JP2002530407A - ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ - Google Patents
８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂInfo
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】
本発明は式（Ｉ）の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の限定された結晶変態、その製造法及び製薬学的調製物中におけるその使用に関する。該結晶変態はその特徴的Ｘ−線粉末回折図及びその示差熱分析図により、式（Ｉ）の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の他の結晶変態から区別され得る（明細書を参照されたい）。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の限定された結晶変態、その製造法及
び製薬学的調製物中におけるその使用に関する。
ザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の限定された結晶変態、その製造法及
び製薬学的調製物中におけるその使用に関する。
【０００２】 下記において、式（Ｉ）
【０００３】
【化５】
【０００４】 の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸をＣＣＤＣと呼ぶ。
ロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸をＣＣＤＣと呼ぶ。
【０００５】 ＣＣＤＣはＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５又はＰＣＴ出願Ｎｏ．９７ ９０
３ ２６０．４から既知である。これらの刊行物に従うと、それは補助塩基の存
在下に、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物中で７−クロロ−８
−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナンと反応させることにより製造される。混合物に水を加え、次いでジ
クロロメタンを用いてＣＣＤＣを水から抽出し、抽出剤を除去することにより単
離する。これは、その結晶変態が明瞭でない粉末を与える。それどころか、粉末
は大部分非晶質であり、種々の結晶変態の混合物を含有し得る。偶然に均一な結
晶変態が生成しても、それをどのようにして限定された形態で抽出し、得ること
ができるかが明らかでない。しかしながら、種々の結晶変態で存在し得る活性化
合物に関し、その結晶変態のいずれを薬剤の製造に用いるかを明瞭に述べ得るこ
とは、薬剤の製造のための必須条件である。
３ ２６０．４から既知である。これらの刊行物に従うと、それは補助塩基の存
在下に、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物中で７−クロロ−８
−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナンと反応させることにより製造される。混合物に水を加え、次いでジ
クロロメタンを用いてＣＣＤＣを水から抽出し、抽出剤を除去することにより単
離する。これは、その結晶変態が明瞭でない粉末を与える。それどころか、粉末
は大部分非晶質であり、種々の結晶変態の混合物を含有し得る。偶然に均一な結
晶変態が生成しても、それをどのようにして限定された形態で抽出し、得ること
ができるかが明らかでない。しかしながら、種々の結晶変態で存在し得る活性化
合物に関し、その結晶変態のいずれを薬剤の製造に用いるかを明瞭に述べ得るこ
とは、薬剤の製造のための必須条件である。
【０００６】 上記で概述した製造法により得られる部分的に非晶質の粉末はさらに吸湿性で
ある。しかしながら、非晶質の固体、そして特に吸湿性の固体は、例えばそれら
が低い嵩密度及び不満足な流動性を有しているために、製薬学的に処理する場合
に取り扱い難い。さらに、吸湿性の固体の取り扱いは、例えば活性化合物含有率
又は調製される固体調剤の安定性に関して再現性のある結果を得るために、特殊
な作業法及び装置を必要とする。
ある。しかしながら、非晶質の固体、そして特に吸湿性の固体は、例えばそれら
が低い嵩密度及び不満足な流動性を有しているために、製薬学的に処理する場合
に取り扱い難い。さらに、吸湿性の固体の取り扱いは、例えば活性化合物含有率
又は調製される固体調剤の安定性に関して再現性のある結果を得るために、特殊
な作業法及び装置を必要とする。
【０００７】 従って、本発明の目的は、その物理的性質、特にその結晶性及び水に対するそ
の挙動のおかげで製薬学的調製において取り扱い易いＣＣＤＣの限定された変態
の結晶形を製造することである。
の挙動のおかげで製薬学的調製において取り扱い易いＣＣＤＣの限定された変態
の結晶形を製造することである。
【０００８】 この目的は、本発明に従い、以下において変態Ｂと呼ぶＣＣＤＣの新規な結晶
形により達成される。
形により達成される。
【０００９】 従って、本発明は、下記の表１に挙げる高及び中強度（＞３０％相対強度）の
反射シグナル（２シータ）を有するＸ−線粉末回折図を有することを特徴とする
ＣＣＤＣの結晶変態Ｂを提供する。
反射シグナル（２シータ）を有するＸ−線粉末回折図を有することを特徴とする
ＣＣＤＣの結晶変態Ｂを提供する。
【００１０】
【表３】
【００１１】 変態ＢのＸ−線粉末回折図をまた図１に示す。
【００１２】 さらに、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｂは、もっと別の複数の性質においてＣＣ
ＤＣの他の形態と異なる。これらの性質は、また、独立して又は他のパラメータ
ーと一緒になって、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｂを特性化するためにも役立つ。
ＤＣの他の形態と異なる。これらの性質は、また、独立して又は他のパラメータ
ーと一緒になって、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｂを特性化するためにも役立つ。
【００１３】 変態ＢのＣＣＤＣは、示差熱分析（ＤＴＡ）を用いて決定される２４３℃〜２
４５℃の融点により特徴付けられる。特徴的な示差熱分析図（ｄｉｆｆｅｒｅｎ
ｔｉａｌ ｔｈｅｒｍｏｄｉａｇｒａｍ）を図２に示す。
４５℃の融点により特徴付けられる。特徴的な示差熱分析図（ｄｉｆｆｅｒｅｎ
ｔｉａｌ ｔｈｅｒｍｏｄｉａｇｒａｍ）を図２に示す。
【００１４】 変態ＢのＣＣＤＣは、それが図３に示すようなＫＢｒ中で測定される赤外スペ
クトルを有することを特徴とする。
クトルを有することを特徴とする。
【００１５】 変態ＢのＣＣＤＣは、下記に示す製造法の１つによりそれが得られ得ることを
特徴とする。ＣＣＤＣの結晶変態Ｂは、式（ＩＩ）
特徴とする。ＣＣＤＣの結晶変態Ｂは、式（ＩＩ）
【００１６】
【化６】
