mellomliggende barrierefilm 64 er festet til den ytre overflate av medikamentrommet, vil det være klart for fagfolk på området at om ønskelig kan det mellomliggende lag ha en størrelse som dekker over både medikament- og fortynningsmiddelrommet. Den måte som det mellomliggende lag er festet til den ytre overflate av beholderen på kan også varieres uten å forlate omfang-et av oppfinnelsen. Det mellomliggende lag 64 kan være permanent sikret til den ytre overflate av beholderen ved hjelp av et egnet klebemiddel såvel som ved hjelp av permanent varme- eller ultralydbinding. Alternativt kan den mellomliggende film være løsbart anordnet på overflaten av beholderen ved at temperatur- og trykkarakteristikkene for en varmeforsegling justeres i den hensikt å gjøre forseglingen skrellbar. I dette tilfelle kan filmen 64 skrelles bort fra beholderen 10, slik tilfellet var med filmen 55.

Det skal bemerkes at i utførelseseksempelet er medikamentet blitt beskrevet som å være i form av et tørt pulver. Sådanne tørre pulvere kan f.eks. være antibiotiske preparater og antiemetiske preparater, idet ikke-begrensende eksempler kan være som følger: cefazolin, cefuroksim, cefotaksim, cefoksitin, ampicillin, nafcillin, erytromycin, ceftriaxon, metoklopramid og "ticar/clav". Flytende medikamenter kan imidlertid også anvendes i dette system. En slik situasjon kan oppstå når et flytende medikament og et flytende fortynningsmiddel ikke er kompatible over lange tidsperioder og må blandes sammen like før de gis til en pasient. Medikamentet kan også ha form av et kolloid, krystalloid, flytende konsentrat, en emulsjon, e.l. Dessuten behøver medikamentrommet forsåvidt ikke være fylt med et legemiddel. Andre medisinske preparater, slik som lyofiliserte blodfraksjoner, blodfaktor 8, faktor 9, protrombinkompleks o.l., er likeså egnet. Skjønt det er beskrevet at beholderen i henhold til foreliggende oppfinnelse har et eneste medikamentrom og et eneste fortynningsmiddelrom, kan det frembringes beholdere som har flere rom fylt med forskjellige fortynningsmidler og/eller forskjellige medikamenter i samsvar med foreliggende oppfinnelse.

Den andre utførelsesform

I et andre utførelseseksempel på foreliggende oppfinnelse som skjematisk er vist i tverr-snitt i fig. 5, er det sørget for en alternativ konstruksjon av den gjennomsiktige mellomliggende laminatfilm (64 i fig. 4) med høy barriere, som dekker over medikamentrommet.

Slik det var tilfellet for den første utførelse vist i fig. 2, 3 og 4, kan den klare mellomliggende laminatfilm 71 i fig. 5 med høy barriere være anordnet i kombinasjon med en ugjennomsiktig aluminium-inneholdende beskyttelsesfilm (55 i fig. 2 og 3) med høy barriere anordnet over den mellomliggende film 71 og således også dekke over beholderens medikamentrom. Følgelig utgjør den klare mellomliggende film 71 med høy barriere sammen med en ugjennomsiktig beskyttende film med høy barriere en beskyttende tildekning med høy barriere anordnet over medikamentrommet. Slik det vil bli beskrevet mer detaljert nedenfor kan den beskyttende tildekning med høy barriere innbefatte enten et lag som utgjør en høy barriere mot fuktighet, et lag som utgjør en høy barriere mot oksygen, eller begge deler. Den ugjennomsiktige aluminiumfolie-inneholdende beskyttelsesfilm 55 er anordnet for å hindre gjennomtrengning av ultrafiolett lys og lys i det synlige spektrum inn i beholderens medikamentrom, dersom slik beskyttelse ønskes.

Den alternative mellomliggende laminatfilm med høy barriere er fremstilt fra et gjennomsiktig flerlags termoplastpolymerlaminat generelt angitt ved 71, som har gode barriereegenskaper overfor fuktighet og oksygen. I utførelseseksempelet vist i fig. 5 omfatter den gjennomsiktige flerlagsfilm 71 med høy barriere et avtettende lag 72 på sin innovervendende overflate, som er fremstilt i 100 % polypropylen og som har en tykkelse på omtrent 76 pm (3,0 mils). Et oksygenbarrierelag 74 er laminert til det avtettende lag 72 ved hjelp av et første bindelag 76 som omfatter et kommersielt tilgjengelig lavdensitets polyetylenekstrudat (LDPE) i kombinasjon med et grunningsmiddel og som er lagt inn mellom oksygenbarrierelaget 74 og det avtettende lag 72. Flere fleksible polymerfilmer er blitt funnet å være egnet til å frembringe egnede barrierer overfor gjennomtrengning av oksygen, slik det vil bli beskrevet senere, men fortrinnsvis er oksygenbarrierelaget 74 i flerlagsfilmen 71 med høy barriere fremstilt fra en kommersielt tilgjengelig etylenvinylalkohol (EVOH) med en tykkelse på omtrent 14 pm (0,55 mils).

Etylenvinylalkohol utmerker seg først og fremst på grunn av sine barriereegenskaper mot inntrengning av oksygen. Særlig er dens barriereverdier for oksygengjennomtrengning typisk i overkant av fire størrelsesordener større enn for konvensjonelle primærpose-filmer, slik som etylenvinylacetat (EVA), Surlyn, og polyetylen med middels og høy densitet (MDPE, HDPE). Skjønt den utgjør en betraktelig barriere overfor inntrengning av oksygen, kan etylenvinylalkohol alene ikke gi tilstrekkelig beskyttelse mot vanndamp. Følgelig er et fuktighetsbarrierelag 78 laminert til oksygenbarrierelaget 74 av etylenvinylalkohol ved hjelp av et andre bindelag 80 av lavdensitets polyetylen (LDPE). Fuktsperren 78 er en gjennomsiktig fleksibel film som omfatter en orientert, høydensitets poly-etylenpolymer (oHDPE) tilgjengelig fra Tredegar Co., Richmond, Virginia, U.S.A., under handelsbetegnelsen Monax av graden HD. Den resulterende sammensatte barriere-struktur inneholder et polyesterlag 82 (PET) for frigjøring ved varmeforsegling (slik som Terphane 10.21) på sin utoven/endende side og som i sin tur lamineres med fuktsperren 78 ved hjelp av et tredje ekstrudert bindelag 84 av lavdensitets polyetylen.

Flertagspolymerlaminatfilmen 71 med høy barriere i utførelseseksempelet beskrevet i sammenheng med fig. 5 er en fleksibel fuktighetstett film med høy barriere overfor oksygen, som er egnet for fremstilling av det mellomliggende lag (64 i fig. 1) som dekker over medikamentrommet (20 i fig. 1) i en medisinsk beholder. Alle de materialer som utgjør laminatet er hovedsakelig klare og gjennomsiktige og har intet vesentlig koloristisk utseende. Komposittfilmen anskueliggjort ved utførelsesformen vist i fig. 5 er således særlig egnet for å tildekke en medisinsk beholders medikamentrom, slik at dets innhold lett kan inspiseres med et raskt blikk.

Det kan oppnås en bedre gjennomsiktighet for flerlagslaminatfilmen 71 vist i fig. 5 i forhold til den SiCyinneholdende laminatfilm 64 vist i fig. 4. Selv om den er gjennomsiktig oppviser den SiCyinneholdende film særlig en noe gulaktig farge, og fraværet av denne i flerlagslaminatfilmen 71 anses å være hovedårsaken til laminatfilmens bedre gjennomsiktighet.

I tillegg er det SiCyinneholdende material forholdsvis stivt og sprøtt slik at det kan sprekke under produksjonen, fyllingen og/eller håndteringen av den primære beholder. På grunn av sin iboende stivhet avtar barriereegenskapene for en SiCyinneholdende film dersom SiCyfilmen strekkes mer enn 1 % fordi SiCyfilmsubstratet destrueres. Dessuten er tilstanden for SiCybelegningsteknikken slik at en SiCyfilms barriereegenskaper vil variere fra sted til sted på overflaten av filmen. Dette kommer av dagens tilgjengelige SiOyvakuumpådampningsprosesser som ikke er istand til å skape en glatt film med jevn tykkelse. Denne varierbarhet av barriereegenskapene er typisk større enn den som oppvises med ekstruderte polymermaterialer, som har en mindre varians på grunn av deres iboende homogene karakter. Barriereegenskapene ved en homogen polymer barrierefilm er først og fremst en funksjon av filmens tykkelse, som kan reguleres meget nøyaktig under produksjonsprosessen.

Skjønt de foretrukne materialer for den klare mellomliggende film med høy barriere vil innbefatte både et oksygenbarrierelag og et fuktsperrelag, kan alternative materialer benyttes for å frembringe et medikamentromdeksel som er tilpasset for spesielle anvendelser. For eksempel kan et av høybarrierelagene utelates for å gi en mellomliggende høybarrierefilm som bare inneholder et fuktsperrelag eller bare et oksygen-sperrelag. Videre kan den mellomliggende høybarrierefilm inneholde et fuktsperrelag, slik som beskrevet ovenfor, i kombinasjon med et frigjøringslag ved varmeforsegfing, som er fremstilt av et material med høy smeltetemperatur og som også har oksygen-sperrende egenskaper.

Tabell 1 er en ikke-begrensende opplisting som viser eksempler på filmen 71 i fig. 5 samt fire tilleggseksempler på flerlagsfilmer eller laminater som kan benyttes for produksjon av forskjellige utførelsesformer av et klart mellomliggende lag med høy barriere i samsvar med oppfinnelsen. I listen betegner oHDPE en orientert høydensitets polyetylen, slik som HD-typen av Monax, mens polyvinylidenklorid-belagt PET betegner et produkt tilgjengelig fra DuPont Chemical Co. under handelsbetegnelsen 50M44, og Aclar betegner en polyklortrifluoretylenfilm tilgjengelig fra Allied Signal Corporation og som også er kjent under handelsbetegnelsen ULTRX 2000.

I samsvar med utførelsen av foreliggende oppfinnelse er hvert av flerlagslaminatfilmene drøftet ovenfor forutsett å danne en klar høybarrieretildekning over medikamentrommet 20 i den medisinske beholder 10. Fortrinnsvis er det bakre sjikt 14 i hver sådan beholder fremstilt av en flerlagslaminatstruktur som omfatter en aluminiumfolie-inneholdende film med høy barriere overfor fuktighet og med 80:20-filmen (i vektprosent) på sin innovervendende overflate, slik som beskrevet i sammenheng med utførelsen vist i fig. 3.

Når det bakre sjikt 14 i beholderen fremstilles av en ugjennomsiktig aluminiumfolie-inneholdende laminatfilm med høy barriere tillates innholdet i beholderen å bli beskyttet mot å utsettes for ultrafiolett lys og lys i det synlige spektrum som kan skade dens innhold. I praktisk bruk blir typisk den skrellbare aluminiumfolie-inneholdende film som dekker over medikamentrommet, fjernet forut for avlevering fra farmasiavdelingen i et sykehus. Siden de mellomliggende høybarrierefilmer er klare, gir de ingen beskyttelse mot å utsettes for lys og man må være forsiktig for å hindre at innholdet i medikamentrommet utilsiktet blir utsatt for ultrafiolett stråling eller intenst lys i det synlige spektrum under den påfølgende lagring av beholderen. Følgelig brettes beholderen over på seg selv i området av en av de skrellbare avtetninger slik at den aluminiumfolie-innholdende film (eller det bakre sjikt) danner en utoven/endende overflate på den sammenbrettede beholder for å bidra til å beskytte innholdet i medikamentrommet fra å bli utsatt for ultrafiolett lys eller kraftig lys i det synlige spektrum.

Det vises til fig. 6 hvor beholderen 10 er vist idet den brettes over langs en linje ved en av de skrellbare avtetninger eller i forkant av en av de skrellbare avtetninger. Når den

brettes slik klemmes materialet i det fremre og bakre sjikt av posen sammen på grunn av bretten, for derved å gi avtetningen ytterligere beskyttelse. Bretten yter tilleggsmot-stand mot hydraulisk trykk f.eks. forårsaket ved utilsiktet klemming på posens rom for fortynningsmiddel.

I samsvar med foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er det anordnet utstyr for å sikre beholderen i en sammenbrettet stilling som sikring mot aktivering ved et uhell og for å bidra til å beskytte beholderens innhold mot å utsettes for stråling ved å tillate bare det aluminiumfolie-innholdende bakre sjikt og bli utsatt for det omgivende lys.

Det henvises nå til fig. 1 og 6 som viser at utstyret for å holde posen i sammenbrettet tilstand passende omfatter en låsetunge 28 utformet av det primære posematerial og som strekker seg fra den ene side av beholderen, samt en tilhørende inngrepspalte 27 utformet for å motta tungen 28 når posen er brettet over langs en linje i området av den første skrellbare avtetning 24 mellom rommet for fortynningsmiddel og rommet for medikamentet. Så snart beholderen er brettet sammen bringes låsetungen 28 til inngrep med den samsvarende spalte 27 slik at innholdet i medikamentrommet beskyttes på begge sider mot innfallende stråling ved hjelp av det aluminiumfolie-innholdende bakre sjikt.

Følgelig vil det forstås at det å gi posen en sammenbrettet fasong bidrar til å beskytte innholdet i medikamentrommet mot forringelse ved bestråling samtidig som det også beskytter mot utilsiktet aktivering av posen ved å øke styrken av den skrellbare avtetning som posen er brettet langs. I tillegg er utstyret for å holde posen i en sammenbrettet stilling tilpasningsdyktig med hensyn til lett inngrep og løsning for å tillate den klare innside av den medisinske beholder periodisk å bli avdekket, slik at det periodisk kan gjøres tilgang til innholdet i den medisinske beholder for visuell inspeksjon av rommets integritet.

I et utførelseseksempel vist i fig. 7 er det sørget for tilleggsbeskyttelse for medikamentrommet ved at det er anordnet en offerbane for gjennomtrengning av fuktig damp som kan utvikles i det væskeinnholdende rom for fortynningsmiddel. Offerbanen for gjennom-tregning av fuktig damp anordnes ved å utforme en ytterligere skrellbar avtetning 25 over den medisinske beholder i kort avstand foran eller over den skrellbare avtetning 24 som skiller medikamentrommet fra fortynningsmiddelrommet. Den skrellbare tilleggsavsetning 25 er fortrinnsvis anordnet omtrent 3-13 mm over den skrellbare avtetning 24, dvs. i retning av fortynningsmiddelrommet 18. Den første skrellbare avtetning 24 og den skrellbare tilleggsavtetning 25 danner sammen et bufferrom 29 anordnet mellom rommet 18 for fortynningsmiddel og rommet 20 for et medikament. Bufferrommet 29 er fortrinnsvis tomt.

Når den medisinske beholder fremstilles med den ytterligere skrellbare avtetning 25 og bufferrommet 29, frembringes det en offerbane for fuktighetsdampgjennomtrengning som beskytter legemidler i pulverform i medikamentrommet 20 mot fuktighetsinntrengning gjennom beholdermaterialet fra fortynningsmiddelrommet. Selv om medikamentrommet 20 er tildekket med en tildekning blant mange slags beskyttende tildekninger med høy barriere, slik som beskrevet ovenfor, eksisterer en bane som fuktighet kan migrere langs fra rommet for fortynningsmiddel til medikamentrommet, gjennom det primære beholdermaterial som utgjør den første skrellbare avtetning 24. I den utførelsesform av oppfinnelsen som er vist i fig. 7, blir fuktig damp som fra fortynningsmiddelrommet kan trenge igjennom de primære beholdermaterialer i området av den skrellbare tilleggsavtetning 25, sperret inne i bufferrommet 29. Siden det overflatematerial i bufferrommet 29, som er tilgjengelig for dampgjennomtrengning, er mye større enn gjennomtrengningsover-flaten frembragt av den skrellbare avtetning 24, vil fuktig damp i bufferrommet fortrinnsvis unnslippe til atmosfæren, heller enn å migrere gjennom materialet i den første skrellbare avtetning 24 og inn i medikamentrommet.

