NO318065B1 - Krystallmodifikasjon B av 8-cyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre - Google Patents
Krystallmodifikasjon B av 8-cyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO318065B1 NO318065B1 NO20012461A NO20012461A NO318065B1 NO 318065 B1 NO318065 B1 NO 318065B1 NO 20012461 A NO20012461 A NO 20012461A NO 20012461 A NO20012461 A NO 20012461A NO 318065 B1 NO318065 B1 NO 318065B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ccdc
- modification
- diazabicyclo
- cyclopropyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 51
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 25
- -1 nonan-8-yl Chemical group 0.000 title abstract 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 10
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidine Chemical compound CCCCN1CCCCC1 AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperidine Chemical compound CCCN1CCCCC1 VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001080808 Homo sapiens PH and SEC7 domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027455 PH and SEC7 domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår en definert krystallmodifikasjon av 8-cyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3 -quinolinkarboksylsyre med formel (I), ftemgsmåter for dens fremstilling og dens anvendelse i farmasøytiske preparater. Krystallmodifikasjonen kan skilles fra andre krystallmodifikasj oner av 8 -cyano-l-cyklopropyl -7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3 -quinolinkarboksylsyre med formel (I) ved dens karakteristiske røntgenpulverdiffraktogram og dens differensielle termodiagram (se beskrivelsen).
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en definert krystallmodifikasjon av 8-cyano-l-cyklopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre, fremgangsmåter for dens fremstilling og dens anvendelse i farmasøytiske preparater.
Nedenfor blir 8-cyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicykIo [4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre med formel (I) referert til som
CCDC
CCDC er kjent fra DE-A 19 633 805 eller PCT-søknad nr. 97 903 260.4. Ifølge disse publikasjonene er den fremstilt ved å omsette 7-klor-8-cyano-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre med (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3,0]nonan i en blanding av dimetylformamid og acetonitril under nærvær av en hjelpebase. Vann tilsettes til blandingen og CCDC blir deretter ekstrahert fra vann ved anvendelse av diklormetan og isoleres ved å fjerne ekstraktanten. Dette gir et pulver hvis krystallmodifikasjon ikke er entydig. Derimot er pulveret for det meste amorft og kan inneholde blandinger av forskjellige krystallmodifikasjoner. Hvis tilfeldigvis en enhetlig krystallmodifikasjon dannes, er det ikke klart hvordan den kan ekstraheres og oppnås i en definert form. Imidlertid er betingelsen for fremstilling av medikamenter at, for en aktiv forbindelse som kan være til stede i forskjellige krystallmodifikasjoner, det kan angis entydig hvilken av dens krystallmodifikasjoner som anvendes for fremstilling av medikamentet.
Det delvis amorfe pulveret som oppnås ved fremstillingsprosessen angitt ovenfor er videre hygroskopisk. Imidlertid er amorfe faste stoffer, og spesielt hygroskopiske faste stoffer, vanskelig å håndtere når de bearbeides faramasøytisk siden de for eksempel har lave bulkdensiteter og ikke tilfredsstillende strømningsegenskaper. Videre krever håndtering av hygroskopiske faste stoffer spesielle arbeidsteknikker og apparaturer for å oppnå reproduserbare resultater, for eksempel med hensyn til innhold av aktiv forbindelse eller stabiliteten til de faste formuleringene som fremstilles.
Det er derfor et formål med den foreliggende oppfinnelsen å fremstille en krystallinsk form av en definert modifikasjon av CCDC som, på grunn av dens fysiske egenskaper, spesielt dens krystallegenskaper og dens oppførsel overfor vann, er enkel å håndtere i farmasøytiske formuleringer.
Dette formålet oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse ved en ny krystallinsk form av CCDC som blir referert til som modifikasjon B nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig krystallmodifikasjonen B av CCDC som er kjennetegnet ved at den har et røntgenpulver-diffraktogram med refleksjonssignaler (2 theta) med høy og middels intensitet (> 30% relativ intensitet) listet i Tabell 1 nedenfor.
Røntgenpulver-diffraktogrammet av modifikasjonen B er også vist i Figur 1.
