ES2237186T3 - Modificacion cristalina b del acido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1s,6s-2,8-diazabiciclo (4.3.0)-6fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico. - Google Patents
Modificacion cristalina b del acido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1s,6s-2,8-diazabiciclo (4.3.0)-6fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico.Info
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Abstract
Ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S, 6S-2, 8- diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo- 3-quinolincarboxílico (CCDC) de la modificación cristalina B, caracterizado porque presenta un difractograma de rayos X de polvo con los siguientes lugares de reflexión (2 theta) de intensidad elevada y media. 2 è (2 theta) 8, 91 13, 23 14, 26 14, 40 15, 34 17, 88 19, 20 20, 78 21, 86 28, 13 30, 20
Description
Modificación cristalina B del ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
La presente invención se refiere a una
modificación cristalina definida del ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
un procedimiento para su preparación y su uso en preparaciones
farmacéuticas.
El ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
de fórmula (I) se designa a continuación como CCDC.
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El CCDC es conocido por el documento
DE-A 19633805 o el documento PCT Solic.-Nº
97903260.4. Según estos se prepara mediante reacción del ácido
7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
con
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
en una mezcla de dimetilformamida y acetonitrilo en presencia de una
base auxiliar. Tras añadir agua se extrae el CCDC del agua con
diclorometano y se aísla mediante eliminación del agente de
extracción. Así se obtiene un polvo que no presenta una modificación
cristalina clara. El polvo es más bien amorfo en grandes partes y
puede contener mezclas de diferentes modificaciones cristalinas. Si
por casualidad apareciera una modificación cristalina homogénea, no
se sabe cómo se puede extraer y obtener de forma definida. Sin
embargo, es un requisito para la preparación de medicamentos que
para un principio activo que se puede encontrar en diferentes
modificaciones cristalinas se indique claramente en qué modificación
cristalina se emplea para la preparación del agente.
Además, el polvo parcialmente amorfo que se
obtiene según el procedimiento de preparación esbozado arriba es
higroscópico. Sin embargo, los sólidos amorfos y sobretodo los
sólidos higroscópicos se manipulan mal en el procesado galénico, ya
que presentan por ejemplo bajas densidades aparentes y propiedades
de fluidez insuficientes. Además, para la manipulación de los
sólidos higroscópicos son necesarias técnicas de trabajo e
instalaciones especiales para obtener resultados reproducibles, por
ejemplo, referentes al contenido de principio activo o la
estabilidad en las formulaciones sólidas producidas.
Por eso, la invención se basa en el objetivo de
preparar una forma cristalina de modificación definida del CCDC, que
a causa de sus propiedades físicas, especialmente sus propiedades
cristalinas y su comportamiento frente al agua, se manipule bien en
formulaciones galénicas.
Este objetivo se alcanza según la invención
mediante una nueva forma cristalina del CCDC que a continuación se
designa como modificación B.
Por eso, es objeto de la invención la
modificación cristalina B del CCDC que se caracteriza porque
presenta un difractograma de rayos X de polvo con los lugares de
reflexión indicados en la Tabla 1 siguiente (2 theta) de intensidad
elevada y media (>30% de intensidad relativa).
| 2 \theta (2 theta) |
| 8,91 |
| 13,23 |
| 14,26 |
| 14,40 |
| 15,34 |
| 17,88 |
| 19,20 |
| 20,78 |
| 21,86 |
| 28,13 |
| 30,20 |
El difractograma de rayos X de polvo de la
modificación B se representa también en la figura 1.
Además la modificación B del CCDC según la
invención se diferencia de otras formas del CCDC en otra serie de
propiedades. Estas propiedades, solas o junto con los parámetros
restantes, pueden servir también para la caracterización de la
modificación B del CCDC según la invención.
El CCDC de la modificación B se caracteriza
porque tiene un punto de fusión de 243ºC a 245ºC determinado con la
ayuda del termoanálisis diferencial (DTA). En la figura 2 se
representa un termodiagrama diferencial característico.
El CCDC de la modificación B se caracteriza
porque posee un espectro de infrarrojo medido en KBr como el que se
muestra en la figura 3.
