NO322826B1 - 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyrinderivater, deres fremstilling, sammensetningen omfattende denne og deres anvendelse. - Google Patents
1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyrinderivater, deres fremstilling, sammensetningen omfattende denne og deres anvendelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO322826B1 NO322826B1 NO19990859A NO990859A NO322826B1 NO 322826 B1 NO322826 B1 NO 322826B1 NO 19990859 A NO19990859 A NO 19990859A NO 990859 A NO990859 A NO 990859A NO 322826 B1 NO322826 B1 NO 322826B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- radical
- hydrogen
- aryl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- OGOWMVYFFWEWQT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine Chemical class O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 OGOWMVYFFWEWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- FPQNWBCHCMEAKI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)ethyl]-2,7-dimethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(C2)=C1CCN2CCC1=C(C)N=C2C=CC(C)=CN2C1=O FPQNWBCHCMEAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000958 aryl methylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 30
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 30
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHXOGIFWWOEQTM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound O1C2=C([N+]([O-])=O)C=CC=C2C2=C1CCN(C)C2 LHXOGIFWWOEQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANCBHJKEYPZCTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-carbamoyl-4-methyl-2-[(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl)amino]thiophene-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(N)=O)SC(NC(=O)C=2C(=C(F)C(F)=C(F)C=2F)F)=C1C(=O)OCC ANCBHJKEYPZCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZRPAIVPIYDTPDO-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;ethanamine Chemical compound CCN.OC(=O)\C=C\C(O)=O ZRPAIVPIYDTPDO-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXAGWRXMQLWEBI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN(CC#N)C2 KXAGWRXMQLWEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOJFUSHZVLKLGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN(CCN)C2 KOJFUSHZVLKLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKNJYCCEPTJEX-UHFFFAOYSA-N 2-(9-methoxy-2-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C(CCOS(C)(=O)=O)C2=O JVKNJYCCEPTJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-1,5-dien-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CCCC=C1 OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- GUJRJZKTGIWGHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-6-amine Chemical compound O1C2=C(N)C=CC=C2C2=C1CCN(C)C2 GUJRJZKTGIWGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXHQIPQIKTEDI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)ethyl]-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(C2)=C1CCN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1C=CC=C2 ZYXHQIPQIKTEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATANUYPSKXKEDC-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)CC(Cl)=O ATANUYPSKXKEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- KIQKJAXFDJQAHK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(C2)=C1CCN2CCC1=C(C)N=C2SC=C(C)N2C1=O KIQKJAXFDJQAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPPYULQUQTIML-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound O1C2=C(Cl)C=CC=C2C2=C1CCN(C)C2 IYPPYULQUQTIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSFFBGIMZWMPX-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=C1OC1=CC=C(F)C=C12 UKSFFBGIMZWMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NJAMSCPMLHBPSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCC(CO)C1 NJAMSCPMLHBPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLCTSPUGBESGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCCC1COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KXLCTSPUGBESGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HURCONOXLLXRHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1CN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 HURCONOXLLXRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDOFQCLANBZIBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(5-chloropentyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCCCCCl WDOFQCLANBZIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLDTDBLXBWIJI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[5-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)pentyl]carbamate Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN(CCCCCNC(=O)OCC)C2 ABLDTDBLXBWIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N lidamidine Chemical compound CN=C(N)NC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005045 lidamidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- HSVKBKUIHGLQNX-UHFFFAOYSA-N o-(4-fluorophenyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=C(F)C=C1 HSVKBKUIHGLQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHQRMKABZGABRY-UHFFFAOYSA-N o-(thiophen-2-ylmethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CS1 HHQRMKABZGABRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4,4-diol;chloride Chemical compound Cl.OC1(O)CCNCC1 BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører 1,2,3,4-tetrahydrobenzo-furo [3, 2-c]pyridinderivater som har sentral ci2-adrenerg reseptorantagonistaktivitet. Den vedrører ytterligere deres fremstilling, sammensetninger omfattende dem og deres anvendelse som en medisin.
Sentrale 012-adrenerge reseptorantagonister er kjent for å øke noradrenalinfrigivelse ved å blokkere presynaptiske (X2-reseptorer, hvilke utviser en inhiberende kontroll over frigivelsen av neurotransmitteren. Ved å øke noradrenalin-konsentrasjonene kan a2-antagonister anvendes klinisk for behandling eller profylakse av depresjon, kognitiv for-styrrelse, Parkinsons sykdom, diabetes mellitus, seksuell dysfunksjon og impotens, hevet intraokulart trykk og sykdommer forbundet med forstyrret enterokinesi, siden alle disse tilstander er forbundet med en mangel på noradrenalin i det sentrale eller perifere nervesystem.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye og har en spesifikk og selektiv bindingsaffinitet for de forskjellige kjente undertyper av de ct2-adrenerge reseptorer, det vil si de a2A-, (X2b- og <X2c-adrenerge reseptorer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene med formel
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvor: hver R<1> er uavhengig hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl, nitro, hydroksy eller Ci-4-alkyloksy;
Alk er Ci-6-alkandiyl;
n er 1 eller 2;
D er 1- eller 2-benzimidazolyl, 2( 3H) benzoksazolon-3-yl eller et radikal med formel
hvor:
hver X uavhengig representerer 0, S eller NR<12>;
R2 er hydrogen, Ci-6-alkyl, aryl eller aryl-Ci-6-alkyl; R3 er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyltio, amino eller mono- eller di (Ci-6-alkyl) amino;
R<4>, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<1>0, R11 og R1<2> er hver uavhengig hydrogen eller Ci-6-alkyl;
R9 er hydrogen, Ci-6-alkyl eller aryl; eller
R3 og R4 tatt sammen kan danne et bivalent radikal -R<3>R4-med formel
hvor ett eller to hydrogenatomer i nevnte radikaler (a-1) til (a-5) hvert uavhengig kan erstattes av halo, Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl, trifluormetyl, amino, hydroksy, Ci-6-alkyloksy eller Ci-io-alkylkarbonyloksy; eller, hvor mulig, to geminale hydrogenatomer kan erstattes av Ci-6-alkyliden eller aryl-Ci-6-alkyliden; eller
-R<3->R<4-> kan også være
hvor ett eller, hvor mulig, to eller tre hydrogenatomer i nevnte radikaler (a-6) til (a-14) hvert uavhengig kan erstattes av Ci-6-alkyl eller aryl; og
aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo eller Ci_6-alkyl.