Videre er CCDC modifikasjon B ifølge oppfinnelsen forskjellig fra andre former av CCDC når det gjelder et antall ytterligere egenskaper. Disse egenskapene, alene eller sammen med andre parametere, kan tjene ti) å karakterisere CCDC modifikasjonen B ifølge oppfinnelsen.
CCDC av modifikasjonen B er kjennetegnet ved et smeltepunkt, bestemt ved hjelp av differensiell termoanalyse (DTA), på fra 243°C til 245°C. Et karakteristisk differensieh termodiagram er vist i Figur 2.
CCDC av modifikasjonen B er karakterisert ved at den har et infrarødt spektrum, målt i KBr, som vist i Figur 3.
CCDC av modifikasjonen B er karakterisert ved at den oppnås ved en av fremstillingsfremgangsmåtene gitt nedenfor. Krystallmodifikasjonen B av CCDC oppnås ved å omsette 7-halogen-8-cyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre med formel (II)
hvori
Hal representerer fluor eller, foretrukket, representerer klor,
og (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan med formel (III)
hvis hensiktsmessig under nærvær av en base
i etanol i en blanding med et polart aprotisk fortynningsmiddel, slik som N-metyl-pyrrolidon, dimetylformamid og sulfolan,
eller
ved å varme opp CCDC av en ukjent modifikasjon i et fortynningsmiddel, slik som etanol, propanol eller isopropanol eller i en blanding av disse alkoholene, med et polart aprotisk fortynningsmiddel, slik som N-metyl-pyrrolidon, dimetylformamid eller sulfolan, hvis hensiktsmessig under nærvær av en base, og deretter avkjøle blandingen og isolere CCDC med krystallmodifikasjon B.
CCDC av krystall modifikasjonen B er overraskende stabil og forandrer seg ikke til annen krystallmodifikasjon eller den amorfe formen, selv ved langtidslagring. 1 tillegg, sammenlignet med amorf CCDC, tenderer modifikasjonen B til å absorbere mindre vann fra atmosfæren. Av disse grunnene er den svært egnet for fremstilling av tabletter eller andre faste formuleringer. På grunn av denne stabiliteten gir den disse formuleringene den ønskede langtidslagringsstabiliteten. Ved anvendelse av krystallmodifikasjonen B er det derfor mulig å fremstille, på en definert og målrettet måte, stabile faste preparater av CCDC.
CCDC av krystallmodifikasjon B er svært aktiv overfor patogene bakterier innenfor området human- eller veterinærmedisin. Dens brede bruksområde korresponderer til den for CCDC.
Foretrukne baser for fremstilling av CCDC av modifikasjon B er de tertiære aminer trimetylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin (Hunig base), N-metyl-piperidin, N-etyl-piperidin, N-propyl-piperidin og N-butyl-piperidin. Svært foretrukket er trietylamin og etyl-diisopropylamin. Fra 1 til 2 mol base, foretrukket fra 1,1 til 1,5 mol, blir vanligvis anvendt per mol forbindelse (II).
Hvis en blanding av etanol og N-metyl-pyrrolidon, dimetylformamid og sulfolan anvendes, er etanol og polart aprotisk løsemiddel til stede i et forhold på fra 0,5 til 1 til 4 til 1; hvor forhold fra 1 til I til 3 til 1 er foretrukket.
Reaksjonen utføres ved atmosfæretrykk eller ved hevet trykk mellom 1 bar og 100 bar, fortrukket mellom 1 bar og 20 bar.
Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom 0°C og 200°C, foretrukket mellom 20°C og 150°C.
Fra 1 til 2 mol, foretrukket fra 1 til 1,5 mol, av forbindelsen (III) blir vanligvis anvendt per mol av forbindelsen (II).
CCDC av krystallmodifikasjon B presipiterer fra reaksjonsblandingen og kan filtreres av med sug. Det faste stoffet som er blitt filtrert fra med sug kan renses ved å vaske med etanol.
Utgangsstoffene med formlene (II) og (III) for fremstilling av CCDC er kjent (kfr. DE-A 19 633 805).
