SK285554B6 - Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluór-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jej použitie vo farmaceutických prípravkoch - Google Patents
Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluór-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jej použitie vo farmaceutických prípravkoch Download PDFInfo
- Publication number
- SK285554B6 SK285554B6 SK683-2001A SK6832001A SK285554B6 SK 285554 B6 SK285554 B6 SK 285554B6 SK 6832001 A SK6832001 A SK 6832001A SK 285554 B6 SK285554 B6 SK 285554B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- fluoro
- cyano
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Je opísaná presne definovaná kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7- (1S,6S-2,8-diazabicyklo- [4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylovej vzorca (I), spôsob jej prípravy a jej použitie vo farmaceutických prostriedkoch s antibakteriálnymi účinkami. Uvedenou kryštalickou modifikáciou je možné odlíšiť od ostatných kryštalických modifikácií kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8- yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej vzorca (I) na základe diagramu práškovej röntgenovej difrakcie a diferenčného termodiagramu.
Description
Oblasť techniky
Predmetný vynález sa týka presne definovanej kryštalickej modifikácie kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3,0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-di hydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsobu prípravy tejto modifikácie a jej použitia vo farmaceutických prípravkoch.
Doterajší stav techniky
V nasledujúcom texte je kyselina 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová vzorca (I) označovaná tiež skratkou CCDC.
Kyselina 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) bola opísaná vo zverejnenej prihláške nemeckého patentu číslo DE 19 633 805 alebo v medzinárodnej prihláške PCT číslo 97 903 260.4. V týchto dokumentoch je uvedené, že táto zlúčenina sa pripravuje reakciou kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej s (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánom v zmesi dimetylformamidu a acetonitrilu v prítomnosti pomocnej bázy. Do uvedenej reakčnej zmesi sa pridáva voda, kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) sa následne extrahuje z vody pomocou dichlórmetánu a k jej konečnej izolácii dochádza odstránením uvedeného extrakčného činidla. Týmto spôsobom dochádza ku vzniku prášku, ktorého kryštalická modifikácia nie je jednoznačná. Naopak, uvedený prášok je z veľkej časti amorfný a môže obsahovať zmesi rôznych kryštalických modifikácií. Pokiaľ náhodou dôjde k vzniku jednotnej kryštalickej modifikácie, nie je jasné, akým spôsobom je možné túto modifikáciu extrahovať a získať v presne definovanej forme. Ale predpokladom na prípravu liečiv je, že v prípade aktívnej zlúčeniny, ktorá môže existovať v rôznych kryštalických modifikáciách, je možné uviesť, ktorá z týchto kryštalických modifikácií sa používa na prípravu uvedeného liečiva.
Navyše je čiastočne amorfný prášok, ktorý sa získava opísaným spôsobom prípravy, hygroskopický. Ale s amorfnými pevnými látkami, a najmä s hygroskopickými pevnými látkami, sa pri ich farmaceutickom spracovaní ťažko manipuluje, pretože majú napríklad nízku objemovú hustotu a nedostatočnú voľnú sypateľnosť. Ďalej manipulácia s hygroskopickými látkami vyžaduje špeciálne pracovné techniky a zariadenia, aby bolo možné získať reprodukovateľné výsledky napríklad vzhľadom na obsah uvedenej aktívnej zlúčeniny alebo vzhľadom na stabilitu vyrábaných pevných farmaceutických prípravkov.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu teda je spôsob prípravy kryštalickej formy kyseliny 8-kyano-l -cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) s presne definovanou modifikáciou, ktorou je vďaka jej fyzikálnym vlastnostiam, najmä vďaka jej kryštalickým vlastnostiam a vďaka jej správaniu vzhľadom na vodu, možné ľahko spracovať na farmaceutické prípravky.
Uvedený predmet je možné dosiahnuť podľa predmetného vynálezu pomocou novej kryštalickej formy kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), ktorá je v nasledujúcom texte označovaná ako modifikácia B.