Det kan således sees at den skrellbare tilleggsavtetning 25 og bufferrommet 29 utgjør midler for å beskytte det tørre medikament i medikamentrommet mot å bli forringet av fuktighet.

Produksjon og sammenstilling av beholderen

I samsvar med utøvelse av prinsippene for foreliggende oppfinnelse har det fremre og bakre sjikt 12, 14 i et eksempel på en utførelsesform av beholderen 10 et grensesnitt mellom seg i form av et 80:20-filmlag. Skjønt andre grensesnittfilmer ligger innenfor om-fanget av og forutsees i sammenheng med oppfinnelsen i hver av de ovenfor beskrevne utførelsesformer, omfatter det innovervendende lag av det fremre sjikt 12 en 80:20-film som er plassert i kontakt med det innovervendende 80:20-filmlag av det bakre sjikt 14. Sammensetningen av det fremre og bakre sjikt 12, 14 av beholderen 10 sørger for at det skapes omkretsmessige forseglinger og skrellbare avtetninger ved utførelse av varmeforseglende teknikker. Varmestaver eller støpeformer brukes ved forskjellig temperatur, trykk og påføringstider for å bringe grensesnittpartier av de anvendte materialer og laminater til temperaturer nær eller over deres smeltepunkter og derved tillate migrering av material over grensesnittet for å danne en binding med ønsket styrke og kjennetegn.

For enten en ettlags eller en flerlags laminatfilm som utgjør det fremre sjikt 12 og aluminiumfolielaminatet som utgjør det bakre sjikt 14 er det i sammenheng med fig. 8 beskrevet en prosedyre for fremstilling av beholderen 10 i samsvar med den anskuelig-gjorte utførelsesform. Prosedyren omfatter at beholderens fremre og bakre sjikt tilskjæres til de ønskede vertikale beholderdimensjoner og til for stor størrelse i horisontalretningen.

Dersom beholderen 10 fremstilles med et ettlags fremre sjikt 12 tilskjæres det aluminiumfolie-innholdende beskyttelseslag 55 (i fig. 3) med høy barriere og det gjennomsiktige mellomliggende lag (64 i fig. 4 eller 71 i fig. 5) med høy barriere og som utgjør høy-barrieretildekninger for medikamentrommet 20, til ønsket størrelse og plasseres over det areal som vil bli medikamentrommet, for sekvensielt å bli festet til beholderens fremre sjikt 12. I henhold til oppfinnelsen lamineres først det gjennomsiktige mellomliggende lag med høy barriere over overflaten av det fremre sjikt og det aluminiumfolie-innholdende beskyttelseslag 56 legges over dette.

Særlig plasseres det gjennomsiktige mellomliggende lag 64 eller 71 med høy barriere over medikamentrommet og holdes på plass ved hjelp av et par staver mens det lamineres til overflaten til det fremre sjikt 12. Det parti av laget som er i kontakt med stavene er således ikke tilgjengelig for f.eks. varmeforseglingshodet, hvilket fører til at et lite parti av filmen ikke blir forseglet til overflaten av det fremre sjikt. Resten som skyldes bruken av staver for å sikre det gjennomsiktige mellomliggende lag med høy barriere i stilling gir et ikke-forseglet området som har stavens kontaktfotavtrykk. I utførelsen vist i fig. 1 er kontaktoverflaten hovedsakelig sirkulær, hvilket fører til et to sirkulære ikke-forseglede områder 41 som forblir synlige på grunn av den omvendte preging som forårsakes av trykket som påføres under forseglingsprosessen.

Etter lamineringen av det mellomliggende sjikt 64 eller 71 påføres aluminiumfolielaget 55 på dets overflate ved å utnytte en mønstret varmeforseglingsform, slik som beskrevet ovenfor.

Etter at aluminiumfolielaget 55 er festet til det gjennomsiktige høybarrierelag 64 eller 71 blir det fremre og bakre sjikt sammenstilt i innbyrdes samsvar og utløpsporten 30 blir satt inn i sin ønskede endelige posisjon mellom det fremre og bakre sjikt. 1 den viste utfør-elsesform er utløpsporten 30 sprøytestøpt og har en sammensetning på 40 % FINA Z9450 polyetylen/polypropylen-kopolymer og 60 % Shell Kraton G1652 styrenetylen/- butylenstyren-termoplastelastomer. Etter innsettingen av utløpsporten anvendes en oppvarmet støpeform for å skape avtetning mellom utløpsportens flenser 34 og den nedre kant av det fremre og bakre sjikt inntil flensen.

De skrellbare avtetninger 24 og 26 (samt valgfritt den skrellbare tilleggsavtetning 25) som avdeler rommene i beholderen 10 blir så skapt ved å utnytte f.eks. doble varmestaver som omfatter en fremre stav på linje med en bakre stav som klemmer beholderens elementer fast mellom seg for derved å danne en avtetning. I et utførelseseksempel holdes den fremre stav som kommer i kontakt med den på forhånd kombinerte beskyttelsesfilm med høy barriere, de mellomliggende filmer 64 eller 71 og det fremre sjikt 12, ved en temperatur i et område på omtrent 118 - 129° C. Den bakre stav som kommer i kontakt med det bakre sjikt 14 holdes ved hovedsakelig den samme temperatur som den fremre stav (dvs. i området av omtrent 118 -129° C) og kan valgfritt omfatte et tynt gummibelegg for å sikre jevn trykkføring. De doble staver presses i takt mot det fremre og bakre sjikt med et trykk i et område på omtrent 1,59 - 2,35 MPa (omtrent 230 - 340 psi) og holdes ved denne temperatur og trykk i et tidsrom på mellom omtrent 1,5 og 2,5 sek. De skrellbare avtetninger 24 og 26 vist i fig. 2 kan fremstilles hver for seg med et eneste dobbelt stavarrangement eller samtidig ved hjelp av et dobbelt tostavs-arrangement. Den ytterligere skrellbare avtetning 25 kan lett tas hånd om ved hjelp av et arrangement med tre doble staver.

Et ytterligere raffinement av den ovenfor beskrevne utførelse av dannelsen av skrellbare avtetninger innebærer at det utformes et varmeforseglingshode som har en dobbel

forseglingsstavutforming hvor den ene ende av de to staver er forbundet med hverandre ved hjelp av en tverrgående forseglingsstav for sammen å beskrive en langstrakt U-form med kantede hjørner. Når et sådant forseglingshode presses til kontakt med det fremre og bakre sjikt og holdes ved den ovenfor angitte temperatur og trykk, frembringes det en

ytterligere skrellbar avtetning 25 som spenner seg over de tverrgående skrellbare avtetninger 24 og 26 og som er anordnet inntil og parallelt med den permanente omkretsforsegling 16 som dannes langs kanten av beholderen på motsatt side av offerportene. Denne tilleggsavtetning 25 skapes fortrinnsvis når beholderen produseres for å inneholde en beskyttende film med høy barriere anordnet over overflaten av medikamentrommet.

I et sådant tilfelle vil de materialtykkelser som oppleves av varmeforseglingshodet være forskjellig (tykkere) i området begrenset av medikamentrommet 20 enn i området begrenset av det material som utgjør den permanente omkretsforsegling 16. Forskjellen i materialtykkelse mellom disse to områder fordrer at varmeforseglingshodet utøver trykk mot en tilpassbar støtte, slik som gummi, for å sikre et jevnt forseglingstrykk over grensesnittet. Tilformingen av den skrellbare tilleggsavtetning 25 innenfor omkretsen av medikamentrommet gjør fordringen om en tilpasningsdyktig stråle for forseglingshodet unødvendig. Den materialtykkelse som oppleves av varmeforsegleren vil således bli konstant, hvilket sikrer en jevn skrellbar forsegling eller avtetning som er motstandsdyktig mot lekkasje.

Etter at den skrellbare avtetning er dannet, blir det fremre og bakre sjikt sammenføyd ved en permanent omkretsmessig varmeforsegling 16 som strekker seg over toppen, under og langs en kontinuerlig side av beholderen på en slik måte at den overlapper et parti av den skrellbare avtetning 25 som spenner over de tverrgående avtetninger 24 og 26, for således å sikre en lekkasjesikker avtetning mellom fortynningsmiddel-, medikament- og det nedre rom. Som det best kan sees av fig. 8 er den permanente forsegling 16 på den motsatte side av beholderen plassert i avstand fra den overdimensjonerte kant av det fremre og bakre sjikt og anordnet på en brutt måte langs den ønskede kant av den endelige pose, dvs. at forseglingen skapes langs det øverste vertikale parti 110a, et nedre vertikalt 110b og et midtre vertikal parti 110c for å danne mellomliggende rom mellom de tre vertikale partier.

Offerporter 102 og 104 settes inn mellom det fremre og bakre sjikt på steder langs kanten av det overdimensjonerte parti av disse, inntil gapene i den permanente varmeforsegling. Likedan som med utløpsporten 30 blir det fremre og bakre sjikt forseglet til offerportene 102 og 104 langs avskrånede flenser, hhv. 106 og 108, anordnet for dette formål. Offerportene 102 og 104 er også sprøytestøpt, og fordi de vil bli fjernet og avhendet på et senere stadium i prosessen, er de fremstilt av et hvilket som helst billig termoplastmaterial som er tilgjengelig. Særlig kan disse offerporter være fremstilt av et "gjenoppmalt" 80:20-filmmaterial, enkel polypropylen eller lignende. 1 fig. 8a og 8b er offerportene 102 og 104 vist mer detaljert, idet fig. 8a viser en sideskisse av henholdsvis porten 102 for fylling av fortynningsmiddel og porten 104 for fylling av pulver, mens fig. 8b viser portene i form av halvskjematiske planskisser. Begge offerportene 102 og 104 har en kapsel eller kork 109 som er vist innsatt i fylleporten 102 for fortynningsmiddel og vist adskilt over fylleporten 104 for pulveret.

Offerportene 102 og 104 er viktige trekk ved foreliggende oppfinnelse og slik det vil bli beskrevet lengre nede, utgjør disse et middel for aseptisk påfylling av beholdere med ett eller flere rom med pulverformede medikamenter, flytende fortynningsmidler eller til-setningsstoffer o.l. Dessuten har offerportene en slik oppbygning som tillater dem og derved den medisinske beholder å bli understøttet og manipulert ved hjelp av automatisert robotmaskineri.

Som vist i fig. 8a har begge offerportene 102 og 104 to vertikale flenser i avstand fra hverandre, dvs. en nedre flens 103 og en øvre flens 105. Hver av flensene har i hovedsak en rektangulær fasong (hvilket kan sees i fig. 8b), idet deres lengdekanter strekker seg omtrent 3 mm til hver side utenfor den generelt rørformede sylinder 107 i hver av offerportene. Som det kan sees av fig. 8b har hver flens' kortside (eller bredde) samme dimensjon som den ytre diameter av portens hovedsakelig rørformede fyllesylinder (12 mm). Hver av flensene 103 og 105 er utført med en tykkelse på omtrent 1,5 mm og plassert i et vertikalt avstandsforhold i forhold til hverandre og slik at hver ports sylinder krysser de respektive avsmalnede flenser (106 og 108). Den aller nederste flens 103 på hver port befinner seg omtrent 4-5 mm over portsylinderens krysning med portens avsmalnede flens mens den aller øverste flens 105 befinner seg slik at dens bunnover-flate er omtrent 4 mm over toppoverflaten av bunnflensen 103, for således å avgrense et rom på omtrent 4 mm mellom flensene og mellom bunnflensen og beholderkanten.

I samsvar med utøvelse av prinsippene for oppfinnelsen har den rørformede sylinder 107 i hver av offerportene 102 og 104 en ytre diameter på omtrent 12 mm og en lengde eller høyde som er avhengig av om den er en fylleport 102 for fortynningsmiddel eller en fylleport 104 for pulver. I tilfellet av en fortynningsmiddelport 102 har sylinderen i et utfør-elseseksempel en høyde på omtrent 13 mm mens i tilfellet av en pulverfyllingsport 104 har sylinderen en høyde på omtrent 18 mm. Det vil forståes av fagfolk på området at fyllesyiinderens indre og ytre diametre i hovedsak er de samme som dem for en konvensjonell glass- eller plastampulle for legemiddel. Denne utforming tillater konvensjonell apparatur for fylling av legemiddelampuller å gjøre tilgang til fyllesylindrene i offerportene.

Hver av de generelt rørformede sylindre har en gjennomboring som avgrenser en sylindrisk fasong. I et utførelseseksempel er diameteren av hver gjennomboring omtrent 10,4 mm, hvilket gir en sylindrisk sideveggtykkelse på omtrent 0,8 mm. Hver sylinders øvre kant er avskrånet i en vinkel på omtrent 45° mot det indre av sylinderen.

En hovedsakelig sylindrisk kapsel (eller plugg) 109 er fremskaffet for hver av portene og utført med en ytre diameter (10,5 mm) som er bare noe større enn den indre diameter av hver ports fyllesylinder (10,4 mm) slik at når kapselen 109 føres inn i en port, utgjør grensesnittet mellom kapselens ytterdiameter og portens innerdiameter en hermetisk lukning. Denne type lukning fordres for å hindre partikler fra å komme inn i beholderen forut for fylling og for å hindre pulverformede medikamenter eller flytende fortynningsmiddel fra å unnslippe etter at beholderen er blitt aseptisk fylt. Som det kan sees av fig. 8a har den nedre kant 109a på kapselen 109 en skråning på omtrent 45° for å gå i inngrep med kanten av hver ports sylinder som også har en skråning på 45° og derved bistå innføringen.

I tillegg til flensene 103 og 105 på portene er det også anordnet et par flenser i vertikal avstand på kapselen. I utførelseseksempelet vist i fig. 8a danner en hovedsakelig omkretsmessig øvre flens 110 toppen av kapselen, som har en tykkelse på omtrent 1,0 mm og en diameter på omtrent 12,0 mm for å strekke seg utenfor kapsellegemet med omtrent 0,75 mm.

Den øvre flens' overheng tillater således en "løfte"-mekanisme å gå i inngrep med undersiden av den øvre flens 110 for å utgjøre et middel for å løfte kapselen vertikalt ut av sin tilhørende portsylinder. En nedre flens 111 er anordnet i den hensikt å styre kapselens innføringsdybde når kapselen føres inn i portsylinderen eller f.eks. settes på plass igjen etter en fylleoperasjon. Den nedre flens 111 kan løpe rundt hele omkretsen eller alternativt kan den være realisert som delvis flens i form av en enkel sideveis utvidelse fra kapsellegemet. Slik tilfellet var for den øvre flens 110, har den nedre flens en tykkelse på omtrent 1 mm og er konstruert for å strekke seg utover fra kapsellegemet med omtrent 0,75 mm. Den øvre og nedre flens 110 og 111 befinner seg vertikalt i avstand fra hverandre langs kapsellegemet for derved å danne et rom derimellom på omtrent 3 mm.