Hvis CCDC av en ukjent modifikasjon varmes i et antall timer i et fortynningsmiddel slik som etanol. propanol eller isopropanol eller en blanding av disse alkoholene med et polart aprotisk fortynningsmiddel slik som N-metyl-pyrrolidon, dimetylformamid eller sulfolan, blir det etterfølgende filtrert av med sug ved romtemperatur, vasket med etanol og deretter tørket. I denne fremgangsmåten er det på samme måte foretrukket å tilsette trietylamin eller etyl-diisopropylamin som base (ca. 0,01 til 0,1 mol base per mol aktiv forbindelse).
Røntgenpulver-diffraktogrammet for karakterisering av krystall modifikasjonen B av CCDC ble oppnådd ved anvendelse av et transmisjons-diffraktometer STADI-P med en lokaliseringssensitiv detektor (PSD2) fra Stoe.
Smeltepunktet til den differensielle termoanalysen ble oppnådd ved anvendelse av DSC 820-enheten fra Mettler-Toledo. Her ble prøven av CCDC av krystallmodifikasjonen B varmeeksponert for atmosfæren i en aluminiumbeholder ved 10 K/min. KBr IR spekter ble oppnådd ved anvendelse av FTS 60A-enhet fra Biorad.
Eksemplene nedenfor illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den. Løsemiddel/basesystemene som anvendes i eksemplene nedenfor er særlig foretrukket.
Sammenligningseksempel
En blanding av 3,07 g 7-klor-8-cyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre, 1,39 g (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, 2,24 g 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 29,5 ml dimetylformamid og 29,5 ml acetonitril røres ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres ved en badtemperatur på 60°C ved anvendelse av rotasjonsfordamper, og residuet tas opp i 10 ml vann. Den resulterende løsningen justeres til pH 7 ved anvendelse av fortynnet saltsyre, og det faste stoffet filtreres fra. Filtratet ekstraheres tre ganger ved anvendelse av 20 ml diklormetan hver gang. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og filtreres, og filtratet konsentreres ved en badtemperatur på 60°C ved anvendelse av en rotasjonsfordamper. Dette gir 2,4 g av et lysebrunt faststoff som har et røntgenpulver-diffraktogrammet som vist i Figur 4 og er derfor i det vesentlige amorft.
Ved en relativ atmosfærisk fuktighet på 95% (etablert ved anvendelse av en mettet løsning av Na2HPCM x 12 H2O med sediment i vann) absorberer det faste stoffet oppnådd ifølge denne fremgangsmåten ca. 17 vekt-% vann i løpet av en dag.
Eksempel 1
1012 g 7-klor-8-cyano-1-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre blir først tilsatt til en blanding av 3300 ml etanol, 1980 ml N-metyl-pyrrolidon og 534 g diisopropyletylamin (Hiinig base). Denne blandingen varmes til refluks og 459 g (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan blir deretter dråpevis tilsatt. Etter at den dråpevise tilsettingen er ferdig, blir blandingen rørt under refluks i ytterligere 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur, og det faste stoffet filtreres fra med sug og vaskes med totalt 1800 ml etanol.
Det resulterende faste stoffet blir suspendert i en blanding av 4650 ml etanol og 41 g Hiinig base, og reaksjonsblandingen blir varmet under refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles en gang til til romtemperatur, og det faste stoffet blir filtrert fra med sug, vasket med totalt 1000 ml EtOH og tørket ved fra 60 til 70°C i et vakuum-tørkekabinett til konstant vekt. Dette gir 1130 g av et beige fast stoff som har et røntgenpulver-diffraktogram vist i Figur 1, differensiert termodiagram vist i Figur 2 og IR-spektrum som vist i Figur 3.
Ved en relativ atmosfærisk fuktighet på 95% (etablert ved anvendelse av en mettet løsning av Na2HP04 x 12 H2O med sediment i vann) absorberer det faste stoffet oppnådd ifølge denne fremgangsmåten ca. 1 vekt-% vann i løpet av en dag.