Predmetom tohto vynálezu teda je kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), ktorá je charakteristická tým, že jej diagram práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje reflexné signály (2 théta) vysokej alebo strednej intenzity (t. j. viac ako 30 percentná relatívna intenzita) uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Diagram práškovej rôntgenovej difrakcie modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC)
| 2 θ (2 théta) |
| 8,91 |
| 13,23 |
| 14,26 |
| 14,40 |
| 15,34 |
| 17,88 |
| 19,70 |
| 20,78 |
| 21,86 |
| 28,13 |
| 30,20 |
Uvedený diagram práškovej rôntgenovej difrakcie modifikácie B podľa predmetného vynálezu je rovnako znázornený na priloženom obrázku 1.
Ďalej sa modifikácia B kyseliny 8-kyano- 1-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu líši od ostatných foriem kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) v mnohých ďalších vlastnostiach. Tieto vlastnosti samy alebo spolu s ďalšími parametrami môžu rovnako slúžiť ako charakteristické znaky modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cykIopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarbo-xylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu.
Modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) je charakteristická tým, že jej teplota topenia, stanovená pomocou diferenčnej termickej analýzy (DTA), je v rozmedzí od 243 °C do 245 °C. Charakteristický diferenčný termodiagram je zobrazený na priloženom obrázku 2.
Modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) je charakteristická tým, že jej infračervené spektrum merané v tablete KBr má tvar zobrazený na priloženom obrázku 3.
Ďalej je modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) charakteristická tým, že je možné ju získať jedným z opísaných spôsobov prípravy. Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu sa získava reakciou kyseliny 7-halogén-8-kyano-l-cyklo-propyl6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolín-karboxylovej všeobecného vzorca (II)
(H), kde
Hal jc atóm fluóru alebo, vo výhodnom uskutočnení, atóm chlóru s (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánom vzorca (III)
H (m) v etanole v zmesí s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón, dimetylformamid a sulfolán, pričom táto reakcia prebieha v prípade potreby v prítomnosti bázy, alebo zahrievaním neznámej modifikácie kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicvklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) v rozpúšťadle, ako je etanol, propanol alebo izopropylalkohol, alebo v zmesi týchto alkoholov s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón, dimetylformamid alebo sulfolán, a to v prípade potreby v prítomnosti bázy, a následným ochladením tejto zmesi a izoláciou kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-y l)-6-fl uór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej (CCDC).
Trocha neočakávane je kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3,0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) stabilná a ani pri dlhšom skladovaní nedochádza k jej premene na inú kryštalickú modifikáciu alebo na amorfnú formu. Ďalej kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) má v porovnaní s amorfnou formou kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) menšiu tendenciu k absorpcii vzdušnej vlhkosti. Z týchto dôvodov je táto modifikácia veľmi vhodná na prípravu tabliet alebo iných pevných farmaceutických prípravkov. Vďaka uvedenej stabilite prepožičiava modifikácia podľa predmetného vynálezu týmto farmaceutickým prípravkom požadovanú stabilitu pri dlhodobom skladovaní. Pomocou kryštalickej modifikácie B podľa tohto vynálezu je preto možné pripraviť, presne definovaným a požadovaným spôsobom, stabilné pevné farmaceutické prípravky obsahujúce kyselinu 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-y 1 )-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC).
Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa tohto vynálezu je vysoko aktívna proti patogénnym baktériám v oblasti humánnej a veterinárnej medicíny. Jej široká oblasť použitia zodpovedá oblasti použitia kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC).
Výhodnými bázami, ktoré sa používajú pri príprave modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-ΟΧΟ-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu, sú terciáme amíny, ako je trimetylamín, trietylamín, etyldiizopropylamin (tzv. Htinigova báza), N-metylpiperidín, N-propylpiperidín a N-butylpiperidín. Zvlášť výhodne sa podľa tohto vynálezu používa trietylamín a etyldiizopropylamin. Množstvo použitej bázy sa zvyčajne pohybuje v rozmedzí od 1 mólu do 2 mólov, výhodne od 1,1 mólu do 1,5 mólu, báza najeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Pokiaľ sa používa zmes etanolu a N-metylpyrolidínu, dimetylformamidu a sulfolánu, sú etanol a poláme aprotické rozpúšťadlo prítomné v zmesiach v pomeroch od 0,5 : :1:4:1, výhodne v pomeroch od 1 : 1 : 3 : 1.