【００１７】 ［式中、 Ｈａｌはフッ素を示すか、又は好ましくは塩素を示す］ の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ）
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化７】
【００１９】 の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを適宜塩基の
存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチル
ホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させること
によるか、 あるいは 未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールの
ような希釈剤中、又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ
−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、
適宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、結晶変態ＢのＣＣＤ
Ｃを単離することにより得られる。
存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチル
ホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させること
によるか、 あるいは 未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールの
ような希釈剤中、又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ
−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、
適宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、結晶変態ＢのＣＣＤ
Ｃを単離することにより得られる。
【００２０】 結晶変態ＢのＣＣＤＣは驚く程安定であり、長期間保存しても他の結晶変態又
は非晶質形態に変化しない。さらに、非晶質ＣＣＤＣと比較して、変態Ｂは大気
から吸収する水が少ないという傾向がある。これらの理由で、それは錠剤又は他
の固体調剤の調製に非常に適している。その安定性のおかげで、それはこれらの
調剤に所望の長期保存安定性を与える。従って、結晶変態Ｂを用い、限定され且
つ目標とする方法で（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍａｎｎｅｒ）、ＣＣＤＣの安定な固
体調製物を調製することが可能である。
は非晶質形態に変化しない。さらに、非晶質ＣＣＤＣと比較して、変態Ｂは大気
から吸収する水が少ないという傾向がある。これらの理由で、それは錠剤又は他
の固体調剤の調製に非常に適している。その安定性のおかげで、それはこれらの
調剤に所望の長期保存安定性を与える。従って、結晶変態Ｂを用い、限定され且
つ目標とする方法で（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍａｎｎｅｒ）、ＣＣＤＣの安定な固
体調製物を調製することが可能である。
【００２１】 結晶変態ＢのＣＣＤＣは、ヒトの医学及び獣医学の分野における病原性バクテ
リアに対して非常に活性である。その広い使用分野はＣＣＤＣのそれに相当する
。
リアに対して非常に活性である。その広い使用分野はＣＣＤＣのそれに相当する
。
【００２２】 変態ＢのＣＣＤＣの製造のために好ましい塩基は、第３級アミン類、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基
）、Ｎ−メチル−ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペリジン、Ｎ−プロピルピペリジ
ン及びＮ−ブチル−ピペリジンである。トリエチルアミン及びエチル−ジイソプ
ロピルアミンが特別に好ましい。化合物（ＩＩ）のモル当たりに１〜２モルの塩
基、好ましくは１．１〜１．５モルの塩基が通常用いられる。
ルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基
）、Ｎ−メチル−ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペリジン、Ｎ−プロピルピペリジ
ン及びＮ−ブチル−ピペリジンである。トリエチルアミン及びエチル−ジイソプ
ロピルアミンが特別に好ましい。化合物（ＩＩ）のモル当たりに１〜２モルの塩
基、好ましくは１．１〜１．５モルの塩基が通常用いられる。
【００２３】 エタノールならびにＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスル
ホランの混合物が用いられる場合、エタノール及び極性非プロトン性溶媒は０．
５対１〜４対１の比率で存在し；１対１〜３対１の比率が好ましい。
ホランの混合物が用いられる場合、エタノール及び極性非プロトン性溶媒は０．
５対１〜４対１の比率で存在し；１対１〜３対１の比率が好ましい。
【００２４】 反応は大気圧において、又は１バール〜１００バール、好ましくは１バール〜
２０バールの高められた圧力で行われる。
２０バールの高められた圧力で行われる。
【００２５】 反応は０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の温度で行われる。
【００２６】 化合物（ＩＩ）のモル当たりに１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの化合
物（ＩＩＩ）が通常用いられる。
物（ＩＩＩ）が通常用いられる。
【００２７】 結晶変態ＢのＣＣＤＣは反応混合物から沈澱し、吸引濾過され得る。吸引濾過
された固体をエタノールを用いる洗浄により精製することができる。
された固体をエタノールを用いる洗浄により精製することができる。
【００２８】 ＣＣＤＣの製造のための式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の出発材料は既知である（
ＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５を参照されたい）。
ＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５を参照されたい）。
【００２９】 未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール
のような希釈剤中で、あるいはこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、
例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合
物中で複数時間加熱する場合は、続いてそれを室温で吸引濾過し、エタノールで