Det vil følgelig kunne sees at etter innføring legger hver kapsel 109 omtrent 5 mm til den samlede lengde av deres respektive offerport. Det skal også bemerkes at kombinasjon-en av fortynningsmiddelporten 102 og kapselen har en høyde på 18 mm, hvilket er det samme som høyden av medikamentporten 104 uten at dennes kapsel er innført. Dette spesielle trekk tillater kapselen å bli fjernet fra medikamentofferporten 104 slik at beholderen kan sjaltes eller trinnvis styres under en vanlig pulverfyllende dreiemeka-nisme samtidig som fortynningsmiddelrommets port kan forbli lukket. Ved å holde den lukkede fortynningsmiddelromsport ved en høyde som er lik eller mindre enn høyden av medikamentrommets port i åpen tilstand, tillates begge porter å passere nedenunder og klar av et pulverhjul under effektiv innsjalting på linje med dette.

Det vendes nå tilbake til fig. 8 hvor de permanente forseglinger 110a, 110b og 110c videre strekker seg mot den overdimensjonerte kant av beholderen ved hver av forseglingsforlengelsene 11 Od, 11 Oe og 11 Of. Disse utvidede forseglinger dannes med en passende bredde til å tillate det overdimensjonerte beholderparti innbefattet offerportene, å bli skåret bort fra den fylte beholder etter produksjonsprosessen er blitt fullført uten fare for i stor grad å svekke beholderens omkretsmessige forsegling langs avskjæringskanten.

Særlig har de overdimensjonerte partier 110e og 110f en bredde som er tilstrekkelig til å tillate holdespalten (27 i fig. 1) og holdetungen (28 i fig. 1) å bli skåret av fra det forholdsvis stive material i hver av forseglingsutvidelsene 11 Oe og 11 Of.

Forseglingene og forlengelsene av disse som er dannet i det overdimensjonerte parti av beholderen avgrenser tomrom eller kanaler 112a og 112b i det mellomliggende beholdermaterial mellom forseglingene. Kanalen 112 tillater kommunikasjon mellom offerporten 102 og det indre av fortynningsmiddelrommet 18 mens kanalen 112 tillater kommunikasjon mellom offerporten 104 og det åpne medikamentrom 20. Slik det vil bli beskrevet lengre nede avlukkes kanalene 112a og 112b ved hjelp av en hovedsakelig permanent varmeforsegling som forbinder de forskjellige forseglingspartier (110a - f) som befinner seg i innbyrdes vertikal avstand på det overdimensjonerte parti av beholderen, med hverandre.

Apparatur for beholderfremstillina

I samsvar med utøvelse av prinsippene for foreliggende oppfinnelse vil nå en fremgangsmåte og anordning for å fremstille beholderen 10 vist i fig. 8 bli beskrevet i sammenheng med fig. 9. Som det vil fremgå av beskrivelsen av apparaturen for beholderfremstilling, er både apparaturen og fremgangsmåten tilpasset for å være egnet for produksjon av medisinske beholdere med fremre og bakre sjikt som omfatter enten ettlags eller flerlags laminatfilmer. Dessuten vil det fremgå av den etterfølgende beskrivelse at antallet, fasongen, utformingen og plasseringen av de forskjellige forseglinger i beholderen 10 vist i fig. 8, lett kan endres eller til og med utelates på grunn av det modulære arrangement av komponentene i apparaturen.

Fig. 9 er en halvskjematisk planskisse av et utførelseseksempel på en maskin 120 for fremstilling av beholdere anordnet i samsvar med foreliggende oppfinnelse, og som viser anordningen og plasseringen av forskjellige forseglingsdannende stasjoner og anordningen og utformingen av beholderens primære tilførselsruller av filmbaner.

Endematerialer for beholderens fremre og bakre sjikt (f.eks. 12 og 14 i fig. 2) bringes frem til maskinen for produksjon av beholdere i form av respektive tilførselsruller 122 og 124 av emnefilmbaner, som er montert ved banetilførselsstasjoner ved inngangsenden av maskinen 120 for produksjon av beholdere. Banematerialet fra f.eks. tilførselsrullen 122 for det fremre sjikt er tredd gjennom en "dansestasjon" 123 hvis funksjon er å holde banematerialet i en passende stramning når banen trekkes gjennom de øvrige stasjoner i produksjonsmaskinen 120. Etter "dansestasjonen" 123 transporteres banematerialet ved hjelp av vakuummatehjul forbi en første banerensestasjon 125 og deretter gjennom en rekke påføringsstasjoner 126 og 127 for valgfrie barrierefilmer, anordnet etter hverandre langs banens vei. Dersom beholderen (10 i fig. 1) bygges opp på den tidligere beskrevne måte, dvs. slik at den inneholder et ettlags fremre sjikt 12, en gjennomsiktig mellomliggende film (64 i fig. 4 eller 71 i fig. 5) med høy barriere og et aluminiumfolie-inneholdende beskyttelseslag (55 i fig. 3) med høy barriere, blir først høybarrieretildek-ningene for medikamentrommet 20 skåret til riktig størrelse for så å bli plassert over det areal som vil bli medikamentrommet og deretter sekvensielt festet til beholderens fremre sjikt i henholdsvis påføringsstasjonen 126 og 127 for påføring av barrierefilm. I samsvar med oppfinnelsen blir det gjennomsiktige mellomliggende lag med høy barriere først laminert over overflaten av det fremre sjikt i påføringsstasjonen 126 mens det aluminiumfolie-inneholdende beskyttelseslag legges over dette i påføringsstasjonen 127.

På tilsvarende måte blir det banematerial som vil danne beholderens bakre sjikt tredd fra sin respektive tilførselsrull 124 av emnebane gjennom en tilhørende "dansestasjon" 128 for å bli transportert ved hjelp av vakuummatehjul gjennom en tilhørende banerensestasjon 129.

Når den kontinuerlige film av banematerial for det fremre og bakre sjikt forlater sine respektive forberedelsestrinn, mates de kontinuerlige filmer slik at de registrerer med hverandre og er orientert slik at hver kontinuerlige films 80:20-overflate vender mot 80:20-overflaten av den annen. Så snart de kontinuerlige filmbaner er blitt bragt til innbyrdes registrering, blir banematerialet kontinuerlig indeksert og forflyttet i lengderetningen gjennom forseg I ing skjernen 130 i produksjonsapparatet 120. Offerporter for fortynningsmiddel og medikament plasseres langs banen i en inneklemt posisjon mellom filmbanene for det fremre og bakre sjikt og forskjellige avtetninger blir sekvensielt dannet på det sammenklemte banematerial for å føye banene til hverandre og i hovedsak frembringe en beholder på et mellomliggende stadium, som er egnet for aseptisk fylling.

I samsvar med utøvelse av prinsippene for foreliggende oppfinnelse omfatter produk-sjonsmaskinens forseglingskjerne 130 flere forseglingspresser og portinnføringsstasjoner anordnet etter hverandre langs vandringsveien for den sammenklemte beholderfilmbane. En første slik stasjon er en tastestasjon 131 for en port for et sett hvor en settport eller utløpsport (30 i fig. 8) føres inn til sin riktige stilling mellom det fremre og bakre sjikt. En oppvarmet presse som omfatter en tilformet støpeform trykkes mot banematerialet for å skape en forsegling mellom utløpspotrflensen (34 i fig. 8) og den endelige nedre kant på de fremre og bakre sjikt inntil flensen ved portforseglingsstasjonen 132. Settets port eller utløpsport 30 består av et palstmaterial som er sprøytestøpt fra en sammensetning av 40 % FINA Z9450 - polypropylenkopolymer og 60 % Shell Kraton G1652 -styren-etylen/butylenstyren-termoplastelastomer.

På grunn av likhetene i settportens materialsammensetning og materialet i de indre forseglingsdannende overflater av det fremre og bakre sjikt, kan det sees at det fremre og bakre sjikt kan forsegles til utløpspotrflensen 34 ved å benytte hovedsakelig de samme oppvarmmgsforsegiende betingelser som dem som brukes for å danne de permanente omkretsmessige forseglinger, som skal beskrives mer detaljert nedenfor.

Etter innføring og forsegling av utløpsporten 30 til beholdermaterialet, blir den sammenklemte filmbane ført frem til en innføringsstasjon 134 for offerporter, hvor offerportene

(102 og 104 i fig. 8) settes inn mellom det fremre og bakre sjikt på steder langs de respektive sider av beholderpartiene som vil bli til fortynningsmiddelrom 18 og medikamentrom 20. Offerportene 102 og 104 er fortrinnsvis sprøytestøpt fra 100 % polypropylen-material, men kan også være fremstilt fra et material som har en lignende sammensetning som sammensetningen av utløpsporten 30. På likedan måte som ved utløpsporten 30 blir det fremre og bakre sjikt forseglet til offerportene 102 og 104 langs avskrånede flenser, hhv. 106 og 108, som er anordnet for dette formål.

Etter innsettingen av offerportene 102 og 104 blir filmmaterialet i det fremre og bakre sjikt satt sammen ved hjelp av en permanent omkretsmessig varmeforsegling (16 i fig. 8) som strekker seg over det som vil bli toppen, bunnen og en kontinuerlig side av den ferdige beholder. Langs den motsatte side av beholderen blir det anordnet en permanent varmeforsegling 16 parallelt, men i avstand fra kanten av den sammenklemte filmbanestrimmel, som blir utformet på en avbrutt måte langs den ønskede kant av den ferdige beholder (110a og 110b og 110c i fig. 8).

Etter dannelsen av den omkretsmessige forsegling ved omkretsforseglingsstasjonen 136 blir beholdermaterialet ført videre til en første valgfri forseglingsstasjon 138 for medikamentofferporten. Det fremre og bakre sjiktmaterial forsegles til de avskrånede flenser 108 på medikaimanetofferporten 104 ved at det fremre og bakre sjiktmaterial presses mot de avskrånede flenser på porten, ved hjelp av et par oppvarmede, samsvarende konkave forseglingsformer. Slik tilfellet var for utløpsporten, er den oppvarmede for-seglingsstøpeform for medikamentforseglingsstasjonen 138 samsvarende utformet slik at når støpeformens to halvdeler presses sammen, danner de en hovedsakelig elliptisk lomme med en fasong som er speilbildet av den konvekst avskrånede forseglings-overflate på medikamentporten.

Deretter føres banematerialet videre til en andre valgfri forseglingsstasjon 140 for fortynningsmiddelrommets offerport, hvor beholderens fremre og bakre sjiktmaterial presses sammen og varmeforsegles til de avskrånede flenser 106 på medikamentrommets offerport 102.

Det vil forståes at rekkefølgen av forsegling av offerportene til beholderen er helt vilkårlig og at forseglingsstasjonen 138 for medikamentporten like lett kan etterfølge forseglingsstasjonen 140 for fortynningsmiddelporten, som omvendt. Dessuten kan det foran forseglingsstasjonene for å forsegle offerportene til beholderen være en omkretsforseglings-stasjon 136. I tillegg er en ytterligere valgfri forseglingsstasjon, dvs. en stasjon 142 for dannelse av en skrellbar avtetning som er vist i fig. 9, som følger etter innføringsstasjon-en 134 for offerporter og kommer foran omkretsforseglingsstasjonen 136, valgfritt anordnet for å danne skrellbare avtetninger som todeler og inndeler beholderen 10 i flere rom. Alternativt kan den valgfrie skrellbare avtetningsstasjon 142 være utført for å komme foran offerportinnføringsstasjonen 134 ved ganske enkelt å omplassere stasjonen for skrellbare avtetninger langs filmbanens vei. Det vil være klart at flere stasjoner for skrellbare avtetninger kan anordnes dersom beholderen skal fremstilles med flere rom.

For fagfolk på området vil det være klart at hver stasjon i mengden av de sekvensielle, men uavhengige forseglingsstasjoner, kan være utført for å arbeide automatisk ettersom filmbanen forflyttes til de respektive stasjoner. Alternativt kan forseglingsstasjonene være tilstede i beholderproduksjonsmaskinen, men gjøres passive slik at deres spesielle forsegling ikke dannes under et spesifikt produksjonsforløp.

Etter innfestingen av offerportene blir beholderbanematerialet ført videre til en forseglingsstasjon 144 for kantsonen, som påfører en permanent varmeforsegling på beholdermaterialet som er i kontakt med og overlapper det brutte parti av den permanente omkretsforsegling og som strekker seg til kanten av beholderfilmmaterialet. Kant-soneforseglingsområdene (110b, 11 Oe og 11 Of i fig. 8) anordnes i filmområdet mellom beholderens omkretsforsegling og banekanten, for således å avgrense et material-område med forholdsvis liten fleksibilitet, som har tilstrekkelig bredde til å tillate holdespalten (27 i fig. 1) og holdetungen (28 i fig. 1) å bli skåret ut av det forholdsvis stive material i kantsoneforseglingene. I tillegg tjener kantsoneforseglingene til å legge til ekstra bredde til omkretsforseglingene (110a, 110b og 110c) slik at omkretsforseglingene i dette område dannes med en passende bredde til å tillate dette område av beholderen (innbefattet offerportene) å bli skåret bort fra beholderen etter at produksjons- og fylle-prosessene er blitt fullført, uten i vesentlig grad å svekke beholderens omkretsforsegling langs avskjæringskanten og sette den fylte beholders integritet i fare.

Som det kan sees av fig. 8 avgrenser forseglingene 11 Od, 11 Oe og 11 Of i kantsettingssonen tomrom eller kanaler 112a og 112b i beholdermaterialet som ligger mellom forseglingene. Kanalen 112a tillater således kommunikasjon mellom offerporten 102 og det indre av fortynningsmiddelrommet 18 mens kanalen 112b tillater kommunikasjon mellom offerporten 104 og medikamentrommet 20, hvilket tillater tilgang til begge rom gjennom deres respektive offerporter. Slik det vil bli beskrevet lengre nede avlukkes kanalene 112a og 112b ved hjelp av en påfølgende permanent varmeforsegling som forbinder forseglingspartiene (110a - f) i kantsettingssonen med hverandre i disse områder av beholderen.

Etter de varmeforseglende prosesstrinn føres beholderen videre gjennom en stanse-stasjon 146 som danner en opphengsutskjæring i midten av beholderens topp. De etterfølgende stasjoner 147 og 148 skiller beholderne fra hverandre ved å skjære over materialbanen ved den første portende (147) mens toppkantstasjonen 148 skjærer bort beholdermaterial ved opphengsenden, og etter dette tas beholderen bort fra produksjonsmaskinen 120 og beholderkonstruksjonen er i hovedsak fullført.

For fagfolk på området vil det være klart at antallet og utformingen av rommene i beholderen bestemmes utelukkende av antallet og plasseringen av de forskjellige varmeforseglinger som brukes for å danne beholderen. Avhengig av det antall beholdere som forutsees for det endelige produkt, anordnes dessuten et passende antall offerporter som plasseres langs de respektive materialbanekanter. Det vil forståes at den modulære produksjonsprosess i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan tilpasses for å produsere medisinske beholdere som har et eneste primært rom eller flerromsbeholdere som har et hvilet som helst antall rom, ved ganske enkelt å anordne ytterligere skrellbare avtetninger og ytterligere offerporter som rommene kan fylles gjennom. For hver utforming av rommene og offerportene kan forseglingstrykket i kantsettingssonene bli passende omkonfigurert ved kantsoneforseglingsstasjonen 144 ved å fjerne en trykkplate og sette inn en annen som er utformet for å gi en, tre, fire eller de samme kanaler og åpninger for derved å forbinde flere offerporter til flere rom.

