KR100740950B1 - 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1s,6s-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 b - Google Patents

8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1s,6s-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 b Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 구조식 (I)의 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 한정된 결정 개질체, 그의 제조방법 및 약제학적 제제에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다:
Figure 112001009904759-pct00011
본 발명에 따른 결정 개질체는 그의 특성 X-선 분말 디프랙토그램 및 시차 서머다이아그램(명세서 참조)에 의해 구조식 (I)의 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 다른 결정 개질체와 구별될 수 있다.

Description

8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 B{Crystal modification B of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid}
본 발명은 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로 [4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 한정된 결정 개질체, 그의 제조방법 및 약제학적 제제에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
이후, 하기 구조식 (I)의 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산은 CCDC로 언급된다:
Figure 112001009904759-pct00001
CCDC는 DE-A 19 633 805 또는 PCT 출원 제 97 903 260.4 호에 공지되어 있다. 이들 공보에 따르면, CCDC는 7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 보조 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 아세토니트릴의 혼합물중에서 (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시킴으로써 제조된다. 혼합물에 물을 첨가한 후, 디클로로메탄을 사용하여 물로부터 CCDC를 추출하고, 추출 용매를 제거하여 CCDC를 분리한다. 이에 따라 결정 개질체가 확실치 않은 분말이 얻어진다. 오히려, 분말은 주로 무정형이며, 상이한 결정 개질체의 혼합물을 함유할 수 있다. 우연히 균일한 결정 개질체가 형성되더라도, 이를 어떤 방식으로 추출하여 한정된 형태로 수득할 수 있는 지가 명확치 않다. 그러나, 상이한 결정 개질체로 존재할 수 있는 활성 화합물 때문에, 어느 결정 개질체가 제제를 제조하는데 사용될 수 있는지 명확히 언급하는 것이 약제를 제조하는데 있어 전제되어야 한다.
상기 언급된 제조방법에 의해 제조된 부분 무정형 분말은 또한 흡습성이 있다. 무정형으로서 특히 흡습성인 고체는, 예를 들어 이들이 저 벌크밀도(bulk density) 및 만족스럽지 않은 유동성을 갖기 때문에 약제학적으로 가공하는 경우 취급이 용이치 않다. 또한, 흡습성 고체를 취급하는데 있어서는, 예를 들어 활성 화합물 함량 또는 제조된 고형 제제의 안정성 면에서 재현가능한 결과를 얻기 위해 특별한 가공 기술 및 장치를 필요로 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 물리적 성질, 특히 결정성 및 물에 대한 그의 동태로 인해 약제학적 제제에서 취급이 용이한 CCDC의 한정된 개질체인 결정성 형태를 제조하는 것이다.
본 발명에 따라, 상기 목적은 CCDC의 신규 결정성 형태(이후 개질체 B로 언급된다)를 제공함으로써 달성된다.
따라서, 본 발명은 하기 표 1에 기재된 고(high) 및 중간(medium) 세기(>30% 상대 세기)의 반사 시그널(2 세타)을 갖는 X-선 분말 디프랙토그램(X-ray powder diffractogram)을 특징으로 하는 CCDC의 결정성 개질체 B를 제공한다.
표 1:
개질체 B의 CCDC의 X-선 분말 디프랙토그램
Figure 112001009904759-pct00002
개질체 B의 특성 X-선 분말 디프랙토그램은 또한 도 1에 도시되어 있다.
또한, 본 발명에 따른 CCDC 개질체 B는 다른 형태의 CCDC와 다수의 성질면에 있어서 상이하다. 이들 성질은 이들 자체로서 또는 다른 파라미터와 함께, 본 발명에 따른 CCDC 개질체 B를 특정하기 위해 제공될 수 있다.
개질체 B의 CCDC는 시차열분석(DTA)에 의해 측정한 것으로 243 내지 245 ℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 한다. 특성 시차 서머다이아그램(thermodiagram)을 도 2에 도시하였다.