洗浄し、次いで乾燥する。この方法の場合、同様にトリエチルアミン又はエチル
−ジイソプロピルアミンを塩基として加えるのが好ましい（活性化合物のモル当
たりに約０．０１〜０．１モルの塩基）。
のような希釈剤中で、あるいはこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、
例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合
物中で複数時間加熱する場合は、続いてそれを室温で吸引濾過し、エタノールで
洗浄し、次いで乾燥する。この方法の場合、同様にトリエチルアミン又はエチル
−ジイソプロピルアミンを塩基として加えるのが好ましい（活性化合物のモル当
たりに約０．０１〜０．１モルの塩基）。
【００３０】 ＣＣＤＣの結晶変態Ｂを特性化するためのＸ−線粉末回折図は、Ｓｔｏｅから
の位置−感受性検出器（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｄｅｔｅｃｔ
ｏｒ）（ＰＳＤ２）を有する透過型回折装置（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｄｉ
ｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）ＳＴＡＤＩ−Ｐを用いて得た。
の位置−感受性検出器（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｄｅｔｅｃｔ
ｏｒ）（ＰＳＤ２）を有する透過型回折装置（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｄｉ
ｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）ＳＴＡＤＩ−Ｐを用いて得た。
【００３１】 示差熱分析の融点はＭｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏからのＤＳＣ ８２０装置
を用いて得た。この場合、結晶変態ＢのＣＣＤＣの試料をアルミニウムるつぼ中
で、大気にさらして１０Ｋ／分で加熱した。ＫＢｒ ＩＲスペクトルはＢｉｏｒ
ａｄからのＦＴＳ ６０Ａ装置を用いて得た。
を用いて得た。この場合、結晶変態ＢのＣＣＤＣの試料をアルミニウムるつぼ中
で、大気にさらして１０Ｋ／分で加熱した。ＫＢｒ ＩＲスペクトルはＢｉｏｒ
ａｄからのＦＴＳ ６０Ａ装置を用いて得た。
【００３２】 下記の実施例は、本発明を制限することなく、それを例示するものである。下
記の実施例で用いる溶媒／塩基系が特に好ましい。
記の実施例で用いる溶媒／塩基系が特に好ましい。
【００３３】
【実施例】比較実施例 ３．０７ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１．３９ｇの（１Ｓ
，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２．２４ｇの１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、２９．５ｍｌのジメ
チルホルムアミド及び２９．５ｍｌのアセトニトリルの混合物を室温で１６時間
撹拌する。反応混合物を６０℃の浴温で回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物を１
０ｍｌの水中に取り上げる。得られる溶液を希塩酸を用いてｐＨ７に調節し、固
体を濾過する。濾液を各回２０ｍｌのジクロロメタンを用いて３回抽出する。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を６０℃の浴温で回転蒸発器を
用いて濃縮する。これは２．４ｇの明−褐色の固体を与え、それは図４に示すＸ
−線粉末回折図を有し、従って主に非晶質である。
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１．３９ｇの（１Ｓ
，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２．２４ｇの１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、２９．５ｍｌのジメ
チルホルムアミド及び２９．５ｍｌのアセトニトリルの混合物を室温で１６時間
撹拌する。反応混合物を６０℃の浴温で回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物を１
０ｍｌの水中に取り上げる。得られる溶液を希塩酸を用いてｐＨ７に調節し、固
体を濾過する。濾液を各回２０ｍｌのジクロロメタンを用いて３回抽出する。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を６０℃の浴温で回転蒸発器を
用いて濃縮する。これは２．４ｇの明−褐色の固体を与え、それは図４に示すＸ
−線粉末回折図を有し、従って主に非晶質である。
【００３４】 ９５％の相対大気湿度において（水中の沈降物を有するＮａ2ＨＰＯ4ｘ１２Ｈ 2 Ｏの飽和溶液を用いて確立）、この方法に従って得た固体は１日以内に約１７
重量％の水を吸収する。実施例１ １０１２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を最初に３３００ｍｌ
のエタノール、１９８０ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び５３４ｇのジイソプ
ロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）の混合物中に入れる。混合物を加熱還
流し、次いで４５９ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０
］ノナンを滴下する。滴下が終了した後、混合物を還流下でさらに３時間撹拌し
、次いで室温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で１８００ｍｌのエタノールを
用いて洗浄する。
重量％の水を吸収する。実施例１ １０１２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を最初に３３００ｍｌ
のエタノール、１９８０ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び５３４ｇのジイソプ
ロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）の混合物中に入れる。混合物を加熱還
流し、次いで４５９ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０
］ノナンを滴下する。滴下が終了した後、混合物を還流下でさらに３時間撹拌し
、次いで室温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で１８００ｍｌのエタノールを
用いて洗浄する。