El CCDC de la modificación B se caracteriza
porque se puede obtener según uno de los procedimientos de
preparación indicados a continuación. La modificación cristalina B
del CCDC se obtiene haciendo reaccionar el ácido
7-halógeno-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoloncarboxílico
de fórmula (II)
en la
que
Hal representa flúor o con
preferencia
cloro,
y el
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
de fórmula
(III)
dado el caso en presencia de una
base
en etanol mezclado con un diluyente
aprótico polar como
N-metil-pirrolidona,
dimetilformamida y
sulfolano,
o
calentando el CCDC de modificación
desconocida en un diluyente como etanol, propanol o isopropanol o en
una mezcla de estos alcoholes con un diluyente aprótico polar como
N-metil-pirrolidona,
dimetilformamida o sulfolano, dado el caso en presencia de una base
y a continuación enfriando la mezcla y aislando el CCDC de la
modificación cristalina
B.
El CCDC de la modificación cristalina B es
sorprendentemente estable y tampoco se transforma en otra
modificación cristalina o en la forma amorfa por un almacenamiento
largo. Además, la modificación B tiende mucho menos a la absorción
de agua del aire en comparación con el CCDC amorfo. Por estos
motivos es notablemente apropiada para la preparación de comprimidos
u otras formulaciones sólidas. Por su estabilidad confiere a estas
formulaciones la deseada estabilidad de almacenamiento de larga
duración. Así, con la modificación cristalina B se pueden preparar
de forma definida y dirigida preparaciones sólidas estables del
CCDC.
El CCDC de la modificación cristalina B es
notablemente eficaz frente a bacterias patógenas del campo de la
medicina humana o animal. Su amplio campo de empleo corresponde al
del CCDC.
Como bases para la preparación del CCDC de la
modificación B se emplean con preferencia las aminas terciarias
trimetilamina, trietilamina, etil-diisopropilamina
(base de Hünig), N-metil-piperidina,
N-etil-piperidina,
N-propil-piperidina y
N-butil-piperidina. Son muy
especialmente preferibles trietilamina y
etil-diisopropilamina. Para 1 mol de compuesto (II)
se emplean normalmente 1 a 2 moles de base, con preferencia 1,1 a
1,5 moles.
Si se usa una mezcla de etanol y
N-metil-pirrolidona,
dimetilformamida y sulfolano, el etanol y el disolvente aprótico
polar se encuentran en relaciones de 0,5 a 1 hasta 4 a 1; con
preferencia son relaciones de 1 a 1 hasta 3 a 1.
La reacción se realiza a presión normal o a
presión elevada entre 1 bar y 100 bar, con preferencia entre 1 bar y
20 bar.
La reacción se realiza a temperaturas entre 0ºC y
200ºC, con preferencia entre 20ºC y 150ºC.
Para 1 mol de compuesto (II) se emplean
normalmente 1 a 2 moles, con preferencia 1 a 1,5 moles del compuesto
(III).
El CCDC de la modificación cristalina B precipita
a partir de la mezcla de reacción y se puede filtrar al vacío. El
sólido filtrado al vacío aún se puede purificar mediante lavado con
etanol.
Se conocen los productos de partida de las
fórmulas (II) y (III) para la preparación del CCDC (véase el
documento DE-A 19633805).
El CCDC de modificación desconocida se calienta
unas horas en un diluyente como etanol, propanol o isopropanol o en
una mezcla de estos alcoholes con un diluyente aprótico polar como
N-metil-pirrolidona,
dimetilformamida o sulfolano, a continuación se filtra al vacío a
temperatura ambiente, se lava con etanol y a continuación se seca.
Con preferencia en esta forma de trabajo también se añade como base
trietilamina o etil-diisopropilamina (por 1 mol de
principio activo aproximadamente 0,01 a 0,1 mol de base).
El difractograma de rayos X de polvo para la
caracterización de la modificación cristalina B del CCDC se obtuvo
con un difractómetro de transmisión STADI-P con
detector sensible a la posición (PSD2) de la firma Stoe.