For en fagmann vil det likeledes være klart at sammensetningen av beholderens fremre og bakre sjikt kan endres ved på passende måte å erstatte tilførselsruIlene for det fremre og bakre filmsjikt med andre egnede materialer. Særlig kan tilførselsrullene for både det fremre og bakre sjikt være en ettlags 80:20-film slik at den ferdige beholder blir gjennomsiktig på begge sider. På grunn av produksjonsutstyrets modulære art, kan både på-føringsstasjonen for den klare barriere og påføringsstasjonen for foliebarrieren gjøres passive, såvel som stasjonen for dannelse av skrellbare avtetninger, slik at den beholderproduserende maskin konfigureres for å gi en ettroms beholder som er fullstendig gjennomsiktig og som kan ha flere utløpsporter, slik som separate medika-mentporter og porter for hele settet.

Følgelig anses maskinen for å produsere beholdere i samsvar med foreliggende oppfinnelse å være egnet for produksjon av mange slags medisinske beholdere som har mange slags forskjellige størrelser og mange slags forseglingsutforminger og port-plasseringer. Alle beholdere produsert på denne måte vil være egnet for aseptisk fylling i samsvar med utøvelse av prinsippene for oppfinnelsen såvel som egnet for bruk i kombinasjon med en avsluttende steriliseringsprosedyre dersom det er ønskelig.

Forseglingsdannelse

De skrellbare avtetninger som dannes under produksjonsprosessen beskrevet ovenfor, er rettlinjede forseglinger som har en tynn rektangulær fasong. Skjønt de synes å ligne konvensjonelle rettlinjede forseglinger, er de skrellbare avtetninger i denne utførelse forbedret ved at de oppviser er mer forutsigbar bruddkarakteristikk over forskjellige produksjonsporsjoner, dvs. at de oppviser en jevn motstandskarakteristikk overfor manipuleringstrykk.

Uten å være bundet av en teori antas det at forseglingenes skrellbarhet oppnås ved å begrense den tid, trykk og temperatur som er nødvendig for å smelte sammen grensesnittet mellom de indre lag av det fremre og bakre sjikt, som har en lavere smeltetemperatur enn de mellomliggende og ytre lag av det bakre sjikt. Dybden av den strukturelle endring i de indre lag i smeltesonen er begrenset og gir derved forseglingen en skrellbar karakter og samtidig tilstrekkelig styrke til å hindre at den brister under normal håndtering av beholderen.

Fortrinnsvis reguleres aktiveringskraften for beholderen i henhold til foreliggende oppfinnelse nøye for å gi beholderen integritet under ekstreme håndteringsbetingelser, men slik at den likevel er lett å aktivere for alle brukere. Denne aktiveringsanstrengelse eller -kraft er kjennetegnet ved et støttrykk som fortrinnsvis er omtrent 0,028 ±0,007 MPa (4 ±1 psi).

For å oppnå en sådan likhet med hensyn til støttrykk for en generelt rektangulær forsegling, er det funnet at den kritiske parameter som må styres, er temperaturen. En jevn støttrykkrespons kan oppnås ved å regulere forseglingstemperaturen innenfor ±2°. Varmeforseglende produksjonsutstyr som er kommersielt tilgjengelig er ikke istand til å styre variasjonen av varmeforseglingens temperatur til innenfor dette ønskede område. Varmeforseglingstiden kan imidlertid styres meget nøyaktig. Følgelig velges tiden som styreparameter som justeres for å kompensere for variasjonen i varmeforseglingens temperatur. Forseglingshodets tid og trykk overvåkes for å sikre at de ligger innenfor akseptable områder, slik som beskrevet ovenfor, og varmeforseglingstiden justeres tilsvarende. Skjønt kontakttrykket fortrinnsvis ligger i området fra omtrent 1,59 til omtrent 2,35 MPa (fra omtrent 230 til omtrent 340 psi), vil en fagmann erkjenne at den lavere verdi i området (omtrent 1,59 MPa eller 230 psi) er gitt for bekvemt å innstille para-metrene for en varmeforseglende produksjonsmaskin. Så lenge det trykk som utføres av varmeforsegiingsstavene på beholdermaterialet er tilstrekkelig til å tvinge materialfor-seglingslagene i kontakt over overflatearealet av den ønskede forsegling, vil det dannes en skrellbar avtetning under forutsetning av en passende temperatur og tid. Eksperi-mentelt er det faktisk blitt funnet at variasjoner i varmeforseglingstemperatur og -tid utover disse som er tiltenkt for foreliggende oppfinnelse, fører til avtetninger eller forseglinger som ikke bare unnlater å oppvise den ønskede jevne motstandskarakteristikk, men også unnlater å briste fullstendig langs lengden av avtetningen. Ufullstending avtetningsbrudd fører ofte til at f.eks. gjenværende fortynningsmiddel forblir innesperret i 90°-hjørner hvor de skrellbare avtetninger er i kontakt med de permanente omkretsmessige forseglinger av beholderen. Følgelig kan blandingsforholdet mellom fortynningsmiddel og medikament avvike fra oppskriften og avleveringen av legemiddel kan skje ved en høyere konsentrasjon enn ønsket.

Eksempler på spesifikke innstillinger av tid, temperatur og trykk som vil skape skrellbare avtetninger i 80:20-filmen i de viste utførelsesformer og som har et støttrykk på omtrent 0,028 ±0,007 MPa (4 ±1 psi), har trykk = 1,62 MPa (235 psi), temperatur = 125° C og varighet = 1,9 sek., samt trykk = 1,62 MPa (235 psi), temperatur = 128° C, varighet = 1,75 sek.

Høyere temperaturer og tilhørende trykk og varigheter brukes for å frembringe de omkretsmessige permanente varmeforseglinger og utløpsportforseglingen, som gir strukturelle endringsvirkninger i en større andel av eller dybde av forseglingslagene. Sådanne forseglinger kan dannes ved varmeforsegling ved en temperatur på 143° C og et trykk inntil 1,38 MPa (200 psi) i omtrent 2 sek. Fagfolk på området vil erkjenne at forskjellige teknikker for å danne både permanente forseglinger og skrellbare avtetninger kan brukes under konstruksjonen av beholderen i henhold til foreliggende oppfinnelse. Særlig vil det være klart at styring av forseglingstemperatur i større grad (til innenfor omtrent ±2°) også vil tillate dannelse av skrellbare avtetninger som har et jevnt støttrykk. Dessuten velges tiden som styreparameter for dannelse av forsegling fordi den kan reguleres nøyaktig. Presisjonsstyring av temperatur og trykk eller begge deler, ville gi det samme resultat. Fagfolk vil dessuten erkjenne at rekkefølgen under fremstillingen av beholderen 10 i henhold til foreliggende oppfinnelse er vilkårlig og er blitt bestemt for å ta hånd om en spesiell produksjonsprosess og en spesiell utførelsesform av den endelige beholder. Forskjellige endringer med hensyn til rekkefølgen av tildanningstrinnene, såvel som av plasseringen og orienteringen av de forskjellige komponenter som utgjør beholderen 10, kan alle modifiseres uten å forlate prinsippene for foreliggende oppfinnelse.

Etter at beholderen er bragt til det produksjonstrinn som er eksemplifisert i fig. 8, befinner beholderen seg nå i en tilstand for aseptisk fylling med et medikament, et fortynningsmiddel (eller tilsetningsstoff) eller begge deler eller en hvilken som helst ønsket kombinasjon av det forutgående. I et eksempel på en fylleprosess er den spesielle utførelsesform av beholderen som skal fylles i samsvar med oppfinnelsen en beholder som har enten en ettlags eller flerlags laminatfilm som det fremre sjikt og en flerlags aluminiumfolielaminatfilm som det bakre sjikt, og som er blitt tilformet for å omfatte et fortynningsmiddelrom 18 og et medikamentrom 20 som begge har omkretskanter som er bibeholdt uforseglet for fylling gjennom de respektive anordnede offerporter 102 og 104. Denne utførelse av beholderen befinner seg på det trinn under produksjonen som er vist i fig. 8. Den primære beholderproduksjon, innbefattet anordningen av en utløpsport og offerportene, er utført ved hjelp av den tidligere beskrevne fremgangsmåte og apparatur.

For at en aseptisk fylleprosess skal kunne godtas for medisinske formål, må den beholder som skal fylles, frembringes i en steril tilstand. Vanligvis finner beholder-sterilisering sted i et adskilt behandlingsområde eller utstyrsenhet på grunn av det forholdsvis kostbare og kompliserte utstyr og prosesser som fordres for å sterilisere materialer. Et særlig uønsket trekk ved steriliseringsprosessen er at beholderen må transporteres til steriliseringsstedet for behandling, hvoretter beholderens sterilitet må opprettholdes under påfølgende lagring og transport til en utstyrsenhet eller sted for aseptisk fylling. Beholderen må føres inn i den aseptiske fyllesone ved hjelp av en steril overføring for å unngå at beholderen forurenser den aseptiske sone. Så snart den er ført inn i den aseptiske sone kan beholderen fylles bakteriefritt, men den må fortsatt håndteres på en steril måte.

Etter produksjon av de primære beholdere blir flere tomme beholdere i samsvar med utøvelse av prinsippene av oppfinnelsen, lastet inn i en håndteringsbeholder som så forsegles for å beskytte posene den inneholder mot forurensning fra omgivelsene.

Det henvises nå til fig. 10 som viser en håndteringsbeholder, generelt angitt ved henvis-ningstallet 150 og som her betegnes en "bærer" og som virker som en transporterbar steril innesperrende isolator for sterilisering, transport og innføring i den aseptiske sone av tomme beholdere på en systematisk måte. Bæreren 150 omfatter tre komponenter, dvs. et generelt rektangulært beholdertrau 152, et forseglbart filmlokk 154 og et skinneinnlegg 162 for å understøtte flere beholdere inne i trauet og som vil bli beskrevet mer detaljert i sammenheng med fig. 11a og 11b.

Det generelt rektangulære beholdertrau 152 er fremstilt i termotildannet polystyrenmaterial valgt for å være istand til å tåle diverse steriliseringssykluser uten vesentlig forringelse. Trauet 152 har generelt form av et basseng hvor dets øvre omkretskant er bøyd utover for å danne en plan, horisontalt orientert omkretsleppe 156 som strekker seg utenfor sidene av trauet 152 over en lengde på mellom omtrent 6 og 25 mm. Fortrinnsvis strekker leppen 156 seg omtrent 19 mm utenfor trauets sider, men en hvilken som helst lengde som gir trauet 152 stivhet og tilstrekkelig overflate til å understøtte en forsegling, er egnet. To motstående lommer 158 og 160 er utformet omtrent på midten av de to motstående kortsider av trauet og strekker seg utover fra kortsidenes plan. Lommene 158 og 160 strekker seg bare delvis nedover langs trauets sider og danner derved to motstående uttagninger inn i hvilke endene av skinneinnlegget 162 kan føres. Skinneinnlegget 162 hviler på bunnoverflaten i lommene 158 og 160 og er derved opphengt over bunnen av trauet 152 i en høyde som er tilstrekkelig til å tillate beholdere anordnet på skinneinnlegget å henge fritt inne i det indre volum av trauet. Følgelig tjener lommene 158 og 160 sammen med skinneinnlegget 162 til å holde flere beholdere i en spesifikk orientering under transport, lagring og ultrafiolett sterilisering.

Så snart skinneinnlegget 162 er blitt lastet med beholdere og ført inn i lommene 158 og 160, blir trauet 152 avtettet mot omgivelsene ved at plastftlmlokket 154 varmeforsegles til trauflensen 156 i en bestemt orientering. For illustrasjonsformåi er filmlokket 154 i fig.

10 vist halvveis i forseglingsprosesen med et parti av lokket løftet opp for å vise skinneinnlegget 162 lagt inn i trauet 152. Filmlokket 154 er plassert på flensen 156 slik at det ikke er noe overhengende filmlokkmaterial over kanten av trauflensen omkring trauets omkrets. I et utførelseseksempel er plastfilmlokket 154 konstruert slik at det har dimensjoner som tillater filmlokket å bli plassert på trauflensen med filmlokk-kanten innrykket fra trauflenskanten omkring hele flensomkretsen. Dessuten påføres film-lokkvarmeforseglingen slik at den strekker seg utenfor kanten av filmlokket 154 for derved å sikre at intet parti av filmlokk-kanten etterlates uforseglet, hvilket ville kunne skape en løs "kantflik". Filmlokkets orientering og plassering samt det å unngå løse kanter er særlig viktig med hensyn til den ultrafiolette overflaterenseprosess som utføres på bæreren 150 når bæreren føres inn i den aseptiske sone. Sprekker forårsaket av løse filmlokk-kanter og/eller -fliker kan skape en lokal skygge under behandling med ultrafiolett stråling og denne skyggevirkning kan komme i veien for den ultrafiolette renseprosess.

Så snart filmlokket 154 er blitt varmeforseglet til trauflensen 156 utgjør bæreren 150 et hermetisk lukket miljø som tjener til å isolere dens innhold fra ytre forurensning. Bæreren 150 blir deretter plassert i en omsluttende plastpose e.l. (ikke vist) som virker som et "støvdeksel", og identifisert med en klebende merkelapp som plasseres på omslaget.

Det henvises nå til fig. 11a og 11b hvor bærerens skinneinnlegg 162 i fig. 11a er vist i form av dets komponenter klare for sammenstilling og i fullt sammenstilt tilstand i fig. 11b. Bærerens skinneinnlegg 162 omfatter passende flere sprøytestøpte polystyren T-dragere 163a, b, c, d, e og f anordnet i innbyrdes avstand slik at det dannes spalter 164a, b, c og d som løper i lengderetningen mellom dem. T-polystyrenstavene 163a - f er orientert med Tens ben vendende oppover (i perspektivskissene i fig. 11 a og 11 b) og har trykk- eller snepplåstapper 165 tilpasset for å gå i inngrep med tilsvarende mottak 166 på en eller flere avstandsplater 167. Slik som T-skinnene 163a - f er avstandsplatene 167 fremstilt i et sprøytestøpt, støtsikkert polystyrenmaterial, slik som FINA 825 som produseres og selges av Fina Oil and Chemical Company, Deerpark, Texas, U.S.A. Avstandsplatene 167 for bærerens skinneinnlegg 162 er anordnet for å skille og holde T-skinnene 163a - f i en forutbestemt avstand fra hverandre. Avstandsplatene kan ha utskjæringer 168 anordnet for å utgjøre fingergrep, slik at den endelige bæreskinne-innleggsenhet lett kan gripes, løftes og forflyttes. Alternativt kan et tynt fleksibelt plast-håndtak være festet for å spenne over avstandsplatene 167 eller et annet velkjent middel kan være anordnet, ved hjelp av hvilket bærerens skinneinnlegg kan gripes og manipuleres.

Så snart bærerens skinneinnlegg er blitt sammenstilt, lastes produserte beholdere på innlegget i samsvar med oppfinnelsen på den måte som er vist i fig. 12a og 12b. I fig. 12a, som er en planskisse av et lastet bæreskinneinnlegg, er ferdige beholdere 10, slik som dem vist i fig. 8, lastet på bæreskinneinnlegget 162 ved at deres offerporter (102, 104) er ført inn i spaltene 164a - d dannet mellom innleggets T-skinner 163a - f på den måte som er vist i fig. 12b. Flensekantene på T-skinnene 163a - f har en tilstrekkelige innbyrdes avstand (omtrent 13,0 mm) til at den midtre fyllesylinder 107 i hver offerport er istand til å bli rommet derimellom og er tilpasset for å gå i inngrep med offerportene mellom portenes omkretsflenser (103 og 105 i fig. 8) slik at hver beholder 10 gripes av T-skinneflenser nedenunder dens aller øverste okretsmessige offerportflens 105.