Eksempel 2
En blanding av 4,6 g 7-klor-8-cyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre, 15 ml etanol, 9 ml N-metyl-pyrrolidin og 1,9 g trietylamin blir varmet til refluks. 2,08 g (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan tilsettes dråpevis, og blandingen blir deretter rørt under refluks i 3 timer. Ved romtemperatur blir det faste stoffet filtrert fra med sug, vasket med totalt 10 ml etanol og tørket til konstnat vekt. Dette gir 5,23 g av et beige fast stoff hvis differensielle termodiagram korresponderer til det til modifikasjonen B.
Eksempel 3
En blanding av 4,6 g 7-klor-8-cyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre, 15 ml etanol, 9 ml N-metyl-pyrrolidin og 2,12 g N-etyl-piperidin varmes til refluks. 2,08 g (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan blir dråpevis tilsatt, og blandingen blir deretter rørt under refluks i 3 timer. Ved romtemperatur blir det faste stoffet filtrert fra med sug, vasket med totalt 10 ml etanol og tørket til konstant vekt. Dette gir 5,1 g av et beige fast stoff hvis differensielle termodiagram korresponderer tit det til modifikasjonen B.
Eksempel 4
En blanding av 9,2 g 7-klor-8-cyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre, 30 ml etanol, 18 ml dimetylformamid og 4,85 g Hiinig base varmes til refluks. 4,17 g (lS,6S)-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan tilsettes dråpevis og blandingen blir deretter rørt under refluks i 3 timer. Ved romtemperatur blir det faste stoffet filtrert fra med sug, vasket med totalt 20 ml etanol og tørket til konstant vekt. Dette gir 11 g av et beige fast stoff hvis differensielle termodiagram korresponderer til det for modifikasjon B.
Eksempel 5
En blanding av 9,2 g 7-klor-8-cyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre, 30 ml etanol, 18 ml sulfolan og 4,85 g Hiinig base varmes til
refluks. 4,17 g (lS,6S)-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan tilsettes dråpevis og blandingen blir deretter rørt under refluks i 3 timer. Ved romtemperatur blir det faste stoffet filtrert fra med sug, vasket med totalt 20 ml etanol og tørket til konstant vekt. Dette gir 10,8 g av et beige fast stoff hvis differensielle termodiagram korresponderer til det for modifikasjon B.
Eksempel 6
0,5 g av det faste stoffet fra sammen!igningseksemplet suspenderes i 3 ml etanol. Reaksjonsblandingen varmes til refluks i 3 timer og det faste stoffet filtreres fra med sug ved romtemperatur og tørkes. Røntgenpulver-diffraktogrammet korresponderer til det for modifikasjon B.
Claims (10)
1.
8-cyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre (CCDC) av krystall modifikasjonen B, karakterisert ved at den har et røntgenpulver-diffraktogram med følgende refleksjonssignaler (2 theta) med høy og middels intensitet
2.
8-cyano-1 -cyklopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre (CCDC) av krystallmodifikasjonen B, karakterisert ved at den har et røntgenpulver-diffraktogram med følgende refleksjonssignaler (2 theta) med høy og middels intensitet og et smeltepunkt, bestemt ved DTA, på fra 243°C til 245°C.
3.