Som anvendt i de foregående definisjoner, er begrepet halogen generisk for fluor, klor, brom og jod. Begrepet Ci-6-alkyl definerer rette og forgrenede, mettede hydrokarboner som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metyl-propyl, pentyl, heksyl og lignende. Begrepet Ci-io-alkyl er ment å inkludere Ci-6-alkylradikaler og de høyere homologer derav som har 7-10 karbonatomer, slik som f.eks. heptyl, oktyl, nonyl, dekyl og lignende. Begrepet Ci-6-alkandiyl definerer bivalente, rettkjedede eller forgrenede alkandiyl-radikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som f.eks. metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og lignende; begrepet Ci-6~ alkyliden definerer bivalente, rettkjedede eller forgrenede alkylidenradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som f.eks. metylen, etyliden, 1-propyliden, 1-butyliden, 1-pentyliden, 1-heksyliden og lignende.
Addisjonssaltene som er nevnt her, er ment å omfatte de terapeutisk aktive addisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne med passende syrer, slik som f.eks. uorganiske syrer, slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpeter-syre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, slik som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, ma-leinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som er nevnt tidligere, er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-toksiske baser, spesielt metall- eller aminaddisjonssalt-former, hvilke forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Saltene kan hensiktsmessig oppnås ved å behandle forbindelsene med formel (I) inneholdende sure hydrogenatomer med passende organiske eller uorganiske baser, slik som f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetall-saltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende; salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, W-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene; og salter med aminosyrer, slik som f.eks. arginin, lysin og lignende.
Omvendt kan saltformene konverteres ved behandling med en passende base eller syre til den frie syre- eller baseform.
Begrepet addisjonssalt, som anvendt her, omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne, og solvatene er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike solvater er f.eks. hydratene, alkoholatene og lignende.
N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer oksideres til det såkalte N-oksid.
Begrepet stereokjemisk isomere former, som anvendt her, definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan opptre i. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske benevnelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av basismolekylstrukturen.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen ovenfor, er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Begrepet forbindelser med formel (I), når det heretter måt-te anvendes, er ment å inkludere også W-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og alle stereo-isomere former.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor n er 1 og R<1> er hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl eller nitro.
En interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor n er 1 og R<1> er hydrogen, klor, fluor, metyl eller nitro, mer spesielt er R<1> hydrogen; eller hvor n er 2 og R<1> er metoksy.
En annen interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor Alk er metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl eller 1,5-pentandiyl.
Enda en annen interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor D er 1-benzimidazolyl, 2( 3H)-benzoksazolon-3-yl, eller D er et radikal med formel (a), hvor R<3> er Ci-6-alkyltio og R4 er Ci~6-alkyl; eller hvor R<3 >og R4 er tatt sammen for å danne et bivalent radikal med formel (a-2) eller (a-5), hvor ett eller to hydrogenatomer i radikalene hvert uavhengig kan være erstattet av halo, Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl, trifluormetyl, amino, hydroksy, Ci-6-alkyloksy eller Ci-io-alkylkarbonyloksy; eller, hvor mulig, to geminale hydrogenatomer kan erstattes av Ci_6-alkyliden eller aryl-Ci-6-alkyliden; eller et bivalent radikal med formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) eller (a-14), hvor ett eller, hvor mulig, to eller tre hydrogenatomer i radikalene hvert uavhengig kan erstattes av Cj.-6-alkyl eller aryl; eller D er et radikal med formel (b), hvor R<5> og R<6> er Ci-6-alkyl; eller D er et radikal med formel (c), hvor R<7> er hydrogen; eller D er et radikal med formel (d), hvor R<8> er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller D er et radikal med formel (e), hvor R<9> er aryl; eller D er et radikal med formel (f), hvor X er S og R<10> er hydrogen; eller D er et radikal med formel (g) , hvor X er S og R<11> er Ci-6-alkyl.
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor D er 2{ 3H) benzoksazolon-3-yl, eller D er et radikal med formel (a), hvor R<3> er metyltio og R<4> er metyl; eller hvor R<3> og R<4> er tatt sammen for å danne et bivalent radikal med formel (a-2) eller (a-5), hvor ett eller to hydrogenatomer hvert uavhengig kan erstattes av halo, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, aryl-Ci-6-alkyl, trif luormetyl, amino eller hydroksy, eller hvor to geminale hydrogenatomer erstattes av aryl-Ci-6-alkyliden; eller R<3> og R4 er tatt sammen for å danne et bivalent radikal med formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) eller (a-14), hvor ett eller, hvor mulig, to eller tre hydrogenatomer er erstattet av Ci-6-alkyl; eller D er et radikal med formel (b), hvor R5 og R<6> er metyl; eller D er et radikal med formel (c), hvor R7 er hydrogen; eller D er et radikal med formel (d), hvor R8 er hydrogen; eller D er et radikal med formel (e), hvor R9 er aryl bundet til Alk i 4-stillingen av piperidinenheten; eller D er et radikal med formel (f), hvor X er S og R<10> er hydrogen; eller D er et radikal med formel (g), hvor X er S og R<11> er metyl.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor n er 1, R<1> er hydrogen, og D er et radikal med formel (a) , hvor R<3> og R<4> er tatt sammen for å danne et bivalent radikal med formel (a-2) eller (a-5), hvor ett eller to hydrogenatomer hver uavhengig kan erstattes av halo, metyl, metoksy, arylmetyl, trifluormetyl, amino eller hydroksy, eller hvor to geminale hydrogenatomer erstattes av aryl-metylen; eller R3 og R<4> tatt sammen danner et bivalent radikal med formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) eller (a-14), hvor ett eller, hvor mulig, to eller tre hydrogenatomer erstattes av metyl.
Mest foretrukne forbindelser er: 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 1H)-yl]etyl]-2-metyl-4tf-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
6-[[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lft)-yl]etyl]-7-metyl-5ff-tiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on;
6-[[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H) -yl]etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H) -yl]etyl]-2,7-dimetyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
N-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved å AT-alkylere et 1,2,3,4-tetrahydrobenzofurano[3,2-c]pyridin-derivat med formel (II) med et alkyleringsmiddel med formel (III) ved å følge prosedyren beskrevet i EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 og EP-A-0 378 255.
utgående gruppe, slik som f.eks. halo, f.eks. klor, brom eller jod; sulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, 4-metyl-benzensulfonyloksy.