개질체 B의 CCDC는 또한 KBr에서 측정된 것으로 도 3에 도시된 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
개질체 B의 CCDC는 또한 하기 제조방법중 어느 하나에 의해 수득될 수 있음을 특징으로 한다. CCDC의 결정 개질체 B는 하기 일반식 (II)의 7-할로게노-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을, 경우에 따라 염기의 존재하에 N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 설폴란과 같은 극성 비양성자성 희석제와 혼합된 에탄올중에서 하기 구조식 (III)의 (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시키거나,
미지 개질체의 CCDC를, 경우에 따라 염기의 존재하에 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 희석제중에서, 또는 이들 알콜과 N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드 또는 설폴란과 같은 극성 비양성자성 희석제의 혼합물중에서 가열한 후, 혼합물을 냉각하고, 결정 개질체 B의 CCDC를 분리함으로써 수득된다:
Figure 112001009904759-pct00003
Figure 112001009904759-pct00004
상기 식에서, Hal 은 불소, 또는 바람직하게는 염소를 나타낸다.
결정 개질체 B의 CCDC는 놀랍게도, 안정하며, 장기간 저장시에도 다른 결정 개질체나, 무정형 형태로 변하지 않는다. 또한, 개질체 B는 무정형 CCDC에 비해 대기로부터 수분을 덜 흡수한다. 이러한 이유로, 결정 개질체 B의 CCDC는 정제나 다른 고형 제제를 제조하는데 매우 적합하다. 결정 개질체 B는 안정하기 때문에, 목적하는 장기간 저장시에도 안정한 제제를 제공한다. 따라서, 결정 개질체 B를 사용함으로써 목표로 하는 한정된 방식으로 CCDC의 안정한 고형 제제를 제조하는 것이 가능하다.
결정 개질체 B의 CCDC는 의학 또는 수의학 분야에서 병원성 박테리아에 대해 매우 활성적이다. 그의 광범한 사용 영역은 CCDC의 것에 상당한다.
개질체 B의 CCDC를 제조하기에 바람직한 염기는 삼급 아민, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민(휘니그(Huenig) 염기), N-메틸-피페리딘, N-에틸-피페리딘, N-프로필-피페리딘 및 N-부틸-피페리딘이다. 트리에틸 아민 및 에틸-디이소프로필아민이 매우 특히 바람직하다. 일반식 (II)의 화합물 1 몰당 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1.1 내지 1.5 몰의 염기가 일반적으로 사용된다.
에탄올과 N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 설폴란의 혼합물이 사용되는 경우, 에탄올과 극성 비양성자성 용매는 0.5:1 내지 4:1, 바람직하게는 1:1 내지 3:1의 비로 존재한다.
반응은 대기압, 또는 1 내지 100 바, 바람직하게는 1 내지 20 바의 승압에서 수행된다.
반응은 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃의 온도에서 수행된다.
화합물 (II) 1 몰당 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 화합물 (III)이 일반적으로 사용된다.
결정 개질체 B의 CCDC는 반응 혼합물로부터 침전되며, 이는 흡인여과할 수 있다. 흡인여과된 고체를 에탄올로 세척하여 정제할 수 있다.
CCDC를 제조하기 위한 일반식 (II) 및 구조식 (III)의 출발물질은 공지되어 있다(참조: DE-A 19 633 805).
미지 개질체의 CCDC를 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 희석제중에서, 또는 이들 알콜과 N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드 또는 설폴란과 같은 극성 비양성자성 희석제의 혼합물중에서 수시간동안 가열하는 경우, 이를 계속해서 실온에서 흡인여과하여 에탄올로 세척한 다음, 건조시킨다. 이 과정에서, 염기로서 트리에틸아민 또는 에틸-디이소프로필아민을 첨가하는 것이 또한 바람직하다(활 성 화합물 1 몰당 염기 약 0.01 내지 0.1 몰).
CCDC의 결정 개질체 B를 특정화하기 위한 X-선 분말 디프랙토그램은 Stoe로부터의 위치-감응 검출기(location-sensitive detector)(PSD2)가 장치된 투과 회절계 STADI-P를 사용하여 얻었다.