8-cyano-1 -cyklopropyl-7-( I S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fiuor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre (CCDC) av krystallmodifikasjonen B, karakterisert ved at den oppnås ved å omsette 7-halogen-8-cyano-1 -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre med formel (II)
hvori
Hal representerer fluor eller, foretrukket, representerer klor, og(lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan med formel (III) hvis hensiktsmessig under nærvær av en base
i etanol i en blanding med et polart aprotisk fortynningsmiddel, slik som N-metyl-pyrrolidon, dimetylformamid og sulfolan,
eller
ved å varme opp CCDC av en ukjent modifikasjon i et fortynningsmiddel, slik som etanol, propanol eller isopropanol eller i en blanding av disse alkoholene, med et polart aprotisk fortynningsmiddel, slik som N-metyl-pyrrolidon, dimetylformamid eller sulfolan, hvis hensiktsmessig under nærvær av en base, og deretter avkjøle blandingen og isolere CCDC med krystallmodifikasjon B.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av CCDC med modifikasjonen B ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at 7-halogen-8-cyano-l -cyklopropyl-6-fiuor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre med formel (II)
hvori
Hal representerer fluor eller, foretrukket, representerer klor, og (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan med formel (III) omsettes, hvis hensiktsmessig under nærvær av en base,
i etanol i en blanding med et polart aprotisk fortynningsmiddel, slik som N-metyl-pyrrolidon, dimetylformamid og sulfolan,
eller
at CCDC av en ukjent modifikasjon blir varmet opp i et fortynningsmiddel, slik som etanol, propanol eller isopropanol eller i en blanding av disse alkoholene, med et polart aprotisk fortynningsmiddel, slik som N-metyl-pyrrolidon, dimetylformamid eller sulfolan, hvis hensiktsmessig under nærvær av en base, hvor blandingen etterfølgende blir avkjølt og CCDC med krystallmodifikasjon B blir isolert.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av CCDC med modifikasjon B ifølge krav 4, karakterisert ved at, hvis løsemidlet som anvendes er etanol, blir N-metyl-pyrrolidon, dimetylformamid eller sulfolan anvendt som ytterligere løsemidler.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av CCDC med modifikasjon B ifølge krav 4, karakterisert ved at, hvis løsemidlet som anvendes er etanol, blir N-metyl-pyrrolidon anvendt som ytterligere løsemiddel.
7.
Fremgangsmåte for fremstilling av CCDC med modifikasjon B ifølge krav 4, karakterisert ved at basen som anvendes er trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin.
8.
Medikament, karakterisert ved at det innbefatter, i tillegg til vanlige hjelpestoffer og eksipienter, CCDC med modifikasjon B ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3.
9.
Anvendelse av CCDC med modifikasjon B ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av medikamenter.
10.
Anvendelse av CCDC med modifikasjon B ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 i antibakterielle sammensetninger.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19854355A DE19854355A1 (de) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| PCT/EP1999/008776 WO2000031076A1 (de) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Kristallmodifikation b von 8-cyan- 1-cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo -[4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluor-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- chinolincarbonsaure |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012461L NO20012461L (no) | 2001-05-18 |
| NO20012461D0 NO20012461D0 (no) | 2001-05-18 |
| NO318065B1 true NO318065B1 (no) | 2005-01-31 |
Family
ID=7888959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012461A NO318065B1 (no) | 1998-11-25 | 2001-05-18 | Krystallmodifikasjon B av 8-cyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6664268B1 (no) |
| EP (1) | EP1133497B1 (no) |
| JP (2) | JP5127094B2 (no) |
| KR (1) | KR100740950B1 (no) |
| CN (1) | CN1150193C (no) |
| AR (1) | AR028467A1 (no) |
| AT (1) | ATE289606T1 (no) |
| AU (1) | AU767890B2 (no) |
| BR (1) | BRPI9915682B8 (no) |
| CA (1) | CA2351707C (no) |
| CZ (1) | CZ300012B6 (no) |
| DE (2) | DE19854355A1 (no) |
| DK (1) | DK1133497T3 (no) |
| ES (1) | ES2237186T3 (no) |
| HK (1) | HK1042705B (no) |
| HU (1) | HU229071B1 (no) |
| IL (2) | IL142695A0 (no) |
| NO (1) | NO318065B1 (no) |
| NZ (1) | NZ511862A (no) |
| PL (1) | PL196078B1 (no) |
| PT (1) | PT1133497E (no) |
| RU (1) | RU2248355C2 (no) |
| SK (1) | SK285554B6 (no) |
| TR (1) | TR200101444T2 (no) |
| TW (1) | TWI245767B (no) |
| UA (1) | UA67873C2 (no) |
| UY (1) | UY25818A (no) |
| WO (1) | WO2000031076A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200103187B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE102004015981A1 (de) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| DE102006049520A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
| DE102007026550A1 (de) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| PE20191462A1 (es) | 2017-02-13 | 2019-10-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Composicion liquida que contiene pradofloxacina |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036099A (en) * | 1987-02-02 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