【００３５】 得られる固体を４６５０ｍｌのエタノール及び４１ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混
合物中に懸濁させ、反応混合物を還流下で３時間加熱する。反応混合物を再び室
温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で１０００ｍｌのＥｔＯＨを用いて洗浄し
、重量が一定のままになるまで真空乾燥室中で６０〜７０℃において乾燥する。
これは１１３０ｇのベージュ色の固体を与え、それは図１に示すＸ−線粉末回折
図、図２に示す示差熱分析図及び図３に示すＩＲスペクトルを有する。
合物中に懸濁させ、反応混合物を還流下で３時間加熱する。反応混合物を再び室
温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で１０００ｍｌのＥｔＯＨを用いて洗浄し
、重量が一定のままになるまで真空乾燥室中で６０〜７０℃において乾燥する。
これは１１３０ｇのベージュ色の固体を与え、それは図１に示すＸ−線粉末回折
図、図２に示す示差熱分析図及び図３に示すＩＲスペクトルを有する。
【００３６】 ９５％の相対大気湿度において（水中の沈降物を有するＮａ2ＨＰＯ4ｘ１２Ｈ 2 Ｏの飽和溶液を用いて確立）、この方法に従って得た固体は１日以内に約１重
量％の水を吸収する。実施例２ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール
、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び１．９ｇのトリエチルアミンの混合物を
加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において
、固体を吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定
のままになるまで乾燥する。これは５．２３ｇのベージュ色の固体を与え、その
示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。実施例３ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール
、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．１２ｇのＮ−エチル−ピペリジンの
混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温
において、固体を吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重
量が一定のままになるまで乾燥する。これは５．１ｇのベージュ色の固体を与え
、その示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。実施例４ ９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、３０ｍｌのエタノール
、１８ｍｌのジメチルホルムアミド及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物
を加熱還流する。４．１７ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温におい
て、固体を吸引濾過し、合計で２０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一
定のままになるまで乾燥する。これは１１ｇのベージュ色の固体を与え、その示
差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。実施例５ ９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、３０ｍｌのエタノール
、１８ｍｌのスルホラン及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物を加熱還流
する。４．１７ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において、固体を
吸引濾過し、合計で２０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままに
なるまで乾燥する。これは１０．８ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分
析図は変態Ｂのそれに相当する。実施例６ ０．５ｇの比較実施例からの固体を３ｍｌのエタノール中に懸濁させる。反応
混合物を還流において３時間加熱し、固体を室温で吸引濾過し、乾燥する。Ｘ−
線粉末回折図は変態Ｂのそれに相当する。
量％の水を吸収する。実施例２ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール
、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び１．９ｇのトリエチルアミンの混合物を
加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において
、固体を吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定
のままになるまで乾燥する。これは５．２３ｇのベージュ色の固体を与え、その
示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。実施例３ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール
、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．１２ｇのＮ−エチル−ピペリジンの
混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温
において、固体を吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重
量が一定のままになるまで乾燥する。これは５．１ｇのベージュ色の固体を与え
、その示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。実施例４ ９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、３０ｍｌのエタノール
、１８ｍｌのジメチルホルムアミド及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物
を加熱還流する。４．１７ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温におい
て、固体を吸引濾過し、合計で２０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一
定のままになるまで乾燥する。これは１１ｇのベージュ色の固体を与え、その示