시차열분석에 의한 융점은 Mettler-Toledo로부터의 DSC 820 유니트를 사용하여 측정하였다. 이때, 결정 개질체 B의 CCDC 샘플은 알루미늄 도가니에서 대기에 노출된 상태로 10 K/분으로 가열된다. KBr IR 스펙트럼은 Biorad로부터의 FTS 60A 를 사용하여 얻었다.
도 1은 본 발명에 따른 개질체 B의 특성 X-선 분말 디프랙토그램을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 개질체 B의 특성 시차 서머다이아그램을 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 개질체 B의 CCDC의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 비교 실시예의 X-선 분말 디프랙토그램을 나타낸다.
본 발명이 이후 실시예로 설명되지만, 이로 한정되지 않는다. 이후 실시예에 사용된 용매/염기 시스템이 특히 바람직하다.
비교 실시예
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 3.07 g, (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 1.39 g, 1,4-디 아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 2.24 g, 디메틸포름아미드 29.5 ㎖ 및 아세토니트릴 29.5 ㎖의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ℃의 배스(bath) 온도에서 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 잔류물을 10 ㎖의 물에 용해시켰다. 묽은 염산을 사용하여 생성된 용액의 pH를 7로 조절하고, 고체를 여과하였다. 매회 20 ㎖의 디클로로메탄을 사용하여 여액을 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 60 ℃의 배스 온도에서 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 도 4에 도시된 X-선 분말 디프랙토그램을 나타내며 따라서 주로 무정형인 밝은 갈색 고체 2.4 g을 수득하였다.
95% 상대대기습도(수중 침전이 있는 Na2HPO4 ×12 H2O의 포화 용액을 사용하여 형성된)에서, 본 실시예에 따라 수득된 고체는 하루동안에 약 17 중량%의 수분을 흡수하였다.
실시예 1
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 1012 g을 우선 에탄올 3300 ㎖, N-메틸-피롤리돈 1980 ㎖ 및 디이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 534 g의 혼합물에 도입하였다. 혼합물을 가열환류시킨 후, (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 459 g을 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 고체를 흡인여과하여 총 1800 ㎖의 에탄올로 세척하였다.
생성된 고체를 에탄올 4650 ㎖와 휘니그 염기 41 g의 혼합물에 현탁시키고, 반응 혼합물을 3 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 다시 실온으로 냉각하고, 고체를 흡인여과하여 총 1000 ㎖의 EtOH로 세척한 다음, 진공 건조실중, 60 내지 70 ℃에서 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 도 1에 도시된 X-선 분말 디프랙토그램, 도 2에 도시된 시차 서머다이아그램 및 도 3에 도시된 IR 스펙트럼을 나타내는 베이지색 고체 1130 g을 수득하였다.
95% 상대대기습도(수중 침전이 있는 Na2HPO4 ×12 H2O의 포화 용액을 사용하여 형성된)에서, 본 실시예에 따라 수득된 고체는 하루동안에 약 1 중량%의 수분을 흡수하였다.
실시예 2
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, 에탄올 15 ㎖, N-메틸-피롤리딘 9 ㎖ 및 트리에틸아민 1.9 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 실온에서 고체를 흡인여과하고, 총 10 ㎖의 에탄올로 세척한 후, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 개질체 B의 것에 상응하는 시차 서머다이아그램을 나타내는 베이지색 고체 5.23 g을 수득하였다.
실시예 3
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, 에탄올 15 ㎖, N-메틸-피롤리딘 9 ㎖ 및 N-에틸-피페리딘 2.12 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 실온에서 고체를 흡인여과하고, 총 10 ㎖의 에탄올로 세척한 후, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 개질체 B의 것에 상응하는 시차 서머다이아그램을 나타내는 베이지색 고체 5.1 g을 수득하였다.
실시예 4
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 9.2 g, 에탄올 30 ㎖, 디메틸포름아미드 18 ㎖ 및 휘니그 염기 4.85 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 4.17 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 실온에서 고체를 흡인여과하고, 총 20 ㎖의 에탄올로 세척한 후, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 개질체 B의 것에 상응하는 시차 서머다이아그램을 나타내는 베이지색 고체 11 g을 수득하였다.