| JP2676521B2 (ja) * | 1988-03-22 | 1997-11-17 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| JP2832848B2 (ja) * | 1989-10-21 | 1998-12-09 | 株式会社林原生物化学研究所 | 結晶２―Ｏ―α―Ｄ―グルコピラノシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途 |
| BR9509688A (pt) | 1994-11-18 | 1997-09-30 | Upjohn Co | Composto e composição farmacêutica |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
| NZ331468A (en) * | 1996-02-23 | 2000-02-28 | Bayer Ag | Substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4,3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives |
| DE19649681A1 (de) * | 1996-11-29 | 1998-06-04 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Feststoffes aus Glycin-N,N-diessigsäure-Derivaten mit hinreichend geringer Hygroskopizität |
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
-
1998
- 1998-11-25 DE DE19854355A patent/DE19854355A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-11-15 KR KR1020017005420A patent/KR100740950B1/ko active IP Right Grant
- 1999-11-15 PT PT99959278T patent/PT1133497E/pt unknown
- 1999-11-15 AU AU16517/00A patent/AU767890B2/en not_active Expired
- 1999-11-15 NZ NZ511862A patent/NZ511862A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW088119808A patent/TWI245767B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 US US09/856,670 patent/US6664268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 CN CNB998136727A patent/CN1150193C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 BR BRPI9915682A patent/BRPI9915682B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 SK SK683-2001A patent/SK285554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TR TR2001/01444T patent/TR200101444T2/xx unknown
- 1999-11-15 HU HU0104713A patent/HU229071B1/hu unknown
- 1999-11-15 DE DE59911666T patent/DE59911666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 CZ CZ20011857A patent/CZ300012B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 WO PCT/EP1999/008776 patent/WO2000031076A1/de active IP Right Grant
- 1999-11-15 UA UA2001064425A patent/UA67873C2/uk unknown
- 1999-11-15 PL PL347785A patent/PL196078B1/pl unknown
- 1999-11-15 IL IL14269599A patent/IL142695A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-15 RU RU2001117521/04A patent/RU2248355C2/ru active
- 1999-11-15 DK DK99959278T patent/DK1133497T3/da active
- 1999-11-15 CA CA2351707A patent/CA2351707C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 EP EP99959278A patent/EP1133497B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 AT AT99959278T patent/ATE289606T1/de active
- 1999-11-15 ES ES99959278T patent/ES2237186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 JP JP2000583904A patent/JP5127094B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 AR ARP990105938A patent/AR028467A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-25 UY UY0001025818A patent/UY25818A/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-19 ZA ZA2001/03187A patent/ZA200103187B/en unknown
- 2001-04-19 IL IL142695A patent/IL142695A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 NO NO20012461A patent/NO318065B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-14 HK HK02104458.5A patent/HK1042705B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-27 JP JP2012167352A patent/JP2012236841A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012236841A (ja) | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ | |
| US20220235039A1 (en) | Crystalline salt forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyld3) pyridazine-3-carboxamide | |
| US6436955B1 (en) | Crystal modification A of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(is,6s-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid | |
| US6649762B1 (en) | Crystal modification C of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihyro-4-oxo-3-quinoline carboxylic | |
| NO320314B1 (no) | Krystallmodifikasjon D av 8-cyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8- diazabicyklo-/4.3.0/-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, fremgangsmate for fremstilling derav, legemiddel inneholdende modifikasjonen samt anvendelse av denne. | |
| NO318053B1 (no) | Semi-hydroklorid av 8-cyan-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt legemidler inneholdende disse | |
| MXPA01005229A (en) | Crystal modification b of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1,4- dihydro-4- oxo-3-quinoline carboxylic acid | |
| MXPA01005230A (en) | Crystal modification a of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- quinoline carboxylic acid | |
| MXPA01008651A (en) | Crystal modification c of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s-2,8- diazabicyclo -[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic | |
| MXPA01005289A (en) | Semi-hydrochloride of 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2 ,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro -4-oxo-3- quinoline carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE |
|
| MK1K | Patent expired |