I denne og de følgende reaksjoner kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, ytterligere renses i henhold til generelt kjente metodologier i faget, slik som ekstraksjon, krystallisering, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) hvor D er et radikal med formel (e), som representeres ved formel (I-e), kan fremstilles ved å avbeskytte et W-beskyttet intermediat med formel (IV), hvor P er en beskyttelsesgruppe, slik som f.eks. en Ci-4-alkyloksykarbonylgruppe, og deretter N-acylere det resulterende intermediat med et acylderivat med formel (V), hvor W<2> er en passende reaktiv, utgående gruppe, slik som f.eks. et halogen.
Forbindelsene med formel (I) hvor D er et radikal med formel (f), som representeres ved formel (I-f), kan fremstilles ved å N-alkylere et amin med formel (VI) med et intermediat med formel (VII), hvor W<3> er en passende reaktiv, utgående gruppe, slik som f.eks. et halogen.
Forbindelsene med formel (I) kan konverteres til hverandre ved å følge kjente funksjonelle gruppetransformasjons-reaksjoner i faget.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende W-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jord-alkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kalium-peroksid; passende organiske peroksider kan omfatte per-oksysyrer, slik som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller ha-losubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzen-karboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. perokso-eddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert.-butylhydro-peroksid. Egnede løsemidler er f.eks. vann, lavere alkano-ler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.
En rekke intermediater og startmaterialer er kommersielt tilgjengelige eller er kjente forbindelser, hvilke kan fremstilles i henhold til kjente metodologier i faget.
For eksempel er noen av intermediatene med formel (III) og deres fremstillinger beskrevet i EP-A-0 037 265, EP-A-
0 070 053, EP-A-0 196 132 og EP-A-0 378 255.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å følge prosedyrene beskrevet av Cattanach, C. et al. (J. Chem. Soc. (C), 1971, s. 53-60); Kartashova, T. (Khim. Geterot-sikl. Soedin., 1979 (9), s. 1178-1180) og Zakusov, V. et al. (Izobreteniya, 1992 (15), s. 247).
En spesiell synteserute for fremstillingen av intermediater med formel (II) er beskrevet i skjema 1.
Trinn a kan utføres analogt med prosedyren beskrevet i Tetrahedron (1981), 37, s. 979-982. Benzofuraner resulterende fra trinn c er blitt anvendt som intermediater i US 4 210 655. De videre reaksjonstrinn er analoge med reak-sjonsprosedyrene beskrevet i US 3 752 820.
Alternativt kan intermediater med formel (II) fremstilles ved å bruke reaksjonstrinnene beskrevet i skjema 2.
Trinn a kan utføres analogt med prosedyren beskrevet i He-terocycles (1994), 39( 1), s. 371-380. Trinn b kan utføres analogt med prosedyren beskrevet i J. Med. Chem. (1986), 29( 9), s. 1643-1650. Ytterligere reaksjonstrinn kan utføres analogt med dem beskrevet i J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, s. 1321.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereomerer separeres ved fysiske metoder, slik som selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å konvertere de racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler, slik som f.eks. kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; ved å fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved f.eks. selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og endelig å konvertere de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og startmaterialer, fo-rutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesi-fikt. De rene og blandede stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er ment å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I), W-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav blokkerer de presynaptiske <X2-reseptorer på sentrale noradrenerge neuroner og øker således noradrenalinfrigivel-sen. Blokkering av reseptorene vil undertrykke eller lindre en rekke symptomer forbundet med en mangel på noradrenalin i det sentrale eller perifere nervesystem. Terapeutiske in-dikasjoner for å anvende de foreliggende forbindelser er depresjoner, kognitive forstyrrelser, Parkinsons sykdom, diabetes mellitus, seksuell dysfunksjon og impotens og hevet intraokulart trykk.
Blokkering av 012-reseptorer i sentralnervesystemet er også
blitt vist å øke frigivelsen av serotonin, hvilket kan til-føyes til den terapeutiske virkning ved depresjon (Maura et al., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345:410-416) .
Det er også blitt vist at blokkering av ot2-reseptorer med de foreliggende forbindelser induserer en økning av ekstra-cellulær DOPAC (3,4-dihydrofenyleddiksyre), hvilken er en metabolitt av dopamin og noradrenalin.
I lys av anvendbarheten av de foreliggende forbindelser i behandlingen av sykdommer forbundet med en mangel på noradrenalin i sentralnervesystemet, spesielt depresjon og Parkinsons sykdom, gir den foreliggende oppfinnelse en mu-lighet for å behandle varmblodige dyr som lider av slike sykdommer, spesielt depresjon og Parkinsons sykdom, en fremgangsmåte omfatter den systemiske administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
De foreliggende forbindelser er også potensielt nyttige i behandlingen av Alzheimers sykdom og demens, siden det er kjent at 012-antagonister fremmer frigivelsen av acetyl-cholin (Tellez et al., 1997, J. Neurochem., 58:778-785).
Generelt er det påtenkt at en effektiv terapeutisk daglig mengde vil være fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 4 mg/kg kropps-vekt .
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også forbindelser med formel (I), som definert tidligere, for anvendelse som en medisin. Videre vedrører også den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av et medikament for å behandle depresjon eller Parkinsons sykdom.
Ex vivo- samt in vitro-reseptorsignaltransduksjon og resep-torbindingsstudier og evnen til å reversere en klonidin-indusert reduksjon av elektrisk stimulert noradrenalinfrigivelse fra cerebral korteks fra kanin kan anvendes for å evaluere den (X2-adrenerge reseptorantagonisme av de foreliggende forbindelser. Som uttrykk for sentral ci2-adrenerg reseptorblokade in vivo kan reverseringen av tapet av høy-rerefleks observert hos rotter etter intravenøs injeksjon med xylazin og inhibering av skjelvingene indusert med re-serpin hos rotter anvendes.
I den sosiale dominanstesten, hvor rotter må konkurrere om å drikke en sukroseløsning, var forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse i stand til å øke den konkurrerende oppførsel hos de underdanige rotter.
De foreliggende forbindelser viste også effekt på tarmen; de reverserte klonidins antidiaréeffekt og stimulerte fekal ekskresjon hos ikke-fastende rotter. Hos hunder er de i stand til å akselerere igangsettingen av MgS04-indusert di-aré, og i en gastrisk tømmetest hos hunder har de evnen til å reversere forsinkelsen av gastrisk tømming indusert ved oi2-agonistlidamidinet. De foreliggende forbindelser er der-for også nyttige for behandlingen av sykdommer relatert til forstyrret enterokinesi.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har også evnen til å hurtig penetrere inn i sentralnervesystemet.