El punto de fusión del termoanálisis diferencial
se obtuvo con el aparato DSC 820 de la firma
Mettler-Toledo. Además, la muestra de CCDC de la
modificación cristalina B se calentó al aire en un crisol de
aluminio con 10 K/min. El espectro de IR se obtuvo en KBr con el
aparato FTS 60A de la firma Biorad.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin
limitarla. Son especialmente preferibles los sistemas de
disolventes/bases empleados en los siguientes ejemplos.
Ejemplo
comparativo
Una mezcla de 3,07 g de ácido
7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
1,39 g de
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
2,24 g de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO),
29,5 ml de dimetilformamida y 29,5 ml de acetonitrilo se agita a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
concentra por evaporación en rotavapor a 60ºC de temperatura del
baño y el residuo se recoge en 10 ml de agua. La disolución
resultante se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico diluido y se
filtra el sólido. El filtrado se agita tres veces con 20 ml de
diclorometano cada una. Se seca la fase orgánica sobre sulfato
sódico, se filtra y el filtrado se concentra por evaporación en
rotavapor a 60ºC de temperatura del baño. Se obtienen 2,4 g de
sólido marrón claro que presenta el difractograma de rayos X de
polvo mostrado en la figura 4 y por consiguiente es amorfo en gran
parte.
El sólido obtenido según estas instrucciones,
para una humedad relativa del aire del 95% (ajustada mediante una
disolución saturada de Na_{2}HPO_{4} x 12H_{2}O con sedimento
en agua) absorbe durante un día aproximadamente el 17 por ciento en
peso de agua.
1012 g de ácido
7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
se introducen en una mezcla de 3300 ml de etanol, 1980 ml de
N-metil-pirrolidona y 534 g de
diisopropiletilamina (base de Hünig). Se calienta a reflujo y se
añaden gota a gota 459 g de
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
Tras acabar el goteo se agita aún otras 3 horas a reflujo, se deja
enfriar entonces a temperatura ambiente, se filtra al vacío el
sólido y se lava con un total de 1800 ml de etanol.
El sólido obtenido se suspende en una mezcla de
4650 ml de etanol y 41 g de base de Hünig y la mezcla de reacción se
calienta 3 horas a reflujo. Se vuelve a dejar enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente, se filtra al vacío el sólido, se
lava después con un total de 1000 ml de EtOH y se seca de 60 a 70ºC
en la estufa de vacío hasta peso constante. Se obtienen 1130 g de
sólido beige que presenta el difractograma de rayos X de polvo
mostrado en la figura 1, el termodiagrama diferencial mostrado en la
figura 2 y el espectro de IR mostrado en la figura 3.
El sólido obtenido según estas instrucciones,
para una humedad relativa del aire del 95% (ajustada mediante una
disolución saturada de Na_{2}HPO_{4} x 12H_{2}O con sedimento
en agua) absorbe durante un día aproximadamente el 1 por ciento en
peso de agua.
Una mezcla de 4,6 g de ácido
7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
15 ml de etanol, 9 ml
N-metil-pirrolidina y 1,9 g de
trietilamina se calienta a reflujo. Se añaden gota a gota 2,08 g de
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y entonces se agita 3 horas a reflujo. El sólido se filtra al vacío
a temperatura ambiente, se lava con un total de 10 ml de etanol y se
seca hasta peso constante. Se obtienen 5,23 g de sólido beige, cuyo
termodiagrama diferencial corresponde al de la modificación B.
Una mezcla de 4,6 g de ácido
7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
15 ml de etanol, 9 ml
N-metil-pirrolidina y 2,12 g de
N-etil-piperidina se calienta a
reflujo. Se añaden gota a gota 2,08 g de
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y entonces se agita 3 horas a reflujo. El sólido se filtra al vacío
a temperatura ambiente, se lava con un total de 10 ml de etanol y se
seca hasta peso constante. Se obtienen 5,1 g de sólido beige, cuyo
termodiagrama diferencial corresponde al de la modificación B.