Uvedená reakcia prebieha pri atmosférickom tlaku alebo pri zvýšenom tlaku v rozmedzí od 100 kilopascalov do 10 megapascalov (t. j. od 1 baru do 100 barov), výhodne v rozmedzí od 100 kilopascalov do 2 megapascalov (t. j. od 1 baru do 20 barov).
Uvedená reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 150 °C.
Zlúčeniny vzorca (III) sa zvyčajne používajú od 1 mólu do 2 mólov, výhodne od 1 mólu do 1,5 mólu najeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Pri uvedenej reakcii dochádza k vyzrážaniu kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu z reakčnej zmesi a vzniknutú zrazeninu je možné zo zmesi oddeliť odsatím. Pevnú látku, ktorá bola z reakčnej zmesi odfiltrovaná odsatím, je možné prečistiť premytím etanolom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a vzorca (III), ktoré slúžili ako východiskový materiál na prípravu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), sú známe a boli opísané napríklad vo zverejnenej prihláške nemeckého patentu číslo DE 19 633 805.
Pokiaľ sa zahrieva neznáma modifikácia kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) počas niekoľkých hodín v rozpúšťadle, ako je etanol, propanol alebo izopropylalkohol, alebo v zmesi týchto alkoholov s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón, dimetylformamid alebo sulfolán, je následne kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) odfiltrovaná odsatím zo zmesi pri teplote miestnosti, premytá etanolom a nakoniec usušená. Pri tomto postupe je podobne výhodné pridávať do zmesi ako bázy trietylamín alebo etyldiizopropylamín (v množstve približne od 0,01 mólu do 0,1 mólu bázy na jeden mól aktívnej zlúčeniny).
Už zmienený diagram práškovej róntgenovej difrakcie, ktorý slúžil na charakterizáciu kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) bol získaný meraním na transmisnom difraktometri STADI-P vybaveným detektorom lokalizácie (PSD2) od spoločnosti Stoe.
Teplota topenia meraná diferenčnou termickou analýzou bola meraná na zariadení DSC 820 od spoločnosti Mettler-Toledo. Pri tomto meraní bola vzorka kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovcj (CCDC) zahrievaná na vzduchu v hliníkovom tégliku rýchlosťou 10 kelvinov/minútu. Infračervené spektrum merané v tablete KBr sa získalo meraním na zariadení FTS 60A od spoločnosti Biorad.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 je znázornený diagram práškovej rôntgenovej difrakcie modifikácie B podľa predmetného vynálezu.
Na obrázku 2 je znázornený diferenčný termodiagram, ktorý je charakteristický pre modifikáciu B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa tohto vynálezu.
Na obrázku 3 je znázornený tvar infračerveného spektra modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa predmetného vynálezu, ktoré bolo zmerané v tablete KBr.
Na obrázku 4 je znázornený diagram práškovej rontgenovej difrakcie produktu, ktorý bol získaný postupom podľa opísaného porovnávacieho príkladu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady slúžia iba na lepšiu ilustráciu predmetného vynálezu bez toho, aby akýmkoľvek spôsobom obmedzovali jeho rozsah.
Porovnávací príklad
Zmes 3,07 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -ch inolínkarboxylovej, 1,39 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu, 2,24 gramu l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu (DABCO), 29,5 mililitra dimetylformamidu a 29,5 mililitra acetonitrilu bola 16 hodín miešaná pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola zahustená na rotačnej odparke, ktorej kúpeľ mal teplotu 60 °C, a zvyšok bol rozpustený v 10 mililitroch vody. Získaný roztok bol pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej zneutralizovaný na pH 7 a zo zmesi bola odfiltrovaná pevná látka. Filtrát bol extrahovaný trikrát 20 mililitrami dichlórmetánu. Organická fáza bola vysušená nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaná a filtrát bol zahustený na ro tačnej odparke, ktorej kúpeľ mal teplotu 60 °C. Týmto postupom sa získalo 2,4 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diagram práškovej rontgenovej difrakcie je znázornený na obrázku 4, z ktorého vyplýva, že uvedená látka bola prevažne amorfná.
Pri relatívnej vlhkosti 95 percent (ktorá bola vytvorená pomocou nasýteného roztoku Na2HPO4.12 H2O vo vode, ktorý obsahoval sediment) absorbovala pevná látka pripravená opísaným postupom počas jedného dňa približne 17 hmotnostných percent vody.