For administrasjonsformål kan de foreliggende forbindelser formuleres i forskjellige farmasøytiske sammensetninger omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I). For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse i addisjonssalt eller i fri syre- eller baseform, som den aktive ingrediens, i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken kan ha en bred variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet for-trinnsvis for administrasjon oralt, perkutant eller ved pa-renteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske media anvendes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater, slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere, slik som sti-velser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, des-integrerende midler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkelhet ved administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseringsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parente-rale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredi-enser, f.eks. for å påhjelpe løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles hvor bæreren omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare løsninger inneholdende forbindelser med formel (I) kan formuleres i en olje for forlenget virkning. Passende oljer for dette formål er f.eks. peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, soyabønneolje, syntetiske glyserolestere av langkjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren valgfritt et penetrasjonsøkende mid-del og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av en hvilken som helst natur i mindre deler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker noen signifikante ødeleggende effekter på huden. Disse til-setningsstoffene kan lette administrasjonen til huden og/eller være til hjelp for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som et "spot-on" eller som en salve. Addisjonssalter av (I) er på grunn av deres økte vannløselighet over den tilsvarende frie base- eller frie syreform åpenbart mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å lette administrasjon og uniformitet av doseringen. Enhets-doseringsf orm som anvendt i beskrivelsen og kravene heretter, refererer til fysisk diskrete enheter egnet som en-hetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i forbindelse med den krevde farmasøytis-ke bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
De følgende eksempler er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
Heretter betyr "RT" romtemperatur, "THF" betyr tetrahydro-furan, "DMF" betyr A^N-dimetylformamid, og "DIPE" betyr diisopropyleter.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel Al
En blanding av O- tenylhydroksylamin-hydroklorid (1:1)
(0,625 mol) og 4,4-piperidindiol-hydroklorid (1:1)
(0,682 mol) i 2-propanol (615 ml) ble omrørt ved 20 °C. HC1 (353 ml) ble tilsatt dråpevis ved 20 °C. Reaksjonsblandingen ble forsiktig varmet til reflukstemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket. Denne fraksjonen ble krystallisert fra vann (1600 ml). Den ønskede forbindelse ble tillatt å krystallisere uten omrøring. Presipitatet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og DIPE, deretter tør-ket, og ga 84 g (64 %) 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]-pyridin-hydroklorid (1:1) (interm. 1).
Eksempel A2
1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan (0,12 mol) ble tilsatt dråpevis til en blanding av O- (4-fluorfenyl)hydroksylamin-hydroklorid (1:1) (0,1 mol) i en blanding av HC1 og 1,1-oksybisetan (150 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 4 timer og deretter avkjølt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, deretter omkrystallisert fra vann, og ga 10 g (43,9 %) 1,2,3,4-tetrahydro-8-fluorbenzofuro-[3,2-c]pyridin-hydroklorid (interm. 2, smp. > 300 °C) .
Eksempel A3
a) 1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-6-nitrobenzofuro[3,2-c]-pyridin (0,0224 mol), fremstilt i henhold til prosedyren
beskrevet i J. Chem. Soc. (C), 1971, s. 53-60, ble løst i 1,2-dikloretan (40 ml) og avkjølt til 0 °C. Ved denne temperaturen ble (1-kloretyl)acetylklorid (0,0291 mol) tilsatt dråpevis. Suspensjonen ble omrørt og refluksert i 2 timer. 1,2-dikloretan ble dampet av. Blandingen ble løst i metanol, omrørt og refluksert i 2 timer, deretter filtrert. Både filtratet og krystallene ble behandlet med 2 N Na2CC>3, og denne blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den separer-
te organiske fase ble tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH, 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 1,5 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-nitrobenzofuro-
[3,2-c]pyridin (interm. 4).
b) En blanding av 1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-6-nitrobenzo-furo[3,2-c]pyridin (0,0215 mol) og trietylamin (2 g) i THF
(200 ml) ble hydrogenert med palladium-på-tjærekull-katalysator 10 % (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofen 4 % (2 ml). Etter opptak av H2 (3 ekvivalenter) ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble dampet inn, og ga 4,2 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-amino-2-metylbenzofuro-[3,2-c]pyridin (interm. 7).
c) En blanding av intermediat (7) (0,0100 mol) i HC1 (2 ml) ble diazotisert ved -5 °C med NaN02 (0,015 mol) i vann
(1,2 ml) i løpet av 30 minutter. Løsningen ble omrørt i 30 minutter ved -5 °C. En blanding av CuCl (0,010 mol) i HC1 (10,6 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 15 minutter ved 80 °C, deretter avkjølt til 20 °C. Etter fortynning med vann ble en 40 % K2C03~løsning tilsatt i overskudd, og denne blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn, og ga 1,7 g (78 %) 1,2,3,4-tetrahydro-6-klor-2-metylbenzo-furo[3,2-c]pyridin (interm. 8).
Eksempel A4
a) En blanding av intermediat (1) (0,03 mol), kloraceto-nitril (0,04 mol), kaliumjodid (0,1 g) og Na2C03 (5 g) i 4-metyl-2-pentanon (180 ml) ble omrørt og refluksert i 3 timer. Blandingen ble filtrert varm, og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glass-filter (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) , 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE/petroleumseter 1/1. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 5,74 g (90 %) 3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 1H) acetonitril (interm. 10; smp. 78 °C) . b) En blanding av intermediat (10) (0,027 mol) i CH3OH/NH3 (200 ml) ble hydrogenert med Raney-nikkel (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofen 4 % (1 ml). Etter opptak av H2 (2 ekvivalenter) ble katalysatoren filtrert over dikalitt, og filtratet ble dampet inn, og ga 5 g (85,6 g) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(aminoetyl)benzofuro[3,2-c]pyridin (interm. 12) .