( utførelseseksempelet på bæreskinneinnlegget vist i fig. 12a og 12b er fire spalter 164a, b, c og d anordnet for å motta beholdere, idet beholderne lastes på skinneinnlegget 162 med vekselvis venstre og høyre orientering. Hver beholders offerport 102 og 104 føres inn i to av spaltene 164a - f. Som vist i fig. 12b lastes en første beholder 10' inn i den andre og fjerde sliss (164b og 164d) og orienteres i en første horisontal retning slik at dens opphengsende er orientert mot høyre (sett ut fra fig. 12b) mens dens utløpsport er orientert mot venstre. En andre beholder 10 (den fremre beholder sett ut fra fig. 12b) lastes på skinneinnlegget 162 med sine offerporter 102 og 104 ført inn i den første og andre innleggssliss 164a og 164c. Den andre beholder 10 lastes i en andre horisontal retning med sin utløpsport 30 orientert 180° i forhold til den første beholder. I eksempelet vist i fig. 12b befinner den første beholders utløpsport 30 seg på høyre side når den betraktes slik som vist i fig. 12b. Ytterligere beholdere lastes på bæreskinneinnlegget 162 på tilsvarende måte med beholderens horisontale orientering vekselvis mot venstre og høyre, mens offerportene på de venstreorienterte beholdere føres inn i den andre og fjerde sliss og utløpsportene på de høyreorienterte beholdere lastes inn i den første og tredje sliss, slik som beskrevet ovenfor, inntil bæreskinneinnlegget 162 er fullstendig fylt.

Det vises igjen til fig. 12a. Det vil forståes at den spesielle konstruksjon av flensen på offerportene 102 og 104 i samvirke med bæreskinneinnlegget 162 tjener til å gjøre pakketettheten av beholdere inne i beholdertrauet 152 så stor som mulig. Som det kan sees av fig. 12a rager offerportflensene ut bare langs lengderetningen av hver beholder og ikke langs dens bredde- eller tykkelsesdimensjon. Ettersom bæreskinneinnlegget fylles, avgrenses følgelig tykkelsen av en hvilken som helst spesiell beholder av bredden av dens offerpotrsylinder (omtrent 12,0 mm). Når etterfølgende beholdere lastes på bæreskinneinnlegget kommer bare offerportenes fyllesylindre i vekselvise beholdere i kontakt med hverandre. A alternere den horisontale orientering av påfølgende beholdere såvel som å alternere deres forskjøvne slissposisjon, bidrar også til å øke pakketettheten av beholderne på et fullstendig lastet skinneinnlegg. Som det kan sees av fig 12a tillater det å anordne et andre sett spalter, beholderpakketettheten i hovedsak å bli fordoblet i

motsetning til et bæreskinneinnleggsystem med bare ett par spalter.

For en fagmann på området vil det fremgå at beholderne lastes på bæreskinneinnlegget og holdes i dette med en systematisk innrettet orientering slik at vekselvise beholdere er 180° motsatt den forutgående beholder såvel som sideveis forskjøvet fra den forutgående beholder med innleggets spalteavstand. Det vil forståes at denne vekselvise beholderorientering gjør pakketettheten av beholdere langs lengden av innlegget så stort som mulig og bestemmer den spesifikke orientering og plassering av mengden av beholdere i forhold til innleggets skinner, for lett tilpasning av innleggsenheten til et automatisert laste- og lossesystem. Bæreskinneinnlegget og beholderlastesekvensen tillater innlegget å bli midlertidig "sammenkoblet" med eller montert på et "pick-and-place" robotmaskineri. Dessuten tillater utskjæringene (eller tommelhullene) 168 i avstandsplatene 167 en operatør lett å føre inn og fjerne et fullt lastet innlegg fra bærertrauet uten uønsket tipping av innlegget, for derved å gjøre muligheten for at beholderne faller av skinnen så liten som mulig.

Etter lasting plasseres bæreskinneinnlegget inne i trauet 152 med endene av T-skinnene 163a - f lagt inn i lommene 158 og 160 utformet i endene av trauet. Lommene 158 og 160 understøtter bæreskinneinnlegget 162 inne i det indre volum av trauet og gir ytterligere sideveis understøttelse som forhindrer innlegget fra å forskyve seg under transport, sterilisering og lagring.

Den forseglede bærer innbefattet de tomme beholdere i denne, pakkes inn i en plastpose og transporteres til et sted for sterilisering ved stråling hvor den og dens innhold gjøres sterilt f.eks. ved hjelp av en E-stråle-steriliseringsprosess.

Beholderfyllingsprosessen

Etter at den forutgående bærerlasting og steriliseringsprosessen med E-stråle er fullført, blir de steriliserte medisinske beholdere transportert til et sted for bakteriefri påfylling og beholderne blir aseptisk fylt i samsvar med en utførelsesform av oppfinnelsen, slik det blir beskrevet med henvisning til et eksempel på et prosessflytskjema vist i fig. 13 og et eksempel på en fylleapparatur vist halvskjematisk i planskissen i fig. 14.

Den primære posefylling vil dra fordel av produksjonsteknikken utviklet i sammenheng med integrert kretsfremstilling som er blitt mer vanlig i den medisinske industri. Denne teknikk innebærer generelt at man beveger seg bort fra konvensjonell beholderpåfylling i aseptiske miljøer av klasse 100, til beholderpåfylling i en "isolator"-enhet hvor miljøet er sterilt. Hovedforskjellen mellom aseptiske miljøer av klasse 100 og "isolatorer" er at arbeideren skilles fra miljøet. En isolator er i hovedsak et "mini-miljø" som omslutter det mellomliggende maskineri og den beholderpåfyllende operasjon inne i et regulert rom. Arbeideren skilles fra dette rom og har grensesnitt til materialer i dette gjennom hanske-porter og/eller "half suits". Ved å skille arbeideren fra miljøet er det mulig å skape og opprettholde et lite sterilt miljø siden arbeideren typisk er hovedkilden for biologiske forurensninger.

Isolatoren steriliseres innledningsvis med et steriliseringsmiddel, slik som fordampet hydrogenperoksyd (VHP). Inne i isolatoren holdes den omgivende atmosfære i steril tilstand ved å tilføre den HEPA- og ULPA-filtrert luft. Den omgivende atmosfære inne i isolatoren holdes også ved et høyere trykk enn den omgivende atmosfære som omgir isolatoren. Det positive lufttrykk sikrer at luftstrømningen alltid skjer fra innsiden av isolatoren til utsiden. Alle komponenter eller delenheter som vil komme inn i isolatoren er enten sterilisert på forhånd eller sterilisert like før de plasseres i isolatoren slik at det sterile miljø opprettholdes. Komponenter plasseres typisk i isolatoren via dører eller gjennom inngangs/utgangsporter som vanligvis betegnes som RTP'er (rapid transfer ports). RTP'er er konstruert for mekanisk å sammenlåses på en måte slik at steriliteten ikke lider. Beholdere som bærer sterile komponenter til isolatoren er sterile på innsiden og har en RTP integrert med beholderen.

Det henvises nå til fig. 13 og 14 og særlig til fig. 13. Før bærerene føres inn i påfyllingslinjen fjernes den innpakkende plastpose fra hver lastet bærer under ensrettet HEPA-filtrert luft i den hensikt å opprettholde et lavt nivå av partikkelformet substans og bio-logisk belastning på den utvendige overflate av beholderne. Etter at den innpakkende plastpose er fjernet blir hver beholder hver for seg utprøvet med hensyn til hermetisk integritet ved at trykket atter senkes under ensrettet HEPA-filtrert luft.

Antas det nå med henvisning til 14 i kombinasjon med fig. 13, at hver bærers integritet er blitt opprettholdt under transport og E-stråle-sterilisering, blir bæreren ført inn i påfyllingslinjen generelt angitt ved 170 ved å bli sendt gjennom en ultrafiolett rensetunnel 172, inne i hvilken utsiden av bæreren overflaterenses ved hjelp av ultrafiolett stråling før beholderne fjernes fra bæreren for påfylling. Bæreren settes inn i inngangsenden av UV-tunnelen 172 hvor ultrafiolett utstrålt lys omgir bæreren og bestråler hele den ytre overflate for å sikre at mulig forurensning ikke føres inn i de påfølgende isolatorer i påfyllingslinjen.

Etter UV-syklusen er fullført, overføres bæreren gjennom en overføringskammerdør inn i et bærerinngangskammer (ikke vist) hvor bærerfilmlokket åpnes og skinneinnlegget innbefattet beholderne, fjernes fra bæreren. Beholderne fjernes fra innleggets skinner og plasseres på spor fra hvilke de føres over på en "pick-and-place" svingearm 177 for overføring inn i en første fylleisolator 174 som i utførelseseksempelet på oppfinnelsen er et regulert miljø for påfylling av beholdere med f.eks. pulverformede medikamenter. Skjønt den forutgående overføring kan utføres ved hjelp av automatisert utstyr, utføres overføringen typisk manuelt ved å rekke inn i bærerinngangsstasjonen via "hanske-porter" eller alternativt ved hjelp av armer i en "half-suit" for å manipulere bæreren, lokket og innlegget. På dette tidspunkt føres det tomme skinneinnlegg og bæreren tilbake inn i det ultrafiolette kammer og overføringsdøren lukkes før innlegget og bæreren fjernes fra det ultrafiolette kammer 172.

Opptaks- og plasseringsarmen 177 dreier en beholder til en posisjon for lasting på en kontinuerlig transportbåndmekanisme ved hjelp av hvilken beholderne føres inn i pulverfylleisolatoren 174 for deretter å bli ført gjennom operasjonstrinnene for pulverpåfyllings-prosessen. Et parti av den kontinuerlige transportbåndmekanisme 176 er vist i fig. 15a og omfatter i hovedsak et plant bånd av et egnet fleksibelt material, slik som metall eller plast, og som danner en sløyfe omkring den ytre omkretsflate av en drivrulle 171. Drivrullen 171 er forbundet med en drivmotor, slik som en vanlig likestrømsmotor eller trinnmotor, som får transportbåndet 176 til å bli ført fremover i forutbestemte trinn med innbyrdes avstand gjennom isolatoren. Transportbåndet 176 har en rekke slisser 175 i innbyrdes avstand, som er skåret ut i båndmaterialet i en retning ortogonalt på båndets vandringsretning. Hver av slissene 175 har en bredde på omtrent 12,4 mm for således å romme fyllesylinderen i en beholders offerport. Følgelig er slissene 175 utformet med en bredde som er tilstrekkelig til å motta fyllesylinderen, men som også er tilstrekkelig trang til å gå i inngrep med undersiden av en offerports aller nederste flens (103 i fig. 8a).

Et hull 173 er anordnet mellom et par slisser og løper hele veien gjennom materialet i transportbåndet 176. Hvert hull 173 har en diameter på omtrent 11,0 mm og tjener til å utgjøre et bekvemt mottak for å motta en offerportkapsel (109 i fig. 8a) når en kapsel er blitt fjernet fra en offerport for påfylling. Skjønt hullet 173 i utførelseseksempelet vist i fig. 15a er plassert i samme avstand mellom to slisser 175, vil det være klart at plasseringen av hullet (eller kapselmottaket) 173 kan være anordnet hvor som helst i nærheten av slissene 175. Dersom f.eks. et "opptak- og -plassering"-robotutstyr brukes for å fjerne kapslene fra offerportene, er alt som fordres at hvert kapselmottak 173 har et spesifikt forhold til slissene 175, slik at posisjonen for kapselmottaket 173 kan programmeres i robotutstyret.

Det henvises igjen til fig. 14 hvor beholdere kan fjernes fra skinneinnlegget og bli lastet på transportbåndet 176 for hånd, idet en operatør rekker inn i isolatoren ved hjelp av en "half su it" eller fleksible armtildekninger som det er tilgang til gjennom porter med pakninger, eller beholderne kan alternativt lastes på transportbåndet 176 ved hjelp av en automatisert "pick-and-place"-svingearm 177 som griper hver beholder og dreier den omtrent 90° for å få offerportens flenser til å stemme overens med uttagningene i transportbåndet.

Innledningsvis forflytter transportbåndet 176 hver beholder til en vekt 178 (vist i fig. 14) for tomvekt hvor hver beholders tomvekt bestemmes for å gi en referansetomvekt som påfølgende kontrollveiinger sammenholdes med. Den tomme beholder kan fjernes fra transportbåndet 176 og plasseres på vekten for tomvekt enten for hånd eller ved hjelp av en automatisert "pick-and-place"-robotarm 179. Deretter føres beholderen tilbake på transportbåndet og trinnstyres videre til en aseptisk pulverpåfyller 180 i linjen. Ved pulverpåfylleren 180 svinger en robotarm 181 gjennom en bue for å gå i inngrep med kapselen på offerporten for medikamentrommet (104 i fig. 8). Kapselen fjernes ved å gripe den i dens fjerne flens (som beskrevet i sammenheng med fig. 8a) og utøve en vertikal oppoverrettet kraft. Etter at den er fjernet blir medikamentrommets offerportkapsel avhendet i kapselmottaket (173 i fig. 15a) som befinner seg mellom offerport-slissene i transportbåndet. Medikamentrommets offerportkapsel er nå på et kjent sted i forhold til medikamentrommets offerport, slik at robotmaskineri nå lett kan gjenvinne kapselen for gjeninnsetting i medikamentrommets offerport, slik det vil bli beskrevet nærmere nedenfor. Etter at kapselen er fjernet, åpnes (deblokkeres) medikamentrommet med en stråle på 0,2 pm filtrert nitrogen eller luft som føres inn gjennom fyllesylinderen i medikamentrommets offerport.

Det henvises nå til fig. 15b, idet transportbåndet deretter trinnstyrer beholderen til en posisjon hvor medikamentrommets offerport befinner seg nedenunder et konvensjonelt, generelt sirkulært doseringshjul 182 som automatisk avgir en forutbestemt mengde pulverformet medikament inn i medikamentrommet gjennom den åpne port. Doseringshjulet 182 er orientert i en retning ortogonalt på retningen for vandringen av transportbåndet 176 og beholderne 10 som henger fra dette. Grunnen til at medikamentrommets port er høyere enn fortynningsmiddelrommets port blir nå følgelig klar. For at hele pulverladningen som inneholdes i doseringshjulet skal bli ført inn i medikamentrommet uten unødvendig spill, har medikamentrommets port en størrelse som plasserer dens åpne strupe i nærheten av doseringshjulet i en avstand på omtrent 1,0 mm. For at fortynningsmiddelrommets port innbefattet den fortsatt festede kapsel, skal gå klar av undersiden av doseringshjulet etter at doseringen er fullført når beholderen føres til den neste stasjon, må den samlede høyde av fortynningsmiddelrommets port og kapsel i kombinasjon ikke være større enn høyden av medikamentrommets port med kapselen fjernet, dvs. ikke større enn rommet mellom transportbåndet 176 og doseringshjulet 182.

En alternativ utforming kan anordnes med hensyn til orienteringen av beholderne og doseringshjulet. I stedet for å vandre på linje langs deres lengdeakse kunne beholderne f.eks. føres til doseringshjulet på tvers, slik at bare medikamentrommets offerport passerer under bunnen av doseringshjulets bue. Denne spesielle orientering ville tillate porten for fortynningsmiddel å unngå det trange rom mellom transportbåndet og bunnen av doseringshjulets bue for således å unngå nødvendigheten av å frembringe offerporter med egne høyder.