Príklad 1
1012 gramov kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej bolo najprv pridané do zmesi 3300 mililitrov etanolu, 1980 mililitrov N-metylpyrolidónu a 534 gramov diizopropyletylaminu (tzv. Hiinigovej bázy). Zmes bola zahrievaná k refluxu a bolo do nej prikvapkané 459 gramov (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu. Po skončení prikvapkávania bola zmes ďalšie 3 hodiny za neustáleho miešania zahrievaná k refluxu, ponechaná vychladnúť na teplotu miestnosti a potom z nej bola odsatá vzniknutá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 1800 mililitrami etanolu.
Takto získaná pevná látka bola suspendovaná v zmesi 4600 mililitrov etanolu a 41 gramu Hiinigovej bázy a táto zmes bola 3 hodiny zahrievaná k refluxu, ponechaná znovu vychladnúť na teplotu miestnosti a potom z nej bola odsatá vzniknutá pevná látka, ktorá sa premyla celkom 1000 mililitrami etanolu a sušená pri teplote 60 °C až 70 °C vo vákuovej sušiarni až do konštantnej hmotnosti. Týmto postupom sa získalo 1130 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diagram práškovej rontgenovej difrakcie je zobrazený na obrázku 1, ktorej diferenčný termodiagram je zobrazený na obrázku 2 a ktorej infračervené spektrum je zobrazené na obrázku 3.
Pri relatívnej vlhkosti 95 percent (ktorá bola vytvorená pomocou nasýteného roztoku Na2HPO4.12 H2O vo vode, ktorý obsahoval sediment) absorbovala pevná látka pripravená opísaným postupom počas jedného dňa približne 1 hmotnostné percento vody.
Príklad 2
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov etanolu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 1,9 gramu trietylamínu bola zahrievaná k refluxu. Do reakčnej zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a výsledná zmes bola 3 hodiny za neustáleho miešania zahrievaná k refluxu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zo zmesi odsala pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami etanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto postupom sa získalo 5,23 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému diagramu modifikácie B podľa predmetného vynálezu.
Príklad 3
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov etanolu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,12 gramu N-etylpiperidínu bola zahrievaná k refluxu. Do reakčnej zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a výsledná zmes bola 3 hodiny za neustáleho miešania zahrievaná k refluxu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zo zmesi odsala pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami etanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto postupom sa získalo 5,1 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému diagramu modifikácie B podľa predmetného vynálezu
Príklad 4
Zmes 9,2 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej, 30 mililitrov etanolu, 18 mililitrov dimetylformamidu a 4,85 gramu Híinigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do reakčnej zmesi bolo prikvapkané 4,17 gramu (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a výsledná zmes bola 3 hodiny za neustáleho miešania zahrievaná k refluxu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zo zmesi odsala pevná látka, ktorá bola premytá celkom 20 mililitrami etanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto postupom sa získalo 11 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému diagramu modifikácie B podľa predmetného vynálezu
Príklad 5
Zmes 9,2 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 30 mililitrov etanolu, 18 mililitrov sulfolánu a 4,85 gramu Híinigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do reakčnej zmesi bolo prikvapkané 4,17 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a výsledná zmes bola 3 hodiny za neustáleho miešania zahrievaná k refluxu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zo zmesi odsala pevná látka, ktorá bola premytá celkom 20 mililitrami etanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto postupom sa získalo 10,8 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému diagramu modifikácie B podľa predmetného vynálezu
Príklad 6
0,5 gramu pevnej látky z porovnávacieho príkladu bolo suspendované v 3 mililitroch etanolu. Reakčná zmes bola 3 hodiny zahrievaná k refluxu a po ochladení na teplotu miestnosti z nej bola odsatá pevná látka, ktorá bola usušená. Diagram práškovej róntgenovej difrakcie takto získanej pevnej látky zodpovedal diagramu práškovej róntgenovej difrakcie modifikácie B podľa predmetného vynálezu.