Eksempel A5
a) En blanding av intermediat (1) (0,03 mol), etyl-(5-klor-pentyl)karbamat (0,04 mol), kaliumjodid (0,1 g) og Na2C03
(5,7 g) i toluen (250 ml) ble omrørt og refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, omrørt i vann
(200 ml), og fasene ble separert. Den organiske fase ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H, 95/5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 7 g etyl-[5-(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl)pentyl]-karbamat (interm. 15).
b) En blanding av intermediat (15) (0,021 mol) og kaliumhydroksid (12 g) i 2-propanol (120 ml) ble omrørt og
refluksert i 6 timer. Løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2 og vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 4 g 3, 4-dihydrobenzofuro [3, 2-c]pyridin-2 (lff)pentan-amin (interm. 16).
Eksempel A6
a) En blanding av 3-hydroksymetylpiperidin (0,6 mol) og Na2C03 (130 g) i CHC13 (600 ml) og vann (600 ml) ble omrørt
ved 10 °C. Etylklorformiat (115 g) ble tilsatt dråpevis (temperaturen ble holdt ved 10 °C) . Blandingen ble omrørt inntil temperaturen nådde romtemperatur, og reaksjons-
blandingen ble omrørt over natten. Vann (500 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 110 g (98 %) (±)-etyl-3-(hydroksymetyl)-1-piperidinkarboksylat (interm. 17). b) En løsning av metylfenylsulfonylklorid (0,79 mol) i pyridin (200 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av intermediat (17) (0,4 mol) i pyridin (150 ml), omrørt ved 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil temperaturen nådde romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Under kontinuerlig omrøring ble denne blandingen helt ut i vann (1000 ml) og ekstrahert med metylisobutyl-keton. Den separerte organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra en blanding av diisopropyleter og petroleumseter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 96 g (70,3 %) (±)-etyl-3-[[[(4-metylfenyl)sulfonyl]-oksy]metyl]-1-piperidinkarboksylat (interm. 18). c) En blanding av intermediat (18) (0,0088 mol), fri base av intermediat (1) (0, 0080 mol) og Na2C03 (0,016 mol) i DM F
(25 ml) ble omrørt og refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2 og en 50 % vandig NaCl-løsning. Fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset med HPLC på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H, 95/5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 1,5 g (55 %) etyl-4-[[3,4-dihydrobenzofuro [3, 2-c] pyridin-2 { 1H) -yl]metyl]-1-piperidinkarboksylat (interm. 19).
De følgende intermediater i tabellene 1 og 2 ble fremstilt analogt med et av eksemplene av ovenfor.
B. Fremstilling av de endelige forbindelser
Eksempel Bl
a) En blanding av 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4tf-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (0,0050 mol), fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i EP 0 070 053, fri base av intermediat (1)
(0,0040 mol), Na2C03 (0,008 mol) og kaliumjodid (0,0040 mol) i 4-metyl-2-pentanon (8 ml) ble omrørt og refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. En 50 % vandig NaCl-løsning og CH2CI2 ble tilsatt. Fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og løse-midlet dampet inn. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (eluent: C2H5OH/CH2Cl2, 5/95). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemidlet dampet inn. Residuet ble triturert og sonikert under DIPE, deretter filtrert fra og tørket, og ga 0,9 g (63 %) 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 1H) -yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (forbindelse 3; smp.
186,2 °C) .
b) 6-[[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H) -yl]etyl]-3, 7-dimetyl-5tf-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (forbindelse 5)
ble fremstilt analogt med prosedyren beskrevet i eksempel Bla, men kaliumjodid ble ikke tilsatt til reaksjonsblandingen.
c) En blanding av intermediat (1) (0,015 mol) og trietylamin (4 g) i 4-metyl-2-pentanon (150 ml) ble omrørt i
5 minutter. 9-metoksy-2-metyl-3-[2-[(metylsulfonyl)oksy]-etyl]-4Jf-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-on (0,015 mol), fremstilt som beskrevet i WO 95/14691, ble tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og refluksert i 6 timer. Blandingen ble filtrert varm, og filtratet ble omrørt i vann (100 ml). Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE og en liten mengde CH3CN. Produktet ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjonen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/C2H5OH, 92/8). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,6 g 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H) -yl]etyl]-9-metoksy-2-metyl~4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (forbindelse 65; smp. 151 °C).
Eksempel B2
En blanding av intermediat (12) (0,0116 mol), 2-klorbenzo-tiazol (0,0118 mol) og NaHC03 (2 g) i 2-etoksyetanol
(45 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og vann (45 ml) ble tilsatt med om-røring. Det faste stoff ble filtrert fra ved suging, vasket med vann, omrørt i DIPE, filtrert fra og tørket. Denne fraksjonen ble løst i en liten mengde metanol og konvertert til (E)-2-butendisyresaltet (1:1) under omrøring og var-ming. Blandingen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur med omrøring, og det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket, og ga 3,4 g (63 %) W-benzotiazol-3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2{ 1H) etanamin-(E)-2-buten-dioat (1:1) (forbindelse 51; smp. 210 °C) .
Eksempel B3
Kaliumhydroksid (0,088 mol) ble tilsatt til en varm løsning av intermediat (19) (0,0044 mol) i 2-propanol (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og refluksert i 16 timer. Løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom vann og CH2CI2. Fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert, og løsemidlet ble fjernet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) , 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i CHCI3 (15 ml). Trietylamin (0,726 g) ble tilsatt. 4-metylbenzoylklorid (0,0075 mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. En 50 % vandig NaOH-løsning ble tilsatt. Fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/C2H5OH, 97/3). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble tør-ket, og ga 1,1 g (64 %) 4-[(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lff) -yl)metyl]-1-(4-metylbenzoyl)piperidin (forbindelse 58; smp. 140,3 °C) .
Eksempel B4
Forbindelse (3) (0,0083 mol) ble løst i reflukserende 2-propanol (80 ml). En blanding av HC1 og 2-propanol ble tilsatt dråpevis til den omrørte, varme løsning inntil den ble sur. Den ønskede forbindelse ble tillatt å krystallisere ut. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, <p>g ga 3,2 g 3-[2-(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 1H)-yl)etyl]-2-metyl-4if-pyrido [1, 2-a]pyrimidin-4-on-dihydroklorid (forbindelse 43) .
De følgende forbindelser i tabellene 3 og 4 ble fremstilt analogt med et av eksemplene ovenfor.
Tabell 5 lister både de eksperimentelle (kolonneoverskrift "Eksp") og teoretiske (kolonneoverskrift "Teo") element-analyseverdier for karbon, hydrogen og nitrogen for forbindelsene fremstilt i den eksperimentelle del ovenfor.