Det henvises nå igjen til fig. 13 og 14. Etter at pulveret er fylt, føres 0,2 pm filtrert nitrogengass eller luft inn i medikamentrommets topprom og transportbåndet 176 fører rommet til en varmeforseglingsstasjon 184. Skjønt både 0,2 pm filtrert nitrogengass eller luft ligger innenfor foreliggende oppfinnelses betraktninger, vil det bli forstått at valget mellom disse to gasser eller andre filtrerte steriliserte gasser (inerte eller ikke) vil avhenge av følsomheten av de spesielle legemidler som føres inn i medikamentrommet. Dersom et legemiddel er ekstremt følsomt overfor oksydasjon, vil særlig medikamentrommets topprom fortrinnsvis bli fylt med filtrert sterilisert nitrogen eller en lignende inert gass. I varmeforseglingsstasjonen 164 blir motstående varmeforseglingshoder bragt mot hverandre på hver side av beholderen for derved å avlukke kanalen (112b i fig. 8) mellom offerporten og medikamentrommet. Den varmeforsegling som da dannes forlenger derved de permanente forseglinger mellom de overdimensjonerte kantforseglinger 11 Oe og 11 Of vist i fig. 8 for således å forsegle medikamentrommet.

Deretter blir kapselen satt inn på ny i medikamentrommets offerport og den pulverfylte beholder blir ført videre tit en vekt 186 for totalvekt, hvor dens totalvekt finnes for å bekrefte at den riktige mengde pulverformet legemiddel er blitt levert til hver beholder. Den totalvekt som bestemmes i stasjonen 186 holdes sammen med vekten av den tomme beholder slik den ble bestemt i stasjonen 178 for tomvekt. Vekten 186 som gir totalvekten avgjør om en feil mengde pulverformet legemiddel er blitt ført inn i beholderens medikamentrom, og isåfall blir beholderen forkastet og overført til et feilvareskinne-innlegg for deretter å bli fjernet fra pulverfylleisolatoren 174. Dersom den som utfører kontrollveiingen bestemmer at mengden pulverformet legeme i medikamentrommet er korrekt, bedømmes beholderen til å være blitt korrekt fylt og den føres så videre til neste stasjon eller stasjoner dersom ytterligere behandling er ønsket.

I samsvar med utøvelse av prinsippene for oppfinnelsen kan tilleggsrom i beholderen fylles med tilleggsmedikamenter eller med fortynningsmiddel (etterfølgende fylling) i en påfølgende isolatorenhet eller flere etterfølgende isolatorenheter. Skjønt det første fylletrinn er beskrevet i sammenheng med innføring av et legemiddel i pulverform i medikamentrommet, vil det forståes at dette ble utført i sammenheng med en flerroms medisinsk beholder med adskilte rom for et pulverformet medikament og et flytende fortynningsmiddel (tilsetningsstoff). Det vil imidlertid være klart at en ettroms medisinsk beholder kan fylles i samsvar med foreliggende oppfinnelse med enten et legemiddel i pulverform på den ovenfor beskrevne måte eller med et flytende fortynningsmiddel eller legemiddel på en måte som skal beskrives nedenfor.

Med særlig henvisning til fig. 14 føres nå den delvis fylte flerromsbeholder i henhold til utførelseseksempelet på oppfinnelsen, til en andre væskefyllende isolatorenhet 190 for bakteriefri fylling med et fortynningsmiddel.

Ved fullførelsen av pulverfylleprosessen og som antydet i eksempelet på prosessflytskjema i fig. 13, forflyttes den delvis fylte beholder fra pulverfylleisolatoren 174 til væskefylleisolatoren 190 via en overføringstunnel 192 som er koblet inn mellom de to isolatorenheter. Etter pulverfyllingsprosedyren beskrevet ovenfor, fjernes beholderen fra transportbåndet 176 i pulverfylleisolatoren 174 og plasseres på et transportbånd 194 som passerer gjennom overføringstunnelen 192 og som forbinder isolatorenhetene. Det vil forståes av fagfolk på området at overføringstunnelen 192 sammen med et transportbånd 194 utgjør et vesentlig trekk som fremmer den modulære natur av den isolator-baserte fylleprosess i henhold til foreliggende oppfinnelse. Det kan faktisk sees at en mengde isolatorer kan forbindes med hverandre med hjelp av overføringstunneler for å legge til ytterligere fylletrinn, muligens med en mengde ingredienser, til prosessen. Den modulære art av prosessen for å bygge opp beholdere, hvor ettroms eller flerroms beholdere kan produseres, kan lett tilpasses fylleprosessens modulære natur. Så mange fylleisolatorer som nødvendig for å fylle det ønskede antall rom kan lett forbindes med hverandre via overføringstunneler, for derved å realisere en produksjons- og fyllelinje med fullstendig fleksibilitet.

Det vendes nå tilbake til fylleprosessen og -apparaturen vist i fig. 13 og 14 hvor de delvis fylte beholdere føres inn i væskefylleisolatoren 190 gjennom en overføringstunnel 192 for igjen å bli plassert på det kontinuerlige sløyfetransportbånd 196 som styrer beholderen gjennom væskefylleprosessens trinn.

Slik tilfellet var ved den tidligere beskrevne pulverfylleprosess, trinnstyres hver beholder til en fyllestasjon 198 hvor en robotarm beveger seg gjennom en bue for å gripe og fjerne kapselen fra fortyningsmiddelrommets offerport og plassere den i et mottak på transportbåndet. Fortynningsmiddelrommet blir deretter deblokkert med en stråle på 0,2 pm filtrert nitrogen eller luft og ført videre for å plassere fortynningsmiddelrommets offerport nedenunder et avleverende munnstykke for en fortynningsmiddelfyllemaskin. En forutbestemt mengde fortynningsmiddel, slik som fortynningsmiddel med normalt saltinnhold eller 5 % dekstroseinjeksjon, avleveres til beholderen gjennom offerporten. Fortynningsmiddelet (tilsetningsstoffet) er typisk blitt sammenblandet på forhånd under kvalifiserte prosedyrer i et adskilt mikseområde og via rør ført til fyllemaskinen gjennom filtre på 0,2 pm. Det vil forståes av fagfolk på området at fortynningsmiddel kan føres inn i beholderen i et eneste utleveringstrinn eller alternativt et dobbelt utteveringstrinn, eller en prosedyre med flere utleveringstrinn kan brukes for mer nøyaktig å styre dosen og minimalisere turbulens.

Etter trinnet hvor fortynningsmiddel tilføres, føres beholderen videre til en varmeforseglingsstasjon 200 for fortynningsmiddelrommet, hvor fortynningsmiddelrommets topprom først justeres med 0,2 pm filtrert nitrogen eller luft. Varmeforseglingsstasjonen 200 omfatter en varmeforseglingsplate som befinner seg motsatt en støtteplate og som lukkes over beholderen for derved å avtette kanalen (112a i fig. 8) mellom fortynningsmiddelrommet og dets offerport. Faktisk forlenger varmeforseglingen av fortynningsmiddelrommet den permanente omkretsmessige forsegling mellom områdene 11 Od og 110e i fig. 8 for således fullstendig å avtette den nå ferdigstilte beholder fra offer-strimmelen.

Den fylte beholder kommer nå ut av væskefylleisolatoren 190 via en utgangstunnels gjennomgang 202 og et utgangstransportbånd 204. Beholderen skylles og tørkes for å fjerne mulige rester av fortynningsmiddel og/eller medikament fra dens ytre overflate og tilskjæres til sine endelige dimensjoner ved at det overdimensjonerte kantparti av beholderen som omfatter offerportene fjernes. Som en valgfri del av tilskjaerings-prosessen kan den omkretsmessige forsegling langs siden av beholderen som skal skjæres bort, forsterkes for således å sikre forseglingen av medikament- og fortynningsmiddelrommene på alle sider av beholderen. Beholderproduksjonen og -fyllingen er nå fullført og den ferdige og fylte beholder brettes sammen langs forseglingen mellom medikament- og fortynningsmiddelrommet, pakkes inn og emballeres i transport-beholdere.

Produksjonsprosessen for fremstilling og fylling av beholderen forutsetter således bare en eneste steriliseringsprosedyre etter fabrikasjonen av den primære beholder. I samsvar med utøvelse av prinsippene for oppfinnelsen tillater konstruksjonen av beholderen og bruken av offerporter som kommuniserer med fortynningsmiddel- og medikamentrommene, at fortynningsmiddel- og medikamentrommene blir påfølgende aseptisk fylt og forseglet uten behov for noen ytterligere steriliseringsprosesser. Siden beholderen i henhold til foreliggende oppfinnelse ikke er istand til å bli termisk sterilisert ved hjelp av damp på grunn av pulvermedikamenters høye følsomhet overfor fuktighet og fuktighets-barriereegenskapene ved medikamentromtildekningen, er faktisk de bakteriefrie fylle-metoder beskrevet ovenfor et nødvendig supplement for produksjon av et sterilt slutt-produkt. Fabrikasjonen og fyllingen av beholderen i samsvar med utøvelse av oppfinnelsen tillater nå således beholdere å bli fremstilt av materialer som innbefatter laminater med høybarriereegenskaper og som er meget motstandsdyktige overfor virkningene av konvensjonell dampsterilisering. Så snart fordringen om nedstrøms sterilisering er fjernet, kan medisinske beholdere frembringes, som inneholder sådanne høybarrierelaminater for således å gi medisinske beholdere som er særlig egnet for langtidslagring og som blir effektivt produsert med lave fremstillingsomkostninger.

Dessuten vil det bli forstått av fagfolk på området at konstruksjonen og bruken av offerporter som kommuniserer med fortynningsmiddel- og medikamentrommene utgjør et middel for å trinnstyre, holde på, posisjonere og manipulere beholderen gjennom hele fylleprosessen. Størrelsen av offerportåpningene tilpasser beholderen slik at den kan brukes sammen med fylleutstyr for legemiddelampuller i henhold til konvensjonell teknikk.

Offerportene er konstruert med flenser slik at beholderen er istand til å henge på en indekserende mekanisme, og to flenser er anordnet på hver port slik at beholderen ved hjelp av "pick-and-place" robotutstyr kan "overleveres" til kontrollveiestasjoner utenfor linjen eller bli overført mellom isolatorer. Dessuten vil det sees at bruken av offerporter i forbindelse med den medisinske beholders fabrikasjons- og fylleprosesser, på ideell måte fremmer modulariteten av produksjons- og fyllesekvensen.

Bruk av beholderen

Bruken av de fullførte beholdere er i hovedsak uavhengig av den produksjonsteknikk som benyttes. En treroms beholder 10 og blandesystem vil bli mottatt av helsepersonell, typisk farmasiavdelingen i et sykehus, i den komplette utforming vist i fig. 1 og 2. Det henvises nå til fig. 16 hvor det kan sees at under forberedelse til bruk av beholderen kan medikamentet inspiseres ved å gripe tungen 62 på det aluminiumfolie-inneholdende besyttelseslag 55 og skrelle beskyttelseslaget av beholderen for å muliggjøre visuell inspeksjon av det mellomliggende lag 20 som inneholder medikament i pulverform. Dersom medikamentet ser tørt ut og befinner seg i vanlig tilstand kan løsningen blandes sammen som vist i fig. 17 ved å manipulere beholderen slik at det fremre og bakre sjikt klemmes sammen i området av det øvre fortynningsmiddelrom 18. Det mekaniske trykk fra de hydrauliske krefter som skapes ved å manipulere beholderen bryter den skrellbare avtetning mellom fortynningsmiddel- og medikamentrommet (vist i brutt tilstand som 24'). Videre manipulering ved risting forårsaker sammenblanding av det flytende fortynningsmiddel og det pulverformede medikament. Bekreftelse på at komplett sammenblanding er oppnådd, fåes ved visuelt å observere den sammenblandende løsning gjennom det klare gjennomsiktige fremre sjikt. Etter at sammenblandingen er fullført, brytes den skrellbare avtetning mellom medikamentrommet og det nedre sikkerhetsrom, slik som vist i fig. 18, ved igjen å presse sammen det fremre og bakre sjikt av beholderen for å skape hydraulisk trykk i beholderen, som bryter avtetningen (vist i brutt tilstand som 26'). Den blandede løsning avgis så fra beholderen gjennom utløpsporten 30 ved å bruke en standard intravenøs avleveringsinnretning.

Arrangementet av beholderen 10 utelukker avlevering av ublandet fortynningsmiddel gjennom utløpsporten 30. Dessuten forbedrer arrangementet av det mellomliggende rom 20 mellom fortynningsmiddelrommet og utløpsporten muligheten for komplett sammenblanding og avlevering av medikamentet til en pasient. For beholdere som inneholder et flytende fortynningsmiddel og medikament i pulverform, sikres brudd av den første skrellbare avtetning mellom fortynningsmiddelrommet 18 og medikamentrommet 20 hovedsakelig forut for brudd på den andre skrellbare avtetning mellom medikamentrommet 20 og det nedre sikkerhetsrom 22, siden de hydrauliske krefter som utvikles i fortynningsmiddelet ved å manipulere beholderen, ikke kan overføres gjennom pulveret i medikamentrommet før den første avtetning er blitt brutt og sammenblanding av fortynningsmiddel og pulver har begynt. I sådanne tilfeller hvor et flytende medikament kan benyttes, sikrer den relative størrelsesforskjell mellom fortynningsmiddelrommet og medikamentrommet samt plasseringen av det mindre medikamentrom mellom det større fortynningsmiddelrom og det nedre rom eller sikkerhetsrommet utvikling av hydrauliske krefter som vil bryte den første avtetning mellom fortynningsmiddel og medikamentrommet, før den andre avtetning som fører til sikkerhetsrommet brister, med bare minimal omtenksomhet.

I utførelseseksemplene på beholderen vist i fig. 16, 17 og 18 er de skrellbare avtetninger vist ved at de har en konvensjonell rektangulær fasong slik som avtetningene beskrevet i US-patent nr. 5 176 634. I samsvar med utøvelse av prinsippene for oppfinnelsen er avtetningene, skjønt de har konvensjonell fasong, utformet på den ovenfor beskrevne måte for å gi en jevn, forutsigbar reaksjon på manipuleringstrykk og skrelles av til åpen tilstand ved en påført kraft på omtrent 0,028 ±0,007 MPa (4 ±1 psi). I andre utførelser av oppfinnelsen er krumlinjede skrellbare avtetninger anordnet, som tjener til å bii skrelt fullstendig åpne langs deres lengde under hydrauliske trykk og som er tilformet på hovedsakelig den samme måte som de jevne skrellbare avtetninger beskrevet ovenfor.

Det henvises nå til fig. 19 som viser en halvskjematisk skisse av et utførelseseksempel på en krumlinjet skrellbar forsegling 86 anordnet i samsvar med utøvelse av oppfinnelsen. Forseglingen med krumlinjet fasong er anordnet i den hensikt å løse to motstridende ytelsesfordringer som legges på skrellbare eller skjøre avtetninger som brukes i sammenheng med medisinske tokomponentbeholdere. Den første fordring med hensyn til ytelsen av en skrellbar eller skjør avtetning er at den skal gi en forholdsvis sterk motstand mot kraften som fordres av en bruker av produktet for å bryte eller skrelle opp avtetningen for å unngå utilsiktet brudd på avtetningen under normal håndtering. Den andre fordring til ytelse er at avtetningen i hovedsak skal skrelles fullstendig fra hverandre ved brukerens aktivering, for således å unngå enhver påfølgende innskrenk-ning av strømningsbanen mellom kommuniserende rom. Det er blitt funnet at med konvensjonelle, rette skrellbare avtetninger er det mulighet for at avtetningen, enten den er skrellbar eller skjør, ikke skrelles fullstendig fra hverandre under aktiveringen. Dette kan tillate betraktelige mengder av enten flytende fortynningsmiddel eller sammenblandet medisinering å forbli innesperret mot de uåpnede linjepartier av avtetningen. For konvensjonelle, rette skrellbare avtetninger er det dessuten blitt funnet at når den kraft som fordres for brukeraktivering øker, så øker også sannsynligheten for ufullstendig åpning av avtetningen.