Claims (7)
1. Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), vyznačujúca sa tým, že jej diagram práškovej róntgenovej difrakcie obsahuje uvedené reflexné signály (2 théta) vysokej a strednej intenzity:
v etanole v zmesi s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón, dimetylformamid a sulfolán, pričom táto reakcia prebieha v prípade potreby v prítomnosti bázy alebo zahrievaním neznámej modifikácie kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) v rozpúšťadle, ako je etanol, propanol alebo izopropylalkohol, alebo v zmesi týchto alkoholov s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón, dimetylformamid alebo sulfolán, a to v prípade potreby v prítomnosti bázy, následným ochladením tejto zmesi a izoláciou uvedenej kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diaza5 bicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC).
a jej teplota topenia, stanovená diferenčnou termickou analýzou (DTA), je v rozmedzí od 243 °C do 245 °C.
2. Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), vyznačujúca sa tým, že jej diagram práškovej róntgenovej difrakcie obsahuje uvedené reflexné signály (2 théta) vysokej alebo strednej intenzity
3. Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fl uór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylo vej (CCDC) podľa nároku 1 alebo 2, ktorú možno získať reakciou kyseliny 7-halogén-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (II) kde
Hal je atóm fluóru alebo, vo výhodnom uskutočnení, atóm chlóru s (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánom vzorca (III)
H
4 výkresy (III) v etanole v zmesi s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón, dimetylformamid a sulfolán, pričom táto reakcia prebieha v prípade potreby v prítomnosti bázy; alebo zahrievaním neznámej modifikácie kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) v rozpúšťadle, ako je etanol, propanol alebo izopropylalkohol, alebo v zmesi týchto alkoholov s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón, dimetylformamid alebo sulfolán, a to v prípade potreby v prítomnosti bázy, následné ochladenie tejto zmesi a izoláciou uvedenej kryštalickej modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC).
4. Spôsob prípravy modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyzná í u j ú c i sa tým, že zahrnuje reakciu kyseliny 7-halogén-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (ΙΓ)
8. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že okrem bežných pomocných látok a excipientov zahrnuje modifikáciu B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolín-karboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3.
9. Použitie modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiv.
10. Modifikácia B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy!ovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na použitie ako antibakteriálny prostriedok.
kde
Hal je atóm fluóru alebo, vo výhodnom uskutočnení, atóm chlóru s (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánom vzorca (III)
5. Spôsob prípravy modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že pokiaľ uvedeným rozpúšťadlom je etanol, používa sa ako ďalšie rozpúšťadlo N-metylpyrolidón, dimetylformamid alebo sulfolán.
6. Spôsob prípravy modifikácie B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že pokiaľ uvedeným rozpúšťadlom je etanol, používa sa ako ďalšie rozpúšťadlo N-metylpyrolidón.
7. Spôsob prípravy modifikácie B kyseliny 8-kyano-I-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-y 1)-6-fl uór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že ako uvedená báza sa používa trimetylamin, trietylamín alebo etyldiizopropylamín.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19854355A DE19854355A1 (de) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| PCT/EP1999/008776 WO2000031076A1 (de) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Kristallmodifikation b von 8-cyan- 1-cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo -[4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluor-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- chinolincarbonsaure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6832001A3 SK6832001A3 (en) | 2001-12-03 |
| SK285554B6 true SK285554B6 (sk) | 2007-03-01 |
Family
ID=7888959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK683-2001A SK285554B6 (sk) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Kryštalická modifikácia B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluór-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jej použitie vo farmaceutických prípravkoch |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6664268B1 (sk) |
| EP (1) | EP1133497B1 (sk) |
| JP (2) | JP5127094B2 (sk) |
| KR (1) | KR100740950B1 (sk) |
| CN (1) | CN1150193C (sk) |
| AR (1) | AR028467A1 (sk) |
| AT (1) | ATE289606T1 (sk) |
| AU (1) | AU767890B2 (sk) |
| BR (1) | BRPI9915682B8 (sk) |
| CA (1) | CA2351707C (sk) |
| CZ (1) | CZ300012B6 (sk) |
| DE (2) | DE19854355A1 (sk) |
| DK (1) | DK1133497T3 (sk) |
| ES (1) | ES2237186T3 (sk) |
| HK (1) | HK1042705B (sk) |
| HU (1) | HU229071B1 (sk) |