실시예 5
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3- 퀴놀린카복실산 9.2 g, 에탄올 30 ㎖, 설폴란 18 ㎖ 및 휘니그 염기 4.85 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 4.17 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 실온에서 고체를 흡인여과하고, 총 20 ㎖의 에탄올로 세척한 후, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 개질체 B의 것에 상응하는 시차 서머다이아그램을 나타내는 베이지색 고체 10.8 g을 수득하였다.
실시예 6
비교 실시예로부터 수득한 고체 0.5 g을 에탄올 3 ㎖에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 3 시간동안 가열환류시키고, 고체를 실온에서 흡인여과한 후, 건조시켰다. X-선 분말 디프랙토그램은 개질체 B의 것에 상응하였다.

Claims (10)

  1. X-선 분말 디프랙토그램(X-ray powder diffractogram)이 하기 >30%의 상대 세기의 반사 시그널(2 세타)을 나타냄을 특징으로 하는 결정 개질체 B의 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(CCDC):
    Figure 112006045826218-pct00005
  2. X-선 분말 디프랙토그램이 하기 >30%의 상대 세기의 반사 시그널(2 세타)을 나타내고, DTA 에 의해 측정된 융점이 243 내지 245 ℃임을 특징으로 하는 결정 개질체 B의 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(CCDC):
    Figure 112006045826218-pct00006
  3. 하기 일반식 (II)의 7-할로게노-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을, N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 설폴란으로부터 선택된 극성 비양성자성 희석제와 혼합된 에탄올중에서 하기 구조식 (III)의 (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시키거나,
    미지 개질체의 CCDC를, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올로부터 선택된 희석제중에서, 또는 이들 알콜과 N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 설폴란으로부터 선택된 극성 비양성자성 희석제의 혼합물중에서 가열한 후, 혼합물을 냉각하고, 결정 개질체 B의 CCDC를 분리함으로써 수득될 수 있는 제 1 항 또는 2 항에 따른 결정 개질체 B의 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(CCDC):
    Figure 112006045826218-pct00007
    Figure 112006045826218-pct00008
    상기 식에서, Hal 은 불소 또는 염소를 나타낸다.
  4. 하기 일반식 (II)의 7-할로게노-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을, N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 설폴란으로부터 선택된 극성 비양성자성 희석제와 혼합된 에탄올중에서 하기 구조식 (III)의 (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시키거나,
    미지 개질체의 CCDC를, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올로부터 선택된 희석제중에서, 또는 이들 알콜과 N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 설폴란으로부터 선택된 극성 비양성자성 희석제의 혼합물중에서 가열한 후, 혼합물을 냉각하고, 결정 개질체 B의 CCDC를 분리함을 특징으로 하여 제 1 항에 따른 결정 개질체 B의 CCDC를 제조하는 방법:
    Figure 112006091849124-pct00009
    Figure 112006091849124-pct00010
    상기 식에서, Hal 은 불소 또는 염소를 나타낸다.
  5. 제 4 항에 있어서, 사용된 용매가 에탄올인 경우, N-메틸-피롤리돈, 디메틸포름아미드 또는 설폴란이 추가의 용매로서 사용됨을 특징으로 하는, 개질체 B의 CCDC를 제조하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 사용된 용매가 에탄올인 경우, N-메틸-피롤리돈이 추가의 용매로서 사용됨을 특징으로 하는, 개질체 B의 CCDC를 제조하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 반응 또는 가열이 염기의 존재하에 수행되고, 사용된 염기가 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민임을 특징으로 하는, 개질체 B의 CCDC를 제조하는 방법.
  8. 통상적인 보조제 및 부형제와 함께, 제 1 항에 따른 개질체 B의 CCDC를 함유함을 특징으로 하는 항박테리아 약제.
  9. 치료적으로 유효한 양의 제 1 항에 따른 개질체 B의 CCDC를 인간을 제외한 동물에 투여함을 특징으로 하여 인간을 제외한 동물에서 박테리아를 구제하는 방법.
  10. 제 1 항에 따른 개질체 B의 CCDC를 보조제 및 부형제와 혼합함을 특징으로 하여 제 8 항에 따른 항박테리아 약제를 제조하는 방법.
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