Operasjonell bruk av medisinske tokomponentbeholdere fordrer at de skrellbare avtetninger overlever ulike støt eller trykk under produktets levetid. Flesteparten av disse påkjenninger vil være tilbøyelige til å opptre mens produktet er brettet sammen langs en avtetningslinje, idet de skrellbare avtetninger da er godt beskyttet. Betraktelige støt-tilfeller kan imidlertid skje etter at produktet er blitt rettet ut og i dette tidsrom kan de skrellbare avtetninger utsettes for uforutsett aktivering med påfølgende produktaktivering. For å unngå risikoen for uforutsett aktivering, bør en effektiv medisinsk tokomponentbeholder konstrueres med skrellbare avtetninger som er sterke nok til å tåle de fleste utilsiktede støt, men som likevel fullstendig gir etter for trykk ved tilsiktet manipulering.

Den buede skrellbare avtetning 86 løser de to motstridende fordringer til ytelse ved følgelig å ha en fasong som er et speilbilde av den fasong som en vanlig, rett skrellbar avtetning har når den begynner å skrelles fra hverandre. Som beskrevet ovenfor i sammenheng med fig. 1 og 2, og som vist i fig. 19, spenner de skrellbare avtetninger horisontalt over beholderen og har en lengde 88 som er tilstrekkelig til å skape forbindelse mellom de permanente forseglinger 16 på posens sider for således å dele beholderen inn i rom. Hver avtetning 86 omfatter et første hovedsakelig rektangulært parti 90 som avgrenser minstebredden av den skrellbare avtetning 86 der den krysser de permanente forseglinger 16 ved beholderens sider. Dimensjonen av det rektangulære parti 9 er i høyderetningen (den lille dimensjon) omtrent 2,5 - 6,3 mm, fortrinnsvis 3,2 mm. Dette rektangulære parti 90 har således en fasong lik en konvensjonell rektangulær (rett) avtetning. Den skrellbare avtetning 86 har videre et andre krumt parti 92 som omfatter en buet seksjon oppå det rektangulære parti 90, idet seksjonens korde er sammenfallende med en kant av det rektangulære parti og med seksjonens bue orientert slik at den rager inn i rommet som vil utgjøre kilden for avtetningens åpningstrykk. Buens konvekse kant 94 er generelt radial og har en største dybde over korden, som er minst omtrent halvparten av bredden av det rektangulære parti 90 av avtetningen 86. Denne spesielle fasong, krumningsradius og kordedybde for den krumlinjede seksjon 92 vil selvsagt variere med lengden av avtetningen og den spesielle anvendelse som tokomponentbeholderen blir gjenstand for, innbefattet den antatte styrke av mulige utilsiktede slag. Spesifikke fasonger av avtetningen kan imidlertid på passende måte beregnes av en fagmann ved å utnytte en bjelketeori og på passende måte bestemme avtetningens åpningstrykk.

I bruk oppviser den konvekse fremre kant 94 av den skrellbare avtetning 86 en sammen-satt motstandskarakteristikk overfor det hydrauliske trykk fra fortynningsmiddelet eller den sammenblandede medisinering, når vedkommende rom klemmes sammen. Som vist i fig. 20 oppviser skrellekjennetegnene for konvensjonelle skrellbare avtetninger en krum skrellefront, når avtetningen undersøkes etter å ha blitt delvis åpnet ved avskrelling. Denne krumme skrellefront antyder at det hydrauliske trykk som tvinger avtetningen til åpen tilstand, er størst i nærheten av midten av avtetningen og avtar jevnt, men i samsvar med en kraftlov, utover mot kantene av avtetningen. En konvensjonell avtetning som er delvis åpnet ved avskrelling vil således ha et konkavt separasjonsmønster, idet det dypeste parti av konkaviteten befinner seg omtrent i midten av avtetningen. Det er derfor lett å se at konvensjonelle avtetninger vil være tilbøyelige til på naturlig måte å åpne seg snarest i avtetningens midtre område og tilbøyelig til å forbli lukket langs avtetningens sider, særlig der den skrellbare avtetning er i kontakt med den permanente kantforsegling.

I samsvar med utøvelse av prinsippene for oppfinnelsen gir den krumlinjede skrellbare avtetning 86 i fig. 19 en konveks kant 94 som har en fasong som er et speilbilde av den konkave skrellekarakteristikk for en konvensjonell avtetning. Som vist i fig. 21 vil motstandskaraktehstikken for den krumlinjede avtetning samsvare med den krumlinjede trykkgradient for fortynningsmiddelet eller den sammenblandede medisinering som prøver å avskrelle avtetningen til åpen tilstand. Motstandskaraktehstikken for den krumlinjede avtetning 86 er sterkere ved midten hvor trykket er størst og avtar på en ikke-lineær måte i samsvar med avtagende trykk mot kantene av avtetningen. På denne måte bringes avtetningen til å skrelle seg åpen på ujevn måte langs hele sin lengde.

Skjønt den krumlinjede skrellbare avtetning 86 er blitt beskrevet ved at den gir en ikke-lineær motstandskarakteristikk mot hydraulisk trykk fordi den har en krumlinjet bredde, vil det være klart for fagfolk på området at ikke-lineære motstandskarakteristikker kan oppnås på andre måter. For eksempel kan en krumlinjet mostandskarakteristikk oppnås i en rektangulært formet rett skrellbar avtetning ved å variere temperaturen og trykket for en varmeforseglingsstav når avtetningen dannes. Varmeforseglingstemperaturen kan gjøres høyest ved midten og avta på ikke-lineær måte mot endene av avtetningen for således å frembringe en skrellbare avtetning som er sterkest ved midten fordi avtetningen der er mer permanent. Alternativt kan en krum forseglingsstav benyttes for å gi den samme virkning, idet forseglingsstaven er konstruert slik at den har en konveks kontakt-flate som presser mot den medisinske tokomponentbeholder under produksjonsprosessen for den skrellbare avtetning. Skjønt en slik avtetning kan oppvise en konvensjonell lineær fasong, vil dens midtparti trykke mye kraftigere sammen under forseglingsprosessen. Påføring av trykk vil føre til at avtetningen blir sterkest i midtpartiet, samtidig som styrken av forseglingen avtar på en ikke-lineær (buet) måte mot endene. Alt som fordres, er at den skrellbare forsegling har en ikke-lineær mostandskarakteristikk som i hovedsak samsvarer med den ikke-lineære trykkarakteristikk for fortynningsmiddelet eller den sammenblandede medisinering, når vedkommende rom klemmes sammen.

Fullstendig sammenblanding av fortynningsmiddel og medikament og fullstendig avlevering av den sammenblandede løsning gjennom utløpsporten til en standard intravenøs avleveringsinnretning forbedres dessuten ved hjelp av den ikke-lineære avskrellingskarakteristikk for avtetningene i henhold til foreliggende oppfinnelse. Som beskrevet ovenfor sikrer den skrellbare avtetnings ikke-lineære motstand mot hydraulisk trykk at avtetningen åpner seg hovedsakelig langs hele sin lengde, hvilket således sikrer at hovedsakelig alt det flytende fortynningsmiddel er i stand til å komme inn i medikamentrommet og blande seg med legemiddelet som inneholdes der. Etter sammenblanding sikrer den ikke-lineære avskrellingskarakteristikk for den andre avtetning at avtetningen skrelles åpen hovedsakelig fullstendig langs sin lengde, hvilket tillater den sammenblandede løsning tilgang til utgangsporten og det intravenøse avleveringssystem.

Fagfolk på området vil erkjenne at den primære drøftelse av utførelsesformer som omfatter et flytende fortynningsmiddel og et eneste medikament i pulverform ikke begrenser oppfinnelsens omfang. Bruk av flytende medikamenter i det mellomliggende rom eller flere rom for medikamenter i pulver- og flytende form, som skal blandes med et fortynningsmiddel (tilsetningsstoff) kan anvendes ved å utnytte foreliggende oppfinnelse. Flere offerporter og kommunikasjonskanaler mellom offerportene og vedkommende rom kan lett anordnes i samsvar med utøvelse av oppfinnelsens prinsipper. Avhengig av den mottagelighet som en hvilken som helst av komponentene som utgjør innholdet i fler-romsbeholderen har overfor forurensning med fuktighet eller fritt oksygen, kan dessuten sådanne rom beskyttes ved tilleggspåføring av et klart, gjennomsiktig, SiGyinneholdende laminat med høy barriere over beholderens fremre sjikt i området av vedkommende rom. Sådanne høybarrierelaminater kan anordnes med eller uten kombinasjon med en aluminiumfolie-inneholdende, høybarriere, skrellbar laminattildekning.

Claims

1. Fleksibel beholder (10) for kombinert lagring og avgivelse av medikamenter og fortynningsmidler for intravenøse løsninger, idet beholderen omfatter: - et fleksibelt bakre sjikt (14), - et fleksibelt fremre sjikt (12) forseglet til det bakre sjikt (14) langs en felles omkretskant (16), - en første skrellbar avtetning (24) som strekker seg mellom to sider av den felles omkretskant (16) og som separerbart sammenføyer det fremre og bakre sjikt for å danne et rom (18) som inneholder et fortynningsmiddel, og - en andre skrellbar avtetning (26) som strekker seg mellom de to sider av den fetles omkretskant (16) og som separerbart sammenføyer det fremre og bakre sjikt for derved å danne et utløpsrom (22) og et rom (20) som inneholder et medikament og som ligger mellom utløpsrommet (22) og fortynningsmiddelrommet (18), karakterisert ved at: - en klar høybarrierelaminatfilm (64, 71) er forseglet til det fremre sjikt, idet høybarriere-laminatfilmen har en størrelse som strekker seg over medikamentrommet (20), mens - en ugjennomsiktig beskyttelsesfilm (55) er separerbart forseglet til den klare høy-barrierelaminatfilm (64, 71), idet den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm (55) har en størrelse som strekker seg over høybarrierelaminatfilmen (64, 71) og medikamentrommet (20).

2. Fleksibel beholder som angitt i krav 1, og hvor det fremre sjikt (12) omfatter en polypropylen/polyetylen-kopolymer blandet med styrenetylen/butylenstyren-termoplastelastomer.

3. Fleksibel beholder som angitt i krav 2, og hvor polypropylen/polyetylen-kopolymeren er blandet med styrenetylen/butylenstyren-termoplastelastomer i et vektforhold på omtrent 80:20.

4. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 3, og hvor medikamentet er et pulverformet antibiotikum.

5. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 4, og hvor det bakre sjikt (14) omfatter et flerlagslaminat som inneholder: - et indre lag (46) av en polypropylen/polyetylen-kopolymer blandet med en styren-etylen/butylenstyren-termoplastelastomer i et vektforhold på omtrent 80:20 og som danner grensesnitt til det fremre sjikt (12), - et mellomliggende lag (50) av aluminiumsfolie, og - et ytre termoplastlag (54) som har et høyere smeltepunkt enn det indre lag (46).

6. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 5, og hvor den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm (55) omfatter et ugjennomsiktig, skrellbart flerlagslaminat med høy barriere som inneholder: - et modifisert etylenvinylacetatpolymerlag (56) som utgjør laminatets innovervendte overflate, - et polyesterpolymerlag (60) som har en høyere smeltetemperatur enn det modifiserte etylenvinylacetatpolymerlag og som utgjør laminatets utovervendte overflate, og - et aluminiumsfolielag (58) som ligger mellom det modifiserte etylenvinylacetatlag og polyesterlaget.

7. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 6, og hvor den klare høybarriere-laminatfilm (64, 71) omfatter: - et indre polypropylenlag (70, 72) inntil beholderens fremre sjikt (12), - et ytre lag (66, 84) som omfatter polyester, og - et klart filmlag (68, 78) med høy barriere mot fuktighet mellom det indre og ytre lag.

8. Fleksibel beholder som angitt i krav 7, og hvor den klare høybarrierelaminatfilm (64, 71) videre omfatter et klart filmlag (64, 74) med høy barriere mot oksygen og som ligger mellom polypropylenlaget (70, 72) og polyesterlaget (66, 84).

9. Fleksibel beholder som angitt i krav 7, og hvor det klare filmlag (68, 78) med høy barriere mot fuktighet er en polymer valgt fra gruppen bestående av orientert høy-densitetspolyetylen, polyklortrifluoretylen og silika-avsatt polyetylentereftalat.

10. Fleksibel beholder som angitt i krav 8, og hvor det klare filmlag (64, 74) med høy barriere mot oksygen er en polymer valgt fra gruppen bestående av etylenvinylalkohol, polyvinylidenklorid-belagt polyetylentereftalat og silika-avsatt polyvinylalkohol.

11. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 10, og hvor den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm (55) er skrellbart festet over den klare høybarrierelaminatfilm (64, 71), idet den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm (55) er i kontakt med bare et parti (51) av overflaten av den klare høybarrierelaminatfilm (64, 71) og styrken av festet for den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm (55) er direkte proporsjonal med arealet av overflate-kontakten.

12. Fleksibel beholder som angitt i krav 11, og hvor nevnte ugjennomsiktige beskyttelsesfilm (55) er festet over den klare høybarrierelaminatfilm (64, 71) ved hjelp av et mønstret varmeforseglingshode, idet det mønstrede varmeforseglingshode gir en regelmessig rekke av arealer generelt uten kontakt.

13. Fleksibel beholder som angitt i krav 11, og hvor den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm (55) er festet over den klare høybarrierelaminatfilm (64, 71) ved hjelp av en jevn varmeforsegling.

14. Fleksibel beholder som angitt i krav 11, og hvor den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm (55) er festet over den klare høybarrierelaminatfilm (64, 71) ved hjelp av en skrellbar, omkretsmessig forsegling.

15. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 11, og hvor beholderen (10) er brettet sammen inntil den første skrellbare avtetning (24), slik at den sammenbrettede beholders utovervendende overflate omfatter det bakre flerlagslaminatsjikt (14), idet den fleksible beholder også omfatter utstyr (27, 28) for å sikre beholderen i sammenbrettet tilstand.

16. Fleksibel beholder som angitt i krav 15, og hvor utstyret for å sikre beholderen i sammenbrettet tilstand omfatter: - en låsetunge (28) som er utført i ett stykke med og som strekker seg fra den ene side av beholderen, og - en sliss (27) utformet i ett stykke med og som strekker seg fra den samme side av beholderen som tungen (28), idet tungen (28) og slissen (27) forflyttes ti! en stilling for gjensidig inngrep når beholderen er brettet sammen inntil den første skrellbare avtetning (24), for derved å sikre beholderen i sammenbrettet tilstand.

17. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 16, og hvor de skrellbare avtetninger (24, 26) er konstruert for å gi en jevn motstandskarakteristikk mot hydraulisk trykk mot avtetningen, som forårsakes ved manipulering av beholderen, idet den jevne motstandskarakteristikk får avtetningen ti! å skrelles av ved et påført trykk i området 0,021 - 0,035 MPa (3 - 5 psi).

18. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 17, og hvor det fleksible, fremre sjikt (12) er konstruert av en enlagsfilm av en polypropylen/polyetylen-kopoiymer blandet med styrenetylen/butylenstyren-termoplastelastomer, som danner grensesnitt mot det bakre sjikt (14).

19. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 18, og hvor den første og andre skrellbare avtetning (24, 26) omfatter: - et første langsgående parti som strekker seg mellom to parallelle sider av den felles omkretskant (16), - et andre langsgående parti som strekker seg mellom to parallelle sider av den felles omkretskant (16), og - et tverrgående parti inntil en av de to parallelle sider av den felles omkretskant (16), idet det tverrgående parti sammenføyer de første og andre langsgående partier ved en ende av disse, for derved å danne en U-form.

20. Fleksibel beholder som angitt i krav 19, og hvor det tverrgående parti er utformet med hele sin lengde delvis overlappende rommet (20) som inneholder medikament.

21. Fleksibel beholder som angitt i krav 19, og hvor både den første og den andre skrellbare avtetning (24, 26) har et generelt rektangulært, langsgående forseglingsparti som strekker seg mellom de to sider av den felles omkretskant (16).

22. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 21, og hvor en tredje skrellbar avtetning (25) strekker seg mellom de to sider av den felles omkretskant (16) og separerbart sammenføyer det fremre og bakre sjikt (12, 14), for derved å danne et offerrom (29) som utgjør en barriere mot fuktig damp og som befinner seg mellom fortynningsmiddelrommet (18) og medikamentrommet (20).

23. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 22, og hvor i det misnte en offerport (102, 104) er plassert mellom det fremre og bakre sjikt (12, 14) og i kommunikasjon med det omsluttede volum dannet av disse sjikt (13, 14), for derved å danne en påfyllingsvei tilpasset for å tillate det omsluttede volum å bli fylt aseptisk.

24. Fleksibel beholder som angitt i krav 23, og hvor i det minste en offerport (102) står i kommunikasjon med det første rom (18), idet den fleksible beholder (10) også har en andre offerport (104) satt inn mellom det fremre og bakre sjikt (12, 14) og i kommunikasjon med det tredje rom (22), for derved å danne en påfyllingsvei for å tillate det tredje rom (22) å bli fylt aseptisk.

25. Fleksibel beholder som angitt i krav 24, og hvor det første rom (18) er tilpasset for å inneholde et flytende fortynningsmiddel, det tredje rom (22) er tilpasset for å inneholde et medikament i pulverform og det andre rom (20) er tilpasset for å danne et innledningsvis tomt utløpsrom.

26. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 1 - 25, og som har en offerport (102, 104) tilpasset for å settes inn mellom det fremre og bakre filmsjikt (12, 14) som danner en medisinsk beholder (10), idet offerporten omfatter: - en generelt rørformet, hul fyllesylinder (107), - en avskrånet varmeforseglingsflens (106, 108) som har en midtre åpning som kommuniserer med den rørformede fyllesylinder (107), idet fyllesylinderens første ende ender ved flensåpningen, - en første gripeflens (103) anordnet langs lengden av fyllesylinderen (107) og som strekker seg fra sylinderen i en retning ortogonalt på sylinderens midtakse, og - en andre gripeflens (105) anordnet langs lengden av sylinderen (107) og i avstand langs lengden av sylinderen fra den første gripeflens (103), idet den andre gripeflens (105) strekker seg utover fra sylinderen, parallelt med den første gripeflens (103).

27. Fleksibel beholder som angitt i krav 26, og som også omfatter en kapsel (109) tilpasset for å passe inne i og avstenge den andre ende av fyllesylinderen (107) motsatt dens første ende forbundet med varmeforseglingsflensen (106, 108).

28. Fleksibel beholder som angitt i krav 27, og hvor kapselen (109) har øvre og nedre gripeflenser (110, 111), idet de nedre gripeflenser (111) er utført for å gå i inngrep med den andre ende av fyllesylinderen (107) ettersom kapselen (109) føres inn i denne, for således å begrense kapselens innføringsdybde.

29. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 26 - 28, og hvor fyllesylinderen (107) har indre og ytre diametre som er utformet til å være hovedsakelig de samme som dem for en legemiddelampulle, stik at fyllesylinderen kan tilpasses for å gå i inngrep med og bli fylt ved hjelp av en konvensjonell apparatur (170) for påfylling av legemiddelampuller.

30. Fleksibel beholder som angitt i krav 29, og hvor fyllesylinderens ytre diameter ligger i området fra omtrent 11,5 til omtrent 12,5 mm.

31. Fleksibel beholder som angitt i krav 29 eller 30, og hvor fyllesylinderens indre diameter ligger i fra området 10,00 til omtrent 10,75 mm.

32. Fleksibel beholder som angitt i et kravene 1 - 31 og plassert i en transportbærer (150) tilpasset for sterilisering ved hjelp av E-stråle-bestråling, idet transportbæreren omfatter: - et hovedsakelig rektangulært beholdertrau (152) som omslutter et volum og har en øvre omkretskant bøyet utover for å danne en horisontalt rettet omkretsleppe (156), - et skinneinnlegg (162) for å understøtte flere beholdere (10) og som er utformet for å bli mottatt inne i trauets volum, og - et forseglbart filmlokk (154) festet til den horisontalt rettede omkretsleppe (156) for å tildekke trauet (152) og derved skape en transporterbar, steril innesperrende isolator for transport og sterilisering av tomme beholdere.

33. Fleksibel beholder som angitt i krav 32, og hvor det forseglbare filmlokk (154) er konstruert med dimensjoner langs filmlokket for å bli plassert på omkretsleppen (156), slik at filmlokkkanten er innrykket fra den ytre kant av omkretsleppen omkring hele leppeomkretsen.

34. Fleksibel beholder som angitt i krav 32 eller 33, og hvor det forseglbare filmlokk (154) er varmeforseglet til trauets (152) omkretsleppe (156).

35. Fleksibel beholder som angitt i krav 34, og hvor filmlokkets varmeforsegling strekker seg utover kanten av filmlokket (154) og overlapper filmlokkanten og trauets omkretsleppe (156), slik at hele omkretsen av filmlokket (154) er varmeforseglet til beholderens omkretsleppe (156).

36. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 32 - 35, og hvor beholdertrauet (152) også har første og andre motstående lommer (158, 160) tilformet i midten av motstående kortsider av trauet og som strekker seg utover fra kortsidenes plan og nedover fra omkretsleppen for å danne første og andre motstående uttagninger for mottagning av skinneinnlegget (162).

37. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 32 - 36, og hvor skinneinnlegget (162) har utstyr (163, 164, 167) for å gå i inngrep med offerportene (102, 104) på tomme medisinske beholdere (10), slik at flere tomme beholdere kan være i inngrep med og understøttes av innlegget.

38. Fleksibel beholder som angitt i krav 37, og hvor offerport-inngrepsutstyret omfatter flere skinner (163) i innbyrdes avstand og som mellom seg avgrenser spalter (164) for innføring av offerporter (102, 104) på medisinske beholdere (10), idet spaltene har horisontalt orienterte flenser anordnet langs lengden av hver spalte for å gå i inngrep med tilsvarende flenser (103, 105) på offerportene (102, 104) og derved understøtte portene.

39. Fleksibel beholder som angitt i krav 38, og hvor skinneinnlegget (162) også har en avstandsplate (167) som er festet til flere skinner (163) i innbyrdes avstand og som har utstyr for å gripe og manipulere skinneinnlegget (162) uten å komme i kontakt med medisinske beholdere (10) lastet på denne.

40. Fleksibel beholder som angitt i et av kravene 36 - 39, og hvor skinneinnlegget (162) er utformet for å bli satt inn i beholdertrauet (152), idet skinneinnlegget har første og andre ender tilpasset for å bli mottatt i beholdertrauets motstående lommer (158, 160).

41. Fremgangsmåte ved tilforming av en fleksibel beholder (10) for kombinert lagring og avgivelse av intravenøse løsninger, idet fremgangsmåten omfatter trinn hvor: - det frembringes et fleksibelt, klart fremre sjikt (12), - det frembringes et fleksibelt, damptett bakre sjikt (14), idet det fremre og bakre sjikt forsegles sammen ved en felles omkretskant (16), - det fremre og bakre sjikt (12, 14) oppvarmes i et første lokalisert område for å smelte sammen de oppvarmede partier av inntilliggende overflater og derved danne en permanent avtetning (110 a, 110b, 110c), karakterisert ved at trinnene for å danne den permanente avtetning (110a, 110b, 110c) omfatter at det dannes en kanal (112a, 112b) mellom de første og andre sjikt (12, 14) og at det frembringes i det minste en offerport (102, 104) plassert mellom det fremre og bakre sjikt (12, 14) i kommunikasjon med kanalen (112a, 112b) for aseptisk fylling av beholderen (10), idet fremgangsmåten videre omfatter at: - det anordnes en klar høybarrierelaminatfilm (64, 71) som forsegles til det fremre sjikt (12), idet høybarrierelaminatfilmen har en størrelse som strekker seg over et medikamentrom (20), og - det anordnes en ugjennomsiktig beskyttelsesfilm (55) som separerbart forsegles til den klare høybarrierelaminatfilm (64, 71), idet den ugjennomsiktige beskyttelsesfilm (55) har en størrelse som strekker seg over høybarrierelaminatfilmen (64, 71) og medikamentrommet (20).

42. Fremgangsmåte som angitt i krav 41, og som også omfatter trinn hvor det fremre og bakre sjikt (12, 14) oppvarmes i et andre lokalisert område for å smelte sammen de oppvarmede partier av inntilliggende overflater og derved danne en skrellbar avtetning som strekker seg mellom to sider av den felles omkretskant (16), idet den skrellbare avtetning separerbart sammenføyer det fremre og bakre sjikt for derved å danne et første rom (18) for å inneholde et fortynningsmiddel og et andre rom (20) for å inneholde et medikament.

43. Fremgangsmåte som angitt i krav 41 eller 42, og som også omfatter trinn hvor en andre offerport (102,104) frembringes mellom det fremre og bakre sjikt (12, 14), slik at den minst ene og den andre offerport står i kommunikasjon med henholdsvis fortynningsmiddelrommet (18) og medikamentrommet (20).

44. Fremgangsmåte som angitt i krav 43, og som også omfatter trinn hvor: - fortynningsmiddelrommet (18) fylles aseptisk med en fortynningsmiddelløsning gjennom en tilhørende offerport (102), og - medikamentrommet (20) fylles aseptisk med et medikament gjennom en tilhørende offerport (104).

45. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 41 - 44, og som også omfatter trinn hvor den permanente forsegling kompletteres langs beholderens felles omkretskant (16) og offerportene (102, 104) fjernes fra beholderen (10) for derved å komplettere beholdertildannelsen uten å utsette den for et steriliseringstrinn etter rompåfyllingstrinnet.

46. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 41 - 45, og som også omfatter trinn hvor det frembringes en isolator (174, 190) som har et sterilt miljø, idet den omgivende atmosfære inne i isolatoren holdes i steril tilstand, slik at fortynningsmiddelrommet (18) og medikamentrommet (20) fylles aseptisk med på forhånd sterilisert fortynningsmiddel og på forhånd sterilisert medikament i det sterile miljø inne i isolatoren.

47. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 41 - 46, og hvor den skrellbare avtetning (24, 26) tilformes ved å holde varmeforseglingstemperaturen i området fra 118 til 129° C mens det påføres et trykk i området fra omtrent 1,59 til omtrent 2,35 MPa (230 - 340 psi) over et tidsrom med varighet på fra omtrent 1,5 til omtrent 2,5 sek.

48. Fremgangsmåte som angitt i krav 46, og som også omfatter et trinn hvor nevnte beholder (10) steriliseres før det første aseptiske rompåfyllingstrinn.

49. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 41 - 48 ved tilforming av en fleksibel beholder for kombinert lagring og avgivelse av medikamenter og fortynningsmidler for intravenøse løsninger, idet fremgangsmåten omfatter trinn hvor: - det frembringes et fleksibelt, klart fremre sjikt (12), - det frembringes et fleksibelt damptett bakre sjikt (14), idet det fremre og bakre sjikt forsegles sammen ved en felles omkretskant (16), - det fremre og bakre sjikt (12, 14) oppvarmes i et første lokalisert område for å smelte sammen de oppvarmede partier av inntilliggende overflater og derved danne en første skrellbar avtetning (24) som strekker seg mellom to sider av den felles omkretskant (16), idet den første skrellbare avtetning separerbart sammenføyer det fremre og bakre sjikt (12, 14) for derved å danne et første rom (18) for å inneholde et fortynningsmiddel, - det fremre og bakre sjikt (12, 14) oppvarmes i et andre lokalisert område for å smelte sammen de oppvarmede partier av inntilliggende overflater og derved danne en andre skrellbar avtetning (26) som strekker seg mellom de to sider av den felles omkretskant (16), idet den andre skrellbare avtetning separerbart sammenføyer det fremre og bakre sjikt (12, 14) for derved å danne et utløpsrom (22) og et rom (20) for å inneholde et medikament, slik at medikamentrommet (20) befinner seg mellom utløps-rommet (22) og fortynningsmiddelrommet (18), - det anordnes første og andre offerporter (102, 104) plassert mellom det fremre og bakre sjikt (12, 14) i kommunikasjon med henholdsvis fortynningsmiddelrommet (18) og medikamentrommet (20), - fortynningsmiddelrommet (18) fylles med en fortynningsmiddelløsning gjennom en tilhørende offerport (102), - medikamentrommet (20) fylles med et medikament gjennom en tilhørende offerport (104), og - forseglingen (110a, 110b, 110c) fullføres langs beholderens felles omkretskant (16) og offerportene (102, 104) fjernes fra beholderen (10), hvorved beholdertildannelsen fullføres uten å utsettes for et steriliseringstrinn etter det første rompåfylfingstrinn.

50. Fremgangsmåte som angitt i krav 48 og 49, og som også omfatter trinn hvor: - det frembringes en transportbærer (150), - flere beholdere (10) plasseres i transportbæreren (150), - transportbæreren avtettes mot miljømessig forurensning, og - den forseglede transportbærer og beholderne inne i den steriliseres ved påføring av E-stråle-bestråling.

51. Fremgangsmåte som angitt i krav 50, og hvor steriliseringstrinnet også omfatter at: - den E-stråle-steriliserte, forseglede transportbærer (150) plasseres i et ultrafiolett rensekammer (172), - transportbæreren renses ved påføring av ultrafiolett bestråling, og - den rensede transportbærer føres inn i en isolator (174) uten på ny å utsette bæreren (150) for den omgivende atmosfære.

52. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 42 - 51, og hvor den ferdige beholder (10) brettes sammen langs linjen for den første skrellbare avtetning (24) mellom medikamentrommet (20) og fortynningsmiddelrommet (18).

53. Fremgangsmåte som angitt i krav 48, og som også omfatter trinn hvor det frembringes en isolator (174, 190) som har et sterilt miljø, idet den omgivende atmosfære inne i isolatoren holdes i steril tilstand mens beholderen (10) fylles aseptisk med forhåndssterilisert material.

54. Fremgangsmåte som angitt i krav 49, og hvor det forhåndssteriliserte material er en forhåndssterilisert fortynningsvæske.

55. Fremgangsmåte som angitt i krav 49, og hvor det forhåndssteriliserte material er et forhåndssterilisert medikamentpulver.

56. Fremgangsmåte som angitt i krav 50, og hvor steriliseringstrinnet også omfatter at: - det frembringes en transportbærer (150) som har et skinneinnlegg (162) utført for å motta og understøtte flere beholdere (10), idet skinneinnlegget går i inngrep med beholderene ved deres respektive offerporter (102, 104), - flere beholdere (10) lastes på skinneinnlegget (162), - det lastede skinneinnlegg (162) plasseres i en transportbærer (150), - transportbæreren forsegles mot forurensning fra omgivelsene, og - den forseglede transportbærer og beholderne inne i denne steriliseres ved å anvende E-stråle-bestråling.