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel Cl
In vitro- bindingsaffinitet for ( X2- reseptorer
Interaksjonen av forbindelsene med formel (I) med cc2-reseptorer ble vurdert ved in vitro-radioligandbindings-eksperimenter.
Generelt inkuberes en lav konsentrasjon av en radioligand med en høy bindingsaffinitet for en spesiell reseptor med en prøve av et vevspreparat anriket med en spesiell reseptor eller med et preparat av celler som uttrykker klonede humane reseptorer i et bufret medium. Under inkuberingen binder radioliganden til reseptoren. Når bindingslikevekten nås, separeres den reseptorbundne radioaktivitet fra den ikke-bundne radioaktivitet, og den reseptorbundne aktivitet telles. Interaksjonen av testforbindelsene med reseptoren vurderes i konkurransebindingseksperimenter. Forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen tilsettes til inkuber-ingsblandingen inneholdende reseptorpreparatet og radioliganden. Binding av radioliganden vil inhiberes av testforbindelsen i forhold til dens bindingsaffinitet og dens konsentrasjon.
Den anvendte radioligand for 0C2A-reseptorbinding er <3>H-rauwolscin, og det anvendte reseptorpreparat er den kine-siske hamsterovarie(CHO)celle som uttrykker klonede humane (X2A-reseptorer. Forbindelsene med numrene 1-8, 10, 13-15, 17, 18, 23-25, 27-31, 33, 34, 36-38, 48, 49, 52, 53, 55, 56, 60, 62, 63, 65 og 66 frembrakte en inhibering på mer enn 50 % ved en testkonsentrasjon på 10~<8> M eller mindre; forbindelsene med numrene 9, 11, 12, 16, 19, 20, 22, 26, 35, 41, 44, 51, 57, 58, 59 og 64 frembrakte en inhibering på mer enn 50 % ved en testkonsentrasjon som strekker seg mellom 10~<6> M og IO"<8> M, og de andre forbindelser frembrakte en inhibering på mindre enn 50 % ved en testkonsentrasjon på IO"<6> M.
Den anvendte radioligand for ot2B-reseptorbinding er <3>H-rauwolscin, og det anvendte reseptorpreparat er CHO-cellen som uttrykker klonede humane <X2B-reseptorer. Forbindelsene med numrene 1-8, 10, 13-15, 23, 25-28, 30, 31, 33, 34, 38-40, 48-50, 52, 53, 55, 56, 62, 63 og 66 frembrakte en inhibering på mer enn 50 % ved en testkonsentrasjon på
10~<8> M eller mindre; forbindelsene med numrene 9, 11, 12, 16-19, 24, 29, 35-37, 41, 44, 49, 51, 54, 57-61, 64 og 65
frembrakte en inhibering på mer enn 50 % ved en testkonsentrasjon som strekker seg mellom 10~<6> M og IO"8 M, og de andre forbindelser frembrakte en inhibering på mindre enn 50 % ved en testkonsentrasjon på IO"<6> M.
Den anvendte radioligand for a2c~reseptorbindingsaffinitet er <3>H-rauwolscin, og det anvendte reseptorpreparat er CHO-cellen som uttrykker klonede humane (X2c-reseptorer. Forbindelsene med numrene 1-6, 8, 10, 13, 14, 23, 25, 27-31, 33, 34, 36-40, 48, 50, 52, 53, 55, 58, 62, 63, 65 og 66 frembrakte en inhibering på mer enn 50 % ved en testkonsentrasjon på IO"<8> M eller mindre; forbindelsene med numrene 7, 9, 11, 12, 15-19, 22, 24, 26, 35, 41, 44, 49, 51, 56, 57, 59-61 og 64 frembrakte en inhibering på mer enn 50 % ved en testkonsentrasjon som strekker seg mellom 10~<6> M og IO"<8> M, og de andre forbindelser frembrakte en inhibering på mindre enn 50 % ved en testkonsentrasjon på IO"6 M.
Eksempel C2
Xylazin- indusert tap av høyrerefleks hos rotter
Denne test er basert på det faktum at sentralt virkende a2-adrenerge reseptorantagonister reverserer tapet av høyre-refleks indusert ved en intravenøs injeksjon av a2-agonisten xylazin. Én time før injeksjon av xylazin (15 mg/kg, i.v.) ble hannrotter (200-250 g) forhåndsbehand-let med en testforbindelse (per os (p.o.) eller subkutant (s.c.)) eller løsemiddel. Hos de løsemiddelbehandlede rotter ble xylazin-indusert tap av den høyre refleks tatt opp opptil 120 minutter etter injeksjon. Kriteriet anvendt for en aktiv testforbindelse var fraværet av tap av høyre-refleks. Den laveste aktive dose (LAD) av testforbindelsene for xylazin-antagonisme er definert som den lavest testede dose hvor minst 66 % av testdyrene ikke viste tap av høyre-refleks. Tabell 6 lister testresultatene for de foreliggende forbindelser.
D. Sammensetningseksempler
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt gjennom disse eksempler, skriver seg til en forbindelse med formel (I), et far-masøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel Dl
Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidal silikondioksid og 1,2 g magnesium-stearat røres kraftig sammen. Den resulterende blanding fylles deretter i 1000 egnede harde gelatinkapsler, hver omfattende 20 mg A.I.
Eksempel D2
Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkjerner:
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g na-triumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding tyknes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes det 100 g mikrokrystallinsk cel-lulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele blandes godt og presses til tabletter, som gir 10 000 tabletter, hver omfattende 10 mg aktiv ingrediens.
Belegging:
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol tilsettes det en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte løsning tilsettes til den tidligere, og deretter tilsettes 2,5 g magnesium-oktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon, og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således oppnådde blanding i et beleggings-apparat.
Eksempel D3
Oral løsning
9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat ble løst i 4 1 kokende, renset vann. I 3 1 av denne løsning ble først 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g A.I. løst. Den sistnevnte løsning ble kombinert med den gjenværende del av den tidligere løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70 % løsning ble tilsatt der-til. 40 g natriumsakkarid ble løst i 0,5 1 vann, og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens ble tilsatt. Den sistnevnte løsning ble kombinert med den tidligere, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1, som gir en oral løsning omfattende 5 mg av den aktive ingrediens pr. teskjefull (5 ml). Den resulterende løsning ble fylt i egnede beholdere .