Una mezcla de 9,2 g de ácido
7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
30 ml de etanol, 18 ml de dimetilformamida y 4,85 g de base de Hünig
se calienta a reflujo. Se añaden gota a gota 4,17 g de
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y entonces se agita 3 horas a reflujo. El sólido se filtra al vacío
a temperatura ambiente, se lava con un total de 20 ml de etanol y se
seca hasta peso constante. Se obtienen 11 g de sólido beige, cuyo
termodiagrama diferencial corresponde al de la modificación B.
Una mezcla de 9,2 g de ácido
7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
30 ml de etanol, 18 ml de sulfolano y 4,85 g de base de Hünig se
calienta a reflujo. Se añaden gota a gota 4,17 g de
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y entonces se agita 3 horas a reflujo. El sólido se filtra al vacío
a temperatura ambiente, se lava con un total de 20 ml de etanol y se
seca hasta peso constante. Se obtienen 10,8 g de sólido beige, cuyo
termodiagrama diferencial corresponde al de la modificación B.
0,5 g del sólido del ejemplo comparativo se
suspenden en 3 ml de etanol. La mezcla de reacción se calienta 3
horas a reflujo, el sólido se filtra al vacío a temperatura ambiente
y se seca. El difractograma de rayos X de polvo corresponde al de la
modificación B.
Claims (11)
1. Ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(CCDC) de la modificación cristalina B, caracterizado porque
presenta un difractograma de rayos X de polvo con los siguientes
lugares de reflexión (2 theta) de intensidad elevada y media.
2. Ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(CCDC) de la modificación cristalina B, caracterizado porque
presenta un difractograma de rayos X de polvo con los siguientes
lugares de reflexión (2 theta) de intensidad elevada y media.
y posee un punto de fusión de 243ºC a 245ºC
determinado mediante DTA.
3. Ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(CCDC) de la modificación cristalina B, que se puede obtener
haciendo reaccionar el ácido
7-halógeno-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoloncarboxílico
de fórmula (II)
en la
que
Hal representa flúor o con
preferencia
cloro,
y el
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
de fórmula
(III)
dado el caso en presencia de una
base
en etanol mezclado con un diluyente
aprótico
polar;
o
calentando CCDC de modificación
desconocida en un diluyente como etanol, propanol o isopropanol o en
una mezcla de estos alcoholes con un diluyente aprótico polar, dado
el caso en presencia de una base y a continuación enfriando la
mezcla y aislando el CCDC de la modificación cristalina
B.
4. Procedimiento para la preparación del CCDC de
la modificación B según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque se hacen reaccionar el ácido
7-halógeno-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoloncarboxílico
de fórmula (II)
en la
que
Hal representa flúor o con
preferencia
cloro,
y el
(1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
de fórmula
(III)
dado el caso en presencia de una
base
en etanol mezclado con un diluyente
aprótico
polar;
o
porque se calienta CCDC de
modificación desconocida en un diluyente como etanol, propanol o
isopropanol o en una mezcla de estos alcoholes con un diluyente
aprótico polar, dado el caso en presencia de una base y a
continuación se enfría la mezcla y se aísla el CCDC de la
modificación cristalina
B.
5. Procedimiento para la preparación del CCDC de
la modificación B según la reivindicación 4, caracterizado
porque como disolvente aprótico polar se usa
N-metilpirrolidona, dimetilformamida o
sulfolano.
6. Procedimiento para la preparación del CCDC de
la modificación B según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque en el uso de etanol como disolvente se
emplean como otros disolventes
N-metil-pirrolidona,
dimetilformamida o sulfolano.
7. Procedimiento para la preparación del CCDC de
la modificación B según una de las reivindicaciones 4 a 6,
caracterizado porque en el uso de etanol como disolvente se
emplea como otro disolvente
N-metil-pirrolidona.
8. Procedimiento para la preparación del CCDC de
la modificación B según una de las reivindicaciones 4 a 7,
caracterizado porque como base se emplea trimetilamina,
trietilamina o etil-diisopropilamina.
9. Medicamento, caracterizado porque
además de coadyuvantes y excipientes habituales contiene CCDC de la
modificación B según una de las reivindicaciones 1 a 3.
10. Uso del CCDC de la modificación B según una
de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de
medicamentos.
11. Uso del CCDC de la modificación B según la
reivindicación 10 para la preparación de medicamentos
antibacterianos.
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