差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。実施例５ ９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、３０ｍｌのエタノール
、１８ｍｌのスルホラン及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物を加熱還流
する。４．１７ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において、固体を
吸引濾過し、合計で２０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままに
なるまで乾燥する。これは１０．８ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分
析図は変態Ｂのそれに相当する。実施例６ ０．５ｇの比較実施例からの固体を３ｍｌのエタノール中に懸濁させる。反応
混合物を還流において３時間加熱し、固体を室温で吸引濾過し、乾燥する。Ｘ−
線粉末回折図は変態Ｂのそれに相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｄ−51368 Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅ ｒｍａｎｙ Ｆターム(参考） 4C065 AA01 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL01 PP12 4C086 AA01 CB05 GA07 MA01 MA04 MA05 MA34 MA35 NA03 ZB35 (54)【発明の名称】 ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０ ］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン 酸の結晶変態Ｂ
Claims (10)
- 【請求項１】 以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ） 【表１】 を有するＸ−線粉末回折図を有することを特徴とする結晶変態Ｂの８−シアノ−
１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０
］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）。 - 【請求項２】 以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ） 【表２】 を有するＸ−線粉末回折図、ならびにＤＴＡにより決定される２４３℃〜２４５
℃の融点を有することを特徴とする結晶変態Ｂの８−シアノ−１−シクロプロピ
ル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（ＣＣＤＣ）。 - 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化１】 ［式中、 Ｈａｌはフッ素を示すか、又は好ましくは塩素を示す］ の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ） 【化２】 の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを適宜塩基の
存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチル
ホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させること
によるか； あるいは 未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールの
ような希釈剤中又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−
メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、適
宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、結晶変態ＢのＣＣＤＣ
を単離することにより得られ得る、結晶変態Ｂの８−シアノ−１−シクロプロピ
ル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（ＣＣＤＣ）。 - 【請求項４】 式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、 Ｈａｌはフッ素を示すか、又は好ましくは塩素を示す］ の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ） 【化４】 の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを適宜塩基の
存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチル
ホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させるか、
あるいは 未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールの
ような希釈剤中又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−
メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、適
宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、結晶変態ＢのＣＣＤＣ
を単離することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに従う変態ＢのＣＣＤＣの
製造法。 - 【請求項５】 用いられる溶媒がエタノールの場合、Ｎ−メチル−ピロリド
ン、ジメチルホルムアミド又はスルホランをさらなる溶媒として用いることを特
徴とする請求項４に従う変態ＢのＣＣＤＣの製造法。 - 【請求項６】 用いられる溶媒がエタノールの場合、Ｎ−メチル−ピロリド
ンをさらなる溶媒として用いることを特徴とする請求項４に従う変態ＢのＣＣＤ
Ｃの製造法。 - 【請求項７】 用いられる塩基がトリメチルアミン、トリエチルアミン又は
エチル−ジイソプロピルアミンであることを特徴とする請求項４に従う変態Ｂの
ＣＣＤＣの製造法。 - 【請求項８】 通常の助剤及び賦形剤に加えて、請求項１〜３のいずれかに
従う変態ＢのＣＣＤＣを含んでなることを特徴とする薬剤。 - 【請求項９】 薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれかに従う変態Ｂの
ＣＣＤＣの使用。 - 【請求項１０】 抗バクテリア性組成物における請求項１〜３のいずれかに
従う変態ＢのＣＣＤＣの使用。
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