Eksempel D4
Injiserbar løsning
1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat ble løst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50 °C ble det tilsatt under om-røring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt vann for injeksjon q.s. til 1 1, som gir en løsning omfattende 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt i sterile beholdere.
Claims (10)
1. Forbindelse med formel
en Af-oksidf orm, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor: hver R<1> er uavhengig hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl, nitro, hydroksy eller Ci-4-alkyloksy; Alk er Ci-6-alkandiyl; n er 1 eller 2; D er 1- eller 2-benzimidazolyl, 2(3H)benzoksazolon-3-yl el- ler et radikal med formel hvor:
hver X uavhengig representerer 0, S eller NR<12>;
R2 er hydrogen, Ci-6-alkyl, aryl eller aryl-Ci-6-alkyl; R3 er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyltio, amino eller mono- eller di (Ci-6-alkyl) amino;
R<4>, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<10>, R<11> og R1<2> er hver uavhengig hydrogen eller Ci-6-alkyl;
R<9> er hydrogen, Ci-6-alkyl eller aryl; eller R<3> og R<4> tatt sammen kan danne et bivalent radikal -R<3>R4-med formel
hvor ett eller to hydrogenatomer i nevnte radikaler (a-1) til (a-5) hvert uavhengig kan erstattes av halo, Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl, trif luormetyl, amino, hydroksy, Ci_6-alkyloksy eller Ci-io-alkylkarbonyloksy; eller, hvor mulig, to geminale hydrogenatomer kan erstattes av Ci-6-alkyliden eller aryl-Ci-6-alkyliden; eller -R<3->R<4-> kan også være
hvor ett eller, hvor mulig, to eller tre hydrogenatomer i nevnte radikaler (a-6) til (a-14) hvert uavhengig kan erstattes av Ci-6-alkyl eller aryl; og
aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo eller Ci_6-alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori D er 1-benzimidazolyl, 2( 3H) benzoksazolon-3-yl, eller D er et radikal med formel (a), hvor R3 er Ci-6-alkyltio og R<4> er Ci-6-alkyl; eller hvor R<3> og R<4> er tatt sammen for å danne et bivalent radikal med formel (a-2) eller (a-5), hvor ett eller to hydrogenatomer i radikalene hvert uavhengig kan være erstattet av halo, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, aryl-Ci-6-alkyl, trif luormetyl, amino, hydroksy, Ci-6-alkyloksy eller Ci-io-alkyl-karbonyloksy; eller, hvor mulig, to geminale hydrogenatomer kan erstattes av Ci-6-alkyliden eller aryl-Ci-6-alkyliden; eller et bivalent radikal med formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) eller (a-14), hvor ett eller, hvor mulig, to eller tre hydrogenatomer i radikalene hvert uavhengig kan erstattes av Ci-6-alkyl eller aryl; eller D er et radikal med formel (b) , hvor R<5> og R<6> er Ci-6-alkyl; eller D er et radikal med formel (c), hvor R7 er hydrogen; eller D er et radikal med formel (d) , hvor R8 er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller D er et radikal med formel (e), hvor R9 er aryl; eller D er et radikal med formel (f) , hvor X er S og R<10> er hydrogen; eller D er et radikal med formel (g), hvor X er S og R1<1> er Ci-6-alkyl.
3. Forbindelse i henhold til krav 1 eller 2, hvori n er 1 og R<1> er hydrogen, klor, fluor, metyl eller nitro, eller hvor n er 2 og R<1> er metoksy.
4. Forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1-3, hvori R<1> er hydrogen og D er et radikal med formel (a), hvor R<3> og R<4> er tatt sammen for å danne et bivalent radikal med formel (a-2) eller (a-5), hvor ett eller to hydrogenatomer hvert uavhengig kan erstattes av halo, metyl, metoksy, arylmetyl, trifluormetyl, amino eller hydroksy, eller hvor to geminale hydrogenatomer erstattes av aryl-metylen; eller R<3> og R<4> tatt sammen danner et bivalent radikal med formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) eller (a-14), hvor ett eller, hvor mulig, to eller tre hydrogenatomer erstattes av metyl.
5. Forbindelse i henhold til krav 1,
hvori forbindelsen er 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c] pyridin-2 ( 1H) -yl] etyl] -2-metyl-4ff-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-on; 6-[[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lft)-yl]etyl] -7-metyl-5ff-tiazolo [3, 2-a] pyrimidin-5-on;
6- [ [3, 4-dihydrobenzofuro [3, 2-c] pyridin-2 (lif) -yl] etyl] -3, 7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]etyl]-2,7-dimetyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-5, for fremstilling av en medisin.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-5, ved fremstillingen av et medikament for å behandle depresjon eller Parkinsons sykdom.