| IL (2) | IL142695A0 (sk) |
| NO (1) | NO318065B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ511862A (sk) |
| PL (1) | PL196078B1 (sk) |
| PT (1) | PT1133497E (sk) |
| RU (1) | RU2248355C2 (sk) |
| SK (1) | SK285554B6 (sk) |
| TR (1) | TR200101444T2 (sk) |
| TW (1) | TWI245767B (sk) |
| UA (1) | UA67873C2 (sk) |
| UY (1) | UY25818A (sk) |
| WO (1) | WO2000031076A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200103187B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE102004015981A1 (de) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| DE102006049520A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
| DE102007026550A1 (de) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| PE20191462A1 (es) | 2017-02-13 | 2019-10-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Composicion liquida que contiene pradofloxacina |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036099A (en) * | 1987-02-02 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
| JP2676521B2 (ja) * | 1988-03-22 | 1997-11-17 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| JP2832848B2 (ja) * | 1989-10-21 | 1998-12-09 | 株式会社林原生物化学研究所 | 結晶２―Ｏ―α―Ｄ―グルコピラノシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途 |
| BR9509688A (pt) | 1994-11-18 | 1997-09-30 | Upjohn Co | Composto e composição farmacêutica |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
| NZ331468A (en) * | 1996-02-23 | 2000-02-28 | Bayer Ag | Substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4,3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives |
| DE19649681A1 (de) * | 1996-11-29 | 1998-06-04 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Feststoffes aus Glycin-N,N-diessigsäure-Derivaten mit hinreichend geringer Hygroskopizität |
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
-
1998
- 1998-11-25 DE DE19854355A patent/DE19854355A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-11-15 KR KR1020017005420A patent/KR100740950B1/ko active IP Right Grant
- 1999-11-15 PT PT99959278T patent/PT1133497E/pt unknown
- 1999-11-15 AU AU16517/00A patent/AU767890B2/en not_active Expired
- 1999-11-15 NZ NZ511862A patent/NZ511862A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW088119808A patent/TWI245767B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 US US09/856,670 patent/US6664268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 CN CNB998136727A patent/CN1150193C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 BR BRPI9915682A patent/BRPI9915682B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 SK SK683-2001A patent/SK285554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TR TR2001/01444T patent/TR200101444T2/xx unknown
- 1999-11-15 HU HU0104713A patent/HU229071B1/hu unknown
- 1999-11-15 DE DE59911666T patent/DE59911666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 CZ CZ20011857A patent/CZ300012B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 WO PCT/EP1999/008776 patent/WO2000031076A1/de active IP Right Grant
- 1999-11-15 UA UA2001064425A patent/UA67873C2/uk unknown
- 1999-11-15 PL PL347785A patent/PL196078B1/pl unknown
- 1999-11-15 IL IL14269599A patent/IL142695A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-15 RU RU2001117521/04A patent/RU2248355C2/ru active
- 1999-11-15 DK DK99959278T patent/DK1133497T3/da active
- 1999-11-15 CA CA2351707A patent/CA2351707C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 EP EP99959278A patent/EP1133497B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 AT AT99959278T patent/ATE289606T1/de active
- 1999-11-15 ES ES99959278T patent/ES2237186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 JP JP2000583904A patent/JP5127094B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 AR ARP990105938A patent/AR028467A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-25 UY UY0001025818A patent/UY25818A/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-19 ZA ZA2001/03187A patent/ZA200103187B/en unknown
- 2001-04-19 IL IL142695A patent/IL142695A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 NO NO20012461A patent/NO318065B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-14 HK HK02104458.5A patent/HK1042705B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-27 JP JP2012167352A patent/JP2012236841A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012236841A (ja) | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ | |
| KR100756471B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｃ | |
| KR100740947B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ａ | |
| KR100756474B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｄ | |
| KR100740956B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 세미-하이드로클로라이드 | |
| MXPA01005229A (en) | Crystal modification b of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1,4- dihydro-4- oxo-3-quinoline carboxylic acid | |
| MXPA01008651A (en) | Crystal modification c of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s-2,8- diazabicyclo -[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER ANIMAL HEALTH GMBH, LEVERKUSEN, DE Effective date: 20121011 |
|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20191115 |