8. Sammensetning, omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-5.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning ifølge krav 8,
karakterisert ved å kombinere en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-5 som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse iføl-ge krav 1, karakterisert veda) å W-alkylere et 1,2,3,4-tetrahydrobenzofurano[3,2-c]-pyridinderivat med formel (II) med et alkyleringsmiddel med formel (III)
hvor W<1> representerer en passende reaktiv, utgående gruppe, og D, Alk og R<1> er som definert i krav 1; b) å avbeskytte et N-beskyttet intermediat med formel (IV), og deretter N-acylere det resulterende intermediat med et acylderivat med formel (V)
hvor P er en beskyttelsesgruppe, W2 er en passende reaktiv, utgående gruppe, og R<1>, R9 og Alk er som definert i krav 1; for således å danne en forbindelse med formel (I-e); c) å N-alkylere et amin med formel (VI) med et intermediat med formel (VII)
hvor W<3> er en passende reaktiv, utgående gruppe, og X, Alk, R<1> og R<10> er som definert i krav 1; og således danne en forbindelse med formel (I-f); d) og, hvis ønsket, å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og ytterligere, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I) til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling av en syre, eller til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt å konvertere syre-addis jonssaltf ormen til den frie base ved behandling med alkali, eller å konvertere baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller Af-oksider derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201045 | 1997-04-08 | ||
| PCT/EP1998/002136 WO1998045297A1 (en) | 1997-04-08 | 1998-04-02 | 1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZOFURO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES__ |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO990859D0 NO990859D0 (no) | 1999-02-23 |
| NO990859L NO990859L (no) | 1999-09-30 |
| NO322826B1 true NO322826B1 (no) | 2006-12-11 |
Family
ID=8228191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19990859A NO322826B1 (no) | 1997-04-08 | 1999-02-23 | 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyrinderivater, deres fremstilling, sammensetningen omfattende denne og deres anvendelse. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156757A (no) |
| EP (1) | EP1019408B1 (no) |
| JP (1) | JP3287577B2 (no) |
| KR (1) | KR100315975B1 (no) |
| CN (1) | CN1097053C (no) |
| AP (1) | AP1138A (no) |
| AR (1) | AR012576A1 (no) |
| AT (1) | ATE270294T1 (no) |
| AU (1) | AU727599B2 (no) |
| BG (1) | BG63848B1 (no) |
| BR (1) | BR9806263A (no) |
| CA (1) | CA2264598C (no) |
| CZ (1) | CZ290008B6 (no) |
| DE (1) | DE69824872T2 (no) |
| EE (1) | EE03691B1 (no) |
| ES (1) | ES2224391T3 (no) |
| GE (1) | GEP20022823B (no) |
| HU (1) | HUP0003624A3 (no) |
| ID (1) | ID22131A (no) |
| IL (1) | IL128701A0 (no) |
| MY (1) | MY120033A (no) |
| NO (1) | NO322826B1 (no) |
| NZ (1) | NZ334501A (no) |
| PL (1) | PL189549B1 (no) |
| RU (1) | RU2198175C2 (no) |
| SK (1) | SK283621B6 (no) |
| TR (1) | TR199900644T2 (no) |
| TW (1) | TW589315B (no) |
| UA (1) | UA52681C2 (no) |
| WO (1) | WO1998045297A1 (no) |
| ZA (1) | ZA982969B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA52681C2 (uk) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
| UA70334C2 (en) * | 1998-10-06 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica N V Jans | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS |
| CN1131868C (zh) | 1998-10-06 | 2003-12-24 | 詹森药业有限公司 | 作为药物的三环△3－哌啶 |
| ID28967A (id) * | 1998-12-21 | 2001-07-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzisoksazol dan fenon sebagai alfa 2-antagonis |
| CA2451606A1 (en) | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Pharmacia & Upjohn Company | (hetero) aryl substituted benzofurans as 5-ht ligands |
| CA2480266C (en) * | 2002-04-03 | 2011-07-12 | Orion Corporation | Use of an alpha2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases |
| MXPA05003607A (es) * | 2002-10-04 | 2005-11-17 | Prana Biotechnology Ltd | Compuestos neurologicamente activos. |
| CN1972938B (zh) | 2004-04-12 | 2010-09-29 | 大正制药株式会社 | 环状胺化合物 |
| EP2077262A4 (en) * | 2006-10-23 | 2011-12-28 | Takeda Pharmaceutical | IMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE |
| US8481569B2 (en) | 2008-04-23 | 2013-07-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivatives and use thereof |
| ES2478823T3 (es) * | 2008-04-23 | 2014-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Derivados de iminopiridina y uso de los mismos |
| US8575186B2 (en) * | 2009-10-05 | 2013-11-05 | Albany Molecular Research, Inc. | Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof |
| EP2668191A4 (en) | 2011-01-19 | 2014-08-20 | Albany Molecular Res Inc | BENZOFURO- [3,2-C-] PYRIDINES AND RELATED ANALOGS AS SEROTONIN-SUBTYPE-6 (5-HT6) MODULATORS FOR THE TREATMENT OF ADIPOSITAS, METABOLISM SYNDROME, COGNITION AND SCHIZOPHRENIA |
| GB201704325D0 (en) * | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2570701B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4686226A (en) * | 1985-09-03 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines |
| US4985422A (en) * | 1988-04-27 | 1991-01-15 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| UA52681C2 (uk) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
-
1998
- 1998-02-04 UA UA99031180A patent/UA52681C2/uk unknown
- 1998-04-02 DE DE69824872T patent/DE69824872T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 GE GEAP19985020A patent/GEP20022823B/en unknown
- 1998-04-02 KR KR1019997002086A patent/KR100315975B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 PL PL98332382A patent/PL189549B1/pl unknown
- 1998-04-02 WO PCT/EP1998/002136 patent/WO1998045297A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-02 EP EP98921458A patent/EP1019408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 BR BR9806263-8A patent/BR9806263A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 US US09/402,593 patent/US6156757A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 RU RU99107290/04A patent/RU2198175C2/ru active
- 1998-04-02 ID IDW990147D patent/ID22131A/id unknown
- 1998-04-02 AP APAP/P/1999/001650A patent/AP1138A/en active
- 1998-04-02 EE EEP199900114A patent/EE03691B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 HU HU0003624A patent/HUP0003624A3/hu unknown
- 1998-04-02 NZ NZ334501A patent/NZ334501A/en unknown
- 1998-04-02 CN CN98801286A patent/CN1097053C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 AT AT98921458T patent/ATE270294T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 JP JP54240698A patent/JP3287577B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 ES ES98921458T patent/ES2224391T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 CZ CZ1999682A patent/CZ290008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 AU AU74307/98A patent/AU727599B2/en not_active Expired
- 1998-04-02 CA CA002264598A patent/CA2264598C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 IL IL12870198A patent/IL128701A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 SK SK287-99A patent/SK283621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 TR TR1999/00644T patent/TR199900644T2/xx unknown
- 1998-04-03 MY MYPI98001502A patent/MY120033A/en unknown
- 1998-04-07 AR ARP980101598A patent/AR012576A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-07 ZA ZA9802969A patent/ZA982969B/xx unknown
- 1998-04-07 TW TW087105162A patent/TW589315B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-23 NO NO19990859A patent/NO322826B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 BG BG103213A patent/BG63848B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2691629C1 (ru) | Производные имидазопиримидина в качестве модуляторов активности tnf | |
| NO322826B1 (no) | 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyrinderivater, deres fremstilling, sammensetningen omfattende denne og deres anvendelse. | |
| NO315236B1 (no) | Tetrahydro gamma-karboliner, deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende det samme | |
| RU2230744C2 (ru) | Трициклические δ3-пиперидины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US6352999B1 (en) | Tricylic delta 3-piperidines as pharmaceuticals | |
| CA2355716C (en) | Benzisoxazoles and phenones as .alpha.2-antagonists | |
| US6774129B2 (en) | Benzothieno[3,2-c]pyridines as α2 antagonists | |
| MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 | |
| MXPA01003512A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS | |
| MXPA01003517A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS&agr;2 | |
| MXPA00002342A (en) | Tetrahydro gamma-carbolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |